DE2727805A1 - METHOD FOR PRODUCING OXYNORMORPHONE - Google Patents
METHOD FOR PRODUCING OXYNORMORPHONEInfo
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- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 7,8-Dihydro-14-hydroxy-normorphin (Oxynormorphon) der Formel IThe invention relates to a new process for the production of 7,8-dihydro-14-hydroxy-normorphine (oxynormorphone) Formula I.
durch Oberführung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIby transferring a compound of the general formula II
worin R1 Wasserstoff oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 C-Atomen oder einen Alkoxyalkylrest mit 2-6 C-Atomen oder eine niedere aliphatische oder eine aromatische Acylgruppe und R_ Wasserstoff oder eine niedere aliphatische oder eine aromatische Acylgruppe bedeuten.wherein R 1 is hydrogen or a lower alkyl radical with 1 to 4 carbon atoms, an aralkyl group with 7 to 9 carbon atoms or an alkoxyalkyl radical with 2-6 carbon atoms or a lower aliphatic or an aromatic acyl group and R_ is hydrogen or a lower aliphatic or mean an aromatic acyl group.
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in eine Verbindung der allgemeinen Formel IIIinto a compound of the general formula III
IIIIII
N-CO2CH2CCl3 N-CO 2 CH 2 CCl 3
worin R1 und R2 die obengenannte Bedeutung habenwherein R 1 and R 2 have the abovementioned meaning
und anschließende Abspaltung der Gruppen R1 und R2, sofern diese nicht Wasserstoff bedeuten, und der Gruppe -CO2CH-CCl, in Position 17 in an sich bekannter Weise, dadurch gekennzeichnet, daß die überführung der Verbindungen II in die Verbindungen III mittels 4 - 6fachem Überschuß an Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester gegebenenfalls in Anwesenheit eines Säureakzeptors unter Verwendung von 1,2 Dichloräthan als Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen 25° C und 170° C erfolgt.and subsequent splitting off of the groups R 1 and R 2 , provided they are not hydrogen, and the group -CO 2 CH-CCl, in position 17 in a manner known per se, characterized in that the conversion of the compounds II into the compounds III by means of 4-6-fold excess of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate, optionally in the presence of an acid acceptor, using 1,2 dichloroethane as solvent and at a temperature between 25 ° C and 170 ° C.
Bevorzugt werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel II bzw. III als Ausgangsprodukte eingesetzt, in welchen R1 Wasserstoff einen Methyl- oder Äthylrest, eine Benzylgruppe, eine Methoxymethylgruppe, einen Acetylrest und R2 Wasserstoff oder einen Acetylrest darstellt. In den Verbindungen der allgemeinen Formel III kann jedoch R. und/oder R2 zusätzlich die Bedeutung einer 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylgruppe besitzen.Those compounds of the general formula II or III are preferably used as starting materials in which R 1 represents hydrogen, a methyl or ethyl radical, a benzyl group, a methoxymethyl group, an acetyl radical and R 2 represents hydrogen or an acetyl radical. In the compounds of general formula III, however, R. and / or R 2 can additionally have the meaning of a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group.
Die Verbindung der Formel I stellt eine wichtige Zwischenstufe zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen, insbesondere von Morphinantagonisten, dar.The compound of the formula I represents an important intermediate stage for the preparation of pharmacologically active compounds, in particular of morphine antagonists.
Oxynormorphon der Formel I wird bisher aus Oxymorphon (Formel II: R. = R2 = H) dadurch hergestellt, daß man Oxymorphondiacetat (Formel II: R = R2 = Acetyl) einem v. Braun-Abbau mit Bromcyan unterwirft und das erhaltene Cyanamid durch Erhitzen mit wäßriger Mineralsäure zum Oxynormorphon (Formel I) hydrolysiert [ehem. Abstracts ^5, 8449 d, (1961)].Oxynormorphone of the formula I has hitherto been produced from oxymorphone (formula II: R. = R 2 = H) by adding oxymorphone diacetate (formula II: R = R 2 = acetyl) to a v. Subjects brown degradation with cyanogen bromide and hydrolyzed the cyanamide obtained by heating with aqueous mineral acid to give oxynormorphone (formula I) [former. Abstracts ^ 5, 8449d, (1961)].
