CH386440A - Process for the production of new lysergic acids - Google Patents

Process for the production of new lysergic acids

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CH386440A
CH386440A CH939760A CH939760A CH386440A CH 386440 A CH386440 A CH 386440A CH 939760 A CH939760 A CH 939760A CH 939760 A CH939760 A CH 939760A CH 386440 A CH386440 A CH 386440A
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acids
acid
lysergic
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new
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CH939760A
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German (de)
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Albert Dr Hofmann
Franz Dr Troxler
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Sandoz Ag
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Description

  

  Verfahren zur Herstellung von neuen     Lysergsäuren       Es wurde gefunden, dass man zu neuen,     in        1-          Stellung    substituierten     Lysergsäuren    und     Dihydro-          lysergsäuren    der Formel  
EMI0001.0008     
    worin     R1    eine     Alkyl-,        Aralkyl-    oder     Alkenylgruppe     und y die     Gruppierung     
EMI0001.0014     
    bedeuten, gelangt,

   indem man Verbindungen der  Formel  
EMI0001.0015     
    worin     R2    und     R3    gleich oder verschieden sein kön  nen und je     Wasserstoff,        Alkyl    oder eine     Hydroxy-          alkylgruppe,    oder mit dem     Stickstoffatom    zusammen  den     Tripeptidrest    der natürlichen wasserunlöslichen       Mutterkomalkaloide    bedeuten,     mit        Alkalihydroxyden     verseift.

   Als     Alkalihydroxyde    eignen sich     Lithium-          hydroxyd,        Natriumhydroxyd    und     Kaliumhydroxyd.     



  Die     Ausführung    des Verfahrens gestaltet sich  beispielsweise wie folgt: Die Lösung eines     amid-          artigen        Derivates    der     Lysergsäure    der Formel     1I    in  Wasser, Alkohol oder     Gemischen    derselben wird  eine Zeitlang, vorzugsweise bei Siedetemperatur des       Lösungsmitels,    mit einer     alkoholischen        Alkali-          hydroxydlösung    erhitzt.

   Die Reaktion wird wegen  der     Zersetzlichkeit    der     amidartigen    Derivate der       Lysergsäure    mit Vorteil unter Stickstoffatmosphäre  ausgeführt. Im     Falle,    dass die Verbindung der For  mel     Il    einen     Tripeptidrest    der natürlichen wasser  unlöslichen     Mutterkomalkaloide    aufweist,     ist    für  das     Gelingen    der Reaktion die Zugabe eines über  schusses     Alkalihydroxyd    notwendig;

   in den übrigen  Fällen ist die Zugabe der     theoretisch        erforderlichen     Menge     Alkahhydroxyd    ausreichend, wo indessen zur  Verbesserung der Ausbeute die Verwendung eines       L7berschusses    zweckmässig ist.  



  Aus dem     Reaktionsgemisch    wird hierauf, gege  benenfalls nach Zusatz von Wasser, der Alkohol  abgedampft und unter Kühlung mit einer dem ver  wendeten     Alkalihydroxyd    genau äquivalenten Menge  Säure     versetzt,    wobei sich das Endprodukt der For  mel I in     kristalliner    Form     meist    vermischt     mit     Schmieren und     Zersetzungsprodukten    abscheidet.

   Die  Reinigung erfolgt durch Lösen in Säuren und frak  tioniertes     Ausfällen    mit Base, durch Lösen in  Laugen und fraktioniertes Ausfällen mit Säuren oder  Kombination der beiden Operationen oder durch  fraktionierte     Umkristallisation,    gegebenenfalls in      Form eines Salzes oder durch Absorptionsanalyse,       vorzugsweise    an     Cellulose.     



  Bei     Verseifung    von nicht hydrierten     amidartigen     Derivaten der     Lysergsäure     
EMI0002.0006     
    erhält man stets ein Gemisch von     1-substituierter          Lysergsäure    und     Isolysergsäure,    das nach einer der  vorstehenden Methoden aufgetrennt werden kann.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Ver  bindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur  feste, meist sehr gut kristallisierende Verbindungen.  In Wasser sind sie sehr wenig, in     unpolaren        Lö-          sungsmitteln    praktisch     unlöslich.        In    polaren Lö  sungsmitteln, wie z.

