CN104173353B - 不含表面活性剂的固体制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为不含表面活性剂的固体制剂及其制备方法,提供一种HE3235固体制剂,所述固体制剂包含HE2325、水溶性分散载体和蔗糖类化合物。本发明的HE3235固体制剂不含表面活性剂;但仍能具备优秀的溶出度和生物利用度,因此大大提高了所述固体制剂的安全性和顺应性。本发明的固体制剂制备简单,原材料易得,因此在商品化生产上也具有显著的优势。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域。具体地说,本发明涉及不含表面活性剂的HE3235固体制剂及其制备方法。
背景技术
前列腺癌(Prostate Cancer,PCa)是男性生殖系统最常见的恶性肿瘤。根据2007年美国癌症协会的统计,PCa在美国男性新患癌症中的比例高达27%,并首次超过心血管疾病成为八十五岁以上男性的头号杀手。虽然目前我国PCa发病率不高,但随着人口老龄化的增加和生活水平的提高有逐年上升的趋势(任彦飞,曲玮,梁敬钰,石榴的化学成分及抗前列腺癌的研究进展,海峡药学2011年第23卷第9期)。我国前列腺癌在男性泌尿、生殖系统恶性肿瘤中发病率跃居第三位,前列腺癌症影响我国五十岁以上男性的生活质量和预期寿命,已成为泌尿外科领域一个越来越重要的课题(孙颖浩,我国前列腺癌的现状研究,中华泌尿外科杂志2004年2月第25卷第2期)。
HE3235是结构如下式所示的抗前列腺癌一类新药,其化学名为17α-乙炔基-5α-雄甾烷-3α,17β-二醇。HE3235具有非常广阔的应用前景。
目前,HE3235主要为口服给药形式,但其水溶解度极差,几乎不溶于水,溶出成为其吸收的限速步骤,因此口服给药时,生物利用度非常低。
中国发明专利申请(“药学固体形式”,申请号200980104255.X)公开了一种适用于经口施用至人的固体制剂,任选地是片剂、锭剂或胶囊,其制备方法是HE3235与一种、两种、三种、四种或更多种赋形剂接触、混合和/或掺混以获得混合物并加工所述混合物以获得制剂,并且,此制剂中至少一种赋形剂是表面活性剂。此专利申请通过加入大量表面活性剂的方式来克服HE3235水溶性差而导致的溶出度和生物利用度问题。但大量表面活性剂的加入势必会引起安全性问题,人服用后会产生严重的不良反应。
综上所述,本领域急需一种不含表面活性剂的HE3235固体制剂以及简单可行、易于工业化生产的制备方法。此外,水溶性差的药物是制剂领域经常遇到的难题,因此,找到一种简单易行的方法来制备溶出度和生物利用度得到实质性提高并且对于受体安全有效的制剂是制剂领域科研人员极其感兴趣的方向。
发明内容
本发明的目的在于提供一种不含任何表面活性剂,但具备优秀的溶出度和生物利用度的HE3235固体制剂以及所述固体制剂的用途。
在第一方面,本发明提供一种HE3235的固体制剂,所述固体制剂包含:
a)HE3235;
b)水溶性分散载体;
c)蔗糖类化合物;
HE3235。
在优选的实施方式中,所述蔗糖类化合物选自蔗糖、乳糖、半乳糖、山梨醇、甘露醇或糊精或它们的组合。
在进一步优选的实施方式中,所述蔗糖类化合物选自蔗糖或乳糖或它们的组合。
在另一优选的实施方式中,所述水溶性分散载体选自聚维酮、聚乙二醇或它们的组合。
在另一优选的实施方式中,所述固体制剂包含以下组分:
a)HE3235 5-20w/w%;
b)聚维酮、聚乙二醇或它们的组合 0.5-20w/w%;
c)蔗糖类化合物 60-90w/w%。
在进一步优选的实施方式中,所述固体制剂包含以下组分:
a)HE3235 5-18w/w%;
b)聚维酮、聚乙二醇或它们的组合 2-12w/w%;
c)蔗糖类化合物 70-85w/w%。
在另一优选的实施方式中,所述HE3235的固体制剂还包含:
d)任选的其它药学上可接受的赋形剂。
在进一步优选的实施方式中,所述任选的其它药学上可接受的赋形剂的含量为0-15w/w%。
在另一优选的实施方式中,所述其它药学上可接受的赋形剂包括崩解剂或润滑剂。
在另一优选的实施方式中,所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。
在另一优选的实施方式中,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或多种。
