DE1938788A1 - 17-Acetylgonane und ihre Derivate,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Description

OR. ©ERG ÖlFl^-iiSiG. SlTAPF ίΡΛΤ £MTAtt ί»Αί*ΤΚ MÜNCHEN se, HaLBUESTRASSE 2O

1.9-3-8 7 81-

. Dr- Sarg Pipl.-Ing. Stopf, 3 München 2, HflbteriroSä 20 ·

IhrZekfam

Unser Zeichen

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Ämeriöaii Home Products öarpörätioii* New fork (UM)

uria ibr© !Derivatej ikl?e

17~Aoetylgönanen öder ihrer S^höiüo^Äna lögen geeignet sind. ;

Maeil der vorliegenden Erfindung· "bestellt ein' Verfahren Herstellung einer Verbindung der i7Wiöetyigönan-"Eeihe öder" eines D*h<?ffio «Analogs hiervon darin* da3'saft. ■"'""-"

(a) eine Verbindung ümm lY-Aöetylgön-iÖ-en-..&■&&!? ■ 16«(M-©deiⁱen)alkylg.on#16.«eni^tei3ae\ Qdei d Analogs derselben unter' Biltong einer e

■ (niederen'}al-lcylgönan^^ -17S^&(«-K^.drö3£yäthyi-1 «göfian-i». öder" 17i3*(o4«Hydr@xyäthyl)--16ß«(ni@aeren)all£^ 'reihen ©der der $*>h&mQ^Atialegmii■döi'Sel'b.en if ttndf soweit- nötwendig eise

(b). eine Verbindung -der J^^^A
. ©der: Alkanöötreihe-©4©^ e:in:.fHäöiiio-Analog

eine T^ibiödün^ der 17-Acetylgöh-*16-enreihe öder ein B-hömo-Analog derselben untei Bildung einer Verbindung der n^loety-l-ieoc-niederen-alkylgonanreiliö ödei der 17ß-A aetyi-17oC-hydröxy*16o(-ni ederen-alfcyigüiianr'gilie od&r eines D-hoiaö-Analogs derselben (niedöt·) alkyliert. pder oxydiert ün4 wenn gewünscht die ifU-Hydroxy--

ORIGINAL INSPECTSD

13 38 788

Gruppe'unter Bildung einer V(U-(niederen)älkanoyloxy-- ■·■ Gruppe nieder-alkanoyliertj ·

und, wenn gewünscht, eine Verbindung der 3^-Alkoxy-17ß-.. acetylgon&-1,3, 5O0)--tr:Lenreihe oder die entsprechende . 17ß-(»-Hyäroxyäthyl)-Verbindung oder das p-iiomo-Analog derselben der Mrch-Beduktion unter Bildung eines 3-Älko.xy»- gona;-2_l5( 10).-.diens ©der des D-homö-Änalogs desselben,unterwirft und, »wenn gewünscht, das Gona-2,5(1 G)-dien oder das l)~aoisö-Änalög' desselben unter Bildung eines Gon-4-en~3-on oder des D-hoiao-ÄnaXbgs desselbeii: iiydrölysiert und, wenn "■■'-"" gewüriBent_f .eine ITB^t-^Hjdyoxyäthyi-j^iJriiLppe" des Gon-4-en-3-ons oder des ID-noao-rÄnalogs äesselten zu einer 1 Tß-Acetyl*-. Sruppe oxydiert und, wenn gewünscht, Ungecättigtheit oder Substituenton in die Ringe A -and B der Yertindung der 17ß-Asetyl^Oiiaiireijae oder des D-hoiso-Aiialogs derselben mit dem Fachmann be&amiten "Verfahren einführt und,' wenn ge- .[

v/ünsciit, eine Terbindung der 17ß-Acetyl-16*(niederen)alkyl- ξ goiisnreihe oder einea D-homo-Analogs derselben unter Bildung einer Verbindung der nß-Aee^jl-^oi-iLydroxy-tb-Cniede- * re)slkyli:ön.iirir3ixie oder sines S—hoEO-Analoga derselben oxydiert und, wenn gewünscht;, die 17c&-Hydroxy~Gruppe alkanoy- liert. ■.--.:..■-- - ■ . ■ ->

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ür-Ssr-s-telBmg^: einer ""Verbindung ;dea?-" ■ $^ä&k^3^fa

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der ITcx-Acetylgonan-ITß-ol-formiat- oder -alkanoatreihe oder ein D-homo-Analog derselben zur Verfügung, wobei man ein entsprechendes ^-A'thynylgon-ie-en, 17&-Äthynylgona-17-ol-formiat- oder -alkanoat oder das D-homo-Analog derselben hydratisiert.

Die Verfahren der vorliegenden Erfindung werden nachfolgend mit weiteren Einzelheiten beschrieben.

Bestimmte nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindungen sind als solche neu, und die vorliegende Erfindung schafft daher ebensoVerbindungen der allgeineinen Formel (t) V

Ct)*

worin der Rest R Polyoarbon-(niederes)-Alkyl_f η 1 oder 2* X ein Rest mit wenigstens 11 Kohlenstoffatomen so angeordnet ist_t daß er ein Steroid der CJyclopentanperhydrophenanthrenreihe oder ein D-homo-Analog derselben vervolletändigt und -O.j7-C.jg- ein zweiwertiger Rest der

oco R"

609887/171 3

ist j, worin. Y Wasserstoff oder -GH₂R ist, worin Ir Wasserstoff oder (niederes) Alkyl ist, G G=O oder C(H)OR¹ ist, worin R Wasserstoff oder (niederes) Alkanoyl ist, Q H, OS oder OCOR² ist, worin R² niederes Alkyl ist, Z (niederes) Alkyl ist, die Wellenlinie (%) Alpha- oder Beta-Konfiguration bezeichnet und der Rest Έ. Wasserstoff oder (niederes) Alkyl ist, -vorausgesetzt daß, wenn -C. ,--C^₁₇

Ce¹

ist, X eine andere Bedeutung a

hat, worin R' Wasserstoff oder Methyl ist, und wenn -*(

C₁₇- .

—L-CoOl₁

ist, X eine andere Bedeutung als

hat.

Vorzugsweise ist X-in den Verbindungen der allgemeinen

909887/1713

-■ 6 -

Formel (I)

worin der Rest R Wasserstoff oder(niederes) Alkyl ist

worin R Wasserstoff odör (niederes) Alkanoyl ist oder

>7

worin R Wasserstoff oder Methyl ist und Cg-C„ ein zwei wertiger Rest der Formel ·

r!

ist, worin D Chlor, Brom oder Fluor und D Chlor oder Brom ist, die Wellenlinie (£) eine Alpha- oder Beta-Konfiguration bezeichnet und die unterbrochenen Linien in den Ringen A und B Einzel- oder Doppel-Bindungen in den 1(2)-, 3(4·)- 9( 10)-Stellungen aufzeigen, vorausgesetzt, daß, wenn G C=O, Q Η und Z Alpha ist, -Cg-Cr₇ eine andere Bedeutung als

CH₃

hat.

909887/17 13

COPY -7-

Zu der Bezeichnung "(niederes) Alkyl" gehören sowohl ge- radkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffketten mit von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, zu denen beispielsweise gehören! Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl u. ä.. Die Bezeichnung "Polycarbonalkyl" sieht Polycarbon(niederes)alkyl vor, das von 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthält und die oben erläuterten Gruppen, jedoch ohne die Methyl-Gruppe beinhaltet, wobei die Äthyl-Gruppe bevorzugt wird. Die Bezeichnung "(niederes) Alkanoylⁿ sieht Gruppen der . Formel (niederes) Alkyl—CO-, worin "(niederes) Alkyl" die oben angegebene Bedeutung hat, und die lOrmyl-Gruppe vor.

Bei den Verbindungen der allgemeinen ^onse". (I) ist Acetyl eine bevorzugte (niedere) Alkanoyl-Gruppe. Die Bezeichnung "D-homo* bezieht sich auf eine Steroid-Struktur, worin der D-Ring 6 Kohlenstoffatome enthält, (d. h. η 2 ist), im Gegensatz zu den "Normalringen¹¹ der Steroid-Verbindungen, worin der D-Ring 5 Kohlenstoff atome enthält (n = 1). Die Bezeichnung "(niederes) Alkoxy" beinhaltet gerade- und verzweigtkettige Gruppen von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Hexoxy u. ä..

Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind: ITß-Acetyl-^-äthyl-löß-methylgon-S-en^ß-ol-acetat ' 17fl-Acetyl-13-äthyl-16ot-methylgon-5-en-3ß,17*-diol

909887/1713 cöPY )

1S3Iff

17B-Acetyl-13-äthyl-160t- methylgona-3,5-dien-3,17c* diacetat

und besonders die Verbindungen der nachfolgenden allge meinen Jformeln Ia, Ib und Ic

(Ia)

(Ib)

(Ie)

In der allgemeinen Formel Ia ist der Rest R lOlycarbon-(niederes)-alkyl mit von ungefä&r 2 bis urigefahr^6 Kohlen-

• · 2 '9 stoffatomen, Q H> OH oder OOGR _t worin R niederes Alkyl ist, Z (niederes) Alkyl und -Cg-C, ein aweiwertiger Rest der Formel

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ORIGINAL

OKM.

worin D Chlor, Brom oder Fluor und D Chlor oder Brom ist, die Wellenlinien (%).Alpha- oder Beta-Konfiguration bezeichnen, vorausgesetzt, daß, wenn Q H und Z Alpha ist, -Cg-Ογ eine andere Bedeutung als

.J ^\J

Besonders hingewiesen sei auf' eine Anzahl wertvoller Verbindungen der allgemeinen Formel Ia. Diese sinds

17J3-Acetyl-13-äthyl-16ß-methylgon-4-en-3-on, 17ß-Acetyl-6c<-16ß-dimethyl-13-äthylgon-4-en-3-on, 17ß-Acetyl-T3-ä.thyl-17oi-hydroxy-16e<-methylgon-4-en-3-on, 17ß-Acetyl-13-äthyl-17o^-hydroxy-16ß-methylgon-4-en-3-on, 17ß-Ac etyl-13~äthyl~1 ld -hydroxy-16^-methylgon-4-en-3-onacetat,

17ß-A c etyl-13-äthyl-17c< -hydroxy-16ß-methylgon-4- en-3-onaoetat,

17ß-Aeetyl-17ö(-acetoxy-13-äthyl-16c(-methylgona-4 ? 6-di en-

3-on, · ■'".·■"

90088771713

- to -

17ß-Acetyl-17.^-acetoxy-13-äthyl-16ß-methylgona-4,6-dien-3-on,

4,6-dien-3-on,

17ß-Acetyl-17oi-acetoxy-6-chlor-13-äthyl-16ß-methylgona-

4,6-dien-3-on, . -

17ß-Acetyl-13-äthyl-6ß,16oi.-dimethylgon-4-en-3-on, 17ß-Acetyl-13-äthyl-6ß,16ß-dimethylgon-4-en-3-on, 17ß-Acetyl-6ol-chlor-13-äthyl-16ot-methylgon-4-en-3-on, 17ß-Acetyl-6ci-chlor-13-äthyl-16ß-methylgon-4-en-3-on

und ähnliche. .

Zur Erläuterung werden als wertvolle, nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellte Verbindungen benannt t 17ß-Acetyl-13-äthyl-T6o<-methylgon-4-en-3-oii und-17ß-Acetyl-6oc, 16oi-dimethyl-13-äthylgon-4-en-3-on.

In der allgemeinen Formel Ib ist der Rest R Polycarbon-(niederes)-alkyl, η 1 oder 2, -Cy^-C-g- ein sweiv/ertiger 'Rest der Formeln -

oco R³ - ...■

worin Y Y/asserstoif oder -CH₂R ist, worin R- V/a.sserstoff oder (niederes) Alkyl ist und R' Wasserstoff oder (niederes) Alkyl ist und }C^! die Formel ;-

_ 909887/1713

. ■ ■ ■ . " — - ■ *^

-»« ,nonrstW&i COPY

- 11 -

ist, worin Ir Wasserstoff oder (niederes) Alkyl ist

E Wasserstoff oder (niederes) Alkanoyl ist oder

r>7

R' Wasserstoff oder Methyl let unc· -C₇ Rest iet der Formel

ein zweiwertiger

·-■. -ι ι

worin D Chlor, Brom oder Fluor und D Chlor oder Brom ist, ^! die Wellenlinien''(S) Alpha- oder Beta-Konfiguration und die unterbrochenen Linien Einzel- oder Doppelbindungen bezeich-j nen.

Besonders hingewiesen sei auf eine Anzahl wertvoller Verbindungen im Bereich der allgemeinen ^ormel Ib. Diese sindi

17 -Acetyl-l3-üthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),16-tetraen,

909 8 8 7/1713

-12-

19318788

' ■'■ ■■■'■-.-,■. .... ^; r ¹² - - -- '■■■'■, ."■

17oC-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1,3,5 (10)-t±ien-17ß-Ol-formiat,

17oC-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-olacetat,

^-Aeetyl-i^-äthylgona-^, 16-dien-3-on, t7-Acetyl-13-äthyl-3-methoxy-16-nethylgona^· t ,3,5(10) J₁16-

tetraen, * I

i^-Acetyl-^^äthylgona-S,16-dien-3ß-ol-acetat und sein ^f

"freies Jß-ol und V

n-Acetyl-^-äthyl-ie^methylgona-S, 16-dien-3ß-ol-acetj3t

und sein freies 3ß-ol. *

In der allgemeinen formel Ic ist der Rest H Polycörlaon- , (niederes)-alkyl, Q H, OH oder OCOE , worin E niederes Alkyl ist, Z (niederes) Alkyl und R Wasserstoff oder (niederes) Alkyl, wobei die Wellenlinie (%) Alpha- oder j Beta-Konfiguration bezeichnen. ν

Besonders hingewiesen sei auf eine Anzahl wertvoller lter- ; bindungen im Bereich der allgemeinen formel Ic,, Diese sindi

■ . ■ ■'«■■"

17ß-Acetyl-13-äthyl-16ß-methyl-3-methoxygona-t ,3,5(10) trien oder das 16eC-Epimer desselben,

17ß-Acetyl-13-äthyl-16o£-methyl-3-methoxygona-T_#J15( 10.)--trien-17«6-ol und

17ß-Acetyl-13-äthyl-16ß~metliyl-3-methoxygona-1,3,5 (1Q)-tri-

en-17«CrOl. > '

; -13-

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Die Verbindungen der allgemeinen !Formel I sind wertvolle hormonell wirksame Substanzen oder Zwischenprodukte für hormonen wirksame Substanzen. Die Verbindungen der allgemeinen ^prmel Ια/haben sich im allgemeinen in standardpharmakologischen Untersuchungen bei Versuchstieren, wie Mäusen, Ratten, Kaninchen■ u, ä. .als progestationell und * anti-oestrogen wirksame Mittel erwiesen« Viele sind wirksamer als viele der bekannten Verbindungen, die zur Zeit für diesen Zweck verwendet werden, und sie weisen zusätzlich -in größerem Ausmaß eine wertvolle Trennung der hormonalen Eigenschaften gegenüber den Verbindungen auf, die mit diesen Wirksamkeiten zur Zeit verwendet werden. Besonders wertvoll sind die oben erwähnten spezifischen Verbindungen, soweit sie der allgemeinen Formel Ia angehören. Progestational wirksame Verbindungen werden in den Fällen von Unfruchtbarkeit und im besonderen, aber ohne Einschränkung, zum Erreichen des Oestrus und der Ovulation beispielsweise bei.j Kälbern«.. Schweinen und Hunden verwendet. Anti-oestrogen wirksame Verbindungen werden verabfolgt, um den Wirkungen eines Oestrogen-Überschusses entgegenzuwirken, wie Oestron und ähnliche metrotrope Mittel. Die vorliegenden Verbindungen sind ebenso zur Verwendung auf dem Gebiet wertvoll, das als Mikrodosen-Kontrazeption bekannt ist. Sie haben eine Anti-^ertilitätswirkung bei beträchtlich geringeren Verabfolgungsdosen als die herkömmlich verwendeten Mengen, z. B. 1: mg bis 100 mg auf täglicher Basis. ■-■■■■:-.

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Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I haben sich in standard-pharmakologischen Untersuchungen bei Versuchstieren, wie Mäusen, Ratten u. ä₉ als oestrogen uifd

; anti-lipämisch wirkende Mittel erwiesen. Besonders wertvoll sind hier die Verbindungen der allgemeinen Formeln Ib, und Ic, besonders die spezifischen, oben erwähnten Verbindungen im Bereich dieser i'ormeln und 17ß-Acetyl-13-

^; äthyl-16ß-methylgon-5-en-3ß-ol-acetat, 17ß-Acetyl-13-äthyl-16ei-methylgon-5-en-3B,17öC-diol und 17ß-Acetyl-13-äthyl-

} i6Ä.-methylgona-3,5-dien--3, IT^C-diol-diacetat. Oestrogenwirksame Substanzen werden zur Behandlung der Symptome von Oestrogenmangel wie zur V/ärmebeeinf lus sung in dem Anoestrus

^; verwendet, Anti-lipämisch wirksame Verbindungen werden zur Behandlung verschiedener Hyperlipämien und zur Drosselung

■ der Heigung, Atherosklerose zu entwickeln, verabfolgt-, Zusätzlich, und wie dies später noch aufgezeigt wird, sind J bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel I besonders wertvoll als Zwischenprodukte zur Synthese anderer iiormoneli wirksamer Steroide, im besonderen anderer. Verblndungen mit progestationeller und anti~oestrogener \7irksamT-_ keit. : - - - .-',._ ■ " -■ . .-

;■ " - ■ ■ ' .... " ■ -.--■■■■ "■""■"-.■■■■'■-■". ^; ■"'■ . t ' Fach einer Ausführungsform des erfindungsgeiaäßen Verfahrens wird ein 17-Äthyhylgon-16-en oder ein D-homo-Analog hiervon der allgemeinen■'J?o-rmei (lla)

9O'9^:Öt7/l7'13

(Ils)

worin R^y (niederes) Alkyl ist und X und η die oben angegebene Bedeutung haben, unter Bildung eines i7-Aoetyl-16-en I der allgemeinen Formel (Id) . f

hydratiBiert.

Eine Lösung der Verbindung der Formel IZh ; nii in Gegenwart von Wasser Und einem Katalysator erhitzt werden, bis die Hydratisierung der 17-ithynyl-Grruppe im wesentlichen "beendet ist und die Acetyl-·Verbindung dann gewonnen wird. Bio Verbindung der Formel Ha kann in einem Gemisch von einem(niederen) Älkanol, wie Äthanol öder Methanol, und Wasser gelöst oder suspendiert werden, dann wird ein Hydrati'sierungspromotor oder Katalysator, beispielsweise ein merkuriertes Kationenaustauscherharz,¹ zugegeben, und das Reaktionsgemisch kann auf über ungefähr 50 G und vorzugsweise zum Rückfluß erhitzt werden, bis die Hydratisierung '

im wesentlichen beendet ist, z. B. ungefähr 1 bis ungefähr ^! 24 Stunden; wobei gewöhnlich 5 Stunden ausreichen. Das

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-16-

1138788

Produkt (Id) wird dadurch gewonnen, daß man beispieleweise', das Reaktionsgemisch filtriert und genug Wasser zugibt, um die vollständige Abtrennung zu bewirken. Wenn gewünscht, kann es durch Umkristallisieren aus einem (niederen) Alkenol gereinigt werden. Wahlweise kann der Katalysator ein Sehwermetallionensalz, das beispielsweise von^Silber, Quecksilber u. ä. herrührt, sein, und in diesem Falle ist das am Rückfluß-Halten der wäßrigen Dioxan- oder Tetrahydrofuran-Iiösungsmittelsysteme. sehr brauchbar.

Der Katalysator In dem oben angegebenen Verfahren kann ein j merkuriertes Kationenaustauscherharz, im allgemeinen des sulfonierten, verwetzten Polystyroltyps., wie es beispielsweise in-der- US Patentschrift 2 366 007 beschrieben ist, Oder ein offensichtliches chemisches Äquivalent desselben mit ungefähr 200 bis 4-00 Mesh-Größe sein, wobei das Harz j vorzugsweise zunächst mit einer starken Mineralsäure, wie ? Schwefel- oder Salzsäure, zur Umwandlung der Wasserstoffionenform behandelt und dann durch Behandlung mit einem löslichen Quecksilber(II)-salz, wie Quecksilber(II)^acetat oder einem offensichtlichen chemischen Äquivalent desselben aktiviert wurde, bis die Bildung des merkurierten Kationen-

■'■■■■ %.."-__

austauscherharzes beendet war. *

Das IT-Äthynylgon-ie-en oder das D-homo-Analog desselben der iOrmellla kann dadurch hergestellt werden, daß man ein entsprechendes 17<i-Äthynylgonan-17ß-ol oder das D-homo-

9807/1713

-17-

- 17 ---■■.,

Analog dessel"ben deiiydratialert. Der Ablauf kann wie folgt dargestellt werden« ■'-——,

Ha ■■·

worin R , X und n. die oben definierte Bedeutung haben. Die Dehydratisierung einer Verbindung der formel III kanndurch Behandlung mit Phosphoroxychlorid in Pyridin oder \ einem, offensichtlichen chemischen. Äquivalent desselben . ;' durchgeführt werden« Sie kann geeigneterweise dadurch durch-geführt werden, daß man eine Verbindung der Pormel III in einem !lösungsmittel in Gegenwart eines Wasser entfernenden Mittels erhit2Sto Fach einem Verfahrensablauf wird eine Verbindung der Formel III zu einem kalten, z. B. G⁰O, Gemisch von Pyridin und überschüssigem Phosphoroxychiorid zugegeben» Die Reaktion wird dadurch gefördert, daß man auf ungefähr¹90 bis 1QO⁰G erhitzt, wobei gewöhnlich 50 Minuten ausreichend sind. Die Verbindung Ha wird beispielsweise' ; dadurch gewonnen, daß man das Reaktionsgemisch in-Wasser oder eine wäßrige Säure gießt und den Peststoff abtrennt. ^; Iia kann, wenn gewünscht, durch Umkristallisieren aus : einem (niederen) Alkanol, ζ« B, Methanol oder Isopropanol, gereinigt werden. ,

909 Ul /IM I

_ta ■■-

Eine Verbindung, der 1 Toi--Aeetylgonan-1713-ol-formiat oder -(niederen)-alkanoat- (besonders -acetat-)-reihe oder ein D-homo-Analog derselben kann dadurch hergestellt werde«., daß man das entsprechende i7öl~Äthynylgonan-17ß-ol-formiat oder -alkanoat oder das D-homo-Analog derselben beispielsweise durch ErMtsen einer alkoholischen Lösung in Gegenwart von Wasser-und einem Katalysator hydratisiert,. bis die Hydratisierung der 17c*-Ä"thynyl-Gruppe im wesentlichen beendet ist. Dieses Verfahren kann wie- folgt dargestellt werden: '

Hb

worin R , R , X und η die oben definierte Bedeutung haben; \ die Hydratisierung von ITb zu ie wird'im allgemeinen hach dem gleichen Verfahren durchgeführt _s wie es für- die Hydratisierung von 11a zu Id ausgeführt wurde, Ie kann nach den für Ia beschriebenen Verfahren und ebenso durch Chromatographie, beispielsweise in Benzol in einer Fluorsilikat— kolonne gereinigt "werden, Der Katalysator kann ein merkuriertes Kationenaustausc:herhars des für die LmVandlung von Ha zu Id bes ehri abe>ie.:"· Typs oder - Silbern! tr-rfc nein.

Das 17.x--Äth'ynylgo-nn'n.-'i^rr3;-ol-fcriaiat; oder das D-homo-Analog •desselben kann Indurch hergestellt werden, da:J .: λ -das ■.. ■ . .-

·■' - ■..-■■ -19-"

. . :.- .90988-7/1 713

entsprechende 17oL-Ätliynylgonan-17ß-ol oder D-homo-Analog | desselben beispielsweise durch die Reaktion mit Dimethylformamid in Gegenwart von Phosphoroxychlorid formyliert. Dieses Verfahren kann wie folgt dargestellt werden:

worin R , X und η die oben angegebene Bedeutung haben und

" Dimethylformamid ist. Die Pormylierung von III erfolgt reibungslos in einem Gemisch von Dimethylformamid und Phosphoroxychl^rid, Das Dimethylformamid kann auf un gefähr 0 bis 5⁰C gekühlt und ungefähr VS "olumen POCl,, dann die Verbindung III zugegeben.werden. Nach nur kurzer Zeit, ungefähr 3 Minuten ist die Pormylierung beendet,und das Produkt lic wird beispielsweise dadurch gewonnen, daß man das Reaktionsgemisch in eine kalte Lösung von Pyridin und Wasser, die die Ausfällung bewirkt, gießt. lic kann, wenn gewünscht, durch Umkristallisieren aus einem niederen Alkenol, wie Isopropanal, gereinigt werden. Die entspre chenden (niederen) Alkanoate, d. h. worin R ein (niederes) Alkyl ist, werden durch Umsetzen von III mit dem entspre chenden Älkanoylhalogenid oder -anhydrid in einem Lösungsmittel, wie Äthylacetat mit katalytisch wirkendem Pyridin, hergestellt.

