Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäuren Es wurde gefunden, dass man zu neuen, in 1- Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydro- lysergsäuren der Formel
EMI0001.0008
worin R1 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe und y die Gruppierung
EMI0001.0014
bedeuten, gelangt,
indem man Verbindungen der Formel
EMI0001.0015
worin R2 und R3 gleich oder verschieden sein kön nen und je Wasserstoff, Alkyl oder eine Hydroxy- alkylgruppe, oder mit dem Stickstoffatom zusammen den Tripeptidrest der natürlichen wasserunlöslichen Mutterkomalkaloide bedeuten, mit Alkalihydroxyden verseift.
Als Alkalihydroxyde eignen sich Lithium- hydroxyd, Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Die Lösung eines amid- artigen Derivates der Lysergsäure der Formel 1I in Wasser, Alkohol oder Gemischen derselben wird eine Zeitlang, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmitels, mit einer alkoholischen Alkali- hydroxydlösung erhitzt.
Die Reaktion wird wegen der Zersetzlichkeit der amidartigen Derivate der Lysergsäure mit Vorteil unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Im Falle, dass die Verbindung der For mel Il einen Tripeptidrest der natürlichen wasser unlöslichen Mutterkomalkaloide aufweist, ist für das Gelingen der Reaktion die Zugabe eines über schusses Alkalihydroxyd notwendig;
in den übrigen Fällen ist die Zugabe der theoretisch erforderlichen Menge Alkahhydroxyd ausreichend, wo indessen zur Verbesserung der Ausbeute die Verwendung eines L7berschusses zweckmässig ist.
Aus dem Reaktionsgemisch wird hierauf, gege benenfalls nach Zusatz von Wasser, der Alkohol abgedampft und unter Kühlung mit einer dem ver wendeten Alkalihydroxyd genau äquivalenten Menge Säure versetzt, wobei sich das Endprodukt der For mel I in kristalliner Form meist vermischt mit Schmieren und Zersetzungsprodukten abscheidet.
Die Reinigung erfolgt durch Lösen in Säuren und frak tioniertes Ausfällen mit Base, durch Lösen in Laugen und fraktioniertes Ausfällen mit Säuren oder Kombination der beiden Operationen oder durch fraktionierte Umkristallisation, gegebenenfalls in Form eines Salzes oder durch Absorptionsanalyse, vorzugsweise an Cellulose.
Bei Verseifung von nicht hydrierten amidartigen Derivaten der Lysergsäure
EMI0002.0006
erhält man stets ein Gemisch von 1-substituierter Lysergsäure und Isolysergsäure, das nach einer der vorstehenden Methoden aufgetrennt werden kann.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Ver bindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur feste, meist sehr gut kristallisierende Verbindungen. In Wasser sind sie sehr wenig, in unpolaren Lö- sungsmitteln praktisch unlöslich. In polaren Lö sungsmitteln, wie z.
B. Alkohol, sind sie mässig bis schlecht, dagegen in den meisten Säuren und Alka lien leicht löslich. Mit dem Kellersehen Farbreagenz und dem van Urkschen Reagenz geben sie eine von der Art des Substituenten R1 abhängige charakte ristische Färbung.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen, in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydro- lysergsäuren der Formel I besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Ausserdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischen produkte für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
1n den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- punkte sind unkorrigiert. <I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-dihydro-d-lysergsäure Eine Lösung von 9,5 g 1-Methyl-dihydro-ergo- kryptin in 240 cms Äthanol und 240 cm3 4n 5011/aige methanolische Kalilauge wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hierauf destilliert man das Äthanol ab, filtriert die verbleibende wässerige Lö sung klar und versetzt sie mit 480 cm-' 2n Salz säure. Nach mehrstündigem Stehen bei 0 wird die ausgeschiedene 1-Methyl-dihydro-d-lysergsäure ab filtriert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum bei 80 getrocknet.
Zur Reinigung löst man in l0o/aiger Methan- sulfonsäure, filtriert die Lösung durch eine Talk schicht klar, neutralisiert mit 2n NaOH auf genau pH 7 und impft an. Dabei kristallisiert die 1-Methyl- dihydro-d-lyserb äure in kleinen farblosen Prismen. Smp. 335 (Zers.). [a] D = -111 20 (c = 0,05 in Pyridin).
Die Substanz ist erst in mehr als 1000 Teilen Pyridin leicht löslich. In Wasser, Alkohol, Methanol ist sie bei 20 praktisch unlöslich.
[a]D = -58,3 (c = 1,0 in 0,1n wässeriger Me- thansulfonsäurelösung). Beide Drehungen sind auf einem photoelektrisch messenden Zeiss-Polarimeter gemessen, D-Linie extrapoliert. <I>Beispiel 2</I> 1-Methyl-d-isolysergsäure Man fügt zu einer Lösung von 5 g Kalihydroxyd in 20 cm3 Wasser und 20 cm3 Äthanol 10 g 1-Me- thyl-d-lysergsäure-D-propanolamid-(2')
und erhitzt unter Stickstoff während 6 Stunden am Rückfluss. Hierauf wird viermal mit 50 cm- Essigsäureäthyl- ester ausgeschüttelt und die wässerige Phase unter Kühlung mit Zn Schwefelsäure angesäuert. Das aus geschiedene rohe, rote und teilweise schmierige Ge misch von 1-Methyl-d-lysergsäure und 1-Methyl-d- isolysergsäure wird abgenutscht und mit Wasser ge waschen. Man löst in 20 cm3 Eisessig und verdampft am Vakuum bis zur Sirupkonsistenz.
Nach Zufügen von 5 em3 Wasser beginnt das Gemisch der beiden Säuren als hellgraues Kristallpulver zu kristallisieren. Daraus kann der Anteil an 1-Methyl-d-isolyserg- säure auf folgende Weise abgetrennt werden: Man löst in 50 cm- konz. Ammoniak, filtriert die Lösung durch eine Talkschicht und trägt Trocken eis ein. Das Ammoniumsalz der 1-Methyl-d-iso- lysergsäure beginnt nach kurzer Zeit auszukristalli sieren, wird abgenutseht und mit einer Spur Wasser gewaschen.
Hierauf wird in 2,5 cm3 Wasser gelöst und mit einigen Tropfen Eisessig versetzt, worauf sich die freie 1-Methyl-d-isolysergsäure als hell graues Kristallpulver abscheidet. Smp. 215 (Zers.). [a] D - -;- 330 - 10 (c = 0,2, in Methanol). Kellersche Farbreaktion: blauviolett.
<I>Beispiel 3</I> 1-Benzyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure Man erhitzt 0@,5 g 1-Benzyl-dihydro-ergokryptin mit 12,5 cm3 4n Kalilauge in 50a/oigem Methanol und 12,5 cm3 Äthanol 16 Stunden unter Rückfluss. Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 41 cm3 n Salzsäure, filtriert und wäscht den Nieder schlag mit Wasser nach. Der nach Anreiben mit etwas Methanol fast vollständig kristallin erhaltene Niederschlag wird hierauf in 1 em3 Eisessig gelöst und diese Lösung zur Trockne verdampft.
Beim Aufnehmen des Rückstandes in 1-2 cm- Wasser er hält man kleine Prismen, die 1/2 Mol Kristallwasser enthalten, und bei 217-222 schmelzen. [a] D = -106 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.