Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-hydroxy- \ "'-sterfPidell
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-3-hydroxy-steroid -1,3,5(10)-trienen der Gruppierung
EMI1.1
indem man ein Steroid-1,4-dien-3-on der Gruppierung
EMI1.2
in Gegenwart eines acyclischen oder cyclischen Äthers als Lösungsmittel mit mindestens zwei Atomäquivalenten eines Alkalimetalls und einer polycyclischen aromatischen Verbindung, die als Vorprodukt für anionische Radikale zu dienen vermag, umsetzt und das erhaltene Alkalimetallsalz des Steroids ansäuert.
Durch die Verwendung eines Akzeptors, der sich selektiv mit dem während des Verfahrens entstandenen Methylalkalirnetall umsetzen kann, kann es zu einer weiteren Verbesserung der Ausbeute kommen.
Die genannten 19-Nor-3-hydroxy-steroid- 1,3,5(10) -triene, die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellt werden, insbesondere die 3-Hydroxy-östra-1,3,5 -(10)-triene, sind von grossem wirtschaftlichen Nutzen.
Östron beispielsweise ist ein besonders wertvolles Aus gangsmaterial in vielen organischen Synthesen.
Es scheint, als ob der grösste Teil des heute auf dem Markte befindlichen Östrons durch Pyrolyse von Andro sta-1,4-dien-3, 17-dion hergestellt wird. Gewöhnlich wird die Pyrolyse nicht als reduzierendes Verfahren angesehen; Tatsache ist jedoch, dass zwei Wasserstoffatome angelagert werden müssen, damit die Pyrolyse fortschreitet. Die Wasserstoffatome stammen aus Mineralöl oder Tetralin, die gewöhnlich bei der Pyrolyse als Lösungsmittel verwendet werden. Ein derartiges Lösungsmittel kann also unter diesen Voraussetzungen als Reduktionsmittel angesehen werden, wobei die Wärme den Katalysator bildet.
Es zeigte sich jedoch, dass bestimmte rein chemische Reduktionsmittel, wie Wasserstoffgas, das in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators verwendet wird, und Alkalioder Erdalkalimetall in flüssigem Ammoniak, unwirksam zur Umwandlung von steroidartigen 1 0-Methyl- 1,4- -dien-3-onen in die entsprechenden 19-Nor-3-hydroxy -1,3,5(10)-triene sind.
Zink in einem Alkohol oder in einer wässrigen aromatischen Base, wie Peyridin, ruft die Umwandlung der steroidartigen 1 0-Methyl- 1 ,4-dien-3-one in die entsprechenden 1 9-Nor-3-hydroxy- 1,3,5(1 0)-triene hervor, vorausgesetzt, dass eine AG, A8 oder A9'1t)-Doppelbindung enthalten ist. Wird zur Reduktion von Androsta-1,4-dien -3,17-dion Zink in Pyridin verwendet, so lassen sich nur 4% Natron isolieren. Zinkstaub und Essigsäure ergeben zudem beim Ring A keine irgendwie geartete Aromatenbildung im Androsta-l ,4-dien-3,17-dion.
Bei den geeigneten Ausgangsstoffen, die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, handelt es sich um solche, die unter den Reaktionsbedingungen nicht in unerwünschter Weise angegriffen werden.
Diese geeigneten Ausgangstoffe können Carbonylgruppen in allen anderen Stellungen als in der 3-Stellung enthalten, die z.B. durch Ketalisierung geschützt sind, nichtallylische Hydroxygruppen, die in gewissen Fällen durch eine Tetrahydropyranylgruppe oder als Alkalimetallsalz geschützt sein können, endocyclische Doppelbindungen in der 6-, 7-, 8(9)-, 8(14)-, 9(11)-, 14(15)- oder 16-Stellung oder in cyclischen Substituenten an dem Steroidkern, exocyclische Doppelbindungen, ausser in der 6- und 11 Stellung, Alkynylgruppen, die als Alkalimetallsalz geschützt sind, nicht allylische Alkyläthergruppen und Aminogruppen.
Besonders geeignete Ausgangstoffe für die Herstellung von Östron sind die 17-Ketale des Androsta-1,4-dien -3,17-dions der folgenden Formeln:
EMI2.1
in denen Alk einen Alkylenrest darstellt. Beispiele weiterer Verbindungen, die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind:
: 17z,-Alkyl- 17,,3-hydroxy-androsta- 1,4-dien-3-one oder die von ihnen abgeleiteten 17-Tetrahydropyranyläther; 17z,-Alkyl-17,3-hydroxy-androsta- 1,4,9(1 1)-trien-3-one oder die von ihnen abgeleiteten 17-Tetrahydropyranyl äther; 17,3-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on oder der von diesem abgeleitete 1 7-Tetrahydropyranyläther; 17)-Hydroxy-androsta-1,4,6-trien-3-on oder der von diesem abgeleitete 1 7-Tetrahydropyranyläther; 17-Ketale von Androsta-1,4,6-trien-3,17-dion; 1 7-Ketale von Androsta-1,4,9(11) l)-trien-3,17-dion; 20-Ketale von Pregna-1,4-dien-3,20-dion;
; das Bismethylendioxyderivat von 17 ,21-Dihydroxy-preg- na-1 ,4-dien-3,20-dion; das Bismethylendioxyderivat von l7,j.,2l -Dihydroxy-preg- na-1,4,9(11)-trien-3,20-dion, 1 7Ketal von 1 1-Hydroxyandrosta 1 ,4-dien-3, 17-dion; das Bismethylendioxyderivat von 11l,S,171oc,21-trihydroxy- -pregna-1,4-dien-3,20-dion; Cholesta- 1 ,4-dien-3-on; Spirosta-1,4-dien-3-on; Stigmasta-1 .4,22-trien-3-on; Sitosta- 1 ,4-dien-3-on.