-20-

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^J- Ebenso einbezogen in diese Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 17ß-Aoetylgonanreihe oder eines D-homo-Analogs derselben, wobei man

(a) eine. Verbindung der ^-Acetylgon-lö-enreihe oder ein

D-homo-Analog derselben reduziert, oder" ; (b) eine Verbindung der IToL-Acetylgonan-^ß-ol-formiat-

oder -alkanoatreihe oder ein D-homo-Analog derselben . (Ie) solange reduktiv spaltet, vorausgesetzt, daß Ie _£Ρ&..; keinen konjugierten Keton- oder anderen Anteil enthält, der dem Fachmann dafür bekannt ist, daß er Nebenreaktionen eingeht, bis die Bildung des 17ß-Acetylgonan j oder des D-homo-Analogen desselben im wesentlichen be-

endet ist und die reduzierte Verbindung gewinnt. Diese Ausftihrungsform ermöglicht wertvolle, hormoneil wirksame

• Steroide unter Verwendung bestimmter Verbindungen der all-

gemeinen Formel I als Zwischenprodukte zu erhalten· Sie kann wie folgt dargestellt werdenϊ_

worin R^, R ,X und η die oben definierte Bedeutung haben.

- 21 -

In der Stufe (a) kann die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, wie eines Platin- oder'Palladiumkatalysators, oder mit einem Alkalimetall, wie natrium oder Lithium, oder einem Erdalkalimetall, wie Calcium, in einem flüssigen Amin, wie Ammoniak, und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanol, wie t—Butylalkohol, und in der Stufe (V) kann die reduktive Spaltung mit einem Alkalimetall, wie Natrium oder Lithium, oder einem Erdalkalimetall, wie Calcium, in einem flüssigen.Amin, wie Ammoniak und vorzugsweise in Gegenwart eines Alkanol, wie t-Butylälkohol, durchgeführt werden. ' .

Bei der Durchführung eines Verfahrens der Stufe (a) wird ein Gemisch, eines Katalysators, wie 5 oder 10 fo Palladium auf Kohle und Äthanol mit Wasserstoff vorbehandelt) eine Lösung von Id in einem Lösungsmittel wie Äthylacetat wird zugegeben und Wasserstoff 'wird zugeführt, bis die Aufnahmebeendet ist. IV wird durchAbfiltern des Katalysators und ; Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. Der Rückstand (IV) kann durch, umkristallifaieren, -z. B. aus Aceton, Hexan oder Gemischen derselben, gereinigt werden» Bei der Durchführung' der Stufe (b) kann Ie mit einem Alkalimetall, beispielsweise Kalium, Hatrium oder Lithium,·oder einem Erdalkalimetall, ζ. Β, Calcium, in einem flüssigen Amin> z. B. ;_; Ammoniak, gespalten wer den« Eine Lösung von Ie in einem .-■■ f

9Q9887/1T13

- 22 -

lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Äther u. ä. kann einer Lösung von Calcium in flüssigem Ammoniak zugegeben werden. Ha cn be endet er. Reaktion, ungefähr 1 Stunde, wird das Gemisch z, B. mit MELCl abgeschreckt und das _ Produkt durch Zugabe von Wasser zum Absitzen gebracht. Es kann durch Umkristallisieren"wie oben gereinigt werden.

Bin bedeutender Gegenstand des obigen Verfahrens betrifft die Herstellung des sehr wertvollen Progesteron-Hormons durch Reduktion von IT-Acetyl-IO, 15-dimethylgon-4·,16-dien--3-onj dies kann wie folgt dargestellt werden:

worin die Verbindung ITa Progesteron ist, eine Verbindung von nachgewiesener und anerkannter Brauchbarkeit zur Behandlung von funktionell em TJterusbluten., Ämenorrhoe, prä- t mentruelle Phase, Dysmenorrhoe, habituellem iibortus>, menopausalem Symptomenkomplex und Unfruchtbarkeit. Behandlungsvorschriften für IVa sind aufgestellt und äie Dosierungen allgemein bekannt und in der Praxis im G-ebrauch (Merck

Index, 7* Ausgabe, Seite 856)»

909887/114 :

»Λ

Nach einer anderen Ausf uhr ungs form des oben angegebenen _; Verfahrens (Id oder Ie zu IV) wird 17ß-Aeetyl-13-äthyl-3-niethoxygona-1,3i5(10)-trien dadurch hergestellt, daß man (a) 17-Aoetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),16-tetraen reduziert, oder (b) 17oC-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-ljJiSi^O-trien^iTB-ol-forniiat oder -acetat spaltet j dies kann wie folgt dargestellt Werdens

OCOiT

worin E^ Wasserstoff oder Methyl imd die Verbindung IVb

i^3»5( 10)-trien ist·

Wenn das P.eduktions- oder reduktive Spaltungsprodukt von Id oder Ie eine Verbindung der 3-AIkOXy-ITB-(«*-hydroxyä1rhyl)-gona-2,5(1Ö)-diehreihe oder ein D-homo-Analog derselben ist, kann dieses Produkt hydrolysiert werden unter Bildung eines entsprechenden Gon-4-en-3-on oder des D-homo-Analogs desselben lind die 17ß-(ei-Hydroxyäthyl)-Gruppe

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des GrOn-4-en-3-on oder des D-homo-Analogs derselben kann zu einer 17ß-Acetyl-Grruppe oxydiert werden. So kann eine. Verbindung der 17ß-Acetylgon-4--en-3-on-reihe oder ein D-homo-Analog derselben nach einem Verfahren hergestellt werden, wobei mans

(a) (1) das entsprechende ^-Acetyl^-alkoxygona-i ,3»5(1O)_? 16-tetraen oder (2) das entsprechende 17cc-^?Acetyl-3-alkoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-fOrmiat oder -alkanoat spaltet und reduziert, bis die Bildufrg des entsprechenden 17ß-(oi.-Hydroxyäthyl)-3-alkoxygona-2,5(10)-dien im wesentlichen beendet istj

(b) das Gona-2,5(10)-dien aus der Stufe (a) mit Säure hydrolysiert, bis die Bildung des entsprechenden 17B-(cC-Hydroxyäthyl)-gon-4-'en-3-on im wesentlichen beendet ist, und

(c) das öon-4-en-3-on aus der Stufe (b) oxydiert, bis die Bildung des 17ß-Aoetylgon-4-en-3-on im wesentlichen beendet ist* Dieser Ablauf kann wie folgt dargestellt werden!

-25-'

909887/1713

1938799

-25 -

worin R ein (niederes) Alkyl, yorzugsweige (niederes)-alkyl und R ein {niederes) und η die oben angegebene Bedeutung !laken.

ist und R-

Bei dem oben angegebenen Verfahren kann die Stufe (a), (T) oder (2) unter Birch-Bedingungen, z. B. in G-ßgenwart eines Überscnusses von Iiitnium in flüssigem Ammoniak und

909887/1?13

-26

t-Butanol, die Stufe (b) in Methanol und Salzsäure und die Oxydation in der Stufe (c) mit Chromsäure, z, B. 8E Chromsäure in wasserfreiem Aceton durchgeführt werden, Hach^ · einer anderen Yerfahrensweise können Ii oder Ij in einem lösungsmittel, wie Moxan, zu einer Lösung von Lithium in destilliertem flüssigen Ammoniak zugegeben und dann das Gemisch ungefähr 1 Stunde gerührt werden, t-Butanol wird zugegeben und das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Mehr Lithium wird zugegeben und das Gemisch eine Endstunde gerührt*. Y kann dadurch gewonnen werden, daß man Methanol zugibt, um die blaue Farbe zu entfernen und heißes T/asser zugibt, um-das Ammoniak auszukochen. Y kann zu IY dadurch umgewandelt werden, daß man in kochendem Alkohol, z«. B». Methanol, der Mineralsäure, z* B. Salzsäure, enthält, löst und ungefähr 1 Stunde siedet« YI wird dadurch gewonnen, daß man im Überschuß Wasser zugibt? extrahiert, z, B, mit Äther und das Lösungsmittel verdampft, YI wird zu YIc durch Jones-Oxydation_? z* B, durch Lösung in Aceton, Zugabe von ETatriuiasulfat und dann von SU-Chromsäure umgewandelt, Uaeh ungefähr ^J/2 Stunde v/ird V/asser zur Ausfällung von IYc zugegeben und dieses wird mittels Chromatographie in Benzol über neutralem Aluminiumoxid und durch Umkristallisieren, ι z. B» aus Aceton, Hexan oder Gemischen derselben, gereinigt, ■■""■.■.

! ■..'■■ ■■■■■■■.■■■ 'Ζ ·■ .'■'■ . ^: .■.-■■ ■.■■■■ ■■-, " ^: -:----

:■ Wenn R Äthyl und η 1 in den Yerbindungen Ii, Ij,- Y₉ YI und

■' '. :■-:■ 909887/ 111.3"

IYc 1st, ist das Produkt 17ß-Acetyl-13-äthylgon-4-en-^3-on j

ein bedeutendes, bekanntes, progestatiönelles Mittel. Es I

kann daher dieses Produkt dadurch hergestellt werden, daß i man

(ar) (1) Π

reduziert oder (2) 17«-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1»3i5(10)-trien-17ß-ol-formiat odejT -acetat spaltet j und reduziert unter Bildung von 17ß- (oi-Hydroxyäthyl) -

13-äthyl#methoxygona-2,5(.10)-dien, ;

-'■-.■■- -.-■"■ -. I

(b) das Produkt der Stufe (a) unter Bildung von 17ß-(oC-.

Hydroxyäthyl)-13-äthylgon~4-en-3-on hydrolysiert ρ und ''-■

(c) das Produkt der Stufe (b) unter Bildung von 17ß-Acetyl-5 13-äthylgon-4-en-3-=-'5n oxydiert« J

17ß-Acetyl-13-äthylgon-4-en-3-on kann ebenso dadurch hergestellt werden, daß man 17-Aeetyl-13-äthyigona-4»16-dien-3-on reduziert. Diese selektive Reduktion kann beispielsweise dadurch bewirkt werden, daß man In Gegenwart eines Katalysators, vorzugsweise eines Edelmetallkatalysators, z# B. 5 # Palladium auf Holzkohle, hydriert, und dieser Ablauf kann in der nachfolgenden Weise dargestellt werden:

	Ik	IVd
Jt '.ig

-28-

S09887/1713

«t " t 1

1538788

- 28 -

Die Verbindungen der Formel Id können (nieder)-alkyliert v/erden, wodurch man eine entsprechende 16oC- niedere Alkyl-. i7ß-acetyl-Verbindung der Eormel VII (siehe unten) erhält»^ Beispielsweise kann das 17-Acetylgon-16-en mit einem -Reagens der Formel ₃

(niederes) Alkyl MgHaI

• · t M

umgesetzt werden, worin Hai Brom, Jod oder Ghlör ist und '-"' (niederes) Alkyl die oben definierte Bedeutung hat und vorzugsweise Methyl ist, bis die Bildung des entsprechenden IT-Acetyl-iöoC-(niederes )alkylgonanenolats im we β ent--, liehen beendet ist und man das Enolat mit Säure umsetzt und die 16et-Alkyl-Verbindung gewinnt. Dieses Verfahren lcaiin vile folgt dargestellt werden« _-_ ... --

\fii

Q -

worin B , X, Z. η und "hai" die oben angegebene Bedeutung ! haben. Eine 3M ätherische Lösung von Grrignard-Reagens, z.

B. Methylmagnesiumjodid, kann mit 5 Volumen !lösungsmittel, ι z. B. Diäthyläther verdünnt und ein Promotor, Kupfer(ijU

j : ■■.■■"

■ ■' Chlorid, zugegeben werden. Dann wird eine Suspension von > Id in Äther zugegeben und das Gemisch am Rückfluß gehalten» bis die Bildung des Grignard-Komplexes beendet ist, was

■ ■ " ■ " -29-'.

90 9887/17 t3 "

ti it

113878a \

in ungefähr 2 Stunden der Fall ist* Das Gemisch wird gekühlt und mit NBL_Ö1 abgeschreckt, filtriert, gewäsehen und getrocknet. Hach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man , ; VlI als Rückstand, das durch Chromatographie in Benzol '[ über neutralem Aluminiumoxid oder durch Umkristallisieren aus einem niederen Alkanol, z« B. Äthanol_t gereinigt werden kann* 17^ÄAcetyl-i3-äbhylgona--4-, i6~dien-3-pn kann mit überschüssigem MethylmagiiöOiumjodid umgesetzt, dann mit Saure behandelt v/erden, wodurch man ITß-Acetyl-l^-äthyl-Sß, 16«*- dimethylgon-3-ön erhält| dieser Ablauf kann wie folgt dar-* gestellt werden:

Ik

Das irodukt dieser AuBführungsform,.ITß 16flC-dimethyrgon-3-on (Vila), ist hormoneil als antiaridrogenes Mittel mit anti-oestrogener Viirksamkeit wirksam*

Fach einem weiteren Beispiel des Verfahrens der 16K-Alkylierung kann i7-Acetyl-i3~äthyl-3-methö:scygona-1,3,5(1 -O), 16-tetraen mit Methylmagnesiumjodid umgesetzt werden, v/o durch man 17ß-Acetyl-13-^^71-1 Got-methyl-J-ffle thoxygona-1,5 · 5 (TO)-trien erhält» Diese Ausführungsform kann wie folgt dargestellt werden: .

087/1113

-30-

19 38 738

CCC ff.

VIIb

Venn das Produkt des loot-Allcylierungsyerf ahrens ein Gona-1 i3»5(1'0)-trien oder ein D-homo-Analog, desselben ist* kann dieses einer Birch-Reduktion unterworfen, hydrolysiert und die 17ß-(»£-Hydroxyäthyl)-Gruppe oxydiert werden, wodurch man ein 17ß-AGetyl-16ai-(riiederes)-alkylgon-4-en-5-on oder das D-homo-Analoge hiervon erhält. So kann

(a) ein T7-Acetyl-3-älkoxy-16oC-(niederes)-alicylgon-1,3,5 (10)-trien reduziert werden, bis die Bildung des entsprechenden 17i3-(oi-Hydroxyäthyl)-3-alkoxy-16o6- (niederen) -alkylgona-2,5(1O)-dien im wesentlichen beendet

■ ist,

(b) das Produkt der Stufe (a) mit Säure hydrolysiert v/erden, bis die Bildung des entsprechenden 17ß-(o£- Hydroxyäthyl)-i6o6-(nisderen)-alkylgon-4--en-3-on im wesentlichen beendet ist, und

(c) das Produkt der Stufe (b) oxydiert werden, bis die Bildung eines 173-Acetyl-I6.x-(niederen)-alkyliron-4— en-3-on im v/es entliehen beendet iotj diecec Verfahren kann wie folfrt dargestellt werden:

90 9SS7/1713

worin R" (niederes) Alkyl, vorzugsweise Polycarbon-(nie-

909887/1 713

; ' ■' ' - 32-..- . . ■■-■.-■: ; ■■■■

deres)-alkyl und.R Wasserstoff oder (niederes) Alkyl, Z (niederes) Alkyl und η 1 oder 2 ist, wobei das allgemeine Verfahren dem Ablauf von Ij zu IVc, das weiter vorne dargestellt wurde, ebenso zur Fortführung von VIIb bis X geeignet ist. .

17ß-Acetyl-13-äthyl-16oC-methylgon-4-en-3-on kann nach dem oben angegebenen Verfahren, (worin R Äthyl und η 1 ist.) hergestellt werden, wobei man , _r. ' .

(a) 17ß-Acetyl-13-äthyl-16ot-methyr-3-methoxygona-1,3 _f 5(10) ~ trien unter Bildung von 17ß-(pt--Hydroxyäthyl)-13-äthyl- ' ^-methoxy-löol-methylgona-^,5(10)-dien reduziert,

(b) das Produkt der Stufe (a) mit einer Säure unter Bildung von 17ß-(«i-Hydroxyäthyl)-13-äthyl-16e£-methylgon-4-en-3-on behandelt, und ■'.*

(c) das Produkt der Stufe (b) unter Bildung des 17ß-Acetyl-13-äthyl-16oi-niethylgon-4-enT3-on oxydiert.

Das Produkt dieser ^Ausführungsform 17ß-Acetyl-13-athyl-16«i-methylgon-4'-en-3-on hat besonders wertvolle progestationelle Eigenschaften« %

t)ie ^-Acetyl-ie-alkylgon-ie-ene und ihre D-homö-Analogen der vorliegenden Erfindung können dadurch hergestellt "werden, daß man ein. ^-Acetylgon-Te-en oder ein i)*-homo-Analog hiervon mit einem Diazoalkan umsetzt und das eich

■ ■■■■ ' _;/-- .'.-. ..'. \ / .'..■.■■■■■'■. ■■■■■.-.■■ ■';'" ■■ -33- '■■■■

909887/1713

ergebende 17-Acetyl-T6«., 17<x-alkylenazogonan öder D-homo- | Analog erhitzt. Ein solches Verfahren beinhaltet die nacJi^J-folgenden Stufen:

(a) das Umsetzen eines- i7-Aoetylgon-16-en oder D-homo-Analogen hiervon mit Diazoalkan, bis die Bildung des**

entsprechenden 17-Acetyl™-16oi, 17oC-alkylenazogonan im·,,' wesentlichen beendet ist, und . -■"-".

(b) das Erhitzen des Produkts der Stufe (a), bis die Umlagerung in das entsprechende ^-Acetyl-iö-alkylgon-16-en im wesentlichen beendet ist. Diese Ausführungsform kann wie folgt dargestellt werden:

Xl

worin R* X und η die oben angegebene Bedeutung haben, "Diazoalkah" eine Diazo-(niedere)-alkan-Verbindung> wie Diazomethan oder Diazoathan oder ein offensichtliches chemisches Äquivalent hiervon und E Yiasserstaff oder (niederes) Alkyl ist, wobei die Verbindung Id als"ätherische !Lösung-zu dem Diazoalkan zugegeben werden kann, das seinerseits in situ nach Standardverfahrenj z* B.

90 98S¹? /1 713 Γ

■■■'.■- ■...■-:■■ - 34 - ■■■'. ..' ' ■'.' \γ- ^: _v / -. ■' - ■■.·■- ^:

durch Behandeln von N-Ni'tro some thy lharnstoffinit einer Bass (für Diazomethan) gebildet wurde. Die Reaktion lauft bis zur Beendigung bei mäßigen Temperaturen, ζ. B. 15 J>is 40⁰C in"-verschiedenen Stunden ab, wobei Zeiten bis zu 24 Stunden völlig zufriedenstellend sind. XI wird dadurch gewonnen, daß man das Gemisch mit Wasser mischt und gelinde den Äther herauskocht. Das Produkt wird abfiltriert und kann aus niederem Alkanol, z. B» Äthanol, umkristallisiert werden. Das Erhitzen von XI wandelt es in Il iun# Beispielsweise gibt man XI zu Diäthylglykol bei ungefähr 125 bis 200 0, vorzugsweise 105⁰Q, und. erhitzt ungefähr eine Stunde » Dann kühlt man, gibt Wasser im Überschuß zu, um Il . niederzufallen, filtriert ab und, wenn gewünscht, kri— stallisiert Il aus einem (niederen) Alkanol, z. B. Hethanol. XI kann, wenn gewünscht, einfach über seinen Schmelzpunkt (ohne ein Lösungsmittel) erhitzt werden, wodurch man Il erhalte '^c ;

In dem oben·angegebenen Verfahren ist das Diazoalkan der Stufe (a) voraugßv/eise Diazomethan. Dadurch werden die vorliegenden Verbindungen der allgemeinen lOrmel Il hergestellt, worin R^ Y/asserstoff ist (z, B. 16-Methyl~Yerbindungen), die zusätzlich zu ihren wertvollen oestrogenen und antilipämischen Eigenschaften als wertvolle Prelrar- , soren für ganze Reihen von tTß-Acetyl-iöß-methylgonaiien und 1 Td-sauerstoffhait>-17ß-Aeetyl-i6Ö-methylgonanen dienen, Γ

α β ·■♦"

- 35 - _:

wie-dies später noch aufgezeigt wird. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens beinhaltet, daß man

(a) 17-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1,3 »5(10),16-tetraen mit Diazomethan unter Bildung von ^ß-Acetyl-i^-äthyl-3'-methozy-16ei_i 17ot-methylenazogona-1,3,5(10)-trien umsetzt, und

(b) das Produkt der Stufe (a) unter Bildung von 17-Acetyli3-äthyl-3-methoxy-16-methylgona-1,3»5(1O),16-tetraen

i- erhitzt'+ dieser Ablauf kann wie folgt dargestellt werden!

CH_xNx .

Die ^-Acetyl-IG-alkylgon-ie-ene der allgemeinen Formel Il können unter Bildung der entsprechenden 17-Acetyl-i 6-alkyl-

.'■ . -36-

909887/1713.,,

gonane katalytisch hydriert werden. Dies kann schematisch wie folgt dargestellt werden!

worin R , R, X, Z und η die oben angegebene Bedeutung haben. Die Hydrierungsbedingungen und der Katalysator .- ■-können aus den Angaben in Zusammenhang mit der Reduktion: von Id zu IV abgeleitet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird i^-Acetyl-^-äthyl^-methoxy-ie-methylgona-1,3,5(10), 16-tetraen unter Bildung vonT7ß-Aoetyl-13*- äthyl-3-methoxy-16ß-methylgona-1,3 ₁ 5(10)-trien katalytisch hydriert. . '- -"'

Wenn die Verbindung der Formel In Gona-i_>3»5(1O)-trien ist, kann'sie folgenden zusätzlichen Stufen unterworfen werden, wobei mans :

(a) das l7ß-Acetyl-l6-(niedere)alkylgona-1,3,5(10)-trien reduziert, bis die Bildung des entsprechenden 17ß*(oi- ^ Hydroxyäthyl)-göna-2_r5(i0)-dien im wesentlichen be- . endet ist, ^r

(b) das Gona-2,5('10)-dien der Stufe (a) mit Säure hydrolysiert, bis die Bildung des entsprechenden 17ß-(ed-Hydroxyäthyl)-gon-4-en-3-on im wesentlichen beendet

■ . -37-

909887/1713 .

1938733

ist, und \

(c) das Gon-4-en-3-on der Stufe {la) oxydiert, bis die Bil dung eines 17ß-Acetyl-16-(niederen)alkylgon-4~en-3-on im wesentliolien beendet ist. Dieser Verfahrensablauf von VIIb zu X ist oben abgebildet, ausgenommen, daß Z die Beta-Konfiguration haben sollte. ·

Im besonderen kann das i^ß

4-en-3-on dadurclihergestellt werden, daß man:

(a) 17ß-Acetyl-13-ä.thyl-3-methoxy-16ß-metiiylgona-1,3,5 (10) trien unter Bildung von 17ß-(^-Hydroxyäthyl)-13-äthyl-

. 3-methOxy-16ß-metiiylgona—2, 5(10)-dien reduziert,

(b) das Produkt der Stufe (a) mit Säure unter Bildung von 17ß- (<X-Hydroxyäthyl) -13~äthyl-16ß-metliylgon-4-en-3-on behandelt, und

(c) das Produkt der Stufe (b) unter Bildung von¹ 17ß-Acetyl-13-äthyl-16ß-:inethylgon-4-en*-3-on oxydiert.

Die vorausgehend aufgeführten Verfahren liefern Verbindun-

3 gen der allgemeinen Formel I, worin E, n, X, Y, Z-und R die hier zuletzt definierte Bedeutung haben, G 0-0 oder G(H)OEViSt, worin R¹ Wasserstaff ist und Q H ist. Zur Herstellung von Terbindungen, worin E (niederes)'Alkanoyl· ist, ist es lediglich notwendig, das entsprechende 2Q-Gl,"" ζ, Β., die Verbindung IX, mit einem Alkanoylierungsmittel, v/ie einem Alkanoylhalogenid, ζ. Β_Λ Acetylchlorid^öäer einem

■ .'■'■'■ - .-." .'■'■" , ■■'.:■;■' ■.". .■'- -38-

V - 38 - ■■■■■ . " Λ ■'....■'■■■"■

Anhydrid, wie Essigsäureanhydrid in einem lösungsmittel, wie Ä'thylacetat in Gegenwart von katalytischem Pyridin nach bekannten Verfahren umzusetzen.

Die Einführung der 17«-—Substituenten und von Substituenten in der Gg-Stellung und von doppelten Bindungen"an verschiedenen Stellungen kann nach einer oder mehreren der nachfolgenden Möglichkeiten erreicht v/erden:

(a) die T6od-(niederen)Alkyl-Verbindungen können durch (l\Txeder)-Alkylieren und Oxydieren der 17^-Acetyl-16-ene hergestellt v/erden. Beispiele solcher Yei-f&hren sind: - ^;

§0988:7/1713" : '■- -" ,'■■■■"■ v/ ■■■

-OCOJ5

9 887/1713

worin r" (niederes) Alkyl, vorzugsweise Polycarbon-(niederes)-alkyl ist,, R₁ R^ und Z (niederes) Alkyl sind, η

8
1 oder 2 und R (niederes) Alkyl ist. Dieses Verfahren wird nachfolgend noch in Einzelheiten erläutert.