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Ein schwerwiegender technischer Nachteil des genannten Verfahrens ist die Verwendung des hochgiftigen Bromcyans, das besondere, umständliche technische Vorkehrungen und Manipulationen erfordert, um Vergiftungsgefahren sicher auszuschließen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein umweltfreundliches, technisch durchführbares Verfahren zur Herstellung von Oxynormorphon in hoher Ausbeute zu schaffen.A serious technical disadvantage of the process mentioned is the use of the highly toxic cyanogen bromide, the Requires special, cumbersome technical precautions and manipulations in order to safely rule out the risk of poisoning. The object of the present invention was therefore to find an environmentally friendly, technically feasible process to create oxynormorphone in high yield.
Die Demethylierung von tertiären Methylaminen mit Hilfe von Chlorameisensäure-2,2 2-trichloräthylester in Chloroform ist erstmals von Montzka et al. [ Tetr. Lett. S. 1325 (1974)] beschrieben worden. Für diese Reaktion sind zwar gute Ausbeuten bei der N-Demethylierung von Tropin, Acetyltropin und Morphin berichtet worden, jedoch konnten bei der übertragung auf andere tertiäre Methylamine nur Ausbeuten um 40 %, [ J.Org.Chem. 40, S. 1850 (1975)] erzielt werden, so daß, insbesondere zur Entmethylierung von Morphinen, andere Demethylierungsverfahren vorgezogen wurden [Org.Prep.and Proc.Int. J3 (3) , S. 103 (1976)]. In allerjüngster Zeit wurde für solche Entalkylierungsverfahren Vinyl-chlorameisensäureester vorgeschlagen [Tetrahed. Lett. IJJ S. 1567 + 1568 (1977)]. Vergleichsversuche mit Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester ergaben, daß das erstere Agens praktisch quantitative Rohausbeuten ergab [loc cit. S. 1569], während die Umsetzung mit dem zuletztgenannten Reagens am schlechtesten abschnitt und nur zu Ausbeuten von 1O % führte.The demethylation of tertiary methylamines using 2,2-2-trichloroethyl chloroformate in chloroform was first described by Montzka et al. [Tetr. Lett. S. 1325 (1974)]. Although good yields have been reported for this reaction in the N-demethylation of tropine, acetyltropine and morphine, yields of only 40% when applied to other tertiary methylamines [J.Org.Chem. 40, p. 1850 (1975)], so that, in particular for demethylation of morphines, other demethylation processes were preferred [Org.Prep.and Proc.Int. J3 (3), p. 103 (1976)]. Recently, vinyl chloroformic acid esters have been proposed for such dealkylation processes [Tetrahed. Lett. IJJ pp. 1567 + 1568 (1977)]. Comparative experiments with 2,2,2-trichloroethyl chloroformate showed that the former agent gave practically quantitative crude yields [loc cit. P. 1569], while the reaction with the last-mentioned reagent performed worst and only led to yields of 10%.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß die Reaktion dann ebenfalls praktisch 100 %ige Ausbeuten ergibt, wenn man neben einem 4 - 6fachen Überschuß Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester als Reagenz, 1,2-Dichloräthan als Lösungsmittel und ein Alkalibicarbonat als Säureakzeptor zugibt.It has now surprisingly been found that the reaction then likewise practically 100% yields are obtained if, in addition to a 4-6-fold excess, 2,2,2-trichloroethyl chloroformate is used as a reagent, 1,2-dichloroethane as a solvent and adding an alkali bicarbonate as an acid acceptor.
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Die vorliegende Erfindung ermöglicht es somit, den großtechnisch verfügbaren und wesentlich preiswerteren Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester zu verwenden und diesen in überraschend kurzer Reaktionszeit mit Verbindungen der allgemeinen Formel II umzusetzen.The present invention thus makes it possible to use the commercially available and significantly cheaper 2,2,2-trichloroethyl chloroformate to use and to implement this in a surprisingly short reaction time with compounds of the general formula II.
Die Reaktion erfolgt gegebenenfalls unter Druck bei Temperaturen von 25° bis 170° C,vorzugsweise bei 80 bis 100° C. Man verwendet einen Oberschuß, vorzugsweise einen 4 - 6fachen Überschuß an Chlorameisensäuretrichloräthylester. Dadurch wird erreicht, daß die Umsetzung bereits nach kurzer Zeit, gewöhnlich schon nach 1,5 - 2 h Reaktionszeit, beendet ist, so daß die bisher störenden Nebenreaktionen praktisch vermieden werden.The reaction is carried out optionally under pressure at temperatures from 25 ° to 170 ° C., preferably at 80 to 100 ° C. An excess, preferably a 4-6-fold excess, of trichloroethyl chloroformate is used. This will achieves that the reaction is completed after a short time, usually after a reaction time of 1.5-2 hours, so that the previously troublesome side reactions are practically avoided.
