MX2012004887A - Metodos de sintesis y purificacion de compuetsos de heteroarilo. - Google Patents

Metodos de sintesis y purificacion de compuetsos de heteroarilo.

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Abstract

En la presente se proveen métodos para preparar compuestos de heteroarilo teniendo la siguiente estructura: fórmula (I) o fórmula (II): en donde R1-R4 son como se define en la presente. Los compuestos de heteroarilo son útiles para tratar o prevenir cáncer, condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad o condiciones cardiovasculares.

Description

MÉTODOS DE SÍNTESIS Y PURIFICACIÓN DE COMPUESTOS DE HETEROARILO Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. No. 61/254,917, presentada el 26 de octubre de 2009 y solicitud provisional de E.U.A. No. 61/328,480, presentada el 27 de abril de 2010, los contenidos enteros de las cuales se incorporan a la presente por referencia. 1. CAMPO DE LA INVENCIÓN En la presente se proveen procesos que por lo general se refieren al campo de síntesis y purificación química, y más específicamente a métodos de síntesis y/o purificación de ciertos compuestos de heteroarilo. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La conexión entre fosforilación de proteína anormal y la causa o consecuencia de enfermedades ha sido conocida por más de 20 años. Por consiguiente, las proteínas quinasas se han convertido en un grupo muy importante de objetivos de fármaco. Ver Cohén, Nature, 1:309-315 (2002). Varios inhibidores de proteína quinasa han sido usados clínicamente en el tratamiento de una amplia variedad de enfermedades, tales como cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo diabetes y embolia. Ver Cohén, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001 ).
La aclaración de la complejidad de caminos de proteína quinasa y la complejidad de la relación e interacción entre las varias proteínas quinasas y caminos de quinasa resalta la importancia de desarrollar agentes farmacéuticos capaces de actuar como moduladores, reguladores o inhibidores de proteína quinasa que tienen actividad benéfica en múltiples quinasas o múltiples caminos de quinasa. Por consiguiente, permanece una necesidad por nuevos moduladores de quinasa.
La proteína llamada mTOR (objetivo de mamífero de rapamicina), que también es llamado FRAP, RAFTI o RAPT1), es una proteína quinasa de 2549 aminoácidos Ser/Thr, que ha mostrado ser una de las proteínas más críticas en el camino mTOR/PI3K/Akt que regula crecimiento y proliferación celular. Georgakis y Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 61 (1 ):131-140 (2006). mTOR existe dentro de dos complejos, mTORCI y mTORC2. mTORCI es sensible a análogos de rapamicina (tales como temsirolimus o everolimus) y mTORC2 es en gran manera insensible a rapamicina. Varios inhibidores de mTOR han sido o están siendo evaluados en ensayos clínicos para el tratamiento de cáncer. Temsirolimus fue aprobado para usarse en carcinoma celular renal en 2007 y everolimus fue aprobado en 2009 para pacientes con carcinoma celular renal que han progresado en inhibidores receptores de factor de crecimiento endotelial vascular. Además, sirolimus fue aprobado en 1999 para la profilaxis de rechazo a trasplante renal. El éxito clínico interesante pero limitado de estos compuestos mTORCI demuestra la utilidad de inhibidores mTOR en el tratamiento de cáncer y rechazo a trasplante, y el potencial aumentado para compuestos con actividad inhibidora de mTORCI y mTORC2.
La cita o identificación de cualquier referencia en la sección 2 de esta solicitud no se debe considerar como una admisión de que la referencia es técnica anterior de la presente solicitud. 3. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se proveen métodos de preparar compuestos que tienen la siguiente fórmula (I): y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1-R4 son como se define en la presente .
Además en la presente se proveen métodos de preparar compuestos que tienen la siguiente fórmula (II): (II) y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1, R2 y R3 son como se define en la presente.
Además en la presente se proveen intermediarios químicos útiles en los métodos provistos en la presente.
Los compuestos de la fórmula (I) y (II), o sales, tautómeros o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos (cada uno siendo referido en la presente como "Compuestos de heteroarilo"), son útiles para tratar o prevenir cáncer, condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad, y condiciones cardiovasculares, y condiciones tratables o prevenibles por inhibición de un camino de quinasa, por ejemplo, el camino mTOR/PI3K/Akt.
Las presentes modalidades se pueden entender mejor por referencia a la descripción detallada y ejemplos, que deben ejemplificar las modalidades no limitantes. 4. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 4.1 DEFINICIONES Un grupo "alquilo" es un hidrocarburo saturado, parcialmente saturado o insaturado de cadena recta o no cíclico ramificado teniendo de 1 a 10 átomos de carbono, típicamente de 1 a 8 carbonos o, en algunas modalidades, de 1 a 6, 1 a 4, ó 2 a 6 átomos de carbono. Grupos alquilo representativos incluyen -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados saturados incluyen -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -rer-butilo, -isopentilo, -2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo y similares. Ejemplos de grupos alquilo insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, alilo, -CH = CH(CH3), -CH = C(CH3)2, C(CH3) = CH2, -C(CH3) = CH(CH3), -C(CH2CH3) = CH2, -C=CH, -C = C(CH3), -C=C(CH2CH3), -CH2C=CH, -CH2C=C(CH3) y -CH2C=C(CH7CH3), entre otros. Cuando los grupos alquilo descritos en la presente se dice son "sustituidos", pueden ser sustituidos con cualquier sustituto o sustitutos como aquellos encontrados en los compuestos ejemplares y modalidades descritos en la presente, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; t i o I ; tioéter; ¡mina; imida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; urea; uretano; oxima; hidroxil-amina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidracina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno ( = 0); B(OH)2 o 0(alquil)aminocarbonilo. Un grupo alquilo puede ser sustituido o no sustituido.
Un grupo "cicloalquilo" es un grupo alquilo saturado, parcialmente saturado o insaturado cíclico de 3 a 10 átomos de carbono teniendo un anillo cíclico único o múltiples anillos condensados o en puente que pueden ser opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos alquilo. En algunas modalidades, el grupo ciclo-alquilo tiene 3 a 8 miembros de anillo, mientras que en otras modalidades el número de átomos de carbono de anillo varía de 3 a 5, 3 a 6, ó 3 a 7. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, por medio de ejemplo, estructuras de anillo únicas tales como ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, 1 -metilciclo-propilo, 2-metilciclopentilo, 2-metilciclooctilo, y similares, o estructuras múltiples o de anillo en puente tal como adamantilo y similares. Ejemplos de grupos cicloalquilo insaturados incluyen ciclo-hexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, entre otros. Un grupo cicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Dichos grupos cicloalquilo sustituidos incluyen, por medio de ejemplo, ciclohexanona y similares.
Un grupo "arilo" es un grupo carbocíclico aromático de 6 a 14 átomos de carbono teniendo un único anillo (por ejemplo, fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo, naftilo o antrilo). En algunas modalidades, los grupos arilo contienen 6-14 carbonos, y en otros de 6 a 12 o incluso 6 a 10 átomos de carbono en las porciones de anillo de los grupos. Los arilos particulares incluyen fenilo, bifenilo, naftilo y similares. Un grupo arilo puede ser sustituido o no sustituido. La frase "grupos arilo" también incluye grupos que contienen anillos fusionados, tales como sistemas de anillo aromáticos-alifáticos fusionados (por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares).
Un grupo "heteroarilo" es un sistema de anillo de arilo teniendo uno a cuatro heteroátomos como átomos de anillo en un sistema de anillo heteroaromático, en donde el resto de los átomos son átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos heteroarilo contienen 5 a 6 átomos de anillo, y en otras de 6 a 9 o incluso 6 a 10 átomos en las porciones de anillo de los grupos. Los heteroátomos adecuados incluyen oxígeno, azufre y nitrógeno. En ciertas modalidades, el sistema de anillo de heteroarilo es monocíclico o bicíclico. Ejemplos no limitantes incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como grupos pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pi rol i lo , piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiofenilo, benzotiofenilo, furanilo, benzofuranilo (por ejemplo, isobenzof ura n- 1 , 3-d iim ¡na ), indolilo, azaindolilo (por ejemplo, pirrolopiridilo o 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo), ¡ndazolilo, bencimidazolilo (por ejemplo, 1 H-benzo[d]¡m¡dazolilo), imidazopiridilo (por ejemplo, azabencimidazolilo, 3H-imidazo[4,5-b]-piridilo o 1 H-im¡dazo[4,5-b]pir¡dilo), pirazolopiridilo, triazolo-piridilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotia-diazolilo, isoxazolopiridilo, tianaftalenilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo.
Un "heterociclilo" es un cicloalquilo aromático (también referido como heteroarilo) o no aromático en donde uno a cuatro de los átomos de carbono de anillo son independientemente reemplazados con un heteroátomo a partir del grupo que consiste de O, S y N. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo incluyen 3 a 10 miembros de anillo, mientras que otros dichos grupos tienen 3 a 5, 3 a 6, ó 3 a 8 miembros de anillo. También se pueden unir heterociclilos a otros grupos en un átomo de anillo (es decir, en cualquier átomo de carbono o heteroátomo del anillo heterocíclico). Un grupo heterocicloalquilo puede ser sustituido o no sustituido. Los grupos heterociclilo abarcan sistemas de anillo insaturados, parcialmente saturados y saturados, tales como, por ejemplo, grupos imidazolilo, imidazolinilo e imidazolidinilo. La frase heterociclilo incluye especies de anillo fusionado, incluyendo aquellas que comprenden grupos aromáticos fusionados y no aromáticos, tales como, por ejemplo, benzotriazolilo, 2,3-dihidrobenzo[1 ,4]dioxinilo, y benzo[1 , 3]d ioxo I il o . La frase también incluye sistemas de anillo policíclicos en puente que contienen un heteroátomo tal como, pero sin limitación a, quinuclidilo. Ejemplos representativos de un grupo heterociclilo incluyen, pero no se limitan a, grupo aziridinilo, azetidinilo, pirrolidilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrofuranilo, dioxolilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, ¡midazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiazoiinilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo (por ejemplo, tetrahidro-2H-piranilo), tetrahidrotiopiranilo, oxatiano, dioxilo, ditianilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo, dihidropiridilo, dihidroditiinilo, dihidroditionilo, homopiperazinilo, quinuclidilo, indolilo, indolinilo, ¡soindolilo, azaindolilo (pirrolo-piridilo), indazolilo, indolizinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benztiazolilo, benzoxadiazolilo, benzoxazinilo, benzoditiinilo, benzoxatiinilo, benzotiazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[1 ,3]dioxolilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo (azabencimidazolilo; por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]pir¡d¡lo, o 1 H-imidazo[4,5-b]piridilo, o 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo), triazolopiridilo, isoxazolopiridilo, purinilo, xantinilo, adeninilo, guaninilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, pteridinilo, tianaftalenilo, dihidrobenzotiazinilo, dihidro-benzofuranilo, dihidroindolilo, dihidrobenzodioxinilo, tetrahidro-indolilo, tetrahidroindazolilo, tetrahidrobencimidazolilo, tetrahidro-benzotriazolilo, tetrahidropirrolopiridilo, tetrahidropirazolopiridilo, 1 o tetrahidroimidazopiridilo, tetrahidrotriazolopiridilo y tetrahidro-quinolinilo. Los grupos heterociclilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos y sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitación a, grupos piridilo o morfolinilo, que son 2-, 3-, 4-, 5- ó 6-sustituidos, o disustituidos con varios sustitutos tales como aquellos enlistados más adelante.
Un grupo "cicloalquilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-cicloalquilo, en donde alquilo y cicloalquilo son definidos antes. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos se pueden sustituir en el alquilo, el cicloalquilo, o tanto las porciones de alquilo como cicloalquilo del grupo. Los grupos cicloalquilalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo y ciclohexilpropilo. Los grupos cicloalquilalquilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituidos más de una vez.
Un grupo "aralquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-arilo, en donde alquilo y arilo son definidos antes. Los grupos aralquilo sustituidos se pueden sustituir en el alquilo, el arilo, o tanto las porciones de alquilo como arilo del grupo. Los grupos aralquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, grupos bencilo y fenetilo y grupos (cicloalquilaril)alquilo fusionados tal como 4-etil-indanilo.
Un grupo "heterociclilalquilo" es un radical de la fórmula: -alquil-heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo son definidos antes. Los grupos heterociclilalquilo sustituidos se pueden sustituir en el alquilo, el heterociclilo, o tanto las porciones de alquilo como heterociclilo del grupo. Los grupos heterociclilalq uilo representativos incluyen, pero no se limitan a, 4- e t i I m o rf o I i n i lo , 4-propilmorfolinilo, furan-2-il metilo, furan-3-il metilo, piridina-3-il metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)metilo, (tetrahidro-2H-piran-4-il)etilo, tetrahidrofuran-2-il metilo, tetra h id ro-2- i I etilo e i n d o I - 2 - i I propilo.
Un "halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.
Un grupo "hidroxialquilo" es un grupo alquilo como se describió antes sustituido con uno o más grupos hidroxi.
Un grupo "alcoxi" es -O-(alquilo), en donde alquilo es definido antes.
Un grupo "alcoxialquilo" es — (alquil)-O-(alquilo), en donde alquilo es definido antes.
Un grupo "amino" es un radical de la fórmula: -NH2.
Un grupo "alquilamino" es un radical de la fórmula: -NH-alquilo o -N(alquilo)2, en donde cada alquilo es independientemente como es definido antes.
Un grupo "carboxi" es un radical de la fórmula: -C(0)OH.
Un grupo "aminocarbonilo" es un radical de la fórmula: -C(0)N(R )2, -C(0)NH(R ) o -C(0)NH2, en donde cada R es independientemente un alquilo, cicloalquilo, a r i I o , aralquilo, heterociclilo sustituido o no sustituido o grupo heterociclilo como se define en la presente.
Un grupo "acilamino" es un radical de la fórmula: -NHC(0)(R ) o -N(alquil)C(0)(R ), en donde cada alquilo y R son independientemente como se definió antes.
Un grupo "alquilsulfonilamino" es un radical de la fórmula: -NHS02(R ) o -N(alqu¡l)S02(R#), en donde cada alquilo y R# son definidos antes.
Un grupo "urea" es un radical de la fórmula: N(alquil)C(0)N(R )2l -N(alquil)C(0)NH(R#), -N(alquil)C(0)NH2, NHC(0)N(R#)2, -NHC(0)NH(R ) o -NH(CO)NHR , en donde cada alquilo y R# son independientemente como se definió antes.
Cuando los grupos descritos en la presente, con la excepción de grupo alquilo, se dice son "sustituidos", se pueden sustituir con cualquier sustituto o sustitutos apropiados. Ejemplos ilustrativos de sustitutos son aquellos encontrados en los compuestos y modalidades ejemplares descritos en la presente, así como halógeno (cloro, yodo, bromo o flúor); alquilo; hidroxilo; alcoxi; alcoxialquilo; amino; alquilamino; carboxi; nitro; ciano; t i o I ; tioéter; ¡mina; ¡mida; amidina; guanidina; enamina; aminocarbonilo; acilamino; fosfonato; fosfina; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfona; sulfonamida; cetona; aldehido; éster; urea; uretano; oxima; hidroxilamina; alcoxiamina; aralcoxiamina; N-óxido; hidracina; hidrazida; hidrazona; azida; isocianato; isotiocianato; cianato; tiocianato; oxígeno ( = 0); B(OH)2, 0(alquil)aminocarbonilo; cid oa Iq u i lo , que puede ser monocíclico o fusionado o policíclico no fusionado (por ejemplo, ciclopropilo, ciclo-butilo, ciclopentilo o ciclohexilo), o un heterociclilo, que puede ser monocíclico o fusionado o policíclico no fusionado (por ejemplo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo o tiazinilo); arilo o heteroarilo monocíclico o fusionado o policíclico no fusionado (por ejemplo, fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazoMIo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo o benzo-furanilo), ariloxi; aralquiloxi; heterocicliloxi; y heterociclíl-alcoxi.
Como se usa en la presente, el término "sal(es) farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal preparada a partir de un ácido o base no tóxico farmacéuticamente aceptable incluyendo un ácido y base inorgánico y un ácido y base orgánico. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a sales metálicas hechas de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas hechas de Usina, ?,?'-dibenciletilenodiamina, cloroproca ína , colina, dietanolamina, etileno-diamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Ácidos no tóxicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, benceno-sulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succinico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos clorhídrico, bromh ídrico, fosfórico, sulfúrico y metanosulfónico. Ejemplos de sales específicas de esta manera incluyen clorhidrato y sales de mesilato. Otros son bien conocidos en la técnica, ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1990) o Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a eds., Mack Publishing, Easton PA (1995).
Como se usa en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "estereoisómero" o "estereoméricamente puro" significa un estereoisómero de un compuesto de heteroarilo que está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, un compuesto estereoméricamente puro teniendo un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro teniendo dos centros quirales estará sustancialmente libre de otros diaestereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, o más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Los compuestos de heteroarilo pueden tener centros quirales y pueden ocurrir como racematos, enantiómeros individuales o d iaestereómeros y mezclas de los mismos. Todas dichas formas isoméricas se incluyen dentro de las modalidades descritas en la presente, incluyendo mezclas de los mismos. El uso de formas estereoméricamente puras de dichos compuestos de heteroarilo, así como el uso de mezclas de aquellas formas están abarcados por las modalidades descritas en la presente. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de un compuesto de heteroarilo particular se pueden usar en los métodos y composiciones descritos en la presente. Estos isómeros se pueden sintetizar asimétricamente o resolver usando técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución quirales. Ver, por ejemplo, Jacques, J., y otros, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-lnterscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., y otros, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L, Stereochemistry of Carbón Compounds (McGraw-HUI. N Y, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. De Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
También cabe señalar que los compuestos de heteroarilo pueden incluir isómeros E y Z, o una mezcla de los mismos, e isómeros cis y trans o una mezcla de los mismos. En ciertas modalidades, los compuestos de heteroarilo se aislan como el isómero cis o trans. En otras modalidades, los compuestos de heteroarilo son una mezcla de los isómeros cis y trans.
"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que está en equilibrio entre sí. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del medio ambiente en donde se encuentra el compuesto y puede ser diferente dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa. Por ejemplo, en solución acuosa, los pirazoles pueden exhibir las siguientes formas isoméricas, que son referidas como tautómeros entre sí: Como se entiende prontamente por un experto en la técnica, una variedad amplia de grupos funcionales y otras estructuras pueden exhibir tautomerismo y todos los tautómeros de compuestos de la fórmula (I) y fórmula (II) están dentro del alcance de la presente invención.
Cabe señalar también que los compuestos de heteroarilo pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos. Por ejemplo, los compuestos se pueden radiomarcar con isótopos radioactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), yodo-125 (125l), azufre-35 (35S), o carbón- 4 (14C), o se pueden enriquecer isotópicamente, tal como con deuterio (2H), carbón-13 (13C), o nitrógeno-15 ( 5N). Como se usa en la presente, un "¡sotopólogo" es un compuesto isotópicamente enriquecido. El término isotópicamente enriquecido" se refiere a un átomo que tiene una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural del átomo. "Isotópicamente enriquecido" también se puede referir a un compuesto que contiene por lo menos un átomo teniendo una composición isotópica diferente de la composición isotópica natural de ese átomo. El término "composición isotópica" se refiere a la cantidad de cada isótopo presente para un átomo dado. Los compuestos radiomarcados e isotópicamente enriquecidos son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos de cáncer e inflamación, reactivos de in estigación, por ejemplo, reactivos de ensayo de unión, y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de imágenes in vivo. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de heteroarilo como se describe en la presente ya sean radioactivas o no, deben estar abarcadas dentro del alcance de las modalidades provistas en la presente. En algunas modalidades, se proveen isotopologos de los compuestos de heteroarilo, por ejemplo, los isotopologos son compuestos de heteroarilo enriquecidos con deuterio, carbón-13 o nitrógeno-15.
"Tratar" como se usa en la presente, significa un alivio, en todo o en parte, de la enfermedad o trastorno, o síntomas asociados con la enfermedad o trastorno, o reducir, o detener más avance o empeoramiento de la enfermedad o trastorno, o síntomas asociados con la enfermedad o trastorno.
"Prevenir" como se usa en la presente, significa la prevención del comienzo, recurrencia o extensión de la enfermedad o trastorno, o síntomas asociados con la enfermedad o trastorno, en un paciente en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.
El término "cantidad efectiva" en conexión con un compuesto de heteroarilo significa, en una modalidad, una cantidad capaz de aliviar, en todo o en parte, síntomas asociados con una enfermedad o trastorno, o reducir o detener más avance o empeoramiento de aquellos síntomas, o, en otra modalidad, una cantidad capaz de prevenir o proveer profilaxis para la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno como se describe en la presente, tal como cáncer, condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad, o condiciones cardiovasculares, y condiciones tratables o prevenibles por inhibición de un camino de quinasa, por ejemplo, el camino de mTOR/PI3K/Akt. En una modalidad una cantidad efectiva de un compuesto de heteroarilo es una cantidad que inhibe una quinasa en una célula, tal como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En una modalidad, la quinasa es mTOR, ADN-PK, PI3K o una combinación de la misma. En algunas modalidades, la cantidad efectiva del compuesto de heteroarilo inhibe la quinasa en una célula por 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99%, en comparación con la actividad de la quinasa en una célula no tratada. La cantidad efectiva del compuesto de heteroarilo, por ejemplo en una composición farmacéutica, puede estar a un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0.005 mg/kg de peso corporal de un sujeto a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un paciente en dosificación unitaria para administración oral y parenteral. Como será evidente para aquellos expertos en la técnica, se debe esperar que la cantidad efectiva de un compuesto de heteroarilo descrito en la presente puede variar dependiendo de la indicación siendo tratada, por ejemplo, la cantidad efectiva de un compuesto de heteroarilo probablemente seria diferente para tratar pacientes que sufren de, o están en riesgo de, condiciones inflamatorias relativas a la cantidad efectiva del compuesto para tratar pacientes que sufren de, o en riesgo de, un trastorno diferente, por ejemplo, cáncer o un trastorno metabólico.
El término "paciente" incluye un animal, incluyendo, pero sin limitación a, un animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo o conejillo de indias, en una modalidad un mamífero, en otra modalidad un humano.
El término "cáncer" se refiere a cualquiera de varios neoplasmas malignos caracterizados por la proliferación de células que pueden invadir tejido circundante y hacer metástasis a sitios corporales nuevos. Tanto los tumores benignos como malignos están clasificados de acuerdo con el tipo de tejido en donde se encuentran. Por ejemplo, los fibromas son neoplasmas de tejido conector fibroso, y los melanomas son crecimientos anormales de células de pigmento (melanina). Los tumores malignos que se originan de tejido glandular epitelial, por ejemplo, en la piel, bronquios y estómago, son denominados carcinomas. Las malignidades de tejido glandular epitelial tales como aquellas encontradas en la mama, próstata y colon, son conocidas como adenocarcinomas. Los crecimientos malignos de tejido conector, por ejemplo, músculo, cartílago, tejido linfático, y hueso, son llamados sarcomas. Los linfomas y leucemias son malignidades que surgen entre glóbulos blancos. A través del proceso de metástasis, la migración de célula de tumor a otras áreas del cuerpo establece neoplasmas en áreas lejos del sitio de aparición inicial. Los tejidos óseos son uno de los sitios más favorecidos de metástasis de tumores malignos, ocurriendo en aproximadamente 30% de todos los casos de cáncer. Entre los tumores malignos, los cánceres del pulmón, mama, próstata o similares son particularmente conocidos por hacer metástasis a huesos.
En el contexto de neoplasma, cáncer, crecimiento de tumor o crecimiento celular de tumor, se puede evaluar por aparición retrasada de tumores primarios o secundarios, desarrollo reducido de tumores primarios o secundarios, ocurrencia disminuida de tumores primarios o secundarios, severidad reducida o disminuida de efectos secundarios de enfermedad, crecimiento de tumor detenido y regresión de tumores, entre otros. En este contexto, el término "prevención" incluye prevenir el comienzo de neoplasia clínicamente evidente o prevenir el comienzo de una etapa preclínicamente evidente de neoplasia en individuos en riesgo. También se debe abarcar por esta definición la prevención de transformación en células malignas o detener o revertir el avance de células premalignas a células malignas. Esto incluye tratamiento profiláctico de aquellos en riesgo de desarrollar la neoplasia. 4.2 SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE HETEROARILO En la presente se proveen métodos de preparar compuestos que tienen la siguiente fórmula (I): (1) y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicli lo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; ; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,' cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, !o R3 y R4, junto con los átomos a los que se fijan, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los q,ue se fijan, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido; ; siempre y cuando el compuesto no sea los compuestos ilustrados a continuación, a saber: 6-(4-hidroxifenil)-4-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2-(1H)-ona; 6-(4-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4-dih'idro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(4-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4r dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
I I En la presente se proveen métodos de preparar un compuesto I de la fórmula (I), (?) el método que comprende contactar un compuesto de1 la fórmula con R1-Y en un solvente, en presencia de un catalizador de paladio, en donde dicho contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define en la presente, y ¡ X es halógeno, B(OR + )2 o Sn(R + + )3; ' Y es halógeno, triflato, B(OR + )2 o Sn(R+ + )3; en dondé a) cuando X es halógeno (por ejemplo, Br, Cl o l),,entonces Y es B(OR + )2 o Sn(R + + )3; b) cuando Y es halógeno (por ejemplo, Br, Cl o I;) o triflato, entonces X es B(OR + )2 o Sn(R + + )3; en donde cada R+ es independientemente hidrógeno o alquilo de C1.3 sustituido o no sustituido, o cada R+, junto con él átomo de boro y los átomos a los cuales se fijan, forman un boronato cíclico; y R++ es un alquilo de C,. . ' Típicamente, el solvente es dimetilformamida, ¡sopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, aceton itri lo , acetato de isopropilo, sulfóxido de dimetilo, acetona, metanol, éter metilo t-butílico o una combinación de los mismos, con o sin la presencia de agua, y el catalizador de paladio es diclpro[1 , 1 '-bi-(difenilfosfino)-ferrocenojpaladio (ll)dicloro-metano), pajadio(dba)- i i 2/tri-o-tolilfosfina, dicloro[1 ,1 '-bi(diter-butilfosfino)ferroeeno]paladio, d¡clorobi(p-d¡metilam¡nofen¡ld¡but¡lfosfina)palad¡o(ll), tetraquis(tr¡-fenilfosfina)paladio(O), o paladio(ll) acetato/4, 5-b¡(d¡feniifosf¡no)-9, 9-dimetilxantano. En algunas modalidades, cuando X ¡o Y es un halógeno, el halógeno es Br. En algunas modalidades, Quando X o Y es B(OR*)2, el contacto ocurre en presencia de una base tal como carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletil aminai piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfatlo de potasio o hidróxido de sodio. En algunas dichas modalidades, cuando X o Y es Sn(R + + )3, el contacto opcionalmente ocurre en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de sodio, diisopropiletilamina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, S fosfato de potasio o hidróxido de sodio. En algunas dichas modalidades, R + + es metilo o n-butilo. \ También se proveen métodos de preparar un compuesto de la fórmula (III), ' (III) el método que comprende contactar un compuesto dé la fórmula (IV) , (IV) con R2-NH2 en un solvente, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano, en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en donde dicho contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto dé la fórmula (III), en donde R2 es como se define en la presente, R3 y¡R4 son H, X es un halógeno tal como Br, Hal es un halógeno tal como i B DrI,, y y H na al: es Br o I También se proveen métodos de preparar un compuesto de la fórmula (III), ' OH) el método que comprende ciclar un compuesto de! la fórmula (IV) : (V) en un solvente, tal como acetom'trilo, en presencia de un catalizador de paladio, tal como paladio(ll)acetato, un, ligando, tal I como 4,5-bi-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, y una base, tal como bicarbonato de sodio, en donde dicha ciclización ¡ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (III), en donde R2 es come se define en la presente, R3 y R4 son i como se describe en la presente, X es un halógeno tal como Br, y I Hal es un halógeno tal como Br. \ En ciertas modalidades, en la presente se proveen sales (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables), solvatós e hidratos de compuestos de la fórmula (III), fórmula (IV) y fórmula (V).
En algunas modalidades de compuestos de la fórmulla (I), R1 es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido. En una modalidad, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, benci-midazolilo, indolilo, indazolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo, 1H-imidazo-[4,5-b]piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b ] p i r i d ¡ I o , o p i razo I i I o , cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del; grupo que consiste de alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, tri-azolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), halógeno (por ejemplo, flúor), aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxi-propilo), e hidroxi. En otras modalidades, R1 es piridilo ¡ sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de d-8 sustituido o ,no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxi-alquilo, -OR y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido. Todavía en otras modalidades, R es 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1- sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), R1 es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de d.* sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente un alquilo de C-i sustituido o i no sustituido, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -OR, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que cualquiera de los sustitutos R' se puede fijar a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillo fusionado. También se entenderá por aquellos expertos'en la técnica i que el enlace de conexión de R1 (designado por la línea ondulada de bisección) se puede fijar a cualquiera de los átomos en cualquiera de los anillos en los sistemas de anillo fusionado. ' En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), R1 en donde R en cada aparición es independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente un alquilo de C -4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -OR, o -NR2; m es 0-3; y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), R2 es H, alquilo de C -8 sustituido o no sustituido, cicloal quilo sustituido o no sustituido, heterocicli lo sustituido o no sustituido, alquilo-heterociclilo de d.4 sustituido o no sustituido, alquiló-arilo de Ci. sustituido o no sustituido, o alquilo-cicloalquilo de d- sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, rer-butilo, n-pentilo, isopentilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetralhidrof uranilo, tetrahidropirarnilo, (alquilo de C1-4)-fen¡lo, (alquilo de C -4)-ciclopropilo, (alquilo de d- )-c¡clobut¡lo, (alquilo de d-4)-ciclopentilo, (alquilo de C1-4)-c¡clohexilo, (alquilo de Cr.4)-pirrolidilo, (alquilo de C1-4)-piperidilo, (alquilo de C1. )-piperazinilo, (alquilo de C1-4)-morfolinilo, (alquilo de C1-4)-tetrah¡drofuran¡lo o (alquilo de Ci. )-tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido.! En otras modalidades, R2 es H, alquilo de C,_4, (alquilo de d-4)(OR). en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de d- sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es i I en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); y p' es 0-3.
En algunas de dichas modalidades, R2 es H, alquilo de Ci-4, (alquilo de C1- )(OR), ' en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de Ci_2 sustituido o no sustituido; R' en cada aparición es independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de 0 -2; sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En algunas otras modalidades de los compuestos de la fórmula (I), R2 y uno de R3 y R4 junto con los átomos a los cuales se fijan forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. Por 'ejemplo, en algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de c1-4 sustituido o no sustituido; R" es H, OR, ? un alquilo de C1.4 sustituido o no sustituido; y R1 es como se define en la presente. ¡ En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), R3 y R4 son ambos H. En otras, uno de R3 y R4 es H y el otro es diferente de H. Todavía en otras, uno de R3 y R4 es alquilo de Ci-4 (por ejemplo, metilo) y el otro es H. Todavía en otras, tanto R3 como R4 son alquilo de C1-4 (por ejemplo, metilo).