Man kann auch, wie aufgezeigt, Ii zu Io in einem Arbeitsverfahren umwandeln, wenn man die 16a-(nIedere)Älkyl-Gruppe und eine 17a-Hydroxy-Funktion mit (niederem) Alkylmagnesiumhalogenid (Stufe Ia) einführt, danach Sauerstoff in das Gemisch einperlt und dann den Grignard-Komplex zersetzt· Dieses Arbeitsverfahren ist besonders wertvoll zur Umwandlung des entsprechenden 17~Acetyl-13-&lkyl-3-{niederen)alko3cygpna-1,3,5(10) ,16-tetraen zu den vorliegenden 17ß-Acetyl-13-alkyl-16a-(niederen)ftlkyl-3-(niederen)-alkoxygona-1,3,5(10)-trienen# Diese Verfahren werden später noch In Einzelheiten erläutert.

(b) In gleicher Weise können 17ß-Acetyl-17ä-hydro2£y~i6B-(nieder®)alkyl-Verbindungen dadurch hergestellt werden, daß man 17ß-Äc etyl-16ß-(niedere)alkyl-Verbindungen oxydiert« Dieses Verfahren wird nachfolgend erläutert?

9098877 1713

1938780

ft* ■.«*■■#

u.reduzierendes """ <έ*^ Mitt el ( ζ... B. Zn/HOl _s Ho oder Triäthylphosphit)

worin .Ε'" (niederes) AlKyI, vorzugsweise Polycarbon-(nieder es-)-alkyl, E und Z (niederes) Alkyl sind, η 1 oder 2, E Wasserstoff oder (niederes) Alkyl und E (niederes) Alkyl ist. Das Verfahren wird nachfolgend noch im einzelnen beschriebene · \

(c) l)ie 16o6-(niederen) Alkyl-Verbindungen der Formel Ip können,

über ein v/ertvolles neues. Zwischenprodukt der Formel Ix wie folgt hergestellt werden: ·

Mc

-009887/1-TI3

> 43■■-

Wenn etwas freies 3ß-ol in der Hydrätisierungsreaktion zur Bildung von Ix gebildet wird, ist es am besten, die Hydrolyse in einem getrennten Arbeitsverfahren zur Bildung von ¹ zu beenden. Wahlweise v/ird Ix auf dem Weg über XIIc

809887/1713

-44-

193878?

iind XIIIb zu Iy wie folgt umgewandelt:

*--a J >

• ΐ -I

(fco IUt,

.ο«

?&cr->*tz

ti&f

worin R^y (niederes) Alkyl, vorzugsweise deres)-alkyl ist," R^ und R und Z (niederes) Alkyl eind

und η 1 oder 2 ist·

(d) Andererseits kann die Behandlung des Bnolacetat XIIc mit 2 Mol Persäure zu den Reihen der 6J3-Methyl-Analogen von Ip führen, nämlich den Verbindungen der Formel Ibbi

90988 7/1713

-45-

193878g

9 8 - '

worin die Reste R , R und Z (niederes) Alkyl sind und η 1 oder 2 ist. ■

(β) In gleicher Weise werden die 16ß-(niederen)-Alkyl-Pendantverbindungen von Ip und Ibb, nämlich die Verbindungen Iee und Iff, durch völlig analoge Verfahrensweisen aus 16ß- .. (niederem)Alkylenoläther der Formel XIId erhalten, der\ seinerseits beispielsweise aus Ix wie folgt hergestellt wirdi

909887/1713

-46-

193878 9

• v/orin-H ■ (niederes) Allcyl, vorzugsweise Polycarbon-(ii.ie-

4-8
der.es-")-alkyl ist, die Reste R, R und Z (niederes) Alkyl

sind und η 1 oder 2 ist. / . . ,·'.". ^:

(f) Die Delta-4>6-I)ehydro- und die β-Chlor-., Brom- und Fluorane Io gen im Bereich der Formel I oiiLd dadurch erreichbar,

909837/1713

-47-

COPY

-47 -

daß man beispielsweise folgenden Verfahrensweg einschlagt:

Q 2
worin die Reste R^, E und Z (niederes) Alkyl sind, D Cnlori Brom oder Fluor, η 1 oder 2 und ¹¹HBA¹¹ H-Bromacetamid ist. Wenn die Reaktion in der Stufe (a) vor der Behandlung mit Calciumcarbonat angehalten und das Produkt isoliert wird und wenn K-Chloracetamid anstelle von NBA in der Stufe A verwendet wird und die Produkte zu diesem Zeitpunkt isoliert werden, erhält man die entsprechenden

909887/1713

ORIGINAL

Delta-6-dihydro-Analogen der Formel Ikks

Ikk

worin die Reste

und Z (niederes)'Alkyl sind, η

1 oder 2 ist' tind D Brom oder Chlor ist. _*a*~---

(g) Die 6-Methyl-4-ene und 6-Methyl-4,6-diene der Formel I werden beispielsweise über den nachfolgenden Verfahrensweg erreicht«

90 9 887/1713

-49-

13 38788

worin R (niederea) Alkyl, vorzugsweise iQlyoarbon--(ni^<5de-* res)-alkyl, R Wasserstoff oder(niederes) Alkyl» η 1 oder 2,

/nt

Z (niederes) Alkyl und "OM]?" Dimethylformamid ist.

(h) Die Einführung einer doppelten .bindung bei -0.-G₂ wird nach Standardverfahren erreicht, wie durch die Seieridioxiddehydrierimg des ent spree neüden 4-eii-3-on. Die einführung einer doppelten üinuung Dei -Gq-G ^- wird ebenso nach Standardverfahren erreicht, wie durch tfehandl» eines G-ona-2,5(iO)-dien, a.j. der Verbindung XIIIa, mit einer schwachen Säure, wie Oxalsäure oder Essigsäure unter Bildung des entsprechenden Gon-5(iO)-en-J>-on, dieses wird dann mit ungefähr. 1 iiquivaleirt i3rora in Pyridin behandelt; darai das Realctionsgeniscii. in ,/asa.er gegossen. Die -Einführung einer Me thy !gruppe in die iO-3tellung (R in Boriael I) kann in oekannter s/eise erreicht werden v/ie durch iiici.ael-Addition der Uleniente des öyanwasserstoffs an Gon-5(iO)-en-4-onen, dann durch iletalisieren, Reduktion zu dexu .Iain, Jolff-Kishner.-Redu&tion und Säurehydrolyse, ?/ie Dei I).P»Strike, X),Herbst und H.Smith in J.IIed.CJhem., 10, 4i-6, 1 "967 - beschrieben,' oder durch' Simmons-Siaith-Lethylenierung des 3-ori-5(iO)-en-3i3-oi",' wie sie bei R.ßeesj D.P.Strike una H.Smith in J.Med. Ghem,, 10, 783, 1967 beschrieben ist. ^:

Die verwendeten Zeit- und:" Temperatur uereiehe zur Durehführung der oben erwähnten Verfahren sind nicht besonders kritisch, wie dies leicht für den Fachmann zu. erkennen ist, und dieser wird" so lohe Bedingungen auswählen, tiaö die Reaktion mit einem t-iiniiaum an Zeit ohne unnötige Schwierig-_.-9Q98877t713 -51- ^

keiten abläuft. Es können daher Reaktionstemperatüren unter denen, die beispielsweise angegeben wurden, verwendet werden, jedoch, wird dann die Reaktionszeit ausgedehnt. Andererseits können ebenso höhere Reaktionstemperaturen als die verwendet werden, die beispielsweise angegeben wurden, jedooh mit einer gleichzeitigen Abnahme der Reaktionszeit, obgleich die Reinheit des Produkts etwas darunter leiden ι kann. -' ' ,

Die Ausgangsmaterialien für die gesamten oben erwähnten Verbindungen, d· h. solche äer Formel Ills -

-,.-■■■ ■ !

■ ■-■ " : in "-.■-. ;, ■ ■,■"■.'■ ■■".-'

worin E³, X und η die oben definierte Bedeutung haben, sind leicht verfügbar oder können nach dem Fachmann bekannten -Verfahren hergestellt werden. So besteht ein brauchbarer allgemeiner Weg darin, daß man ein geeignet substituiertes 17-Ketogonan öder das D-honto.-Analog hiervon mit einem Ä'thynylierungsmittel, wie einem. Grignard-"" Mittel öder einem Alkalinietallap.e.tylid, umsetzt, (nachdem man natürlich zuerst andere reaktionsfähige Teile des Moleküls, sofern vorhanden, schützt)« Solche Verfahren

-- ^v - ■ · ■■■■' ^v ·^:-^s-"ν" ' -. ,. r-52-

9 0 988 7/ 171 i ' ^ ^ -^:

' ." - ■ - ' λ - 52 - ■-■■ ■■;... ; .;.-. ■;■';■.■ '.■;■"'

sind im einzelnen zusammen mit Verfahren für die Gesamtsynthese der Verbindungen der Formel"-JI bei Douglas-.» Graves, Hartley, Hughes, HcLoughlin, Siddall und Smith in J. Ohem. SöcV, 1963» 5072-5094 und bei H. Smith, Hughes, Douglas, Wendt, Buzby, Jr*, Edgren, Fisher, Foeil, Gadsby, Hartley, Herbst, Jansen, ledig, McLoughlin, McMenemin, Pattison, Phillips-, Rees, Siddall, Suida, L·. Smith, (Dokolics and Watson in J. Ghem. Soo.» 1964» 4472-449²: "beschriebenV " Wenn die Ausgangsmaterialien die Form von Eacematen haben, (d. h., wenn sie· beispielsweise durch eine aasymmetrische Gesamtsynthese hergestellt wurden, die keine Ireimungsstufe, beinhaltet)» werden die Verbindungen der Erfindung ebenso als Racemate vorhanden sein. Die Verbindungen der Erfindung können natürlich ebenso in der Form der optisch wirksamen Enantiomere erhalten werden, wenn man die geeigneten >

getrennten Ausgangsmaterialien in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet.

Nach der von dieser & Fieser, "Steroide", Seite 356, 1959» vorgeschlagenen Vereinbarung werden die enantiomorphen Steroide mit der gleichen absoluten Konfiguration, wie -die natürlich vorkommenden Reihen bei der C-10- und/oder C-13-Stellung mit der Vorbezeichnung d- gekennzeichnet, während · ihre Enantiomeren die Vorbezeichnung 1- und die Racemate die Vorbezeichnung dl- erhalten. Die vorliegende Erfindung beinhaltet die d—Enantiomeren,die 1-Enantiomerenund die

609887/1713

Gemische der b ei den, insbesv das Racemat. Aus Einfachheitsgründen werden in den Zeichnungen der Formeln in der Beschreibung und in den Ansprüchen die d-Enantiomeren abgebildet, aber es ist klar, daß diese formelzeichnungen zur Darstellung der Gattung verwendet werden und daher die d-' und 1-Enantiomeren und ihre Gemische beinhalten.' In gleicher Weise ist es-klar, daß, wenn bei den Bezeichnungen der 7erbindungen in der Beschreibung und in den Ansprüchen die d-, 1- und dl-Bezeichnungen weggelassen wurden,:,die aufgeführten Verbindungen sowohl die d-.als auch die 1-Enantiomeren und ihre Gemische beinhalten. Die Verbindungen der Erfindung sind vorzugsweise d-Bnantiomere.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung enthalten ein pharmakologisch' wirksames Steroid der . allgemeinen Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Steroide können in flüssigen oder festen Formen, beispielsweise als Kapseln, Tabletten, Supposito-¹ rien,- Pulver, zur Rezeptur geeigneten Granulaten, Oaohets Uo ä„ dargeboten werden, wobei man sie mit üblichen Trägern kombiniert* Zu solchen herkömmlichen Trägern gehör'en Mag- ; nesiumcörbonät^oder -stearat, Talkum, Zucker, Milchzucker, Pektin, Dextrin, Stärke, Gelatine:, Tragakanth, Methylcellulose, Matrium.carbö±vme.thylcellulose, nieder schmelzendes Wachs und Kakaobutter,, Verdünnungsmittel, Geschmacks st off e_r lösliehmacharv Gleitmittel, Süspendierungsmittel, Binde-

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■■■■■ ... :■ - - 54 - - : ;■■:.■... ""■■ ';'"■■

mittel oder Tabletten auflösende Mittel können weiterhin verwendet werden," Die Pulver oder Tabletten-,enthalt en vorzugsweise 5 oder 10 bis 99 $ Wirkstoff.-Weiterhin kann*das wirksame Steroid mit einem einkapselnden Material mit oder ohne andere Träger dargeboten werden. -

flüssige Formen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, können ebenso verwendet werden. Hierzu gehören Dispersionen in einem nicht-toxischen Träger, wie Ärachisöl oder sterilem Wasser, das vorzugsweise ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel enthält,wie Fettsäureester von Polyhydroxyverbindungen, z. B» Sorbitan, .-wäßrige Stärke in IJatriumcarboxymethylcelluloselösungen, wäßriges Propylenglykol oder Polyäthylenglykol. Eine solche Wasser—Propylen·* \ glykol-Lösung kann zur parenteralen Injektion verwendet ,. werden, und wäßrige Suspensionen, die für die orale Yerabf folgung geeignet sind, können dadurch hergestellt werden, daß man riatürliche oder synthetische Sununiarten bzw» Sohieime, Harze, Methylceriulose'oder andere bekannte-Suspendierungsmit'tj.el-verwendet» · " ; ' ■ /

Die Zubereitung kann in der ^orm von Dosierungseinheiten dargeboten v/erden, wobei jede Dosierungseinheit beispielsweise von 0,1 bis ungefähr 200 mg wirksames Steroid enthält. Die Dosierungseinhextsfοrm kann eine verpackte Zubereitung sein, z. B. abgepacktes Pulver, gläserne Haschchen oder Ampullen, oder sie kann beispielsweise die iOrm ,

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yon Kapseln, Cachets oder !Dabletten oder irgendeine Anzahl dieser verpackten Form aufweisen· Die pharmazeutischen Zubereitungen können ebenso im wesentlichen allein aus dem wirksamen Steroid bestehen, wenn dieses die Form einer Dosierungseinheit hat» Wenn die Wirkstoffe für die oben angegebenen Zwecke verwendet werden,,'kann sich die Dosierung der Verbindungen der Formel Ta mit den Behandlungsbedingun- \ gen ändern, wird jedoCh;im allgemeinen in dem_fBereioh liegen, der für Progesteron aufgestellt wurde (Merck Index, 7· Ausgabe, Seite 856, 1960). Darüberhinaus kann sich die Dosierung der Verbindung der Formel Ib und Ic, wenn diese Verbindungen für die oben angegebenen Zwecke verwendet ,-werden, mit den unter Behandlung stehenden Bedingungen an- | dern, sie werden jedoch im allgemeinen in ä&m. für Oestradiol angegei

angegebenen Bereich liegen (Merck Indek, 7· Ausgabe, S.416, !

Die wertvollen Zwischenprodukte der Verbindungen der Formel I dieser Erfindung beinhalten die Verbindungen der For-; mein XIb, XIIa, XIIb, XIIc, XIId, XIIIa, XIIIb, XIIIc, XIVa, XIVb, XVa und XVb." - :

"■·"'". ■..'■■ \ ■ ■ ■ -.. : . ^: ■ ■ . I Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung: _ ι

-56-

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Beispiel 1

dl-17-Aoetyl-13-ät}iyl--3-methoxygona^1,3.5(10)«16-tetraen (a) dl-13~Äthyl-17-äth:royl-3-methoxygona-1,3«5(10), 16- tetraen:

Man kühlt Pyridin (200 ml) in einem Eisbad,· gibt dann sorgfältig Ohosphoroxyehlorid (30 ml) dazu, rührt und gibt weiter dl-IS-iithyl-ITcc-äthynyl^-methoxygona-i,3,5(10)-trien-i7ß-£l· (10,0 g) zu und erhitzt das ReaktiOnsgemisoh unter Stickstoff auf einem Dampfbad 30 Minuten lang. Das Keaktiönsgemisch kühlt man auf ungefähr 23°C, dann darunter durch Eintauchen in ein Eisbäd ab. Man gießt sorgfältig · das Gemisch in Eiswasser. Das Gemisch wird dann bei Zimmertemperatur mit wenig Äther gerührt, um die Kristallisation zu bewirken. Der Äther wird ausgeblasen (N₂) und der sich ergebende kristalline Feststoff über eine Filterhilfe abgefiltert und das Gemisch luftgetrocknet. Das Filterhilfengemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert und abgefiltert* Das Methyl en Chlorid wird zur Verringerung des Vblumens ,' unter Vakuum reduziert, die Lösung mit entfärbender Holzkohle behandelt und durch eine Filterhilfe filtriert. Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, das sich ergebende öl in heißem Methanol gelöst und dann zur Vervollständigung der Kristallisation stehengelassen. Durch Filtern erhält man 4,39 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung? Schmelzpunkt 117 - 120⁰C. Eine Probe (1,30 g) wird weiter gereinigt, wobei man sie in Methylenchlorid

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- 57 - . ·■■

löst, mit entfärbender Holzkohle behandelt und durch Pilterhilfe filtriert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, das sich ergebende Öl in heißem Isopropänoi gelöst, geimpft und stehengelassen» ITach Filtern erhält man 0,96 g

reines Produkt} Schmelzpunkt 126 - 128^QC!| X ^J'5? 12/u^" -_ λltl^E 226nyu υ 15,600), ' ■ -_' .

Analyse; ^{v ; : ;}

Errechnet für O₂₂H₂₆O ($)s 86,23 Ö, 8,55 H gefunden (JS):' 86,11 0, 8,52 H

(b) dl^-IT-Acetyl-i^-athyl-g-methoxygona-i,3,5(10). 16-tetraens

Man stellt ein sulfoniertes PolystyrOl.vernetztes Kationen-· austauscherharz von 200' -»■ 400 Mesh zur Hydratisierung -der XthynyX-GFruppe? wobei man :es in der nac-hfolgehden Weise behandelt, her; man rührt 30 Minuten mechanisch ein Gremisch von 0,454 kg (1 Ib.) Harz mit einerLosung von 43 ml konzentrierter Schwefelsäure in 16QQ ml Wass^r. Man läßt absitzen, dekantiert dann die überstehende Flüssigkeit von dem Harz. Das Harz wird durch Behandeln mit Wasser gewaschen und wie oben drei mal nacheinander jeweils mit 1600 ml jeweils 15 Minuten dekantiert« Das Harz wird dadurch aktiviert, daß man 30 Minuten mit einer Lösung von Quecksilber(Il)-acetat (5g) in 1660 ml Wasser rührt, dann dekantiert und vier mal mit .1600 ml Wasser, jede Zeit ?/ie oben, wäscht. Das sich ergebende aktivierte Harz kann unter Wasser bis zur Verwendung gelagert werden. Zu den für diesen Zweck geeigneten

■ 909887/1713 . -58-,

Harzen gehört das Produkt, das als Amberlit IR-12Q.bekannt ist und von Rohm und Haas, Philadelphia, Pa,, auf den Markt gebracht wird.

75 ml des aktivierten Harzes, (hergestellt wie oben), werden filtriert und der Miterkuchen mit absolutem Xthanol gewaschen. Dann wird das Harz mit Wasser (IO ml), absolutem Ethanol (200 ml) lind dl~13-&bhyl-l7^äthynyl-3-methoxygona-1,3,5(10}, IS-Teti'aen (3*0 g). in einen Reaktionskolben eingebracht rand das G-emisch 5 St'dV unter Eüekfluß genommen. Die heiße Lösung wird durch eine Eilterhilfe filtrierte Der !filterkuchen wird mehrmals mit heißem Äthanol gewaschen,,. Man erhält eiri^; getrenntes Mitrat durch weiteres Waschen des Mlterkuchehs mit Methylenchlorid.- Das Äthanol-Mltrat wird mit, Wasser verdünnt und der sich ergebende Feststoff über eine Miterhilfe abfiltriert und das sich ergebende Gemisch luftgetrocknet. Das Mit erhilf engemisch wird, mit lüethylenchlorid extrahiert und dieses Ml-^ trat mit dem oben erhaltenen Methylenchloridfiltrat kombiniert. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt,: wodurch man*, das in der Überschrift bezeichnete Produkt als ~ gelben kristallinen !"eststoff erhält« Der Pest.stöff wird . v/eiter gereinigt durch Lösen in Methylenchlorid, Behandeln , mit entfärbender Holzkohle, Mltern durch eine Mlterhilfe. Das Methylenchlorid wird durch absoluten iitiianöl durch Kochen auf dem Dampfbad "verdrängt, dann wird -geimpft und >

zum völligen Kristallisieren stehengelassen. Die sich ergebenden Nadeln werden abfiltriert, wodurch man 2,3 g des in der Überschrift bezeichneten Produkts erhält% Schmelzpunkt 159 - 161⁰C* Man erhält eine analytische Probe durch Behandeln von 1,22 g Feststoff mit entfärbender Holzkohle in Methylenchlorid und erhält dann aus Äthanol T,02 g reines Produktj Schmelzpunkt 160 >- 161,5⁰Of

22B H^ ( £ 11,400).

Analyse»

Errechnet für G₂₂H₂₈O₂ (56): 81,44 H, 8 »70 C

gefunden (50) ί 81,40 G, 8,68 H

Beispiel 2

ai-17ß-Acetyl-1 5~äthyl~3~methoxyfiona-1₉ 3 ,-5 C ^ΐ 0)-trien Es erfolgt eine Vorbehandlung eines Gemischs von 5 # Palladium auf Holzkohle (500 g) und Ithylacetat (25 ml) mit Wässerstoff bei atmosphärischem Druck» Dann erfolgt die Zugabe einer Lösung von dl-17-Acetyl—13-äthyl-3-methoxygona-1»3» 5(10), ί 6-tetraen (0,80 g) in Ä'thylacetat (150 ml), und die Reaktion v/ird mit Wasserstoff fortgesetzt, bis die Gasaufnähme beendet ist. Das Gemisch v.^rird durch Filterhilfe gefiltert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das sich ergebende öl wird aus Methanol auskristaJ-Üsiert unter Bildung von 0,65 g des in der Übersciirift bezeichneten Produkts j Schmelzpunkt 123 -- 125⁰C. V/eitere Reinigung des | Feststoffs erfolgt durch Lösen desseiben in llethylenchlOrid,

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Behandeln mit entfärbender Holzkohle und Filtrieren durch Filterhilfe. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum entfernt, das sieh ergebende Öl aus Acetonhexan auskristallisiert unter. Bildung von 0,45 g reinem Produkt als farblose Pris ^Z 5,92/

men? Schmelzpunkt 130 - 133⁰CH \^Z 5,92/ι.

¹ BIdJL /

Beispiel 3

Zu einer Lösung von metallischem Lithium (1 g) in destilliertem flüssigen Ammoniak (500 ml) gibt man eine Losung von dl-17-Acetyl-13-äthyl-3-iaetlioxygona-1,2,^:5(1O),T6-tetraen (2g) in trockenem Dioxan (50 ml) und rührt 1 Std.. t-Butano'l (100 ml) wird tropfenweise dem gerührten Reaktionsgemisch während 1 Std. zugegeben, 1 v/eitere Std.. gerührt, dann metallisches Lithium (4 g) zugegeben und 1 v/eitere Std. gerührt. Dann v/erden tropfenweise Methanol bis zum Verschwinden der blauen Farbe, danach warmes Wasser zum Austreiben von Ammoniak zugegeben. Der weiße Feststoff wird über eine Filterhilfe filtriert, die Filterhilfe mit Äther extrahiert, filtriert und der Äther unter Vakuum verdampft. Das rückständige öl wird in siedendem Methanol (100 ml), das 4N Salzsäure (30 ml) enthält, gelöst und das Sieden 45 Minuten fortgesetzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 2 Std. gerührt, dann Wasser (250 ml) zugegeben und mit Ä'ther extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und unter Vakuum verdampft.

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■Das rückständige Öl wird in Aceton (100 ml), das- etwas.: wasserfreies Natriumsulfat enthält, gelöst, darin 8H Chromsäurelösung (5 ml) tropfenweise zügegeben ujid gerührt. Es wird weitere 30 Minuten gerührt, dann- Wasser (200 ml) zugegeben und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird ge-* waschen, getrocknet und unter Vakuum verdampfte Das rückständige Öl wird in Benzol durch eine kurze Kolonne von j neutralem wasserfreien Aluminiumoxid filtriert, das Benzol unter Vakuum verdampft, das rückständige farblose Öl aus Acetonhexan auskristallisiert unter Bildung von. 0,69 g des reinen Produkts; Schmelzpunkt 141 - Η3°0| ^{una 6}V⁰²/¹* *max^H 238 ffi^u Cf 16,800)*

Beispiel 4

dl-11^Fo^Acetyl-i3--äthyl---3--methoxygona--1,3,5 (1 Ö)~tri6h-17B--0.1,-^formia t
(ä) dl^13

17ß-ol"-formiat; Dimethylformamid (80- ml) -wird mit einem Eisbad gekühlt, dann unter Stickstoff Phosphöroxychlorid (12 ml) zugegeben, gerührt und dl-iJ-lthyl-ITot-äthynyl'-J-methoxygona-1,3,5(iO)-trien-i7ß-ol (4 g) zugegeben. Das ge-. kühlte Reaktionsgemisch wird 3 liinuten gerührt,, dann in eine eiskalte Iiösung von Fyridin (75 ml) in Vfasser (600 ml) ge-". gössen. Es wird bis zur völligen Ausfällung des Produkts gerührt, dann über eine PiIterhilfe filtriert und der Pil-· : terkuchen mit Methylenchlorid' extrahiert. Der Extrakt wird

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filtriert, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, "der Rückstand aus Isopropanol auskristallisiert unter Bildung von 3»'73 g reinem, in der Überschrift bezeichnetem Produkt j Schmelzpunkt 141 - H5°0f.V.5J* 3,12, 4,77 und 5,83M. ■- Analyse; . . . , :

Brreclinet für (fo)i G₂₅H₂₈O₅: 78,37 0, 8,01 H- . . gefunden \f>) ι 78,72 0, 7,79 H . .-. ■ .■ .