Die Alkalimetalle, die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind Natrium, Kalium oder vorzugsweise Lithium sowie Gemische von diesen. Die hohen Schmelzpunkte von Lithium und Natrium verhindern, dass diese Metalle in den verwendeten organischen Lösungsmitteln bei Rückflusstemperaturen schmelzen, wodurch der Kontakt mit dem umzuwandelnden Steroid eingeschränkt wird. Der Kontakt kann dadurch verbessert werden, dass man das Metall fein zerteilt einleitet, mit fortschreitendem Verfahren neigen die Oberflächen jedoch leicht zum Anlaufen. Dies lässt sich vermeiden, wenn man eine Dispersion des Metalls oder der Metalle in Wachs, z.B. Lithium in Paraffin, verwendet.
Die Alkalimetalle werden in Gegenwart einer polycyclischen aromatischen Verbindung verwendet, z.B. eines polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie eines Biphenyls oder Naphthalins, mit denen die Metalle Addukte bilden, bei denen es sich um anionische Reste handelt. Neben Biphenyl und Naphthalin eignen sich unter anderem die folgenden polycyclischen aromatischen Kohlenwasserstoffe zur Bildung anionischer Reste: Methylnaphthalin (beide Isomeren), Dimethylnaphthalin (10 Isomeren), Phenanthren, Terphenyl (3 Isomeren), Anthracen, Acenaphthen und Fluoranthen. Von einigen Sauerstoff enthaltenden polycyclischen aromatischen Verbindungen ist ebenfalls bekannt, dass sie solche Addukte bilden, z.B. Dibenzofuran und Benzophenon. Ebenso erwies sich, dass einige Stickstoff enthaltende polycyclische aromatische Verbindungen solche Addukte bilden, z.B.
N-Methyl-carbazol. Besonders bevorzugt von diesen verschiedenen Substanzen, die nachstehend als Präkursoren für die anionischen Reste bezeichnet werden, sind Biphenyl, Naphthalin, Methylnaphthalin, Phenanthren und Terphenyl.
Die Verwendung eines Äthers als Lösungsmittel im erfindungsgemässen Verfahren dient der Beschleunigung der Adduktbildung. Für diesen speziellen Zweck können viele Äther verwendet werden. Hierzu gehören die niedermolekularen aliphatischen Äther, wie Dimethy:äther, Methyläthyläther, Methylvinyläther usw.; Polyalkoxyalkene, wie die vollständig verätherten, niedermolekularen Alkyl äther von Äthylenglykol, Diäthylenglykol, Triäthylengly- kol, Propylenglykol, Glycerin usw.; Acetale, wieMethylal, Glykolformal und Glycerinformalmethyläther; cyclische Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Methyltetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Methyltetrahydrofurfuryläther, Dimethylenpentaerythrit und N,N-Dimethyltetrahydrofurfurylamin usw.
Es können auch grössere Mengen anderer, relativ inerter organischer Lösungsmittel, z.B. Toluol, Xylol, Mineralöl usw., zugegen sein, ohne dass die Fähigkeit der erwähnten Stoffe, die Adduktbildung zu beschleunigen, vernichtet wird.
Nicht alle dieser ätherartigen Lösungsmittel sind bei der beanspruchten Umwandlung gleich gute Medien. Die Eignung eines bestimmten Lösungsmittels hängt unter anderem von dem in Betracht kommenden Alkalimetall und der angewandten Temperatur ab, von der Neigung des Lösungsmittels zur Hydrolyse, seiner Fähigkeit, unter den Reaktionsbedingungen nicht angegriffen zu werden, und den Fehlen von Verunreinigungen, die die Adduktbildung beeinträchtigen. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind die geeignetsten von den verschiedenen genannten Lösungsmitteln Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan, die gegebenenfalls mit geringeren Mengen Benzol oder ähnlichen relativ inerten organischen Lösungsmitteln vermischt sein können, dass die Löslichkeit der Reaktionsteilnehmer sichergestellt ist.
Vorzugsweise wird ein Akzeptor für das Methylalkalimetall, ein Nebenprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens, verwendet, da das während des Verfahrens entstehende Methylalkalimetall die Neigung zeigt, sich an die 3-Oxogruppe des zu reduzierenden Steroids anzulagern. Als Akzeptor können im Prinzip zwei Arten von Verbindungen verwendet werden: Verbindungen mit funktionellen Gruppen, die sich an das Methylalkalimetall anlagern, und Verbindungen mit sauren Wasserstoffatomen, die es protonisieren.