Werden Verbindungen der Formel II mit R. und/oder R-, = H eingesetzt, ist die Zugabe eines gegenüber dem Chlorameisensäuretrichloräthylester inerten Säureakzeptors erforderlich. Hierzu sind besonders Natrium- oder Kaliumbicarbonat geeignet.If compounds of the formula II with R. and / or R-, = H used is the addition of a trichloroethyl chloroformate inert acid acceptor required. Sodium or potassium bicarbonate are particularly suitable for this purpose.
Eine besonders zweckmäßige Ausführungsvariante, die einen hohen Umsetzungsgrad der wertvollen Ausgangsprodukte gewährleistet, geht von dem Diacetat (R1 = R_ = Acetyl) oder dem Methoxyacetat (R1 = CH3, R2 = Acetyl) einer Verbindung gemäß Formel II aus.A particularly useful variant, which ensures a high degree of conversion of the valuable starting products, starts from the diacetate (R 1 = R_ = acetyl) or the methoxyacetate (R 1 = CH 3 , R 2 = acetyl) of a compound according to formula II.
Bei Verwendung von Verbindungen der Formel II mit R1 und/oder R2 = H, erfolgt zusätzlich zur N-Demethylierung Acylierung der Hydroxylgruppen durch den Chlorameisensäuretrichloräthylester. When using compounds of the formula II with R 1 and / or R2 = H, the hydroxyl groups are acylated by the trichloroethyl chloroformate in addition to the N-demethylation.
Nach beendeter Reaktion wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der überschüssige Chlorameisensäuretrichloräthylester wird durch Destillation im ölpumpenvakuum zurückgewonnen und kann erneut in die Reaktion eingesetzt werden.When the reaction has ended, it is filtered and the solvent is stripped off in vacuo. The excess trichloroethyl chloroformate is recovered by distillation in an oil pump vacuum and can be used again in the reaction.
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Dieses "Recycling" ist ein weiterer großer Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber der Demethylierung mittels Bromcyan, bei dem die Abtrennung von den Lösungsmitteln und die Rückgewinnung sehr aufwendig sind.This "recycling" is another great advantage of the process according to the invention over demethylation by means of cyanogen bromide, in which the separation of the solvents and the recovery are very expensive.
Aus dem Destillationsrückstand werden die reinen Verbindungen der allgemeinen Formel III entweder direkt durch Kristallisation oder nach Reinigung mit Hilfe der laborüblichen Trennmethoden erhalten.The pure compounds of the general formula III are either obtained directly from the distillation residue by crystallization or obtained after cleaning using the usual laboratory separation methods.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden zur Abspaltung der Trichloräthoxycarbonylgruppe in an sich bekannter Weise mit Zink in einer gleichzeitig als Lösungsmittel dienenden Carbonsäure oder Mineralsäure, vorzugsweise in Essigsäure oder wäßriger Essigsäure, insbesondere in 90 %iger wäßriger Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 0° und 100° C, zweckmäßig bei Raumtemperatur, behandelt. Im Falle R- = Trichloräthoxycarbonyl der allgemeinen Formel III erhält man bei der erfindungsgemäßen Reaktion direkt ein sekundäres Amin mit R_ = H.The compounds of general formula III are known per se for splitting off the trichloroethoxycarbonyl group Way with zinc in a carboxylic acid or mineral acid which also serves as a solvent, preferably in acetic acid or aqueous acetic acid, especially in 90% aqueous acetic acid, at temperatures between 0 ° and 100 ° C, expediently at room temperature. In the case of R- = trichloroethoxycarbonyl of the general formula III a secondary amine with R_ = H is obtained directly in the reaction according to the invention.
Die saure Spaltung kann nach verschiedenen bekannten Methoden erfolgen. Zur sauren Hydrolyse der Diacetyl- oder Monoacetylverbindung (R = R2 = Acetyl bzw. R. = H, R2 = Acetyl) sind vor allem wäßrige oder alkoholisch-wäßrige Mineralsäuren geeignet. Eine besonders zweckmäßige Ausführungsform besteht darin, daß die Diacetylverbindung (R1 = R2 = Acetyl) oder die entsprechende Monoace ty lverbindung (R.. = H, R2 = Acetyl) in 20 %iger wäßriger Salzsäure für 30 Minuten am Rückfluß erhitzt wird. Beim Abkühlen und Konzentrieren im Vakuum erhält man in hoher Ausbeute Oxynormorphon in Form seines Hydrochloride. The acidic cleavage can be carried out by various known methods. For the acid hydrolysis of the diacetyl or monoacetyl compound (R = R 2 = acetyl or R = H, R 2 = acetyl), aqueous or alcoholic-aqueous mineral acids are particularly suitable. A particularly advantageous embodiment is that the diacetyl compound (R 1 = R 2 = acetyl) or the corresponding monoacetyl compound (R .. = H, R 2 = acetyl) is refluxed in 20% aqueous hydrochloric acid for 30 minutes . On cooling and concentrating in vacuo, oxynormorphone is obtained in high yield in the form of its hydrochloride.