(b) dl-17ot-Aoet:/-l-13^athyl-3-ffletho:Kygona-*1 «3,5(10-)-trien*--

17B"01-formiat: Merkuriertes Amberiit IR-120-Harz (200 ml Harz, das nach dem in Beispiel l(b) beschriebenen Verfahren aktiviert \?ird), v/ird filtriert, mit Wasser und absolutem Äthanol gewaschen, schließiieh mit 7/asser (100 ml) im Reaktionskplben gemischt. Eine Suspension von dl-13-Xthyl-17*ⁱ-äthynyl-3-methoxygona^1,3,5 (10) -trien-17ß"-ol-f ormiat _;" (10 g) und absolutem Äthanol (1 g) wird, augegeben und: das : G-emisch unter Rühren 5 Std*· am Rückfluß. ■ gehalt en.,. Das;Reak-* tioiisgemisch wird, solange es heiß ist, durch eine Filter- ^ hilfe filtriert* Die S⁴IIterhilfe v/ird mit Äthanol, dann mit Methylenchlorid gewaschen und die kombinierten I'll träte unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, der Extrakt gewaschen, getrocknet und verdampft, dann d^s sich ergebende Öl in Methylenchlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel lint er Vakuum'verdampft. Der Rückstand wird aus absolutem Äthanol auskristaliisiert unter Bildung von 4,85" g des beaeichneteii

;■■.-■■■■■ ■■■■"■. -63-909887/1 TI 3

Produktsι Schmelzpunkt 172 - 176⁰O-* Die oben angegebene Reinigung wird durch eine Holzkohlenbehandlung wiederholt, wodurch man aus Isopropanöl 3,86 g des Produkts erhält} Schmelzpunkt 179 - 181⁰C. Eine Probe (1,20 g) wird weiter durch Chromatographie in Benzol über Florex XXS (Ploridin Compaby gebranntes Fluorsilikat)· gereinigt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, der Rückstand aus absolutem

Äthanol: auskristallisiert,.,wodurch man_; Ig reines, in der Überschrift bezeichnetes,Produkt als weiße Nadeln erhält j Schmeliapuiikt 183 - 185⁰C X^J 5,87/i Analyse t

Errechnet für C₂₅H₃₀O₄ ($) s 74,56 G, 8,16 H

gefunden Wi 74,33 C_? 7,90 H

Beispiel 5 .

άl-i7ß-Acet.yl-13-äthyl-3-methoxygona-1,3t 5(10)-trien (alternatives Verfahren)

Eine Lösung von dl-17«.-Äcetyl-13räthyl-3-methoxygona-1,3, 5(1Ö)-trien-17ß-ol-formiat (1,5 g) in Dioxan (50 ml) wird zu einer Lösuiag von metallischem Calcium (1,0 g). in flüssigem Ammoniak (4OO ml) zugegeben, 1 Std. gerührt, dann das Reaktionsgemisch mit Ämmoniumchlorid (5 g) abgeschreckt. . Wasser v/ird zugegeben, filtriert und die sich, ergebende weiße Ausfällung getrocknet. Der.feststoff wird in lenchlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert I und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand,

909887/1713 ,.'^

aus Acetonhexan auskristallisiert, ergäbt 0,72 g des in der Überschrift bezeichneten Produktsf Schmelzpunkt .129 -

Wenn Acetat anstelle des Formiats in der oben angegebenen Reaktion verwendet wird, werden im wesentlichen die glei- ■ chen Ergebnisse erhalten· ■--"..".

Beispiel 6

dl-17ß~Acetyl-13-äthylgon~4-en~3--on (alternatives Verfahren) Eine Lösung von dl-^ei-Acetyl-^-äthyl-J-methoxygona-i ,3,5 - ]

(10)-trien-17ß-ol-formiat (4»0 g) in Dioxan (100 ml) wird zu einer Lösung von metallischem Lithium (2,0 g) in flüaei*- _} gern Ammoniak (1,0 1) zugegeben, 1 Std. gerührt und dann · ; t-Butylalkohol (250 ml) tropfenweise dem gerührten Reaktionsgemisch zugegeben, nach der Zugabe 1 Std. gerührt und dann '

weitere 8,0 g Metall-Lithium zugegeben und 1 Std. gerührt» j Methanol' wird tropfenweise zugegeben, bis die blaue Farbe verschwunden ist. Wasser wird zugegeben, filtriert und die sich ergebende weiße Ausfällung getrocknet. Der Peststoff wird in Methylenchlorid mit wasserfreiem Natriumsulfat behandelt, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der sich ergebende.Peststoff wird mit Methanol (150 ml) und 4-N Salzsäure (50 ml) abgedeckt und das Gemisch auf dem Dampfbad 30 Minuten gekocht. Dann Wird gekühlt, bei Zimmertemperatur 1,5 Std. gerührt, Wasser (400 ml) zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird

-65-' 90 9887/1712 _

19 3ο im

gewaschen, getrocknet und unter Vakuum verdampft und der Huckst and in Ac ei; on (150 ml) gelöst. Die lösung wird in einem Eisbad gekühlt, wasserfreies Natriumsulfat (5 g) zugegeben, dann 8EF Gliromsäurelösung (10 ml) tropfenweise unter Rühren zugegeben. Es wird weitere 15 Minuten gerührt, dann Isopropänol (20 ml) und Wasser" (500 ml)-zugegeben und die sich ergebende; weiße kristalline: Ausfällung fil-r triert» Der Feststoff wird in. Methylenchlorid mit entfärbender Holzkohle- uiid^; IJätriumsulfät behandelt:, filtriert und. das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. AüskristHHisieren: des Öits: aus^ Acetöiihexan Ifiefeict 1,15 g dfe in der Überbezeichneten Verbindung; Schmelzpunkt H4 — 1^;6°b:| ■:'

^: 6,O2/u.\EtOH 239' m_yu ('£ 16,-900). ' ' max ^/

max

Die⁷ zweattör i?iisiieMtö^i di:er- aus- d^?eiir öSeiri' angegeS^;eheir felträt ©rhsliten wuicde,: betrüg;: 005/ y& # ⁹

Wen& ärtsteilile des? Ebr:niiaiiS^; ini:

(a) dlr^1'3-JίtnylM7--äthyn.yl·gona>^4^tβ'--di'.en-3-on: Pyridin (400 mL) wird- in" einem Eisbad gekühlt, dann langsam Phosphoroxychlorid (60 ml) zugegeben, gerührt und dl-13-Äthyl-ir7o('-äthynyl-17ß-hydroxygon-4-en-3-on (25 g) zugegeben. Das Heaktionsgemi'sch wird 10 Minuten bei milden RiickfluJ3"be'din=-

gungen erhitzt, gekühlt (Eisbad), dann sorgfältig in ein Gemisch von Eis und Wasser und konzentrierter Salzsäure (500 ml) gegossene Etwas Äther wird zugegeben und das"sich ergebende Gemisch gerührt, bis der größte Teil der !Feststoffeaufgelöst und in die Ätherphase überführt ist. Das Gemisch wird mit äther extrahiert, dann gewaschen und der Extrakt getrocknet. Fach Filtern und Verdämpf en des lösungsmittel s unter Vakuum und Äuskrlstallisleren des sich ergebenden Öls aus Methanol erhalt man 8,0 g der in der Überschrift bezeichneten= Verbindungj Schmelzpunkt 129 1^2 Gw Die- reine Probe aus Methanol hai; eineir Scntttelzpuükt

von
(£2% 600)

EBr max

3,12, 4^,85 vmä β,Μ

236

(■b) dl-17-Acet.vl-t3-äthylgona-4-« 16-dien-3r-on; 200 ml merkuriertes Dowex 50W-2X-Harz, (ein Kationenaustauscherharz von der Dow Chemical Company, Midland, Michigan auf den Markt gebracht, aktiviert, wie in Beispiel 1(b) beschrieben) , werden filtriert und der filterkuchen mit Wasser und absolutem-Äthanol gewaschen. Das Harz wird im. ReaktionskoIben mit Wasser (60 ml), absolutem Äthanol (300 ml) und einer lösung von dl-13-Äthyl-17~äthynylgona-4»i6-dien—3,-on (8,0 g) in absolutem Äthanol (500 ml) gemischt und das Gemisch unter Rühren· 5 Std. am Rückfluß gehalten. Das heiße Gemisch wird durch eine Eilterhilfe filtriert, der Filterkuchen mit Äthanol und Methylenchlorid gewaschen. Die kombinierten- Filtrate, werden unter Vakuum verdampft, der Hück-

9:0 $8877 1'7 13

-67-

stand in Methylenchlorid gelöstm gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Auskristallisieren des Rückstands aus Benzol ergibt 5,0 g des bezeichneten Produkts} Schmelzpunkt 171 - 174°C. Zweite Ausbeute? 0,45 g, Schmelzpunkt 172 - 175°C. fen erhält eine analytische Probe, wenn man 1,75 g in Methylenchlörid mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel mit Benzolhexan verdrängt, wodurch man 1,08 g reines bezeichnetes Produkt erhält % Schmelzpunkt 175 - 177°0$

/2? / ( ^£ 24.600),. Analyses

Errechnet für C₂₁H₂₈O₂ W) ι 80,75 C, 9,03 H gefunden (</>): 80,84 C, 8,73 H

Beispiel 8 ... . .

dl-17ß-Acetyl-13-äthylgon-4-en-3-on (alternatives Verfahren) Man behandelt voraus ein Geaiech von 5 ^Palladium auf Holzkohle (0,25 g) undabsolutes Äthanol (50 ml) mi-fc Wasserstoff bei 1 Atmosphäre, gibt dann eine Lösung von dl-17-Acetyl-13-äthyigona-4,16-dien-3-on (I₁Og) zu und behandelt die Lösung mit Wasserstoff, bis gerade leicht mehr als eine äquivalente Menge Gas absorbiert ist (ca. 80 ml). Das Reak-

tionsgemisch wird durch eine Eilterhilfe filtriert, das ^<v" Lösungsmittel unter Vakuum verdämpft unter Bildung des 'in^f der tJberschrift bezeichneten Produkts. - - -

909887/17ia

193878a

;■■-.'. Λ ■"■,-■■ - 68 - ./ .. - - -'■ ^ν-

Beispiel 9

cu.-17fl-Acet.Yl-13-äthyl-5ßt 16o<-dimethylgon-3-on Eine 3M ätherische Lösung von Methylmagnesiungodid (TO ml) wird mit Äther (50 ml) verdünnt, Kupfer(I)-Chlorid (400 mg) zugegeben, dann unter Stickstoff gerührt und tropfenweise eine lösung von dl-17-Acetyl-13-äthylgona-4f16-dien-3-on (1,5 g) in Tetrahydrofuran (25 ml) zugegeben« Das Reaktionsgemisch wird 1 Stde unter milden Rückflußbedingungen gehalten, gekühlt, dann duröh tropfenweise Zugabe von gesättig- ^r ter Ammoniumohloridlösung abgeschreckt. Nach Filtrieren, Waschen und Trocknen der ätherischen Schicht wird das Lö- ...■ < sungsmittel unter Vakuum verdampft. Das sich ergebende öl wird in Benzol durch eine Kolonne von wasserfreiem, neutralem Aluminiumoxid geleitet, das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft unter Bildung der bezeichneten Verbindung. ^:

Beispiel 10 . '

dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-1 eci-

(a) dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-16ot.-methyl-3-methoxygona-1 _a3»5

(10)-trien; Eine 3M ätherische Lösung von Methyimagnesiumjodid (10 ml) wird unter Stickstoff mit Äther (50ml) verdünnt, gerührt und Kupfer(I)-chlorid (400 mg) zugegeben. Eine Suspension von dl-17-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),16-tetraen (1,5 g) und Äther (150 ml) wird zugegeben und dann das Gemisch 2 Std* unter milden Rückfluß genommen. Dannwird gekühlt, das Reaktionsgemisch durch..

""' . 909887/1713

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tropfenweise Zugabe von gesättigter Ammoriiumchloridlösung abgeschreckt·, filtriert, gewaschen, getrocknet und die ätherische Schicht verdampfte Das sich ergebende Öl wird in Methylenchlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Auskristallisieren des Öls aus absolutem Äthanol liefert 0,90 g der bezeichneten Verbindung; Schmelzpunkt 130 132⁰G. Weitere Reinigung einer "Probe (0,80 g) mittels Durchleiten einer Benzollösung durch eine Kolonne von wasserfreiem, neutralem Aluminiumoxid, Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum und Auskristallisieren des Rückstands aus absolutem Äthanol liefert 0,59 g der reinen bezeichneten Verbindung? Schmelzpunkt 137 - 139⁰O* Analvs e i ,

Errechnet für O^HjgO^ ($8) s 81*13 G, £,47 H gefunden (^): . 81,29 G, 9,14 M

(b) άl^17ß^Acetyl-1;3r■äthyl·-i6άt■^ethylgon^^ί^4■-en-5-ont Eine Lösung von dl-17ß-Äeetyl-13*at3ayl-t6«'-meth3rl-5-metiioxygoHa-, 1,3,5(1O)-trieii (4-,J g) in Dioxan (TÖO ml) wird zu einer Lösung .von metallischem Lithium (2,0 g) in flüssigem Ammoniak (1 l) zugegeben und 1 Std* gerührt * t^Butylallcohol (200 ml) v/ird tropfenweise während Ί Std. zugegeben, dann weiteres metallisches Lithium (8,0 g) hinzugefügt und. 2 Std* gerührt, ffiethanoi wird tropfenweise zügegeben, bis die blaue farbe verschwunden ist, Wasser wird zugeführt

■V: ■.■■■■ ■..; : -70 - . ■■."■■ - ■■■.-■. ν - ^: -^; ■.- -/-

und die sich ergebende weiße Ausfällung filtriert und getrocknet. Der Feststoff wird einem Gemisch von Methanol (180 ml), Wasser (12 ml) und konzentrierter Salzsäure «(10" ml) zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten unter Rückfluß genommen und bei Zimmertemperatur dann 2 Std« gerührt. Wasser^J (700 ml) wird zugegeben, mit Äther extrahiert, dann. gewaschen, getrocknet und der Äther unter Vakuum verdampft. Das sich ergebende Öl wird in Aceton (200 ml) gelöst, wasserfreies natriumsulfat (5 g) zugegeben und das Gemisch in einem Eisbad gekühlt..„Dem gerührten Gemisch v/ird tropfenweise "8IT" Chroms äurelö.sung (10 ml)" zugegeben, weitere 15 Minuten gerührt und dann wird Isopropanol (20 ml) und Wasser (500 ml) zugeführt und das Gemisch mit Äther extrahiert* Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und unter . Vakuum verdämpft. Das sich ergebende Öl v/ird in Benzol durch eine Kolonne von wasserfrei em, neutralem Aluminiumoxid geleitet, das.Lösungsmittel unter Vakuum verdampft und der Rückstand aus absolutem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 2,70 g des reinen, in der Überschrift bezeichneten Produkts; Schmelzpunkt 179 - ^18Ί°^α·λ^ 5,93 und 6,03/Uf

l^{1 m}/^u ^¹⁶

/
Anaiyge: ·

Errechnet für O₂₂H^Qg. (^): 80,44 G, 9,83 H gefunden ($): 80,29 C, 9,87 H

-71-

17t

Beispiel 11 ,__-_.

dl-17-Acetyl-i 5-ätnyl-3^methöxy-16-methylgona-1,3.5(10)» 16-tetraen ":
(a) dl-17ß-Acetyl~13-äthyl-3-methoxy-16iü«_l17cc-methylenazo-

gona-T₉5»5(iO)-trien: dl-n-Acetyl-i^-äthyl^-methoxygona-1,3,5(1O),16-tetraen (3,0 g) wird mit einer ätheri-

sehen Lösung von Diazomethan durch Abdecken einer 50 #igen wäßrigen Kaliumhydroxidlösung (20,0 g) in Wasser mit dem Substrat in Äther (350 ml) behandelt, dann mit einem Eisbad gekühlt und H-liitrosomethyiharnstoff (7,0 g) in kleinen Zuschlägen zugegeben. Zimmertemperatur wird 3 Std. beibehalten und dann ein weiterer Anteil (7,0 g) 1{-Iiitrosome thylharnstoff portionsweise bei der Eisbadtemperatur zugegeben und das Reaktionsgemisch mit weiteren 150 ml Äther verdünnt. Die Lösung läßt man über Hacht bei Zimmertemperatur stehen, gibt dann die Lösung in eine flache Schale mit Wasser (300 ml) und kocht schonend den Äther aus. Man filtriert den sich ergebenden weißlichen Feststoff, erhält . - 3,35 g des bezeichneten Eroduktsg Schmelzpunkt 142- 144⁰C (Zerfall).' Eine Probe wird in Methylenchlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, der Rückstand aus Äthanol auskristallisiert und stehengelassen,^ wodurch man 2,3§ g , .- ■ des bezeichneten Produkts erhält; Schmelzpunkt 151 - 153⁰C.

5,87/U. Wiederholt man die oben angegebene Reinigung mit einer Erobe von 0,35 g, so erhält man aus Äthanol 0,26 g

909887/1713

reines bezeichnetes Produkt? Schmelzpunkt 157 - 159°C (Zerfall).

Cb) dl-17-Aoetyl~13-äthyl-3-methoxy-16-methylgona-1,5»5(10),

16-tetraen: Man gibt dl-17i3-Äcetyl-13-äthyl-3-methQxy-16oc,17oc-methylenazogona-1,3»5(1O)-trien (2,0 g) portionsweise zu gut gerührtem Diäthylenglykol (25 ml)» erhitzt auf-185⁰C (Bad) während einer Zeitdauer von 25 Minuten und setzt das Erhitzen und Rühren weitere 10 Minuten forte Man kühlt, gibt Wasser zu, filtriert den Feststoff Über eine Filterhilfe. Der Filterkuchen wird mit Methylenohiorid trocken extrahiert, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Das Auskrietallisieren dee Rückstands aus Äthanol liefert das bezeichnete Produkt; Schmelzpunkt-149"

^15O°^C5 ^Sx ²⁵²/^U| (£7,300). .

Beispiel 12

d-17ß-Acetyl-10,13-dimethylgon-4-en-5-on (Progesteron)

(a) d~17-Äthynyl-10_t ^-dimethylgona-^, 16-dien-3-oni d-17«.-Äthynyl-10,· 13-dimethyl-17ß-hydroxygon-4-en-3-on wird* mit Phosphoroxychlorid nach dem Verfahren von Beispiel 7Ca) behandelt und das Produkt erhalten.

(b) d-17-Acetyl-10,13-dimethylgona-4.16-dien-3-on: Das Produkt der Stufe (a) v/ir*d mit merkuriertem Kationenaustauscherharz nach dem Verfahren von Beispiel 7(b) behandelt und das Produkt erhalten.

-73-

909887/1713 ,.

1338788

(ο) dr-17ß-Aeetyl--10« 13-dimeth.ylff:on^-4-en-3-öni Das Produkt der Stufe (Td)- wird über; 5 "jSigepl· Palladium auf Holzkohle hydriert und das Produkt (Progesteron) "erhalten.

Beispiel 13 ·

(a) d-17oCr-A^hynyl-3^metho:x^Qestra-1,3,5(1 öi-trien-i7J3-Q.1-

acetat: Zu einer Lösung von Essigsaureaiili^drid (130 ml.) und 70 $iger Perchlorsäure^ (1,4 ml) in Itnylaeetat (1400 ml), gjtbt man d-17ot^A'th3rnyl-3-methox3rQ:estra-1,3>5( 10)-trien-17ßol ("-T4-10 g.;)--.. Ei.e Lösung, wirdv geauirit; und 2y5 Minuten bei ungefähr 23 G stehengelasseni... danct wiicd:: die; klare Iiösung

- mit gesättigter Hatrioii^iearfeonstl^sung abgeßx3hr_;Bckt*. Die" organis cne Sshi eht wir.&; mit. Kätriuiiiifcii^ar/bonatläsungv und äalzlö.sung_: gpwasehen,, über« wasiaer^Etee;i_:em, Hatriumsulfat/ge_;r· · trocknet;,, filtriert urpb da;s.LcXBungsmitte.!; unt-er- Vakuum verdampf t.,_Der-EüGkstandi wi^di.mit; Methanol: (400.ml-) und P^cidiaa (1 ml·) abgadeiGkfe,, 10li±in^en:.g.eköpht_tJ: gekühlt xind; unter Vakuum veajdamjiffc_; Sauren; von^ P^rdidipi;-und,: ^ssi;gsäaire wenden; dur_;(3h Lasten deis l^efetsn^p,: in^^^

erÄam^t. .un^; dsaa-Eiiete
_. lössk maaa;-: dem. sajÄ sf^i^e-^fenKEpeMatSi^ ±m

behaaadBl:fe m$iK/ep^iä^
und; ers_;©tzt5 das Iiö:sun^m*tjtee;ik un3tee3iiS3sed;ei];. mit;

~7/1T13

punkt 158 - 16O⁰Gi X^ 3,12 und 5,76yu, Ζ*7^4°(ο, 1 #

in Chf.).

(b) a-17oL-^etyl~3-methoxyoestra^-1,g._t 5 (10) -trien-^17ß-ol-

acetat* Ma» nimmt ein Gemisch von d-1Tiu6-iithynyl-.3-metli03:yO^#tg:a-^1>3_>5(10)-trien-17ß^ol-ace-fca-t (4»O g) und pulvei-lsiertes Siltoernitrat (400. mg) in Dioxan (200 ml) und Wasser: (40 ml) 2 3/4 Std, unter Rückfluß,, künlt und gibt \7asser (3QO; ml) zu und extrahiert dann das GemiSGli mirb. Äther.. Dajin: wird der-Extrakt mit Wasser und Salzlösung gewaschen,. getrQßfcnet: und: das lösungsmittel unter- Vakuum verdampüfit*. Der/_Rückstand wird^; mi-t- Methanol· trituriert,und filtriert· undo litfegt·-. 3,0 g rohes bezeichnetes!; Produkt:^

t: 14j6 - 149°G· Itoe Probe (2_r59 g) des leststojffs ±XL/Betysäk gelöst und: die. lösung durch eine. Kolonne; von wasserfreiem,- neutralem AluminiumQxid geleitete Man; -en-fr^ fernt das Benzol, unter Vakuum, behandelt; den; Rückstand ±ά ri^di mist: eatliär&ender Holzkohle, filtriert und

is Vakuum;*. Dann verdräagt man das Lösungsr- :. ab;s;olut:emv Äthanol unter Kochen», läßt-; stehen,: filtriert dann und erhält; 0,67; g reines bezeichnejtes duktj Schmelzpunkt; 162 - 164?α..^ί?^Ε %M und:

+ 52

Analyse;

Errechnet für C₂3^H30°4 Ci^> 74^5S ^ 8,16 S gefunden (<fo) i

Beispiel 14

dl-17*L-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1,3.5 (10) -trien-1 TQ-

ol-aeetat ,

(a) ai-13-Al;hyl-17ot-äth;myl-3-methoxygona-1,3.5(iO)-trien-

17ß-ol-aceta.ti Zu einer lösung von Essigsaureanhydrid (28,8 ml) und 70 $ Perchlorsäure'(0,30 ml) in Ithylacetat | (300 ml) gibt man dl-13-ltlayl-17ot-ä-t]iynyl-3-metlioxygonal»3»5(1O)-trien-17ß-ol (3,0 g). Man quirlt das Reaktionsgemisch, und läßt es bei ungefähr 23 -C 3» 5 Minuten stehen, schreckt dann schnell die klare Lösung durch Zugabe von .gesättigter Ifetriumbicarbonatlösung ab. Dann wird die organische Schicht mehrmals mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, dann mit Salzlösung gewaschen und der Extrakt über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Man filtriert, entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum, gibt dann Methanol (300 ml) und Pyridin (1 ml) zu und kocht 10 Minuten auf dem Dampfbad. Mari kühlt und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum. LIan gibt Toluol zu und entfernt es mehrmals unter Vakuum, um Spuren von Pyridin und. Essigsäure zu entfernen und pumpt dann trocken. Triturieren des Rückstands mit Methanol und Filtern ergeben 3»22 g des bezeichneten Produkts ; Schmelzpunkt 171 - 173°C. Man kann eine Probe (Ig) weiter reinigen, wenn man sie mit einer Lösung von Methylene Chlorid mit entfärbender Holzkohle behandelt, dann filtriert und das Lösungsmittel mit absolutem Äthanol unter Kochen auf dem Dampfbad verdrängt. Man laßt zum Auskri-

909887/Ί713 ; - , ~^?β"

stallisieren stehen und filtriert dann unter Bildung von 0,85 g reinem bezeichneten Produkt; Schmelzpunkt 175 -

177⁰C. ^Sax ⁵»¹⁵ ^¹^¹ 5,80yu. .

