Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen Es wurde gefunden, dass man zu in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren oder 9,10-Dihydrolyserg- säuren der Formel
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worin R eine Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylgruppe und
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die Gruppierung
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bedeuten, gelangt, indem man Lysergsäuren oder 9,
10-Dihydrolysergsäuren der Formel
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in flüssigem Ammoniak mit einem Alkaliamid be handelt und das entstandene Alkalisalz mit einer organischen Halogenverbindung der Formel R-Halo- gen, worin Halogen Chlor, Brom oder Jod bedeutet, umsetzt.
Die praktische Ausführung des Verfahrens ge staltet sich beispielsweise wie folgt: Ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium, wird in flüssigem Ammoniak mit Fernnitrat zum Alkaliamid bzw. Natriumamid oxydiert. Anschliessend fügt man im Hochvakuum die getrocknete Säure der Formel 1I zu und versetzt das gebildete Alkalisalz nach einigen Minuten mit der gewünschten organischen Halogenverbindung. Pro Mol Säure verwendet man z.
B. 2-10, vorzugs weise 3-5 Grammatome Alkalimetall, und beispiels weise 2-10 Mol, vorzugsweise 4-6 Mol der organi schen Halogenverbindung.
Der Ammoniak kann schon nach wenigen Minu ten nach Zusatz der organischen Halogenverbin dung verdampft werden.
Zur Isolierung der am Indolstickstoff substitu ierten Lysergsäuren oder 9,10-Dihydrolysergsäuren schüttelt man das Reaktionsgemisch zwischen Was ser und Äther aus, filtriert die wässerige Phase durch eine Talkschicht und verdampft das Filtrat zur Trockne. Das weitere Vorgehen richtet sich nach der verwendeten Ausgangssäure und nach der an gewandten organischen Halogenverbindung.
Beson ders einfach ist die Isolierung der 1-Methyl-D-lyserg- säure, indem der Trockenrückstand einfach mit Methanol übergossen werden kann, wobei anor ganische Salze und die in geringer Menge vorhan dene 1-Methyl-isolysergsäure in Lösung gehen und die 1-Methyl-D-lysergsäure ungelöst zurückbleibt.
Die neuen Verbindungen sind schön kristalli sierte Substanzen. Die meisten von ihnen sind in wässerigen und nichtwässerigen Lösungsmitteln sehr schwer löslich. Als Ampholyte lösen sie sich da gegen leicht in Laugen und anorganischen Säuren. Mit dem Kellerschen Farbreagens geben sie eine von der Natur der Ausgangssäure und der verwen deten organischen Halogenverbindung abhängige Farbreaktion.
Die verfahrensgemäss hergestellten, in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydrolysergsäuren sollen als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten Verwendung finden.
Es war bekannt, dass man am Indolstickstoff substituierte Lysergsäure- oder 9,10-Dihydrolyserg- säure-Derivate, wie beispielsweise Ester, Mono- oder Dialkylamide, Hydroxyalkylamide oder Tripeptide nach dem eingangs beschriebenen Verfahren her stellen kann.
Es war jedoch keineswegs vorauszusehen, dass das vorliegende Verfahren auch bei Verwendung von freien Lysergsäuren oder Dihydrolysergsäuren als Ausgangsprodukte gute Resultate geben würde, da als Nebenreaktionen Veresterung, Substitution in 8-Stellung des Lysergsäuregerüstes sowie auch rasche Isomerisierung zu erwarten waren. Es musste auch damit gerechnet werden, dass die Reaktionsprodukte schwierig in reiner Form zu isolieren sein würden.
Ausserdem standen bis vor kurzem die freien Säuren nur in beschränkter Menge zur Verfügung und mussten zuerst durch Spaltung von wertvollen Mutterkornalkaloiden beschafft werden. Es bestand deshalb auch kein technisches Bedürfnis, solche sub stituierte freie Lysergsäuren oder Dihydrolyserg- säuren herzustellen.
Nachdem nun in letzter Zeit freie Lysergsäure durch Spaltung von biologisch gewonnenem Lyserg- säureamid in grosser Menge zugänglich geworden ist, ist ihre Substitution in 1-Stellung des Lyserb säuregerüstes zu einem zentralen Problem für Syn thesen solcher substituierter Lysergsäure-Derivate geworden.
Ausserdem war nicht vorauszusehen, dass die Ver fahrensprodukte in ganz besonders guter Ausbeute anfallen würden.
Im nachfolgenden Beispiel, erfolgt die Tempera turangabe in Celsiusgraden. Der Schmelzpunkt ist korrigiert.