En algunas dichas modalidades descritas antes, R es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no! sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirim'idilo, bencimidazolilo, indolilo, ¡ndazolílo, 1 H-pírrolo[2,3-b]piridilo, 1 H-imidazo[4,5-b]-piridilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]-piridilo, o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquild e hidroxi.
En otras, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo qu consiste de ciano, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, hidroxialquilo, halógeno, aminocarbonilo, -OR y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C1 sustituido o no sustituido. En otras, R1 es 1 H-pirrolo[2,3-b]-piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, ,y -NR2l en donde R es independientemente H, o un alquilo de C -4 sustituido o no sustituido. ' En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (I) tienen un grupo R1 establecido en la presente y un grupo R2 establecido en la presente. , En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), el compuesto a una concentración de 10 µ?t? inhibe mTOR, 'ADN-PK, o PI3K o una combinación de los mismos, por ,al menos aproximadamente 50%. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden mostrar como inhibidores de las quinasas anteriores en cualquier sistema de prueba adecuado, tales como aquellos descritos en los ejemplos en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (I), el compuesto es 6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4 dihidrop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metil-6-(1 H-1 ,2, 4-triazo l-3-il)pirid i n - 3 - i I ) - 4- ( ( tetra hidro-2H- pira n- 4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((írans 4-metoxi-c¡clohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazoi-3-il)fenil)-4-((c/s-4-metoxi-ciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((frans-4-metoxiciclohexil)-metil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ' 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((frans-4-hidrox¡-ciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridn-3-il)-4-((c s-4-metoxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-¡l)-4-((frans-4-hidroxiciclohex¡l)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1l2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(c/'s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; i 6-(6-( 1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((c/'s-4-hidroxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)fenil)-4-(írans-4-metoxi-ciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(íra/is-4-metoxiciclohexil)- 3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pirid¡n-3-il)-4-(írans-4-hidroxiciclóhexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-4-((c/s-4-h¡droxi-c¡clohe il)metil)-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(1 H- ,2,4-triazol-3-il)pindin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-piraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-tr¡azol-3-il)piridin-3-il)-4-¡sopropil-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H- ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(c/'s-4-h¡droxic¡clo-hexil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-met¡l-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)fenil)-4-(c s-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-dih¡dropírazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(6-( 1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)p¡r¡d¡n-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)pirid¡n-3-¡l)-4-et¡l-3,4-dih¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(írans-4-h¡drox¡-ciclohexil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2>4-triazol-3-¡l)fen¡l)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-d¡hidropiraz¡no[2,3- ]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1,2,4-triazol-3-¡l)fenil)-4-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 4-etil-6-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidro- pirazino[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; f¡-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 , 2 ,4-triazol-3-i I )f en il )-4-( tetra h id ro-2 H- 4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; o -(3-fluoro-2-metil-4-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(c/s-4-metoxiciclo- nt:nl)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(frans-4-metoxi- cíclohex¡l)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 4- (2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-3,4-d¡h¡dro-I0 p.'raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(3-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)etil)- 3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1 H)-ona; 5- (8-(2-metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropiraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2- i')-4-met¡lp¡colinam¡da; ' j 3-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrah¡dro- pi'azino[2,3-b]p¡razin-2-¡l)benzamida; -(o-oxo-8-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro- piraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2-il)benzonitr¡lo; 5-(8-(frans-4-metoxiciclohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-P. b] irazin-2-il)-4-metilp¡col¡namida; ü-(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,--dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; ü-{ 1 H-indazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro- ira ino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1R,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2>4-triazol-3-il)-pir¡d¡n-3-¡l)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1S,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4- 1 r i a ? I - 3 - i I )-pir'idin-3-¡l)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 4-((1 R,3R)-3-metoxic¡clopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-tri a zo I-3- i I )-piridin-3-M)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 4-((1S,3S)-3-metoxiciclopent¡l)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-t r i a zol - 3 - i I )-p¡r¡din-3-¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2 , 4-triazo l-3-i! )pirid ¡?-3-M )-3 , 4-dih id ro-p¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]piridin-5-il)-4-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1 H-indol-6-il )-4-(2-(tetrahidro-2H- pira n - 4 - i I ) e t i I ) - 3 , 4-dih ¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1 H-indol-5-i l)-4-(2-(tetrahidro-2H- pira n - 4 - i I ) e t i I ) - 3 , 4-dih idro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2, 4-t ría zol - 3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 4- (((1 S, 3 R)-3-metoxiciclopen til )metil )-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2, 4-triazo I-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡razin-2( 1 H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1 , 2 , -t r i azo I -3- i I )p i ri d i n- 3-i I )-4-( ( te t ra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,3S)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-M)piridin-3-il)-4-((1S,3R)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1S,3S)-3-metoxiciclo-pentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1R,3R)-3-metoxiciclo-pentil)metil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1 S,3S)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1 R,3R)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1 R,3S)-3-metoxiciclo-pentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1S,3R)-3-metoxiciclo-pentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-4-(4H-1 , 2 , 4-triazo l-3-i I )fen ¡I )-4-(2-metoxieti I )-3 , 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1 , 2 , 4-t r i a zo I - 3 - i I )f e n i I )- 1 '-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1'H-spiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1 , 2.4-t ria zo I - 3-i I )f en i I )- 1 '-(( tetra hidro-2H-p ¡ra n-4-¡l)metil)-1'H-spiro[c¡clobutano-1,2'-p¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-spiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1.2 , 4-t ria zol-3-i I )f en i I )- 1 'H-spiro[ciclobutano-1 ,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-rH-spiro[cicloprópano-1 ,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1 H-indazol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]piraziri-2-il)benzamida; 4-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1.2 , 4- 1 ri a zo I - 3- i I )f e n i I )-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1 , 2 ,4-tri azol-3-i I )f e n i I )-3, 4-d i hid ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1 H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 3,3-dimet¡l-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)-4-(irans-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-h¡droxipropan-2-¡l)-4-met¡lp¡r¡d¡n-3-il)-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 3,3-dimet¡l-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2 , 4-triazo l-3-i l)fen¡ I )-3 , 4-d i h id ro-piraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3.3- dimetil-6-(2-melil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetra-h¡dro-2H-piran-4-¡l)etil)-3,4-d¡h¡dropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidrox¡ ropan-2-¡l)-2-met¡lpirid¡n-3-il)-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)metil)-3,4-dih¡drop¡raz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-¡l)-2-met¡lp¡ridin-3-¡l)-4-(frans-4-metox¡ciclo-hex¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-( 1-hidroxieti I ) p i r i d i n - 3- i I )-4-(2-( tetra hidro-2H-p¡ ra ?-4-i I )et¡ I )- 3.4- dihidrop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1.2 , 4-triazo l-3-i I )f en i I )-4-( 2-( tetra h id ro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pirid¡n-3-il)-3,3-d¡metil-4-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(4-(2-h¡droxipropan-2-il)fen¡l)-4-(rrans-4-metox¡ciclohex¡l)-3,4-d¡-hidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fen¡l)-4-((frans-4-metoxic¡clohexil)met¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(c/s-4-metoxiciclohex¡l)-6-(2-met¡l-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-d¡hidrop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(írans-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-¡l)p¡r¡d¡n- 3- il)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-h¡drox¡propan-2-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 4- (2-metoxiet¡l)-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)p¡ridin-3-il)-3,4-d¡-hidrop¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-3-pir¡dil)-6,11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]piraz¡no[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(2-metil-6-(4H-1, 2,4- tr¡azol-3-il)p¡r¡din-3-il)-4-(( tetra hidro-2H-p¡ ra n-4-¡l)met¡l)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5-(8-(c/s-4-metoxic¡clohex¡l)-6-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropiraz¡no[2,3-b]-pirazin-2-il)-6-metilp¡colinonitr¡lo; 6-(6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidrop¡raz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacet¡l)-6,11 ,4a-tr¡hidrop¡perazino[1 ,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)-2-metilfenil)-6, 11 ,4a-tr¡hidrop¡perazino-[1,2-e]p¡razino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)-2-met¡lfenil)-3-(2-metoxietil)-6, 11 ,4a-tr¡-hidropiperazino[1,2-e]p¡razino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11 ,4a-trihidromorfolino-[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-(irans-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetra idrofuran-3-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-neopentil-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-isobutil-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-isobutil-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il )-f en i I )-4-( 2-( tetra h id ro-2 H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-h¡droxipropan-2-il)p¡ridin-3-¡l)-4-(piperid¡n-4-¡l)-3,4-d¡h¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8-(4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)-2-met¡lfen¡l)(3aS,2R)-2-metoxi-5,10,3a-tr¡- idropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2R,3aR)-2-metoxi-5,10,3a-tri-hidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aR)-2-metoxi-5, 10,3a-tri-hidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1 , 2-e]pirazin-4-ona; 8- (4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aS)-2-metoxi-5,10,3a-tri-hidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-M)-4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; ( S)-6-(6-(2-hid roxipropan-2-il ) p i r i d i n - 3 - i I )-4-(( tetra hidrofu ra ?-2-il )-metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-2-il)-metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pi idin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)-2-met¡lfenil)-3-metil-6,11-4a-trihidro-piperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]-pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-M)-2-metilfenil)-6,11,4a-trihidropiperidino-[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)p¡ridin-3-¡l)-4-( f ra n s-4-metoxiciclohexil)-3,4-di idro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(c s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenetil-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-h¡drox¡propan-2-il)piridin-3-il)-4-((írans-4-metoxic¡clohexil)-metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((c/'s-4-metoxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenil-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenil-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-4-(2-( tetra hidro -2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-[6-( 1-hidroxi- ¡sopropil )-3-piridil]-6, 11,4a -trihidromorfoli no [4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pir¡din-3-¡l)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-metil)-3,4-dihidro-p¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-piraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-am¡no-7-met¡l-1H-benzo[d]im¡dazol-5-il)-4-(3-(tr¡fluoromet¡l)-benc¡l)-3,4-dihidro-p¡raz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-¡l)p¡r¡din-3-il)-4-(3-(tr¡fluorometil)bencil)-3,4-dih¡dro-p¡raz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)-2-metilfenil)-6,11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]p¡razino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]ímidazol-6-M)-4-(2-(tetrah¡dro- 2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8-(4-(4H-1, 2,4- triazol-3-il)-2-met¡lfenil)-5,10,3a-tr¡hidro pira zino [2,3-b]pirrol¡dino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fen¡l)-4-et¡l-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]-pirazin-2(1 H)-ona; 6-(4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)-3,4-d¡hidro-piraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidrox¡propan-2-¡l)piridin-3-¡l)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-et¡l-3,4-d¡h¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]piraz¡n-2(1 H)-ona; 6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)fen¡l)-4-(3-(trifluoromet¡l)benc¡l)-3,4-di-h¡dropiraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-it)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-pirari-4-¡l)etil)-3,4-dih¡dro-pirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dih¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-d¡hidro-piraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(1H-1 ,2,4-triazol-5-il)fen¡l)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-d¡h¡dro-p¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona.
En la presente se proveen además métodos de preparar compuestos que tienen la siguiente fórmula (II): di) y sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arito sustituido o no sustituido, cicloa Iq u ¡lo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, o un alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido; siempre y cuando el compuesto de la fórmula (II) no sea 7-(4-hidroxifenil)-1-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona, ilustrado a continuación: También se proveen en la presente métodos de preparar un compuesto de la fórmula (II), el método que comprende contactar un compuesto de la fórmula (VI) con R1-Y en un solvente, en presencia de un catalizador de paladio, en donde dicho contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2 y R3 son como se define en la presente, y a) cuando X es halógeno (por ejemplo, Br, Cl o I), entonces Y es B(OR + )2 o Sn(R + + )3; b) cuando Y es halógeno (por ejemplo, Br, Cl o I) o triflato, entonces X es B(OR+)2 o Sn(R+ + )3; en donde cada R+ es independientemente hidrógeno o alquilo de C 1 -3 sustituido o no sustituido, o cada R+, junto con el átomo de boro y los átomos a los que se fijan, forman un boronato cíclico; y cada R + + es un alquilo de C1-3.
Típicamente, el solvente es dimetilformamida, isopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetrahidrof urano, acetonitrilo, acetato de isopropilo, sulfóxido de dimetilo, acetona, metanol, éter metil t-butílico o una combinación de los mismos, con o sin la presencia de agua, y el catalizador de paladio es dicloro[1 , 1 '-b¡-(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(ll)dicloro-metano), paladio(dba)-2/tri-o-tolilfosfina, dicloro[1,1'-bi(diterbutilfosfino)ferroceno]paladio, diclorobi(p-dimetilaminofenildibutilfosfina)paladio(ll), tet raq u ¡s( t r¡- fenilfosfina)paladio(O), dicloro(2-difenilfosfinoetiltrimetil-amonio)-paladio, o paladio (II) acetato/4, 5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno. En algunas modalidades cuando X o Y es un halógeno, el halógeno es Br. En algunas modalidades X o Y es B(OR+)2, el contacto ocurre en presencia de una base tal como carbonato de sodio, trietilamina, diisopropiletilamina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio o hidróxido de sodio. En algunas dichas modalidades, B(OR+)2 es B(OH)2 o B(-OC(CH3)2C(CH3)20-).
En otras modalidades, cuando X o Y es Sn(R+ + )3 el contacto opcionalmente ocurre en presencia de una base tal como trietilamina, carbonato de sodio, diisopropiletilamina, piperidina, piridina, carbonato de cesio, carbonato de potasio, fosfato de potasio o hidróxido de sodio. En algunas dichas modalidades, R + + es metilo o n-butilo.
También se proveen métodos de preparar un compuesto de la fórmula (VI), (VI) el método que comprende ciclizar un compuesto de la fórmula (Vil) en presencia de una base, tal como hidróxido de potasio, o un ácido, tal como ácido acético, TFA, HCI, o ácido fosfórico, en donde dicha ciclización ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (VI), en donde R2 y R3 son como se define en la presente, Hal es un halógeno tal como Br, y R es H o alquilo de C1-4, o la sal de metal alcalino del carboxilato, por ejemplo, la sal de sodio. Típicamente, la ciclización se realiza en un solvente, tal como, por ejemplo, metanol o agua.
También se proveen métodos de preparar un compuesto de la fórmula (VII), (VII) el método que comprende contactar un compuesto de la fórmula (VIII) con R2-NH2 en un solvente, tal como dimetilsulfóxido o N-metil-pirrolidinona, opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina o diisopropiletilamina, en donde dicho contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (VII), en donde R2 y R3 son como se define en la presente, y Hal es un halógeno tal como Br.
En ciertas modalidades, en la presente se proveen sales (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables), solvatos e hidratos de los compuestos de la fórmula (VI), fórmula (VII) y fórmula (VIII).
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II), R1 es arilo sustituido o no sustituido o hetaroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimidazolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, indolilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridilo, 1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo[4,5-b]piridilo o pirazolilo, cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de Ci.8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo o pirazolilo sustituido o no sustituido), aminocarbonilo, halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, hidroxialquilo e idroxi. En otras modalidades, R1 es piridilo sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de d-8 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), heterociclilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, un triazolilo sustituido o no sustituido), halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo (por ejemplo, hidroxipropilo), -OR y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de C -4 sustituido o no sustituido. En algunas modalidades, R1 es 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido.
En algunas modalidades, R es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente un alquilo de d.4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo), halógeno (por ejemplo, flúor), ciano, -OR o -NR2; m es 0-3 y n es 0-3. Se entenderá por aquellos expertos en la técnica que cualquiera de los sustitutos R' se puede fijar a cualquier átomo adecuado de cualquiera de los anillos en los sistemas de anillo fusionado.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II), R es en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido; R' es en cada ocurrencia independientemente un alquilo de C -4 sustituido o no sustituido, halógeno, ciano, -OR o -NR2; m es 0-3 y n es 0-3.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II), R . es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo ? ::;··'.: i- u i d o o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, ' uüo-heterociclilo de C -4 sustituido o no sustituido, alquilo-arilo .· -¦¦ C |.4 sustituido o no sustituido, o alquilo-cicloalquilo de d-4 ¡siiluido o no sustituido. Por ejemplo, R2 es H, metilo, etilo, n-croc:io, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, rer-butilo, n- '.n'llo, isopentilo, ciclopentilo , ciclohexilo, tetrahidrofuranilo, tetra-n ¡ c r i., p i ra n i I o , (alquilo de C -4)-fenilo, (alquilo de C1- )-ciclopropilo, 'alquile de C1-4)-ciclobutilo, (alquilo de Ci.4)-ciclopentilo, (alquilo de (.' - iclohexilo, (alquilo de C1- )-pirrofidilo, (alquilo de Ci.4)-,¦ ¡ -; r i d i I o , (alquilo de C1.4)-piperazinilo, (alquilo de C1-4)-morfolinilo, '¦ Í ] I MO de C , -4 )-tetra h id rof u ra n i lo , o (alquilo de C1. )-tetra- J .·.,.· i ra n i I o , cada uno opcionalmente sustituido.
En otras modalidades, R2 es H, alquilo de C1-4l (alquilo de i)(O ), en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de Ci-4 sustituido o no sustituido (por ejemplo, metilo); R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano, o un alquilo de C1.4 (por ejemplo, metilo); y p es 0-3.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (II), R2 es H, alquilo de C -4, (alquilo de C1-4)(OR), en donde R es en cada aparición independientemente H, o un alquilo de C1-2 sustituido o no sustituido; R' es en cada aparición independientemente H, -OR, ciano o un alquilo de C^.2 sustituido o no sustituido; y p es 0-1.
En otras modalidades de los compuestos de la fórmula (II), R3 es H.
En algunas dichas modalidades descritas en la presente, R1 es arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. Por ejemplo, R1 es fenilo, piridilo, pirimidilo, bencimida-zolilo, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridilo, indazolilo, i nd o I i I o , 1 H-imidazo[4,5-b]piridina, piridilo, 1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-onilo, 3H-imidazo-[4,5-b]piridilo, o p i ra zo I i I o , cada uno opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, R1 es fenilo sustituido con uno o más sustitutos independientemente seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de C^e sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, halógeno, aminocarbonilo, ciano, hidroxialquilo, -OR y -NR2, en donde cada R es independientemente H, o un alquilo de Ci_4 sustituido o no sustituido. En todavía otras, R1 es 1 H-pirrolo[2,3-b]pirid¡lo o bencimidazolilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustitutos seleccionados a partir del grupo que consiste de alquilo de C e sustituido o no sustituido, y -NR2, en donde R es independientemente H, o un alquilo de d.4 sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades, los compuestos de la fórmula (II) tienen un grupo R1 establecido en la presente y un grupo R2 establecido en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II), el compuesto a una concentración de 10 µ?? inhibe mTOR, ADN-PK, PI3K, o una combinación de los mismos por al menos aproximadamente 50%. Los compuestos de la fórmula (II) se pueden mostrar como inhibidores de las quinasas anteriores en cualquier sistema de ensayo conocido, tales como aquellos descritos en los ejemplos en la presente.
En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula (II), el compuesto es 7-(5-fluoro-2-metil-4-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 - ((frans-4-metoxi-ciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(c/s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1 -(2-tetrah id ro-2 H-p ¡ra n-4-¡ I )et i I )-3 , 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -((c/s-4-metoxi-ciclohexil)metil)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-il)-3F4-dihidropirazino[2l3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona; 7 -(6 -( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-M)-1 -((c s-4-metoxiciclohexil)-met¡l)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(1 H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)et¡l)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)etil)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡r¡d¡n-3-il)-1-((frans-4-metox¡ciclohex¡l)-met¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 - (( írans-4-hid roxiciclohexi I )-metil)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-( 1 H-1 ,2,4-tr¡azo-3-il)pir¡d¡n-3-M)-1 -(c/s-4-hidroxiciclohexil )-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -(c/s-4-hidroxiciclo-hex¡l)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(6-( 1H-1.2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)- 1 -(tetrah id ro-2 H-p¡ ra ?-4-il)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-1-((c/·s-4-h¡drox¡-ciclohex¡l)metil)-3,4-d¡hidrop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(1?-???1??-4-!?)-1-(2-(?ß?G3?????G?-2?-??G3?-4-??)ß???)-3,4-???????G?-p¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 , 2 , 4-triazo I-3-Í l)f en ¡I )- 1 -(( frans-4-h id roxi-c¡clohexil)metil)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1 , 2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((c/s-4-hidroxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(.rans-4-hidroxiciclohexil)-3,4-di ¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirid¡n-3-il)-1 -( frans-4- meto x¡ cid oh exil3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropil-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]piraz¡n-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)fenil)-1 -(frans-4-metox¡-ciclohex¡l)-3,4-d¡h¡dropiraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1.2 , 4-tri azol-3-i I )f en i I )- -(frans-4-hidroxi-ciclohex¡l)-3,4-d¡hidrop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)- -(2-metox¡et¡l)-3>4-d¡hidrop¡raz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 , 2 , 4-tri azol-3-i I )f en i I )- 1 -¡ so pro p i 1-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-etil-7-(5-fluoro-2-met¡l-4-(1 H-1 , 2 , 4-t riazo I -3-i I )f en i I )- 3 , -d i h id ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-hidroxipiridin-4-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(4-metil-6-(1H-1,2,5-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 5-(8-isopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 7-(1 H-¡ndazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-am¡nop¡r¡midin-5-il)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)et¡l)-3,4-d¡-h¡dropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(2aminop¡r¡din-4-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-et¡l)-3,4-d¡hidro-p¡raz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(metilam¡no)p¡r¡d¡n-3-il)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-hidrox¡pir¡d¡n-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1 H-pirazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona; 7 - ( p i r i d i n - 3 - i l ) - 1 - (2-( tetra h id ro-2H -piran -4-¡l)e til ) - 3 , 4 - d i hidropirazi no-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1H-indazol-4-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-metoxip¡r¡din-3-il)-1-(2-( tetra hidro-2H-p¡ ra n-4-il)etil)-3, 4-dihidro-piraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-etil-7-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)-3,4-dihidrop¡raz¡no[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona; 1 -eti l-7-( 1 H-indazol-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona; 7-(pir¡din-4-¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro iraz¡no-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-aminopiridin-3-il)-1 -(2-( tetra h¡dro-2H- pira n-4-il)etil )-3,4-d¡h id ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-metil-7-(2-metil-6-( H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡r¡d¡n-3-il)-3,4-dihidro-piraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; 1 - óxido de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-frans-4-metoxic¡clohexil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2-il)piridina; 4- metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5- (8-((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino-[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 7-(1 H-pirazol-4-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)et¡l)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 - (trans- 4-metoxiciclohexil)-7-(4-metil-6-(1 H-1 , 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 3-((7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1 - ((f ra ns-4-metoxiciclohex¡l)met¡l)-7-(4-met¡l-6-(1H - 1,2 , 4-tr i a zo I -3- i I )-pir¡d¡n-3-il)-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 1-((frans-4-metoxic¡clohexil)metil)-7-(4-met¡l-6-( 1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)-pirid¡n-3-il)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona¡ 3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)et¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dro-piraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2-¡l)benzamida; 5-(8-((írans-4-metoxic¡clohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]p¡razin-2-¡l)-4-metilp¡col¡nam¡da; 3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-¡l)pirid¡n-3-il)-2-oxo-3,4-d¡h¡dropiraz¡no-[2,3-b]piraz¡n-2( 1 H)-ona; 7-(6-(2-h¡droxipropan-2-il)pir¡din-3-¡l)-1-((1R,3R)-3-metoxic¡clo-pent¡l)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(6-(2- idrox¡propan-2-¡l)piridin-3-il)-1-((1S,3R)-3-metox¡ciclo-pentil)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pir¡din-3-¡l)-1 -((1 S,3S)-3-metoxiciclo-pent¡l)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidrox¡propan-2-il)p¡r¡din-3-il)-1-((1R,3S)-3-metoxic¡clo-pent¡l)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(1 H-indazol-6-¡l)-1 -(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)et¡l)-3,4-dihidro-piraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(2-met¡l-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirid¡n-3-¡l)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -(/rans-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin- 3- il)-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 1 - (c s-4-h¡droxic¡clohex¡l)-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡r¡din-3-il)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)p¡rid¡n-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidro-piraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-il9-3,4-d¡h¡dro-p¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((c/s-4-metoxiciclohexil)met¡i)-7-(2-metil-6-(1 H-1 , 2 , 4-tr iazol-3-i I )-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(frans-4-hidroxiciclohexil)-7-((6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- (7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrah¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 7-(1 H-indazol-5-il)-1 -(2-( tetra h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)et¡l)-3,4-d¡h id ro-p¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1 H)-ona; 7-(1 H-p¡rrolo[2,3-b]pirid¡n-5-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-triazol-3-¡ I )p ¡rid ¡?-3-i I )- 1 -( teta rh id ro-2 H-p ¡ra n-4-il)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1 S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-triazo l-3-i I )-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1 R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-tri a 201- 3- i I )-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2.4-tria zo l-3-i i )-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1 S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-t r i a zo I - 3 - i I ) -piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-mdol-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazo!-3-il)piridin-3-M)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-indol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-h¡drox¡p ropa n-2-il)fenil)-1-( tra ns- 4-metoxiciclohexil)-3, 4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-( 2-h id roxi pro pa ?-2-i I )pi rid in-3-i I )- 1 -(tetra hidro-2H-pi ran-4-il )-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -((irans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-( 1H-1,2,4-triazol-3-il)-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(c s-4-metoxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]¡midazol-5-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(2-met¡l-4-(4H-1 , 2, 4-triazo l-3-¡ I )fen il )-3 , 4-d i h idropirazi no[2 , 3-b]-piraz¡n-2( 1 H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(4-metil-6-(1 H-1 , 2.4-triazol-3-i l)p ir i d in-3-i I )-3 , 4-d i- ¡drop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1 H)-ona; 1 -bencil-7-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(3-fluoro-4-(4H-1 ,2>4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)et¡l)-3,4-d¡h¡drop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 , 2 ,4-tria zo l-3-i I )f en il )- 1 -(2-metoxietil )-3 ,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; 1 -(trans- 4-metoxiciclohexil)-7-(2-met¡l-6-(4H- 1,2, 4-triazo I -3-¡ I )piridin- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(i/-ans-4-metoxiciclohexil)- 3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(4H-1 ,2, 4-triazo l-3-il)fen i l)-1-(2-( tetra h id ro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-{tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1 -(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡droxipropan-2-il)p¡r¡d¡n-3-il)-1 - ((ira ns- 4-metoxiciclohexil)-metil)-3,4-d¡hidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(c¡clopent¡lmetil)-7-(6-(2-hidrox¡propan-2-il)p¡r¡d¡n-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidrox¡propan-2-¡l)fenil)-1-(2-metoxiet¡l)-3,4-dih¡drop¡raz¡no-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-M)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(1-hidroxietil)pir¡din-3-il)-1 -(2-(tetra h id ro-2 H-pi ra ?-4-i I )et i I )-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1 ,2>4-triazol-3-il)p¡rid¡n-3-¡l)-1-((tetGahidro-2H-p¡ran-4-il)metil)-3,4-d¡h¡drop¡Gazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-¡l)fen¡l)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)et¡l)-3,4-d¡h¡drop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)pir¡din-3-¡l)-1-(4-(trifluoromet¡l)bencil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidrox¡propan-2-¡l)pir¡d¡n-3-il)-1 -(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dih¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-p¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-metil-6-(1 H-1 >2>4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)et¡l)-3,4-dihidrop¡raz¡no[2,3-b]p¡raz?n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-( 2-h id roxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((tetra h¡dro-2H -pira ?-4-il)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-met¡l-1H-benzo[d]im¡dazol-6-¡l)-1-((tetrah¡dro-2H-p¡ran- 4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1 , 2, 4-triazol-3-i I )pirid i ?-3-i I )- 1 -( 2-( tetra h id ro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-¡l)piridin-3-¡l)-3-met¡l-1 -( 2-( tetra h¡dro-2H -piran-4-¡l)etil)-3,4-d¡h¡dropiraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; (S)-7-(6-(2-hidrox¡propan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)etil)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡ddroxipropan-2-¡l)pir¡d¡n-3-il)-3,3-d¡met¡l-1-(2-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)et¡l)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-met¡l-1 H-benzo[d]imida zol-6-il )- -( 2-( tetra hidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dih¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1 - (2-( tetra h¡dro-2H-p¡ ran-4-? )-etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(2-metil-4-(1 H-1 , 2 , 4-t r ¡ a z o I - 3- i I ) f e n ¡ I )- 1 -(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-¡l)fen¡l)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)etil)-3,4-dihidrop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 1 - (1 - hidrox¡propan-2-il)-7-(2-metil-6-(1 H-1 ,2 , 4-tr¡azol-3-¡ I )p ¡ ri d in- 3-il)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2 )G??1ß??)-7-{2-G??ß??-6-(1?-1,2,4-?G?3???-3-??)??G????-3-??)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona. 4.3 METODOS PARA HACER COMPUESTOS DE HETEROARILO Los compuestos de heteroarilo son preparados como se delinea en los esquemas 1-9 mostrados a continuación, así como en los ejemplos establecidos en la sección 5.1. Cabe señalar que un experto en la técnica puede modificar los procedimientos establecidos en los esquemas y ejemplos ilustrativos para llegar al producto deseado.
Esquema 1 La síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se muestra en el esquema 1. Partiendo de 5-bromopirazin-2-amina A, el grupo R1 se puede introducir usando el ácido bórico apropiado o éster bórico (R+ es H, o junto con átomo de boro y los átomos a los cuales se fijan, forman un boronato cíclico), catalizador de paladio (tal como por ejemplo, dicloro [1,1 '-bi(difenilfosfino)ferroceno]paladio(l I )d i cloro- metano), solvente (tal como dimetilformamida) y base (tal como carbonato de sodio) a través de un acoplamiento Suzuki, o alternamente con el estanato apropiado (R++ es alquilo de C1-4), catalizador de paladio (tal como dicloro[1 , 1 '-bi(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(ll)diclorometano o paladio(dba)2/tri-o-tolilfosfina) y solvente (tal como dimetilformamida con o sin la adición de una base tal como trietilamina) usando metodología de acoplamiento Stille. Las condiciones de reacción y reactivos típicos para reacciones de Suzuki y Stille se pueden encontrar en la presente (ver también Rossi, y otros, Synthesis, 15:2419-2440 (2004), Buchwald y otros, Accounts of Chemical Research, 41: 1461-1473 (2008), Fu, Accounts of Chemical Research, 41:1555-1564 (2008), y Ec avarren y otros, Agnew. Chem. Intl. Ed. 43:4704-4734 (2004) y referencias ahí). La R1 amino pirazina B se pueden bromar usando NBS u otras condiciones de brominación para dar el intermediario C brominado, que después se hace reaccionar con anhídrido 2-bromoacético para dar el intermediario D acilado. El sustituto de R2 es introducido a través de adición de amina a D y cierre de anillo posterior en presencia de una base de amina (tal como, por ejemplo, trietilamina) y calentando en un solvente apropiado (tal como acetonitrilo) para dar los productos deseados.