Analyse»

Errechnet für Coy,H,_nO, (#): 78,65 O, 8,25 H

gefunden (#)t 78,63 O, 8,21 H '

(b) dl-17ot-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1.3.5(10)-trien-

17J3-ol-aoetat: Man nimmt ein Gemisch von dl^^ 17ot-äthynyl-3r^methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-acetat (1,0 g) und pulverisiertes Sirbernitrat*in Dioxan (50 ml) und Wasser (10 ml) 3 Stunden unter Rückfluß, kühlt,/gibt' Wasser (200 ml) zu und extrahiert das Gemisch mit Äther· Dann wäscht man den Extrakt mit Wasser und Salzlösung^ trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man trituriert den Rückstand mit kaltem Methanol, filtriert den sich ergebenden Peststoff und erhält 0,51 g des bezeichneten Ero- dukts j Schmelzpunkt 141 - 144°0. λ5ΐ 5,78 und 5,88/u

Beispiel 15

dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-16ß-methyl-3-methoxygona-1,3»5 (10)--

Ein Gemisch von 10 io palladisierter Holzkohle (1,3 g) und absolutem Äthanol (100 ^;ml) wird mit Wasserstoff bei 1 atü vorbehandelt. Dann gibt man eine Lösung von dl-17-Acetyl- *(0,1Ö g) ^;

909887/1713

15-äthyl-i 6-methyl-3-methoxygona-1,3 ,5 (.TO)-, 16-tetraen (4,0 g)in Tetrahydrofuran (300 ml) und absolutem Äthanol (300 ml) zu und setzt das Hydrieren fort,, bis die Aufnahme des Gases beendet ist (TO-- 15 Minuten)» Man filtriert und verdampft die Lösungsmittel unter Vakuum. Dann löst man das sich ergebende Öl in Methylenchlorid, behandelt mit entfärbender Holzkohle, filtriert und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum. Man löst das.sich ergebende Öl in heißem Methanol, filtriert, impft und läßt zur Ablagerung stehen, wodurch man 3>24 g des' bezeichneten Produkts als körnigen weißen Feststoff erhält} Schmelzpunkt TTO bis TH⁰Oe Man erhält eine analytische Probe aus Äthylacetat-Hexan mit einem Schmelzpunkt von 109 - TTT⁰G. A~|^ 5,91 /U, Analys e:

Errechnet für O₂₅H₃₂O₂ (5δ) 5 81,13 0» 9;^47 H ■ .-' " gefunden (<fo) : 80,-83 0* 9,11 H

Beispiel 16 ■ · I

dl-17ß-Acetyl-T3-äthyl■>T6ß-methylff;on-4-en-3-on - '. j

- i

Man gibt eine Lösung von _:dl^1Tß-Acetyl-1:3-äthyl-16ß-methyl- j 3~methoxygöna-1 jr5»5(1O);-trien (3^7^ s) in trockenem ^j Diöxan (100 ml) zu- einer LBsung, von metallischem Lithium (2,0 g:)- in gereinigtem, flüssigem Ammoniak (700, nü.) und rührt T Std.. Dann gibt man: t-Butanol (200 ml) tropfenweise während V2 Stunde zu, rührt eine weitere halbe Stunde- tqid gibt erneut metallischeB Lithium (8,O g) zu. Man rührt

ta

'.■■■'" : - ■■ - ■■■■■■■ - 7^Q - ■■■";.■ ■' -. ■': - - '-'.-V ■■■ ■■'-."■

2 Sid., gibt tropfenweise Methanol zu, bis die blaue Sarbe entfernt ist, gibt dann, heißes Wasser zu, filtriert und trocknet das sich ergebende weiße ausgefällte 2,5(10)-Dien. Der Pest stoff wird mit Methanol (180 ml), Wasser (12 ml) und konzentrierter Salzsäure (35 ml) abgedeckt. Dann siedet man das 'Gemisch 10 Minuten, kühlt und rührt eine Stunde bei Zimmertemperatur. Das Gemisch wird mit äther extrahiert, der Extrakt mit ?/asser, gesättigter Fatriumbiearboiiatlösung, Wasser, -Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem. natriumsulfat getrocknete* Dann wird filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft· Das sich ergebende Öl (gon-4·-en-5—οη-20§-ο1) wird in wasserfreiem Aceton (200 ml) gelöst,, mit einem Eisbad gekühlt und dann-wasserfreies Natriumsulfat (5 g) zugegeben« Bei· gekühlten lösung gibt man 8ΪΓ Ohromsäurelösung (8 ml) tropfenweise und unter fiiihren während ^2 SM*' zu· Dann wird Isopropanol (10 ml) und Wasser (500 ml) zugegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert > gewaschen,,, der Extrakt getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum zu einem öl Terdampft. Auskristalli— sieren des Öls aus Methanol liefert 0,95 g des bezeichneten Produkts j Schmelzpunkt 132 - 134°G. Man löst den Feststoff in Methylenchlorid, behandelt mit entfärbender "Holzkohle, filtriert und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum» Aus— kristallisieren des Hückstands aus Methanol liefert 0,30 g rieines .bezeichnetes Produkt; Schmelzpunkt 135 - 137 C. 5>91 und 6*02^.· A^240 myu ( 6 15,600) .-.

'■'"■" -79-

Analyses j

Errechnet für 0₂₂ ^H32⁰2 ^* 80,44 C, 9,83 Η gefunden (5§)s 80,28 C, 9,71 H

■ "j

Man erhält aus der oben angegebenen Kristallisation kombinierte zweite Ausbeuten von 0,79. gj Schmelzpunkt 130 132°C.

Beispiel 17

dl-17fl-Aeetyl-6t*, 16ec-dimethyl-13-äthylgon-4-en-3-on Man kühlt Dimethylformamid (80 ml) mit einem. Methanol ei s- *■ badf dann unter Stickstoff und gibt unter Rühren Phosphoroxyehlorid (12 ml) tropfenweise zu. Man rührt 10 Minuten, gibt dann dl-13-Äthyl-17ß-(1-hydroxyäthyl)-16oc-methyl-3-methoxygana-2,5(10)-dien (4,75 g) zu. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird 2 Std. unter Stickstoff gerührt. Dann gibt man eine Läsung von Natriumacetat (50,0 g) in Wasser (200 ml) zu, rührt 30. Minuten schnell und extrahiert dann das Reaktionsgemisch mit Uethylenchlorid. Der Extrakt wird gewasclien, getrocknet und unter Vakuum verdampft, wobei man dl-13-Äthyl-6-f ormyl-17ß-(1-f ormyloxyäthyl) -16«-me thyl-3-methoxygona-3.,5dien erhält. Das Uaterial wird in. Tetrahydrofuran (20 ml) und Methanol (50 ml) gelöst, mit einem Eislsad gekühlt und dann 50 5&ige Hatriumhydroxidlösung (7 ml) zugegeben« Das gekühlte Reaktionsgemisch- wird,.Υ2. S.td.·-..... gerührt, Wasser .(300 ml) zugegeben-und das Gemisch mit · Äthylaeetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen und ge-

909887/1713 -eo-

trocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wodurch, man dl-13-Äthyl-6-formyl-17ß-(i-hydroxyäthyl)-16o<.--. methyl-3-methoxygona-3,5-dien erhält. Dieses Material wird in Methanol (100.ml) gelöst, mit einem Eisbad gekühlt, dann, unter Rühren Natriumborhydrid (5,0 g) zugegeben. Dann wird V2. Std. gerührt, mit Wasser (250 ml) abgeschreckt und das Gemisch mit Äther-Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird * gewaschen, getrocknet und unter Vakuum verdampft, wodurch man dl-13-Athyl-6-h.ydroxymeth.yl-17J3- (1 -hydroxyäthyl) -^I 6«,- -methyl-3-methoxygona-3,5*-dien erhält» Dieses Produkt wird in Methanol (75 ml) gelöst, mit einem Eisbad gekühlt und dann unter Rühren eine 81 Schwefelsäurelösung (10 Tropfen) zugegeben. Man rührt dann V2 Std. weiter, gibt weitere 25 ml Methanol und 10 Tropfen 8H Schwefelsäurelösung zu. Das gekühlte Eeaktionsgemisch wird eine weitere halbe Std. gerührt, dann mit Wasser verdünnt und das Gemisch mit .Äther-Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen, ge- ■ trocknet und unter Vakuum verdampft, wodurch man dl-13-Äthyl-6-methylen-17ß-(1 -hydroxyäthyl) -1 öot-methylgon-^-en-3-on erhält. Man löst das Produkt in Gyclohexan (30'ml) und absolutem Äthanol (300 ml) und gibt dann 5 i° palladisierte Holzkohle (1,0 g) und Benzylalkohol (V-2. ml) zu. 4 Std. wird das Gemisch am Rückfluß gehalten, gekühlt und filtriert, dann dem Filtrat konzentrierte Salzsäure (V2 ml) zugegeben. Man verdampft das Piltrat unter Vakuum, gibt Wasser zu und extrahiert das Gemisch mit Äther. Waschen, Trocknen und

9887/1713

Verdampfen des Extrakts unter Vakuum liefert dl-13-Äthyl-17-ß-(1-hydroxyätliyl)-6öt, löct^-dimethylgon-^en-^-on. Man löst dieses Produkt in wasserfreiem AGetön (100 ml)., gibt wasserfreies Natriumsulfat (5g) zu und kühlt dann mit einem Eis bad. Unter Rühren gibt man- 8Έ Chromsäurelösung (10 ml) "tropfenweise während einer halben Stunde zu, rühr-t- weitere TO Minuten und sehreckt dann die Reaktion mit Isopropanol (25 ml) und Wasser (500 ml) ab. DasGemisch wird mit Äther extrahiert, gewaschen, getrocknet, dann übt Extrakt linter Vakuum verdämpft. Man löst das sieh ergebende ,Öl in ,Benzol und leitet die lösung durch eine kur&e^: Kolonne von wasserfreiem, neutralem AluminiumOxid. -Dann verdampft man das Benzol unter -Vakuum und kristallisiert den -Rückstand aus teal tem. Methanol untar Bildung *Les inäer Überschrift

_: Bel spiel.

ylr6ix., 16ß-dimethyl-13-äthylgon-4--en-3-on

Das Verfahren von Beispiel 17'Wird-wiederholt, wobei man die ' entsprechende 16ß-Methylverbindung anstelle der dl-13-A'thyl- j 17J3- (1 -hydroxyäthyl) -16oc-methyl-.3-methoxygona-2,5 (iO) -dien- ι Verbindung verwendet,und man-erhält zuerst dl-13*-A'thyl-6- j f ormyl'-i 7£- (1 -f ormyloxyäthyl-) -16ß-methyl-3-methoxygona-3,5^ΐ-βη, an zweiter-Stelle dl-13-Äthyl-6-formyl-17ß-(1- - hydroxyäthyl) -16ß-methyl-3-methoxygona-3 ₁ 5-disn, -an · dritter StelLe - dl-13-Äthyl-6-hydroxymethyl-17ß- (1 -hydroxyäthyl )-

..'■-■■-■"■ j4W£^m ]

■eO9fte7/1'713 :

.'■■■■■■■ ■■-■■'■■■ -;^;82 - _ · ' ■;■■■. V _: ■■'■■; - ;. ■..

16ß-methyl-3-methoxygona-3_; 5-dien, an vierter' Stelle - dl-Ί 3-ithyl-6-methylen-17ß-{ 1 -hydroxyäthyl) -16ß-methylgon-4-en-r3- ;i on, an fünfter Stelle ..dl~13-Äthyl-17ß-C 1-hydroxyäthyl)-6et, H 16ß-dimethylgon-4—en-3-on und zuletzt das in der Überschrift ¹I bezeichnet^ Trodukt. . . -I

dl-17ß-Acetyl--6,16ß-dimethyl-13-äthylgona-4,6-dien_r3-on wird ^: dadurch hergestellt, daß man dl-13-JJLthyl—6-methylen-17ß-(1-hydroxyäthyl)-16ß-methylgon-4-en-3-on (100 mg), Natrium- · acetat (50 mg) *ind Pd/c (5 °/o, 15 mg) in absolutem Äthanol ;^: (30 ml) 1,5 Std. unter Rückfluß nimmt ο, Das Gemisch wird dann . auf ungefähr 23⁰C gekühlt, mit üther verdünnt, durch eine · ]?i;lterhilfe. filtriert, mit wäßrigem Ifetriumbicarbonat, Salzlösung gewaschen, ubar wasserfreiem; Ifatriumsiili'at-, getrocknet ■ und unter Vakuum abgestrippt. Der feste "SäGkstand wird aus ^ J Äther umkristallisiert

äes

stellt eine i&Qsung von Bssigsaureanhydrid Cl9Q---iiil) und
r lerchlorssure (7 ml) in Sthylaiieta-fe X2 1) her,

^17ß^
|#0·,0 g) zu unä wirbelt bis zur völligen lösiing. Uan lääßt

3 Minuten bei ungef ähr 2^G stehen *und
klare Itö^sung mit i

9887/1713

bonatlösung ab_e Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Man löst den Rückstand in Methanol (300 ml) und Pyridin (1 ml), siedet 10 Minuten, kühlt und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mehrmals unter Vakuum verdampft, um Essigsäure und Pyridin zu entfernen, dann wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Iiach Filtern erhält man 37,0 g dl-13-Äthyl-17otäthynvlgona-5»5-dien-3,17ß-diol-diacetatj Schmelzpunkt 160 1.64⁰G. .Man löst diese Verbindung in (Tetrahydrofuran (300 ml) und Methanol (500 ml) und kühlt mit einem Eisbad. Unter Rühren gibt man ITatriumborhyärid (50 g) in kleinen Zuschlagen während 2 Std. (unter Kalthalten) zu. Man rührt weitere 18 Std. bei Zimmertemperatur und gibt dann Wasser (1 1) und extrahiert ext Äther. Waschen, Trocknen und Verdampfen des Extrakts unter Vakuum liefert dl-13-Äthyl-17&-äthynylgon-5-en-3ß,173-äiol-17-acetat. Man erhält eine reine Probe von

Methanol? Schmelzpunkt I46 - 148⁰G. X^J 3,05, 3,09 und

5,Jü/¹. Das oben angegebene Produkt wird mit Methanol (600 inl) abgedeckt, mit einem Eisbad gekühlt und dann Natriummethoxid (20,0 g) zugegeben luid das gekühlte Reaktionsgemisch 1 Std. und bei 23°C weitere 2 Std. gerührt. Man gibt ^!

Wasser (11) tropfenv/eise zu, extrahiert das Gemisch mit Xther-Äthylacetat, waseht dann, trocknet und■verdämpft den Extrakt unter Vakuum, wodurch man dl-i^-Aih

-84-909887/1713

gon-5-en-3ß, 17ß-diol erhält. Man erhält eine Probe aus Methanol (als Methanolsolvat)% Schmelzpunkt 119 - 121⁰C (Entwicklung von lösungsmittel). Man löst das gesamte Produkt in Pyridin (500 ml), gibt Essigsäureanhydrid (120 ml) zu und läßt das Reaktionsgemisch 16 Std. bei ungefähr 23 C stehen, gießt dann in Wasser und läßt 1 weitere Stde stehen. Die Extraktion mit Äthylacetat, dann Waschen, Trocknen und * Verdampfen des Extrakts unter Vakuum liefert ein öl. Man löst das Öl in Methylenchlorid, behandelt mit entfärbender Holzkohle, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Dann löst man das sich ergebende öl in Methanol und, läßt stehen, wodurch man 26,0 g des bezeichneten Produkts (dl-13-Äthyl-17«-äthynylgon-5-en-3ß,17ß-diol-3-acetat), Schmelzpunkt 172 - 174⁰C erhält. A^x ²»⁹⁶» 3,14 und 5,82 vu· Analyse:

Errechnet für C₂₃H₃₂O₃ (#): 77,49 C, 9,05 H ^ gefunden (/*): 77,32 C, 8,66 H

(b) dl-13-Athyl-17-äthynylgona-5.16-dien-3ß-ol-acetatt Man kühlt Pyridin (60 ml) in einem Eisbad, gibt Phosphor-oxychlorid (9 ml) tropfenweise und unter Rühren und dann dl-13-üthyl-17oi.-äthynylgon-5-en-3ß,17ß-diol-3-acetat (3,0 g) zu und hält das Reaktionsgemisch 10 Minuten unter mildem Rückfluß. Man kühlt, gießt sorgfältig in Eisv/asser und extrahiert das Gemisch mit Äther. Waschen, !Trocknen und Verdampfen des Extrakts unter Vakuum und Umkristallisieren de.s . Rückstands aus !!ethanol liefert 0,60 g des bezeichneten

909887/1713 ^ ^ , ^ " -85-

Produkts? Schmelzpunkt 119 - ¹²²°°·λ^χ ^{5>14 Viadi 5}>⁸²/^u·

(c) dl-17-Aeetyl-T3-äthylgona-5.»16-dien-3ß-ol-acetat; Man nimmt ein Gremisch von merkuriertem Dowex 5OW X8.kationischem Harz (15 ml), Wa s ser (5 ml), Äthanol (IQO ml) und dl-13-

unter Rückfluß, filtriert dann das heiße Reaktionsgemisch durch eine Pilterhilfe, wäscht den filterkuchen mit Methylenchlorid und verdampft die "kombinierten Mltrate unter Vakuum. Man ritzt das sieh ergebende Öl mit einer kleinen Menge Äther, trituriert den Üeststoff mit Methanol und fil^ triert, wQdurcJi man 100 mg de§ in der 'liberschrift bezeichneten Produkts, Schmelzpunkt 127 ·*· 129⁰G,. erhält, und 6,05 /Uo

Beispiel gO '

dl^r 17ß^A ο e t yl-1 ^^äthyl·^ 1^^thyl>- 3^-met hoxygpna -1, ? , 5- ( 1 Q)-^

(a) dl-13-Äthyl-17-(1-acetoxyäthyliden)-16ot-methyl-3-

methoxygona-1,3» 5(1O)--trien8 Man verdünnt eine 3 M ätherische Lösung yon Methylmagnesiungodid (25 ml) mit trockenem Tetrahydrofuran (40 ml), setzt dann unter Stickstoff, rührt unter schonendem Rückfluß und entfernt 25 ml Destillat. Dann kühlt man, gibt Kupfer(I)-chlorid (0,4 g) zu, rührt und gibt dann eine Lösung von dl-17-Acetyl-13-'äthyl-3-methoxygona-1,3_s5(10),16^tetraen (2,0 g) in

90989771713

;■ trockenem Hydrpfuran (30 ml) -tropfenweise unter Rühren zu. Das Reaktionsgemiseh wird bei ungefähr 23°G V2 Std. gerührt, dann eine Lösung von Acetylchlorid (10 ml) in trockenem" Tetrahydrofuran (25 ml) tropfenweise und unter Kühlen zugegeben. Pas Rühren wird bei 23°C ungefähr V2 Std. fortgesetzt, dann mit Äther (100 ml) und gesättigter Ammoniumehloridlösung (150 ml) verdünnt. Die Ätherschicht wird gewaschen und ψ getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Man löst den Rückstand in Benzol und leitet die Lösung durch eine !"luprsiliksitkolonne. --Verdampfen des Benzols unter Vaj kuüm und Auskristallisieren des Rückstands aus Methanol liefert 0,96 g des bezeichneten produkts; Schmelzpunkt 106 -^ 1Q9®C» line Jroh© wird in MethylenciblPmdgelöst, mit färbender Holzkohle behandelt., filtriert und. das mittel unter %kuum verdampft, ^er Rüek^tand^ axi^ Methanol aiiiskrist^llisi^rt^ liefert 0,64 g reines, bezeichnetes Iro«

duktj Schmelzpunkt 115 - 117%. Χ5ΐ 5,f©/u. ^;

Analyse i ^: . ;

Errechnet für O₂₅H₅₄O₅ (^)s 78,49 G, §,§6 H : gefunden {°/o)\ 7S,T2 Q₁, 8,WE

(b) dl-17i3-Acetyl-13-äthyl-16otr-methyl-3-metho:£ygona-1 , 3,^

(10) - tr i en-17«t-ol S Ζμ einer eisgekühlten Lösung von dl-13-Xthyl-17-(1 -a cetoxyäthyliden) -16ai-methyl-3-methoxygona-1»3,'5(1O)-trien (5,0 g) in Äther (300 ml) gibt man unter Rühren m-Ohlorperbenzoesäure (5,0 g)· Das Reaktionsgemisch

■■'.■'.'■■■. .'■.■■'■..■■ ■■-■'-. . ■ '. :" - -".^; .- ■. ^; ■ *&%>** 909807/1713

wird 4 Std« gerührt, dam a uf ungefähr 23°0 sich erwärmen lassen. Die Ätherschicht wird mit 5 #iger Kaliumcarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und der Extrakt unter Vakuum verdampft .· Man löjst den Rückstand in Methanol (150ml)» kühlt mit einem Eisbad, gibt dann eine Lösung von Kaliumhydroxid (2 g) in Methanol (30 ml) zu und rührt mehrere Hinuten. Dann wird das Reaktionsgemisch kurz auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt, eine weitere halbe Std. bei Zimmertemperatur gerührt, Wasser (500 ml) zugegeben und das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Nach V/aschen, Trocknen und Verdampfen des'Extrakts unter Vakuum erhält man die bezeichnete Verbindung.

Beispiel 21

dl-17ß-Acetyl--15-äthyl-16ß-methyl-3-methox.Ykona-1,3t 5( 10)- trien-1 7at.-ol

(a) dl~i3-Äthyl-17~(l-acetoxyäthyliden)-16ß-methyl-3-

methoxygona-1, 3»5( 10)-trien: Zu einer Lösung von Essigsäureanhydrid (9,6 ml) und 70 $iger Perchlorsäure (0,1 ml) in Äthylacetat (200 ml) gibt man dl-17ß-Acetyl-13-äthyli6ß-methyl*-3-methoxygona-1,3,5(iÖ)-trien (2,0 g) zu, wirbelt- das Gemisch und läßt die Reaktion bei ungefähr 23 G 5 Minuten stehen. Die klare Lösung wird mit gesättigter Natriumbicärbonatlösung abgeschreckt, -dann die organische Schicht gewaschen, getrocknet und verdampft, Methanol(.2QOm).) und Pyridin (1 ml) zugegeben und 10 Minuten gekocht. Naeh;·;

■ -88-

909887/1713 , ..,

193878a

Kuhlen und Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum tri·- turiert man den Rückstand mit kaltem Methanol und erhält die "bezeichnete Verbindung. ..-"■-

(b) dl-17ß-Aoetyl-13-äthyl-16ß-methyl-3-methoxygona--1,3,5

(1Q)-trien-T7o(-oli Das Produkt der Stufe (a) in diesem Beispiel wird naoh dem Verfahren der Stufe (b) von Beispiel * j 20 in das angegebene Produkt überführt» .-"';"

■ i

ί Beispiel 22

^; dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-i6ß-methyl-3-methoxygona-1, 3,5( 10)>- ' ί trien-17c4-ol (alternatives Verfahren) Man behandelt eine Lösung von dl-^ß-Acetyl-^-äthyl-ießmet.hyl-2-methoxygona-T, 3,5 (10) -trien (5»0 g) und Kaliumt-butoxid (5,0 g) in t-Butanol (500 ml) unter Schütteln mit Sauerstoff bei einer Atmosphäre, bis die Aufnahme des Gases ~ Γ beendet ist. Dann wird eine Lösung von Bisessig (50 ml) in |:

! Wasser (150 ml) zugegeben und das t-Butanol durch Verdanipfen unter Vakuum entfernt. Man gibt Wasser (300 ml) zu, läßt bei O⁰C stehen, filtriert und trocknet den erhaltenen Feststoff unter Vakuum. Dann löst man den Feststoff in Äthanol (70 ml), gibt säuregev/äschenen Zinkstaub (10,0 g) zu, rührt das Eeaktionsgemisch 5 Stdo bei' Zimmertemperatur, filtriert dann und wäscht den Filterkuchen mit Xthylacetat.' Das Filtrat wird mit V/asser (500 "ml) verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert* Nach Waschen,, Trocknen und Verdampfen des Extrakts erhält man

die bezeichnete Verbindunge. · ■. · ' ■ :

' ; 9QB887/1713 ..' .. . .- _: -..-.'■.