   B.     Alkohol,    sind sie mässig bis  schlecht, dagegen in den meisten Säuren und Alka  lien leicht     löslich.    Mit dem Kellersehen Farbreagenz  und dem     van        Urkschen    Reagenz geben sie eine von  der     Art    des     Substituenten        R1    abhängige charakte  ristische Färbung.  



  Die erfindungsgemäss hergestellten neuen, in       1-Stellung    substituierten     Lysergsäuren    und     Dihydro-          lysergsäuren    der Formel I besitzen therapeutisch       verwertbare        pharmakodynamische    Eigenschaften, die  sie zu wertvollen Medikamenten machen. Ausserdem  können die Verfahrensprodukte auch als Zwischen  produkte für die Herstellung von Medikamenten  verwendet werden.  



       1n    den nachfolgenden Beispielen     erfolgen    alle  Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die     Schmelz-          punkte    sind     unkorrigiert.       <I>Beispiel 1</I>       1-Methyl-dihydro-d-lysergsäure       Eine Lösung von 9,5 g     1-Methyl-dihydro-ergo-          kryptin    in 240     cms    Äthanol und 240     cm3    4n       5011/aige        methanolische    Kalilauge wird 20     Stunden     unter     Rückfluss    gekocht.

   Hierauf destilliert man das       Äthanol    ab, filtriert die verbleibende wässerige Lö  sung klar und versetzt sie mit 480 cm-' 2n Salz  säure. Nach mehrstündigem Stehen bei 0  wird die  ausgeschiedene     1-Methyl-dihydro-d-lysergsäure    ab  filtriert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum bei  80  getrocknet.  



  Zur Reinigung löst man in     l0o/aiger        Methan-          sulfonsäure,    filtriert die Lösung durch eine Talk  schicht klar,     neutralisiert    mit 2n     NaOH    auf genau       pH    7 und impft an. Dabei     kristallisiert    die     1-Methyl-          dihydro-d-lyserb        äure    in kleinen farblosen Prismen.         Smp.    335      (Zers.).       [a]     D    = -111   20 (c = 0,05 in     Pyridin).     



  Die     Substanz    ist erst in mehr als 1000 Teilen       Pyridin    leicht löslich. In Wasser, Alkohol, Methanol  ist sie bei 20  praktisch unlöslich.  



       [a]D    = -58,3 (c = 1,0 in     0,1n    wässeriger     Me-          thansulfonsäurelösung).    Beide Drehungen sind auf    einem photoelektrisch messenden     Zeiss-Polarimeter     gemessen,     D-Linie        extrapoliert.       <I>Beispiel 2</I>       1-Methyl-d-isolysergsäure       Man fügt zu einer Lösung von 5 g     Kalihydroxyd     in 20     cm3    Wasser und 20     cm3    Äthanol 10 g     1-Me-          thyl-d-lysergsäure-D-propanolamid-(2')

      und erhitzt  unter Stickstoff während 6 Stunden am     Rückfluss.     Hierauf wird viermal mit 50 cm-     Essigsäureäthyl-          ester    ausgeschüttelt und die wässerige Phase unter  Kühlung mit Zn Schwefelsäure angesäuert. Das aus  geschiedene rohe, rote und teilweise schmierige Ge  misch von     1-Methyl-d-lysergsäure    und     1-Methyl-d-          isolysergsäure    wird     abgenutscht    und mit Wasser ge  waschen. Man löst in 20     cm3    Eisessig und verdampft  am Vakuum bis zur Sirupkonsistenz.

   Nach Zufügen  von 5     em3    Wasser beginnt das Gemisch der beiden  Säuren als hellgraues Kristallpulver zu     kristallisieren.     Daraus kann der Anteil an     1-Methyl-d-isolyserg-          säure    auf folgende Weise abgetrennt werden:  Man löst in 50 cm-     konz.    Ammoniak, filtriert die  Lösung durch eine     Talkschicht    und trägt Trocken  eis ein. Das     Ammoniumsalz    der     1-Methyl-d-iso-          lysergsäure    beginnt nach kurzer Zeit auszukristalli  sieren, wird     abgenutseht    und mit einer Spur Wasser  gewaschen.

   Hierauf wird in 2,5     cm3    Wasser gelöst  und mit einigen Tropfen Eisessig versetzt, worauf  sich die freie     1-Methyl-d-isolysergsäure    als hell  graues Kristallpulver abscheidet.         Smp.    215      (Zers.).       [a] D -     -;-    330 - 10 (c = 0,2, in Methanol).       Kellersche    Farbreaktion: blauviolett.