In beiden Fällen muss die Umsetzung des Akzeptors mit dem Methylalkalimetall jedoch selektiv erfolgen, das bedeutet, dass sich beide Reaktionsteilnehmer miteinander wesentlich schneller umsetzen als mit irgend welchen anderen im Reaktionsgemisch enthaltenen Verbindungen, und der Akzeptor darf sich selbst nicht in eine metallorganische Verbindung umwandeln, die an die zu reduzierende 3-Oxogruppe angelagert werden könnte. Akzeptoren, die diesen Anforderungen am besten entsprechen, sind grossräumige Moleküle, die leicht saure Wasserstoffatome enthalten, wie Diphenylmethan und Methylnaphthalin. Geeignet sind auch Homologe von Diphenylmethan, die an dem oder den Phenylringen ein oder mehrere Alkylgruppen oder eine Alkylgruppe im Methylenabschnitt enthalten.
Homologe von Methylnaphthalin, in denen eine oder mehrere Alkylgruppen Wasserstoff ersetzen, und zwar entweder im Ring oder in der Methylgruppe, eignen sich ebenfalls, vorausgesetzt, dass wenigstens ein C-Atom in einer Nebenkette direkt mit dem Ring und einem Wasserstoffatom verbunden ist.
Die Umsetzung des Steroids kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden. Im allgemeinen wird durch die Anwendung von Hitze die Umsetzung beschleunigt, und im allgemeinen werden die grössten Ausbeuten erzielt, wenn die Umsetzung bei einer Temperatur durchgeführt wird, die mehr als etwa 300C beträgt.
In dem erfindungsgemässen Verfahren können die Stoffe in verschiedenen Mengenverhältnissen verwendet werden; bezüglich der optimalen Ausbeute und in bezug auf die Reduktion von jeweils 1 Mol Ausgangssteroid kann jedoch gesagt werden: Theoretisch wären 2 Gramm Atom Alkalimetall ideal, bevorzugt werden jedoch 3-4,5 Gramm-Atom. Obgleich bereits Spuren des Präkursors für die anionischen Reste reichlich sein würden, da er während der Umsetzung nicht verbraucht wird, werden vorzugsweise jedoch 1-2 Mol Präkursor verwendet. Bevorzugt werden etwa 1 Mol Akzeptor, während die optimale Lösungsmittelmenge weitgehend von den einzelnen in Betracht kommenden Reaktionsteilnehmern abhängt.
Die Reduktion von Androsta-1,4-dien-3.17-dion-17-äthy- lenketal mit Lithium und Biphenyl in Gegenwart von Diphenylmethan mit Tetrahydrofuran als Lösungsmittel wird am besten in 6-10 Volumen Lösungsmittel durchgeführt werden.
Erwünscht ist, wenn im gesamten Reaktionsgemisch kontinuierlich ein Überschuss des anionischen Restes vorhanden ist, um die Möglichkeit des Methylalkylmetalls, sich an die 3-Oxogruppe anzulagern, zu verringern. Diese ist auch der Grund dafür, dass in einer bevorzugten Ausführungsform das Steroid-1,4-dien-3-on dem Gemisch aus Alkalimetall und polycyclischer Arylverbindung zugefügt wird und die Zugabe nicht umgekehrt erfolgt.
Während des gesamten Verlaufs der Umsetzung wird zweckmässigerweise sehr gründlich gemischt und das Umsetzungsgemisch wird während der ganzen Zeit durch eine inerte Atmosphäre geschützt.
Das zuerst erhaltene Reaktionsprodukt ist ein Alkalimetallsalz mit der Gruppierung
EMI3.1
wobei M+ das Kation des verwendeten Alkalimetalls ist.
Diese Salze werden durch Ansäuern, zweckmässigerweise mit einer mineralischen oder organischen Säure, in die entsprechenden Hydroxyverbindungen umgewandelt.
In den folgenden Beispielen werden die Temperaturen in celsius, die relativen Stoffmengen in Gew.Teilen, falls nicht anders angegeben, und die Ausbeuten als Prozentsatz der theoretisch errechneten Menge angegeben.
Beispiel 1
Teil A. Ein Gemisch aus 71 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten war, 941 Teilen Biphenyl und etwa 11000 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine tiefgrüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter Rückfluss bei gleichzeitigem Rühren und Schutz durch Stickstoff wird, während eine Lösung aus 1000 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17-dion-17- -äthylenketal in 5400 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, dass die grüne Farbe niemals verschwindet (30 Minuten sind erforderlich), dann noch weitere 10 Minuten nach der Zugabe fortgesetzt. Darauf werden 1580 Teile Methanol, 3000 Teile Wasser und 1785 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt.
Teil B. Das entstehende Gemisch wird etwa 30 Minuten auf etwa 600 erhitzt, anschliessend wird durch Vakuumdestillation das Lösungsmittel abgetrennt. Der Rückstand wird in Benzol suspendiert; darauf wird Hexan zugesetzt und das Gemisch abgestellt, während sich Östron abscheidet. Das Östron, das durch Filtrieren isoliert, mit Methanol und Wasser gewaschen und in warmer Luft getrocknet wird, schmilzt bei 251-256 (korrig.).