<I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-D-lysergsäure Eine Lösung von 1,2g Natrium in 200 ein- flüssigem Ammoniak wird mit Ferrinitrat zum Na triumamid oxydiert, 4,7 g D-Lysergsäure hinzuge- fügt und die braune Lösung nach 5 Minuten mit einer Lösung von 10 g Methyljodid in 10 cm3 Äther versetzt.
Nach weitere 5 Minuten wird der Ammoniak unter Feuchtigkeitsausschluss verdampft, zuletzt am Vakuum, und der Trockenrückstand zwi schen 250 cm3 Äther und 400 cm3 Wasser ausge schüttelt. Man filtriert die wässerige Phase durch eine Talkschicht, verdampft zur Trockne, erwärmt den Trockenrückstand leicht mit 100 em3 Methanol und filtriert die dabei ungelöst gebliebene 1-Methyl- D-lysergsäure ab.
Zur Abtrennung dunkler Verun reinigungen und von Spuren D-Lysergsäure löst man in methanolischer Lauge, filtriert durch eine Talk schicht und bringt das pH durch Zutropfen von Essig säure auf 6, wobei die 1-Methyl-D-lysergsäure als fast farbloses Kristallpulver auskristallisiert. Smp. 237-239 .
[a] D - +120 (c = 0,5 in 0,1-n wässe riger Methansulfonsäure). Die Verbindung löst sich erst in 1500-2000 Teilen Pyridin. Kellersche Farb- reaktion: blau.
<I>Beispiel 2</I> 1-Allyl-D-lysergsäure Eine Lösung von 1,4g Natrium in 200 cm3 flüssigem Ammoniak wird mit Ferrinitrat zum Na- triumamid oxydiert, und zu der entfärbten Lösung 5,0g D-Lysergsäure hinzugefügt. Nach 5 Minuten versetzt man die Lösung mit einem Gemisch von 10g Allylbromid und 20 cm3 Äther. Nach weitere 5 Minuten verdampft man den Ammoniak und nimmt den Rückstand in etwa 100 cm3 Wasser auf.
Anschliessend filtriert man vom Eisenhydroxyd ab, bringt das Filtrat durch Zusatz von Essigsäure auf ein pH von 4-6, dekantiert von der ausgeschiedenen schmierigen 1-Allyl-D-lysergsäure ab und kristalli siert die Verbindung aus Methanol um. Smp. 209 bis 211'. [a] 20 =<B>+99'</B> (c=0,5 in 0,1-n Methan- sulfonsäure). Kellersche Farbreaktion: graublau.
<I>Beispiel 3</I> 1-Äthyl-D-lysergsäure In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben, erhält man aus 5,0 g D-Lysergsäure, 1,4 g Natrium und 12g Äthyljodid in 200 cm3 flüssigem Ammoniak die 1-Äthyl-D-lysergsäure. Prismen aus Methanol. Spm. 219-220 . [a] D - +113 (c - 0,5 in 0,1-n Methansulfonsäure). Kellersche Farbreaktion: blau.
<I>Beispiel 4</I> 1-n-Propyl-D-lysergsäure In der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrie ben, erhält man aus 10 g D-Lysergsäure, 2,8 g Natrium und 28,5 g n-Propyljodid in 400 cm3 flüssigem Ammoniak die 1-n-Propyl-D-lysergsäure. Smp. 206-208 . [a] D = +102 (c -0,5 in 0,1-n Methansulfonsäure). Kellersche Farbreaktion: blau.
Process for the preparation of heterocyclic compounds It has been found that lysergic acids substituted in the 1-position or 9,10-dihydrolysergic acids of the formula
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wherein R is an alkyl, alkenyl or aralkyl group and
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the grouping
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mean, obtained by adding lysergic acids or 9,
10-Dihydrolysergic acids of the formula
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in liquid ammonia with an alkali metal amide and the alkali metal salt formed is reacted with an organic halogen compound of the formula R-halogen, in which halogen is chlorine, bromine or iodine.
The practical implementation of the process is as follows: An alkali metal, preferably sodium, is oxidized in liquid ammonia with remote nitrate to form alkali amide or sodium amide. The dried acid of the formula II is then added in a high vacuum and the alkali metal salt formed is mixed with the desired organic halogen compound after a few minutes. Per mole of acid is used, for.
B. 2-10, preferably 3-5 gram atoms of alkali metal, and example, 2-10 moles, preferably 4-6 moles of the organic halogen compound.
The ammonia can be evaporated after just a few minutes after adding the organic halogen compound.
To isolate the lysergic acids or 9,10-dihydrolysergic acids substituted on the indole nitrogen, the reaction mixture is shaken out between water and ether, the aqueous phase is filtered through a layer of talc and the filtrate is evaporated to dryness. The further procedure depends on the starting acid used and on the organic halogen compound used.