Esquema 2 Alternativamente como se muestra en el esquema 2, 3,5-dibromopirazin-2-amina E, es tratada con anhídrido 2-bromoacético como antes para proveer el intermediario F. Como se describió antes, el sustituto R2 se introduce a través de adición de amina a F y cierre de anillo posterior para dar el intermediario G. El grupo R1 entonces se puede introducir usando los métodos descritos antes, a saber por reacción con el ácido borónico apropiado o éster bórico, en presencia de un catalizador de paladio y base a través de un acoplamiento de Suzuki, o alternamente con el estanano apropiado, en presencia de un catalizador de paladio usando metodología de acoplamiento de Stille como se describió antes, para dar los productos deseados.
Esquema 3 En otra propuesta (esquema 3), 3,5-d¡bromop¡raz¡n-2-amina E, es tratada con anhídrido 2-cloroacético seguido por yoduro de sodio para proveer el intermediario de yodo F2. El intermediario F2 es convertido a los productos deseados siguiendo los procedimientos delineados en el esquema 2 para F. 3. Desprotecctón 4. Pd cat. base Esquema 4 Para dar análogos con sustitución alfa al carbonilo (esquema 4), el aminoácido amino-protegido apropiadamente sustituido H (PN es grupo amino protector tal como Boc), se hace reaccionar con 3,5-dibromopirazin-2-amina en presencia de un agente de acoplamiento, tal como, por ejemplo, 1 , 1 '-carbonildiimidazol. Condiciones de desprotección (por ejemplo, cuando PN es Boc, se logra desprotección, por ejemplo, por tratamiento con TFA o HCI), seguido por cierre de anillo catalizado con paladio (usando, por ejemplo, bicarbonato de sodio, acetato de paladio(ll) y 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) para dar intermediario I. Como antes, el grupo R1 se puede introducir usando el ácido borónico o éster de borato apropiado, catalizador de paladio, solvente y base a través de un acoplamiento de Suzuki, o alternamente con el estanano apropiado, catalizador de paladio y solvente usando metodología de acoplamiento de Suzuki (descrita antes) para dar los productos deseados. Este método también se puede usar para dar análogos en donde R2 es hidrogeno. Adicionalmente, esta ruta se puede usar para dar compuestos en donde R3 y R4, junto con el átomo al cual se fijan ambos, forman un anillo espiro-cíclico a través del uso de aminoácidos de partida apropiado.
Esquema 5 Análogos en donde R2 y R3 junto con los átomos a los cuales se fijan forman un anillo (ver esquema 5) se pueden obtener de manera similar a la química mostrada en el esquema 4, comenzando con el aminoácido cíclico apropiado J.
Esquema 6 Para obtener los productos deseados, la reactividad de las parejas de acoplamiento se puede revertir. Por ejemplo, como se muestra en el esquema 6, el intermediario I se puede convertir en el estanano K correspondiente, a través de la reacción con, por ejemplo, hexametildiestano (R++ es metilo) en presencia de un catalizador de paladio (tal como tetraquis(trifenilfosfina)-paladio) y el grupo R1 se puede introducir usando un grupo saliente apropiado, por ejemplo halógeno (tal como bromuro) o triflato, y solvente usando metodología de acoplamiento de Stille como se describió antes para dar los productos deseados. Alternativamente, el intermediario I se puede convertir en el éster de boronato K2 correspondiente, por reacción con 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi( 1 ,3,2-dioxaborolano) en presencia de un catalizador de paladio (tal como 1 , 1 '-bi(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll)diclorometano) y una base (tal como acetato de potasio) en un solvente tal como dioxano. El grupo R se puede introducir usando un grupo saliente apropiado, por ejemplo halógeno (tal como bromuro) o triflato, catalizador de paladio y solvente usando metodología de acoplamiento de Suzuki como se describió antes, para dar los productos deseados.
Esquema 7 Los compuestos de la fórmula (II) se pueden obtener como se muestra en el esquema 7. La aminación reductiva de 3,5-dibromo-pirazin-2-amina E con 2-oxoacetato de etilo (en presencia de, por ejemplo, borohidrato de sodio como un agente reductor) da el intermediario L. Alternativamente, 3,5-dibromopirazin-2-amina E se puede convertir en el intermediario L por reacción con 2-cloroacetato de etilo bajo condiciones básicas (usando, por ejemplo, Cs2C03). El sustituto de R2 se introduce a través de adición de amina a L, en presencia de una base de amina, tal como diisopropiletilamina y calentando en un solvente apropiado (tal como DMSO) y cierre de anillo catalizado con ácido posterior (usando, por ejemplo, ácido acético) para dar el intermediario M. El cierre de anillo del producto de adición de amina L también puede proceder bajo condiciones catalizadas básicas, tal como tratamiento con t-butóxido de potasio en un solvente apropiado. Alternativamente, la porción de éster de etilo se puede hidrolizar (por ejemplo por tratamiento de base) antes de la reacción con R2-NH2 en agua, seguido por cierre de anillo catalizado con ácido. Como antes, el grupo R1 se puede introducir usando el ácido borónico o éster de borato apropiado, catalizador de paladio, solvente y base a través de un acoplamiento de Suzuki, o alternamente con el estanano apropiado, catalizador de paladio y solvente usando metodología de acoplamiento de Suzuki (descrita antes) para dar los productos deseados.
Esquema 8 Una propuesta alternativa (esquema 8) comienza con la reacción de 2,6-dicloropirazina N con el éster de amino apropiado (RA es alquilo de 01-3), seguido por deshalogenación reductiva con hidrogeno y un catalizador de paladio tal como hidróxido de paladio, una base tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como etanol, y brominación posterior por reacción con un agente de brominación tal como NBS para dar el intermediario O. Como antes, el sustituto de R2 se introduce a través de adición de amina a O y cierre de anillo catalizado con ácido posterior para dar el intermediario P. El grupo R1 se puede introducir usando el ácido borónico o éster de borato apropiado, catalizador de paladio, solvente y base a través de un acoplamiento de Suzuki, o alternamente con el estanano apropiado, catalizador de paladio y solvente usando metodología de acoplamiento de Stille para dar los productos deseados (descritos antes). Esta ruta también permite la síntesis de análogos con sustitución de R3 alfa al grupo carbonilo.
Esquema 9 Como antes, para obtener los productos deseados, la reactividad de parejas de acoplamiento se puede revertir (esquema 9). Por ejemplo, el intermediario P se puede convertir en el estanano Q correspondiente y el grupo R se puede introducir usando un grupo saliente apropiado, por ejemplo halógeno (tal como bromuro) o triflato, catalizador de paladio y solvente usando metodología de acoplamiento de Stille como se describió antes para dar los productos deseados. Alternativamente, el intermediario P se puede convertir en el éster de boronato Q2 correspondiente, y el grupo R1 se puede introducir usando un grupo saliente apropiado, por ejemplo halógeno (tal como bromuro) o triflato, catalizador de paladio y solvente usando metodología de acoplamiento de Suzuki como se describió antes para dar los productos deseados.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de heteroarilo se pueden formar por técnicas convencionales y conocidas, tal como al hacer reaccionar un compuesto de heteroarilo con un ácido adecuado como se describió antes. Dichas sales típicamente se forman en rendimientos altos a temperaturas moderadas, y a menudo son preparadas al aislar meramente el compuesto de un lavado ácido adecuado en el paso final de la síntesis. El ácido formador de sal se puede disolver en un solvente orgánico apropiado, o solvente orgánico acuoso, tal como un alcanol, cetona o éster. Por el otro lado, si el compuesto de heteroarilo se desea en la forma de base libre, se puede aislar de un paso de lavado final básico, de acuerdo con técnicas conocidas. Por ejemplo, una técnica típica para preparar sal de clorhidrato es disolver la base libre en un solvente adecuado, y secar la solución por completo, como sobre tamices moleculares, antes de burbujear gas de cloruro de hidrogeno a través del mismo.
Los intermediarios químicos útiles en los métodos provistos en la presente incluyen: (') compuestos que tienen la fórmula (III): (ni) o una sal, tautómero o estereoisómero de los mismos, en donde: X es halógeno, X(OR + )2 o Sn(R++)3; cada R+ es independientemente hidrogeno o alquilo de CT.4 sustituido o no sustituido, o cada R + , junto con el átomo de boro y los átomos a los cuales se fijan, forman un boronato cíclico; cada R++ es independientemente alquilo de C-|.4; R2 es H, alquilo de C^a sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, a ra I q u i I o sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son independientemente H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo al cual se fijan, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se fijan, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido; (ii) compuestos que tienen la fórmula (IV): (IV) o una sal, tautómero o estereoisómero de los mismos, en donde: cada Hal es independientemente un halógeno; y Hal2 es Br o I; (¡ii) compuestos que tienen la fórmula (V): (V) o una sal, tautómero o estereoisómero de los mismos, en donde: R2 es H, alquilo de d-s sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, araiquilo sustituido o no sustituido, o cicloaíquilaiquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, araiquilo sustituido o no sustituido, cicloaíquilaiquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo al cual se fijan, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se fijan, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido; y cada Hal es independientemente halógeno; (iv) compuestos que tienen la fórmula (VI): (VI) o una sal, tautómero o estereoisómero de los mismos, en donde: X es halógeno, B(OR+)2 o Sn(R + + )3; cada R+ es independientemente hidrogeno o alquilo de d.3 sustituido o no sustituido, o cada R + , junto con el átomo de boro y los átomos a los cuales se fijan, forman un boronato cíclico; cada R + + es independientemente alquilo de C1.3; R2 es H, alquilo de C -8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 es H, o un alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido; (v) compuestos que tienen la fórmula (Vil): o una sal, tautómero o estereoisómero de los mismos, en donde: Hal es un halógeno; R es H o alquilo de C1.4, o la sal de metal alcalino del carboxilato; R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, a ra I q u i I o sustituido sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 es H, o un alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido; y (vi) compuestos que tienen la fórmula (VIII): ( I II) o una sal, tautómero o estereoisómero de los mismos, en donde: cada Hal es independientemente halógeno; R es H o alquilo de C1- , o la sal de metal alcalino del carboxilato; y R3 es H, o un alquilo de C -8 sustituido o no sustituido. 4.4 METODOS DE USO Los compuestos de heteroarilo descritos en la presente tienen utilidad como farmacéuticos para tratar o prevenir enfermedad en animales o humanos. Además, los compuestos de heteroarilo descritos en la presente son activos contra quinasas (por ejemplo, proteína quinasa), incluyendo aquellas involucradas en cáncer, condiciones inflamatorias, condiciones ¡nmunológicas, enfermedades neurodegenerativas, diabetes, obesidad, trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con la edad y condiciones cardiovasculares. Sin limitarse por ninguna teoría, se cree que los compuestos de heteroarilo son efectivos para tratar y prevenir dichas enfermedades o condiciones debido a su habilidad de modular (por ejemplo, inhibir) quinasas que están involucradas en la etiología de estas enfermedades o condiciones. Por consiguiente, en la presente se proveen muchos usos de los compuestos de heteroarilo, incluyendo el tratamiento o prevención de aquellas enfermedades establecidas más adelante. Los métodos provistos en la presente comprenden la administración de una cantidad efectiva de uno o más compuestos de heteroarilo a un paciente en necesidad del mismo. En algunas modalidades, los métodos ad icionalmente comprenden un segundo agente activo como se describe en la presente.
Las condiciones inmunológicas representativas que los compuestos de heteroarilo son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, espondilits reumatoide, osteoartritis, esclerosis múltiple, lupus, enfermedad del intestino inflamatorio, colitis ulcerante, enfermedad de Crohn, miastenia grave, enfermedad de Graves, encefalomielitis, diabetes tipo II, dermatomiositis, y rechazo a trasplante (por ejemplo, en el tratamiento de recipientes de, por ejemplo, trasplantes de corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, hígado, riñon, páncreas, piel o córnea; o enfermedad de injerto-contra-huésped, tal como trasplante de médula ósea).
Las condiciones inflamatorias representativas que los compuestos de heteroarilo son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, psoriasis, asma y rinitis alérgica, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis cística, enfermedad del intestino inflamatorio, síndrome de intestino irritable, enfermedad de Crohn, colitis mucosa, colitis ulcerante y obesidad.
Enfermedades cardiovasculares representativas que los compuestos de heteroarilo son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, restenosis, síndrome de Wolf-Parkinson-White, embolia, infarto al miocardio o daño isquémico al corazón, pulmón, intestino, riñon, hígado, páncreas, vaso o cerebro.
Enfermedades neurodegenerativas representativas que los compuestos de heteroarilo son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheímer, enfermedad de Parkinson, demencias causadas por mutaciones de tau, ataxia espinocerebelar tipo 3, enfermedad neuronal motora causada por mutaciones SODI, lipof ucinosas ceroides neuronales/enfermedad de Batten (ración neurodegen pediátrica) y encefalitis asociada con VIH.
Enfermedades relacionadas con la edad representativas que los compuestos de heteroarilo son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, cáncer, obesidad, diabetes mellitus tipo II, enfermedad autoinmune, enfermedades cardiovasculares y degeneración neuronal.
En otra modalidad, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades y trastornos fibróticos. En una modalidad particular, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de escleroderma, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis renal, fibrosis cística, mielofibrosis, fibrosis hepática, esteatofibrosis y esteatohepatitis.
Cánceres representativos que los compuestos de heteroarilo son útiles para tratar o prevenir incluyen, pero no se limitan a, cánceres de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estomago, próstata, vejiga urinaria, uterino, cérvix, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, nodos linfáticos, riñon, hígado, páncreas, y cerebro o sistema nervioso central. Compuestos de heteroarilo también son útiles para tratar o prevenir tumores sólidos y tumores de transmisión sanguínea.
Cánceres particulares dentro del alcance de los métodos provistos en la presente incluyen aquellos asociados con los caminos que involucran mTOR, PI3K, o quinasas Akt y mutantes o isoformas de los mismos. Otros cánceres dentro del alcance de los métodos provistos en la presente incluyen aquellos asociados con los caminos de las siguientes quinasas: ??3?a, ??3?ß, PI3K6, KDR, GSK3a, GSK33, ATM, ATX, ATR, cFMS, y/o quinasas de ADN-PK y mutantes o isoformas de los mismos. En algunas modalidades, los cánceres asociados con caminos de mTOR/PI3K/Akt incluyen tumores sólidos y de transmisión sanguínea, por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma de célula de manto, linfoma de célula B grande difusa, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica; cáncer de mama, pulmón, endometrio, ovario, gástrico, cervical, y próstata; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma de colon; tumores neuroendocrinos; tumores de cabeza y cuello; y sarcomas.
En una modalidad particular, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con activación de señalización de mTOR, incluyendo, pero sin limitación a, síndromes de tumor que resultan directa o indirectamente de defectos genéticos asociados con estos pacientes resulta en hiperactivación del camino mTOR/PI3K/Akt. Algunas enfermedades particulares que son tratables o prevenibles a través de la inhibición del camino mTOR/PI3K/Akt incluyen, pero no se limitan a, enfermedad de Cowden, síndrome de Cowden, síndrome de tipo Cowden, síndrome de Bannayau-Zonana, síndrome de Bannayan-Riley, enfermedad de Lhermitte-Duclos, carcinoma del endometrio, complejo de esclerosis tuberoso, linfagioleiomiomatosis, neurofibromatosis 1, síndrome de Peutz-Jeghers, carcinoma celular renal, enfermedad de von Hippel-Lindau, síndrome de Proteus y enfermedad de riñon policística.
En una modalidad particular, en la presente se proveen métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con mTOR, PI3K, Akt y/o señalización de ADN-PK. Las enfermedades particulares que son tratables o prevenibles al inhibir señalización de mTOR, PI3K, Akt y/o ADN-PK incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide; espondilitis reumatoide; osteoartritis; gota; asma, bronquitis; rinitis alérgica; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis cística; enfermedad del intestino inflamatorio; síndrome del intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerante; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis múltiple; lupus eritematoso; aterosclerosis; restenosis después de angioplastia; hipertrofia ventricular izquierda; infarto al miocardio; embolia; daños isquémicos de corazón, pulmón, riñon, hígado, páncreas, vaso y cerebro; rechazo a trasplante de órgano agudo o crónico; conservación del órgano para trasplante; fallo o pérdida de órgano de miembro (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación a, aquel que resulta de daño por isquemia-reperfusión, trauma, daño corporal obeso, accidente en automóvil, daño por choque o fallo de trasplante); enfermedad de injerto contra huésped; choque de endotoxinas; fallo de órgano múltiple; psoriasis; quemadura de exposición a fuego, químicos o radiación; eczema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; condiciones isquémicas asociadas con cirugía o daño traumático (por ejemplo, accidente en vehículo, herida de bala o choque de miembros); epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunológica a infección bacteriana o viral; caquexia; enfermedades angiogénicas o proliferantes (incluyendo rinitis pigmentosa), tumores sólidos, y cánceres de una variedad de tejidos tales como colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estomago, piel riñon, cérvix, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero.
También se provee en la presente métodos para inhibir una quinasa en una célula expresando dicha quinasa, que comprende contactar la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de heteroarilo como se describe en la presente. En una modalidad, la quinasa es mTOR, ADN-PK o PI3K o una combinación de los mismos. En algunas modalidades, la célula está en un paciente.
En la presente también se proveen métodos para tratar o prevenir una condición tratable o prevenible por inhibición de un camino de quinasa, por ejemplo, el camino de mTOR/PI3K/Akt y/o ADN-PK, que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de heteroarilo como se describe en la presente. En algunas modalidades, las condiciones tratables o prevenibles por inhibición del camino de mTOR/PI3K/Akt incluyen tumores sólidos de transmisión sanguínea, por ejemplo, mieloma múltiple, linfoma de célula de manto, linfoma de célula B grande difusa, linfoma mieloide agudo, linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica; cáncer de mama, pulmón, endometrio, ovario, gástrico, cervical y próstata; glioblastoma; carcinoma renal; carcinoma hepatocelular; carcinoma de colon; tumores neuroendócrinos; tumores de cabeza y cuello; sarcomas; síndromes de tumor resultando directa o indirectamente de defectos genéticos en PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina omitido en cromosoma 10), TSC1 (esclerosis tuberosa 1), TSC2 (esclerosis tuberosa 2), NF1 (neurofibromina 1), AMPK (proteína quinasa dependiente de AMP STK11, quinasa de serina/treonina 11), y LKB1, VHL (enfermedad de von Hippel-Lindau) y PKD1 ( po I icisti na- 1 ); enfermedad de Cowden; síndrome de tipo Cowden, síndrome de Bannayan-Zonana, síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba, enfermedad de Lhermitte-Duclos, carcinoma endometrial, complejo de esclerosis tuborosa, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis 1, síndrome de Peutz-Jeghers, carcinoma de célula renal, enfermedad de von Hippel-Lindau, síndrome de Proteus, y enfermedad de riñon policístico; artritis reumatoide; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; fibrosis cística; enfermedad del intestino inflamatorio; síndrome de intestino irritable; colitis mucosa; colitis ulcerante; enfermedad de Crohn; enfermedad de Huntington; gastritis; esofagitis; hepatitis; pancreatitis; nefritis; esclerosis múltiple; lupus eritematoso; aterosclerosis; restenosis después de angioplastia; hipertrofia ventricular izquierdo; infarto al miocardio; embolia; daños isquémicos de corazón, pulmón, intestino, riñon, hígado, páncreas, vaso y cerebro; rechazo a trasplante de órgano agudo y crónico; conservación del órgano para trasplante; fallo o pérdida de órgano de miembro (por ejemplo, incluyendo, pero sin limitación a, aquel que resulta de daño por isquemia-reperfusión, trauma, daño corporal grueso, accidente en automóvil, daño por choque o fallo de trasplante); enfermedad de injerto contra huésped; choque de endotoxina; fallo de órgano múltiple; psoriasis; quemadura de exposición a fuego, químicos o radiación; eczema; dermatitis; injerto de piel; isquemia; condiciones isquémicas asociadas con cirugía o daño traumático (por ejemplo, accidente en vehículo, herida de bala o choque de miembro); epilepsia; enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; respuesta inmunológica a infección bacteriana o viral; caquexia; enfermedades angiogénicas y proliferantes, incluyendo retinitis pigmentosa, tumores sólidos, y cánceres de una variedad de tejidos tales como colon, recto, próstata, hígado, pulmón, bronquios, páncreas, cerebro, cabeza, cuello, estomago, piel, riñon, cérvix, sangre, laringe, esófago, boca, faringe, vejiga urinaria, ovario o útero. 4.5 COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y RUTAS DE ADMINISTRACION Los compuestos de heteroarilo hechos por los procesos provistos en la presente son útiles para la preparación de composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de heteroarilo y un portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición farmacéutica descrita en la presente es adecuada para administración oral, parenteral, mucosa, transdérmica o tópica. 5. EJEMPLOS Chem-4D Draw (Chemlnnovation Software, Inc., San Diego, CA) o ChemDraw Ultra (Cambridgesoft, Cambridge, MA) se usó para generar nombres para estructuras químicas.
Las siguientes abreviaciones se usaron en las descripciones y ejemplos: AmPhos: fenildibutilfosf ¡na de p-dimetilamino Boc: ter-butoxicarbonilo dba: acetona de d ibencilideno D I PEA: /V,A/-diisopropiletilamina DMSO: dimetilsulfóxido ESI: ionización de eletroaspersión HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento mp: punto de fundición MS: espectrometría de masa NBS: N-bromosuccinimida NMR: resonancia magnética nuclear NMP: /V-metilpirrolidínona TFA: ácido trifluoroacético TLC: cromatografía de capa delgada MTBE: éter metil ter-butílico Los siguientes ejemplos son presentados por medio de ilustración, no limitación. 5.1 EJEMPLOS SINTÉTICOS Ejemplo 1: 7-(2-amino-4-metil-1 H-benzo[d]¡midazol-6-il)-1 -((tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1 H)-ona A. 2-(6-cloropirazin-2-ilamino)acetato de etilo. A 2,6-dicloropirazina (50 g, 336 mmol) y 2-aminoacetato de etilo (34.6 g, 336 mmol) se agregó trietilamina (140 mL, 1007 mmol) y acetonitrilo (350 mL). La reacción se calentó a 80°C durante 3 días. Se eliminaron sales de trietilamina precipitadas por medio de filtración y se lavaron con acetato de etilo y hexano (1:1) múltiples veces. El filtrado y lavado se combinaron y concentraron. El precipitado blanco-amarillo resultante fue filtrado y lavado con 20% de acetato de etilo en hexano para dar un sólido blanco crudo. El filtrado se sometió al mismo proceso para dar una carga adicional de sólido amarillo crudo. Las cargas se combinaron para dar el compuesto del título (35.5 g, 164 mmol, 49% rendimiento). MS (ESI) m/z 216.2 [M + 1] + .
B. 2-(pirazin-2-ilamino)acetato de etilo. 2-(6-cloropiraz¡n-2-ilamino)acetato de etilo (23.6 g, 109 mmol) se disolvió en etanol no desnaturalizado (250 mL) y se agregó carbonato de potasio (15.13 g, 109 mmol). La reacción fue puesta bajo nitrógeno y se agregó hidróxido de paladio (3.84 g, 5.47 mmol). La reacción fue agitada bajo una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. Se agregó hidróxido de paladio adicional (3.84 g, 5.47 mmol) y la reacción fue cargada con hidrógeno adicional y se dejó agitar durante la noche. La reacción fue filtrada a través de Celita y el solvente fue eliminado bajo presión reducida para dar el compuesto del título (15.13 mg, 84 mmol, 76% rendimiento). S (ESI) m/z 182.3 [M + 1] + .
C. 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo. 2-(pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (7.6 g, 41.9 mmol) se disolvió en dimetilsulfóxido (80 mL) y agua (4.00 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó N-bromosuccinimida (18.66 g, 105 mmol) lentamente en 15 minutos y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas. Se agregó un 1.5 equivalente adicional de N-bromosuccinimida y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (150 mL). La capa acuosa fue neutralizada con carbonato de sodio lentamente, hasta pH~ y se extrajo con acetato de etilo (3x150 mL). Las capas orgánicas fueron agrupadas, lavadas con salmuera, secas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas bajo presión reducida. El residuo fue titulado con 25-33% de acetato de etilo en hexano y el precipitado resultante se filtró para dar un sólido amarillo. El residuo café restante fue purificado usando cromatografía de gel de sílice Biotage (0-60% de acetato de etilo en hexano) para dar otra carga de sólido amarillo crudo. Las dos cargas fueron combinadas para dar 24 g del compuesto del título (24 g, 71 mmol, 75% rendimiento). MS (ESI) m/z 338.1 [M]\340.1 [M + 2] + , 342.1 [M + 4] + .
D. 2-(5-bromo-3-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metilamino)-pirazin-2-ilamino)acetato de etilo 2-(3,5-dibromop¡razin-2-ilamino)acetato de etilo (2.00 g, 5.90 mmol), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (0.713 g, 6.19 mmol), N,N-düsopropiletilam¡na (3.08 ml_, 17.70 mmol) y dimetilsulfóxido (4 mL) fueron combinados en un frasco de microondas con una barra agitadora y calentados en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150°C durante 1 hora. La mezcla resultante fue transferida a un frasco con el fondo redondo con metanol. El metanol y ?,?-diisopropiletilamina fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo purificado usando cromatografía instantánea Biotage (5-100% acetato de etilo en hexano). Las fracciones que contienen el producto deseado fueron combinadas en un embudo separador y se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se secó al alto vacío a 50°C para dar producto deseado impuro (1.578 g) como un sólido de cera ámbar que fue tomado en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 373.4 [M] + , 375.4 [M + 2] + .
E. 7-bromo-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona Una solución agitada de 2-(5-bromo-3-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metilamino)piraz¡n-2-ilamino)- acetato de etilo (1.474 g, 3.95 mmol) en ácido acético (13 ml_) en un recipiente sellado se calentó a 120°C en un baño de aceite durante 2 horas. El ácido acético fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, agitado y las capas separadas. La capa de agua fue extraída dos veces con acetato de etilo. El residuo fue absorbido en diclorometano y hexano y los sólidos resultantes recolectados por filtración al vacío. Los sólidos fueron lavados con hexano y se secaron al vacío para dar el producto deseado (0.879 g, 2.688 mmol, 68% rendimiento) como un sólido morado. MS (ESI) miz 327.1 [M] + , 329.0 [M + 2]\ F. 2-metil-6-nitro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)anilina. 4-bromo-2-metil-6-nitroanilina (5 g, 21.64 mmol), bi(pinacolato)diboro (5.50 g, 21.64 mmol), acetato de potasio (6.37 g, 64.9 mmol) y N,N-dimet¡lformamida (100 mL) se combinaron y desgasearon al vacío una vez más. La reacción fue calentada a 90°C durante 2 horas. La reacción fue extraída con agua y diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y concentró. El residuo fue purificado por cromatografía instantánea de gel de sílice (0-30% de acetato de etilo en hexanos) para dar un sólido amarillo (5.3 g, 19.0 mmol, 88% rendimiento). MS (ESI) miz 279.0 [M + 1]\ G. 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-benceno-1 ,2-diamina. Una solución de 2-metil-6-nitro-4-(4, 4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5.3 g, 19.06 mmol) en metanol (50 ml_) fue purgada con gas de nitrógeno. Se agregó paladio sobre carbón (10% en peso, 50 mg) y la mezcla de reacción fue agitada bajo un globo de hidrógeno durante 16 horas. La reacción fue filtrada a través de Celita y la torta de filtro fue enjuagada con metanol. El filtrado se concentró y el material resultante fue purificado por cromatografía instantánea de gel de sílice (0-100% de acetato de etilo en hexanos) para dar un aceite oscuro. El aceite fue titulado con 10% de éter en hexanos para dar un sólido de color carne (4.2 g, 16.9 mmol, 89% rendimiento). MS (ESI) m/z 248.9 [M + 1] + .
H. 7-(3,4-diamino-5-metilfenil)-1 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3l2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (0.523 g, 2.109 mmol), 7-bromo-1 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona (0.600 g, 1.834 mmol), [1,1'-bi(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1:1) (0.150 g, 0.183 mmol), carbonato de sodio (1 M en agua, 5.50 mmol), 1,4-dioxano (4.1 ml_) e isopropanol (1.4 ml_) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. El sistema fue purgado con nitrógeno. La mezcla resultante se selló, agitó vigorosamente y calentó a 100°C durante 3.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con 20% de metanol en diclorometano y todos los volátiles eliminados bajo presión reducida. El residuo fue absorbido en 20% de metanol en diclorometano y se concentró bajo presión reducida con gel de sílice. El residuo fue purificado usando cromatografía instantánea (1-10% metanol en diclorometano) para dar el producto deseado (0.669 g, 1.818 mmol, 99% rendimiento) como un sólido café. MS (ESI) m/z 369.1 [M + 1] + .
I. 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-((tetra-h¡dro-2H-piran-4-¡l)metil)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona. Se agregó bromuro de cianógeno (0.059 g, 0.556 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.5 mL) a una solución agitada de 7-(3,4-diamino-5-metilfenil)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (0.195 g, 0.529 mmol) en N , N-dimetilformamida (3 mL) a 0°C. La mezcla café oscuro resultante fue tapada y agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol, se filtró y purificó usando HPLC preparatoria de fase en reversa (5-50% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y la mayoría del solvente eliminado bajo presión reducida. El residuo fue cargado en una columna de intercambio de iones Strata X-C de Phenomenex. La columna fue lavada sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y 5% de hidróxido de amonio en metanol. El producto eluido con el 5% de hidróxido de amonio en eluyente de metanol y se concentró bajo presión reducida y se secó al alto vacío a 50°C para dar el producto deseado (0.130 g, 0.331 mmol, 62% rendimiento) como un sólido naranja. 1H NMR (400 MHz, D20 y DMSO-d6) d (ppm) 8.13 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.03 (d, J = 6.64 Hz, 2H), 3.84-3.90 (m, 2H), 3.24 (t, J = 11.32 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.04 - 2.19 (m, 1H), 1.59 (d, J = 12.10 Hz, 2H), 1.25 - 1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394.2 [M + 1] + .
Ejemplo 2: 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-4¿ (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona A. 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4H-1 ,2,4-triazol. Se disolvió 4-bromo-3-metilbenzonitrilo (10.0 g, 51.0 mmol) en etanol (200 ml_) con agitación y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se burbujeó gas de cloruro de hidrógeno en la mezcla de reacción durante 20 minutos. La mezcla de reacción resultante fue tapada y agitada al mismo tiempo calentando lentamente a temperatura ambiente durante 5.5 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo se secó al vacío para dar 13.86 g de un sólido blanco crudo. El sólido blanco crudo, hidrazida fórmica (4.48 g, 74.6 mmol), trietilamina (28.0 ml_, 199 mmol) y etanol (90 ml_) se combinaron en un tubo sellado y calentado, con agitación, a 90°C durante 6.5 horas. Todo el solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo resultante dividido entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo caliente (13 mL), tapado y se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue decantado lejos de los sólidos en el fondo del frasco. Los sólidos fueron lavados con acetato de etilo y éter dietílico y se secaron al vacío a 45°C para dar el producto deseado (7.47 g, 31.4 mmol, 63% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 238.2 [M]+, 240.3 [M + 2] + .