Durch Extrahieren des mit den Waschwassern vereinigten Filtrats mit wässrigem Kaliumhydroxyd und anschliessendes Ansäuern des Extraktes erhält man zusätzliches Produkt.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 39 Teilen Kalium, 160 Teilen Biphenyl und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rühren und Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine tiefblau-grüne Farbe entwickelt. Es wird weiter unter einer Stickstoffdecke und unter Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt, während eine Lösung aus 160 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17- -dion-17-äthyienketal in 675 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, dass die blaugrüne Farbe nie verschwindet (10 Minuten erforderlich); danach wird noch weitere 10 Minuten erhitzt. Darauf werden 160 Teile Methanol, 400 Teile Wasser und etwa 240 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Behandelt man das erhaltene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1, so erhält man Östron.
Beispiel 3
Teil A. Ein Gemisch aus etwa 29 Teilen Natrium, 74 Teilen Kalium, 156 Teilen Biphenyl und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluss bei gleichzeitigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine grüne Farbe entwickelt. Das unter Rückfluss bei gleichzeitigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff erfolgende Sieden wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 164 Teilen Androsta-1,4-dien -3,17-dion.17-äthylenketal in etwa 720 Teilen Tetrahy drofuran so schnell eingeleitet wird, dass die grüne Farbe nie verschwindet (30 Minuten erforderlich), worauf 400 Teile Methanol, 500 Teile Wasser und etwa 300 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander in einer Stickstoffatmosphäre eingemischt werden.
Teil B. Das entstandene Gemisch wird kurz erwärmt, anschliessend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird mit Äther vermischt und das unlösliche Östron vom Gemisch abfiltriert, auf dem Filter mit Methanol gewaschen und in warmer Luft getrocknet. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird mit wässrigem 5%igem Kaliumhydroxyd extrahiert. Durch Ansäuern erhält man zusätzliches Östron.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 5 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 78 Teilen Naphthalin und 270 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluss und bei gleichzeitigem kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, wobei sich eine tiefgrüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 100 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17-dion-17 -äthylenketal in 300 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, dass die grüne Farbe nie verschwindet, wozu 10 Minuten erforderlich sind. Darauf werden 160 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Behandelt man das entstandene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1, so erhält man Östron.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 7 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 85 Teilen umdestilliertem 1 -Methylnahpthalin und 540 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluss bei gleichzeitigem kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, wobei sich eine grüne Farbe entwickelt. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 50 Teilen Androsta-l,4-dien-3,17- -dion-17-äthylenketal in 225 Teilen Tetrahydrofuran so schnell eingeleitet wird, dass die grüne Farbe nie verschwindet (35 Minuten erforderlich), und dann noch weitere 10 Minuten nach der Zugabe. Darauf werden 80 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und etwa 110 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt.
Die Behandlung des entstandenen Gemisches nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 1 ergibt Östron in einer Gesamtausbeute von etwa 74%.
Beispiel 6 E;n Gemisch aus 14 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 172 Teilen Dibenzofuran und etwa 1700 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gehalten, bis sich eine grüne Farbe entwickelt. Darauf wird eine Lösung aus 164 Teilen Androsta- 1 ,4-dien-3, 17-dion- 1 7-äthylenketal in 900 Teilen Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre so schnell eingeleitet, dass die grüne Farbe nie verschwindet.
Nach Abschluss der Zugabe wird weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt, worauf dann 800 Teile Methanol, 2000 Teile Wasser und etwa 600 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt werden.
Behandelt man das entstandene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 3, so erhält man Östron.
Beispiel 7
Fügt man dem Gemisch aus Lithium, 1-Methylnaphthalin und Tetrahydrofuran 52 Teile Diphenylmethan zu und verfährt man im übrigen nach dem Verfahren von Beispiel 5, so erhält man Östron in einer Gesamtausbeute von 82%.
Beispiel 8
Verwendet man 85 Teile 2-Methylnaphthalin anstelle von l-Methylnaphthalin, verringert die Menge des Lithiums auf 3,1 Teile und fügt dem aus Lithium, 2-Methylnaphthalin und Tetrahydrofuran bestehenden Gemisch 26 Teile Diphenylmethan zu, verfährt jedoch im übrigen nach dem Verfahren von Beispiel 5, so erhält man Östron in einer Gesamtausbeute von 83%.
Beispiel 9
Teil A. Einer aus 660 Teilen Biphenyl und 364 Teilen Diphenylmethan in etwa 3800 Teilen Tetrahydrofuran bestehenden Lösung werden in einer Stickstoffatmosphäre 44 Teile Lithiumdraht zugefügt, der in 0,64 cm grosse Stücke geschnitten wurde. Das Gemisch wird bei kräftigem Rühren solange in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt, bis die grüne Farbe das Reaktionsgemisch durchdringt, worauf eine Lösung aus 700 Teilen Androsta- 1 ,4-dien-3, 17-dion- 17-äthylenketal in etwa 2100 Teilen warmem Tetrahydrofuran eingeleitetwird, wobei die Zuführungsgeschwindigkeit so bemessen ist, dass das Vorhandensein der grünen Farbe jederzeit sichergestellt ist (es sind etwa 70 Minuten erforderlich).