1939788;

Beispiel 25

L—1 T&r-hydr oxy-1 6ti-meiihy-lfron.-4-en-3-on-

(a) dl- 13-ÄthyJ--17B^ ( 1 ...1 äthylendioxyäthyl) -16g[-methyl-3- ^:

methoxygo:na-1,3»5(1 ö)-trien-1T^-ol * Man nimmt ein. Ge- '■ misch, von^ dl-17ß;-Acetyl-13-äthyl-1 Set-metkyl-J-metiioxygona-1»3» 5( 10)-trien-t7o6-ol. (3,0 g), p-Iöluolsulfonsäure (500 mgO., itnylenglyteQ;! (10 ml) "und Benzol. (300 ml) H Std. unter ; EilGkflufi_T-.w©]D-e±;.e±ri/Wass^:©ia:feitecea32iiäa?' verwendet v/ird.; Wöcli j

Künlen,; Wachen, -dei;. organlacnen- SeMelit mit gesättigter Hiatriumfoioar/bonatlösiing;^ lasser und- SalzlQsungj Trooknen- und Veicdämfifen_; des. IiäsTangamitteis. unter: Vakuum: erhält man "i bezeichnete

Man; gibt eine- EJasung, von

—1 S^^metthyl- 3—me t hox jigona r* 1^:," ,3 _f 5 (tO ) - tr i en-

17bi-ol. (4,0 g);. in- troßksa^msl^Qxan,_: (1-5OiIIiI^ za_; einer Eo'sung/ von, iithi.ummgt^:gc]bQLs.i(2;^0: ^;" im. geaseinigtem^, flüssigem· Ammoniak (11) und rührt 1 Std. Dann wird t-Butanol (3OQ ml) tropfenweise während 1 Std. zugegeben, weitere 2 Std« gerührt und 8,0 g weiteres Lithiummetall zugegeben. Mari rührt 2 Stde, gibt dann·Methanol tropfenweise zu, bis die blaue Farbe -nicht mehr vorhanden ist., Nach Zugabe von Ammoniumchlprid (2Q^g), und heißem.Wasser wird das, Gemisch mit' Äther extrahiert. Man wäscht, trqcknet und verdampft den Extrakt unter Vakuum, löst den Rückstand /2,5(1O)-Dien/ in Methanol

(250 ml), gibt Wasser (50 ml) und konzentrierte Salzsäure (20 ml) zu, rührt ungefähr 3Std, bei 23°C, gibt erneut Wasser (500 ml) zu und extrahiert das Gemisch mit Äth^laeetat* Waschen, Trocknen und Verdampfen des Extrakts unter Vakuum liefert das bezeichnete Produkt.

Betspi el

dl-17B-Acetyl-13-äthyl-17»-hydröxy-16i3-Htethylgon-4-en-5-on (a) dl-13-Äthyl-17ß~(1, 1 -äthylendiozyäthyp-i6ß-methyl-3-

methQxygQna-1, 3V 5( t0i)-trien-17k-ols Als Substrat in Beispiel 23, Stufe (a), verwendet man dl-17ß-Aeetyl-13-äthyl-16Sr-methyl-3-methaxygona-1,5» 5{ 10)-trien-17rf -öl und erhält die^ bezeichnete Verbindunjg:«

yJ^

-cam; Mifcdäsi-Substrat: vcm; Beispiel. 23^ Sttif e (Is), msntdias.BB0dTi3£t :diese& Beis|äe3ks., Stufe (a) und β

dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-17od-hydrox3Γ-16<^t-methylgon-4-en-3-onacetat und das 16ß-I\Iethyl-Epimer davon' /

Zu einer Lösung'von Essigsäüreannydrid (4,8 ml) und 70 $iger

ml), in Mh^lacetair (75 mi) gibt man dl·^

dVOigl» wtiflieiit und Ia^t dasi^EeakMonsgemiseii 5 Mintiten lang; bei ungsfähi?*: 23^0^ s^eheni,. B£eKk3Laa*ei; lösung wird

909887/1713

Zugabe von gesättigter Natriumbiearbonatlösung abgeschreckt, dann der organische Extrakt gewaschen, getrocknet und unter Vakuum verdampft. Methanol (150 ml) und Pyridin (1 ml) werden zugegeben, 5 Minuten gekocht, dann gekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Zu dem Rückstand gibt man Methanol (150 ml) und Natriumcarbonat (1,0 g), rührt ungefähr 4 Std. bei 25°C> gibt Wasser (200 ml) zu und extrahiert das Gemisch mit Athylacetät. Waschen, Trocknen und Verdampfen des Extrakts unter Vakuum liefert die bezeichnete Verbindung.

Ersetzt man das obige Substrat durch dl-ITß 17et-Iiydroxy-16ß-methylgon-4-en-3-on, so erhält man dl-1?ß-Acetyl-13-äthyl-17<<-hydroxy-16ß-methylgon-4-en-3-on-acetat.

Beispiel 26

dl-17-Acetyl-i 3-äthyl-16-methylgona-5,16-di en-3ß-ol-a cetat (a) dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-16<*. 1 7*>--methylenazogon-5-en-3ß-

ol-acetat; Man deckt eine 50 $ige Natriumhydroxidlösung (100 ml) mit einer Lösung von dl-iT-Acetyl-^-äthylgona-S, 16-dien-3ß-ol-acetat (4,0 g) in Äther (5QOmI), kühlt das Gemisch in einem Eisbad und gibt dann IT-Nitrosomethylharnstoff (12,0 g) während 2 Std. in kleinen Zuschlagen unter Wirbeln zu· Man läßt die Reaktion über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, kühlt erneut in einem Eisbad und gibt dann nochmals li-Kitrosomethylharnstoff (12_s0 g) in kleinen

909887/1713

193878a

Zuschlägen während 2 Std. zu. Dann läßt man über Nacht stehen, trennt die Ätherschicht, wäscht, trocknet und ver dampft das Lösungsmittel unter Vakuum und erhält das bezeichnete Produkt.

dl·-^7-Acetyl-^3-äthyl-16-methylgona^5t16-dien-3ß-olacetat: Man erhitzt Diäthylenglykol (100 ml) auf .1'9G⁰C (Bad),-gibt dann dl-nß-Acetyl-^-äthyl-ieet, 17<*-methyl en- ; azogon-5-en-3ß-ol-acetat (2,5 g) portionsweise während ty2 Std. zu. Das Erhitzen wird 15 Minuten fortgesetzt, dann gekühlt,mit Wasser (200 ml) verdünnt, filtriert, der Feststoff ■ in Methylenchlorid mit wasserfreiem Natriumsulfat und entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und das !lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Auskristallisieren dQS Rück--

■■'■■■ '■■-■■■ -■'■-"■.'!

stands aus Methanol liefert die bezeichnete Verbindung.

Beispiel 27 ~ ' 1

dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-16ß-methylgon-5-en-3J-ol-acetat Ein Gemischvon 10 ^iger palladislerter Holzkohle (1,0 g) [ und absolutem Äthanol (100 ml) wird mit Wasserstoff ,bei 1 ,, atü Druck vorbehandelt. Dann gibt man eine Lösung von dl-17— Apetyl-^-äthyl-iö-methylgona-S, 16-dien-3^:ß-ol-acetat (3 g) in absolutem Äthanol (300 ml) zu und setzt die Behandlung mit Wasserstoff fort, bis 1 Mol Gas absorbiert ist. Man filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum, wodurch man das bezeichnete Produkt erhält.

' .;. - -; ■.'.■■"■■;■■.'.■= - /.'. '. '■ : ''■■■" - - ..=■. -93- ■ . 909887/1713 ■ «

1038738

Beispiel 28

dl-17ß^oetyl-13~äthyl^T6*-m^^ und

sein 16ß

- (a) äL-13^Itfa.yl^ 17-(1 ~acetoxyäthyliden)-Ί 6ß-^methylgon-5^·

en^3ß^-O-l^arce tat: Zu einer. Lösung von Essigsäureanhydrid (48 ml) und 70 $iger Perehlorsäure (0,5 ml) iii Äthylacetat (400 ml) gifet man dl-l7iä-AGetJl^15-äΐnyl^16ß-metllylgόn--5-· ßn^3ßO'l-aeet?i5 (-5,0 g), wirbelt die Lösung, läßt dann 5

. ifiiiut.en "bei ungefähr .23'⁹C stehen, seiireckt die klare Eeaitetionslösung mit gesättigter lfetriumbiiparbonatlosung ab, wäs.S.ht und troGknei; die prg#nis©he ^chieht und verdampft dann das. Lösungsmittel unter la.toyLum_# 2)ann wird Methanol (300 ml) ujid fyridin (1 ml); ^u^egefeen, 10 linuten gekoeht, djnn gfkitihl-fe und. das Ljöpung#gi4!btiel un£<?r 1/Qkuum Ferdampft» IJas !Driijurier.en de§ Piiekstandg mit kaltem Methanol liefert

(b) dl-^13-Äthyl-17-(1 -acetoxyäthyliden)-1 oaC-

3ß~ol-'aQetati Man -verdünnt 3M ätherisches Hethylmagne-3ΐ|ρ.ρ|.3.4 ('g§ ml) mi^ iirij.gkeije^ fftr§|iyd3?0;furan {40 p nimmt die "L§§ung unter #ti<?#.§tfff_# φϋΐο?! unii#r milden flujpe^ingiinjea unjt ,i^l^PI* ff ml lifMttat, lann kiihlii

{ΙΟ ml) ■#&, ian rjgipt :^g SW

909987/1713

' ."■"'--■- ■■■-..' - ■""'.■- .■ " ■ ■ - ■." " ' misch "bei Zimmertemperatur, gibt dann eine lösung von Acetylehlorid (10 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) tropfenweise und unter Kühlen zu. Dann wird das HeaktidSisgemisch eine weitere halbe Std. "bei Zimmertemperatur gerührt, mit Äther (100 ml) und gesättigter Ammoniumchloridlösung (150 ml) verdünnt, die Ätherschicht gewaschen und getrocknet und das lösungsmittel" unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, die lösung durch eine iluorsilikatrkolonne geleitet, dann das Benzol unter Yakuum verdampft. Durch Auskristallisieren-,des Rückstands aus Methanol erhält man das "bezeichnete Produkt· "

(c) dl-^17ß^Aoe-fryjU 13-äthyl-1 S^methylgon-5-en-5 Q ₁17<-diols Zu einer eisgekühlten lösung von c|l.-1.3-Ä'thyl'r17'-(1-^aGe^:toxy'- 'a^%^Xiä0u)^^^BBihjlg.o.n'T^en^3^Q^&c^iiMt f°,2Q g) in I.1iher (500 ml) gibt man unter Rühren m—C/hlorper"benzoesäu3*« (3,20 g), rührt las Reaktionsgemiseh 4 Std.. und läßt es sißh auf Zimmertemperatur -erv/ärmen. Dann wird die Äthersehicht mit 5 $iger jKaliumcarbonatlosung, fasser und mit ialglösunig gewaschen, getrocknet und der Extrakt unter Ya^ kuum verdampft, Der Rückstand wird-in Methanol (200 ml) ge^ löst; roil; j§inem Eistoad gekühlt, dann eine Iiösung von hydroxid (3*9 g) -in Hethanol (50 ml) zugege"ben und

gerührt, lan Bpirä^mt kurz das Rjeaktionsgeffiiseh auf 33ampfb:a4_f kühl-t; und setzt das Rühren für eine weitere ke: Std« %!jei gigmiert^Biperatur fort, gibt dann 500

ti tif τ /ι? tr

- - 95 -

Wasser zu und extrahiert das Gemisch mit Äthylaeetat. Uach Waschen, Trocknen und. Verdampf en des Extrakts unter Vakuum erhält man die bezeichnete Verbindung,

Ersetzt man das Substrat in Stufe (c) durch dl-13-Äthyl-17-(1— aeetoxyäthyliden)-i6ß-methylgon-5~en-3ß-ol-acetat, so erhält man entsprechend dl
^5-en-3i> 17»-diol.

Beispiel 29

dl- T 7ß-Ac etyl-13- äthyl- 17«.-hydr oxy-16aL- äthylfion- 4- en- 5 -on und das 16£-Liethyl-EpiEer hiervon

Han nimmt eine lösung von dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-16ct-:methylgon-5~en-3ß,17o4-diol (10,0 g) in Liethyläthylketon (75 ml) und Benzol (5"00 ml) 1 Std. in einem V/asserabtrenner unter Rückfluß. Dann gibt man Aluminiumisopropoxid (8,0 g) zu, setzt den Rückfluß des Eeaktionsgemischs 3 Std. fort, kühlt, gibt Wasser- (500 ml) zu, rührt eine weitere halbe Std. und extrahiert dann das Gemisch mit Äther· Man wäscht, trocknet und verdampft den Extrakt unter Vakuum unter Bildung der bezeichneten Verbindung. Die oben angegebene Reaktion verläuft ähnlich, wenn man stattdessen das Substrat dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-16i3-methylg'on-5-en-3ß,17«-diol verwendet, wobei man dann dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-17rf-hydroxy-T6ß-methylgon-4fen-»-3-!-on erhält. . .... " ■:'

-96-909887/1713

Beispiel 30

dl-17ß-Acetyl--13-äthyl-16tf-methylgona-3«5-dlen-3«17*-dioldiacetat und das 16ß-Methyl-Epiiiier hiervon Zu einer Lösung von Essigsäureanhydrid (9,6 ml) und 70 $iger Perchlorsäure (0,10 ml) in A'thylacetat (150 ml) gibt man dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-17<*-hydroxy-16ed-methylgon-4-en-3-on (2,5 g), wirbelt, um das Lösen zu erleichtern und laßt.dann bei ungefähr 23⁰C 5 Minuten stehen. Dann erfolgt schnelles Abschrecken der klaren Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, das Abtrennen der Schichten und Waschen und Trocknen und Verdampfen des Extrakts. Zu dem Rückstand gibt· man Methanol (250 ml) und Pyridin (1 ml), kocht 10 Mimrfcen, kühlt dann und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Man pumpt den Rückstand trocken, kristallisiert aus Methanol und erhält die bezeichnete Verbindung.

Ersetzt man das Substrat der oben angegebenen Reaktion duroh | dl-17ß-Acetyl-13-äthyl~17a-hydroxy-16ß-methylgon-4-en-3-on, j so erhält man dl-ITß-Acetyl-IJ
dien-3,17ot.-diol-diacetat.

Beispiel 31

-^. 6-dien-

dl-17ß-Aoetyl-17oL-acetoxy-13-äthyl-1 ect- 3-on und dessen 16ß-Methyl-Epimer '

Zu einer Lösung von dl-i^ß-Acetyl^i^ 3,5-dien-3j 17 -diöl-diacetat (1;Ö g) in 'Aceton (20 ml) gibt

-97-

90 98 877 1713

193878«

-.97 -

man eine Lösung von latriumacetat (0,5 g) und Eisessig (0,5 g) in Wasser (5 ml) und Aceton (25 ml)« Das. Reaktionsgemiseh wird auf O⁰O gekühlt, H-Bromacetamid (1,0 β) zugegeben und das Rühren bei O⁰G 3 Std. fortgeset-zt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Salzlösung gegossen, mit Äther./extrahiert, gewaschen, getrocknet und das "[lösungsmittel unter Zimmertemperatur unter Vakuum auf ungefähr 10 ml verdampft. Man gibt dann Dimethylformamid (30 ml) und Gäloiumcarbonat (1,0 g) zu·,,· erhitzt das Reaktionsgemisch am'Rückfluß und läßt den Äther verdampf ei. Man hält 1 Std* am Rückfluß,, kühlt und filtriert, verdünnt das ill trat mit Wasser., extrahiert mit Äther, wäscht, trocknet und Verdampft das !lösungsmittel unter Vakuum und erhält das bezeichnete JExoäukto

Ersetzt man in -der oben angegebenen !Reaktion das Substrat durch dl-ITß^cetyl-^-äthyl-iöß-methy^ diol-diacetat, so erhält man dl-ITß
äthyl-1 "6ß-methylgona - 4»6-dien- 3-on«

52.

-3-"Qn< seine 6<^Broa- und e-gl

I&ß-Methyl-Eplmer hiervon .

Man löst dl-17ß-Äcetyl-17^«cetoxy^i3-äthyl-16^-methjlgona-4,6-dlen«3-on. (3_fQ g) in Äther (300 :ώ1)| gibt dann.m^Ghlor'-perbengoesäure (4,0 g); zu.uaid.rührt die ReaktlQtii bei unge>

1338788

fähr 25⁰O 20 Stunden. Der Ätherextrakt wird mit 5 $iger Kaliumcarbonatlösung, Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und das lösungsmittel unter Vakuum verdampf f. Man löst den Rückstand in Eisessig (100 ml), perlt Chiorwa s s erst off gas ein, bis die lösung mit dem Gras gesättigt ist. Bann wird das Eeaktionsgemisch 16 Std. bei ungefähr 23 G gerührt.. Wasser (50 ml) zugegeben und das Rühren 1 Std. fortgesetzt. Bas Gemisch wird mit Äther extrahiert, dann der Extrakt gut_ mit Wasser, dann mit 5 ^iger Hatriumcarbonatlö'isung gewaschene Man trocknet den Extrakt, verdampft das -lösungsmittel unter Ifakuum, löst den Rückstand in Benzol und leitet die lösung durch eine kurze Kolonne aus wasserfreiem, neutralem Aluminiumoxid»· la-ch Verdampfen des Benzols unter 1/akuum erhält man das bezeichnete ^Produkt,

Verwendet man in der oben angegebeneil -Reaktion als Substrat dl—1 Tß^Aee tyl-*1 74—aee*⁰^*"^ 3-äthyl—16iB-methylgona—4,6-dien-■"3-031» so erhält man dl-IIS-Acetyl-iTot-acetoxy-e-chlor-i3-

Man kann weiterhin in der oben angegebenen Reaktion anstatt üilorwasseGpstoff ebenso Bromwasserstoff und Fluorwasserstoff verwenden, -Man erhält dann dl-17ß-Acetyl-17*-aeetoxy-

ethylgona^, 6-dien-3-On_y -'6-fluor-16cO-methyigona-4» 17ß-Aeetyl- ilat-aeetGxy-g-brom-i 3-äthyl-16B-^aethylgona-4,

-99-_v

938788

" ■ - 99 -

methylgona-4,6-dien-3-on· -

Beispiel 33

Die Verfahren von Beispiel 1(a), 7(a) und 19("b) werden wiederholt, wobei man jedoch, die verwendeten Substrate durch stöehiometrische Mengen der nachfolgenden Verbindungen ersetzt: ■■'--· ^: ..-.

ft oH

—CZCli

CHLCH₂

⁰Vz-

• !Formel (A)

Unge3üttißtheit

R'

-100-

909887/171.3

R	' Rl
CH3CH2	H
CiLCH2	E

CH₅ (CH₂

CH₃CH₂

J938783

- loo - λ ■"■■■:■■ .. '. ■■

■ a · Enge gät ti rc

η r - ι

* j

B j 1

Formel (B)

■!■■-■ - ■: -/; " ν ■■■-.;;■ .-■'

CH₅CH₂ ^;

CH₅CH₂ E ·

GH₃CH₂CH₂ CE-

-1Ot-9 O 9 8 8 7 / 1 7 <^ ^ ^ - ;^-·

1938738

SM

CH₃CH₂

lOTgael (C> "

3 BCO

CH-CO

B"

2 1

1 1 1

0n^e s ät t i ^tne it

ä⁵

Man erliält die entsprecnenden

C^cH

CH₅CH₂"

gormel (ΑΪ "

\ η

f ftat

ORIGINAL INSPECTED

CH₃CH₂

CH₃CH₂

. GH^

H H H H

H H H H

-102 -

Pormel (-bV)-^:

CH₅

CH₂

tMgesättigtiiei t

Γ ■■"·: .

ORIGINALINSPECTBD

CILCH₂ CH CH₂ CH,CH^CH.

CH₄CO HCO

CH₅CO CH,C0

- 105 ■-"-:

Formel (G¹)

CH CO

'η Unge sättigtheit 2 A*

/J 5

^⁵

Die Verfahren von Beispiel 1., Stufe (b), Beispiel 7, Stufe (b) lind Beispiel 19» Stufe (c) werden wiederholt, wobei man als Substrate die -17--ÄthynylgoH-16-ene verwendet und man erhält die nachfolgenden ^-A'cetylgon-IS-ene: · .

9 0 9887/

1938789

-104 -

Formel (A²V

R	CH-CH.	ϊ	CHjiCH^C*	H -	J	η Ünfiesättifitlielt
				H	J	2 Δ
CH5OH2	H
CH3CH2	H	r1	1 ^*
OH3OH2	H
	H	■*"■*■■
	H	- - - I
	H	J
	H
	H	J
CB3CH2	j H	J	ι. ■/ λ* r..:
CH3CH2	> H	1 A^
CHjCH2		1 Δ*
CH3CH2CH2
(CHj)2CH

1938789

1.-

CH₃CH₂

CH₃CH₂,

CH₃CO

HCÖ

CH_CÖ

CHiC

GIL.CO

fformel (B )

H GH₃

GH₃ CH₃ CHj«

2 1 1 Ϊ 1 1

£ 2

1· 1 1 1 1 1

geia. te!·

3j6 11 (a j türä
$i -mäh d!öm lifeiciWteelL 'tor &e& iTefffätcr©ft. (%) wsä

ORIGINAL INSPECTgD

A *

■■*■

Γ3'

609867/1713

S 2

1 1

1 1

ORIGINAL fNSPECTSD

■- 107 -

Formel

R	CH3
CH3CH2
CH3CH2
CH3CH2CH2	CL
(CHj)2CH

CHjCH₂

CH₃CB₂ CH₃CH₂ CH-CH₂CH₂

CHjCH₂ CHjCH₂

Formel (C*)

s:

CH₃Co

CLCO

CH₃CO

CH₃(CH₂)^CH₂CO

CHjCO

1 1 1

S ' 2

1

1 ι

1 1 1

Ungeeättigtheit

A» δ*

Δ*

α⁵ δ⁵

A 3,5

Die entsprechenden 17-Acetyl-i6-(niedere)alkylgon-i6--ene , werden dadurch erhalten, daß man das entsprechende Diazo-(niedere)-alkan anstelle von Diazomethan in dem Verfahren von Beispiel 11(a) und (Ta) verwendet. Man erhält auf diese Weise 17-Acetyl-13,16--diäthyl-3-methoxygona-1,3,5 (10), 16-tetraen, IT-Acetj-l-i3-äthyl-3-3iethoxy-1 e-n-

909887/1713

-108- >ORIG!NAL INSPECTED

5 (1Q)-, 16-ietraen, 17-Acetyl-13-äthyl--16-n-hexyl-3-methoi:y-· ' gona-1,5,5(10),16-tetraen und 17~Acetyl-13-äthyl-16-n- ' ■

Beispiel 35 _ .

Das Verfahren von Beispiel 4(a) wird wiederholt, wobei man anateile voii TJ-ltliyl-IToc-ätiiynyl-J-methoxygona-i,3,5(1O)-trion-17ß-ol stöchiometrische Mengen-der Verbindungen der Pormeln (B) und (θ) von Beicpiel 33 verwendet. Man erhälti

"CiCn

CH₅CH₂ CiLCHg CH₅CHgCH₂

^)-CH, 2 2 2

³H₅CH₂

Formel (D)

CH₃

(Ml

2 1 1 1

1 1

-109-

909887/1713

193878a

	CLCO	Formel (El	η
H	H		2
CH3CH2	CLCO		1
CH3CH2	H CLCO		1
CH3CH2CH2	CL (CH2) t		1
CH3(CH2)^C		1
CLCH2	tCH2C0

Ungesättigtheit - *

Λ⁵

• · 1

Δ⁵

Diese werden mit merkuriertem Kationenaustauseherharz nach dem Verfahren von Beispiel 4(Id) behandelt und man erhält' ^! dadurch: - ί

ocHo — CocH,

CH GH₂ CH₃CH₂ CHJ

Eormel

η .

-110-

.1938798

CH₂)

- 110 -

CH₃ CH₃

CH₃CH₂

η 1 1 1

Formel (E )

CH₃CH₂ CH₃CH₂ CH₃CH₂CH₂

CLCO H

CH-CO CiLCO

CILCH₂

η 2

1 1

1 1

üngesättigtheit

Δ*

Beispiel 36

Das Verfahren von Beispiel 2 wird wiederholt, wobei man anstelle von 17-A ce tyl-13-äthyl-niethoxygoiia-1,3,5(10), Töte tra en st Ö chiometris ehe Mengen der entspreclienden Verbindungen der IT-Aoetylgon-ie-en-reihe und der D-Momo-Änalogen der Formeln (A ), (B ) und (G ) von Beispiel 33 verwendet* Man erhält die entsprechende 17ß—Acetylgonane und die D-homo-Ana log en derselben mit einer einfachen Bindung zv/i— sehen C-g-C-₇·

Das Verfahren von Beispiel 5 wird wiederholt, wobei man an stelle von 17oc-Acetyl-13-äthyl-3-methos;ygona-1,3,5 (10)-trien-17ß-ol-formiat oder -acetat stöchiometrische Mengen

-111 -

909887/1713

193878a

der entsprechenden Verbindungen der 17et-Ace-tylgonan-17ß-olformiat- oder -aeetat-reihen und der D-homo-Analogen der Formeln (P) und (E ) von Beispiel 35'- verwendet. Man erhält die entsprechenden 17ß-Acetylgonane und die D-homo-Analogen derselben mit einer einfachen Bindung zwischen C,U-

^C17^# . - - ' ■

Beispiel 37. ^

Das Verfahren von Beispiel 3 v/ird wiederholt, wobei man anstelle von 17~AcetylTi3-äthyl-3-methox:ygona-1,3, 5(10), 16- tetraen stöehiometrische Llengen der entsprechenden 17-Lcetyl—3-m.ethoxygona*-1,3,5 (10) ₁ 16-tetraene und ihre D-homo-

Analogen der Formel (B ) von. Beisprel 33 verwendet. Man erhält die entsprechenden 17ß-Ace-fcylgon-4~en-3-one und ihre D-homo-Analogen,

Das Verfahren von Beispiel 6 wird wiederholt, wobei man anstelle von 17ot-Acetyl-13-äthyl-3-methoxygona-1,3, 5(10)-trien-i7ü-ol-formiat imd -acetat stöchiometrische Hengeri -' der entsprechenden 17ot-Acetyl-3-methoxygona-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-formiate und ihrer D-homo-Analogen der Formel (D ) von Beispiel 35 und die entsprechenden Acetate und n-Hexanoate hierzu verwendet, llan erhält die entsprechenden 17ß-Äcetyl2On-4-en-3-one und die D-homo-Analogen hiervon.

hsi spiel 3B . _:

Tie Verfahren der Beispiele 9 und 10 werden wiederholt, \vo-

909887/1713 -112-

193878t

■-' '■/■■.■'■■ - Λ\Ζ - V'-.. . ;■■■.■■

bei man anstelle von Methylmagnesiumjodid Methylmagnesiumbromid und Methylmagnesiumchlorid verwendet. Es werden im wesentlichen die gleichen Ergebnisse erhalten.