      <I>Beispiel 3</I>       1-Benzyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure       Man erhitzt     0@,5    g     1-Benzyl-dihydro-ergokryptin     mit 12,5     cm3    4n Kalilauge in     50a/oigem    Methanol  und 12,5     cm3    Äthanol 16 Stunden unter     Rückfluss.     Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit  41     cm3    n Salzsäure, filtriert und wäscht den Nieder  schlag mit Wasser nach. Der nach Anreiben mit  etwas Methanol fast vollständig kristallin erhaltene  Niederschlag wird hierauf in 1     em3    Eisessig gelöst  und diese Lösung zur Trockne verdampft.

   Beim  Aufnehmen des Rückstandes in 1-2 cm- Wasser er  hält man kleine Prismen, die     1/2        Mol    Kristallwasser  enthalten, und bei 217-222      schmelzen.       [a] D = -106  (c = 0,5 in     Pyridin).          Kellersche    Farbreaktion: blau.



  Process for the preparation of new lysergic acids It has been found that new lysergic acids and dihydric acids of the formula which are substituted in the 1-position can be obtained
EMI0001.0008
    where R1 is an alkyl, aralkyl or alkenyl group and y is the grouping
EMI0001.0014
    mean, arrives,

   by adding compounds of the formula
EMI0001.0015
    where R2 and R3 can be identical or different and each signify hydrogen, alkyl or a hydroxyalkyl group, or together with the nitrogen atom the tripeptide radical of the natural water-insoluble parent alkaloids, saponified with alkali metal hydroxides.

   Lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide are suitable as alkali hydroxides.



  The method is carried out, for example, as follows: The solution of an amide-like derivative of lysergic acid of the formula II in water, alcohol or mixtures thereof is heated with an alcoholic alkali hydroxide solution for a while, preferably at the boiling point of the solvent.

   Because of the decomposability of the amide-like derivatives of lysergic acid, the reaction is advantageously carried out under a nitrogen atmosphere. In the event that the compound of the formula II has a tripeptide residue of the natural, water-insoluble parent alkaloids, the addition of an excess of alkali metal hydroxide is necessary for the reaction to succeed;

   in the other cases the addition of the theoretically required amount of alkali hydroxide is sufficient, whereas it is advisable to use an excess to improve the yield.



  The alcohol is then evaporated from the reaction mixture, if necessary after the addition of water, and an exactly equivalent amount of acid is added with cooling to the alkali metal hydroxide used, the end product of the formula I being deposited in crystalline form, usually mixed with smear and decomposition products.

   The cleaning is carried out by dissolving in acids and fractional precipitation with base, by dissolving in alkalis and fractional precipitation with acids or a combination of the two operations or by fractional recrystallization, optionally in the form of a salt or by absorption analysis, preferably on cellulose.



  With saponification of non-hydrogenated amide-like derivatives of lysergic acid
EMI0002.0006
    the result is always a mixture of 1-substituted lysergic acid and isolysergic acid, which can be separated by one of the above methods.



  The novel compounds of the formula I prepared in accordance with the invention are compounds which are solid at room temperature and usually crystallize very well. They are very little in water and practically insoluble in non-polar solvents. In polar Solvents such as.

   B. alcohol, they are moderate to poor, but easily soluble in most acids and alkalis. With the Kellersehen color reagent and Van Urk's reagent, they give a characteristic color depending on the type of substituent R1.



  The new 1-substituted lysergic acids and dihydro- lysergic acids of the formula I prepared according to the invention have pharmacodynamic properties that can be used therapeutically, which make them valuable medicaments. In addition, the process products can also be used as intermediate products in the manufacture of drugs.



       In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are uncorrected. <I> Example 1 </I> 1-methyl-dihydro-d-lysergic acid A solution of 9.5 g of 1-methyl-dihydro-ergocryptin in 240 cms of ethanol and 240 cm3 of 4N 5011 / aige methanolic potassium hydroxide solution is used for 20 hours boiled under reflux.

   The ethanol is then distilled off, the remaining aqueous solution is filtered off and treated with 480 cm- '2N hydrochloric acid. After standing at 0 for several hours, the precipitated 1-methyl-dihydro-d-lysergic acid is filtered off, washed with water and dried at 80 in a vacuum.



