Verfahren zur Herstellung von neuen Lysergsäuren Es wurde gefunden, dass man zu neuen, in 1- Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydro- lysergsäuren der Formel
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worin R1 eine Alkyl-, Aralkyl- oder Alkenylgruppe und y die Gruppierung
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bedeuten, gelangt,
indem man Verbindungen der Formel
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worin R2 und R3 gleich oder verschieden sein kön nen und je Wasserstoff, Alkyl oder eine Hydroxy- alkylgruppe, oder mit dem Stickstoffatom zusammen den Tripeptidrest der natürlichen wasserunlöslichen Mutterkomalkaloide bedeuten, mit Alkalihydroxyden verseift.
Als Alkalihydroxyde eignen sich Lithium- hydroxyd, Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd.
Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt: Die Lösung eines amid- artigen Derivates der Lysergsäure der Formel 1I in Wasser, Alkohol oder Gemischen derselben wird eine Zeitlang, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmitels, mit einer alkoholischen Alkali- hydroxydlösung erhitzt.
Die Reaktion wird wegen der Zersetzlichkeit der amidartigen Derivate der Lysergsäure mit Vorteil unter Stickstoffatmosphäre ausgeführt. Im Falle, dass die Verbindung der For mel Il einen Tripeptidrest der natürlichen wasser unlöslichen Mutterkomalkaloide aufweist, ist für das Gelingen der Reaktion die Zugabe eines über schusses Alkalihydroxyd notwendig;
in den übrigen Fällen ist die Zugabe der theoretisch erforderlichen Menge Alkahhydroxyd ausreichend, wo indessen zur Verbesserung der Ausbeute die Verwendung eines L7berschusses zweckmässig ist.
Aus dem Reaktionsgemisch wird hierauf, gege benenfalls nach Zusatz von Wasser, der Alkohol abgedampft und unter Kühlung mit einer dem ver wendeten Alkalihydroxyd genau äquivalenten Menge Säure versetzt, wobei sich das Endprodukt der For mel I in kristalliner Form meist vermischt mit Schmieren und Zersetzungsprodukten abscheidet.
Die Reinigung erfolgt durch Lösen in Säuren und frak tioniertes Ausfällen mit Base, durch Lösen in Laugen und fraktioniertes Ausfällen mit Säuren oder Kombination der beiden Operationen oder durch fraktionierte Umkristallisation, gegebenenfalls in Form eines Salzes oder durch Absorptionsanalyse, vorzugsweise an Cellulose.
Bei Verseifung von nicht hydrierten amidartigen Derivaten der Lysergsäure
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erhält man stets ein Gemisch von 1-substituierter Lysergsäure und Isolysergsäure, das nach einer der vorstehenden Methoden aufgetrennt werden kann.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Ver bindungen der Formel I sind bei Raumtemperatur feste, meist sehr gut kristallisierende Verbindungen. In Wasser sind sie sehr wenig, in unpolaren Lö- sungsmitteln praktisch unlöslich. In polaren Lö sungsmitteln, wie z.
B. Alkohol, sind sie mässig bis schlecht, dagegen in den meisten Säuren und Alka lien leicht löslich. Mit dem Kellersehen Farbreagenz und dem van Urkschen Reagenz geben sie eine von der Art des Substituenten R1 abhängige charakte ristische Färbung.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen, in 1-Stellung substituierten Lysergsäuren und Dihydro- lysergsäuren der Formel I besitzen therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften, die sie zu wertvollen Medikamenten machen. Ausserdem können die Verfahrensprodukte auch als Zwischen produkte für die Herstellung von Medikamenten verwendet werden.
1n den nachfolgenden Beispielen erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- punkte sind unkorrigiert. <I>Beispiel 1</I> 1-Methyl-dihydro-d-lysergsäure Eine Lösung von 9,5 g 1-Methyl-dihydro-ergo- kryptin in 240 cms Äthanol und 240 cm3 4n 5011/aige methanolische Kalilauge wird 20 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Hierauf destilliert man das Äthanol ab, filtriert die verbleibende wässerige Lö sung klar und versetzt sie mit 480 cm-' 2n Salz säure. Nach mehrstündigem Stehen bei 0 wird die ausgeschiedene 1-Methyl-dihydro-d-lysergsäure ab filtriert, mit Wasser gewaschen und am Vakuum bei 80 getrocknet.
Zur Reinigung löst man in l0o/aiger Methan- sulfonsäure, filtriert die Lösung durch eine Talk schicht klar, neutralisiert mit 2n NaOH auf genau pH 7 und impft an. Dabei kristallisiert die 1-Methyl- dihydro-d-lyserb äure in kleinen farblosen Prismen. Smp. 335 (Zers.). [a] D = -111 20 (c = 0,05 in Pyridin).