Weiterhin werden im Verfahren von Beispiel 9 anstelle von 17-Acetyl-13--äthylgona-4> 16-dien-3-on stöchiometrisehe Mengen der entsprechenden 17-Acetylgona-4,16-dien-3-one der

ρ '

Formel (A ) von Beispiel 33 verwendet. Man erhält die ent-, sprechenden 17-Acetyl-5ß,16«-dimethylgonane und ihre B-homo-Analogen. ■ -

Das Verfahren-von Beispiel 10, Stufe (a), wird .wiederholt» ' wobei man anstelle von ^-AGetyl-i^-äthyl^-methoxygona-i, 3,5(10),16-tetraen s to chi ometri sehe Mengen der entsprechen-

den.'■17~Acetyigon-1;6-ene der lormel (B ) von Beispiel 33 verwendet, Man erhält die entsprechenden 17-AcetyX_'j6ti-metliylgonane. Diese werden nach dem Verfahren von Beispiel 10, Stufe (b) zu den entsprechenden 17ß-Acetyl--16a-methylgon-4-en^-onen umgewandelt: 17ß-Aeetyl-13-äthyl-1&iic-methyl-D-homögon-4-en-3-on, 17B-Acetyl-16^-methyl-13-n-propylgon~4-en-3-on, 17ß~Acetyl-i6oi.~methyl-13-i-propylgon-4-en-3-on,'--1'7B----." Aeetyl-13-ή-butyl-16β6-methylgon-4-en-3-όn und 17ß-Aoetyl-13-n-hexyl-166i-methylgon-4-en--3-on. Wenn n-Hexylmagnesiüiabromid anstelle von Methylmagnesiumjodid in Stufe (a) von Beispiel 10 verwendet wird, ist das erhaltene Produkt I7ß-Acetyl-13-äthyl-16βc-n-hexylgon-4-en-3-on. ·

Beispiel 39

Das Verfahren von Beispiel I4 wird wiederholt, wobei, man Substrate der Pormel (B) von Beispiel 33 auswählt und man erhält die nachfolgenden Verbindungen:

CH CH₂
CH CH₂CH₂
ΙΟ,Η,/,,νη

CHJJH,-
-> d

R'

^H3

CH, 3

χι 2 1 1 1 1 1 1 .

Beispiel 40

Verfahren von Beispiel 15 wird ?;iederholt, wobei man Substrate der formel (B } von Beispiel 34 auswählt und. man erhält die folgenden Verbindungen:

-TT4-

909887/1713

1S387S8

- 114 - ..'■■./■■--■■' "' ■;■: "

ι £ . .a

_ CH -■·■■■ "2

CiI₇CH H ^r

. _ CH -1

(3H₃)₂CH ν . · CH₃ 1 ■

1 :

K CIi 1

und zusätzlich 1 7fi->Acetyl-13»1.6ß-diäthyl-3-methoxygona-t"> 3, 5(10) -tri en, 1 ¹JQ-A c etyl-13^äthyl-3-me tlioxy-16 ß-n-pr opylgona-1,3,5 (10)-trien und 17ß-Aeetyl-13-äth.yl-16ß-n-liexyl-3ⁱ-methoxygona-1,3, 5(1O)-trIen. "

Beispiel 4.I

Das Verfahren von Beispiel 16 wird wiederholt, wobei man ausgewählte Substrate von Beispiel 40 verwendet und das Verfahren über das entsprechende 2,5(1O)-Dien und G-on-4-en-3-on-20|-ol laufen läßt_r wodurch erhalten werden: -

•115-

- 115 > -■'■.. .-■",'.'■-'■■■

η.

1 ,

1 - ' ■"■■.'

¹Z ^ι

und zusätzlich 17ß-Acetyl-T3,i6ß-diäthylgon-4-en-3-on, 17ß-

Acetyl-13-äthyl-16ß-n-propylgon-4*en-3-on und 17ß-Aeetyl-13~~

äthyl-16ß-n-hexylgon-4-en-3-on. I

Beispiel 42

Die 16-(niederen)Alleylgona-1,3,5(.10)-triene von Beispiel 40 werden nach dem Verfahren von Beispiel 10, Stufe (t>) in die entsprechenden Diene umgewandelte Diese werden ihrerseits s nach dem Verfahren von Beispiel 17 umgewandelt in die nachfolgenden Verbindungen! ..""■-

CH₃GH₂ . 2

CH₃CH₂CH₂ " l

(CH,)„CH 1

I₂CH₂ -1 -

J^H₂ 1 -

---■■-- "- .'■■,■■■■..".";.■■ . -116-

909β87/17Ί3

-^: ■■; - ■- .-,■■■· - ■;■■■;■■ -116 - ..-. : ; ■ ■ . /..-. '

und zusätzlich -nß-Acetyl-^» 16ß-diätliyl-6»t-methylgon-4-en-5 on, T7ß-Acetyl-13-äthyl-6e<-methyl- 16ß-n-propylon-4-en-3-on _, und IT^öö

Die'6-Methylen-Zwischenprodukte der oben angegebenen Reaktion werden nach dem Verfahren von Beispiel 18 (letzter Teil umgelagert und die nachfolgenden Verbindungen erhalten*

CH

η 2 1 1 2 1

ieraer zusätzlich

gona-4j6-dienr-3-on, 17ß-Acetyl-13-äthyl-16ß-n-hexyl-6- „-methylgona-4»6-dien-3-on. . .

Beispiel 43

Das Verfahren von Beispiel 19¹^ wird wiederholt, wobei iraan

909887/1713

-117-

1938789

stattdessen ausgewählte Substrate der Formel· (A) von Beispiel. 52 verwendet* wobei die-nachfolgenden Verbindungen erhalten werden t ■- ■■:■ :y'^:::'"/~: : . ' -ψ '

V ": d I

CH₃CH₂

η 2 1 1

Das Verfahren von Beispiel 19 wird wiederholt, wobei man dem Reaktionsgemisch ein Äquivalent n-Hexanoylchlorid, bezogen auf Gon-4-en-3-on, zugibt. Dadurch wird dl-17-Acetyl-15-äthylgona-5f16-dien-3ß-ol-n-hexanoat erhalten,

Beispiel 44

Verfahren von Beispiel 20 wird wiederholt, wobsi man ausgewählte Substrate der Form#l (B²) von Beispiel 35 verwendet -und dadurch erhalten werden:

rtt-8-

η 2

GILCH₂CH₂
(CH₅^CH"

^CV

1 1

n-Hexylmagnesiumbroinld wird anstelle too; j ο did im Yerfaliren von Beispiel 20 verwendet und man erjiält dl -17ß -Ά c et y1-13 - äthyl-16s£ -n-hexy! *3 -me t iioxygöna -1 ^ 5 > 5 (t O) -

Beiapiel 45 - '- _ ■....■ - ^ "./■ . .'^:"'

Das Tferfaiiren der Beispiele 21 und 22 wird wigderholt_t wo bei vfcajj au^jgepäjilte Sut>atr#te vbii Beispif 1 4Ö-an?| die 17-^ ft«^^toxy^topliäen} ^deriygte derselfeeit ?erwe&d(|t Ö

-1-tg-

9098S7/1TI3

^H: -■■-■"■ ¹M

CH₃ . 1

CH, ^! _; 1 '

CH₅: ; . ,'■ 1 .. .

und zusät2liöh 1p-Acetyl-13»16ß~diäthyl-3-methoxygona-1,3 J 5i1O)-trien-17i*.-oi, il7ß-Acetyl-13-äthyl-3-methoxy-16ß-n- · ^föpylgona-1,3,5(105^trien-17*-ol und ,nß-AGetyl-15-äthyl-

Beispiel 46 - i

Bas ¥el»faliren von Beispiel 23 wird wiederholt, wobei man ^:

.!.V." aüsgewälilte Substrate von Beispiel 44 verv/endet und dadurch

ff' ■'■" werden Inhalt ent . : ^K ^? , - - -;^ ..-■ - ■'"■;-. ;.;;.: j

if, ---; Γ-.	-^ ^ fcöcUü

-120-909887/1713

- 120 -.·	E	'η
CILCH., *l it	Z
CILClUGHp	1
(ClL)-GH * . ι ii	1
CIL(CILt-CII, y if. έ. <_	1
r.tt ΓΠΗ "I, CM..,	1

und zusätzlich. dl-17ß-Acetyl-13-ätiiyl-i6eii-n-hexylgon-4-en 3-on-17<*-ol.

Beispiel 47

Das .-.Verfahren "vo-n" Beispiel 24 wird wiederhol-t, wobei man ausgewählte Substrate von" Beispiel" 4.5 verwendet und dadurch werden erhalten.:

GfLCH

(CtLT₂

en (CH₂)₂CH₂

und^: -zusätzlich 17ß-Acetyl-13,16ß-diäthylgon-4-en-3-.on-1.7eC'ⁱ-Ql,. .17'ß-A.ce-tyϊ-13■-ίith^rϊ-16ß-h-prop.yigon-4-eή-3-on-17Λ-ol■ und 17ß-Acetyl-13-äthyl-16ß-n-hexylgon-4--en-3-on-i7o6-Ol.

90 98 87/1713

Beispiel 48 \ /

Das Verfahren von Beispiel 25 wird wiederholt, wo "bei man ausgewählte Substrate der Beispiele 46 und 47 verwendet und dadurch werden erhalten:

CELCH₂

CH₃CH₂CH₂
CH^CmCIL·

(CH₃J₂CH

2 1 1 1; ι ι ι ι ι

•Ä ^J

P	;; jν;-.V
Ä
α	;, - . ι
•Ρ	ί. - j ■ - . i
ά.
P

und zusätzlich dl-17ß-Acetyl-13-äthyl-16öi-n-hexylgon~4-en-3-on-17ai.-ol-acetat, I7ß-Acetyl-13,16ß-diäth3rlgon-4-en-3-on-17^-ol-a ce ta t, 17ß-A cetyl-13-äthyl-T6ß-n-propylgon-4-' en-3-on-17oL-ol-acetat und 17ß-Acetyl-r13-äthyl-16ß-n-hexylgon-4-en-3-on-17oi.-ol-acetat.

-122-

r?t

1338788

Beispiel 49 - :

Das Verfahren von Beispiel 26 wird wiederholt, wobei man ausgewählte Substrate von Beispiel A3 verwendet und dadurch werden erhaltener

R.

CH₅CH

ft

und zusätzlich dl-1i 7-Aeetyl-13-äthyl-16-methylgona-5»T6-dien-3ß—öl—n-hexanoat. ν 1. ■=-

Beispiel 50 '^: -^: '. .^:- . ■'; / Λ . ■ V ."■ ; /

Pas Verfahren von Beispiel 27 wird wiederholt^ wobei man ausgewählte Substrate von Beispiel 49 verwendet und dadurch werden erhalt en ί ; : ·- ' = -■■ ~ '_ " .

.¥0. δ 8-8-7/ί 7 1.3.

■ -'-■'.'■'■. -Ί

L' 1

zusätzlich dl-i7ß-ivO.etyl.-13-*äthyl— 16ß-iaetliylgon-5-en-

-Beispiel· 51 . " ;

Das Verfahren Von Beispiel 28 v/ird v/iederholt, wobei man nussevaihlto Subqtrate, dio "ihreraeita aus den Verbindungen von Beispiel 49 naoh dem Verführen' von Beispiel 50 lisrgestellt y(urden und uuegev/'ilhlte. Verbindungen ₉ die aus solchen ! von Beispiel 54 'der l^forjael (.C) )'nach dem Verfahren von Beispiel-"-28f Stufe (b) hergentellt wurden»-'yerwendet und eo werden dadurch erhalten! -----

R	B.	l6-et>iaer
CH-CH2	2: -ν--.	α
CH3CH2	2	P
CHxCH3CH y c. c ■ J "<. '*	λ 1	β α
	X
	909887/1713

-124-

■- 124 ■-■

6~EpiiTier α

52

um·"¹. Verfuhren, von jjoispiel 29 wird wiederholt, wo"bci man ausgewählte üubstrate von Beispiel 51 verwendet und die nachfolgenden Veruinoim^ßn erhält:

CH₃CH₂
CH₃CH₂
CH-CH 0%

%L Gm

(CIL)₂CH

η 2 2

1 1 1 1 ■1 1 1 1

16-epJBsr

909887/1713

-125-

ir . ι

- 125 -

"Beispiel· 53

Von Beispiel 30,wir<l wiederholt, wobei man *b£|tra,Ve von Beispiel 52 verwendet und ög weyden'die naonibleendön Verbindungen erhalten:

- ococif,

H	η
CH CHg	2
CH7-CH-	2
cu.cnjJHo ,> Z d	1
Ou.OiLCiL P ή c	1
(CH3)gCH ,	1
(0^)20»	1 1
CH3(CHg)4CHg	1
CH3(CHg)6GHg	1
CH3(CHg)6CHg	1
Beispiel 54

Bas Verfahren, von Beispiel 31 wird wiederholt _>; wobei mn um !!gewählte Subfstrate. von Beispiel; 53 verwendet und dadurch worden erhalten: · '

■ ORJGiM_AL

909987/1713

1338780

R	- -	η
CH3CH2 CH3CH2 CH3CH2CH2 CH3CH2CH2	Beispiel 55	2 2 1 1 1
(CH3I2CH	1 1
CH3(CH2)2CH2	1
CH3(CH2)^CH2	'. 1
, I

16-epi—r

Das Verfahren von Beispiel 32 v/ird wiederholt, wobei man ausgewählte Substrate von Beispiel 54 verwendet und als Endstufe die t7*-Acetoxygruppe mit methanoliBCheia Kaliunihydrpxid unter Bildung des 17«.-ols hydrolysiert· Es werden die

naohfolgenden yerbindungenverhaltens ^;

β CJOcM_m

1713

R	ir	E	D	16-eplmer	• . ■ )	P
CILCK2	COCH3	2	Cl	Ot	α
CILCIL	COCH3	2	Cl	ß	P
CiLCH-	COCH.	2	Br	α - .■	α :. '■-.--■
					P
CH3CH2	COCH,	2	Br	P
CH3CH2	COCL	2	' F ■ .	α
CLCH-	COCH3	2	F	P
CILCH2	ff	1	Cl	α
CH3CH2	H	1	Cl	P
GJLGK	H	1	Br
v Ii' vJ ι	H	1	Br
	II	. I	7
CH3CH2	K	1	F
CV0H2V1		1	Cl
	I2 GtL	1	Cl

Das Verfahren von Beiapiel 51 wird wiederholt, die Lösung sur Trocitne verdampft und ,die Behandlung mit Galciumcarbönat weggelassen. Die Produkte sind dl-17ß-Acetyl—17*-acetoxy— 6*.—urom-13-iithyl—16et-methylgoh-4:-en-3-on und α1-17β-Acetyi-17oc-aceto:iy-6ei.-"brori-13-äthyl-16ß-methylgon-4-en-3-on.; ii—ChloracGtaKtiä wird anstelle von 11—Bromacetainid verwendet um es werden dadurch entsprechend dl-17ß—Acotyl-17«coeetoxy-6ai-chlor-13-£ithyl-1ö*<-metliylgon-4-en-3-on und dl-Ί 7 s-Acetyl-17«-acetoxy-Goi-clilor-13-äthyl-16ß-methylgon-4-en- ;.:-! ten

90988771713

-129-

Beispiel 57

dl-17-Acetyl-l3-äthylgona-5»16-dien-3ß-ol Ein Gemisch von dl-13-A^hyl-17-äthynylgona-5,16-dien-~3ß-olacetat (15,0 g), merkuriertem Dowex 50W-X8-Harz (300 ml), Wasser (60 ml) und Äthanol (1 1) wird 6 Std. unter Rückfluß genommen. Die Lösung wird heiß durch eine Filterhilfe filtriert, der Filterkuchen mit Methylenchlorid gewaschen, dann die kombinierten Filtrate unter Vakuum verdampft,' wodurch man ein Gemisch des in der Überschrift bezeichneten Produkts und des entsprechenden Acetats erhält. Man behandelt den

Rückstand in Methanol (200 ml) mit einer Lösung von Kaliumhydroxid (8,0 g) in Wasser (25 ml), kocht unter milden Bedingungen 10 Minuten auf dem Dampfbad, kühlt dann ab und rührt 1 Std. bei ungefähr 23⁰C. Dann wird Wasser zur völligen Ausfällung des bezeichneten Produkts zugegeben. Es wird weiter eine Probe durch Behandlung mit entfärbender Holzkohle in heißem Methylenchlorid gereinigt, filtriert (mit ■ Filterhilfe), dann das Lösungsmittel mit Benzol durch Kochen auf dem Dampfbad verdrängt* Man läßt zur Ausfällung ruhen und erhält das reine, bezeichnete Produkt% Schmelz-

/ max. /

punkt 213 -. 215⁰C, Λ Si 2,93 und-6,08/U. λ^?^H 242 m/i (ε 8.170).

Analyse:

Errechnet für Q₂₁ ^H3O°2 ^ ^{x 80}>^{21 c}» 9,62 H gefunden (5δ): 80,52 C, 9,66 H

-130-909887/1713 , <· ■'.,

1938789

Beispiel 58 . ;

Zu eisgekühltem, trockenem Tetrahydrofuran (75 Bl) man 3M ätherisches Methylniagnesiumbromid (15 ml), rührt dann, gibt Kupf-er(I)-Chlorid (600 mg) zu und rührt weitere 5 Minuten. Dem gekühlten, gerührten Gemisch gibt man eine

Lösung von dl-17-Ace:tyl-15-äthylgQna-5, T6-dien-3ß-ol (3,57 g) in trockenem Tetrahydrofuran, (75 ml) tropfenweise während einer 'Zeitdauer von 15 Minuten au. Dann wird weitere 15 Minuten geführt,, das Eisbad entfernt und 45 .Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Di,e Lösung wird erneut mit einem Eisbad gekühlt, dann unter schnellem:Rühren 3 Std. Sauerstoff duroh das Seaktionsgemisöh geperlt,* Das Gemisch wird dann in 1.0 ^ige Ammoniumchlariiilosung (250 ml) gegossen und das "Gemisch mit Äther-Athylacetai; extrahiert. Man. wäscht, trocknet und verdampft den Extrakt unter Vakuum.' Das zurück blexbendje Ql wird in "Benzol gelöst^ durch - eine {kurze ffluor^' Siilikatfc^o^onne gelextfity id±B ^:lon^ i

■y/ascteehj das ,li'dsungsjnrttel aintar iakuuia -entfernt und das

-Ul'mtt Äthöjc tEiturifirity .wodurch man die be~ iferMndutLg erhiilti ^ScnmeOiZ^inkit MCH ·- 208^GG, ■

4BD

teispiel 59

H- lTß-Aoetyl·- 13-äthyl- l6jL-methyl-3"methoxygona-l, 3,5 ( 10) -

4an ersetzt das Substrat in Beispiel 53 durch <il-17-Acet*yljl3-äthyl-3-metho3^gona-l,3*5(10),l6-tetiⁱaeii und erhält die •Ln der Überschrift bezeichnete Verbindung.

Claims (1)

1. Patentanspruches

   Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der 17-Acetylrronanreihe oder eines D-homo-Analogs hiervon dadurch gekennzeichnet, daß man .

   (a) eine Verbindung der ^-Acetylgon-To-en- oder 17-Acetyl-16-(niederes)alkylgon-16-enreilie oder ein D-homo-Analog . hiervon unter Bildung einer entsprechenden Verbindung ι der 173-Acetylgoiian-, 173-Acetyl-16ß-(niederes)alkylgoiiun-, ITß-Cx-HydroxyäthylJ-gonan- oder 17ß-(*i-Hydroxyäthyl)-16ß-(niederes)alkylgonanreihe oder eines D-homo-Anulo^en hiervon reduziert und,, sofern notwendig, eine I 17---(«.-Hydroxyäthyi)-£ruppe zu einer ^ß-Acetyl-Sruppe j ex;diert,

   (b) ei.ie Verbindung der IToi-Acetylgonan-^ü-ol-formiat- odei -alkanoatreihe oder ein D-hoso-Analog hiervon reduktiv spultet, oder.

   (c) eine Verbindung der "IT-Acetyl-gon-ie-enreihe oder ein D—honio-Analog hiervon unter Bildung einer Verbindung der IT^-Aeetj-l-ioat-niederes-allcylgonanreihe oder 17ß-Acetyl- ^ec-Iiydroxy-io-ft-niederes-älkylgonanreihe oder ein D-hcao-Analog hiervon (nieder) alkyliert oder oxydiert und (nieder) alkyliert und, wenn gev.'ünsclrfc, die

   909 887/1713

   1938789

   Hydroxy-Gruppe unter Bildung einer 17oi— (niederen)Alkanoyloxy-Gkruppe nieder alkanoyliert

   und, wenn gewünscht, eine Verbindung der 3-Alkoxy-17ßacetylgona-1,3»5(1O)-trienreihe oder die entsprechende 17B-(ot-Hydroxyäthyl)-Verbindung oder das D-homo-Analog hiervon der Birch-Reduktion unterwirft unter Bildung eines 3-Alkoxy-gona-2,5(10)-dien oder des D-homo-Analogs hiervon und, wenn gewünscht, das Grona™2,5(10)-dien oder das D-homo-Analog hiervon unter Bildung eines Gon-4—en-3-on oder des ; D-homo-Analogs hiervon hydrolysiert und, wenn gewünscht, eine 17i3-(*-Eydroxyäthyl)-Gruppe des Grbn-4-en-3-on oder des D-homo-Analogs hiervon zu einer 17ß-Ace,tyl-Gruppe oxydiert

   ί und, wenn gev;ünscht, in die Ringe A und B der Verbindung } der 17ß-Acetylgonanreihe oder des D-homo-Analogs hiervon

   ^; nach an sich bekannten Verfahren ühgesättigtheit oder Subj-s titu ent en einführt und, wenn gewünscht, eine Verbindung der 17ß-Acetyl-16-(niederen)alkylgonanreihe oder ein 13-homo-" Analog hiervon unter Bildung einer Verbindung der 17^-* Acetyl-17«4-hydr0xy-16-(niederen)alkylgonanreihe oder eines D-homo-Analogs hiervon oxydiert und, wenn gewünscht, die 17<-Hydroxy-(Jrupp'e alkanoyliert.

   ■--. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeiehnetj.; daß . ein -^-Acetylgon-Tö-en- oder ein D-homo-Analog hiervon ;der

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   193878S

   -allgemeinen Formel

   q "-.""■ ■ - " ■ ■ ■

   worin E niederes Alkyl, η 1 oder 2, F Wasserstoff oder niederes Alkyl, und X ein Rest ist mit wenigstens 11 Kohlenstoffatomen, der so angeordnet ist, daß er ein Steroid der Cyclopentanperhydrophenanthrenreihe oder ein B-homo—Analog hiervon vervollständigt, unter Bildung eines Steroids der allgemeinen Formel · , - -

   worin R^y , E, η und X die oben angegebenen Bedeutungen haben; und Q CO oder CS¹HOH ist, reduziert und, wenn gewünscht,, die^ Verbindung, worin Q GHOH ist, mit der Verbindung, worin Q ^! CO ist,oxydiert wird. ' »ΐ ,

   3'. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt wird. · ; .

   4. Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet, daß

   die Reduktion mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall in flüssigem .Ammoniak durchgeführt..-wird·

   5· Verfahren gemäß einem der Ansprüche '2 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß Ir Methyl" ist.

   6» Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet, daß Progesteron dadurch hergestellt wird, daß man 17-Acetyl- - diniethylgona-4» 16-dien-3-on reduziert.-

   7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß R^ Äthyl ist. .

   8. Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß

   17ß-Aeetyl-T5-äthyl-3-methoxygona-1,3» 5(10)-trien unter,Reduzieren von 17-Acetyl-13-äthyl-3-methoxy-gona-1,3»5(1O),16-tetraen hergestellt wird. · ·

   9. Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß 17ß-Acetyl-13-äthylgon-4-en-3-on durch Reduzieren von 17-Acetyl-1;3-äthylgöna-4i 16-dien-3-on hergestellt wird.