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Die Spaltung der Acety!verbindungen kann auch alkalisch nach üblichen Methoden erfolgen. Die Reaktionstemperatur ist dabei in weiten Grenzen variabel; sie liegt zweckmäßig zwischen 20° und 100° C.The cleavage of the acetyl compounds can also be alkaline take place according to usual methods. The reaction temperature is variable within wide limits; it is convenient between 20 ° and 100 ° C.
Zur Abspaltung der O-Alkyl-; O-Aralkyl und Alkoxyalkylgruppe werden die an sich bekannten Methoden der Ätherspaltung sinngemäß angewendet. Dabei können gegebenenfalls gleichzeitig auch etwa vorhandene 14-Acyloxygruppen zur 14-Hydroxygruppe gespalten werden, wie z.B. bei Verwendung von Bromwasserstoffsäure. Die Ätherspaltung kann vor oder nach der Hydrolyse der Acy!gruppen erfolgen.To split off the O-alkyl; O-aralkyl and alkoxyalkyl group the methods of ether cleavage known per se are applied mutatis mutandis. You can optionally at the same time any 14-acyloxy groups present for 14-hydroxy group are cleaved, such as when using of hydrobromic acid. The ether splitting can be before or after hydrolysis of the acyl groups.
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Beispiel 1example 1
3,14-Diacetoxy-4,5a-epoxy-17-(2 ,2, 2-trichloräthoxy-carbonyl)~ morphinan-6-on 3,14-diacetoxy-4,5A-epoxy-17- (2, 2, 2-trichloroethoxy-carbonyl) ~ morphinan-6-one
9 g (23.35 mM) 3,1 4-Diacetoxy-4,5ot-epoxy-1 7-methyl-morphinan-6-on werden bei Raumtemperatur in 75 ml 1,2-Dichloräthan gelöst. Unter Rühren in einer ^-Atmosphäre läßt man zu dieser Lösung 20 ml (145.3 mM) Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester zutropfen. Im vorgeheizten Bad (90 - 100° C) wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt, wobei sich die Lösung nach ca. 5 Minuten trübt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit 25 g Kaliumbicarbonat versetzt und 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Laut Dünnschichtchromatogranun ist bereits nach 2 Stunden der größte Teil des Ausgangsmaterials umgesetzt. Nach Abkühlen wird abfiltriert, und der Rückstand mit 50 ml Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden im Vakuum (35°C/1O Torr) eingeengt. Das vom Lösungsmittel befreite Konzantrat wird mit 25 ml absolutem Äther versetzt und, nach Animpfen, über Nacht kristallisieren gelassen. Man saugt die Kristalle ab, wäscht mit wenig kaltem Äther nach und trocknet 1 Stunde bei Raumtemperatur und 0.1 Torr. Man erhält 8.25 g 3,14-Diacetoxy-4, 5oc-epoxy-17- (2,2 ,2-trichloräthoxy-carbonyl) morphinan-6-on als rosastichige Kristalle. Die Mutterlauge wurde bei 35°C/0.5 Torr unter Feuchtigkeitsausschluß eingedampft, wobei ca. 15 ml reiner Chlorameisensäuretrichloräthylester zurückerhalten wird. Durch Kristallisation des Rückstands aus wenig Äther wird eine weitere Fraktion (1.78 g) gewonnen.9 g (23.35 mM) 3,1 4-diacetoxy-4,5ot-epoxy-1 7-methyl-morphinan-6-one are dissolved in 75 ml of 1,2-dichloroethane at room temperature. This is allowed to take place with stirring in a ^ atmosphere Solution 20 ml (145.3 mM) chloroformic acid-2,2,2-trichloroethyl ester drip. In the preheated bath (90-100 ° C) is heated under reflux for 15 minutes, whereby the solution cloudy after approx. 5 minutes. 25 g of potassium bicarbonate are then added to the reaction mixture and the mixture is refluxed for 3 hours held. According to thin-layer chromatography, most of the starting material has already been converted after 2 hours. After cooling, it is filtered off and the residue is washed with 50 ml of chloroform. The combined filtrates are im Concentrated in vacuo (35 ° C / 10 Torr). The freed from the solvent Concentrate is mixed with 25 ml of absolute ether and, after Inoculate, left to crystallize overnight. The crystals are filtered off with suction, washed with a little cold ether and dried 1 hour at room temperature and 0.1 torr. 8.25 g of 3,14-diacetoxy-4,5oc-epoxy-17- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) morphinan-6-one are obtained as pinkish crystals. The mother liquor was evaporated at 35 ° C / 0.5 Torr with exclusion of moisture, about 15 ml of pure chloroformic acid trichloroethyl ester is received back. By crystallizing the residue from a little ether, another fraction (1.78 g) won.