Isolating 1-methyl-D-lysergic acid is particularly easy, as methanol can simply be poured over the dry residue, in which case inorganic salts and the small amount of 1-methyl-isolysergic acid dissolve and the 1- Methyl-D-lysergic acid remains undissolved.
The new compounds are nicely crystallized substances. Most of them are very sparingly soluble in aqueous and non-aqueous solvents. As ampholytes, on the other hand, they dissolve easily in alkalis and inorganic acids. With Keller's color reagent, they give a color reaction that depends on the nature of the starting acid and the organic halogen compound used.
The 1-substituted lysergic acids and dihydrolysergic acids produced according to the process are intended to be used as intermediate products for the production of medicaments.
It was known that lysergic acid or 9,10-dihydrolysergic acid derivatives substituted on the indole nitrogen, such as, for example, esters, mono- or dialkylamides, hydroxyalkylamides or tripeptides, can be produced by the method described at the beginning.
However, it was by no means foreseeable that the present process would give good results even when using free lysergic acids or dihydrolysergic acids as starting products, since esterification, substitution in the 8-position of the lysergic acid structure and rapid isomerization were to be expected as side reactions. It was also to be expected that the reaction products would be difficult to isolate in pure form.
In addition, until recently the free acids were only available in limited quantities and first had to be obtained by splitting valuable ergot alkaloids. There was therefore also no technical need to produce such substituted free lysergic acids or dihydrolysergic acids.
Now that free lysergic acid has recently become available in large quantities by cleaving biologically obtained lysergic acid amide, its substitution in the 1-position of the lysergic acid structure has become a central problem for the synthesis of such substituted lysergic acid derivatives.
In addition, it was not foreseeable that the process products would be produced in particularly good yields.
In the following example, the temperature is given in degrees Celsius. The melting point is corrected.
<I> Example 1 </I> 1-methyl-D-lysergic acid A solution of 1.2 g sodium in 200% liquid ammonia is oxidized with ferric nitrate to form sodium amide, 4.7 g D-lysergic acid are added and the brown After 5 minutes, a solution of 10 g of methyl iodide in 10 cm3 of ether is added to the solution.
After a further 5 minutes, the ammonia is evaporated with the exclusion of moisture, finally in a vacuum, and the dry residue is shaken out between 250 cm3 of ether and 400 cm3 of water. The aqueous phase is filtered through a layer of talc, evaporated to dryness, the dry residue is slightly warmed with 100 cubic meters of methanol and the 1-methyl-D-lysergic acid which has remained undissolved is filtered off.
To remove dark impurities and traces of D-lysergic acid, dissolve in methanolic lye, filter through a layer of talc and bring the pH to 6 by adding acetic acid, the 1-methyl-D-lysergic acid crystallizing out as an almost colorless crystal powder. M.p. 237-239.
[a] D - +120 (c = 0.5 in 0.1N aqueous methanesulfonic acid). The compound only dissolves in 1500-2000 parts of pyridine. Keller's color reaction: blue.
<I> Example 2 </I> 1-Allyl-D-lysergic acid A solution of 1.4 g of sodium in 200 cm3 of liquid ammonia is oxidized with ferric nitrate to form sodium amide, and 5.0 g of D-lysergic acid are added to the decolorized solution. After 5 minutes, the solution is treated with a mixture of 10 g of allyl bromide and 20 cm3 of ether. After a further 5 minutes, the ammonia is evaporated and the residue is taken up in about 100 cm3 of water.
The iron hydroxide is then filtered off, the filtrate is brought to a pH of 4-6 by adding acetic acid, decanted from the excreted greasy 1-allyl-D-lysergic acid and the compound is crystallized from methanol. M.p. 209 to 211 '. [a] 20 = <B> +99 '</B> (c = 0.5 in 0.1-n methanesulfonic acid). Keller's color reaction: gray-blue.
<I> Example 3 </I> 1-Ethyl-D-lysergic acid In the same way as described in Example 1, 5.0 g of D-lysergic acid, 1.4 g of sodium and 12 g of ethyl iodide in 200 cm3 of liquid are obtained Ammonia is 1-ethyl-D-lysergic acid. Methanol prisms. Spm. 219-220. [a] D - +113 (c - 0.5 in 0.1N methanesulfonic acid). Keller's color reaction: blue.
<I> Example 4 </I> 1-n-Propyl-D-lysergic acid In the same way as described in Example 1, 10 g of D-lysergic acid, 2.8 g of sodium and 28.5 g of n- Propyl iodide in 400 cm3 liquid ammonia, the 1-n-propyl-D-lysergic acid. 206-208. [a] D = +102 (c -0.5 in 0.1N methanesulfonic acid). Keller's color reaction: blue.