Die Substanz ist erst in mehr als 1000 Teilen Pyridin leicht löslich. In Wasser, Alkohol, Methanol ist sie bei 20 praktisch unlöslich.
[a]D = -58,3 (c = 1,0 in 0,1n wässeriger Me- thansulfonsäurelösung). Beide Drehungen sind auf einem photoelektrisch messenden Zeiss-Polarimeter gemessen, D-Linie extrapoliert. <I>Beispiel 2</I> 1-Methyl-d-isolysergsäure Man fügt zu einer Lösung von 5 g Kalihydroxyd in 20 cm3 Wasser und 20 cm3 Äthanol 10 g 1-Me- thyl-d-lysergsäure-D-propanolamid-(2')
und erhitzt unter Stickstoff während 6 Stunden am Rückfluss. Hierauf wird viermal mit 50 cm- Essigsäureäthyl- ester ausgeschüttelt und die wässerige Phase unter Kühlung mit Zn Schwefelsäure angesäuert. Das aus geschiedene rohe, rote und teilweise schmierige Ge misch von 1-Methyl-d-lysergsäure und 1-Methyl-d- isolysergsäure wird abgenutscht und mit Wasser ge waschen. Man löst in 20 cm3 Eisessig und verdampft am Vakuum bis zur Sirupkonsistenz.
Nach Zufügen von 5 em3 Wasser beginnt das Gemisch der beiden Säuren als hellgraues Kristallpulver zu kristallisieren. Daraus kann der Anteil an 1-Methyl-d-isolyserg- säure auf folgende Weise abgetrennt werden: Man löst in 50 cm- konz. Ammoniak, filtriert die Lösung durch eine Talkschicht und trägt Trocken eis ein. Das Ammoniumsalz der 1-Methyl-d-iso- lysergsäure beginnt nach kurzer Zeit auszukristalli sieren, wird abgenutseht und mit einer Spur Wasser gewaschen.
Hierauf wird in 2,5 cm3 Wasser gelöst und mit einigen Tropfen Eisessig versetzt, worauf sich die freie 1-Methyl-d-isolysergsäure als hell graues Kristallpulver abscheidet. Smp. 215 (Zers.). [a] D - -;- 330 - 10 (c = 0,2, in Methanol). Kellersche Farbreaktion: blauviolett.
<I>Beispiel 3</I> 1-Benzyl-9,10-dihydro-D-lysergsäure Man erhitzt 0@,5 g 1-Benzyl-dihydro-ergokryptin mit 12,5 cm3 4n Kalilauge in 50a/oigem Methanol und 12,5 cm3 Äthanol 16 Stunden unter Rückfluss. Hierauf neutralisiert man das Reaktionsgemisch mit 41 cm3 n Salzsäure, filtriert und wäscht den Nieder schlag mit Wasser nach. Der nach Anreiben mit etwas Methanol fast vollständig kristallin erhaltene Niederschlag wird hierauf in 1 em3 Eisessig gelöst und diese Lösung zur Trockne verdampft.
Beim Aufnehmen des Rückstandes in 1-2 cm- Wasser er hält man kleine Prismen, die 1/2 Mol Kristallwasser enthalten, und bei 217-222 schmelzen. [a] D = -106 (c = 0,5 in Pyridin). Kellersche Farbreaktion: blau.
Process for the preparation of new lysergic acids It has been found that new lysergic acids and dihydric acids of the formula which are substituted in the 1-position can be obtained
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where R1 is an alkyl, aralkyl or alkenyl group and y is the grouping
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mean, arrives,
by adding compounds of the formula
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where R2 and R3 can be identical or different and each signify hydrogen, alkyl or a hydroxyalkyl group, or together with the nitrogen atom the tripeptide radical of the natural water-insoluble parent alkaloids, saponified with alkali metal hydroxides.
Lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide are suitable as alkali hydroxides.
The method is carried out, for example, as follows: The solution of an amide-like derivative of lysergic acid of the formula II in water, alcohol or mixtures thereof is heated with an alcoholic alkali hydroxide solution for a while, preferably at the boiling point of the solvent.
Because of the decomposability of the amide-like derivatives of lysergic acid, the reaction is advantageously carried out under a nitrogen atmosphere. In the event that the compound of the formula II has a tripeptide residue of the natural, water-insoluble parent alkaloids, the addition of an excess of alkali metal hydroxide is necessary for the reaction to succeed;
in the other cases the addition of the theoretically required amount of alkali hydroxide is sufficient, whereas it is advisable to use an excess to improve the yield.
The alcohol is then evaporated from the reaction mixture, if necessary after the addition of water, and an exactly equivalent amount of acid is added with cooling to the alkali metal hydroxide used, the end product of the formula I being deposited in crystalline form, usually mixed with smear and decomposition products.