Gesamtausbeute: 10.03 g (78.5 % d.Th.), rosastichige Kristalle.Total yield: 10.03 g (78.5% of theory), pinkish crystals.
Schmp. 233 - 235° CM.p. 233-235 ° C
IR: 1768, 1710 - 1745 cm"1 IR: 1768, 1710-1745 cm " 1
NMR (CDCl3): S 2.15 und 2.33 (2 χ CH3CO2), 4.73 (CH2CCl3)NMR (CDCl 3 ): S 2.15 and 2.33 (2 χ CH 3 CO 2 ), 4.73 (CH 2 CCl 3 )
4.85 (5-H), 5.70 (9-H), 6.86 (1-H, 2-H) ppm.4.85 (5-H), 5.70 (9-H), 6.86 (1-H, 2-H) ppm.
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- 10 Beispiel 2 - 10 example 2
1 4-Acetoxy-4 , Soc-epoxyO-inethoxy-i 7- (2 , 2 , 2-trichloräthoxycarbonyl)-morphinan-6-on1 4-Acetoxy-4, Soc-epoxyO-ynethoxy-i 7- (2, 2, 2-trichloroethoxycarbonyl) -morphinan-6-one
2.0 g (5.59 mM) 1 4-Acetoxy-4 , 5cx-epoxy-3-methoxy-1 7-methylmorphinan-6-on werden in 17 ml 1,2 Dichloräthan gelöst und mit 4.65 ml (7.16 g, 33.75 mM) Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in einer Schutzgasatmosphäre 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von 5.7 g Kaliumbicarbonat wird weitere 2.5 Stunden am Rückfluß gekocht. Laut Analyse des Dünnschichtchromatogramms ist die Umsetzung nach dieser Zeit beendet. Man läßt abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat nach Zusatz von Methanol im Vakuum zur Trockne ein. Der feste Rückstand wird mit wenig Methanol versetzt. Das feste Produkt wird abgesaugt, zur Entfernung des Nebenprodukts, mit Petroläther digeriert und wieder abgesaugt.2.0 g (5.59 mM) 1 4-acetoxy-4,5cx-epoxy-3-methoxy-1 7-methylmorphinan-6-one are dissolved in 17 ml of 1,2 dichloroethane and mixed with 4.65 ml (7.16 g, 33.75 mM) of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate offset. The reaction mixture is refluxed for 15 minutes in a protective gas atmosphere while stirring. After adding 5.7 g of potassium bicarbonate, the mixture is refluxed for a further 2.5 hours. According to the analysis of the thin layer chromatogram the implementation is finished after this time. It is allowed to cool, filtered and the filtrate is evaporated after the addition of Methanol to dryness in a vacuum. A little methanol is added to the solid residue. The solid product is sucked off, to remove the by-product, digested with petroleum ether and sucked off again.
Ausbeute 1.92 g (66 % d.Th.) 14-Acetoxy-4, Sot-epoxy-S-methoxy-17-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-morphinan-6-on, Fp Yield 1.92 g (66% of theory) 14-acetoxy-4, Sot-epoxy-S-methoxy-17- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -morphinan-6-one, Fp
Die vereinigten Mutterlaugen werden im Vakuum eingedampft. Beim Aufnehmen in 2 ml Methanol kristallisiert weiteres Nebenprodukt, das abgetrennt wird. Aus dem Mutterlaugenrückstand erhält man durch Kristallisation aus Äther/Petroläther noch 461,5 mg Produkt.The combined mother liquors are evaporated in vacuo. When taken up in 2 ml of methanol, further by-product crystallizes, that is disconnected. A further 461.5 mg are obtained from the mother liquor residue by crystallization from ether / petroleum ether Product.
Gesamtausbeute an kristallinem Produkt: 2.38 g (82 % d.Th).Total yield of crystalline product: 2.38 g (82% of theory).