在另一优选的实施方式中,所述HE3235的固体制剂是片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或包衣制剂。
在另一优选的实施方式中,所述HE3235的固体制剂不含任何表面活性剂。
在另一优选的实施方式中,所述HE3235的固体制剂的30min溶出度为80%-100%;优选85%-100%;更优选90%-100%。
在第二方面,本发明提供本发明第一方面所述固体制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实施例1-10,比较例1-4得到的各HE3235制剂的体外溶出曲线。
图2显示了实施例1、实施例2,比较例1-4得到的各HE3235制剂的犬体内生物利用度曲线。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究,出乎意料地发现联用水溶性分散载体和蔗糖类化合物能够极大提高溶解度不佳的药物,HE3235的溶出度以及生物利用度,该配制方法简便易行,适用于工业化大生产,得到的固体制剂不含表面活性剂,因此该制剂的安全性和刺激性以及患者的给药顺应性得到显著改善。在此基础上完成了本发明。
溶出度
大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环,达到一定血药浓度后方能奏效,从而药物从制剂内释放出并溶解于体液是被吸收的前提,这一过程在生物药剂学中称作溶出。而溶出的速度和程度称为溶出度,从药品检验的角度上讲,溶出度指在规定的溶剂中,药物从片剂或胶囊等固体制剂溶出的速度和程度。因此,“溶出度”是片剂等固体制剂的质量控制的重要指标。
在具体的实施方式中,本发明固体制剂30min的溶出度为80%-100%。在优选的实施方式中,本发明固体制剂30min的溶出度为85%-100%,更优选90%-100%。
生物利用度
生物利用度(bioavailability,F)指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率,用F表示,F=(A/D)×100%。A为药物直接进入体循环的所能达到的浓度,D为口服相同药物剂量后体循环所能达到的浓度。因此,生物利用度是评价制剂吸收程度的指标。
影响生物利用度的因素包括生理因素和剂型因素两方面:生理因素包括胃肠道内液体的作用、药物在胃肠道内的转运情况、吸收部位的表面积与局部血流、药物代谢的影响、肠道菌株及某些影响药物吸收的疾病等;而剂型因素包括药物的脂溶性、水溶性、pKa值和药物的剂型特性,例如崩解时限、溶出速率以及一些工艺条件的差别。
在具体的实施方式中,本发明固体制剂的生物利用度与含有表面活性剂的固体制剂相当。
本发明的固体制剂
药物制剂中,固体剂型是最常用的剂型,约占药物制剂的70%,具体包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂,等等。与液体制剂相比,固体制剂有以下优点:物理、化学稳定性好;生产制造成本低;服用与携带方便;药物混合均匀;剂量准确;等等。
然而,由于某些药物,例如HE3235的水溶性不佳,造成其固体制剂的溶出度和生物利用度差。对于这些水溶性不佳的药物,现有技术中往往采用在固体制剂中添加大量表面活性剂来提高所得固体制剂的溶出度和生物利用度。但是,随着大量刺激性的表面活性剂的加入,所得固体制剂的不良反应随之升高,从而带来安全顾虑。
本发明的固体制剂克服了现有技术中的上述缺点,其具有优秀的溶出度和生物利用度,并且可以完全不含表面活性剂。因此,本发明的固体制剂是一种安全且高效的固体制剂。
在具体的实施方式中,本发明的固体制剂包含:
a)HE3235;
b)水溶性分散载体;
c)蔗糖类化合物;
HE3235。
在具体的实施方式中,所述蔗糖类化合物选自蔗糖、乳糖、半乳糖、山梨醇、甘露醇或糊精或它们的组合;优选蔗糖或乳糖或它们的组合。
在另一实施方式中,所述水溶性分散载体选自聚维酮、聚乙二醇或它们的组合。
在优选的实施方式中,所述HE3235的固体制剂包含:
a)HE3235 5-20w/w%;
b)聚维酮、聚乙二醇或它们的组合 0.5-20w/w%;
c)蔗糖类化合物 60-90w/w%。
在进一步优选的实施方式中,所述固体制剂包含:
a)HE3235 5-18w/w%;
b)聚维酮、聚乙二醇或它们的组合 2-12w/w%;
c)蔗糖类化合物 70-85w/w%。
在进一步的实施方式中,所述HE3235的固体制剂还包含:任选的其它药学上可接受的赋形剂。