Nach Beendigung der Ketallösungszugabe wird weitere 15 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren zum Rückfluss erhitzt, worauf 560 Teile Methanol vorsichtig zugefügt werden (unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre). Als nächstes werden etwa 1400 Teile Wasser vorsichtig zugefügt (mit Rühren in einer Stickstoffatmosphäre). Nachdem das gesamte Wasser zugegeben wurde, werden etwa 800 Teile konzentrierte Salzsäure vorsichtig eingemischt.
Teil B. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren auf einer erhöhten Temperatur gehalten, darauf durch Vakuumdestillation von Tetrahydrofuran und Methanol befreit. Der blasige Rückstand wird in Benzol suspendiert, wobei darauf zu achten ist, dass keine grossen Stücke verbleiben. Darauf wird Hexan eingerührt. Nachdem sich das Östron ganz von dem Gemisch abgetrennt hat, wird es abfiltriert und anschliessend mit einem 1:1-Gemisch aus Benzol und Hexan, Methanol, Wasser und Methanol gespült. Nachdem das Produkt in warmer Luft getrocknet wurde, schmilzt es bei 258-261 .
Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, die Benzol-Hexan -Schicht wird abgetrennt und mit wässrigem 50igem Kaliumhydroxyd extrahiert. Durch Ansäuern dieses Extraktes erhält man zusätzliches Östron, das bei 260-2650 schmilzt. Bei der beschriebenen Verfahrensweise erreichen die Ausbeuten an reinem Produkt 77% und mehr.
Beispiel 10
Ein gereinigtes und getrocknetes Reaktionsgefäss aus rostfreiem Stahl wird mit 20800 Teilen Biphenyl, 11480 Teilen Diphenylmethan und etwa 120000 Teilen Tetrahydrofuran gefüllt. Das Reaktionsgefäss wird ausgepumpt und mit Stickstoff gereinigt. Alle nachfolgenden Arbeitsvorgänge bis zum und einschliesslich des Ansäuerns werden in einer Stickstoffatmosphäre unter kräftigem Rühren durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird bis zum Rückfluss erhitzt, darauf wird das Erhitzen abgebrochen, und nach und nach werden 46040 Teile einer 30%igen Lithiumdispersion in Paraffin zugefügt. Eine Lösung aus 22050 Teilen Androsta-l .4-dien-3,17-dion-1 7-äthylenketal in 63000 Teilen heissem Tetrahydrofuran wird filtriert und halbiert.
Die erste Hälfte wird dem Reaktionsgemisch so schnell zugefügt, dass die grüne Farbe beibehalten wird; darauf werden 2300 Teile einer 30%igen Lithiumdispersion in Paraffin zugefügt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch wieder auf Rückflusstemperatur erhitzt, und der Rest der Ketallösung wird zugefügt, wobei die grüne Farbe die ganze Zeit über beibehalten wird.
Das Erhitzen unter Rückfluss wird 15 Minuten fortgesetzt, dann werden 2800 Teile Methanol vorsichtig zugefügt und anschliessend 70000 Teile Wasser. Darauf wird das Reaktionsgemisch in ein mit Glas ausgekleidetes Destilliergefäss geschüttet und mit etwa 45800 Teilen konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten unter Rühren bis kurz vor den Siedepunkt erhitzt, dann durch Vakuumdestillation von Tetrahydrofuran und Methanol befreit. Die wässrige Phase wird vom Rückstand abgeschüttet und die körnchenförmigen Feststoffe werden 10 Minuten mit etwa 49000 Teilen Benzol gemischt. Dieses Gemisch wiederum wird mit etwa 37000 Teilen Hexan 10 Minuten gemischt und das entstandene Gemisch wird über Nacht abgestellt.
Das unlösliche Östron wird abfiltriert und auf dem Filter mit einem 1:1-Gemisch aus Benzol und Hexan gewaschen, darauf mit Methanol aufgeschlämmt und wieder durch Filtrieren isoliert. Weiteres Östron wird gewonnen, indem man die mit dem Waschwasser vereinigten Filtrate mit wässrigem Kaliumhydroxyd extrahiert und den Extrakt ansäuert.
Beispiel 11
Etwa 26 Teile Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange
Stücke geschnitten wurde, 386 Teile Biphenyl, 220 Teile Diphenylmethan und 2250 Teile Tetrahydrofuran werden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gemischt und unter kräftigem Rühren auf dieser Temperatur belassen, bis sich eine dunkelgrüne Farbe entwickelt.
Darauf wird das Gemisch auf 0 gekühlt und unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf dieser Temperatur gehalten, während eine Lösung aus 400 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17-dion-17-äthylenketal in 1350 Teilen Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit zugefügt wurde, dass die grüne Farbe nicht verschwand (etwa 30 Minuten waren erforderlich). Darauf wurden 2400 Teile Methanol, 2000 Teile Wasser und 600 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf etwa 600 erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird nacheinander mit Benzol und Hexan gemischt.
