SU433677A3 - Способ получения 3- - Google Patents

Description

1

Изобретение относитс  к способу получени  3-(2, 3-дидезоксигликозидов)-карденолида или бутадиенолида-ценных физиологически активных соединений р да 3-оксикарденолида или 3-оксибуфадиенолида.

Эти соединени  получены соглаоно широко известной в химии стероидов реакции эпоксидировани стероидов перкарбоновыми

кислотами, котора  обычно протекает в м гких услови х при комнатной температуре с выходом от 50 до 90%.

На основе известной в химии стероидов реакции получают новые соединени .

Предлагаемый способ получени  3-(2, 3-дидезоксигликозидов)-карденолида или буфадиенолида обихей формулы I в которой стероидный остаток р да З-оксикарденолида или 3-окси6уфадиенолида; R,-, алифатический, циклоалифатически аралифатический или ароматический ациль- ный или алкильный остаток или водород; F водород, метил или группа СН OR состоит вjroMj что 3-(2, З-дидезокси Д-гликозид)-карденолидаили буфадиенолида общей формулы 11 р которой i , R и Rr. цмеют лриведен-; ные значени , подвергают взаимодействию с органическими перкарбоновыми (или надKap6oHOBbiMii ) кислотами и, когда R,,, означает ацильный остаток - ащгл, подвергают щелочному омылению, если же R - водород , то ОН - группу известными способам ацилируют иш1 этерифицируют, В качестве исходных веществ могут быть использованы, например. 3-(2, 3оМЧ V дидезокси-. -гликозиды)-кардено;п1да , получаемые взаимодействием соотве ствуюшего 3-оксистериода с ацелированны ми 1,2-гликол ми по описанному способу. т. е. исходными веществами могут быть 19-карбоксиметилен-периплогенин-5- -лактон дигитоксигенина, цитоксигенина, дигоксигенина....деииш1огенина; 3- (2, 3-дидезокси- д 243) pjjjjj(.Q3 jj5bi) анм.етилен-перинлогещша, узаригенина канаригенина , К-строфантидина, К-строфантидола , оуабагенина и/или олеандригенина, буфалина или геллеиригенина общей формулы П , причем в основе гликозида содерлсатс  предпочтительно глюкоза, рамноза, манноза или арабиноза. Предпочтительны глюкоза и рамноза, последн   к.(щ в 0(- LJ - так и в - D -форме. ) В качестве органических перкарбоновых кислот MoiyT быть использованы надбензойна  м-хлорнадбензойна , перфталева  |11адуксусиа , надмуравьина . Реакцию ведут предпочтительно в среде индифферентно ,го растворител . ; В качестве индифферентного или инертного растворител  используют предпочтительно хлороформ, хлористый метилен, четыреххлористый углерод, 1,2-дихлорэтан, бензол, толуол или смеси указанных раство рителей. Дл  осуществлени  предлагаемого способа соединение раствор ют в растворителе и при температуре в интервале от .-20°С до температуры кипени  растворител , нредпочтительно в интервале +1О и 30°С, внос т до 10 моль-эквивалентов органической надкислоты. Методом иодометрического титровани  можно определить расход одного моль-эквивалента надкислоты (или вступление в реакцию одного моль-эквивалента кислоты). После этого реакцию прерывают и далее ведут работу согласно Известным способам, например избыточную надкислоту или образовавщуюс  кислоту удал ют взбалтыванием орга- нической фазы с водным раствором карбоната или бикарбоната щелочного металла или же хроматографически на нейтральной или щелочной окиси алюмини . Целевые продукты очищают или перекристаллизацией из соответствующих органических растворителей, или хроматографией и последующей перекристаллизацией. Если полученные 2, З-дидезоксигликозиды карденолида или буфадиенолида содержат „ в гликозидной части эфирные группы, последние можно омылить обычными способами омылени , например аммиаком в метаноле или карбонатом кали  в спиртоводном растворе до свободных спиртовых групп. При наличии в них спиртовых групп последние можно или ацилировать, например взаимодействием с ангидридами карбоновых кислот или хлорангидридами указанных кислот по Шоттен-Бауманну, или этерифицировать, например взаимодействием с галоидалкилами в присутствии соединений серебра. Пример. А.З-L -(2-, 3-дидезокси-2, 3-оксидоарабинозид )-дигитоксигенина. Раствор 250 мг 3-L,-(2 З-дидезок2 (3) си- Д- арабинозид дигитоксигенина в 16 мл абсолютного хлористого метилена обрабатывают 136 мг м-хлорнадбен- зойной кислоты и оставл ют на 24 часа при 20°С. После этого иодометрически определ ют расход (или поглощение раствором) моль-эквивалента надкислоты.