B. 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol. Se disolvió 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4H-1 ,2,4-triazol (2.00 g, 8.40 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente con agitación bajo nitrógeno. 3,4-dihidro-2H-pirano (3.80 mL, 42.0 mmol) y ácido metanosulfónico (0.027 mL, 0.42 mmol) se agregaron y la mezcla resultante se calentó a 50°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (10-30-50% acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado (2.64 g, 8.22 mmol, 98% rendimiento) como un aceite amarillo. MS (ESI) m/z 322 [M]', 324 [M + 2]\ C. 3-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol. 3-(4-bromo-3-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol (2.294 g, 7.12 mmol), bi(pinacolato)diboro (1.898 g, 7.48 mmol), [1 , 1 -bi(difenil-fosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1:1) (291 mg, 0.36 mmol), acetato de potasio (2.096 g, 21.4 mmol) y sulfóxido de dimetilo (15 ml_) se combinaron en un frasco con el fondo redondo y se agitaron. La atmósfera en el frasco fue eliminada al vacío y reemplazada con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 4 horas. La mezcla resultante fue diluida con acetato de etilo y se filtró a través de Celita. La torta de filtro se lavó por completo con acetato de etilo. El filtrado fue lavado dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (30-50% de acetato de etilo en hexanos) dio un semi-sólido de cera que fue titulado con hexano a 45°C. Los sólidos restantes se secaron al vacío para dar el producto deseado (2.10 g, 5.69 mmol, 80% rendimiento). MS (ESI) m/z 370 [M + 1] + .
D. 1 -( 3,5-d i bromopi razi ?-2-i lami no)-2-meti I- 1 -oxopropa n-2-ilcarbamato de ter-butilo. Se agregó 1 , 1 '-carbonildiimidazol (2.63 g, 16.24 mmol) a una solución agitada de ácido 2-(ter-butoxicarbonil-amino)-2-metilpropanoico (3.00 g, 14.76 mmol) en ?,?-dimetil-formamida (4 mL) y diclorometano (8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla incolora clara resultante se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 3 horas. Se agregó N.N-diisopropiletilamina (3.86 mL, 22.14 mmol) seguido por 3,5-dibromopirazin-2-amina (5.60 g, 22.14 mmol). La mezcla resultante fue calentada a 50°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 71 horas. Se eliminó diclorometano bajo presión reducida. El residuo fue diluido con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa de agua fue extraída con acetato de etilo. Los orgánicos combinados fueron lavados con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo fue titulado con 30% de acetato de etilo en hexano y los sólidos recolectados por filtración al vacío. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía instantánea (5-50% acetato de etilo en hexano). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron con los sólidos obtenidos por filtración y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se secó al alto vacío para dar el producto deseado (2.38 g, 5.43 mmol, 37% rendimiento) como un sólido blanco crudo. MS (ESI) m/z 439.3 [M + 1] + , 461.1 [M + Na] + .
E. Trifluoroacetato de N-(3,5-dibromopiraz¡n-2-il)-2-metil-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)propanamida Se agregó TFA (3.66 mL, 47.5 mmol) a una mezcla agitada de 1 -(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)-2-metil-1 -oxopropan-2-ilcarbamato de ter-butilo (1.04 g, 2.374 mmol) en diclorometano (20 mL). La solución amarilla clara resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Todos los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo se secó al alto vacio para dar un semi-sólido amarillo. MS (ESI) m/z 339.1 [M + 1] + . Se agregó sulfato de sodio (1.686 g, 11.87 mmol) seguido por 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehído (0.396 g, 3.09 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (20 ml_). La mezcla resultante fue agitada vigorosamente y se calentó a 80°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 2.5 horas. Más 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetaldehído (0.100 g, 0.780 mmol) y sulfato de sodio (1.00 g, 7.04 mmol) se agregaron y el calentamiento a 80°C continuó durante otras 2 horas. La solución amarilla resultante fue eliminada por pipeta del sulfato de sodio sólido en un frasco con fondo redondo seco de 250 mL equipado con una barra agitadora. La mezcla resultante fue agitada vigorosamente y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno. Se agregó triacetoxiborohidrato de sodio (0.553 g, 2.61 mmol) lentamente. La mezcla resultante fue agitada vigorosamente 0°C bajo nitrógeno durante 30 minutos. El baño frío fue eliminado y la mezcla resultante agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla fue enfriada a 0°C y se agregó más triacetoxiborohidrato de sodio (0.250 g, 1.180 mmol). El baño frío fue eliminado y la mezcla resultante agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1.5 horas. Se agregó más triacetoxiborohidrato (0.055 g, 0.260 mmol). La mezcla resultante fue agitada vigorosamente a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 1 hora y después fue agitada durante la noche a 0°C. La mezcla resultante fue diluida con metanol y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue absorbido en metanol, se filtró y purificó usando HPLC preparatorio de fase en reversa (10-40% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y el solvente eliminado bajo presión reducida. El residuo se secó al vacío para dar el producto deseado (0.890 g, 1.978 mmol, 67% rendimiento) como una espuma-sólido ligeramente amarillo. MS (ESI) m/z 451.3 [M + 1] + .
F. 6-bromo-3,3-dimetil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. Trif luoroacetato de N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2-metil-2-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)-propanamida (0.856 g, 1.517 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.321 mL, 7.59 mmol) y 1,4-dioxano (25 ml_) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. El sistema fue purgado con nitrógeno y la mezcla resultante fue sellada, agitada vigorosamente y calentada a 110°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía instantánea (5-50% acetato de etilo en hexano) para dar el producto deseado (0.394 g, 1.068 mmol, 70% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) miz 369.4 [M]+, 371.3 [M + 2] + .
G. 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona. 3-( 3-meti l-4-(4, 4, 5, 5-tetra-metil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-il)fen¡l)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-4H-1 ,2,4-triazol (1 equivalente), 6-bromo-3,3-dimetil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equivalente), [1,1'-bi(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1:1) (0.1 equivalente), 1 M carbonato de sodio en agua (3 equivalentes), 1,4-dioxano e isopropanol se combinaron y el sistema fue purgado con nitrógeno. La mezcla resultante fue agitada vigorosamente y calentada a 100°C durante 1.5 hora. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue dividido entre diclorometano y agua, agitado y las capas se separaron. La capa de agua fue extraída con diclorometano. Los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía instantánea (20-100% de acetato de etilo en hexano seguido por 0-10% de metanol en diclorometano) para dar el producto deseado en 97% de rendimiento. MS (ESI) m/z 532.7 [M + 1] + .
H. 3,3-dimet¡l-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona. Se agregó 6 N de ácido clorhídrico en agua a una mezcla agitada de 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetra ¡dro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona en etanol a 80°C. La mezcla resultante fue agitada vigorosamente y se calentó a 80°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 70 minutos. La mezcla resultante fue filtrada y purificada usando HPLC preparatoria de fase en reversa (10-65% de acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y el acetonitrilo fue eliminado bajo presión reducida. Se recolectaron sólidos por filtración al vacío, se lavaron por completo con agua y éter dietílico y se secaron al alto vacío a 50°C para dar el producto deseado en 48% rendimiento. 1H N MR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.32 (br s, 1H), 8.44 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 2.93, 11.13 Hz, 2H), 3.52 - 3.64 (m, 2H), 3.23 (t, J = 10.93 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.51 - 1.66 (m, 5H), 1.49 (s, 6H), 1.11 - 1.26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 448.3 [M+1]\ Ejemplo 3: Clorhidrato de 7-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenM9- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 2-(5-bromo-3-(2,4-dimetoxibencilamino)pirazin-2-ilamino)-acetato de etilo. 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (ver ejemplo 1.C) (1.06 g, 3.13 mmol), (2,4-dimetoxifenil)metanam¡na (0.601 g, 3.60 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1.63 mL, 9.38 mmol) y dimetilsulfóxido (1.6 mL) se combinaron en un recipiente de microondas con una barra agitadora y calentado en un reactor de microondas a 150°C durante 2 horas. La mezcla resultante fue purificada usando cromatografía instantánea (5-60% de acetato de etilo en hexano). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y concentraron casi a sequedad bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (2 mL) y hexano (18 mL). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración al vacío, se lavaron con hexano y secaron al alto vacío para dar el producto deseado (0.636 g, 1.495 mmol, 48% rendimiento) como un sólido rosa claro. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 5.63 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 4.81 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.47 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.20, 8.24 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 4.67 Hz, 2H), 3.96 - 4.15 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.17 (t, 3H); MS (ESI) miz 425.3 [M]\ 426.9 [M + 2]+.
B. Trif luoroacetato de 7-bromo-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]-pirazin-2(1H)-ona. 2-(5-bromo3-(2,4-dimetoxibencilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (0.484 g, 1.138 mmol), metanol (0.461 mL, 11.38 mmol) y TFA (7 mL) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. El sistema fue purgado con nitrógeno. La mezcla resultante fue sellada, agitada vigorosamente y calentada a 75°C en un baño de aceite durante 25 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua (14 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos. Se recolectaron sólidos por filtración al vacío, se lavaron con agua y éter dietílico y se secaron al alto vacío para dar el producto deseado (0.375 g, 1.093 mmol, 96% rendimiento) como un sólido rosa. MS (ESI) m/z 229.0 [M] + , 231.3 [M + 2] + .
C. 7-(2-metiil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 3-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol (ver ejemplo 2.C) (0.465 g, 1.259 mmol), trif luoroacetato de 7-bromo-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona (0.432 g, 1.259 mmol), [1 , 1 '-bi(difenilfosfino)-ferroceno]dicloro-paladio(ll), complejo con d iclorometano (1:1) (0.103 g, 0.126 mmol), carbonato de sodio (1 M en agua, 3.78 ml_, 3.78 mmol), 1,4-dioxano (2.5 ml_) e isopropanol (1 ml_) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitada. El sistema fue purgado con nitrógeno. La mezcla resultante se selló, agitó vigorosamente y calentó a 100°C durante 70 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua y d iclorometano y se filtró a través de un embudo poroso. Se lavaron sólidos con 20% de metanol en diclorometano. El filtrado y lavado se combinaron y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue titulado con acetonitrilo. Se agregó agua. Se recolectaron sólidos por filtración al vacío y se lavaron por completo con agua y éter dietílico. Se lavaron los sólidos con 20% de metanol en diclorometano. El filtrado y lavado se combinaron y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El residuo fue absorbido en DMSO caliente y metanol, filtrado y purificado usando HPL preparatorio de fase en reversa (20-65% de acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron, neutralizaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado y se concentraron casi a sequedad bajo presión reducida. Se recolectaron sólidos por filtración al vacío, se lavaron con agua y se secaron al alto vacío para dar el producto deseado (0.072 g, 0.184 mmol, 15% rendimiento) como un sólido blanco crudo. MS (ESI) m/z 392.1 [M + 1] + .
D. Clorhidrato de 7-(2-meti l-4-(4H- 1 ,2,4-triazol-3-i l)f en i I )-3, 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. Se agregó ácido clorhídrico (6 N en agua 0.149 mL, 0.894 mmol) a una mezcla agitada de 7-(2-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (0.070 g, 0.179 mmol) en etanol (3 mL) a 80°C. El sistema fue purgado con nitrógeno. La mezcla resultante se selló y calentó a 80°C. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 25 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. Se recolectaron sólidos por filtración, se lavaron con metano! y se secaron al alto vacío a 40°C para dar el producto deseado (0.058 g, 0.169 mmol, 94% rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.32 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 1.37, 7.97 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.97 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); MS (ESI) m/z 308.3 [M + 1]\ Ejemplo 4: 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il}etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 2-bromo-N-(3,5-dibromop¡razin-2-¡l)acetamida. Una solución de 2-amino-3,4-dibromop¡raz¡na (6.17 g, 23.7 mmol) y anhídrido bromoacético (3.0 g, 11.9 mmol) en acetonitrilo (40 mL) fue agitada a 70°C. Al completar el consumo de material de partida (por TLC), la solución fue condensada y dividida entre agua y acetato de etilo (3X). Las capas orgánicas se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El material resultante se purificó usando cromatografía de columna Biotage (5-80% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (3.78 g, 10.1 mmol, 85% rendimiento). MS (ESI) m/z 372.1 [M + 2]\ 374.0 [M] + , 376.1 [M + 2] + , 378.3 [M + 4] + .
B. 6-bromo-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 2-bromo-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida (3.30 g, 8.83 mmol) y clorhidrato de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (1.46, 8.83 mmol) y etilamina de diisopropilo (6.67 mL, 35.3 mmol) se combinaron y calentaron a 85°C. Al completar el consumo de material de partida (por TLC), la solución de reacción se condensó y purificó vía cromatografía Biotage (0-100% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (1.53 g, 4.48 mmol, 50% rendimiento). MS (ESI) m/z 341.4 [M]+, 343.1 [M + 2] + .
C. 2-(4-bromofenil)propan-2-ol. 1 -(4-bromofenil)etanona (9.25 g, 46.5 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml_). La solución se enfrió en un baño a -50°C. Se agregó bromuro de metilmagnesio (3M en éter, 46.5 ml_, 139 mmol) sobre un periodo de 15 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó durante 20 horas. La reacción fue extinguida con cloruro de amonio saturado y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para dar un aceite. El aceite se purificó sobre una columna de gel de sílice (0-20% de acetato de etilo en hexanos) para dar al producto un aceite incoloro (9.1 g, 46.2 mmol, 91% rendimiento). MS (ESI) m/z 197.1 [M] + , 199.1 [M + 2]+.
D. 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-propan-2-ol. 2-(4-bromofenil)propan-2-ol (4.7 g, 21.85 mmol), bi(pinacolato)diboro (6.66 g, 26.2 mmol), acetato de potasio (6.43 g, 65.6 mmol) y sulfóxido de dimetilo (50 mL) se agitaron y desgasearon al vacío durante 10 minutos. Complejo de [1,1'-bi(difenil-fosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) con diclorometano (1:1) (0.892 g, 1.093 mmol) se agregó y la reacción se desgaseó durante otros 5 minutos. La reacción entonces se calentó a 80°C bajo nitrógeno durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se extrajo con 1:1 étenacetato de etilo y agua. La emulsión negra resultante se filtró a través de una almohadilla de ce I ¡ta y el filtrado combinado con capas de extracción. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se purificó sobre columna de gel de sílice (0-25% de acetato de etilo en hexanos). Las fracciones del producto se concentraron y después titularon en hexanos para dar un sólido blanco (4.0 g, 15.3 mmol, 70% rendimiento). MS (ESI) m/z 263.3 [M + 1] + .
E. 6-(4-(2-h¡droxipropan2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. 6-bromo-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0.250 g, 0.733 mmol), 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxa-borolan-2-il)fenil)propan-2-ol (0.192 g, 0.733 mmol) y diclorometano de dicloro[1 , 1 '-bi(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) (0.030 g, 0.037 mmol) se combinaron en dimetilformamida (1.0 mL). Se agregó carbonato de sodio (0.311 g, 2.93 mmol) en agua (0.2 mL) y la solución de reacción entonces se calentó en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado y lavado de acetato de etilo se combinaron y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El material resultante fue purificado usando cromatografía de columna Biotage (0-5% metanol en acetato de etilo) seguido por titulación con dimetilformamida y agua para dar el compuesto del título (0.074 g, 0.19 mmol, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 12.24 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.39 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.39 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 11.1, 2.39 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.59 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 9.59 Hz, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.66 (S, 1H), 1.58 (m, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 397.2 [M + 1] + ; mp 210-212°C.
Ejemplo 5: 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2- morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona A. 2-cloro-N-(3,4-dibromopirazin-2-il)acetamida. Una solución de 2-amino-3,5-dibromopirazina (3.0 g, 11.9 mmol) y anhídrido cloroacético (4.2 g, 8.7 mmol) se hicieron reaccionar en acetonitrilo (10 ml_) a 70°C durante 16 horas. La solución se condensó y diluyó con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con una solución 1:1 de bicarbonato de sodio (saturado) y carbonato de potasio (1.75 M en agua) (4X). Los orgánicos se combinaron, secaron sobre sulfato de magnesio, filtraron y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El sólido resultante fue titulado con 10% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título (3.12 g, 9.3 mmol, 72% rendimiento). MS (ESI) m/z 328.3 [M-1] + , 330.4 [M + 1] + , 332.3 [M + 3] + .
B. N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2-yodoacetamida. A una solución de 2-cloro-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida (3.0 g, 9.11 mmol) en acetona (40 mL) se agregó yoduro de sodio (13.65 g, 91 mmol) disuelto en acetona (20 mL). La solución se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución fue condensada bajo presión reducida y se diluyó con acetato de etilo (500 mL) y se lavó consecutivamente con agua (5X) para eliminar el color azul. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtró y el solvente fue eliminado bajo presión reducida para dar el producto crudo. El sólido se diluyó con 10% acetato de etilo en hexanos (40 mL) y se sonificó al mismo tiempo raspando los lados del frasco. La solución entonces se calentó bajo una pistola de calor durante 5 minutos, después se enfrió al mismo tiempo sonificando a temperatura ambiente. El sólido resultante se filtró y lavó con hexanos adicionales y se secaron al vacío para dar el compuesto del título (3.0 g, 7.13 mmol, 78% rendimiento). MS (ESI) m/z 420.3 [M-1]\ 422.0 [M + 1] + , 424.0 [M + 3] + .
C. 6-bromo-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2-yodoacetamida (0.5 g, 1.188 mmol), diisopropiletilamina (0.415 mL, 2.376 mmol) y 2-morfolínoetanamina (0.162 g, 1.248 mmol) se combinaron en acetonitrilo (5 mL). La solución se calentó a 45°C durante 1 hora. La solución se condensó y diluyó con 75% acetato de etilo en hexanos. El sólido resultante fue filtrado y el filtrado recolectado y condensado seguido por purificación vía cromatografía Biotage (0-75% acetato de etilo en hexanos después 0-10% metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.228 g, 0.67 mmol, 56% rendimiento). MS (ESI) miz 342.4 [M] + , 344.4 [M + 2]\ D. 2-(5-bromop¡ridin-2-il)propan-2-ol. Se disolvió 2,5-di-bromopiridina (1.04 g, 4.39 mmol) en tolueno (22 ml_) en un frasco con el fondo redondo de 100 ml_. La mezcla se enfrió a -78°C. Se agregó n-butillitio (3.02 ml_, 4.83 mmol) en forma de gotas. La mezcla fue agitada durante 30 minutos, seguido por la adición de acetona (2 mL). La mezcla fue agitada 40 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla fue lavada con cloruro de amonio (5% ac, 50 mL), agua (50 mL) y después salmuera (50 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró. El residuo fue purificado por Biotage (16% acetato de etilo en hexanos). La concentración de las fracciones deseadas dio el producto (0.82 g, 3.78 mmol, 86% rendimiento). MS (ESI) m/z 216.0 [M] + , 218.1 [M + 2] + .
E. 2-(5-trimetilstanil)piridin-2-il)propan-2-ol. 2-(5-bromo-piridin-2-il)propan-2-ol (0.34 g, 1.574 mmol), 1 , 1 , 1 ,2,2,2-hexametil-distanano (0.361 mL, 1.652 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(O) (0.182 g, 0.157 mmol) se combinaron en tolueno (5 mL) en un frasco resellable de 50 mL. La reacción fue agitada a 115°C durante 1.5 hora. La mezcla entonces se concentró a aproximadamente un volumen de 2 mL. El residuo fue purificado vía Biotage (16% acetato de etilo en hexanos). La concentración de las fracciones deseadas dio el compuesto del título (0.33 g, 1.10 mmol, 70% rendimiento). MS (ESI) m/z 302.1 [M + 1]+.
F. 6-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ridin-3-il)-4-(2-morfol¡noetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 6-bromo-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidropirazono[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0.228 g, 0.666 mmol) y 2-(5-(trimetilestan¡l)p¡rid¡n-2-¡l)propan-2-ol (0.220 g, 0.733 mmol) se combinaron en dimetilformamida (3 ml_). La solución fue purgada con gas de nitrógeno seguido por la adición de dicloro-metano de d i el o ro[ 1 ,1 '-bi(difenilfosfino)ferroceno]paladio(ll) (0.109 g, 0.133 mmol). La solución fue calentada a 100°C durante 2 horas. La solución fue condensada bajo presión reducida y el aceite resultante purificado vía HPLC preparativo de fase en reversa (5-60% acetonitrilo + 0.1 TFA en H20 + 0.1% TFA, en 30 minutos) y las fracciones deseadas fueron cargadas en una columna de intercambio de iones Strata-XC. La columna fue lavada sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y 5% hidróxido de amonio en metanol. El producto eluido con el 5% de hidróxido de amonio en metanol y se concentró bajo presión reducida y se secó para dar el compuesto del título (0.070 g, 0.18 mmol, 26% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, D SO-d6) d (ppm) 11.33 (br s, 1H), 9.05 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.59, 2.34 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.54 (t, J = 4.49 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 2.40 - 2.48 (m, 4H), 1.46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 399.2 [M + 1] + ; mp 239-241°C.
Ejemplo 6: 1-(((trans)-4-metoxiciclohexil)met¡l)-7-(4-metil-6-(1H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin- 2(1H)-ona A. 5-bromo-4-metilpicol¡nonitrilo. 2,5-d¡bromo-4-metilp¡r¡dina (5.0 g, 19.9 mmol), cianuro de cobre (1.43 g, 15.9 mmol), cianuro de sodio (0.801 g, 16.3 mmol) y dimetilformamida (30 mL) se combinaron en un recipiente de reacción sellado y se calentó a 158°C durante 3 horas. La mezcla de reacción fue purificada por cromatografía instantánea de gel de sílice (0-80% acetato de etilo en hexanos). El material resultante se sometió a una segunda columna de gel de sílice (0-20% metanol en diclorometano). Se combinaron y concentraron fracciones limpias para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.30 g, 11.6 mmol, 58% rendimiento). MS (ESI) m/z 198.0 [M + 1] + .
B. 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo. Un frasco con el fondo redondo de 3 cuellos de 2000 mL fue cargado con 2-amino-3,5-dibromopirazina (172 g, 680 mmol) en dimetilformamida (860 mL) y se enfrió a 0-5°C. Se agregó carbonato de cesio (288 g, 884 mmol) en una porción seguido por la adición en forma de porción de cloroacetato de etilo (87 mL, 816 mmol). La solución se dejó calentar a 20-25°C después se calentó a 55°C (exotérmico observado, temperatura máxima observada 76°C). Una vez bajada la temperatura de reacción interna a 65°C, la reacción se calentó a 65°C por - 4 horas. La reacción se enfrió a 20-25°C y se filtró a través de papel de filtro para eliminar sales inorgánicas y el sólido fue lavado con dimetilformamida (3 vol). El filtrado se agregó en forma de gotas a 16 vol de agua helada (8 vol hielo/8 vol agua) y la suspensión se dejó agitar durante 12-24 horas. El sólido café resultante se aisló después de filtración y se lavó con agua (10 vol) y se secó al aire. Se disolvió producto crudo en éter metil t-butílico (3.46 L, 15 vol). Se agregó carbón (C-906 de Ecosorb, 20% en peso, 46.1 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, el carbón fue eliminado sobre un lecho de celita y el filtrado se concentró a sequedad. El crudo se disolvió en acetato de etilo (576 mL, 2.5 vol) se agregó y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30-60 minutos. El producto fue recolectado por filtración, lavado con heptano (2-3 vol) y se secó al alto vacío a 35-40°C durante 16 horas para dar el compuesto deseado como un sólido blanco crudo (109 g, 47% rendimiento). Una segunda cosecha fue aislada de licor madre de la siguiente manera: el filtrado se concentró para dar un aceite crudo. Se agregó acetato de etilo (1 vol.). La solución resultante se sembró con producto previamente aislado y se enfrió a 0-5°C durante 1 hora. El sólido resultante fue recolectado por filtración y lavado con acetato de etilo: heptano frío (1:1 mezcla, <1 vol). El sólido se secó como se describió previamente y se combinó con la primera cosecha para proveer el compuesto del título (132 g, 57% rendimiento total). MS (ESI) m/z 337.8 [M-1] + , 339.8 [M + 1] + , 341.8 [M + 3] + .
C. 7-bromo-1-(((trans)-4-metox¡ciclohexil)metil)-3,4-dihidro-pirano[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. Una solución de 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilam¡no)acetato de etilo (500 mg, 1.47 mmol), ((trans)-4-metoxiciclohexil)metanamina (317 mg, 2.21 mmol) y diisopropiletil amina (0.77 mL, 4.42 mmol) en dimetilsulfóxido anhidro (8.0 mL) se colocó en un recipiente de microondas (20 mL). La reacción se calentó a 150°C durante 1 hora. La reacción fue vertida en agua, extraída con acetato de etilo (2x100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El material resultante fue disuelto en ácido acético (30 mL) y colocado en un tubo sellado. La reacción se calentó a 120°C durante la noche. La solución se enfrió, concentró bajo presión reducida, neutralizó con bicarbonato de sodio saturado, extrajo con acetato de etilo (3x100 mL), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y adsorbió en gel de sílice. Purificación por cromatografía instantánea (50% acetato de etilo en hexanos) dio un sólido naranja claro (400 mg, 1.12 mmol, 76% rendimiento). MS (ESI) miz 355.2 [? + , 357.2 [M + 2] + .
D. 1-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(trimetilestanil)-3,4-dihidropirazin[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 7- romo-1-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (2.71 g, 7.63 mmol), 1 , 1 , 1 ,2,2,2-hexametildistanano (3.00 g, 9.15 mmol) y tetraquis(trifenilfosf ina)dipaladio(O) (882 mg, 0.76 mmol) se combinaron en un tubo sellado cargado con dioxano anhidro (40 mL) y purgado con gas de nitrógeno. La reacción se calentó a 100°C durante 4 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de celita, se lavó celita con acetato de etilo y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El material crudo fue purificado por cromatografía instantánea (0-50% acetato de etilo en hexano) y se combinaron fracciones deseadas y se concentraron para dar un sólido amarillo claro (2.32 g, 5.28 mmol, 69% rendimiento). MS (ESI) m/z 441.1 [M + 1] + .
E. 5-(8-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-met¡lpicolinonitrilo. 1 - (((trans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(trimetilstanil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona (0.721 g, 1.64 mmol), 5-bromo-4-metilpicolinonitrilo (0.323 g, 1.64 mmol), tri(dibencilidenoacetona)-dipaladio(O) (0.150 g, 0.164 mmol), trietilamina (0.687 mL, 4.93 mmol), tri-orto-toilfosfina (0.100 g, 0.328 mmol) y dimetilformamida (8 mL) se combinaron en un recipiente de reacción sellado. Se burbujeó nitrógeno a través de la reacción durante 5 minutos y la reacción se calentó a 100°C durante 3 horas. La reacción se filtra, concentra y purifica por cromatografía de columna de gel de sílice (0-80% acetato de etilo en hexanos). Las fracciones fueron combinadas y concentradas para dar el compuesto del título crudo usado directamente para el siguiente paso (0.607 g, 1.55 mmol, 94% rendimiento). MS (ESI) m/z 393.5 [M + 1] + .
F. 5-(8-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrah¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida. 5-(8-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino-[2,3-b]p¡raz¡n-2-¡l)-4-met¡lpicol¡non¡trilo (0.608 g, 1.55 mmol), ácido trif luoroacético (2.0 mL, 26.0 mmol) y ácido sulfúrico (0.5 mL, 9.38 mmol) se combinaron y calentaron a 65°C durante 1 hora. El pH de reacción fue ajustado a 10 con carbonato de sodio y la solución resultante fue extraída con acetato de etilo (3 x 15 mL). Se recolectaron capas orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se concentraron y purificaron usando HPLC preparatoria de fase en reversa (10-100% acetonitrilo + 0.1% TFA en H20 + 0.1% TFA, en 30 minutos). Se combinaron fracciones limpias y se condensaron bajo presión reducida y se secaron al alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.425 g, 1.04 mmol, 67% rendimiento). MS (ESI) miz 411.5 [M + 1] + .
G. (Z)-N-((dimetilamino)met¡leno)-5-(8-(((trans)-4-metox¡-ciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida 5-(8-(({trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida (0.412 g, 1.00 mmol), dineopentilacetal de dimetilformamida (1.5 mL) y tetrahidrofurano (10 mL) se combinaron y calentaron a 85°C durante 3 horas. La reacción se concentró bajo un chorro de nitrógeno colocado en recipiente de reacción. El producto crudo fue usado directamente para el siguiente paso (0.467 g, 1.00 mmol, 100% rendimiento). MS (ESI) miz 466.6 [M + 1] + .
H. 1-(((trans)-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol)-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. (Z)-N-((dimetilamino)metileno)-5-(8-(((trans)-4-metoxi-ciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida (0.467 g, 1.00 mmol) se agregó a ácido acético (6 mL). La reacción se enfrió a 0°C e hidracina (1.00 mL, 32 mmol) se agregó en forma de gotas. La reacción se dejó agitar y calentar a 25°C en 10 minutos. La reacción fue concentrada bajo un chorro de nitrógeno colocado en recipiente de reacción. Se agregó agua (5 mL) y el producto fue recolectado por filtración y purificado usando HPLC semi-preparatoria de fase en reversa (20-70% acetonitrilo + 0.1% TFA en H20 + 0.1% TFA, en 30 minutos). Fracciones limpias fueron combinadas y condensadas bajo presión reducida y se secaron al alto vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.046 g, 0.106 mmol, 11% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-c/4) d (ppm) 8.72 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s,1H), 4.30 (s, 2H), 3.99 (d, J = 7.03 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.17 (m, 1H), 2.71 - 2.76 (m, 3H), 2.06 (br, s, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 1H), 1.74 (br s, 2H), 1.09 (d, J = 11.32 Hz, 4H); MS (ESI) m/z 435.5 [M + 1]\ Ejemplo 7: 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 - isopropil-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 2-(5-b romo-3-(isopropilamino)pi ra zin-2-i lamín o) acetato de etilo. Una mezcla de 2-(3,5-d¡bromop¡raz¡n-2-¡lamino)acetato de etilo (ver ejemplo 6.B) (1.5 g, 4.43 mmol), isopropilamina (0.17 g, 4.87 mmol), N, A/-diisopropiletilamina (1.14 g, 8.84 mmol) y dimetilsulfóxido (10 mL) en un frasco de reacción se calentó en un baño de aceite a 150°C durante 16 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla resultante se vertió en agua y extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, evaporó bajo presión reducida y se purificó en cromatografía de columna de gel de sílice (10-20% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (780 mg, 55.7% rendimiento). MS (ESI) m/z 316.9 [ + 1] + .
B. 7-bromo-1-isopropil-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]piraz¡n- 2(1H)-ona. Una mezcla de 2-(5-bromo-3-(isopropilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (780 mg, 2.26 mmol), metanol (5 mL) y TFA (10 mL) en un recipiente sellable fue purgado con nitrógeno, se selló, agitó vigorosamente y calentó a 90°C con un baño de aceite durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. Se agregó metanol (10 mL) y el solvente fue eliminado bajo presión reducida una vez más.
Se agregó metanol (10 mL) y bicarbonato de sodio. La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente hasta pH = 6 (en agua), el solvente fue eliminado bajo presión reducida. Se agregó agua (20 mL). La mezcla fue extraída con cloruro de metileno (20 mLx3). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró para dar el producto crudo y se purificó en cromatografía de columna de sílice (10-20% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (360 mg, 39.4% rendimiento).