Nicht lösliche Feststoffe (in diesem Fall kein Östron) werden abfiltriert und verworfen; das Filtrat wird mit wässrigem 5%igem Kaliumhydroxyd extrahiert. Durch Ansäuern des Kaliumhydroxydextraktes ergibt sich eine verhältnismässig geringe Ausbeute an Roh östron, das als Niederschlag ausfällt. Bei höheren Zuga betemperaturen werden bessere Ergebnisse erzielt.
Beispiel 12
Teil A. Ein Gemisch aus 21 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 268 Teilen Phenanthren, 128 Teilen Diphenylmethan und 1800 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, bis sich eine trübgrüne Farbe entwickelt. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren zum Sieden unter Rückfluss erhitzt und durch eine Stickstoffatmosphäre geschützt, während eine Lösung aus 250 Teilen Androsta-l ,4-dien-3,17-dion- 17- -äthylenketal in 810 Teilen warmem Tetrahydrofuran mit einer solchen Geschwindigkeit eingeleitet wird, dass die grüne Farbe nicht verschwindet (30 Minuten erforderlich).
Jetzt werden 200 Teile Methanol, 500 Teile Wasser und 300 Teile konzentrierte Salzsäure unter einer Stickstoffatmosphäre nacheinander eingemischt.
Teil B. Behandelt man das entstandene Gemisch nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 9, so erhält man Östron in einer Gesamtausbeute von 827wo
Beispiel 13
Verwendet man etwa 520 Teile o-Terphenyl anstelle von Biphenol, reduziert die Menge des Lithiumdrahtes auf etwa 43 Teile, erhöht die Mengen von Tetrahydrofuran auf 7600 bzw. 3200 Teile und verdoppelt die Menge der Teile von Methanol, Wasser und Salzsäure, die verwendet wurden, und verfährt im übrigen nach dem Verfahren von Beispiel 9, so erhält man Östron in einer Gesamtausbeute von 72%.
Beispiel 14
Teil A. Ein Gemisch aus 64 Teilen einer 50%igen Lithiumdispersion in Paraffin, 700 Teilen p-Terphenyl, 256 Teilen Diphenylmethan und 2700 Teilen Tetrahydrofuran wird unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf den Siedepunkt erhitzt. Anfänglich bildet sich eine schwarzgrüne Farbe, die ins Dunkelgrüne übergeht, wenn sich die Temperatur dem Siedepunkt nähert.
Man lässt auch weiter unter Rückfluss bei kräftigem Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre sieden, während eine Lösung aus 500 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17-dion- -17-äthylenketal in etwa 1500 Teilen heissem Tetrahydrofuran im Verlauf einer halben Stunden zugefügt werden.
An dieser Stelle werden 800 Teile Methanol, 1000 Teile Wasser und 840 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt.
Teil B. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf etwa 600 erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird in Benzol suspendiert, daran anschliessend werden die nicht löslichen Feststoffe abfiltriert, nacheinander mit Benzol und Methanol gespült und mit 5%igem Kaliumhydroxyd in einem 2:1 Gemisch aus Wasser und Methanol extrahiert. Beim Ansäuern des Extraktes erhält man einen fein zerteilten Niederschlag aus Östron, das, nachdem es durch Filtrieren isoliert, mit Wasser gewaschen und in warmer Luft getrocknet wurde, zwischen 220 und 2500 sintert und bei 250-2580 schmilzt. Durch Extraktion des ursprünglichen Benzolfiltrates mit wässrigem Kaliumhydroxyd und Ansäuern des Extraktes erzielt man eine zusätzliche Östronausbeute. Die Gesamtausbeute des Produktes beträgt 68%.
Beispiel 15
Teil A. Das Verfahren von Teil A des Beispiels 12 wird wiederholt, mit der Abänderung, dass 265 Teile Anthracen anstelle des Phenanthrens verwendet werden.
Teil B. Das entstandene Gemisch wird 20 Minuten auf 550 erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Der Rückstand wird nacheinander mit Benzol und Hexan vermischt. Es scheidet sich kein Östron ab. Das Gemisch wird mit wässrigem 5%igem Kaliumhydroxyd extrahiert. Durch Ansäuern erhält man Östron.
Beispiel 16
Das Verfahren von Teil A des Beispiels 9 wird wiederholt, mit den Abänderungen, dass 650 Teile Acenaph rnen anstelle von Biphenol verwendet werden; das Diphenylmethan wird dem aus Acenaphthen, Tetrahydrofuran und Lithium bestehenden Gemisch zusammen mit dem Ketal zugefügt; die Menge des Lithiums wird auf etwa 53 Teile erhöht und die Mengen des Tetrahydrofurans werden auf 3900 bzw. 3200 Teile erhöht. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf 600 erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt. Das zurückbleibende Öl wird in einem Gemisch aus Benzol und Hexan gelöst. Es scheidet sich kein Feststoff ab.
Durch Extraktion der Lösung mit wässrigem 5%indem Kaliumhydroxyd und Ansäuern des Extraktes erhält man einen gummiartigen Östronniederschlag, der abfiltriert und nacheinander mit Methanol und Äther gewaschen wird.