The cleaning is carried out by dissolving in acids and fractional precipitation with base, by dissolving in alkalis and fractional precipitation with acids or a combination of the two operations or by fractional recrystallization, optionally in the form of a salt or by absorption analysis, preferably on cellulose.
With saponification of non-hydrogenated amide-like derivatives of lysergic acid
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the result is always a mixture of 1-substituted lysergic acid and isolysergic acid, which can be separated by one of the above methods.
The novel compounds of the formula I prepared in accordance with the invention are compounds which are solid at room temperature and usually crystallize very well. They are very little in water and practically insoluble in non-polar solvents. In polar Solvents such as.
B. alcohol, they are moderate to poor, but easily soluble in most acids and alkalis. With the Kellersehen color reagent and Van Urk's reagent, they give a characteristic color depending on the type of substituent R1.
The new 1-substituted lysergic acids and dihydro- lysergic acids of the formula I prepared according to the invention have pharmacodynamic properties that can be used therapeutically, which make them valuable medicaments. In addition, the process products can also be used as intermediate products in the manufacture of drugs.
In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius. The melting points are uncorrected. <I> Example 1 </I> 1-methyl-dihydro-d-lysergic acid A solution of 9.5 g of 1-methyl-dihydro-ergocryptin in 240 cms of ethanol and 240 cm3 of 4N 5011 / aige methanolic potassium hydroxide solution is used for 20 hours boiled under reflux.
The ethanol is then distilled off, the remaining aqueous solution is filtered off and treated with 480 cm- '2N hydrochloric acid. After standing at 0 for several hours, the precipitated 1-methyl-dihydro-d-lysergic acid is filtered off, washed with water and dried at 80 in a vacuum.
To clean it, it is dissolved in 10% methanesulfonic acid, the solution is filtered through a layer of talc to clear, neutralized with 2N NaOH to exactly pH 7 and inoculated. The 1-methyl-dihydro-d-lysic acid crystallizes in small, colorless prisms. M.p. 335 (dec.). [a] D = -111 20 (c = 0.05 in pyridine).
The substance is only easily soluble in more than 1000 parts of pyridine. At 20 it is practically insoluble in water, alcohol, methanol.
[a] D = -58.3 (c = 1.0 in 0.1N aqueous methanesulfonic acid solution). Both rotations are measured on a photoelectrically measuring Zeiss polarimeter, D-line extrapolated. <I> Example 2 </I> 1-methyl-d-isolysergic acid is added to a solution of 5 g of potassium hydroxide in 20 cm3 of water and 20 cm3 of ethanol 10 g of 1-methyl-d-lysergic acid-D-propanolamide ( 2 ')
and refluxed under nitrogen for 6 hours. It is then extracted four times with 50 cm ethyl acetate and the aqueous phase is acidified with Zn sulfuric acid while cooling. The crude, red and sometimes greasy mixture of 1-methyl-d-lysergic acid and 1-methyl-d-isolysergic acid that separated out is filtered off with suction and washed with water. Dissolve in 20 cm3 of glacial acetic acid and evaporate in vacuo to a syrup consistency.
After adding 5 cubic meters of water, the mixture of the two acids begins to crystallize as a light gray crystal powder. The proportion of 1-methyl-d-isolysergic acid can be separated from this in the following manner: Dissolve in 50 cm conc. Ammonia, filter the solution through a layer of talc and enter dry ice. The ammonium salt of 1-methyl-d-isolysergic acid begins to crystallize out after a short time, is sucked off and washed with a trace of water.
It is then dissolved in 2.5 cm3 of water and a few drops of glacial acetic acid are added, whereupon the free 1-methyl-d-isolysergic acid separates out as a light gray crystal powder. M.p. 215 (dec.). [a] D - -; - 330-10 (c = 0.2, in methanol). Keller's color reaction: blue-violet.
<I> Example 3 </I> 1-Benzyl-9,10-dihydro-D-lysergic acid 0.5 g of 1-benzyl-dihydro-ergocryptin are heated with 12.5 cm3 of 4N potassium hydroxide solution in 50% methanol and 12 , 5 cm3 ethanol under reflux for 16 hours. The reaction mixture is then neutralized with 41 cm3 of N hydrochloric acid, filtered and the precipitate is washed with water. The precipitate, which is almost completely crystalline after trituration with a little methanol, is then dissolved in 1 em3 glacial acetic acid and this solution is evaporated to dryness.
When the residue is taken up in 1-2 cm water, you get small prisms that contain 1/2 mole of crystal water and melt at 217-222. [a] D = -106 (c = 0.5 in pyridine). Keller's color reaction: blue.