在优选的实施方式中,所述任选的其它药学上可接受的赋形剂的含量为0-15w/w%。
在另一优选的实施方式中,所述其它药学上可接受的赋形剂包括崩解剂或润滑剂。
本领域技术人员鉴于现有技术可以知道,所述崩解剂可选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。
本领域技术人员鉴于现有技术还可知道,所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或多种。
鉴于本发明和现有技术的教导,本领域技术人员会明白,本发明的HE3235固体制剂可以是片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或包衣制剂。
在优选的实施方式中,所述HE3235的固体制剂不含任何表面活性剂。
在优选的实施方式中,本发明的HE3235的固体制剂的生物利用度与含有表面活性剂的固体制剂相当。
在具体的实施例中,本发明的固体制剂通过以下方法制备,包括将活性药物与水溶性分散载体溶解于溶剂;将其它药学上可接受的赋形剂加入a)得到的溶液中;将得到的体系制成固体制剂。
溶剂
本领域技术人员应该明白,制备本发明的固体制剂可以利用各种溶剂。本领域技术人员可以根据具体的分散载体和蔗糖类化合物等要求选择具体的溶剂。例如,醇类、氯仿或丙酮。
例如在具体的实施方式中,本发明利用醇的水溶液;优选乙醇或乙醇的水溶液;更优选40%以上的乙醇水溶液。
水溶性分散载体
本文所用的术语“水溶性分散载体”具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。具体地说,“水溶性分散载体”指药物,例如水溶性不佳的药物在其中能够均匀分散的载体。通常,对载体的要求是:生理惰性、无毒;不与药物发生化学反应,不影响药物的稳定性;容易使药物呈最佳分散状态;来源容易,成本低廉;等等。
鉴于本发明以及现有技术的教导,本领域技术人员可以根据具体的要求选择水溶性分散载体。例如,分散载体包括但不限于:聚维酮、聚乙二醇或它们的组合。
蔗糖类化合物
本文所用的术语“蔗糖类化合物”并非单纯表示蔗糖及其衍生物,而是指如同蔗糖那样具有多羟基的化合物。例如,本文所用的蔗糖类化合物包括但不限于:蔗糖、乳糖、半乳糖、山梨醇、甘露醇或糊精或它们的组合,优选蔗糖或乳糖或它们的组合。
本发明的优点:
1.本发明的固体制剂可以完全不含表面活性剂,从而极大提高了所得固体制剂的安全性或患者的顺应性;
2.本发明的固体制剂显著提高了HE3235的溶出度和生物利用度;从而极大提高了所得固体制剂的有效性;
3.本发明提供了全新的制剂思路;和
4.本发明的固体制剂制备简便、采用的原料易得、成本低廉,更适合于工业化生产。
以下结合具体实施例对本发明的技术方案进一步描述,但以下实施例不构成对本发明的限制,所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法,均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。
材料与方法
1.材料
HE3235自制(参考中国专利申请200980104255.X制备)
其它辅料购自安徽山河药用辅料有限公司、Asahi Kasei Chemicalscorporation、ISP Technologies,Inc.等公司。
溶出度检测和生物利用度检测所用的试剂购自Merck、Sigma等公司。
仪器和设备购自日本岛津、美国Waters、Applied Biosystems等公司。
2.方法
2.1溶出度检测方法
根据2010年版《中国药典》附录XC溶出度测定法进行试验,具体操作如下:每个溶出杯中加入500ml0.5%十二烷基硫酸钠(SDS)作为溶出介质,于37±0.5℃条件下恒温半小时,之后开始试验。转速为每分钟100转,在规定时间点(10、20、30、45、60min),取溶液适量,过滤后,取续滤液,作为供试品溶液;另取HE3235对照品适量,精密称定,加溶出介质溶解并定量稀释成每1ml中约含100μg的溶液,作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液,分别注入高效液相色谱仪,记录色谱图。按外标法计算。
HPLC条件:
仪器:Waters e2695HPLC系统和waters2998PDA检测器。
流动相:乙腈-水-THF(56:44:0.1)。
检测波长:210nm。
柱温:30℃。
2.2生物利用度检测方法