  To clean it, it is dissolved in 10% methanesulfonic acid, the solution is filtered through a layer of talc to clear, neutralized with 2N NaOH to exactly pH 7 and inoculated. The 1-methyl-dihydro-d-lysic acid crystallizes in small, colorless prisms. M.p. 335 (dec.). [a] D = -111 20 (c = 0.05 in pyridine).



  The substance is only easily soluble in more than 1000 parts of pyridine. At 20 it is practically insoluble in water, alcohol, methanol.



       [a] D = -58.3 (c = 1.0 in 0.1N aqueous methanesulfonic acid solution). Both rotations are measured on a photoelectrically measuring Zeiss polarimeter, D-line extrapolated. <I> Example 2 </I> 1-methyl-d-isolysergic acid is added to a solution of 5 g of potassium hydroxide in 20 cm3 of water and 20 cm3 of ethanol 10 g of 1-methyl-d-lysergic acid-D-propanolamide ( 2 ')

      and refluxed under nitrogen for 6 hours. It is then extracted four times with 50 cm ethyl acetate and the aqueous phase is acidified with Zn sulfuric acid while cooling. The crude, red and sometimes greasy mixture of 1-methyl-d-lysergic acid and 1-methyl-d-isolysergic acid that separated out is filtered off with suction and washed with water. Dissolve in 20 cm3 of glacial acetic acid and evaporate in vacuo to a syrup consistency.

   After adding 5 cubic meters of water, the mixture of the two acids begins to crystallize as a light gray crystal powder. The proportion of 1-methyl-d-isolysergic acid can be separated from this in the following manner: Dissolve in 50 cm conc. Ammonia, filter the solution through a layer of talc and enter dry ice. The ammonium salt of 1-methyl-d-isolysergic acid begins to crystallize out after a short time, is sucked off and washed with a trace of water.

   It is then dissolved in 2.5 cm3 of water and a few drops of glacial acetic acid are added, whereupon the free 1-methyl-d-isolysergic acid separates out as a light gray crystal powder. M.p. 215 (dec.). [a] D - -; - 330-10 (c = 0.2, in methanol). Keller's color reaction: blue-violet.

      <I> Example 3 </I> 1-Benzyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid 0.5 g of 1-benzyl-dihydro-ergocryptin are heated with 12.5 cm3 of 4N potassium hydroxide solution in 50% methanol and 12 , 5 cm3 ethanol under reflux for 16 hours. The reaction mixture is then neutralized with 41 cm3 of N hydrochloric acid, filtered and the precipitate is washed with water. The precipitate, which is almost completely crystalline after trituration with a little methanol, is then dissolved in 1 em3 glacial acetic acid and this solution is evaporated to dryness.

   When the residue is taken up in 1-2 cm water, you get small prisms that contain 1/2 mole of crystal water and melt at 217-222. [a] D = -106 (c = 0.5 in pyridine). Keller's color reaction: blue.

 

Claims (1)

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen, in 1-Stel- lung substituierten Lysergsäuren und Dihydrolyserg- säuren der Formel<B>1</B> EMI0003.0001 worin R1 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe und xy die Gruppierung EMI0003.0008 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II, EMI0003.0010 worin R, und R, PATENT CLAIM Process for the production of new, 1-substituted lysergic acids and dihydrolysergic acids of the formula <B> 1 </B> EMI0003.0001 where R1 is an alkyl, aralkyl or alkenyl group and xy is the grouping EMI0003.0008 mean, characterized in that compounds of the formula II, EMI0003.0010 where R, and R, gleich oder verschieden sein kön nen und-<B>je</B> Wasserstoff, Alkyl oder eine Hydroxy- alkylgruppe, oder mit dem Stickstoffatom zusammen den Tripeptidrest der natürlichen wasserunlöslichen Mutterkornalkaloide bedeuten, mit Alkalihydroxyden verseift. UNTERANSPRUCH Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man als Alkalihydroxyde Lithium- hydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet. may be the same or different and each denotes hydrogen, alkyl or a hydroxyalkyl group, or together with the nitrogen atom denotes the tripeptide radical of the natural, water-insoluble ergot alkaloids, saponified with alkali hydroxides. SUBSTANTIAL CLAIM Process according to patent claim, characterized in that lithium hydroxide, sodium hydroxide or potassium hydroxide are used as alkali hydroxides.
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