Реакционную массу выливают в 50 мл полунасыщенного водного раствора бикарбоната натри  и несколько раз экстрагируют хлористым метиленом. Органическую фазу промывают раствором соды и затем водой до нейтральной реакции. После дистилл ции остаетс  остаток, которьш после перетирани  с эфиром кристаллизуетс .

Получают 217 мг 3-L -(2, З-дидезокси-2 , 3-оксидоарабинозида)-дигиток- сигенина, который после перекристаллизации из смеси ацетон хлористый метилен/ эфир плавитс  при 215-216°С (Кофлеранк ).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии) : 3450, 1780, 1730, 620, 1025 см-1„

Исходное со,единение получают следующим образом,

Раствор 2,5 г дигитоксигенина в 19,5 мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают при охлаждении .(внутренн   температура не выше 20°С) 4-0-диацетил-Ц -арабинал  и 0,15 мл хлорокиси ..фосфора. После часового перемешивани  при 20°С реакционную массу выгружают в 75 мл 1 н. раствора бикарбоната натри  экстрагируют (исчерпывающе) хлористым метиленом , экстракты промывают водой, сушат и растворитель отгон ют под вакуумом и глубоким вакуумом. В остатке около 6,1 г масла, которое после перетирани  с эфиром постепенно кристаллизуетс . Кристаллы отфильтровывают, промывают небольшим количеством холодного эфира. Получают 2,3 г ;, (2, З-дидез 2 (3) си-4-О-ацетил- Д-арабинозида)-дигитоксигенина с т. пл. 197-202 С (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии) :355О, 1775, (щц рока ), 162О, 1235, 1О20, 7бЬ см..

S- Раствор 1,2 г полученного описанным способом 3- L -(2, З-дидезокси2 (3)

-4-0-ацетил- Д-арабинозида)-дигитоксигенина в 35 мл метанол1а обрабатыва эт раствором 35О мг бикарбоната кали  в 4,0 мл воды и нагревают 25 мин при температуре кипени  с обратдьхм холодильником . После охлаждени  реакционную массу выливают в 2ОО мл водного раствора хлористого натра, отфильтровывают выпавший осадок, промывают сушат. После перекристаллизации из ацетон/эфира получают О,78 г 3-L -(2, З-диДезокси2 (3) А -арабинозида-дигитоксигенина с

.т. 1Ш. 226-227°С (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в 6poj

мистом калии): 3445, 1775, 1730, 162О, 1020, 760, 745 см .

Пример 2. 3-L -(2, З-дидезокси-2 , З-оксидорамнозид)-дигитоксигенина. Раствор 3,3 г 3-L -(2,3-дидезокс} 2 (3).

- Д-рамнозида)-дигитоксигенина в

240 мл абсолютного хлористого метилена обрабатывают 1, 8 мг м-хлорнадбензойной кислоты и выдерживают 16 час при . После этого иодометрически провер ют потреблет1е реакционным раствором моль-эквивалента надбензойной кислотьг. Реакционную массу в 500 мл полунасыщенного водного раствора бикар;-, боната натри  и несколько раз экстрагиру .ют хлористым.метиленом. Органическую, фазу промывают раствором содь и затем водой до нейтральной реакции. После отгонки растворител  остаетс  остаток, кото ,рый после перетирани  с эфиром закристаллизовываетс . При этом получают 2,78 г 3-L -(2., 3-дидезокси-2, 3 -oкcидopaмIroзидa )-дигитoкcигeнинa, который после 5 перекристаллизации из ацетона /хлористого метилена/ эфира плавитс  при 239-24043 (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 352О, 3460, 3360, 1775, 1750 и 1735 (плечо), 1715, 162О,

0

104О, 1025 .

Исходное соединение получают следующим образом.2 (ЯМ : 3-(2, З-дидезокси- Д-рамнозид-4-ацетат )-дигитодсигешша.

Раствор 1,1 г дигитоксигенина в 9,6. мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают 1,8 мл диацетил-L-рамнал  и 6,07 мл хлорокиси фосфора. После 5-часового

0 . перемешивани  при ;20-25 С (нагрев выше 40 нежелателен из-за образовани  трудноотделимого побочного продукта и ухудшени  выхода) реакционную массу вы;1ивают в 50 мл воды, содержащей избыток

5 бикарбоната натри , экстрагируют (исчерпывающе ) хлороформом,, экстракт промывают водой, сушат, растворитель отгон ют под вакуумом. Остающиес  2,5 г масла

Q после растирани  с эфиром постеп:е1шо закристаллизовываютс . Кристаллы отфильтровывают , промывают небольшим количеством холодного эфира. Получают 1,01 г 3-(2-дезокси-2 , З-ангидро-L -рамнозид-4-ацетата )-дигитоксигенина с т. пл. 137140°С (Кофлер-Банк).

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3515, 1780, 1735, 1615, 1230, 102О, 740 см-1.