   TO. Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch gekerinzeichnet, n-Acetyl-^-äthyl^-methoxy-ie-methylgona-i ,3,5(10),16-tetraen unter Bildung von i^ß-Acetyl-IS-äthyl-S-h 16ß-methylgona-1,3₇5(tO)-trien reduziert wird.

   11. Verfahren gemäß. Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß

   1.938783

   - absein 17<i—Acetylgonan-17ß-ol-formiat oder -alkanoat oder ein
   D-homo-Analog hiervon der allgemeinen Formel

   worin R , X. und η die oben angegebenen Bedeutungen haben
   und B Wasserstoff oder niederes Alkyl ist» unter Bildung
   einer Verbindung -der allgemeinen Formel

   reduktiv gespalten wird. ■ . I

   12. Verfahren gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet, daß ": die reduktive Spaltung mit einem Alkalimetall oder Erdalka- ; limetall in flüssigem Ammoniak durchgeführt wird.

   15. Verfahren gemäß Anspruch 11 oder 12 dadurch gekennzeich-j net, daß H^ eine Methyl-Gruppe ist. · j

   14. Vjerfaliren gemäß Anspruch 11 oder 12 dadurch gekennzeich-j net, daß B' sine Athyl-uruppe ist, ' :

   15. Yerfähren geciäi Anspruch 14 dadurch gekennzeichnet, daß

   '· -137-909887/1713

   17i3-Ace-tyl-t5-äthyl-3-'methoxygona-'1-_i3i5(lO-)--trien. durch reduktive Spaltung von ^at-Acetyl-i^-athyl^-inethoxygona-1,3,5(iO)-trien-17ß-ol-formiat_; oder¹ -alkanoat hergestellt wird. -."'"."".

   16. Verfahren gemäß Anspruch 15 dadurch gekennzeichnet, daß das Alkanoat ein Acetat ist.

   17· Verfahren gemäß Anspruch 11 dadurch gekennzeichnet , daß das l7ai-Acetylgonan-17ß-ol-formiat oder das D-homo-Analog hiervon unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen . formel _s ...""'

   rv

   reduktiv gespalten und, wenn gewünscht, die "i7ß~(*t~Hydroxyj" äthyl)-Gruppe zu einer .Ilfi-Aeetyl-Grruppe oxydiert wird.

   18. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 17 dadurch gekertnzeiehnet,daß ein 17-Acetyl-3-alkoxygona-1,3,5(10),16-tetraen oder ein D-homo-Analog hiervon reduziert oder ein T7ot-Acetyl-3-älfcoxygona-1,3,5(10)-trien-T7ß-ol—formiat unter Bildung eines 17ß-(A.-Hydro3cyäthyl·)-3-alkoxygona-2,5{10)-dien oder eines ü-homo-Analogs hiervon reduktiv gespalten wird. ^: - - ■ ■■"-.■""■ ■'■" " ·"■■■-'

   ;;"'.,'■.■■ ■>-.-^v --■'■ ■■■"■■' v^: _ ~ ■'■■: ;-V ■ : ■' ". -138-

   90988 7/1711 - *

   ORIGINAL INSPECTED

   19· Verfahren gemäß Anspruch 18 .dadurch geke:nnzeiehnet;_? daß die Reduktion oder die reduktive Spaltung unter Birch~Be~ dingungen durchgeführt wird■*.. · - ;

   2Oo Verfahren gemäß Anspruch 1$ dadurch gekennzeichnet_f daß die Reduktion oder die reduktive Spaltung mit Iiithium in flüssigem Ammoniak in (3-egenwart von t-Butanol durchgeführt wird. --■.·" " . ""-■'.- ■-■-"-;' ; ■'.·""-"

   21. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 18 -bis, 20^· dadurch j gekennzeichnet, daßi dasι G-ona-2_f5(t0}-dien oder das I)-homo~ ? Analog hiervon der Säurehydrolyse unter Bildung eines 17ß-(oi -Hydr öxyäthyl) -gon-^-en-^-on.^; ο der des D-homo-Analpgs h.iervon unterworfen wird. V^: "·"■"-■ ■ '· I

   22« Verfahren gemäß Anspruch 21 dadurchgekennzeichhet, daß ; die Hydrolyse in Methanol und Salzsäure, duröhgeführt v/ird. '

   23o Verfahren gepäß Anspruch 21^ oder 22"-dadurch: gefcennzeicii-¹

   XJ.ti U · Ü.CÜJ U-Cl D I "j Ι«3™~ VlAi-Ip. Y M-Xw λ y Ct UXx V -t/ ptvJ.XX -^J-WXx_-/ V*■»■ W ^vi. XJ - >.

   homo-Analog hiervon zu einem ITß-Acetylgon—^-en-S^Qn-; ; steroid-oder dem D-homo-Analpg hiervon oxydiert wird.

   24. Verfahren gemäß Anspruch23 dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mit: Chromsäure durchgefuhrt wird. _.r

   25ο Verfahren gemäß einem der Ansprüche- 1S bis 24: dadurch gekennzeichnet, daß 17ß-Acetyl-13-äthylgon-4-en-3-on her-.

   1938780

   gestellt wird, ^v -

   26. Verfahren gemäß Anspruch 1 da dme ob gekeimzeichnet, daß ein 17-ÄCGtyi{;o.a"-"l6-en oder ein D-horao-Analog hiervon der allgemeinen Formel ,

   worin R , n und ZZ die im-Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung eines 17ß-Acetyl-Steroids der allgemeinen Formel

   worin R > h und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Z niederes Alkyl ist, (nieder) alkyliert wird.

   27· Verfahren gemäß Anspruch 26 dadurch gekennzeichnet, daß das 17-Acetylgöh-16-en oder das D-homo-Analog hiervon mit einem Eeagens der Formel

   (nieder)AlkyliUg.»hal·,-

   worin hai Brom, Jod oder Chlor ist, umgesetzt und dassioH ergebende Enolat mit Säure umgesetzt wird. *

   9d9687/1713

   28. Verfahren gemäß Anspruch 26 oder 27 dadurch ,gekennzeichnet, daß E⁹ Ätiayl ist.

   29. Verfahren gemäß Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet,. daß ^f IT-iAcetyl-TJ-äthyl-gona^i T6-dien-3-on unter Bildung von 17ß-Acetyl-13-äthyl-5ß, 16et-dimetnylgon-3-on alkyliert wird.

   30. Verfahren gemäß Anspruch 28 dadurch gekennzeichnet, daß 17-Acetyl-13-äthyl-3-inethoxygona~1,3,5(10), 16-1 etra en unter Bildung von l7ß-Acetyl-13-äthyl-T6ot-.methyl-3-methoxygona-1,5»5(1O)-trien alkyliert■ wird»

   31. Verfahren gemäß Ansjjrueh 26 oder 27 dadurch gekennzeichnet, daß ein 17~Acetyl-5--alkoxygona~1,3»5(10),/16-tetraen · oder das D-homo-Änaloghiervon unter Bildung eines 17-AcetyU 3-alkoxy-16ος-(niederen)alkylgona-i ,3,5(10)-trien oder eines » O-homo-Analogs hiervon alkyliert wird, wohei dieses unter Bildung eines 17^-(es.-Kydrox^-äthyl)-5-alkoxy-16.*-(niederen)-alk5^rlgona-2, 5 (10)-dien oder des D-homo-Analogs hiervon reduziert

   32e Verfahren gecäß Anspruch 31 dadurch gekennzeichnet, daß das 17-ö-{«fc—Hydroxy, äthyl)-— 3-alkoxyr-16«t-(nieder e) alkylgona-2,5(lO)-dien mit Säure unter Bildung von 17ß-(*d-Hydroxyäthyl)— i6st-(iiieaeren)alkYlgon-4-ön-3-on oder des D-homo-Analogs hiervon hydrolysiert wird.

   ^; - - ".-■■ - -141-

   909887/1713

   4HO

   33. Verfahren gemäß Anspruch 32 dadurch gekennzeichnet, daß das 17ß-(o6-Hydroxyäthyl)-16&- (niedere) alkylgon-4-en-3-on oder das D-homo-Analog hiervon unter Bildung eines 17ß-Acetyl-T6qu-(niederen) alkylgon-4-en-3-on oder des D-homo-Analogs hiervon oxydiert wird.

   34· Verfahren gemäß Anspruch 33 dadurch gekennzeichnet, daß als Produkt 17ß-Acetyl-13-äthyl-16«i-methylgon-4-en-3-on . hergestellt wird.

   35« Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet* daß das Ausgangsmaterial,.worin P niederes Alkyl ist, dadurch, hergestellt wird, daß man ein TT-Acetylgon-ie-en oder ein D-homo-Analog hiervon mit einem Diazoalkan unter Bildung eines 17-Acetyl-16.£, 17*-alkylenazogonan oder eines D-homo-Analogs hiervon/umsetzt und das Produkt unter Bildung eines 17-Acetyl~16-alkylgon-16-en oder des D-homo—Analogs hierypn erhitzt.

   36. Verfahren gemäß Anspruch 35 dadurch gekennzeichnet, daß das Diazoalkan Diazomethan ist.

   37. Verfahren gemä3 Anspruch 36, da dar cli gekennzeichnet, da£ als Prodtikt 17-Aee■tyl-13-äthyl-3'-ffletilOxy-16-nethylgona-1,3, 5(10),16-tetraen hergestellt wird.

   38. Verfahren gemäß Anspruch 23 .ode,r 24 dadurch gekennzeichnet, daß: ais Produkt 17ß-Acetyl~T6ß-(niederes)alkylgon-

   9 f 9 8 B 77 Tiff

   4-en-3-on hergestellt wird«

   59β Verfahren gemäß Anspruch 38 dadurch .gekennzeichnet, daß^! als Produkt l?i3-Acetyl-15-äthyl-16ß~iiie.thylgon-4-en-3-on hergestellt wird. '■

   40. Verfahren gemäß Anspruch 2 oder 3 dadurch gekennzeichnet, daß als Produkt ITß-Acetyl-Töß-alkyl-Steroid der allgemeinen Formel -

   ι ■■*■

   CP

   worin X, η und R^ die vorausgehend definierten Bedeutungen ~\ haben und Z niederes Alkyl ist, hergestellt und dieses . 1 dann zu einem ITß-Acetyl-IT^-hydroxy-ieß-alkyl-Steroid der _; allgemeinen Formel - ^:

   oxydiert und, wenn gewünscht, die 1 Toc-Hydroxy-G-ruppe unter Bildung einer 17ot — (nieder)Älkanoyloxy-Grruppe nieder alkanoyliert wird.

   41. Verfahren gemäß Anspruch 40 dadurch gekeimzeichnet> daß

   '■-■■■; -143-

   das ^ß-Acetyl-löß-alkyl-Steroid dadurch oxydiert wird, daß man ein Enolacylat bildet, das Enolacylat mit einer Persäure umsetzt und das Produkt Hydrolysiert.

   42. Verfahren gemäß Anspruch 4-0 dadurch, gekennzeichnet, daß das 17ß-Acetyl-16ß~alkyl-3teroid mit atmosphäresciiem Sauerstoff oxydiert wird.

   43. Verfahren gemäß Anspruch 42 dadurch gekennzeichnet, daß die Oxydation mit atmosphärischem Sauerstoff in Gegenwart

   von Kalium-t-butoxid in t-Butanol durchgeführt wird, wonach die Behandlung mit einem reduzierenden Mittel erfolgt.

   44. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß
   ein 17-Acetyl-16-en der allgemeinen Formel

   nied.
   unter Bildung eines 17ß-Acetyl-T7^-hydroxy—16-allcyl-Steroid

   der allgemeinen Formel _: .

   worin Z* niederes Alkyl, ist, (nieder) alkyliert und oxydiert wird und,, wenn gewünscht, die T 7oi-Hydroxy-Gruppe unter BiI-

   ■■* ■■■'■'■■ -144-

   dung einer 17<^-(nieder)Alkanoyloxy-Grruppe (nieder) alkanoyliert wird.

   45» Verfahren gemäß Anspruch 44 dadurch gekennzeichnet, daß das 17-Acetyl-i6-en mit einem Reagens der Formel

   (nieder)Alkyl.Mg.hai,

   worin hai Brom, Jod oder Chlor ist, in Gegenwart eines Acyl-, halogenide umgesetzt wird, wobei das sich ergebende Enol- ] acylat mit einer Persäure umgesetzt und das Produkt hydrolysiert wird»

   46. Verfahren gemäß Anspruch 44 dadurch gekennzeichnet, daß f das 17-Aeetyl-16-en mit einem Reagens der Formel . . ?

   (nieder) Alkyl. LIg. hai, .

   worin hai Brom, Jod oder Chlor ist und mit atmosphärischem

   Sauerstoff umgesetzt wird· j

   ■■■-'■ ί

   47. Verfahren sur Herstellung einer Verbindung der 17-Acetylf

   gon-16-enreihe, l^^-Acetylgonan-ITii-ol-formiat- oder -alkanöatreihe oder eines D-homo-Analogs hiervon dadurch gekennzeichnet, da£ n;an ein entsprechendes ^-Äthynylgon-iS-en, 17o£—Äthynylgorian-^-ol-forniiat oder -alkanoät oder das S-homo—Analog hiervon hydratisiert. ;

   AQ. Verfahren ^enää Anspruch 47 dadurcii gelceniizeichnet,' daß

   -145-

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   ein 17-A'thynylgon-16-en oder ein D-homo-Analog der allgemeinen Formel

   worin R , η und X die im Anspruch 2 angegebenen Bedeutungen haben, unter Bildung eines 17-Acetyl-i6-en der allgemeinen Formel

   CO

   hydratisiert v/ird.

   49· Verfahren gemäß Anspruch 48 dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von 17-Äthynyl-16-en in Gegenwart von Wasser und einem. Katalysator erhitzt wird.

   50. Verfahren gemäß Anspruch 49 dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator ein nerkiuriertes Kationenaustauscherharz verwendet wird.

   51. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 47 bis 50 dadurch gekennzeichnet, daß das 17—Athynylgon-1c-en oder das D-homo-Analog hiervon dadurch hergestellt wird,-"dal man ein önt-

   909887/1713

   -146-

   sprechendes 1.7*-Äthynylgonan-l7ß-ol." oder D-homo-Analog hiervon dehydratisiert,

   52. Verfahren gemäß Anspruch,. 51 dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid bewirkt,wird.

   53. Verfahren gemäß Anspruch 52 dadurch gekennzeichnet, daß die Dehydratisierung mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart von Pyridin bewirkt wird.

   54« Verfahren gemäß Anspruch 47 dadurch gekennzeichnet, daß ein 17äo-Äthynylgonan-17ß-ol-formiat oder -alkanoat oder ein D-homo-Analog der allgemeinen Formel

   worin Br, X und η die oben definierten Bedeutungen haben- und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl ist, unter Bildung eines 17°i--Acetyl-17ß-ol--formiats oder -alkanoats oder des D-homo-AnalOgs hiervon der allgelneinen formel . "

   hydratisiert wird. . . ■ :

   -147-

   1938738

   55. Verfahren gemäß Anspruch" 54 dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung des 17«—ÄthynylgOnan-17-ol—formiats oder -alkanoats in Gegenwart von fasser und einem Katalysator erhitzt wird.

   56. Verfahren gemäß Anspruch 55 dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator ein merkuriertes Kationenaustsuscherharζ verwendet wird. ■.--■■ - -

   57. Verfahren gemäß Anspruch 55 dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator SiTbernitrat verwendet wird.

   58ο Verfahren gemäß einem der Ansprüche 47 und. 54 bis 57
   dadurch gekennzeichnet, daß das- .-17«i-Ätliyny I30 nan—1'7ß-ol- .. formiat oder D-homo-Analog hiervon durch Pormylierung des
   entsprechenden 17«.-Äthynylgonan—1"73-öl oder des D-hono—Analogs hiervon hergestellt wird.

   59. Verfahren gemäß. Anspruch 5& dadurch gekennzeichnet, daß die ]?ormylierung mit Dimethylformamid in G-egenvrart von
   Phosphoroxychlorid bewirkt wird, "^v _

   60. Verfahren, gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß als Produkt ein d-Snantiomer oder das Racemat hergestellt wird.

   61. Verbindung der allgemeinen lOrmel (I)

   -148- ;

   909a87/1713

   worin R Polycarbon-(niederes)-alkyl, η 1 oder 2, X ein Rest ist, der wenigstens 11 Kohlenstoffatome enthält und so angeordnet ist, di-S er ein Steroid der Gyclopentanperhydroplie- \ nanthrenreihe oder ein D-homo-Analog derselben vervollstan- I digt und -^ιγ-οΐβ" ein sweiwertiger Rest der Formel

   •S OCoK '

   ist, worin Y Wasserstoff oder -CH^R ist, worin R Wasserstoff oder (niederes) Alkyl ist, 3 G=O oder C(H)OR¹ ist, ; worin R Wasserstoff oder (niederes) Alkanoyl ist, QH,- j Oii oder OCOR^ ist, worin R niederes Alkyl ist, Z (niederes); Alicyl ist, die .'iVellenlinie (ξ) Alpha- oder Beta-Konfigura- \ tion bedeutet und R^ Y/asserstoif oder (niederes) Alkyl ist, 1 vorausgesetz;--, da3, wenn -C₁^-Q₁₇- I

   ' ; (LC ■ .

   -.2. ist,

   X eine andere Bedeutung: als

   : "■"■■■■".'■■ -H9-

   ■ ■, 909887/1713

   hat, worin Ir Wasserstoff oder Methyl ist und vorausgesetzt, daß, wenn -G₁/--G₁₇ .

   -'CocH,

   ist, X eine andere Bedeutung als

   62. Verbindung gemäß Anspruch 61 dadurch Gekennzeichnet, daß x ■'■■'.■■ ' ^: -V- ■■'"■■■.

   ist. worin R^v■-Wasserstoff oder (niederes) Alkyl ist,

   -150-

   .909887/1713

   worin R Wasserstoff oder (niederes) Alkanoyl ist, oder

   worin R¹ Wasserstoff oder lletlryl ist und -GV-O₇ ein zweiwertiger Rest der formel ■

   J ,

   ist, worin D GbIor_? Brom oder !Fluor und D Ohlor oder. Brom, ist, die Wellenlinie (|) Alpha- oder Beta-Konfiguration "bezeichnet und die unterbrochenen linien in den Eingen A und B Einzel- oder Doppelbindungen in den Stellungen 1(2)_r 3(4) oder 9(10) anzeigen_y vorausgesetzt _? dai_? -wenn Cf C»O_? Q H und Z Alpha- ist, -Qr-Οη eine andere Bedeutung als-

   63 0" Verbiridung gemäß Anexjrucil 62 der allgemeinen

   S 8 8 7 / 1 7 1- i

   _ —1 ^i 1 ■ BAB

   worin R Polyccirbon-(niederes/-^licyl _t Q Hj OH oder OGuR iat. worin E niederes Alkyl, Z (niederes) Alkyl ist und -Gg-^₇-ein zweiwertiger Eest ist der ϊοώϊ.θ1

   worin-D -Chlor» Brom oder S¹IuOr und .D Chlor oder £rom ist,

   die Wellenlinien -(D--Alpha- oder Beta-Iionfiguration anzei-Torausgesetstf daß j . v/e-nn Q H und Z Alpha ist^ -0,--GW-

   eine andere Bedeutung als

   er¹-

   ti*

   6 ß~BiSt

   ■AB OBSQINAL

   68. 17i3-Acetyl-13-ätliyl-17Ä-liydroxy-16äL-iiiGtliylf;on-4-en-3-on-acetat.

   69. f7ß-Acetyl-13-ätliyl~17<t-liydroxy--16aiori~acetat.

   dien-3-on« dien-3-on

   72. 17ß-Acetyl-17«t-ücetoxy-6--chlor-i3-ⁱ'äthyl--16«i-uiethylgona-4,6-dien—'5-on. ;

   73. 17iB-Acetyl-17fid-acetoxy-6-ciilcr-13-ä.thyl-i6ß-raethylgona~ ;

   74* Verbinciun.: t5^eKiäö Anorruch c2 -ier allrc:::.ineii Form öl

   "..•oriii R i-clye'La-bo:!-(niederes)-al·::! _? η 1 oder 2 _s -O^η"

   ein svrei'.v-srti/:er liest iet der ?or:-..cl

   ;orii: Y uu^scrcucff

   rj.i-i; .itt, ,"v-'orii; R Wasserstoff

   90 98 8 7/ 17 1 3

   . BAB ORlQINAL'

   oder (niederes) Alkyl ist und R Wasserstoff oder· (niederes) Alkyl und X¹

   ist, v;orin R Wasserstoff oder (niederes) Alkyl ist,

   •worin. E Wasserstoff oder (niederes) Alkanoyl ist, oder

   η '■"■■■■"" ■ -

   worin H ^:Wasserstoff oder üethyl ist und -Cg-G₇ ein zweiwertiger ,Rest der Eor:::eln; . .- . . . ... ■'-■

   ist, ■ v,-er in- D Giilor, jrbri oder Fluor und Q_: ShI or- oder Brom iot; die Y.'eller-linien (f) Alpha- ,oder jic-ta-iionfiguya.tion.. - und'die ■unter'broGl-i.eiien .Linien in den--Ringen-A und B das Vor-

   iis.naenseirL,von..Sinf'&c2i- .oder-

   iO'lr.düngen anzeigen.

   1-13-äthyl-5-iaethQ3tygöna-'i ,3,5(10), 16-tetraen,

   90 98 87/1713 ^;£ϊ? Γ

   -154--

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   1938781

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   Bf ί Y6#'öiii4iiiig geiaäiß eiaem 4§2*. Ansprüche 6i_;i 62$ S^f-74 odei

   lös ¥iiliM\M4g g§iöäß feiaim ttf lliäpfüöiiie öl "bi§ 89 if| "MS sie &i©~ J^i ä

   ils fiiii

   I tMeäe3?i§)

   n, 1

   ? I ist*

   worin E Polycarbori-(niedere£)-alkyl, R Y.asserstoff oder (niederes) Alkyl ist, R und Z (niederes) Alkyl sind und· 1 oder 2 ist. " ■ "

   93. Verbindung der allgemeinen Formel _λ

   in H- PolyGarbön-(nisderes)-üilryl, R './ans sr stoff /eier

   (niedersc> Alkyl ist, ^i"' und 2Γ (niederes) ^lkyl ztrA und η 1 oder -2 ixt. > ■ ■ . .' ;. .-'".--

   ti**** "jj^ Yi .τ ^ ? >t ■

   909887/1713

   -1 Ξ / -

   τ?-³ to,

   worin R Polycarbon-(niederes)-alkyl, E Wasserstoff oder (niederes) Alkyl, Z (niederes) Alkyl und η 1 oder 2 ist.

   95. "Verbindung der allgemeinen Formel

   ■otitt

   v;orin E-- Polycarbonalkyl ist, R und Z (xiiederes) Alkyl sind und η 1 oder 'L ist. : .

   96. Verbindunv der allgene,inen..Formel

   909887/ 17t<i: Vt VVK₄^y

   -158-

   1838781

   η ■ 43. .

   i?in R Pölycarbon-;(niederes3-slkyl ist, ß und B (niederes) Alkyl sind und η 1 oder 2 ist*

   97* Verbindung gemäß einem deir Ansprüche 91 biö 96 dadurch gekennzeichnet _i daß η 1 ist<

   98* Verbiiadung gemäß einem der Ansprüöhe ^i bis 97 dadurch gekennzeichnet $ daß R Ithyl ist* - .

   99« Verbindung gemäß §inem dö^ Änsßriiöiii 91 bi§ $j§ dädüföh gekennzeiob.net j daß äi© die Fcsr'm* iüfes. d-Enantiömefä öäe'i des fiaceinäts üat*

   VerfäHreii Jur He^stSllüttg öiäii Vei-bin'düttg· de'f i ödei* e;iiies S-iiöfflö-Äilöi0|§ döiäilben iiii

   sentiicneüj Wie f ör'äüsggilefld ^:ίίϋί» iiiiwelg äüf iifiei um iöie¹ 1 bis 99 fe

   101* fefbitidUiig def i7ß-ħöffiiaö§öieiii§ §um iiö§§

   dergiibefti gifi^ti iii ÖiöÖ iötii Vi^fSHtiri lifflÖ iiitei i§ Üfid 1öO

   10g ί Vöfbiildütig-

   öder' ein S-liörau-Äiialöf iiilllfeSft 4ü .tfeSi ter BiMWIiS auf iiüii dii ltii|tei§ 1 bis 1§ Äi ϊ%

   1Ö$* Phärrnaäeutisöhe Zuböreitürig dadurch gekönrizeichriet $ daß

   1938711

   äle eine Steroid* Vefcfeiiidurig- geiöäß einem de? Ansprüche 63 bis 88 imd öirieri phärtnazeiitjisoh verferäilidieft Träger eiit-

   iö4, ßhäi*fnä.2s^üfcisGhe Zubereitung gemäß Äriöprucsh tö^
   geketmzeiöhnet, daß die l^^Grtippe Äthyl ist<

   iö5« Kiarmäzeütiööhe Zuber ei tühg gemäß Anspruch 1CT5 oder iö4 dadurch gekennzeiöhrteti daß die Stefoid-Vofbiridvttig die Form de& d-Enäntioniers oder des Raeemäts

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