Beispiel 17
Das Verfahren von Teil A des Beispiel 9 wird wiederholt, mit den Abänderungen, dass etwa 720 Teile Fluoranthen anstelle von Biphenyl verwendet werden, die Menge des Diphenylmethans auf 380 Teile heraufgesetzt wird, das Diphenylmethan dem aus Fluoranthen, Tetrahydrofuran und Lithium bestehenden Gemisch zusammen mit dem Ketal zugefügt wird und die Mengen an Tetrahydrofuran auf 3940 bzw. 330 Teile erhöht werden. Eine Aufarbeitung des entstandenen Gemisches entsprechend dem Verfahren von Teil B des Beispiels 15 ergibt Östron.
Beispiel 18
Das Verfahren von Teil A des Beispiels 12 wird wiederholt, mit den Abänderungen, dass 273 Teile Benzophenon anstelle von Phenanthren und 28 Teile Lithiumdraht, 600 Teile Methanol und 2000 Teile Wasser anstelle der dort angegebenen Mengen verwendet werden.
Das entstandene Gemisch wird nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 15 aufgearbeitet und ergibt Östron.
Beispiel 19
Durch Verwendung von 3800 Teilen bzw. 3800 Teilen 1,2-Dimethoxyäthan anstelle von Tetrahydrofuran und Verwendung von 61 Teilen Lithiumdraht, 700 Teilen Bi phenyl, 372 Teilen Diphenylmethan, 700 Tellen Methanol, 1750 Teilen Wasser und 1580 Teilen konzentrierter Salzsäure anstelle der dort angegebenen Mengen erhält man, wenn man im übrigen dem Verfahren von Beispiel 9 folgt, eine Gesamtausbeute an Östron von 72%.
Beispiel 20
Durch Verwendung von 3570 bzw. 3940 Teilen 2-Methyltetrahydrofuran anstelle von Tetrahydrofuran und Verwendung von 61 Teilen Lithiumdraht und 2500 Teilen konzentrierter Salzsäure anstelle der für diese Stoffe angegebenen Mengen erhält man, wenn man im übrigen dem Verfahren des Beispiels 9 folgt, Östron in etwas geringerer Ausbeute.
Beispiel 21 östron wird in vergleichbarer Ausbeute und Reinheit gemäss den Beispielen 5, 7, 9, 12 oder 14 hergestellt, indem man anstelle des dort angegebenen Androsta-1,4 -dien-3,17-dion-17-äthylenketals eine gleiche Menge An drosta- 1,4-dien-3,17-dion- 17-propylenketal, Androsta- 1,4 -dien-3,17-dion-17-trimethylenketal, Androsta- 1,4 -dien -3,17-dion-17,17-dimethylketal oder Androsta-1A-dien- -3,17-dion-17-(2',2'-dimethyltrimethylen)-ketal verwendet.
[Die 17-Ketale werden hergestellt, indem man das entsprechende Alkandiol und p-Toluolsulfonsäure (im Falle von Dimethylketal) mit Androsta-1,4-dien-3,17-dion umsetzt].
Beispiel 22
Ein Gemisch aus 14 Teilen Lithiumdraht, der in 0,64 cm lange Stücke geschnitten wurde, 160 Teilen Biphenyl, 85 Teilen Diphenylmethan und 1800 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluss und kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Sieden erhitzt, während sich eine dünkelgrüne Farbe bildet. Das Sieden unter diesen Bedingungen wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 143 Teilen 17ss-Hydroxy-androsta-1,4-dien-3- -on in 630 Teilen Tetrahydrofuran mit einer Geschwindigkeit zugefügt wird, dass die grüne Farbe nicht erlischt, wozu etwa 40 Minuten erforderlich sind. In der Folge fällt ein Feststoff aus. Die Reaktionsteilnehmer werden nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre mit 400 Teilen Methanol, 500 Teilen Wasser und 300 Teilen konzentrierter Salzsäure vermischt.
Durch Aufarbeitung des entstandenen Gemisches nach dem Verfahren von Teil B des Beispiels 9 erhält man 17S-östradiol.
Beispiel 23
Die Verwendung von 185 Teilen 17ss-(2'-Tetrahydro- pyranyl)-androsta-1 ,4-dien-3-on anstelle von 178-Hydro xy-androsta-1,4-dien-3-on (hergestellt durch Behandlung von l7i-Hydroxy-androsta- 1,4-dien-3-on mit Dihydropyran und einer katalytischen Menge p-Toluolsulfonsäure), das im Beispiel 22 verwendet wurde, ergibt nach dem dort beschriebenen Verfahren etwas bessere 17,3-Östra- diol-Ausbeuten.
Beispiel 24
Ein Gemisch aus 10 Teilen Lithiumdraht, der in kleine Stücke geschnitten war, 100 Teilen Biphenyl, 54 Teilen Diphenylmethan und 900 Teilen Tetrahydrofuran wird unter Rückfluss bei kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, wobei sich die charakteristische dunkle Farbe bildet. Das Erhitzen unter Rückfluss bei kräftigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 100 Teilen 17X-Äthyl-1743-hydroxy-androsta- -1,4-dien-3-on in 675 Teilen heissem Tetrahydrofuran innerhalb von 35 Minuten eingeleitet wird; danach wird noch weitere 15 Minuten erhitzt. Etwa 240 Teile Methanol, 800 Teile Wasser und 100 Teile Eisessig werden anschliessend nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt.