п УФ-спектр (метанол): / 216-217

-макс

7

ммк; 16600.

3-(2, 3-д11деэокси- Д- Ц -рамнозпд ) -Д11гитоксигенина.

Дл  омылени  4-ацетатной группы раствор ют 0,99 г полученного кристаллического продукта реакции в 32 мл метанола и при температуре кипени  обрабатывают раствором 297 мг бикарбоната кали  в 2,97 мл воды. Реакционную смесь кип т т 20 мин с обратным холодильником, затем .охлаждают до 20°С и выливают в 225 мл полунасыщенного водного раствора поваренной соли, выпадают кристаллы. После 16часовой выдержки кристаллы отфильтровывают , промывают водой и сушат. Получают 0,84 г 3-(2, З-дидезокси-Д - L -рамнозида)-дигитоксигенина с т. пл. 188-1 4С (Кофлер), который после перекристаллизации из смеси эдетон /эфир/ н. гексан плавитс  при 198-201 °С;

( 0( ) +3,0° (хлороформ; ,5). У аналогично полученного образца

(а ),б°.

Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 35ОО, 3400, ЗО4О, 18О ( иногда в виде плеча), 1775, 1720, 1620-1625, 1085, 1020, 990, 735 см

УФ-спектр: 216-217 ммк:

макс

, б 1510О (в метаноле).

П р им е р 3. Раствор 3,09 г 3-L 2 (3) -(2, З-дидезокси- Д-рамнозида)-19-карбоксиметилен-периплогенин-5-Р -лактона в 90 мл хлористого метилена обрабатывают 1,43 г хлорнадбензойной кислоты и после 24-часовой выдержки при 20 С обрабатывают так, как указано в примере 1. После растирани  полученного остатка с эфиром хроматографируют полученный кристаллизат на окиси алюмини  (Вельм, нейтральна , ст. акт. Ц , колонка 3,5x3 см) смесью хлористый мети лен/метанол (99; l) После пропускани  500 мл элюируюшего средства его отгон ют под вакуумом, а остаток кристаллизуют из ацетона/эфира. Получают 2,51 г 3-L -(2, 3-дидезокси-2, 3-oкcидopaм )-19-кapбoкcимeтилeн-пepиплoгeIfflн-5- Р -лактона с т. пл. 270°С (КофлерБаик ).

Характеристические ИК-полосы: 3450, 1775, 1750 (плечо), 1735, 1700 (широка ), 1615, 1065, 1040-см 1.

Получсгиие исходного соединени : 3-lj 2 (3) -2, З-дидезокси- Д-рамнозид)I -19-карбоксиметилен-периплогенин-5-лактона .

433677

8

В суспензию 345 мг гидрида натри 

в 19 мл абсолютного тетрагидрофурана приливают по капл м при перемешиваний Иохлаждении 3,2 мл карбметоксиметил:диотилфосфоната . По окончании выделении водорода yKa3aHHbif, растзор вливают, в раствор 2 г К-строфантидина в 30 мл i абсолютного тетрагидрофурана. Затем перемешивают 3 час и 35 мин при 23 С, ре|акг .ионную массу выливают в 400 мл

воды, п ть раз экстрагируют хлороформом, : кстракты промывают водой, сушат и растворитель отгон ют. Остающеес  масло раствор ют в ацетоне/эфире. Чррез некоторое врем  первоначально осевшее масло полностью закрист аллизовываетс . Кристаллы отфильтровывают и получают ; 1,8 г 19-карбоксиметилен-периплогенин-5- -лактона с т. пл. 240-245°С.

УФ-спектр: ммк;

макс

24400.

; Характеристические ИК-полосы: 3460 (часто также интенсивна  полоса при .

3560 см-), 1770, 171О-173О (широ;ка ), 1615, три слабые, но характерные (взаимно св занные) полосы при 1290, 1270, 1250 . Полоса при 274О2750 отсутствует.

В раствор 2 г 19-карбоксиметилен-периплогенин-5- -лактона в 14 мл абсолютного тетрагидрофурана (при трудной растворимости в тетрагидрофуране добавл ют соответствующее количество абсолютного хлористого метилена) внос т 2,8 мл диацетил-1-ра1,;нал  и 4 капли хлорокиси фосфора. После 4-часовой выдержки (или перемешивани ) при 20°С темную реакдионную массу выливают; в 200 мл воды,

содержащей избыток бикарбоната натри . Экстрагируют несколько раз хлороформом, экстракты промывают до нейтральной реакции , сушат, растворитель отгон ют. Полу-, ченный остаток обрабатьшают эфиром, он

закристаллизовываетс . Получают 3,05 г 3-( 4-0-ацетокси-2, З-дидезокси2 (3)

L -рамнозида)-19-карбоксиметилен-периплогенин-5- j5 -лактона, который после перекристаллизации из хлористого метилена/эфира плавитс  при 265-267 С.