犬实验前禁食12h,自由饮水,分别于灌胃前及给药后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12h静脉取血,分离血浆,测定血药浓度,测定方法如下:
LC-MS/MS系统:岛津UFLC20-AD XR超快速液相系统与美国应用生物系统公司API-5000三重四级杆质谱联用
色谱柱:Ace5μC18-AR,50×3.0mm
流动相:0.1%甲酸水溶液:甲醇
流速:0.2ml/min
实施例
实施例1
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚维酮和HE3235溶解于适量的95%乙醇水溶液中,待其溶解后加入乳糖、蔗糖和处方量一半的交联羧甲纤维素钠,高速搅拌制粒,干燥,与剩余交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀后,压片。
mg | %w/w | |
HE3235 | 100 | 11.1 |
聚维酮 | 36.0 | 4.0 |
乳糖 | 344 | 38.3 |
蔗糖 | 344 | 38.3 |
交联羧甲纤维素钠 | 72.0 | 8.0 |
硬脂酸镁 | 2.0 | 0.2 |
所制颗粒良好,可压性良好,硬度10kg,崩解时间30s。
实施例2
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚乙二醇和HE3235溶解于适量的80%乙醇水溶液中,待其溶解后加入乳糖和交聚维酮,过筛挤压制粒,干燥,与硬脂酸镁混合均匀后,灌入2号硬明胶胶囊。
mg | %w/w | |
HE3235 | 25.0 | 13.9 |
聚乙二醇 | 18.0 | 10.0 |
乳糖 | 118 | 65.6 |
交聚维酮 | 18.0 | 10.0 |
硬脂酸镁 | 1.0 | 0.5 |
所制颗粒良好,崩解时间30s。
实施例3
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚乙二醇、聚维酮和HE3235溶解于适量的50%乙醇水溶液中,待其溶解后加入半乳糖和羧甲淀粉钠,摇摆式制粒机挤压制粒,干燥,与滑石粉混合均匀,压片。
mg | %w/w | |
HE3235 | 9.0 | 5 |
聚乙二醇 | 18.0 | 10 |
聚维酮 | 18.0 | 10 |
半乳糖 | 123.3 | 68.5 |
羧甲淀粉钠 | 10.8 | 6 |
滑石粉 | 0.9 | 0.5 |
所制颗粒细粉较多,可压性一般,硬度4kg。
实施例4
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚维酮和HE3235溶解于适量的95%乙醇水溶液中,待其溶解后加入蔗糖、甘露醇、糊精和低取代羟丙基纤维素,圆筒旋转制粒机转动制粒,干燥,混合均匀,压片。
mg | %w/w | |
HE3235 | 72.0 | 20 |
聚维酮 | 64.8 | 18 |
蔗糖 | 72.0 | 20 |
甘露醇 | 72.0 | 20 |
糊精 | 72.0 | 20 |
低取代羟丙基纤维素 | 7.2 | 2 |
所制颗粒细粉较多,可压性一般,硬度3kg。
实施例5
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚乙二醇和HE3235溶解于适量的90%乙醇水溶液中,待其溶解后加入糊精和干淀粉,高速搅拌制粒,干燥,混合均匀,压片。
mg | %w/w | |
HE3235 | 43.2 | 6 |
聚乙二醇 | 3.6 | 0.5 |
糊精 | 648 | 90 |
干淀粉 | 21.6 | 3 |
微粉硅胶 | 3.6 | 0.5 |
所制颗粒细粉较多,可压性一般,硬度3.5kg。
实施例6
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚维酮、聚乙二醇和HE3235溶解于适量的50%乙醇水溶液中,待其溶解后加入蔗糖和交联聚维酮,高速搅拌制粒,干燥,加入硬脂酸镁和微粉硅胶,混合均匀,压片。
mg | %w/w | |
HE3235 | 21.6 | 6 |
聚维酮 | 18.0 | 5 |
聚乙二醇 | 18.0 | 5 |
蔗糖 | 252 | 70 |
干淀粉 | 21.6 | 6 |
交联聚维酮 | 21.6 | 6 |
硬脂酸镁 | 3.6 | 1 |