Verg_le^chs£e:aktionjnit_Chloroform a_ls Ld5sungsm_it_te_lCompare : aktionjnit_Chloroform a_ls Ld5sungsm_it_te_l
357.4 mg ^-Acetoxy^^ot-epoxy-S-methoxy-^-methyl-morphinan-eon werden in 25 ml absolutem Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 1.4 ml Chlorameisensäure-2,2/2-trichloräthylester und 1.5 g Kaliumbicarbonat wird das Gemisch in einer Schutzgasatmosphäre erst 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Laut DC-Analyse ist erst zu diesem Zeitpunkt kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden.357.4 mg ^ -Acetoxy ^^ ot-epoxy-S-methoxy - ^ - methyl-morphinan-eon are dissolved in 25 ml of absolute chloroform. After adding 1.4 ml of 2,2 / 2-trichloroethyl chloroformate and 1.5 g of potassium bicarbonate, the mixture is refluxed for 20 hours in a protective gas atmosphere. According to the TLC analysis, no starting material is available until this point in time.
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Nach Filtration, Eindampfen im Vakuum und Aufnehmen des Rückstands in wenig Methanol wird von einem kristallinen, alkaloidfreien Nebenprodukt abfiltriert (536 mg) im Vakuum erneut eingedampft. Kristallisation aus Äther liefert die Titelverbindung als farbloses kristallines Material vom Schmp. 198 - 99° C.After filtration, evaporation in vacuo and taking up the residue in a little methanol, a crystalline, alkaloid-free by-product is filtered off (536 mg) and again evaporated in vacuo. Crystallization from ether provides the title compound as a colorless crystalline material with a melting point of 198 ° -99 ° C.
Ausbeute 275 mg (53 % d.Th.)
IR: 1740, 1712 (breit) cm"1 Yield 275 mg (53% of theory)
IR: 1740, 1712 (wide) cm " 1
NMR (CDCl3): S 2.15 (OAc), 3.94 (OCH3), 4.75 (OCH2CCl3),NMR (CDCl 3 ): S 2.15 (OAc), 3.94 (OCH 3 ), 4.75 (OCH 2 CCl 3 ),
4.87 (5-H), 5.73 (9-H), 6.77 (1-H, 2-H) ppm.4.87 (5-H), 5.73 (9-H), 6.77 (1-H, 2-H) ppm.
14-Acetoxy-4,5ot-epoxy-3-hydroxy-1 7- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-morphinan-6-on14-acetoxy-4,5ot-epoxy-3-hydroxy-17- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -morphinan-6-one
Die Lösung von 2.39 g (6.2 mM) 3,14-Diacetoxy-4,5cC-epoxy-17-methyl-morphinan-6-on in 25 ml absolutem Chloroform wird mit 5.75 ml (8.85 g 41,7 mM) Chlorameisensäure-2,2,2-trichloräthylester und 7 g Kaliumbicarbonat versetzt und 2,5 Stunden in einer Schutzgasatmosphäre unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man läßt noch 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren und filtriert, wäscht mit Chloroform nach, versetzt die vereinigten Filtrate mit ca. 25 ml Methanol und dampft im Vakuum zur Trockne ein, zuletzt bei 70°C/0.1 Torr. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Chloroform als Eluens ergibt 1.37 g (43.7 % d.Th.) 14-Acetoxy-4,5a-epoxy-3-hydroxy-17-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-morphinan-6-on als gelblichen Schaum.The solution of 2.39 g (6.2 mM) 3,14-diacetoxy-4,5cC-epoxy-17-methyl-morphinan-6-one in 25 ml of absolute chloroform is mixed with 5.75 ml (8.85 g of 41.7 mM) of 2,2,2-trichloroethyl chloroformate and 7 g of potassium bicarbonate are added and the mixture is heated for 2.5 hours in a protective gas atmosphere with stirring and reflux. The mixture is stirred for a further 15 minutes at room temperature and filtered, washed with chloroform, and the combined Filtrate with about 25 ml of methanol and evaporate to dryness in vacuo, finally at 70 ° C / 0.1 Torr. Chromatography the residue on silica gel with chloroform as the eluent gives 1.37 g (43.7% of theory) of 14-acetoxy-4,5a-epoxy-3-hydroxy-17- (2,2,2-trichloroethoxycarbonyl) -morphinan-6-one as a yellowish foam.
Die Verbindung kristallisiert aus Äther/Petroläther, Schm. 158° CThe compound crystallizes from ether / petroleum ether, Schm. 158 ° C
IR: 3445, 175O (Sch), 1712 (breit) cm"1 IR: 3445, 175O (Sch), 1712 (wide) cm " 1
NMR (CDCl3): δ 2.14 (14-OAc), 4.73 (OCH2CCl3), 4.83 (5-H), 5.67 (9-H), 6.73 (1-H, 2-H) ppm.NMR (CDCl 3 ): δ 2.14 (14-OAc), 4.73 (OCH 2 CCl 3 ), 4.83 (5-H), 5.67 (9-H), 6.73 (1-H, 2-H) ppm.