Характеристические ИК-полосы: 3485, 1775, 1730-174О, 1615, 1230 (сильные ), 1020 .

УФ-спектр; Я215-216 ммк;

26500.

Дл  омылени  раствор ют 2,2 г полу4eiffloro по примеру 1Л продукта реакции с т. пл. 265-2670С в 70 мл абсолютНОГО метанола. При температуре кипени  приливают раствор 66О мг бикарбоната кали  в 0,6 мл воды и кип т т 15 мин с обратным холодильником. Затем реакционн массу выливают в 250 мл воды и экстрагируют хлороформом. После промывани  и сушки хлороформ отгон ют, в остатке полуюют после обработки эфиром 1,9 г 2 (Т 3-(2, З-дидезокси- Д- L -рамно зида)-19-карбоксиметилен-периплогенин-5- -лактона, который после переосаждеш1  из ацетона/эфира плавитс  при 202 208°С. Характеристические ИК-полосы: 345О, 1775, 1070г-1740 (широкие), 1615, 1025 см . 215-216 ммк; УФ-спектр: е 2,3 300; (Of )V4° (с 0,5; хлороформ ). П р и м е р 4. Раствор 1,65 г 32 (V) -(2, З-дидеэокси- Д-рамнозида)-К-строфантидина в 120 мл хлористого метилена обрабатывают 0,9 г м-хлорнадбензойной кислоты и после 18-часовой вы держки i при 22 С обрабатывают аналоги «шо примеру 1. Полученный остаток растирают с эфиром и переосаждают из ацетона/эфира . Получают 1,04 г 3-L-(2, 3 -дидезокси-2, 3-оксидо-рамнозида)-К-строфантидина с т. пл. 165-168 С (Коф л ер-Банк). Характеристические ИК-полосы (в бромистом калии): 3470, 2750, 1775, 1735, 171О (плечо), 1615, 1025 см Получение исходного соединени . Раствор Юг К-строфантидина в 70мл абсолютного тетрагидрофурана обрабатывают 15 мл 3, 4-диацетата L -рамнал  и 2О капл ми хлорокиси фосфора. После 5-часового перемешивани  при 20-25 t реакциошгую массу выливают в воду, содержащую избыток бикарбоната натри , и экстрагируют хлороформом. Экстракт про мывают водой и сушат сульфатом натри . Хлороформ отгон ют, получают масло, которое хроматографируют на силикагеле jMepK (колонка 3x25 см) сначала 1, бензола, затем 4 л эфира в качестве элюирующего средства. После отгонки растворител  из эфирного элюата получают после обработки изопрошшовым эфиром 11,2 г аморфного 3-L -(2, 3-дидeзoк2 (3) -- СИ- Д -рамнозид-4-ацетата)-К-строфантидина . Характе 1истические ИК-полосы (в бромистом калин): 3500 (остра ), 2750, (плечо), 1230, 103О, 174О, 1005 см Дл  омылени  4 -ацетатной группы раствор ют 5.2 г 3- L -(2, З-дидезОКСир / о j - рамнозид .4-aцeтaтa)-K-cтpoaнтидинa B-fieS мл метанола и обраба- . тывают р твором 1,6 г бикарбоната ка-г ЛИЯ в 15 мл воды и кип т т 25 мин с обpaTjsibiM холодильником. Затем смешивают с 1,5 л водного раствора поваренной соли и. экстрагируют хлороформом. Хлороформ отгон ют, получают накипь, которую обрабатьшают изопропиловым эфиром. Получают 4,4 г аморфного 3- L -(2,32 (З) -дидезокси- Д-рамнозида)-К-стро- фантидина с нехарактерным поведением при плавлении (интервал плавлени  150155°С ). Характеристические ИК-полосы (в бромистом кагата): 3470, 275О, 1775, 1710 (плечо), 1620, 1020, 990 см . Предмет изобретени  Способ получени  3-(2, З-дидезоксигликозидов )-карденолида или буфадиенолида обшей фррмулы I 1 |ОНС НС в которой F означает стероидный остаток р да 3-оксикарденолида . или 3-оксибуфадиенолида , R -алифатический, циклоалифатический , арадифатический или ароматический аынльный или алкильный остаток, или водород, а R„ представл ет собой водород, метил или группу , о т л и ч аю ш и и с   тем, что, 3-(2, З-дидезок2 (3) си- Д-гликозид)-карденолида или буфадиенолида обшей формулы RjOHC в которой   RO и Яо имеют приведен ,шш значени  подвергают взаимодействию ГоргТническимиУкарбоновыми кислота. ми и целевой продукт выделэот в свободном виде или ацилируют. W верифицируют. H.OMbin OTj.3Bec.2EbJi