微粉硅胶 | 3.6 | 1 |
所制颗粒良好,可压性良好,硬度9kg,崩解时间1min。
实施例7
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚维酮和HE3235溶解于适量的90%乙醇水溶液中,待其溶解后加入山梨醇,过筛挤压制粒,干燥,加入硬脂酸镁,混合均匀,灌入2号硬明胶胶囊。
mg | %w/w | |
HE3235 | 27.0 | 15 |
聚维酮 | 3.6 | 2 |
山梨醇 | 144 | 80 |
硬脂酸镁 | 5.4 | 3 |
所制颗粒良好,可压性良好,崩解时间1min。
实施例8
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚维酮和HE3235溶解于适量的70%乙醇水溶液中,待其溶解后加入蔗糖、乳糖和交联聚维酮,高速搅拌制粒,干燥,加入硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶,混合均匀,压片,包衣。
mg | %w/w | |
HE3235 | 95.0 | 10 |
聚维酮 | 95.0 | 10 |
蔗糖 | 380 | 40 |
乳糖 | 285 | 30 |
交联聚维酮 | 38.0 | 4 |
硬脂酸镁 | 4.75 | 0.5 |
滑石粉 | 4.75 | 0.5 |
微粉硅胶 | 4.75 | 0.5 |
欧巴代包衣 | 42.75 | 4.5 |
所制颗粒良好,可压性良好,硬度12kg,崩解时间1.5min。
实施例9
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚乙二醇和HE3235溶解于适量的100%乙醇中,待其溶解后加入蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、糊精和交联羧甲纤维素钠,高速搅拌制粒,干燥,加入滑石粉,混合均匀。
mg | %w/w | |
HE3235 | 88.2 | 9.8 |
聚乙二醇 | 13.5 | 1.5 |
蔗糖 | 144 | 16 |
乳糖 | 144 | 16 |
甘露醇 | 144 | 16 |
山梨醇 | 144 | 16 |
糊精 | 144 | 16 |
交联羧甲纤维素钠 | 76.5 | 8.5 |
滑石粉 | 1.8 | 0.2 |
所制颗粒良好,细粉少,崩解迅速。
实施例10
按照下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
将聚维酮和HE3235溶解于适量的65%乙醇水溶液中,待其溶解后加入蔗糖和羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚维酮,过筛挤压制粒,干燥,加入硬脂酸镁,混合均匀,压片。
mg | %w/w | |
HE3235 | 48 | 6 |
聚维酮 | 144 | 18 |
蔗糖 | 512 | 64 |
羧甲淀粉钠 | 20 | 2.5 |
低取代羟丙基纤维素 | 20 | 2.5 |
交联羧甲纤维素钠 | 20 | 2.5 |
交联聚维酮 | 20 | 2.5 |
硬脂酸镁 | 16 | 2 |
所制颗粒细粉较多,可压性一般,崩解时间5min。
比较例1
根据中国发明专利申请(申请号200980104255.X)中的实施例13以及下表所示配方制备HE3235的固体制剂:
mg/胶囊 | %w/w |
微粉化的HE3235 | 25.0 | 13.9 |
月桂基硫酸钠 | 18.0 | 10.0 |
微晶纤维素 | 118 | 65.6 |
交聚维酮 | 18.0 | 10.0 |
硬脂酸镁 | 1.0 | 0.5 |
将上述原辅料混合均匀,灌入2号硬明胶胶囊。
比较例2
按照下表所示配方(与比较例1的配方相同,但不含表面活性剂)制备HE3235的固体制剂:
mg/胶囊 | %w/w | |
微粉化的HE3235 | 25.0 | 13.9 |
微晶纤维素 | 136 | 75.6 |
交聚维酮 | 18.0 | 10.0 |
硬脂酸镁 | 1.0 | 0.5 |
将上述原辅料混合均匀,灌入2号硬明胶胶囊中,即得。
比较例3
重复实施例1,但区别在于未使用蔗糖类化合物。
mg | %w/w | |
HE3235 | 100 | 11.1 |
聚维酮 | 36.0 | 4.0 |
微晶纤维素 | 344 | 38.3 |
淀粉 | 344 | 38.3 |