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Beispiel 4Example 4
3-Acetoxy-17-acetyl-4,5cfe-epoxy-14-hydroxy-morphinan-6-on3-acetoxy-17-acetyl-4,5cfe-epoxy-14-hydroxy-morphinan-6-one
Zu einer Suspension von 6.30 g 3,14 Diacetoxy-4, 5ofc-epoxy-17-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-morphinan-6-on in 150 ml 90 %iger wäßriger Essigsäure werden unter Rühren bei Raumtemperatur 6,3 g Zinkstaub in 5 Portionen innerhalb von 60 Minuten eingetragen. Nach ca. 30 Minuten ist alles Ausgangsmaterial in Lösung gegangen. Der Verlauf der Reaktion wird mittels Dünnschichtchromatogramm verfolgt. Nach etwa 3 Stunden wird vom überschüssigen Zink abfiltriert und mit ca. 50 ml Wasser nachgewaschen. Man extrahiert das Filtrat mit 4 χ 100 ml Chloroform/Äthanol (90:10, v/v), trocknet über Natriumsulfat und dampft in Vakuum ein. Kristallisation aus Essigester liefert in zwei Fraktionen 2.6 g (60.8 % d.Th.) 3-Acetoxy-17-acetyl-4,5oc-epoxy-14-hydroxy-morphinan-6-on in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 268 - 70° C. IR: 3370, 1770, 1728, 1620, 1440 cm"1 6.3 g zinc dust added in 5 portions within 60 minutes. After about 30 minutes, all of the starting material has gone into solution. The course of the reaction is followed by means of a thin-layer chromatogram. After about 3 hours, the excess zinc is filtered off and washed with about 50 ml of water. The filtrate is extracted with 4 × 100 ml of chloroform / ethanol (90:10, v / v), dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Crystallization from ethyl acetate yields 2.6 g (60.8% of theory) of 3-acetoxy-17-acetyl-4,5oc-epoxy-14-hydroxymorphinan-6-one in the form of colorless crystals with a melting point of 268-70 in two fractions ° C. IR: 3370, 1770, 1728, 1620, 1440 cm " 1
NMR (CDCl3) : (J 2.19 (14-0Ac) 2.36 (3-0Ac), 4.73 .(5-H), 5. to (9-H) , 6,84 (1-H, 2-H) ppm. NMR (CDCl 3 ): (J 2.19 (14-0Ac) 2.36 (3-0Ac), 4.73 . (5-H), 5. to (9-H), 6.84 (1-H, 2-H) ppm.
Beispiel 5Example 5
17-Acetyl-4,5cc-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-morphinan-6-on17-acetyl-4,5cc-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-morphinan-6-one
200 mg 14-Acetoxy-4,5a-epoxy-3-methoxy-17-(2,2,2-trichloräthylcarbonylHnorphinan-6-on gemäß Beispiel 2 werden in 5 ml 90 %iger Essigsäure unter Rühren mit 4 χ 50 mg Zinkstaub im Verlaufe von einer Stunde versetzt. Nach 2 Stunden wird abfiltriert, das Filtrat mit halbkonzentrxerter wäßriger Ammoniaklösung basisch gestellt und mit Chloroform-Methanol (90:10, v/v) extrahiert, übliche Aufarbeitung des Extrakts und Kristallisation aus Aceton liefern 60 mg kristallines 17-Acetyl-4,5cc-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-morphinan-6-on vom Schmp. 250 - 3° C (45 % d.Th.).200 mg of 14-acetoxy-4,5a-epoxy-3-methoxy-17- (2,2,2-trichloroethylcarbonylHnorphinan-6-one according to Example 2 are in 5 ml of 90% acetic acid while stirring with 4 χ 50 mg of zinc dust in the course of shifted an hour. After 2 hours, the mixture is filtered off and the filtrate is made basic with half-concentrated aqueous ammonia solution and extracted with chloroform-methanol (90:10, v / v), customary work-up of the extract and crystallization from acetone provide 60 mg of crystalline 17-acetyl-4,5cc-epoxy-14-hydroxy-3-methoxy-morphinan-6-one of melting point 250-3 ° C (45% of theory).