C. 1-isopropil-7-(tr¡metilstanil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1H)-ona. 7-bromo-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona (0.5 g, 1.844 mmol), hexametildi-estaño (0.725 g, 2.213 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.213 g, 0.184 mmol) y 1 ,4-dioxano (3 mL) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. Gas de nitrógeno fue burbujeado a través de la solución. El recipiente fue sellado, agitado vigorosamente y calentado a 100°C durante 2 horas. La mezcla negra nubosa resultante se diluyó con acetato de etilo, se filtró y la torta de filtro se lavó por completo con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía de columna instantánea de gel de sílice (20-80% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (0.49 g, 1.38 mmol, 75% rendimiento) como un sólido amarillo-blanco. MS (ESI) m/z 357.4 [M + 2] + .
D. 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzamida. A una solución de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzonitrilo (40 g, 190 mmol) en una mezcla de ácido sulfúrico (98%) y TFA (v/v = 4:1 , 480 mL) se agitó a 80°C durante 16 horas. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla resultante fue vertida en agua helada. El precipitado resultante fue recolectado por filtración, lavado con agua y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (41 g, 95% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 230.0 [M + 1] + .
E. 4-bromo-N-((dimetilamino)met¡leno)-2-fluoro-5-met¡l-benzamida. Una solución de 4-bromo-2-fluoro-5-metilbenzamida (20 g, 86 mmol) en dimetilacetal de N, /V-dimetilformamida (200 mL) fue agitada a 100°C bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró y secó para dar el producto deseado (24.6 g, 95% rendimiento) como un aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS (ESI) m/z 287.0 [M + 1] + .
F. 3-(4-bromo-2-f luoro-5-metilfenil)-1 H-1 ,2,4-tr iazol . A una solución de 4-bromo-N-((dimetilamino)metileno)-2-fluoro-5-metil-benzamida (24.6 g, 86.2 mmol) en ácido acético (200 mL) se agregó en forma de gotas hidrato de hidracina (25 mL, 0.70 mol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla fue filtrada lavada con agua (500 mL x 3) y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (15 g, 68% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 256.0 [M + 1] + .
G. 3-(4-bromo-2-fluoro-5-metilfenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol . Una solución de 3-(4-bromo-2-fluoro-5-metil-f e n i I ) - 1 H-1 ,2,4-triazol (15 g, 60 mmol), ácido tolueno-4-sulfónico (2.0 g, 12 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (20 g, 240 mmol) en tetrahidrof urano (200 ml_) se agitó a 80°C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla resultante se concentró y purificó en columna de gel de sílice (1-25% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto de triazol protegido (15 g, 75% rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 8.83 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.61 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (d. J = 1.6 Hz, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.0 [M + 1] + .
H. 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin- 2(1H)-ona. 1-¡sopropil-7-(trimetilstan¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona (300 mg, 0.84 mmol), 3-(4-bromo-2-fluoro-5-metil-fenil)-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol (428 mg, 1.26 mmol) y dicloruro de bi(trifenilfosfina)paladio(l I ) (56 mg, 0.08 mmol) se combinaron en A/./V-dimetilformamida (5 mL). La mezcla fue desgaseada y calentada a 140°C bajo nitrógeno durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada y el filtrado se dividió entre acetato de etilo (15 mL) y agua (15 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (10 mL x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, concentró bajo presión reducida y se purificó por TLC preparativo (15% metanol en diclorometano) para dar el compuesto del título (200 mg, rendimiento 52%) como un sólido.
I. 7-(5-fluoro-2-met¡l-4-(1H-1,2,4-triazol-3-M)fen¡l)-1-iso-propil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. Una solución de 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-M)fenil)-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (200 mg, 0.44 mmol) en solución de clorhidrato metanólico (20 mL, 2 M) se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y la mezcla acuosa fue extraída con acetato de etilo (25 mLx2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, evaporó bajo presión reducida y se purificó en columna de gel de sílice (50-100% acetato de etilo en éter de petróleo). Las fracciones deseadas se combinaron y concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título (75 mg, 46% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) d (ppm) 14.25 (br s, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2, 6H); MS (ESI) m/z 368.2 [M + 1] + .
Ejemplo 8: 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-1'H- spiro[c¡clopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazinJ-3'(4'H)-ona A. 1-(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil)c¡clopropilcarbamato de etilo. 1 , 1 '-carbonildümidazol (4.37 g, 27.0 mmol) se agregó a una solución agitada de ácido 1 -(ter-butoxicarbonilamino)ciclopropano-carboxílico (4.93 g, 24.50 mmol) en N , N-dimetilformamida (6 ml_) y diclorometano (12 ml_) a temperatura ambiente. La mezcla amarillo claro resultante fue agitada a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 horas. N,N-diisopropiletilamina (8.54 ml_, 49.0 mmol) se agregó seguido por 3,5-dibromopirazin-2-amina (9.29 g, 36.8 mmol). La mezcla resultante se calentó a 50°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 60 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo fue absorbido en diclorometano y se purificó usando cromatografía instantánea (Biotage) (5-60% acetato de etilo en hexano). El residuo fue titulado con 15% acetato de etilo en hexano y se secó al alto vacío para dar el producto deseado (5.349 g, 12.27 mmol, 50% rendimiento) como un sólido blanco crudo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e) d (ppm) 9.92 (br s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.70 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.34 - 1.40 (m, 2H), 1.02 - 1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 473.3 [M + 1] + , 459.1 [M + Na] + .
B. Bitrif luoroacetato de 1-amino-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-ciclopropanocarboxamida. TFA (6.02 mL, 78 mmol) se agregó a una mezcla agitada de 1 -(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbonil)ciclopropil-carbamato de ter-butilo (3.410 g, 7.82 mmol) en diclcrometano (20 mL). La solución amarillo claro resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Todos los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo se secó al alto vacío a 40°C para dar el producto deseado (4.42 g, 7.85 mmol, 100% rendimiento) como un sólido amarillo de cera. MS (ESI) m/z 337.1 [M + 1] + .
C. 7'-bromo-1'H-spiro[ciclopropano-1,2'-piraz¡no[2,3-b]-pirazin]-3'(4'H)-ona. Bitrifluoroacetato de 1 -amino-N-(3,5-dibromo-pirazin-2-il)ciclopropanocarboxamida (0.394 g, 0.700 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0.610 mL, 3.50 mmol) y 1,4-dioxano (6 mL) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. El sistema fue purgado con nitrógeno. La mezcla resultante fue sellada, agitada vigorosamente y calentada a 110°C durante 2 horas. Se eliminaron volátiles bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO y metanol, se filtró y purificó usando HPLC preparatoria de fase en reversa (10-65% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto deseado fueron combinadas, neutralizadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mayoría del solvente eliminado bajo presión reducida. Se recolectaron sólidos por filtración al vacío, se lavaron por completo en agua y se secaron al alto vacío para dar el producto deseado (0.141 g, 0.553 mmol, 79% rendimiento) como un sólido amarillo claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-tf6) d (ppm) 11.27 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.91 - 1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 255.1 [M] + , 257.0 [M + 2] + .
D. Trif luoroacetato de 7'-(2-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 'H-spiro[ciclopropano-1 ,2'-piraz¡no[2,3-b]piraz¡n]-3'(4H)-ona. 3-(3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol (ver ejemplo 2.C) (0.201 g, 0.545 mmol), 7'-bromo-1'H-spiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4H)-ona (0.139 g, 0.545 mmol), [1,1'-bi(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1:1 ) (0.045 g, 0.054 mmol), carbonato de sodio (1M en agua, 1.635 mL, 1.635 mmol), 1,4-dioxano (1.2 mL) e isopropanol (0.4 mL) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. El sistema fue purgado con nitrógeno. La mezcla resultante fue sellada, agitada vigorosamente y calentada a 100°C durante 1 hora. Los orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo fue absorbido en DMSO y metanol, se filtró y purificó usando HPLC preparatoria de fase en reversa (20-70% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y el solvente eliminado bajo presión reducida. El residuo se secó al alto vacío para dar el producto deseado (0.109 g, 0.205 mmol, 38% rendimiento) como un sólido naranja. MS (ESI) miz 418.4 [M + 1] + .
E. 7,-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-spiro[ciclo-propano-1 ,2'-pirazino[2,3-b]pirazin]-3'(4'H)-ona. 6 N ácido clorhídrico (0.171 ml_, 1.025 mmol) se agregó a una mezcla agitada de trifluoroacetato de 7'-(2-metil-4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-spiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]-pirazin]-3'(4'H)-ona (0.109 g, 0.205 mmol) en etanol (4 ml_) a 80°C. La mezcla resultante fue agitada vigorosamente y se calentó a 80°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla resultante se filtró y purificó usando HPLC preparatoria de fase en reversa (10-60% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto fueron combinadas, neutralizadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado y la mayoría del solvente eliminado bajo presión reducida. Se recolectaron sólidos por filtración al vacío, se lavaron por completo con agua y se secaron al alto vacío a 45°C para dar el producto deseado (0.027 g, 0.079 mmol, 39% rendimiento) como un sólido amarillo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) d (ppm) 11.22 (br s, 1H), 8.63 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (br s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.29 - 1.38 (m, 2H), 0.95 - 1.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 334.2 [M + 1]\ Ejemplo 9: 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((trans)-4- metoxiciclohexil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 2-(5-bromo-3-(trans-4-metoxiciclohexilamino)p¡razin-2-ilamino)acetato de etilo. 2-(3,5-dibromop¡razin-2-ilam¡no)acetato de etilo (ver ejemplo 6.B) (30.0 g, 88 mmol), trans-4-metoxiciclo-hexanamina (17.15 g, 133 mmol), A/,A/-diisopropiletilamina (30.8 mL, 177 mmol) y dimetilsulfóxido (70.8 mL) se combinaron en un frasco de reacción con una barra agitadora y se calentó en un baño de aceite a 150°C durante 16 horas con agitación. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía de gel de sílice en un SP1 Biotage (12% acetato de etilo en hexanos). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y los volátiles orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue titulado con 5% acetato de etilo en hexano. Se recolectaron sólidos por filtración al vacío, se lavaron con hexano y se secaron al vacío para dar etilo el compuesto del título (15.37 g, 39.7 mmol, 44.8% rendimiento) como un sólido blanco crudo. MS (ESI) m/z 387.0 [M] + , 389.0 [ + 2] + .
B. 7-bromo-1 -(trans-4-metox¡ciclohex¡l)-3,4-di hidropirazino- [2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. La siguiente reacción fue dividida en 3 tubos sellados separados y elaborados por separado. El material entonces fue combinado después de purificación. 2-(5-bromo-3-(trans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (10 g, 25.7 mmol), metanol (10.5 ml_, 259 mmol) y TFA (100 ml_) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. El sistema fue purgado con nitrógeno y la mezcla resultante fue sellada, agitada vigorosamente y calentada a 90°C con un baño de aceite durante 18.5 horas. La mezcla resultante se diluyó con metanol y todo el solvente fue eliminado bajo presión reducida. Se agregó metanol (100 mL) y todo el solvente fue eliminado bajo presión reducida una vez más. Se agregó metanol (100 mL) y bicarbonato de sodio (12.4 g, 147 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta pH = 6 (en agua). La mezcla se concentró a casi sequedad. Se agregó agua (100 mL). Los sólidos cafés resultantes fueron recolectados por filtración al vacío y se lavaron con agua. Los sólidos cafés se disolvieron en metanol caliente y acetonitrilo y se purificaron usando cromatografía de columna instantánea C18 de fase en reversa (20-100% acetonitrilo en agua). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y concentraron casi a sequedad bajo presión reducida. Se recolectaron sólidos por filtración al vacío, se lavaron con agua y secaron al alto vacío para dar el producto deseado (4.88 g, 14.3 mmol, 55% rendimiento) como un sólido carne claro. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.71 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.66 (tt, J = 3.61, 12.20 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 1.56 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.06 - 3.17 (m, 1H), 2.42 (qd, J = 3.51, 12.89 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 10.93 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 10.93 Hz, 2H), 1.10 - 1.24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341.3 [M]+, 343.1 [M + 2] + .
C. 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxi-ciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. 2-(5-(tri-metílstanil)piridin-2-il)propan-2-ol (ver ejemplo 5.E) (9.43 g, 31.4 mmol), 7-bromo-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H )-ona (10.02 g, 29.4 mmol), aducto de d iclorometano de [1 ,r-bi(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll) (2.398 g, 2.94 mmol) y N, V-dimetilformamída (25 ml_) se combinaron en un frasco con el fondo redondo con una barra agitadora. La atmósfera en el recipiente fue eliminada al vacio y reemplazada con gas de nitrógeno tres veces. La mezcla resultante fue agitada vigorosamente y se calentó a 120°C bajo nitrógeno durante 35 minutos. La mezcla resultante fue purificada usando cromatografía instantánea, dividida en 4 columnas separadas, (2-15% metanol en diclorometano). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y la mayoría del solvente eliminado bajo presión reducida. La mezcla resultante se purificó usando HPLC preparatoria de fase en reversa (20-40% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos), dividida en 6 corridas. Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y todo el acetonitrilo y parte del agua fueron eliminadas bajo presión reducida a 25°C. La solución amarilla restante fue cargada en 50 g de resina de intercambio de iones Strata-X-C de Phenomenex. La columna fue lavada sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y después 5% hidróxido de amonio en metanol. El producto eluido con el 5% de hidróxido de amonio en lavado de metanol y se concentró bajo presión reducida y se secó al alto vacío para dar el producto deseado (4.85 g, 12.20 mmol, 42% rendimiento) como una espuma-sólido rosa. ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 9.03 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 2.34, 8.20 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.90 (tt, J = 3.71, 12.10 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (tt, J = 4.00, 10.84 Hz, 1H), 2.58 (qd, J = 2.93, 12.82 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 10.15 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 10.93 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H), 1.17 - 1.35 (m, 2H); S (ESI) m/z 398.3 [M + 1] + ; mp 196-198°C (no corregido).
D. 7-(6-(2-hidrox¡propan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxi-ciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (propuesta alterna). 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (1 equivalente) y clorhidrato de trans-4-metoxiciclohexanamina (1.5 equivalente), NMP y DIPEA se combinaron y calentaron a 127°C y se mantuvieron a esa temperatura durante 18 horas. Al completar la reacción, la mezcla se enfrió a 35°C en 4 horas. La solución fue transferida a una mezcla de acetato de etilo y 5% de salmuera. La capa orgánica fue concentrada por destilación al vacío a un volumen bajo, enfriada a temperatura ambiente y los sólidos fueron recolectados por filtración al vacío. Los sólidos fueron lavados con MTBE y el producto se secó en un horno al vacío para dar 41% rendimiento de 2-(5-bromo-3-(trans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin- 2-ilamino)acetato de etilo (1 equivalente), agua y 85% ácido fosfórico (3:1) se calentó a 80°C en 1 hora. Se mantuvo el calentamiento a 25°C y se filtró para dar un producto crudo como sólido carne. Los sólidos resultantes se lavaron con agua, suspendieron en agua y se filtraron. Los sólidos se lavaron con agua hasta que el pH del filtrado fue entre 4 y 8. El material resultante se secó al vacío para dar 89% rendimiento de 7-bromo-1 -(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 7-bromo-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equivalente), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-2-(2-(trimetilsililoxi)propan-2-il)piridina (1 equivalente), carbonato de sodio (3 equivalentes) y PdCI2( Am Phos)2 (0.003 equivalente) se combinaron en isopropanol y se calentaron a 70°C durante 1.5 hora. Elaboración estándar y purificación dieron el compuesto protegido en 93% rendimiento. La desprotección usando condiciones estándar para eliminación de un grupo trimetilsililo y aislamiento dio el compuesto del título.
Alternativamente, 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (1 equivalente) y clorhidrato de trans-4-metoxiciclohexanamina (1.5 equivalente), NMP y DIPEA se combinaron y calentaron a 125°C y mantuvieron a esa temperatura durante 18 horas. Al completar la reacción, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se transfirió a una mezcla de acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso. La capa acuosa fue eliminada y la capa orgánica se lavó sucesivamente con cloruro de sodio acuoso y agua. La capa orgánica se concentró por destilación al vacío a un volumen bajo, se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos fueron recolectados y se secaron para dar 2-(5-bromo-3-(trans-4-metoxiciclohexilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (1 equivalente), agua (161 equivalentes) y 85% ácido fosfórico (16.5 equivalentes) se calentó a 80°C. Al completar la reacción, la mezcla se enfrió a 25°C, se filtró y los sólidos se lavaron con agua. Los sólidos se resuspendieron en agua y la filtración y lavado se repitieron. El material resultante se secó para dar 7-bromo-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1H)-ona. 7-bromo-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona (1 equivalente), 2-(5-(4,4,5,5-tetra-metil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-ol (1.08 equivalente) y Pd Cl2( Am Phos )2 (0.0025 equivalente) se combinaron en tetrahidrofurano. La mezcla fue tratada con una solución de carbonato de potasio (2.5 equivalentes) y se calentó a reflujo. Después de enfriar a 40°C, se agregó tolueno, y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución de dihidrogenfosfato de potasio y fue tratada con un barredor metálico (Siliafíonc/® Thiol). La mezcla fue filtrada y destilada con la adición de tolueno hasta que la temperatura alcanzó 100°C. Al enfriar los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración y se secaron. El sólido fue combinado con hidroxil tolueno butilado (BHT) (9x10"4 equivalente) en IPA y agua (3:5x vol). La mezcla fue calentada a 65°C y al mismo tiempo manteniendo esta temperatura, se agregó agua (5x vol). Se agregó una cantidad pequeña del compuesto del título (0.02 equivalente) en agua. La mezcla se dejó reposar durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó. Los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración y se secaron para dar 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(trans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona como un sólido blanco crudo.
Ejemplo 10: 9-(6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-p¡ridi l)-6, 11 ,4a- trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona A. 5-bromo-6-metilpicolinonitrilo. 3,6-dibromo-2-metilpiridina (4.9 g, 19.53 mmol), cianuro de cobre(l) (1.75 g, 19.53 mmol) y N , N-dimetilformamida (20 mL) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. La mezcla resultante fue sellada, agitada vigorosamente y se calentó a 110°C durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, se vertió en un embudo separador que contiene agua y las capas fueron separadas. La capa de agua fue extraída con acetato de etilo dos veces. Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El sólido resultante se purificó por cromatografía de gel de sílice (10% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.88 g, 9.54 mmol, 49% rendimiento). MS (ESI) miz 197.3 [M] + .
B. 3-(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil)morfolino-4-carboxilato de ter-butilo. Una solución de ácido 4-(ter-butox¡-carbonil)morfolino-3-carboxílico (1.500 g, 6.49 mmol) y 1 , 1 '-carbonil-diimidazol (1.578 g, 9.73 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) y diclorometano (6 mL) se agitó 4.5 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. N,N-diisopropilet¡lamina (2.260 mL, 12.97 mmol) se agregó seguido por 3,5-dibromopirazin-2-amina (3.28 g, 12.97 mmol). La mezcla resultante fue agitada y calentada a 50°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 2 días. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo 3 veces con acetato de etilo. Los orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El residuo fue purificado usando cromatografía instantánea (20-30-50% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (2.136 g, 4.58 mmol, 71% rendimiento) como una espuma-sólido ligeramente amarillo. MS (ESI) m z 467 [M + 1] + .
C. 9-bromo-6,11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]-pirazin-5-ona. 3-(3,5-dibromopirazin-2-ilcarbamoil)morfolina-4-carboxilato de ter-butilo (2.132 g, 4.57 mmol) se disolvió en diclorometano (45 mL) con agitación a temperatura ambiente. Se agregó TFA (9 mL) y la mezcla amarillo claro resultante fue tapada y agitada a temperatura ambiente durante 2.5 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo se secó al alto vacío a 45°C para dar un aceite amarillo viscoso. El aceite amarillo se disolvió en isopropanol (húmedo) (50 ml_) con agitación a temperatura ambiente. Se agregó bicarbonato de sodio (3.84 g, 45.7 mmol), acetato de paladio(ll) (0.103 g, 0.457 mmol) y 4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (0.239 ml_, 1.372 mmol). La atmósfera en el frasco fue eliminada y reemplazada con nitrógeno. La mezcla resultante se agitó vigorosamente y calentó a 80°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (30 mL). Los sólidos resultantes se recolectaron por filtración al vacío, se lavaron por completo con agua y éter dietílico y se secaron al alto vacío para dar el producto deseado a -90% pureza (1.441 g, 5.05 mmol, 99% rendimiento) como un sólido amarillo. S (ESI) miz 285 [M] + , 287 [M + 2] + .
D. 9-(1 ,1-dimetii-1-estanoetil)-6,11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]piraz¡no[2,3-b]pirazin-5-ona. 9-bromo-6,11,4a-trihidromorfolino-[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona (0.30 g, 1.052 mmol), hexametildi-estaño (0.414 g, 1.263 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.122 g, 0.105 mmol) y 1,4-dioxano (5 mL) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. Gas de nitrógeno fue burbujeado a través de la solución durante cinco minutos. El recipiente fue sellado, agitado vigorosamente y calentado a 100°C durante 2 horas. La mezcla negra nubosa resultante se diluyó con acetato de etilo, se filtró y la torta de filtro se lavó por completo con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía instantánea Biotage (20-80% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (0.350 g, 0.948 mmol, 90% rendimiento) como un sólido amarillo-blanco. MS (ESI) m/z 369.5 [M] + .
E. 6-metil-5-(5-oxo(6,11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]-pirazino-[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2-carbon¡trilo. 5-bromo-6-metilpicolino-nitrilo (0.080 g, 0.406 mmol), 9-( 1 , 1 -dimetil-1 -estanoetil)-6, 11 , 4a-tri-hidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona (0.150 g, 0.406 mmol), tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.041 g, 0.045 mmol), tri - o-tol i If osf i na (0.027 g, 0.089 mmol) y trietilamina (0.170 mL, 1.219 mmol) se colocaron en un tubo sellado y se usó N,N-dimetil-formamida (2 mL). Gas de nitrógeno fue burbujeado a través de la mezcla de reacción durante cinco minutos y la reacción fue sellada y calentada a 100°C durante 1 hora. La mezcla negra nubosa resultante se diluyó con metanol, se filtró y la torta de filtro se lavó por completo con metanol. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía instantánea Biotage (50-100% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (0.117 g, 0.363 mmol, 89% rendimiento). MS (ESI) m/z 323.5 [ + 1] + .
F. 6-metil-5-(5-oxo(6,11,4a-trihidromorfol¡no[4,3-e]pirazino-[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2-carboxamida. 6-metil-5-(5-oxo-(6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2-carbonitrilo (0.18 g, 0.558 mmol) fue colocado en un frasco con el fondo redondo y al agitar, se agregó una mezcla de TFA (1.6 mL) y ácido sulfúrico (0.4 mL). La suspensión resultante se dejó agitar durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue vertida sobre hielo y el ácido en exceso fue neutralizado cuidadosamente con hidróxido de potasio sólido. El sólido obtenido fue filtrado, lavado con agua y se secó al alto vacío para dar el compuesto del título (0.153 g, 0.450 mmol, 81% rendimiento) como un sólido rojo. MS (ESI) m/z 341.5 [M + 1]\ G. 9-(6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-met¡l-3-piridil)-6,11,4a-tri-hidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona. 6-metil-5-(5-oxo(6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-9-il))piridina-2-carboxamida (0.159 g, 0.467 mmol), dineopentil acetal de N,N-d¡metilformamida (2 mL, 8.85 mmol), y dimetilsulfóxido (0.5 mL) fueron colocados en un frasco y se calentaron a 85°C durante 1 hora. La solución se diluyó con ácido acético (5 mL, 87 mmol) e hidracina (0.468 mL, 14.90 mmol) se agregó en forma de gotas. La reacción se dejó agitar a 25°C durante 30 minutos. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se neutralizó cuidadosamente con una solución de carbonato de sodio acuoso saturado. Esta solución entonces fue extraída con acetato de etilo tres veces, se concentró bajo presión reducida y se purificó usando HPLC semi-preparatorio de fase en reversa (5-50% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 20 minutos) para dar el compuesto del título (0.03 g, 0.082 mmol, 17.63% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.96 - 8.04 (m 2H), 7.88 (e, 1H), 7.33 (dd, J = 3.71, 10.74 Hz, 1H), 4.15 - 4.23 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 3.51, 11.71 Hz, 1H), 3.51 - 3.63 (m, 2H), 2.89 - 2.99 (m, 1H), 2.70 (s, 3H); MS (ESI) m/z 365.5 [M + 1] + .
Ejemplo 11: 6-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 6-bromo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino- [2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. A una solución de A-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2-yodoacetamida (ver ejemplo 5.B) (6.6 g, 15.8 mmol) y diisopropiletilamina (4.0 g, 31.6 mmol) en acetonitrilo (50 ml_) se agregó tetrahidro-2H-piran-4-amina (6.4 g, 63.2 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo que fue purificado por cromatografía en gel de sílice (5-20% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (1.98 g, 40% rendimiento). MS (ESI) m/z 313.1 [M + 1]\ B. 4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-6-(trimetilstan¡l)-3,4-d¡hidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. Una mezcla desgaseada de 6-bromo-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihiddropirazino[2,3-b]p¡razin- 2(1H)-ona (1.98 g, 6.35 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (1.45 g, 1.27 mmol) y hexametildi-estaño (4.0 g, 12.7 mmol) en dioxano (10 ml_) se calentó a 90°C durante 3 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó en columna de gel de sílice (10-20% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto (1.07 g, 42.3% rendimiento). MS (ESI) m/z 399.1 [M + 1] + .
C. 6-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-1H-1,2,4-tr¡azol-3-il)-piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1 H)-ona. Una mezcla de 4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6-(trimetilstanil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equivalente), 5-bromo-2-(1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-¡l)-1,2,4-triazol-3-il)piridina (1.2 equivalente), tri(dibencilidenoacetona)dipaladio (0.1 equivalente), tri-o-to I i If osf i na (0.2 equivalente), trietilamina (3 equivalentes) y N, N-dimetilformamida fue calentada a 95°C durante 3 horas bajo nitrógeno. La concentración y purificación de cromatografía dieron el producto deseado en 39% rendimiento. MS (ESI) m/z 463.1 [M + 1] + .
D. 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. Una mezcla de 6-(6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona en solución de clorhidrato metanólico fue agitada a temperatura ambiente durante 0.5 hora. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el producto crudo, que fue lavado con N, N- dimetilformamida para dar el compuesto del título como una sal de clorhidrato en 34% rendimiento. H N MR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.44 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 4.70 (t, J = 10 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.99 (m, 4H), 3.51 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.69 (d, J = 12.8 Hz, 2H); MS (ESI) miz 379.1 [M + 1]\ Ejemplo 12: 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-M)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 7-bromo-1-etil-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. Una mezcla de 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (ver ejemplo 6.B) (1 equivalente), clorhidrato de etilamina (3.1 equivalentes), N, /V-diisopropiletilamina (4 equivalentes) en AZ-metil pirrolidona se calentó a 105°C bajo nitrógeno durante 14 horas. La elaboración estándar de acetato de etilo/agua dio el producto crudo en 77% rendimiento. Este material fue usado sin purificación adicional. 2-(5-bromo-3-(etilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo crudo y ácido acético se combinaron en metanol. La mezcla de reacción fue refluida a 60-62°C bajo nitrógeno durante 16 horas. La reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo resultante se diluyó con metanol y se concentró. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo tratado con carbonato de sodio y agitado durante 10 minutos a pH ~7. La mezcla fue filtrada y lavada con acetato de etilo. El filtrado se concentró y la purificación por una purificación de émbolo de gel de sílice usando (0-40% acetato de etilo en hexanos) dio el producto como un sólido carne. Adicionalmente, la torta de filtro se suspendió en agua para eliminar carbonato de potasio. El producto sólido restante fue recolectado por filtración. El proceso dio producto en un rendimiento combinado de 75%.
B. 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pirid¡n-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. Una mezcla de 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (1 equivalente), bi(pinacolato)diboro (1.05 equivalente), acetato de potasio (2 equivalentes), carbonato de potasio (3 equivalentes), [1,1'-bi(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1:1) (0.1 equivalente) en dioxano anhidro (300 ml_) fue desgaseó y calentó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a <40°C y se agregó 7-bromo-1 -etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equivalente), agua y [1 , 1 '-bi(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1:1) (0.05 equivalente). La mezcla fue desgaseada y calentada a 65-70°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se enfrió a <40°C, diluida con agua y acetato de etilo. La elaboración estándar de acetato de etilo/agua seguido por cromatografía instantánea de columna (0-5% metanol en diclorometano) y recristalización de etanol dio el compuesto del título en 57% rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 7.99 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.05 (q, J = 6.77 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.03 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 337.6 [M + 1]\ C. 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-¡l)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (propuesta alterna). 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de etilo (1 equivalente), tetrahidrofurano e hidróxido de sodio en agua (1.1 equivalente) se combinaron y agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción fue filtrada y los sólidos recolectados se secaron para dar 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de sodio como un sólido blanco crudo. 2-(3,5-dibromopirazin-2-ilamino)acetato de sodio y etilamina (3 equivalentes, 70% en peso de solución) se combinaron en agua y la mezcla fue agitada a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción fue enfriada a 80°C, tratada con ácido fosfórico (10 equivalentes), y agitada durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos fueron recolectados por filtración. El producto se secó para obtener 7-bromo- 1 -eti I-3 , 4-d i hidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona como un sólido gris. 7-bromo-1 -etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1 equivalente), bipinacoldiborano (1.5 equivalente), y acetato de potasio (3.2 equivalentes) se combinaron en tetrahidrofurano. La reacción fue calentada a reflujo y se agregó PdCI2(AmPhos)2 (0.002 equivalente).
Después de 4 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente. El filtrado se concentró bajo presión reducida a 50% del volumen original y se agregó hexanos. Los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración y se secaron para obtener 1-etil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona como un sólido carne. 1-etil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (1 equivalente) y 3-bromo-2-metil-6-(1 - (tetrahidro -2H-pi ra n-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (0.96 equivalente), se combinaron en tetra-hidrofurano. El filtrado se concentró bajo presión reducida a 50% del volumen original y se agregó hexanos. Los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración y se secaron para obtener 1-etil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona (1 equivalente) y 3-bromo-2-metil-6-( 1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (0.96 equivalente), se combinaron en tetrahidrofurano. Una solución de carbonato de potasio (2 equivalentes) en agua, se agregó al frasco con agitación. La solución fue tratada con PdCI2( Am Phos)2 (0.002 equivalente) y se calentó a 65°C durante 1 hora. La solución fue tratada con MTBE y sembrada. MTBE y semilla adicionales fueron agregados antes de agregar una porción final de MTBE a la mezcla de reacción. Los sólidos fueron recolectados por filtración y se secaron para obtener el intermediario deseado como un sólido carne. Este intermediario y alcohol reactivo (95% etanol y 5% isopropanol) se combinaron y la mezcla fue tratada con cloruro de hidrógeno acuoso concentrado y se calentó a 60°C. Una segunda carga de cloruro de hidrógeno acuoso concentrado se hizo y el material fue calentado durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos fueron lavados con IPA y se secaron para obtener clorhidrato de 1 - etil-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona como un sólido amarillo pálido. La sal fue disuelta en agua y tetrahidrofurano y tratada con un barredor metálico (SiliaSon /® Thiol) (10% en peso) durante la noche. La suspensión fue filtrada y los sólidos enjuagados con 1:1 tetrahidrofurano/agua. El filtrado fue tratado con solución de hidróxido de amonio acuoso concentrada bajo presión reducida a 70% de su volumen. La solución se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos resultantes se filtraron y lavaron con agua y etanol. Los sólidos secos fueron transferidos a un frasco, tratados con etanol, y se calentaron a 65°C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo durante la noche. Los sólidos fueron recolectados por filtración al vacío y se secaron para obtener 1-etil-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona como un sólido blanco crudo.