交联羧甲纤维素钠 | 72.0 | 8.0 |
硬脂酸镁 | 2.0 | 0.2 |
比较例4
重复实施例3,但区别在于未使用聚维酮和聚乙二醇。
mg | %w/w | |
HE3235 | 9.0 | 5 |
羟丙甲纤维素 | 18.0 | 10 |
羟丙基纤维素 | 18.0 | 10 |
半乳糖 | 123.3 | 68.5 |
羧甲淀粉钠 | 10.8 | 6 |
滑石粉 | 0.9 | 0.5 |
实施例11.溶出度和生物利用度检测
根据“材料与方法”中描述的溶出度和生物利用度的检测方法检测本发明实施例的固体制剂与比较例的固体制剂的溶出度和生物利用度,结果如图1和2所示。
从图1和2可以看出,本发明的固体制剂的溶出度和生物利用度与比较例1的固体制剂相当,但明显优于比较例2、3和4的。考虑到比较例1(中国专利申请,200980104255.X)的固体制剂含有大量表面活性剂,在人服用后会产生严重的不良反应,会带来极大的安全顾虑。而在不同时使用水溶性分散载体和蔗糖类化合物的情况下,HE3235固体制剂的溶出度和生物利用度均远达不到所需的效果。
实施例12-15
发明人按照实施例1的方法还制备了多种HE3235的固体制剂,配方如下所述:
实施例12
mg | %w/w | |
HE3235 | 85 | 5.0 |
聚乙二醇 | 68 | 4.0 |
乳糖 | 1496 | 88 |
交聚维酮 | 34 | 2.0 |
硬脂酸镁 | 17 | 1.0 |
实施例13
mg | %w/w | |
HE3235 | 190 | 20 |
聚维酮 | 76 | 8.0 |
山梨醇 | 665 | 70 |
硬脂酸镁 | 19 | 2 |
实施例14
mg | %w/w | |
HE3235 | 95 | 10.0 |
聚乙二醇 | 4.75 | 0.5 |
乳糖 | 712.5 | 75.0 |
交聚维酮 | 95 | 10.0 |
羧甲淀粉钠 | 38 | 4.0 |
滑石粉 | 4.75 | 0.5 |
实施例15
mg | %w/w | |
HE3235 | 114 | 12.0 |
聚维酮 | 4.75 | 0.5 |
乳糖 | 365.75 | 38.5 |
蔗糖 | 365.75 | 38.5 |
交联羧甲纤维素钠 | 76 | 8.0 |
硬脂酸镁 | 23.75 | 2.5 |
根据实施例11所述检测上述制剂的溶出度和生物利用度后,发现这些固体制剂的溶出度和生物利用度也优于比较例2、3和4。但发明人进一步研究了实施例12-15的固体制剂在其它方面的性能后,发现这些固体制剂所制颗粒的细粉较多,可压性一般,硬度较低,崩解较慢。
由以上实施例可以明确得出结论:本发明的HE3235固体制剂达到的技术效果与含有大量表面活性剂的固体制剂相当,但远优于其它现有技术的固体制剂。而本领域技术人员应当理解,固体制剂中含有大量表面活性剂会带来严重的副作用等安全顾虑。因此,本发明的HE3235固体制剂远优于现有技术,可以不含任何表面活性剂、但仍能提供优秀的溶出度和生物利用度。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种HE3235的固体制剂,其特征在于,所述固体制剂包含:
a)HE3235 5-18w/w%;
b)聚维酮、聚乙二醇或它们的组合 2-12w/w%;
c)蔗糖类化合物 70-85w/w%;
所述HE3235的固体制剂不含表面活性剂;
所述蔗糖类化合物选自蔗糖、乳糖、半乳糖、山梨醇、甘露醇或糊精或它们的组合。
2.如权利要求1所述的HE3235的固体制剂,其特征在于,所述蔗糖类化合物选自蔗糖或乳糖或它们的组合。
3.如权利要求1所述的HE3235的固体制剂,其特征在于,所述HE3235的固体制剂还包含:
d)任选的其它药学上可接受的赋形剂。
4.如权利要求3所述的HE3235的固体制剂,其特征在于,所述任选的其它药学上可接受的赋形剂的含量为0-15w/w%。
5.如权利要求1所述的HE3235的固体制剂,其特征在于,所述HE3235的固体制剂是片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂或包衣制剂。
6.权利要求1-5中任一项所述固体制剂在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
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