Die organischen Lösungsmittel werden durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wird mit 350 Teilen Äther verrieben. Der nicht lösliche Feststoff ist 17,!x-Äthyl-östra-1,3,5(10)-trien-3,17A-diol, der durch Filtrieren isoliert, auf dem Filter mit Äther und Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird.
Beispiel 25
Die Verwendung einer gleichen Menge 22z.-Spirosta- -1,4-dien-3-on (hergestellt durch Dehydrierung von 22- -Spirost-4-en-3-on unter Verwendung von Dichlordicyanbenzochinon als Dehydrierungsmittel) anstelle von 17os- -Äthyl-17!A-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on, wobei im übrigen jedoch das Verfahren von Beispiel 24 verfolgt wird, ergibt 19-Nor-22x-spirosta- 1,3,5(10)-trien-3-ol.
Beispiel 26
Ein Gemisch aus 35 Teilen Natrium, 41 Teilen Naphthalin, 26 Teilen Diphenylmethan und 300 Teilen eines besonders gereinigten Dioxans wird unter Rückfluss und kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre bis zum Siedepunkt erhitzt, bis sich eine tief blau-grüne Farbe bil det [ besonders gereinigt , wie es in diesem und in den folgenden Beispielen von dem Lösungsmittel heisst, bedeutet, dass es vorher von einem Gemisch aus aktivierter Tonerde und wasserfreiem Natriumhydroxyd abdestilliert, darauf bei Raumtemperatur mit Kalium vermischt wurde, bis jede Reaktion aufhörte und anschliessend unter kräftigem Rühren 30 Minuten auf den Siedepunkt oder auf 1500 (jeweils das niedrigere) erhitzt wurde.
An dieser Stelle wird Naphthalin zugegeben, das Rühren wird fortgesetzt, bis sich die charakteristische grüne Adduktfarbe bildet, dann wird das Lösungsmittel destiliiert.] Das Sieden unter Rückfluss bei kräftigem Rühren und unter dem Schutz von Stickstoff wird fortgesetzt, während eine Lösung aus 50 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17 -dion-17-äthylenketal in 200 Teilen Dioxan so schnell eingeleitet wird, dass die blau-grüne Farbe nicht verschwindet; hierzu wird etwa 1 Stunde benötigt. Darauf werden 40 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und 180 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt. Östron wird erhalten, indem man das entstandene Gemisch nach dem im Teil B des Beispiels 9 beschriebenen Verfahren weiterbearbeitet.
Beispiel 27
Verwendet man etwa 600 Teile 2,6-Dimethylnaphthalin anstelle von Biphenyl und erhöht die Lithiumdrahtmenge auf etwa 66 Teile, geht im übrigen jedoch gemäss
Beispiel 9 vor, so erhält man Östron in etwa 74%iger Ausbeute.
Beispiel 28
Das Verfahren von Teil A des Beispiels 14 wird wiederholt mit den folgenden Abänderungen: 2700 Teile Methyltetrahydrofurfuryläther bzw. 1200 Teile warmes Benzol werden anstelle von 2700 und 1500 Teilen Tetrahydrofuran verwendet, und die Zugabetemperatur wird auf
650 gehalten. Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf 500 erwärmt, darauf wird das Lösungsmittel durch
Vakuumdestillation abgetrennt, und der Rückstand wird nacheinander mit 1125 Teilen Benzol und 875 Teilen
Hexan vermischt. Das ausgefallene Östron wird von dem gekühlten Gemisch abfiltriert, mit einem 1:Gemisch aus
Benzol und Hexan und darauf mit Methanol gewaschen und anschliessend in warmer Luft getrocknet. Durch Ex traktion des mit den Waschwassern vereinigten Filtrats mit wässrigem Kaliumhydroxyd und anschliessendes An säuern des Extraktes erhält man zusätzliches Produkt.
Beispiel 29
Ein Gemisch aus 25 Teilen einer 40%igen Lithium dispersion in Paraffin, 50 Teilen Biphenyl, 26 Teilen Di phenylmethan und 285 Teilen eines besonders gereinig ten (vgl. Beispiel 26) Bis-(2-methoxyäthyl)-äthers ( Di- glyme) > ) wird unter kräftigem Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 1200 erhitzt, bis eine grüne Farbe entsteht, und unter diesen Bedingungen gehalten, während eine Lösung aus 25 Teilen Androsta-1,4-dien-3,17-dion- -17-äthylenketal in 245 Teilen Bis-(2-methoxyäthyl)-äther innerhalb von 90 Minuten einge'eitet wird. Darauf werden 40 Teile Methanol, 200 Teile Wasser und 150 Teile konzentrierte Salzsäure nacheinander unter einer Stickstoffatmosphäre eingemischt.
Das entstandene Gemisch wird 30 Minuten auf 600 erwärmt, anschliessend wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation abgetrennt.
Der Rückstand wird zwischen Benzol und wässrigem 5%igem Kaliumhydroxyd verteilt. Nach Ansäuern der Kaliumhydroxydphase fällt Östron aus.