Ejemplo 13: 4-((c;'s)-4-metox¡ciclohex¡l)-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4- triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)- ona A. 5-bromo-6-metilpicolinamida Una solución de 5-bromo-6-metilpicolinonitrilo (1.8 g, 9.14 mmol) en una mezcla de TFA y ácido sulfúrico (30 mL, 4:1, V/V) se agitó a 40°C durante 16 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada. El sólido resultante se filtró y lavó con agua y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanco (1.0 g, 4.65 mmol, 54% rendimiento). MS (ESI) m/z 217.1 [M + 2] + .
B. 3-bromo-2-metil-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina 5-bromo- 6-metilpicolinamida (1 g, 4.65 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimetilformamida (20 mL) se combinaron en un frasco con el fondo redondo de 100 mL con una barra agitadora y se calentó a 85°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío para dar aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación. El residuo se diluyó con ácido acético (10 mL) e hidracina (2.5 mL, 70.3 mmol) se agregó en forma de gotas y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada. El sólido resultante fue filtrado, lavado con agua y se secó para dar el producto deseado como un sólido blanco.
El filtrado acuoso fue extraído con diclorometano. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida casi a sequedad para dar material adicional. La combinación de dos cargas dio el producto deseado (0.7 g, 2.9 mmol, 63% rendimiento). MS (ESI) m/z 241.1 [M + 2] + . Propuesta alterna: 5-bromo-6-metilpicolinonitrilo (1 equivalente) y monohidrato de hidracina (2.0 equivalentes) se combinaron en etanol absoluto (4X vol) y se calentó a 55°C durante 24 horas. La suspensión se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. Los sólidos recolectados se lavaron con etanol y éter metil ter-butílico, y los sólidos se secaron para dar 5-bromo-6-metilp¡colinim¡-dohidrazida como un polvo beige. 6-bromo-6-metilpicolinimido-hidrazida y ácido fórmico (15 equivalentes) se combinaron y calentaron a 100°C con agitación durante 6 horas. La solución de reacción se enfrió a 40°C, se trató con metanol, se agitó durante 30 minutos y se concentró bajo presión reducida a 20% del volumen de reacción. La mezcla se diluyó con metanol y una vez más se concentró bajo presión reducida a 20% del volumen de reacción. Los sólidos resultante fueron filtrados, lavados con agua, y se secaron para dar el compuesto del título como un polvo blanco crudo.
C. 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. 3-bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4-tríazol-3-il)piridina (0.7 g, 2.93 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (0.493 g, 5.86 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 mL). TFA (3.34 mg, 0.029 mmol) se agregó y la solución resultante se calentó a 70°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo, se filtró y vertió en un embudo separador que contiene agua y acetato de etilo. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (0-60% acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (0.40 g, 1.23 mmol, 42% rendimiento). MS (ESI) m/z 325.1 [M + 2] + . Propuesta alterna: 3-bromo-2-metil-6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (1 equivalente), 3,4-dihidro-2H-pirano (2 equivalentes) y ácido metano-sulfónico (0.08 equivalente) se combinaron en tetrahidrofurano (8X vol). La solución fue calentada y agitada a 68°C durante 3.5 horas después se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó trietilamina (0.4 equivalente) y la solución resultante se concentró bajo presión reducida a un aceite. El aceite fue tratado con acetonitrilo y se concentró bajo presión reducida iterativamente hasta obtener un sólido. El sólido fue disuelto en acetonitrilo y tratado con agua. La suspensión fue filtrada y los sólidos fueron recolectados y se secaron. El producto crudo se suspendió en hexanos, se filtró y secó para dar el compuesto del titulo purificado como un sólido rosa claro.
D. Clorhidrato de (c s)-4-metoxiciclohexam¡na. A un frasco con fondo redondo, bajo (c/s)-4-hidroxiciclohexilcarbamato de ter-butilo de atmósfera de nitrógeno (7.8 g, 36.2 mmol) se agregó y suspendió en tetrahidrofurano anhidro (181.0 mL) y se enfrió a 0°C. Después se agregó hidrato de sodio (2.174 g, 54.3 mmol) y la solución resultante se dejó agitar durante 5 minutos. A un segundo frasco bajo yoduro de metilo de atmósfera de nitrógeno (2.265 mL, 36.2 mmol) se agregó y suspendió en tetrahidrofurano anhidro (10.0 ml_). La solución de yoduro de metilo en tetrahidrofurano se agregó lentamente en forma de gotas a un primer frasco durante 3 minutos. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Los volátiles orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida y se dividieron entre acetato de etilo (3X) y agua. Se agruparon fracciones orgánicas, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y condensaron bajo presión reducida. El material resultante se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice (25-50% acetato de etilo en hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y los volátiles orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida para dar el compuesto del título (6.0 g, 36.2 mmol, 100% rendimiento). MS (ESI) miz 130.1 [M + 1]\ E. 6-bromo-4-(c/s)-4-metox¡ciclohexil)-3,4-dihidropirazíno-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. A una solución de N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2-yodoacetamida (ver ejemplo 5.B) (1.0 g, 2.376 mmol) y diiso-propiletilamina (1.038 mL, 5.94 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se agregó clorhidrato de (c/'s)-4-metoxiciclohexanamina (0.413 g, 2.495 mmol). La solución fue agitada a 55°C durante 3 horas. El precipitado resultante se filtró y lavó con acetonitrilo y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (0.442 g, 1.29 mmol, 55% rendimiento). MS (ESI) miz 343.3 [M] + , 343.3 [M + 2] + .
F. 4-((c/s)-4-metoxiciclohexil)-6-(trjmetilstanil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 6-bromo-4-((c/s)-4-metoxiciclo-hexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (0.442 g, 1.295 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.225 g, 0.194 mmol) y hexametildi-estaño (0.322 ml_, 1.554 mmol) se combinaron en dioxano (5 ml_). La solución fue purgada con gas de nitrógeno y se calentó a 90°C en un tubo tapado con tornillo durante 3 horas. La solución fue condensada bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía de columna Biotage (0-50% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (0.356 g, 0.837 mmol, 65% rendimiento). MS (ESI) m/z 426.5 [M + 1] + , 427.5 [M + 1] + .
G. 4-((c/'s)-4-metoxic¡clohexil)-6-(2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-ii)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona. 4-((c/s)-4-metoxiciclohexil)-6-(trimetil-stanil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona 0.292 g, 0.687 mmol), 3-bromo-2-metil-6-(1-( tetra h id ro-2H-p¡ran-2-¡l)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (0.244 g, 0.756 mmol), tri(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0.063 g, 0.069 mmol), tri-o-tolilfosf ina (5.0 mL) se combinaron en un frasco tapado con tornillo y se calentó a 95°C durante 1 hora. La solución fue condensada bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía Biotage (0-80% acetato de etilo en hexanos seguido por 0-10% metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título (0.279 g, 0.687 mmol, 80% rendimiento). MS (ESI) m/z 505.6 [M + 1] + .
H. 4-((c/s)-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)piridin-3-¡l)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 4-((c/'s)-4-metoxiciclohexil)-6-(2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (0.279 g, 0.553 mmol) se diluyó con etanol (15 mL) y cloruro de hidrógeno (4.0 N en dioxanos, 5 ml_). La solución fue agitada a 75°C durante 1 hora y a 80°C durante 2 horas. La solución fue condensada a una suspensión y se diluyó con etanoi y se sonificó. El precipitado se filtró y lavó con etanoi adicional seguido por acetonitrilo. El sólido crudo fue purificado usando HPLC semi-preparativa de fase en reversa (10-100% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos) para dar el compuesto del título (0.040 g, 0.095 mmol, 17% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, METANOL-c/4) d (ppm) 7.88 - 8.13 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.47 (br s, 1H), 3.22 - 3.32 (m, 66H), 2.73 (s, 3H), 2.08 (br s, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.56 (br s, 4H); MS (ESI) m/z 421.1 [M + 1] + ; mp 192-195°C.
Ejemplo 14: 1-¡soprop¡l-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pir¡din- 3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 1-¡sopropil-7-(trimetilstanil)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1H)-ona. 7-bromo-1-¡sopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1 H)-ona (ver ejemplo 7.B) (0.5 g, 1.844 mmol), hexametildi-estaño (0.725 g, 2.213 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.213 g, 0.184 mol) y 1,4-dioxano (3 mL) se combinaron en un recipiente sellable con una barra agitadora. Gas de nitrógeno fue burbujeado a través de la solución. El recipiente fue sellado, agitado vigorosamente y calentado a 100°C durante 2 horas. La mezcla negra nubosa resultante se diluyó con acetato de etilo, se filtró y la torta de filtro se lavó por completo con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía instantánea de columna de gel de sílice (20-80% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (2.410 g, 77% rendimiento) como un sólido amarillo-blanco. MS (ESI) m/z 357.4 [M + 2]\ B. 1-isoprop¡l-7-(2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. A un frasco se agregó 3-bromo-2-metil-6-( 1 -(tetra hidro-2H-piran-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (0.446 g, 1.380 mmol), 1-isopropil-7-(trimetilstanil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0.490 g, 1.380 mmol), tri(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (0.139 g, 0.152 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.092 g, 0.304 mmol), trietilamina (0.577 mL, 4.14 mmol) y N,N-dimetilformamida (3 mL). Gas de nitrógeno fue burbujeado a través de la mezcla de reacción se filtró a través de Celita, se enjuagó con metanol y se concentró a sequedad. El residuo resultante fue purificado por cromatografía instantánea de columna de gel de sílice (0-80% acetato de etilo en hexanos, seguido por 0-10% metanol en diclorometano) para dar el producto deseado (0.40 g, 0.921 mmol, 66.7% rendimiento). MS (ESI) m/z 435.5 [M + 1] + .
C. 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-i l)piri di ?-3-il)- 3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1 H)-ona. A una mezcla agitada de 1-isopropil-7-(2-metil-6-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0.400 g, 0.921 mmol) en etanol (40 mL) a 50°C se agregó cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 1.38 mL, 5.52 mmol). La mezcla resultante fue calentada a 50°C bajo nitrógeno durante 1 hora. La suspensión fue concentrada bajo presión reducida y el sólido resultante fue absorbido en dimetilsulfóxido y purificado usando cromatografía de gel de sílice (0-10% metanol saturado de amoníaco en diclorometano) para dar el compuesto del título (0.200 g, 0.571 mmol, 62.0% rendimiento) como un sólido café-rojo, que se procesó más por recristalización. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 8.10 (br s, 1H), 8.01 (br s, 2H), 7.92 (s, 1H), 5.26 (quin, J = 6.93 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.58 (d, J = 5.08 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 6.64 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 351.5 [M + 1] + .
D. 1-isoprop¡l-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (propuesta alterna). 7-bromo-1-isopropil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona (1 equivalente), bi(pinacolato(diboro) (1 equivalente), acetato de potasio (3 equivalentes) y bi( 1 , '-bi(difen¡lfosf¡no)ferroceno)paladio (0.01 equivalente) se combinaron en dioxano (1.2 L), desgaseados con nitrógeno y calentados a 95°C bajo nitrógeno. La dilución con acetato de etilo, filtración a través de celita, concentración, titulación con acetato de etilo y hexanos, filtración y secado dieron el éster de boronato en 60% rendimiento. 3-(5-bromo-6-met¡lpiridin-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-1-carboxilato de butilo (1 equivalente), 1-isopropil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona (1.2 equivalente), tetraquis(trifenil-fosfina)paladio(O) (0.05 equivalente), carbonato de sodio (3 equivalentes) se combinaron en (3:1) acetamida de dimetilo y agua. La mezcla fue desgaseada y calentada a 100°C durante la noche. La elaboración estándar de acetato de etilo/agua y titulación posterior en acetato de etilo dieron el producto deseado en 41% de rendimiento.
Ejemplo 15: 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H- piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 2-(5-bromo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)-pirazin-2-ilam¡no)acetato de etilo. 2-(3,5-dibromop¡raz¡n-2-ilamino)acetato de etilo (ver ejemplo 6.B) (1.0 g, 2.95 mmol) y 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina (0.381 g, 2.95 mmol) se colocaron en un frasco de microondas, se agregó dimetilsulfóxido (2 mL) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 150°C durante 3600 segundos. La mezcla de reacción cruda fue purificada usando cromatografía de gel de sílice (33% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (0.5 g, 1.3 mmol, 44% rendimiento). MS (ESI) m/z 387.1 [M]+, 389.1 [M + 2]\ B. 7-bromo-1-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-p¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 2-(5-bromo-3-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etilamino)pirazin-2-ilamino)acetato de etilo (0.5 g, 1.291 mmol) y ácido clorhídrico (6 M en agua, 0.215 mL, 1.291 mmol) se combinaron en etanol (2 mL) y la mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 100°C durante 2400 segundos. La mezcla de reacción se concentró y purificó usando cromatografía de gel de sílice (33% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título (rendimiento cuantitativo). MS (ESI) m/z 341.1 [M] + , 343.1 [M + 2]\ C. 1-(2-(tetrahidro-2H- pira n-4-M)etil)-7-(tr¡ metí Ista ni l)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 7-bromo-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etii)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0.4 g, 1.29 mmol), hexametildi-estaño (0.57 g, 1.75 mmol) y tetraquis(tri- fenilfosfina)paladio(O) (0.2 g, 0.176 mmol) se colocaron en un tubo sellado con 1,4-dioxano (5 ml_). El frasco fue evacuado, alineado con nitrógeno, sellado y calentado a 110°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de celita, lavando con acetato de etilo. El filtrado se concentró y sonificó con un volumen pequeño de mezcla de solvente (50% hexano en acetato de etilo) y se aisló por filtración para dar el compuesto del título (0.34 g, 0.8 mmol, 54.6% rendimiento). MS (ESI) m/z 427 [M + 2]\ D. 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran- 4-¡l)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. 1 - ( 2-( tetra -hidro-2H-piran-4-il)etil)-7-(trimetilstanil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1 H)-ona (1.0 g, 2.352 mmol), 5-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridina (0.556 g, 2.82 mmol), tri(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0.237 g, 0.259 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.158 g, 0.518 mmol) y tri-etilamina (0.984 ml_, 7.06 mmol) se combinaron en un tubo sellado, se agregó dimetilformamida (5 ml_). La atmósfera en el recipiente fue eliminada al vacio y reemplazada con gas de nitrógeno. La reacción fue calentada a 100°C durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de celita. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo. El lavado y filtrado se combinaron y concentraron casi a sequedad. El sólido resultante se disolvió en metanol caliente, se filtró a través de celita y se purificó por HPLC preparativa de fase en reversa (5-80% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones limpias fueron recolectadas, lavadas con agua y se secaron al alto vacío para dar el compuesto del titulo (0.10 g, 0.264 mmol, 11.2% rendimiento). 1H N R (400 MHz, DMSO-cí6) d (ppm) 11.71 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.49 (d, J = 10.54 Hz, 2H), 6.48 (br s, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.13 (t, J = 6.44 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 12.89 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 11.13 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 12.49 Hz, 2H), 1.60 (br s, 3H), 1.24 (d, 2H); MS (ESI) m/z 379.2 [M + 1] + ; mp 255-258°C.
Ejemplo 16: 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona A. 6-bromo-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. N-(3,5-dibromopirazin-2-il)-2-yodoacetamida (ver ejemplo 5.B) (8.0 g, 19.01 mmol), (tetrahidro-2H-piran-4-il)metanamina (2.63 g, 22.81 mmol) y diisopropiletilamina (6.64 mL, 38.0 mmol) se colocaron en un frasco con el fondo redondo de 250 mL, suspendidos en acetonitrilo (80.0 mL) y calentados a 49°C durante 16 horas. El precipitado blanco resultante se filtró, lavó con acetonitrilo seguido por hexanos y se secó al vacío para dar el compuesto del título (4.89 g, 14.95 mmol, 79% rendimiento). MS (ESI) m/z 327.4 [M] + , 329.5 [M + 2] + .
B. 6-(6-(2-h¡droxipropan-2-il)pirid¡n-3-¡l)-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)metíl)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona. 6-bromo-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]- i razi n-2( 1 H)-ona (35.98 g, 110 mmol), 2-(5-(trimetilstan¡l)piridin-2-il)propan-2-ol (ver ejemplo 5.E) (33.0 g, 110 mmol) y complejo de [1 , 1 '-bi(d ifenilfosf ino)ferroceno]dicloropaladio( II ) con diclorometano (1:1) (8.05 g, 11.00 mmol) se combinaron en un tubo sellado y suspendieron en N,N-dimetilformamida (288 ml_). La reacción después se calentó a 125°C durante 2 horas. La reacción se enfrió ligeramente y se vertió hasta calentar en una columna de gel de sílice y se purificó usando un SPI1 Biotage (0-100% (5% metanol en acetato de etilo) en hexanos). Las fracciones deseadas se combinaron y los volátiles orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida. El residuo fue titulado con 20% acetato de etilo en hexanos seguido por varios lavados con etanol desnaturalizado. El sólido ligeramente amarillo se secó bajo presión reducida para dar el compuesto deseado (15.08 g, 39.3 mmol, 35.8% rendimiento). H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.32 (s, 1H), 9.07 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.59, 2.34 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.20 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.83 (d, J = 2.73 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 7.42 Hz, 2H), 3.27 (t , J = 11.32 Hz, 2H), 2.09 (br s, 1H), 1.61 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 6H), 1.24 - 1.38 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.2 [M + 1] + ; mp 268-269°C.
Ejemplo 17: 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2- metoxietil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 7-bromo-1-(2-metox¡etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1 H)-ona. 2-(3,5-d¡bromopiraz¡n-2-¡lam¡no)acetato de etilo (ver ejemplo 1.C) (1 equivalente), 2-metoxietanamina (1 equivalente), diisopropiletilamina (3 equivalentes), se suspendieron en dimetilsulfóxido y se calentaron en un reactor de microondas Emrys Biotage a 150°C durante 1 hora. La elaboración estándar de acetato de etilo/agua dio material crudo, que se suspendió en 99.7% de ácido acético. La reacción fue sellada, calentada a 120°C y se dejó agitar durante 2 horas. La reacción fue extraída en acetato de etilo. Las capas orgánicas fueron agrupadas y lavadas con bicarbonato de sodio saturado, seguido por salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio. La concentración y cromatografía instantánea de columna (0-100% acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado en 27% rendimiento en dos pasos. MS (ESI) m/z 287.4 [M]\ 289.4 [M + 2] + .
B. 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-metoxiet¡l)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona. 7-bromo-1-(2-metox¡-etil)-3,4-d¡h¡drop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1 H)-ona (1 equivalente), 2-(5-(trimetilstanil)piridin-2-il)propan-2-ol (ver ejemplo 5.E) (1 equivalente) y d iclorobi(trif eni Ifosf ina )-palad io( 11 ) (0.2 equivalente) se suspendieron en dimetilformamida. La reacción fue purgada con nitrógeno y se calentó a 140°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y la suspensión morada resultante fue purificada usando cromatografía de columna de gel de sílice (0-100% (5% metanol en acetato de etilo) en hexanos). Las fracciones deseadas fueron combinadas y los volátiles orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida. El sólido fue titulado en 5% acetato de etilo en hexanos y se lavó con hexanos para dar el producto deseado en 38% rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 9.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.20 (d, 2H), 3.60 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 344.3 [M + 1] + .
Ejemplo 18: 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-4-il)-1-[2-(tetrahidro-piran- 4-¡l)-et¡l]-3,4-dihidro-1H-piraz¡no[2,3-b]p¡razin-2-ona A. 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]p¡r¡din-4-il)-1-[2-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-3,4-dihidro-1 H-pirazino[2,3-b]pirazin-2-ona. Una mezcla de 1 -(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)etil)-7-(tr¡met¡lstanil)-3,4-d¡h¡dro-p¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona (ver ejemplo 15. C) (1 equivalente), éster rer-butílico de ácido 4-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina-1 -carboxílico (1 equivalente), tri(dibencilidenoacetona)-paladio (0.13 equivalente), tri-o-tolilfosfina (0.25 equivalente) y trietilamina (2.8 equivalentes) en dioxano anhidro fue purgado, desgaseado durante 2 minutos y agitado a 95°C bajo nitrógeno durante 3-4 horas. Al completar la reacción como se indicó por TLC, los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna para dar el producto deseado en 35% rendimiento. MS (ESI ) m/z 479.7 [M+1] + . 4-(7-oxo-8-( 2-(tetra h id ro-2H-p¡ran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de ter-butilo fue agitado en solución de clorhidrato metanólico a temperatura ambiente. Al completar la reacción como se indica por TLC, el solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue purificado sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en 63% rendimiento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 11.72 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 6.97 (q, J = 1.6 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 11.2 Hz, 2H), 3.25 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.61 (m, 3H), 1.22 (m, 2H); MS (ESI) m/z 379.2 [M + 1]\ Ejemplo 19: 1 -(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3- il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 1-(2-metoxietil)-7-(trimetilstanil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 7-bromo-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona (ver ejemplo 17. A) (0.5 g, 1.741 mmol), 1 , 1 , 1 ,2,2,2-hexametildistanano (0.856 g, 2.61 mmol) y tetraquis-(tnfenilfosfina)paladio(O) (0.201 g, 0.174 mmol) se combinaron en 1,4-dioxano (20 mL) y se calentaron a 140°C durante 2 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celita. El filtrado se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (0-30% acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado como aceite claro (0.5 g, 1.34 mmol, 77% rendimiento). MS (ESI) m/z 373.0 [M + 2] + .
B. 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 1-(2-metoxietil)-7-(trimetilstanil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona (0.5 g, 1.348 mmol), 3-bromo-2-m etil-6-(1 -(tetra hidro-2H-p¡ ra ?-2-i I )- 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (0.436 g, 1.348 mmol), tri(dibencilidino-acetona)dipaladio(O) (0.123 g, 0.135 mmol), tri-o-tolilfosfina (0.082 g, 0.270 mmol), trietilamina (0.584 ml_, 4.04 mmol) y N,N-dimetil-formamida (10 ml_) se combinaron en un frasco sellable de 75 ml_, la atmósfera en el frasco fue eliminado y reemplazado con nitrógeno. La mezcla fue agitada a 130°C durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con metanol y dimetilsulfóxido, se filtró y purificó usando HPLC preparatorio de fase en reversa (10-30% acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen producto limpio pasaron a través de una columna de extracción de fase sólida Phenomenex Strata-X-C. La columna fue lavada sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y 5% hidróxido de amonio en metanol. El producto eluyó con el 5% hidróxido de amonio en eluyente de metanol y se concentró bajo presión reducida. El residuo fue titulado con éter etílico en hexano para hacer un polvo fino y se secó al vacío a 50°C para dar el producto deseado (0.05 g, 0.136 mmol, 10% rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d (ppm) 8.10 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (br s, 1H), 4.13 - 4.28 (m, 4H), 3.55 (t, J = 6.25 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.70 (br s, 3H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1] + .
Ejemplo 20: Clorhidrato de 6-(4-(4H- 1 , 2,4-triazol-3-¡ l)f e n ¡ I )-4-eti I- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona A. 6-bromo-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. A una solución de 2-bromo-N-(3,5-dibromopirazin-2-il)acetamida (ver ejemplo 4. A) (1 equivalente) y diisopropiletilamina (3 equivalente) en acetonitrilo se agregó clorhidrato de etanamina (1.05 equivalente). La solución se dejó calentar a 70°C durante 30 minutos. La solución se condensó bajo presión reducida y se purificó usando cromatografía de columna (0-75% acetato de etilo en hexanos) para dar el compuesto del título en 36% rendimiento. MS (ESI) m/z 257.5 [M] + , 259.4 [M + 2] + .
B. 4-etil-6-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 6-bromo-4-etil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona (1.1 equivalente), 4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2 - i I )f e n i I )-4 H - 1 ,2,4-triazol (1 equivalente) y diclorometano de dicloro- [1 , 1 '-bi(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (0.05 equivalente) se combinaron en 1,4-dioxano seguido por la adición de carbonato de sodio (3 equivalentes) en agua. La solución fue calentada en un reactor de microondas Biotage Emrys Optimizer a 120°C durante 30 minutos. La solución fue condensada bajo presión reducida y purificada usando cromatografía de columna (0-10% metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del título en 45% rendimiento. MS (ESI) m/z 406.6 [ + 1] + .
C. Clorhidrato de 6-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. 4-etil-6-(4-(4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H- ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona en etanol fue tratada con 2 N cloruro de hidrógeno en dioxano. La solución fue agitada a 75°C durante 1 hora. La solución fue condensada parcialmente y enfriada. Se agregó etanol frío a la suspensión y el precipitado resultante fue filtrado y lavado con etanol frío adicional seguido por hexanos para dar el compuesto del título como la sal de clorhidrato en 82% rendimiento. H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d (ppm) 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.59 Hz, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 3H), 7.66 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.74 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 4H), 0.79 - 0.98 (m, 4H); MS (ESI) m/z 322.2 [M + 1] + .
SÍNTESIS DE BLOQUE DE CONSTRUCCIÓN Los siguientes bloques de construcción fueron preparados usados en la preparaciones como se describe en la presente, variaciones conocidas en la técnica de la misma. 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de ter-butilo A. 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina. Una solución de anhídrido sulfónico de trifluorometilo (9.3 g, 33 mmol) se agregó en forma de gotas a una mezcla de 7-óxido de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (3 g, 22 mmol) y bromuro de amonio de tetrabutilo (10.8 g, 33 mmol) en N, A/-dimetilformamida (30 mL) a 0°C. La mezcla resultante fue agitada a 0°C durante 4 horas y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción fue extinguida con agua y neutralizada con 1N hidróxido de sodio a pH = 7. La mezcla resultante fue extraída dos veces con una mezcla de cloruro de metileno e /-propanol (30 mL, Vm:Vp = 4:1). La capa orgánica fue combinada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró y purificó por HPLC preparatoria de fase en reversa (0-30%: acetonitrilo + 0.1% TFA en agua + 0.1% TFA, en 15 minutos) para dar el compuesto del título (1.5 g, 34.3% rendimiento). MS (ESI) m/z 196.8 [M + 1] + , 198.8 [M + 3] + .
B. 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboxilato de ter-butilo. Una mezcla de 4-bromo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (250 mg, 1.26 mmol), dicarbonato de di-íer-butilo (302 mg, 1.38 mmol), dimetil-piridin-4-il-amina (7.6 mg, 0.06 mmol) y trietilamina (127 mg, 1.26 mmol) en cloruro de metileno anhidro (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Al completar la reacción como se indica por TLC, los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y el residuo fue purificado por cromatografía de columna sobre gel de sílice (9-25% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto deseado (230 mg, 61% rendimiento) como un aceite. MS (ESI) m/z 242.9 [M-56 + 1] + . 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-indazol A. 4-bromo-1 H-indazol . A una solución de 3-bromo-2-metilanilina (5 g, 27 mmol) en cloroformo (1 mL) se agregó anhídrido acético (5 g, 27 mmol) a 0°C y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Acetato de potasio (0.75 g, 7.8 mmol) y nitrito de isoamilo (0.78 g, 58 mmol) se agregaron y la mezcla de reacción refluyó durante 18 horas. Los volátiles fueron eliminados bajo presión reducida y se agregó agua (0.65 mL). La mezcla fue concentrada, diluida con ácido clorhídrico concentrado (1 mL) y se calentó a 50°C durante 2 horas. Después se enfriar a temperatura ambiente, se agregó solución de hidróxido de sodio acuoso (50%) hasta pH = 10. La mezcla acuosa fue extraída con acetato de etilo (100 mL x 3). La capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (150 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, evaporó y purificó sobre columna de gel de sílice (3% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto deseado (2.69 g, 34% rendimiento) como un sólido. MS (ESI) m/z 197.0 [M + 1] + .
B. 4-bromo-1-(tetrahidro-p¡ran-2-il)-1 H-indazol. Una solución de 4-bromo-1 H-indazol (1.82 g, 9.24 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (1.55 g, 18.48 mmol) y ácido tolueno-4-sulfónico (0.26 g, 1.39 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL) se calentó a 80°C durante la noche bajo nitrógeno. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue purificado sobre columna de gel de sílice (3% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del título (2.13 g, 81% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 280.9 [M + 1]\ C. 1-(tetrahidro-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxa-borolan-2-il)-1 H-indazol. Una mezcla desgaseada de 4-bromo-1-(tetrahidro-piran-2-il)-1 H-indazol (2.13 g, 7.45 mmol), bi(pinacolato)-diboro (3.73 g, 14.9 mmol), fosfato de potasio (2.70 g, 12.67 mmol), acetato de paladio (0.174 g, 0.75 mmol) y trifenilfosf ¡na (0.59 g, 2.24 mmol) en 1 ,2-dimetoxi-etano (50 mL) se calentó a 100°C bajo nitrógeno durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción fue filtrada, concentrada bajo presión reducida y purificada sobre columna de gel de sílice (10-30% acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el producto (1.83 g, 74% rendimiento) como un sólido. MS (ESI) miz 329.2 [M + 1]\ 3-(4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-4-(tetrah¡dro-2H-piran-2-il)-4H- 1,2,4-triazol A. 4-bromo-3-fluoro-2-metilanilina. A una solución agitada de 3-f luoro-2-metilanilina (25 g, 200 mmol) en ácido acético (140 mL) a 0-5°C se agregó bromuro de hidrógeno (100 mL, 200 mmol) después se agregó sulfóxido de dimetilo (72 mL) lentamente en forma de gotas (la reacción es exotérmica y a temperatura más alta de 5-15°C produce dibromoisómero). La mezcla fue agitada a 5-15°C durante 12 horas (mezcla se convirtió en solución clara). La solución resultante fue enfriada a 0°C y se neutralizó con hidróxido de sodio después con bicarbonato de sodio a pH 7. La mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue concentrada bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (0-10% acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado como un sólido blanco (23.3 g, 114 mmol, 57% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d (ppm) 7.11 (t, J = 8.20 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.98 Hz, 1H), 3.72 (br s, 2H), 2.07 (d, J = 1.95 Hz, 3H).