809881/0277809881/0277
IR: 3280, 1728, 1615, 1430 cm"1 IR: 3280, 1728, 1615, 1430 cm " 1
NMR (CDCl3): ί2.14 (COCH3) 3.90 (OCH3), 4.66 (5-H), 5.07 (9-H), 6.71 (1-H, 2-H) ppm. NMR (CDCl 3 ) : ί2.14 (COCH 3 ) 3.90 (OCH 3 ), 4.66 (5-H), 5.07 (9-H), 6.71 (1-H, 2-H) ppm.
MS: M+ 343MS: M + 343
Beispiel 6Example 6
17-Acetyl-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-on17-acetyl-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-one
1,2 g (2,38 inM) 14-Acetoxy-4f 5a-epoxy-3-hydroxy-17- (2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-morphinan-6-on, gemäß Beispiel 3, werden in 20 ml 90 %iger wäßriger Essigsäure unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,2 g Zinkstaub in Portionen zu je 200 mg im Verlaufe von 2 Stunden versetzt. Nach Ausweis des Dünnschichtchromatogramms ist nach 4,5 Stunden praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Man filtriert ab, wäscht mit Chloroform nach und extrahiert die vereinigten Filtrate mit Chloroform/Äthanol 8:2 (v/v), übliche Aufarbeitung des Extrakts und Kristallisation aus Aceton liefern 436 mg (55,7 % d.Th.) 17-Acetyl-4,5ot-epoxy-3,14-dihydro-morphinan-6-on in Form farbloser Kristalle vom Schmp. 300 - 315° C (Zers.)1.2 g (2.38 inM) 14-acetoxy-4 f 5a-epoxy-3-hydroxy-17- (2,2,2-trichlorethoxycarbonyl) -morphinan-6-one, according to Example 3, are in 20 ml 90% aqueous acetic acid was added with stirring at room temperature with 1.2 g of zinc dust in portions of 200 mg each over the course of 2 hours. According to the thin-layer chromatogram, there is practically no starting material left after 4.5 hours. It is filtered off, washed with chloroform and the combined filtrates are extracted with chloroform / ethanol 8: 2 (v / v). Customary work-up of the extract and crystallization from acetone yield 436 mg (55.7% of theory) of 17-acetyl -4,5ot-epoxy-3,14-dihydro-morphinan-6-one in the form of colorless crystals with a melting point of 300-315 ° C (decomp.)
IR: 3460, 1712, 16OO, 1445 cm"1IR: 3460, 1712, 16OO, 1445 cm "1
NMR (DMSO): 2.03, 2,17 (14-0Ac), 4.80 (9-H, 5-H) 6.6 (1-H, 2-H) ppm.NMR (DMSO): 2.03, 2.17 (14-0Ac), 4.80 (9-H, 5-H) 6.6 (1-H, 2-H) ppm.
MS: M+ 329MS: M + 329
Beispiel 7Example 7
4, 5oC-Epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-on»HCl4,5oC-epoxy-3,14-dihydroxy-morphinan-6-one »HCl
2 g 3-Acetoxy-17-acetyl-4,5aC-14-hydroxy-morphinan-6-on gemäß Beispiel 4 werden mit 40 ml 20 %iger Salzsäure versetzt und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Man läßt die klare Lösung abkühlen und nach Animpfen 15 Stunden im Eisschrank stehen.2 g of 3-acetoxy-17-acetyl-4,5aC-14-hydroxy-morphinan-6-one according to Example 4 is mixed with 40 ml of 20% strength hydrochloric acid and refluxed for 30 minutes. The solution is left clear cool and after inoculation stand in the refrigerator for 15 hours.
809881/0277809881/0277
Man saugt die Kristalle ab und erhält nach Konzentrieren der Mutterlauge und erneute Kristallisation eine weitere Fraktion an kristallinem Produkt.The crystals are filtered off with suction and, after concentration of the mother liquor and renewed crystallization, a further fraction is obtained of crystalline product.
Gesamtausbeute: 1,6 g (91,8 % d.Th.) 4,5cfc-Epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-on«HCl als farblose KristalleTotal yield: 1.6 g (91.8% of theory) 4,5cfc-epoxy-3,14-dihydroxymorphinan-6-one «HCl as colorless crystals
Schmp. >26O° C (Zers.)M.p.> 260 ° C (decomp.)
IR: 2500 - 3450, 1728 cm-1IR: 2500-3450, 1728 cm-1
NMR (DMSO): 6 3.76 (9-H), 4.97 (5-H), 6.70 (1-H, 2-H) ppm.NMR (DMSO): 6 3.76 (9-H), 4.97 (5-H), 6.70 (1-H, 2-H) ppm.
809881/0277809881/0277
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