B. 4-amino-2-f luoro-3-metilbenzonitrilo. Una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-2-metilanilina (23 g, 113 mmol) y cianocobre (20.19 g, 225 mmol) N,N-dimetilformam¡da (200 mL) se calentó a 140°C durante 7 horas. Después la mezcla fue enfriada a temperatura ambiente filtrada y vertida en un embudo separador que contiene agua y acetato de etilo (1:1). Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (0-50% acetato de etilo en hexano) dio el producto deseado (11.4 g, 76 mmol, 67% rendimiento) como un sólido café. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d (ppm) 7.22 (t, 1H), 6.45 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 4.23 (br s, 2H), 2.07 (s, 3H); MS (ESI) m/z 151.1 [M + 1]\ C. 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo. Una mezcla de sulfóxido de dimetilo (400 mL) y nitrito de potasio (22.67 g, 266 mmol) fue agitada para disolver nitrito de potasio y se agregó 4-amino-2-fluoro-3-metilbenzonitrilo (10 g, 66.6 mmol) y bromuro de cobre(l) (1.911 g, 13.32 mmol). 48% bromuro de hidrógeno acuoso (33 mL, 266 mmol), diluido con sulfóxido de dimetilo (200 mL), se agregó en forma de gotas y la reacción agitada durante 2 horas. Después de completar la conversión de material de partida, la mezcla de reacción fue vertida en agua helada y neutralizada a pH 7 con hidróxido de sodio concentrado frío. El sólido resultante fue recolectado por filtración para dar el producto deseado (11.4 g, 53.3 mmol, 80% rendimiento) como sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d (ppm) 7.47 (d, J = 9.37 Hz, 1H), 7.33 (t, 1H), 2.39 (d, J = 2.34 Hz, 3H).
D. 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzamida. 4-bromo-2-f luoro-3-metilbenzonitrilo (11 g, 51.4 mmol) en una mezcla de 100 mL de ácido TFA-sulfúrico (4:1, V/V) se agitó a 40°C durante 16 horas. Después de completar la conversión de material de partida, la mezcla de reacción fue vertida en agua helada. El sólido resultante se filtró y lavó con agua y se secó para dar el producto deseado (11.24 g, 48.4 mmol, 94% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 234.1 [M + 2] + .
E. 3-(4-bromo-2-f luoro-3-metilf enil)-1 H-1 ,2,4-triazol . 4-bromo-2-fluoro-3-metilbenzamida (11 g, 47.4 mmol) y dimetilacetal de ?,?-dimetilformamida (60 mL) se combinaron en un frasco con el fondo redondo de 100 mL con una barra agitadora y se calentó a 55°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró bajo presión reducida y se secó al vacío para dar aceite amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación. El residuo fue diluido con ácido acético (60 mL) a 0°C y monohidrato de hidracina (20 mL) se agregó en forma de gotas y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de completar la conversión de material de partida, la mezcla de reacción se vertió en agua helada y neutralizó a pH 7 con hidróxido de sodio concentrado helado. Los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración al vacío. Se disolvió sólido en acetato de etilo (400 ml_) y se agitó durante 15 minutos, se filtró el sólido insoluble, el filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, concentró bajo presión reducida y secó al vacío para dar un sólido café puro (4.3 g, 16.79 mmol, 35% rendimiento) que se usó en el siguiente paso sin purificación. ? NMR (400 MHz, CLOROFORMO-o1) d (ppm) 8.12 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.59 Hz, 1H), 2.44 (d, 3H).
F. 3-(4-bromo-2-fluoro-3-metilfenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-i I )-4 H- 1 ,2,4-triazol Se agregó ácido metanosulfónico (0.090 mL, 1.390 mmol) a una solución agitada de 3-(4-bromo-2-f luoro-3-metilfenil)-1 H-1 ,2,4-triazol (7.0 g, 27.3 mmol) y 3,4-dihidro-2H-pirano (12.68 mL, 139 mmol) en tetrahidrofurano (33 mL). La mezcla resultante agitada a 85°C bajo un condensador de reflujo bajo nitrógeno durante 20 horas. La mezcla fue diluida con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo fue purificado usando cromatografía instantánea (20-30-50% acetato de etilo en hexano). Las fracciones que contienen producto fueron combinadas y el solvente fue eliminado bajo presión reducida para dar el producto deseado (8.8 g, 95% rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ESI) m/z 340.0 [M] + .
Nota: Como es entendido por un experto en la técnica, protección, con, por ejemplo, grupos Boc o THP, de porciones heterocíclicas que están sujetas a tautomerismo, por ejemplo, porciones de tria zo I i lo , potencialmente pueden dar lugar a diferentes compuestos regioisoméricamente protegidos que quizá no se caractericen prontamente o distinguen por métodos analíticos estándar tal como 1D-NMR. Dichos regioisómeros son referidos en la presente específicamente por el nombre químico de sólo uno de los regioisómeros, sin embargo, se entiende que el nombre se refiere a cualquiera y todos los regioisómeros posibles y sus mezclas potencialmente formadas por la reacción. La única designación regioisomérica después también se aplica en el nombramiento de los productos posteriores formados por la reacción con el intermediario protegido. Como se entiende por un experto en la técnica, al eliminar el grupo protector sólo se forma un producto, independiente del compuesto de partida regioisoméricamente protegido. 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3 il)piridina A. 3-bromo-6-yodo-2-metilpirid¡na. Se combinaron yoduro de sodio (2 equivalentes) y 3,6-dibromo-2-metilpiridina (1 equivalente) en propionitrilo y la suspensión resultante fue agitada bajo nitrógeno durante 5 minutos. Se agregó yodotrimetilsilano (0.2 equivalente) y la reacción se calentó a 95°C, con agitación, bajo nitrógeno durante 24 horas. La suspensión fue enfriada a temperatura ambiente, diluida con una mezcla de 1:1 acetato de etilo y agua. La mezcla fue agitada durante 15 minutos y las fases orgánicas y acuosas fueron entonces separadas. La capa orgánica fue lavada en secuencia con volúmenes iguales de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado, tiosulfato de sodio (5% solución acuosa), y solución de cloruro de sodio acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró bajo presión reducida para dar el producto deseado en 95% rendimiento, como un aceite, que cristalizó a un sólido blanco crudo. MS (ESI) m/z 297.8 [M] + , 299.8 [M + 2] + .
B. 5-bromo-6-metilp¡colinonitrilo. Bajo una atmósfera inerte, 3-bromo-6-yodo-2-metilpiridina (1 equivalente) y acetonitrilo fueron combinados y agitados durante 10 minutos, cianuro de cobre (0.5 equivalente), cianuro de sodio (0.8 equivalente) y más acetonitrilo fueron agregados. La suspensión de reacción fue calentada, con agitación, a 80°C durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con hidróxido de amonio (0.5 M solución acuosa). La mezcla fue agitada 15-30 minutos, se filtró a través de tierra diatomácea y la torta de filtro se lavó con acetato de etilo. El filtrado y lavado fueron combinados y diluidos más con acetato de etilo y la solución fue agitada durante 15 minutos. Las fases acuosas y orgánicas se separaron y la capa orgánica fue lavada en secuencia con hidróxido de amonio (0.5 M solución acuosa; cuatro veces) y cloruro de sodio acuoso saturado (dos veces), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y concentró bajo presión reducida para proveer 5-bromo-6-metilpicolinonitrilo 3n 92% rendimiento, como un sólido blanco crudo. MS (ESI) m/z 169.9 [M] + , 198.9 [M + 2] + .
C. 5-bromo-6-metilpicolinimidoh¡drazida. Se agregó monohidrato de hidracina (2 equivalentes) a una suspensión de 1.2 en agitación de 5-bromo-6-metilpicolinonitrilo (1 equivalente) en etanol bajo nitrógeno. La mezcla de reacción fue calentada a 50°C durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. El sólido recolectado se lavó con etanol frío seguido por éter r-butil metílico frío. El sólido lavado se secó al vacío para proveer el compuesto del título en 89% rendimiento, como un sólido amarillo. MS (ESI) miz 228.9 [M]\ 230.9 [M + 2]\ D. 3-bromo-2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirid¡na 5-bromo-6-metilpicolin-imido-hidrazida (1 equivalente) y ácido fórmico (15 equivalentes) se combinaron y calentaron con agitación a 100°C durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y diluyó con metanol. La suspensión resultante fue agitada durante 30 minutos y después se concentró parcialmente bajo presión reducida a -20% del volumen total. Los sólidos resultantes fueron recolectados por filtración, lavados tres veces con agua y se secaron bajo presión reducida para proveer el producto deseado en 84% rendimiento, como un sólido blanco crudo. MS (ESI) m/z 238.9 [M] + , 240.9 [M + 2] + .
E. 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-il)-1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. 3-bromo-2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridina (1 equivalente), 3,4-dihidro-2H-pirano (2 equivalentes) y ácido metanosulfónicos (0.1 equivalente) se combinaron en tetrahidrofurano, al mismo tiempo agitando bajo nitrógeno. La reacción fue calentada a 68°C durante 3.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente en 1 hora, se agregó trietilamina (0.4 equivalente) y la solución resultante fue agitada 10 minutos y después concentrada bajo presión reducida. Se agregó acetonitrilo y tetrahidrofurano en exceso fue eliminado por co-destilación bajo presión reducida, con calentamiento a 35°C (dos veces). La suspensión resultante fue agitada 30 minutos. Se recolectaron sólidos por filtración, lavados con una solución de 20% acetonitrilo en agua y se secaron bajo presión reducida. El producto crudo fue titulado con hexanos, filtrado, además lavado con hexanos y secos en un horno al vacío a 35°C para proveer el producto deseado en 80% rendimiento, como un sólido blanco crudo. MS (ESI) m/z 169.9 [M] + , 349.9 [M + 2]\ 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-4H-1 ,2,4-triazol A. 4-bromo-2-f luorobenzamida. Una solución de 4-bromo-2-f luorobenzonitrilo (10.0 g, 50.0 mmol) en una mezcla de 70 mL de TFA (56.0, 727 mmol)-ácido sulfúrico (14.0 mL, 263 mmol) (4:1 V/V) se agitó a 40°C durante 16 horas. La reacción fue vertida mientras todavía caliente sobre agua helada. El producto precipitado y el sólido se filtró y secó para dar 4-bromo-2-fluorobenzamida (9.53 g, 43.7 mmol, 87% rendimiento). MS (ESI) m/z 218.1 [M] + , 220.1 [M + 2] + .
B. 3-(4-bromo-2-fluorofenil)-4H-1 ,2,4-triazol. 4-bromo-2-f luorobenzamida (9.53 g, 43.7 mmol) y dimetilacetal de N,N-dimeti-formamida (75.0 mL) se combinaron en un frasco con el fondo redondo de 500 mL y se purgó con nitrógeno. La reacción se calentó a reflujo a 85°C durante 2 horas. La mezcla resultante fue concentrada bajo presión reducida y se secó al vacío para dar un aceite amarillo. El aceite fue suspendido en ácido acético concentrado (75.0 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó hidrato de hidracina (21.88 g, 437 mmol) en forma de gotas y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 horas. Se eliminaron volátiles orgánicos bajo presión reducida ara dar 3-(4-bromo-2- fluorofenil)-4H-1 ,2,4-triazol (7.20 g, 29.7 mmol, 68.1% rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) m/z 241.9 [M]\ 243.9 [M + 2] + . 2-(4-metil-5-(trimetilstanil)p¡ridin-2-il)propan-2-ol A. 2-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol. 2,5-dibromo-4-metilpiridina (4.0 g, 15.94 mmol) se disolvió en tolueno (60.0 mL) y la reacción se enfrió a -78°C. Se agregó butillitio en forma de gotas (7.01 mL, 17.54 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 30 minutos. Después se agregó acetona (4.69 mL, 63.8 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante 16 horas. La reacción fue extinguida con cloruro de amonio saturado, extraída en acetato de etilo (3x200 mL) y se lavó con agua seguido por salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y volátiles eliminados bajo presión reducida. El compuesto fue purificado en cromatografía de gel de sílice (0-50% acetato de etilo en hexanos) para dar 2-(5-bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol (2.33 g, 10.13 mmol, 63.5% rendimiento). MS (ESI) m/z 230.3 [M] + , 232.3 [M + 2]+.
B. 2-(4-metil-5-(trimetilstanil)piridin-2-il)propan-2-ol. 2- (5-bromo-4-metilpiridin-2-il)propan-2-ol (2.33 g, 10.13 mmol) y tetraqu¡s(tr¡fenilfosfina)palad¡o(0) (1.045 g, 1.013 mmol) se agregó a un tubo de presión y se suspendió en 1,4-dioxano (33.8 ml_). Después se agregó 1 , 1 , 1 ,2,2,2-hexameetildistanano (2.99 ml_, 12.15 mmol) y se calentó a 150°C durante 30 minutos. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de celita y se lavó con acetato de etilo. Los orgánicos volátiles fueron eliminados bajo presión reducida seguido por una extracción en acetato de etilo (3x200 mL) y agua. Los volátiles orgánicos fueron eliminados bajo presión reducida y el compuesto purificado usando cromatografía de columna de gel de sílice en una columna Biotage (10-50% acetato de etilo en hexanos) para dar 2-(4-metil-5-(trimetilstanil)piridin-2-il)propan-2-ol (1.75 g, 5.57 mmol, 55.0% rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-dfi) d (ppm) 8.31 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 5.25 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 0.65 (br s, 3H), 0.34 (s, 6H). 3-(5-bromo-6-metilpiridin-2-il)-1H-1,2,4-triazol-1-carboxilato de ter-butilo A. 5-bromo-6-met¡lpicolinonitrilo. Un frasco con el fondo redondo de tres cuellos de 1 L equipado con un agitador mecánico y una entrada de nitrógeno fue cargado con 3,6-dibromo-2-metilpiridina (150 g, 0.59 mol), cianuro de cobre(l) (42.8 g, 0.47 mmol) y cianuro de sodio (23 g, 0.47 mol). A la mezcla se agregó N,N-dimetilformamida (300 ml_). La mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en etanol (3 L) al agitar. La mezcla fue filtrada a través de una almohadilla de Celita, el filtrado se concentró bajo presión reducida y se dividió entre agua (3 L) y acetato de etilo (3 L). La capa orgánica se separó y lavó con salmuera (2 x 600 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y concentró. El producto crudo se purificó por purificación de enchufe de gel de sílice (0-5% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto (61.5 g, 45% rendimiento) como un sólido blanco. Además, se aisló 19.32 g (14%) de la mezcla del material de partida y el producto. Propuesta alterna: 3,6-dibromo-2-metilpiridina (1 equivalente) y yoduro de sodio (2 equivalentes), se combinaron en propionitrilo (15xvol). La mezcla fue agitada y se agregó yodotrimetilsilano (2 equivalentes).
La mezcla de reacción se alentó y agitó a 95°C durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso, se filtró y concentró al vacío para dar 3-bromo-6-yodo-2-metilpiridina como un sólido blanco crudo. 3-bromo-6-yodo-2-metilpiridina (1 equivalente) en acetonitrilo (7X vol) fue tratado con cianuro de cobre (0.5 equivalente), cianuro de sodio (0.8 equivalente), y acetonitrilo adicional (3X vol). La suspensión de reacción fue calentada a 80°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se trató con hidróxido de amonio acuoso (1.2 equivalente), y se filtró a través de celita. El filtrado se diluyó con acetato de etilo y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con hidróxido de amonio acuoso y cloruro de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio y filtró. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco crudo.
B. 5-bromo-6-metilpicolinohidrazonamida Un frasco con fondo redondo de tres cuellos de 500 mL fue equipado con 5-bromo-6-metilpicolinonitrilo (101.5 g, 0.515 mmol), etanol (122 mL) e hidrato de hidracina (50 mL, 1.03 mol). Se agregó más etanol (50 mL) y la mezcla de dejó agitar durante el fin de semana. La mezcla fue filtrada y lavada con etanol frío (100 mL) y hexanos fríos (50 mL). Los sólidos se secaron en un horno al vacío para dar el producto (110 g, 93% rendimiento) como un sólido blanco crudo.
C. 3-bromo-2-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridina. Un frasco con el fondo redondo de tres cuellos de 500 mL fue equipado con un agitador mecánico, un termopar conectado a un controlador de temperatura J-KEM y un condensador de reflujo. El frasco fue cargado con 5-bromo-6-metilpicolinohidrazonamida (100 g, 0.463 mmol) y ácido fórmico (250 mL). La solución resultante fue calentada a 100°C y agitada durante 48 horas. Se eliminó ácido fórmico bajo presión reducida y la suspensión resultante fue tratada con agua (1.5 L) al mismo tiempo agitando vigorosamente. La mezcla fue filtrada y lavada con agua (300 mL). Los sólidos fueron transferidos en un frasco con el fondo redondo y tratados con agua (1 L) y solución de 1 M hidróxido de sodio hasta pH 7. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos, se filtró, lavó con agua (300 mL) y secó al vacio en un horno al vacío a 30-35°C durante 48 horas para dar el producto (96 g, 92% rendimiento) como un sólido blanco.
D. 3-bromo-2-metil-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina A una suspensión de 3-bromo-2-met¡ I-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡ridina (96.0 g, 0.4 mol) en tetrahidrofurano (780 mL) se agregó 3,4-dihidro-2H-pirano (72.5 mL, 0.8 mol) y ácido metanosulfónico (3.2 mL). La mezcla se calentó a 65°C y la solución amarilla resultante se dejó agitar a 65°C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, extinguió con trietilamina (23 mL), se concentró bajo presión reducida y además se secó al alto vacío durante 1 hora. El aceite resultante fue disuelto en acetonitrilo (250 mL) y la solución fue agregada en agua (750 mL) al mismo tiempo agitando vigorosamente. Se agregó más acetonitrilo (80 mL) y la mezcla se dejó agitar durante 1 hora. Los sólidos resultantes fueron filtrados, lavados con 1:4 acetonitrilo/agua (800 mL) y se secaron en un horno al vacío durante 48 horas para dar el producto (110 g, 85% rendimiento) como un sólido blanco. El producto fue purificado más por purificación de gel de sílice (1:1 hexanos/acetato de etilo) para dar 88 g del producto puro como un sólido blanco y 16.2 g de producto menos puro. MS (ESI) m/z 239.1 [M]\ 241.1 [M + 2] + .
E. 3-(5-bromo-6-metil iridin-2-il)-1H-1 ,2,4-triazol-1 -carboxilatao de ter-butilo. A una mezcla de 3-bromo-2-metil-6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina (300 g, 1.25 mol) en dioxano (4 L) se agregó carbonato de sodio (398 g, 3.75 mol), seguido por agua (4 L). Se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (274 g, 1.25 mol) y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla después fue diluida con agua helada (-10 L) y extraída con acetato de etilo (4 L x 3). La capa de acetato de etilo combinada fue lavada con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró para dar el producto (254 g, 60% rendimiento) como un sólido ligeramente amarillo. 4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil)-4H-1,2,4-triazol A. Clorhidrato de 4-bromobenzimidato de etilo. Una solución de 4-bromobenzonitrilo (17.65 g, 97 mmol) en etanol (500 mL) se acidificó con gas de cloruro de hidrógeno a 0°C durante quince minutos. La solución se dejó agitar durante 16 horas. La solución fue condensada bajo presión reducida para dar el compuesto del título (25.35 g, 99%). MS (ESI) m/z 228.1 [M] + , 230.4 [M + 2] + .
B. 3-(4-bromofenil)-4H-1 ,2,4-triazol. Clorhidrato de 4-bromobencim ¡dato de etilo (35.6 g, 135 mmol), hidrazida fórmica (16.16 g, 269 mmol) y trietilamina (75 mL, 538 mmol) se combinaron en un frasco tapado con tornillo y calentado a 85°C durante 16 horas. La solución fue condensada bajo presión reducida para dar un sólido, que fue dividido entre agua y acetato de etilo (3X), se secó sobre sulfato de magnesio y solvente eliminado bajo presión reducida. El sólido resultante fue sonificado con 20% acetato de etilo en hexanos, se filtró y secó para dar el compuesto del título (14.6 g, 65.2 mmol, 48% rendimiento). MS (ESI) m/z 224.1 [M] + , 226.1 [M + 2]\ C. 3-(4-bromofenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4H-1,2,4-triazol. Una solución de 3-(4-bromofenil)-4H-1 ,2,4-triazol (14.1 g, 62.9 mmol), 3,4-díhidro-2H-pirano (10.59 mmol) y ácido metanosulfónico (1.19 g, 6.29 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se calentó a 75°C durante 2 horas. La solución fue condensada y dividida entre solución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo (3X), los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el solvente fue eliminado bajo presión reducida. El sólido fue titulado con 10% acetato de etilo en hexanos para dar el compuesto del título (8.1 g, 26.3 mmol, 70% rendimiento). MS (ESI) m/z 308.4 [M]\ 310.5 [ + 2] + .
D. 4-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-3-(4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡l)fenil)-4H-1,2,4-triazol. 3-(4-bromofenil)-4-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-4H-1 ,2,4-triazol (8.1 g, 26.3 mmol), bi(pina-colato)diboro (6.67 g, 26.3 mmol) y acetato de potasio (10.32 g, 105 mmol) se combinaron en dimetilformamida (100 mL). La solución fue purgada con gas de nitrógeno durante 2 minutos. Después se agregó diclorometano de dicloro[1,1'-bi(difenilfosf¡no)ferroceno]paladio(ll) (1.07 g, 1.31 mmol) y la solución calentada a 100°C durante 16 horas. La solución fue filtrada a través de celita y el filtrado se condensó bajo presión reducida para dar un aceite oscuro. El aceite fue purificado vía cromatografía Biotage (0-70% acetato de etilo en hexanos) para dar un sólido al secarse. El sólido fue diluido con hexanos, se sonifícó, filtró y secó para dar el compuesto del título (7.1 g, 20.0 mmol, 71% rendimiento). MS (ESI) m/z 356.5 [M+1] + . 5-bromo-2-(1 -(tetra h id ro-2H-piran-2-¡l)-1 H-1,2,4-triazol-3- M ) p i r i d i n a A. (E)-5-bromo-N-((dimetilam¡no)metileno)p¡colinam¡da. Una solución de 5-bromopicolinamida (0.500 g, 2.49 mmol) y dimetilacetal de dimetilformamida (20 mL), se calentaron a 85°C durante 3 horas. La reacción fue concentrada y el producto se usó directamente en el siguiente paso (0.604 g, 95% rendimiento). MS (ESI) miz 257.1 [M + 1] + .
B. 5-bromo-2-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina. Una solución de (E)-5-bromo-N-((dimetilamino)metileno)picolinamida (0.604 mg, 2.36 mmol) e hidracina (2.12 g, 66.1 mmol) fue agitada a 25°C durante 3 horas. La reacción fue concentrada y diluida con agua. El precipitado resultante fue recolectado por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (0.442 g, 83% rendimiento). MS (ESI) miz 226.1 [M + 1]\ C. 5-bromo-2-(1 -(tetra hidro-2H-p¡ ra n-2-il)-1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridina. Una solución de 5-bromo-2-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-i I ) p i r i d ¡ n a (0.342 mg, 1.52 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (0.256 g, 3.04 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0.058 g, 0.30 mmol) en tetrahidrofurano fue calentada a 75°C durante 6 horas. La reacción se concentró y purificó usando cromatografía de columna Biotage (0-20% metanol en diclorometano) para proveer producto semi-limpio como un aceite (0.614 g, 1.9 mmol, >100% rendimiento). Este material fue usado sin purificación adicional. MS (ESI) miz 309.4 [M]\ 311.1 [M + 2] + . 6-bromo-4-metil-2-(met¡lamino)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de ter-butilo A. (6-bromo-4-metilbencim¡dazol-2-il)-N-met¡lamina Se agregó isotiocianatometano (0.055 g, 0.746 mmol) en N,N-dimetilformamida (1.0 ml_) en forma de gotas lentamente a una solución agitada de 5-bromo-3-metilbenceno-1 ,2-diamina (0.150 g, 0.746 mmol) en N, -dimetilformamida (1.5 mL) a 0°C. El baño frío fue eliminado, la mezcla de reacción fue tapada y agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. Se agregó clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0.157 g, 0.821 mmol) y la mezcla de reacción tapada y calentada a 40°C durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con metanol, filtró y purificó usando HPLC preparatoria de fase en reversa (10-50% acetonitrilo + 0.1% TFA en H20 + 0.1% TFA, en 30 minutos). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinaron y la mayor parte del solvente eliminado bajo presión reducida. Se agregó acetonitrilo y la mezcla resultante cargada en una columna de intercambio de iones Strata. La columna fue lavada sucesivamente con agua, acetonitrilo, metanol y 5% hidróxido de amonio en metanol. El producto eluido con el 5% de hidróxido de amonio en metanol y se concentró bajo presión reducida y se secó al alto vacío para dar el producto deseado (0.128 g, 0.53 mmol, 72% rendimiento) como un sólido de cera ligeramente amarillo. MS (ESI) miz 240 [M] + , 242 [M + 2] + .
B. 6bromo-4metil-2-(met¡lamino)-1H-benzo[d]im¡dazol-1-carboxilato de ter-butilo. (6-bromo-4-metilbencimidazol-2-il)-N-metilamina (0.128 g, 0.533 mmol), diisopropiletilamina (0.464 ml_, 2.67 mmol), dicarbonato de di-ter-butilo (0.349 g, 1.599 mmol) y N,N-dimetilformamida (5 ml_) se combinaron en un frasco con el fondo redondo de 100 mL, tapado y agitado a temperatura ambiente durante 21 horas. La mezcla resultante se dividió entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y los orgánicos se lavaron con agua y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, concentraron bajo presión reducida y purificaron usando cromatografía instantánea (10-30% acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado (0.092 g, 0.27 mmol, 51% rendimiento) como un sólido de cera amarillo. MS (ESI) m z 340 [M]\ 342 [M + 2] + . 7-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- benzo[d]imidazo-2-amina A. 7-m etil-5-(4, 4,5, 5-tet ra met ¡1-1,3, 2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]im¡dazol-2-amina 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1 ,2-d¡am¡na (ver ejemplo 1.G) (500 mg, 2.015 mmol) y bromuro ciánico (0.484 mL, 2.418 mmol) se agregaron a un frasco con el fondo redondo a temperatura ambiente, suspendido en metanol (10.0 mL) y se dejó agitar durante 1.5 horas. Se eliminaron los volátiles bajo presión reducida seguido por la adición de bicarbonato de sodio saturado. El precipitado fue recolectado vía filtración, lavado con acetato de etilo y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (557 mg, 2.039 mmol, rendimiento cuant.). Se llevó cabo el compuesto sin purificación o caracterización adicional. MS (ESI) m/z 273.8 [M + 1] + . 4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol A. 6-bromo-4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-benzo[d]-imidazol. 6-bromo-4-metil-1 H-benzo[d]im¡dazol (1.02 g, 4.83 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 mL) a temperatura ambiente con agitación bajo nitrógeno. 3,4-dihidro-2H-pirano (3.5 mL, 38.4 mmol) y ácido metanosulfónico (0.032 mL, 0.48 mmol) se agregó y la mezcla resultante se calentó a 75°C durante 49 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y concentraron bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (50-100% acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado (1.32 g, 4.47 mmol, 93% rendimiento) como un sólido amarillo claro. MS (ESI) m/z 295.1 [M]\ 297.3 [M + 2]+.
B. 4-metil-1 -(tetrahidro-2H-piran-2-il)-6-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d]im¡dazol. 6-bromo-4-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol (1.320 g, 4.47 mmol), bi(pinacolato)diboro (1.192 g, 4.70 mmol), [1 ,1 '-bi(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(ll), complejo con diclorometano (1:1) (183 mg, 0.22 mmol), acetato de potasio (1.317 g, 13.4 mmol) y sulfóxido de dimetilo (9 mL) se combinaron en un frasco con el fondo redondo y se agitaron. La atmósfera en el frasco fue eliminada al vacío y reemplazada con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se calentó a 90°C bajo nitrógeno durante 1.5 hora. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo y filtró a través de celita. La torta de filtro fue lavada por completo con acetato de etilo. El filtrado se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró bajo presión reducida. La cromatografía instantánea (50-100% acetato de etilo en hexanos) dio el producto deseado -90% pureza (1.31 g, 3.83 mmol, 77% rendimiento) como una espuma-sólido carne amarillo. MS (ESI) m/z 343.2 [M + 1] + . 5.2. EJEMPLOS BIOLÓGICOS 5.2.1 Ensayos bioquímicos Ensayo TOR HTR-FRET. Lo siguiente es un ejemplo de un ensayo que se puede usar para determinar la actividad inhibidora de quinasa TOR de un compuesto de prueba. Se disolvieron inhibidores quinasa TOR en DMSO y se prepararon como 10 mM reservas y se diluyeron apropiadamente para los experimentos. Se prepararon reactivos de la siguiente manera: "Regulador TOR simple" (usado para diluir fracción de TOR glicerol alta): 10 mM tri pH 7.4, 100 mM NaCI, 0.1% Tween-20, 1 mM DTT. Enzima TOR recombinante de Invitrogen (cat#PV4753) se diluyó en este regulador a una concentración de ensayo de 0.200 ^ig/mL.
Solución de ATP/sustrato: 0.075 mM ATP, 12.5 mM MnCI2, 50 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM ß-GOP, 250 nM Microsystin LR, 0.25 mM EDTA, 5 mM DTT y 3.5 ng/mL GST-p70S6.
Solución de reactivo de detección: 50 mM HEPES, pH 7.4, 0.01% Tritón X-100, 0.01% BSA, 0.1 mM EDTA, 12.7 µgl \L· Cy5-ocGST Amersham (Cat#PA92002V), 9 ng/mL a-fosfo p70S6 (Thr389) (Cell Signaling Mouse Monoclonal #9206L), 627 ng/mL a-ratón Lance Eu (Perkin Elmer Cat#AD0077).
A 20 \.L del regulador TOR simple se agrega 0.5 µL· de compuesto de prueba en DMSO. Para iniciar la reacción 5 µ?_ de solución de ATP/sustrato se agregó a 20 µL· de la solución reguladora TOR simple (control) y a la solución de compuesto preparada antes. El ensayo se detuvo después de 60 minutos al agregar 5 µ? de una solución de 60 mM EDTA; 10 µ? de solución de reactivo de detección entonces se agregó y la mezcla se dejó reposar durante al menos 2 horas antes de leer en un juego lector Perkin-Elmer Envision Microplate para detectar LANCE Eu TR-FRET (excitación a 320 nm y emisión a 495/520 nm). 5.3 ACTIVIDAD DE COMPUESTO DE HETEROARILO Compuestos de heteroarilo como se describe en la presente fueron probados en el ensayo TOR HTR-FRET y se descubrió que tienen actividad, con todos los compuestos que tienen IC50 más adelante 10 µ? en el ensayo, con algunos compuestos teniendo un IC50 entre y 0.005 nm y 250 nM, otros teniendo un IC50 entre y 250 nM y 500 nM, otros teniendo un IC50 entre 500 nM y 1 µ?, y otros teniendo un IC50 entre 1 µ? y 10 µ?. Valores IC50 para los compuestos de la fórmula (I) y (II) se pueden encontrar en la solicitud de patente de E.U.A. No. 12/605,791, presentada el 26 de octubre de 2009 (ver tabla 1 en las páginas 141-187), que se incorpora a la presente por referencia en su totalidad.
Las modalidades descritas en la presente no deben limitar el alcance por las modalidades específicas descritas en los ejemplos que deben ser ilustraciones de algunos aspectos de las modalidades descritas y cualquier modalidad que sean funcionalmente equivalentes están abarcadas por la presente descripción. De hecho, varias modificaciones de las modalidades descritas en la presente están en adición a aquellas mostradas y descritas en la presente serán evidentes a aquellos expertos en la técnica y caen dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.
Un número de referencias ha sido citado, las descripciones de las cuales se incorporan a la presente por referencia en su totalidad.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un método de preparar un compuesto de la fórmula (I) el método que comprende contactar un compuesto de la fórmula (III) con R1-Y en un solvente, en presencia de un catalizador de paladio, en donde dicho contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define en la presente, y X es halógeno, B(OR + )2 o Sn(R + + )3; Y es halógeno, triflato, B(OR + )2 o Sn(R + + )3; en donde a) cuando X es halógeno (por ejemplo, Br, Cl o I), entonces Y es B(OR + )2 o Sn(R + + )3; b) cuando Y es halógeno (por ejemplo, Br, Cl o I) o triflato, entonces X es B(OR + )2 o Sn(R + + )3; en donde cada R+ es independientemente hidrógeno o alquilo de CT.3 sustituido o no sustituido, o cada R + , junto con el átomo de boro y los átomos a los cuales se fijan, forman un boronato cíclico; y R + + es un alquilo de Ci_4; y en donde R1 es alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R4, junto con los átomos a los que se fijan, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los que se fijan, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido; siempre y cuando el compuesto no sea 6-(4-hidroxifenil)-4-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2-(1H)-ona; 6-(4-( 1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenil)-3-(ciclohexilmetil)-3,4-dihidro-p¡razino[2,3-b]- pirazin-2(1 H)-ona; o ( R)-6-(4-( 1 H-1 , 2 , 4-t ri a zol-5- i I )f e n i I )-3-( c iclo-hexNmetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde cuando X o Y es un halógeno, el halógeno es Br. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el solvente es dimetilformamida, ¡sopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, o una combinación de los mismos, con o sin la presencia de agua. 4.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el catalizador de paladio es dicloro[1 , 1 '-bi-(difenilfosfino)-ferroceno]-paladio (ll)dicloro-metano), paladio(dba)-2/tri-o-tolilfosfina, dicloro-[1,1'-bi(diter-butilfosfino)ferroceno]paladio, diclorobi(p-dimetilamino-fenildibutilfosfina)paladio(ll), tetraquis(tri-fenilfosfina)paladio(0), o paladio(ll) acetato/4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantano. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde cuando X o Y es B(OR+)2, el contacto ocurre en presencia de una base . 6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde la base es carbonato de sodio. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 5, en donde B(OR + )2 es B(OH)2 o B(-OC(CH3)2C(CH3)20-). 8.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde cuando X o Y es Sn(R + + )3 el contacto ocurre opcionalmente en presencia de una base. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde la base es trietilamina. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 8, en donde R + + es metilo o n-butilo. 11. - El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además preparar un compuesto de la fórmula (III) (III) el método que comprende contactar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) con R2-NH2 en un solvente, en presencia de una base, en donde dicho contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (III), en donde X es un halógeno R3 y R4 son H, Hal es un halógeno, y Hal2 es Br o I. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde X es un halógeno y el halógeno es Br. 13. - El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde el solvente es acetonitrilo o tetrahidrofurano. 14.- El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde la base es trietilamina o diisopropilamina. 15. - El método de conformidad con la reivindicación 11, en donde Hal es Br. 16. - El método de conformidad con la reivindicación 1, que comprende además preparar un compuesto de la fórmula (III), (III) el método que comprende ciclizar un compuesto de la fórmula (V) (V) en un solvente, en presencia de un catalizador de paladio, un ligando, y una base, en donde dicha ciclización ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (III), en donde X es un halógeno; y Hal es un halógeno. 17.- El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde X es un halógeno y el halógeno es Br. 18. - El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el solvente es acetonitrilo. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el catalizador de paladio es paladio( I l)acetato. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde el ligando es 4,5-bi-(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. 21. - El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde la base es bicarbonato de sodio. 22.- El método de conformidad con la reivindicación 16, en donde Hal es Br. 23.- El método de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula (I) es 6-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-( 1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-4-((í ans-4-metoxi-ciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((c/s-4-metox¡-c'iclohex¡!)met'il)-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]p'iraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirid¡n-3-¡l)-4-((frans-4-metox¡ciclohex¡l)-metil-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-4-((frans-4-hidrox¡-ciclohexil)metil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridn-3-il)-4-((c/s-4-metox¡ciclohexil)-metil)-3,4-dihidrop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-((írans-4-hidrox¡c¡clohex¡l)-metil)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1 )2,4-triazol-3-il)pir¡din-3-¡l)-4-(c s-4-hidrox¡ciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)pir¡d¡n-3-il)-4-((c/s-4-hidrox¡c¡clohex¡l)-metil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(írans-4-metox¡-c¡clohex¡l)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-4-(írans-4-metoxic¡clohexil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)pirid¡n-3-¡l)-4-(írans-4-hidrox¡ciclohex¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p'irazin-2( H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)fenil)-4-((c/s-4-hidrox¡-ciclohexil)met¡l)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-( 1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)piridin-3-¡l)-4-(c/s-4-metoxic¡clohexil)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-{2-metoxietil)-3,4-dihidro-p¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1,2,4-tr¡azol-3-il)pir¡d¡n-3-¡l)-4-¡sopropil-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(5-fluoro-2-met¡l-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)fenil)-4-(c/'s-4-hidroxic¡clo-hexil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-4-(c/s-4-metoxic¡clo-hex¡l)-3,4-d¡hidrop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-4-(2-metox¡et¡l)-3,4-dihidrop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)pir¡din-3-il)-4-etil-3,4-dih¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2( 1 H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-112,4-triazol-3-il)fenil)-4-(írans-4-h¡droxi-ciclohexil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-met¡l-4-(1 H-1 , 2 , 4-triazo l-3-i I )f en i l)-4-(tetra h id ro-2 H-p¡ran-4-¡l)-3,4-d¡hidrop¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-4-¡sopropil-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 , 2 , 4-triazol-3-il )f en i I )-3.4-d ih id ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-4-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)-3,4-d¡hidrop¡raz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-M)fenil)-4-(c/s-4-rnetoxiciclo-hexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(i-a 7s-4-metoxi-ciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(2-metoxietil)-6-(4-metil-6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etM)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5- (8-(2-metoxietil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-( 6-oxo-8-(2-( tetra h¡dro-2H- p i r a n - 4- i í )e t i I )- 5,6,7, 8-tet ra hid ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 3- (6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzonitrilo; 5-(8-( trans- 4-metoxiciclohexil)-6-oxo-5, 6,7, 8-tetrahidropirazino[2, 3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 6- (1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1 H-indazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-it)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4- ((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-tria zo I -3- i I )-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1 S,3R)-3-metoxiciclopentil)-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1 R,3R)-3-metoxiciclopent¡l)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4- 1 r i a zo I - 3 - i I ) -piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-((1S,3S)-3-metoxiciclopent¡l)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4- 1 ri a zo I - 3- ¡ I )-piridin-3-¡l)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-etil-6-(2-met¡l-6-(4H-1 ,2 , 4-triazol-3-il )pirid in-3-i I )-3 , 4-d ih id ro-pirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(1 H-pirrolo[2>3-b]piridin-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona¡ 6-(1H-indol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1 H-indol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 4-(((1 R,3S)-3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2>3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(((1 S>3R)-3-metoxiciclopentil)metil)-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(4-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetra-hidro-2H-p¡ran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1R,3S)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-¡l)pirid¡n-3-il)-4-((1S,3R)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1 S,3S)-3-metoxiciclo-pentil)met¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-4-(((1R,3R)-3-metox¡c¡clo-pentil)metil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1S,3S)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxi ropan-2-il)piridin-3-il)-4-((1 R,3R)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(((1R,3S)-3-metoxiciclo-pentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-M)-4-(((1 S,3R)-3-metoxiciclo-pentil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(3-fluoro-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2( 1 H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1 ,2, 4-tr iazo l-3-i I )f e n i I )- '-((tetra hidro-2H -pira n-4-il)metil)-1'H-spiro[ciclopentano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1 , 2 , 4-triazo l-3-i I )fen il )- 1 '-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-1'H-spiro[ciclobutano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclopropilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 'H-spiro[ciclopentano-1 ,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1 , 2 , 4-t ri azo I - 3-i I )f e n i I )- 1 'H-spiro[ciclobutano-1 ,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7'-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)-1'H-spiro[ciclopropano-1,2'-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(1 H-indazol-5-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(6-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 4-(2-metoxietil)-3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1 , 2 , 4-tr iazo l-3-i I )fen i I )-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 4-et¡l-3,3-d¡metil-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-3,4-dihidro-piraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona; 3.3- dimetM-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-triazol-3-i l)pir id in-3-il )-4-(( tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)- 3.4- dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-h¡droxip ropan-2-il)-4-metilpiridin-3-il)- 4- (tra ns- 4- metox i cíclo-hex¡l)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)-4-met¡lpir¡din-3-il)-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)met¡l)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-3,4-dih¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3.3- dimetil-6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-(2-(tetra-h¡dro-2H-piran-4-¡l)etil)-3,4-d¡hidropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-¡l)-2-metilp¡ridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)met¡l)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-2-metilpir¡din-3-¡l)-4-(írans-4-metox¡c¡clo-hexil)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(1-hidrox¡etil)p¡rid¡n-3-¡l)-4-(2-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)etil)- 3.4- dih¡drop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3,3-dimetil-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-d¡hidrop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidrox¡propan-2-¡l)pirid¡n-3-il)-3,3-d¡met¡l-4-(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etil)-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il) fe nil)-4-( tra ns-4-metox¡c¡clohexil)-3,4-d¡-hidropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(4-(2-h¡droxip ropan-2-il)fe nil)-4-(( tra ns- 4-metoxiciclohexil )metil )-3,4-d¡h¡dropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(c/s-4-metox¡ciclohex¡l)-6-(2-met¡l-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡r¡din-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona¡ 4- (írans-4-metox¡ciclohexil)-6-(2-met¡l-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin- 3- il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidrox¡propan-2-¡l)fen¡l)-4-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)met¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 4-(2-metoxietil)-6-(2-metil-6-(4H-1.2 , 4-tri azol-3-i I )pi rid in-3-i I )-3 , 4-d i-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-3-piridil)-6,11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 5- (8-(c s-4-metoxiciclohexil)-6-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2, 3-b]-pirazin-2-il)-6-metilpicolinonitrilo; 6- (6-(4H-1 , 2,4-triazol-3-il)p i ri din- 3-il)-4-(2-( tetra hidro-2H -pira n-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxiacetil)-6,11 ,4a-trihidropiperazino[1 ,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6,11 ,4a-trihidropiperazino-[1 l2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-(2-metoxietil)-6,11 ,4a-tri-hidropiperazino[1 ,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4- (ciclopentilmetil)-6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , -tria zo l-3-i I )p i rid i ?-3-i I )- 3 , 4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 9-(6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metil-3-piridil)-6,11,4a-trihidromorfolino-[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 4-( tra ns-4-hidroxiciclo exil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)p i ridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclopentilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxi ro an-2-il)ptridin-3-il)-4-neopentil-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-isobutil-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)eti!-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-isobutil-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 3-metil-6-(2-metil-4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 8-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(3aS,2R)-2-metoxi-5,10,3a-tri-hidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2R,3aR)-2-metoxi-5, 0,3a-tri-hidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8-(4-(4H-1 >2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aR)-2-metoxi-5, 10,3a-tri-hidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 8- (4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(2S,3aS)-2-metoxi-5, 10,3a-tri-hidropirazino[2,3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-4-(3-metoxiprop¡l)-3,4-d¡h¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((tetrahidrofuran-2-il)-metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidrox¡propan-2-il)pir¡din-3-¡l)-4-(( tetra h id rotura ?-2-il )-met¡l)-3,4-dih¡dro-p¡raz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 6-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-tria zo I - 3 - i I ) p ¡ r i d i n -3 - i I )-4-( 2 - ( t e t ra h i d ro- 2 H -piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9- (4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-3-metil-6,11 -4a-trihidro-piperazino[1,2-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-6,11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]-pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6, 11 ,4a-trihidropiperidino-[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(frans-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(c s-4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenetil-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]piraz¡n-2(1 H)-ona; 6-(6-(2-hidro ipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-(ciclohexilmetil)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropari-2-¡l)p'ir'idin-3-¡l)-4-((írans-4-metoxic¡clohex¡l)-metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-((c s-4-metoxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(tetrahidrofuran-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenil-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-fenil-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; (S)-6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-[6-(1-hidroxi-isopropil)-3-piridil]-6,11,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-'il)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)-metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡din-3-¡l)-4-(2-metoxietil)-3,4-d¡h¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-amino-7-metil-1H-benzo[d]irnidazol-5-ii)-4-(3-(trifluorometil)-bencil)-3,4-dihidro-p¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-4-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 9-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-6, 11 ,4a-trihidromorfolino[4,3-e]pirazino[2,3-b]pirazin-5-ona; 6-(4-metil-2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 8-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)-5, 10,3a-tr¡h¡drop¡razino[2>3-b]pirrolidino[1,2-e]pirazin-4-ona; 6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-etil-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona; 6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(6-(2-h idrox¡propan-2-il)pir¡din-3-il)-4-(2-( tetra hidro-2H-pi ran-4-il )-etil-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 6-(4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenM)-4-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-metil-1 H-benzo[d]im idazol-6-il)-4-(2-( tetra hidro-2 H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 6-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-p¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 6-(4-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)fenil)-4-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona. 24.- Un método de preparar un compuesto que tiene la fórmula (II): (II) el método que comprende contactar un compuesto de la fórmula (VI) (VI) con R1-Y en un solvente, en presencia de un catalizador de paladio, en donde dicho contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (I), en donde a) cuando X es halógeno, entonces Y es B(OR + )2 o Sn(R + + )3; b) cuando Y es halógeno o triflato, entonces X es B(OR+)2 o Sn(R + + )3; en donde cada R+ es independientemente hidrógeno o alquilo de C1-3 sustituido o no sustituido, junto con el átomo de boro y los átomos a los que se fijan, forman un boronato cíclico; y cada R + + es un alquilo de C -3; y en donde: R es alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, o heterociclilalquilo de sustituido o no sustituido; R2 es H, alquilo de Ci_8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 es H, o un alquilo de C1 8 sustituido o no sustituido; siempre y cuando el compuesto de la fórmula (II) no sea 7-(4-hidroxifenil)-1-(3-metoxibencil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona. 25. - El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde X o Y es un halógeno, el halógeno es Br. 26. - El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el solvente es dimetilformamida, ¡sopropanol, dioxano, tolueno, dimetilacetamida, tetrahidrofurano, o una combinación de los mismos, con o sin la presencia de agua. 27. - El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el catalizador de paladio es dicloro[1 , 1 '-bi-(difenilfosfino)-ferroceno]paladio(ll)d ¡cloro-metano), paladio(dba)-2/tri-o-tolilfosfina, dicloro [1,1'-bi(diterbutilfosfino)ferroceno]paladio, diclorobi(p-dimetil-aminofenildibutilfosfina)paladio(ll), tetraquis(tri-fenilfosfina)-paladio(O), dicloro(2-di fe nilfos finoetiltrimetil- amonio)- paladio, o paladio (II) acetato/4,5-bi(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno. 28. - El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde cuando X o Y es B(OR+)2, el contacto ocurre en presencia de una base. 29. - El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde la base es carbonato de sodio. 30. - El método de conformidad con la reivindicación 28, en donde B(OR + )2 es B(OH)2 o B(-OC(CH3)2C(CH3)20-). 31.- El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde X o Y es Sn(R++)3, el contacto ocurre opcionalmente en presencia de una base. 32.- El método de conformidad con la reivindicación 31, en donde la base es trietilamina. 33.- El método de conformidad con la reivindicación 31, en donde R++ es metilo o n-butilo. 34.- El método de conformidad con la reivindicación 24, que comprende además preparar un compuesto de la fórmula (VI), (VI) el método que comprende ciclizar un compuesto de la fórmula (VII) (Vil) en presencia de una base o un ácido, en donde dicha ciclización ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (VI), en donde Hal es un halógeno, y R es H o alquilo de C t .4 , o la sal de metal alcalino del carboxilato. 35. - El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde la base es butóxido de potasio. 36. - El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el ácido es ácido acético, TFA, HCI o ácido fosfórico. 37. - El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde Hal es un halógeno y el halógeno es Br. 38. - El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde la ciclización se realiza en un solvente. 39. - El método de conformidad con la reivindicación 38, en donde el solvente es metanol o agua. 40.- El método de conformidad con la reivindicación 34, que comprende además preparar un compuesto de la fórmula (VII), (VII) el método que comprende contactar un compuesto de la fórmula (VIII) (VIII) con R2-NH2 en un solvente, opcionalmente en presencia de una base, en donde dicho contacto ocurre bajo condiciones adecuadas para proveer un compuesto de la fórmula (VII), en donde Hal es un halógeno. 41. - El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde el solvente es dimetilsulfóxido o N-metilpirrolidinona. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde la base es trietilamina o diisopropiletilamina. 43.- El método de conformidad con la reivindicación 40, en donde el halógeno es Br. 44.- El método de conformidad con la reivindicación 24, en donde el compuesto es 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-((irans-4-metoxi-ciclohexil)metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(c/'s-4-metoxiciclohexil)-3,4-di idropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-1-(2-tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 , 2 , 4-tria zol -3-i l )f en i I )- 1 -(( c/'s- 4- m etox i -ciclohexil)metil)- 3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-etil-7-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-it)-3,4-di iciropirazino[2>3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona; 7-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((c/s-4-metoxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 - (2-( tetra hidro-2H-pi ra ?-4-i I )etil )-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)pir¡din-3-¡l)-1-((írans-4-metoxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -((írans-4-hidroxiciclohexil)-metil)-3,4-d¡hidrop¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazo-3-il)piridin-3-il)-1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(c s-4-hidroxic¡clo-hex¡l)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1H-1,2,4-triazol-3-¡l)pir¡din-3-¡l)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-M)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1 )2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-¡l)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona¡ 7-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dih¡dro-piraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(2-metoxietil)-3,4-d¡h¡dro-pirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1H-1 ,2(4-triazol-3-il)fenil)-1-((c/'s-4-hidroxi-ciclohexil)metil)-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(1 H-indol-4-il)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-il)et¡l)-3,4-dih¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-met¡l-4-(1 H-1 >2,4-triazol-3-il)fen¡l)-1-((í?ans-4-h¡drox¡-c¡clohex¡l)met¡l)-3>4-dih¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(6-( 1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)p¡ridin-3-il)-1 - ((c/'s-4-h¡droxiciclohexil )-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(1 H-1 ,2,4-trtazol-3-¡!)p¡r¡d¡n-3-il)-1-(írans-4-hidroxic¡clohexil)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-( 1 H-1 , 2,4-triazo l-3-il)pirid¡n-3-il)-1 -(trans- 4-metox¡c¡ clohexil )-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; 7-(6-(1H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1-isopropil-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-met¡l-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)fenil)-1 -(frans-4-metoxi-c¡clohex¡l)-3,4-dihidro iraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(.rans-4-hidroxi-c¡clohex¡l)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2>4-tr¡azol-3-¡l)fen¡l)-1-(2-metoxietil)-3,4-d¡hidropiraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; 7-(5-fluoro-2~metH-4-(1 H-1 , 2 , 4-t r i a zol-3-i I )f e n i i )- 1 -¡ so pro p¡ 1-3,4-d¡h¡drop¡raz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1 H)-ona; 1-etil-7-(5-fluoro-2-metil-4-(1 H- ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(2-hidrox¡p¡r¡din-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)et¡l)-3,4-dihidro-piraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 1 -isopropil-7-(4-met¡l-6-(1 H-1 ,2,5-tr¡azol-3-M)p¡rid¡n-3-¡l)-3,4-d¡hidro-p¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 5-(8-¡sopropil-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]piraz¡n-2-il)-4-metilpi colina mida; 7-(1 H-indazol-4-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)etil)-3,4-dih¡dro-p¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(2-aminopirirriidin-5-il)-1-(2-(tetra idro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-di-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2aminopiridin-4-il)-1 - (2-( tetra hidro-2H-pira n-4-il)-etil )-3,4-dih id ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(metilamino)piridin-3-M)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-hidroxipiridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1 H-pirazol-3-il)fenil)-1 -(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2(1 H)-ona; 7-(piridin-3-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1H-indazol-4-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(1H-indazol-6-il)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(pirimidin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-metoxip¡ridin-3-¡l)-1-(2-( tetra hidro-2H-p¡ ra n-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1 -etil-7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]-pirazin-2( 1 H)-ona; 1 -etil-7-(1 H-i nd azol-4- ¡ I )-3 , 4-d ¡ h id ropi razino[2, 3-b] pi razi n-2( 1 H)-ona; 7-(piridin-4-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-aminopiridin-3-il)-1 - (2-( tetra hidro-2H-p¡ ra n -4 - i I )e t i I ) - 3 , 4-dihid ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -metil-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -óxido de 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5-(8-f ra ns- 4-metoxiciclohexM )-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino[2,3-b]pirazin-2-il)piridina; 4- metil-5-(7-oxo-8-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 5- (8-((c/s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirazino-[2,3-b]pirazin-2-il)picolinamida; 7-(1 H-pirazol-4-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -(tran s-4-metoxictclohexil)-7-(4-metil-6-(1H-1, 2, 4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-((7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -((f/-ans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1 H-1 , 2 , 4-tr i azol-3-i I )-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((frans-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(4-metil-6-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 3-(7-oxo-8-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-5,6,7,8-tetra idro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 5-(8-(( f ra ns-4-metoxiciclohex¡l)met¡l)-7-oxo-5,6, 7, 8-tetrahidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)-4-metilpicolinamida; 3-((7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-2-oxo-3,4-dihidropirazino-[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((1 R, SR^S-metoxiciclo-penti -S^-dihidropirazino^.S- lpirazin- ^HJ-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((1 S,3R)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((1 S,3S)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-((1R,3S)-3-metoxiciclo-pentil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-indazol-6-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-M)-1-(2-morfoMnoetil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -( trans-4- h id roxici c I ohex i l)-7-(2-met i l-6-( 4 H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-M)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1 H)-ona; 1-(c;'s-4-hidroxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-tnazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(2-morfolinoetil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -isopropil-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-triazo I -3-i l)p irid in- 3-i 19-3 , 4-d i h i d ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-imidazo[4,5-b]piridin-6-il)-1 - (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -((c/'s-4-metoxiciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1 , 2 ,4-triazo l-3-i I )-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -(tra ns- 4-hidroxiciclohexil)-7-((6-(2-hid roxipro pan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(c/s-4-hidroxiciclohexil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 4-( 7-oxo-8-(2-( tetra hidro-2H- pira n-4-il)e til)- 5,6,7, 8-tetrah i d ro-pirazino[2,3-b]pirazin-2-il)benzamida; 7-(1 H-indazol-5-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-1 -(tetarhidro-2H-piran-4-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1 S,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1 ,2 , 4-tria zol- 3- i I )-p¡rid¡n-3-il)-3,4-d¡h¡drop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1 R,3R)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-tria zol-3-i I )-piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-((1 R,3S)-3-metoxiciclopentM)-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4- 1 ri a o I - 3 - i I ) -piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -((1 S,3S)-3-metoxiciclopentil)-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-tria zo t-3- i I )-p¡r¡din-3-il)-3,4-d¡hidropiraz¡no[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(1 H-indol-5-il)-1 -(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)et¡l)-3,4-d¡hidro-p¡razino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 1-et¡l-7-(2-met¡l-6-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)p¡r¡din-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(1 H-indol-6-il)-1-(2-(tetrah¡dro-2H-piran-4-¡l)etil)-3,4-d¡hidro-pirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fen¡l)-1-(írans-4-metoxic¡clohex¡l)-3,4-d¡-hidropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2( H)-ona; 7-(6-(2-hidrox¡propan-2-il)pirid¡n-3-¡l)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 - ((f ra ns-4 -meto x¡ciclohexil)metil)-7-(2-metil-6-(1 H-1, 2, 4-tria zo l-3-il)-pir¡din-3-il)-3,4-d¡h¡drop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pir¡d¡n-3-il)-1-(c/'s-4-metox¡ciclohexil)-metil)-3,4-dih¡drop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxiet¡l)-7-(4-met¡l-2-(met¡lam¡no)-1H-benzo[d]im¡dazol-6-¡l)-3,4-dihidrop¡raz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]¡midazol-5-il)-1-((tetrah¡dro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-4-(4H-1 , 2 , 4-triazol-3-i l)f enil )-3 ,4-d ¡hid ropi razino[2 , 3-b]-p¡razin-2(1 H)-ona; 1-(2-metoxiet¡l)-7-(4-met¡l-6-(1 H-1 , 2 , 4-tr i a zol-3 -i I ) p i r id i n- 3- i I )- 3 , 4- d i-hidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-bencil-7-(2-metil-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-M)fen¡l)-3,4-d¡h¡dropiraz¡no-[2,3-b]p¡raz¡n-2(1 H)-ona; 7-(3-fluoro-4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-1 -^-metoxietilj-S^-dihidro-pirazino^.S-bJpirazin^CIHJ-ona; 7-(3-fluoro-4-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1 -( 2-( tetra h id ro-2H- piran -4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 ,2,4-triazol-3-il)fenil)-1-(2-metoxietil)-3I4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(irans-4-metoxiciclohexil)-7-(2-metil-6-(4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-3-il)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxip ropan-2-il)piridin-3-¡l)-1-( ira ns- 4-metoxiciclohexil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(5-fluoro-2-met¡l-4-(4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)fenil)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)et?l)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(3-fluoro-2-metil-4-(1 H-1 , 2 , 4-t ria zo l-3-¡ I )f en i I )- 1 -(2-(tetrahidro-2H-p¡ran-4-il)etil)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 1-(2-metoxietil)-7-(2-metil-6-(4H-1 , 2, 4-tr iazol-3-¡ I )pirid in -3-¡ I )- 3 , 4-dihidrop¡raz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1 -((frans-4-metoxiciclohexil)-metil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 1-(ciclopentilmetil)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,4-dihidro-p¡razino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(4-(2-hidrox¡propan-2-il)fen¡l)-1-(2-metoxietil)-3,4-dihidropiraz¡no-[2,3-b]piraz¡n-2(1 H)-ona; (S)-7-(6-(1-hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidrop¡razino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(1 - hidroxietil)piridin-3-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-M)piridin-3-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-3,4-dihidro irazino[2,3-b] irazin-2( 1 H)-ona; 7-(4-(2-hidroxipropan-2-il)fenil)-1 -(2-( tetra hidro-2H-p¡ ra n-4-il)et¡ I )-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)piridin-3-¡l)-1-(4-(trifluorometil)bencil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-(trifluorometil)bencil)-3,4-dihidropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-1-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-metil-6-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡din-3-¡l)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-¡l)et¡l)-3,4-d¡hidropirazino[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡droxipropan-2-¡l)pir¡din-3-¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-3,4-d¡hidro-pirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡drox¡propan-2-il)pir¡d¡n-3-il)-1 -((tetra hidro-2H-p¡ ra ?-4-il)-met¡l)-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-met¡l-2-(rnet¡lam¡no)-1H-benzo[d]im¡dazol-6-il)-1-((tetrahidro-2H-piran-4-¡l)metil)-3,4-dih¡dropirazino[2,3-b]p¡razin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]¡m¡dazol-6-il)-1 -((tetra hidro-2H-piran-4-¡l)met¡l)-3,4-dih¡dropiraz¡no[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(2-metil-6-(4H-1 , 2 , 4-triazoI-3-il)pirid i ?-3-?)- 1 -(2-(tetrah idro-2 H-piran-4-M)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (R)-7-(6-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1 -( 2-( tetra hidro-2 H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropiraz'ino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; (S)-7 -(6-(2-hidroxipro pan-2-il)piridin-3-il)-3-metil-1-(2-( tetra hid ro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-hiddroxipropan-2-il)piridin-3-il)-3,3-dimetil-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(2-amino-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-6-il)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(6-(2-h¡droxipropan-2-il)p¡r¡din-3-il)-1 -(2-( tetra hidro-2H-p¡ ra ?-4-il )-etil)-3,4-d¡h¡dropirazino[2,3-b]piraz¡n-2(1H)-ona; 7-(2-metil-4-(1 H-1 , 2 , 4-tri azo I-3 - i I )f e n i I )- 1 -(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 7-(4-(1 H-1 ,2,4-triazol-5-¡l)fen¡l)-1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)-3,4-dihidropirazino[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1-(1-hidroxipropan-2-il)-7-(2-metil-6-(1 H-1 ,2,4-tr¡azol-3-¡l)piridin-3-il)-3,4-dih¡drop¡raz¡no[2,3-b]pirazin-2(1H)-ona; 1 -(2-hidrox¡etil)-7-(2-metil-6-( 1 H-1 , 2 , 4-triazo I- 3-i I )pi rid i ?-3-i I )-3 , 4-dihidropiraz¡no[2,3-b]p¡raz¡n-2(1H)-ona. 45.- Un compuesto que tiene la fórmula (III): (III) o una sal, tautomero o estereoisómero del mismo, en donde: X es halógeno, B(OR+)2 o Sn(R + + )3; cada R+ es independientemente hidrogeno o alquilo de C1-4 sustituido o no sustituido, o cada R + , junto con el átomo de boro y los átomos a los cuales se fijan, forman un boronato cíclico; cada R + + es independientemente alquilo de Ci_4; R2 es H, alquilo de C^g sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son independientemente H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo al cual se fijan, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se fijan, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido. compuesto que tiene la fórmula (IV) (IV) o una sal, tautomero o estereoisómero del mismo, en donde: cada Hal es independientemente un halógeno; y Hal2 es Br o I; 47.- Un compuesto que tiene la fórmula (V): o una sal, tautomero o estereoisómero del mismo, en donde: R2 es H, alquilo de 0·?_8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno independientemente H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, o R3 y R4, junto con el átomo al cual se fijan, forman un cicloalquilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido; o R2 y uno de R3 y R4, junto con los átomos a los cuales se fijan, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido; y cada Hal es independientemente un halógeno. 48.- Un compuesto que tiene la fórmula (VI): (VI) o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, en donde: X es halógeno, B(OR + )2 o Sn(R + +)3; cada R+ es independientemente hidrogeno o alquilo de Ci.3 sustituido o no sustituido, o cada R + , junto con el átomo de boro y los átomos a los cuales se fijan, forman un boronato cíclico; cada R + + es independientemente alquilo de C1-3; R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 es H, o un alquilo de C^s sustituido o no sustituido. 49.- Un compuesto que tiene la fórmula (VII): o una sal, tautómero o estereoisomero del mismo, en donde: Hal es un halógeno; R es H o alquilo de d.4, o la sal de metal alcalino del carboxilato; R2 es H, alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilalquilo sustituido o no sustituido, aralquilo sustituido o no sustituido, o cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; y R3 es H, o un alquilo de C^e sustituido o no sustituido. 50.- Un compuesto que tiene la fórmula (VIII): (VIII) o una sal, tautómero o estereoisómero del mismo, en donde: cada Hal es independientemente un halógeno; R es H o alquilo de Ci- ) o la sal de metal alcalino del carboxilato; y R3 es H, o un alquilo de C1-8 sustituido o no sustituido.
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