DE2003825A1 - Process for the preparation of 1-acyl-2-aminobenzimidazole and 1,3-bisacyl-2-imino-benzimidazole derivatives - Google Patents
Process for the preparation of 1-acyl-2-aminobenzimidazole and 1,3-bisacyl-2-imino-benzimidazole derivativesInfo
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Description
Haruo Ogura Tokyo, JapanHaruo Ogura Tokyo, Japan
Verfahren zur Herstellung von 1-Acyl-2-aminobenzimidazole- und 1 ^-Bisacyl-S-imino-benzimidazol-Process for the preparation of 1-acyl-2-aminobenzimidazole- and 1 ^ -Bisacyl-S-imino-benzimidazole-
DerivatenDerivatives
Die Erfindung bezieht sich auf Benzimidazol-Derivate sowie auf ein Verfahren zur-Herstellung derselben. Sie richtet sich insbesondere auf 1-Acyl-benzimidazol-ji,3-Bieacylbenzimidazol-j Imidazo-(1,2-a) -benzimidazol- und 9-Acylimidazo-Γ 1,2-a } -benzimidazol-Derivate sowie deren physiologisch-verträgliche Salze mit der Formel: The invention relates to benzimidazole derivatives and to a process for producing the same. She judges refer in particular to 1-acyl-benzimidazole-ji, 3-bieacylbenzimidazole-j Imidazo- (1,2-a) -benzimidazole- and 9-acylimidazo-Γ 1,2-a} -benzimidazole derivatives and their physiologically compatible salts with the formula:
N-CH2CORN-CH 2 COR
nHX odernHX or
(III)(III)
. nHX. nHX
CH2COR2 (IV)CH 2 COR 2 (IV)
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n^vO/i7"·'^*' '*■ n ^ vO / i 7 "· '^ *''* ■
-Z--Z-
oderor
(V)(V)
.nffiC.nffiC
CH2COR (VI)CH 2 COR (VI)
Hierin bedeuten H1 und R2 Waseerstoff, Alkyl- oder Aryl-Gruppen. η stellt eine ganze Zahl von 0 bis 1 dar und HX steht für den anionisoben Teil eines phisiologiscbverträgliohen Salzes. Die Bezeichnung "phyeiologischverträgliches Salz", wie sie hierin Verwendung findet, bezieht sich auf Salze von 1-Acyl-benzimidazol-;.1,3-Bieacyl-benzimidazol-; 9-Acyl-imidazo- (1,2-a)-benzimidazol-; und Imidazo-(1,2-a)-benzimidasol-Verbindungen, die bei den üblichen Dosierungen für den Menschen im wesentlichen untoxisch sind. Derartige physiologischverträgliche Salze umfassen z.B. untoxische Säure*- Additionssalze, wie das Hydrochlorid und das Hydrobromid.H 1 and R 2 are hydrogen, alkyl or aryl groups. η represents an integer from 0 to 1 and HX stands for the anionic part of a physiologically compatible salt. As used herein, the term "physiologically acceptable salt" refers to salts of 1-acyl-benzimidazole-; 1,3-bieacyl-benzimidazole-; 9-acyl-imidazo- (1,2-a) -benzimidazole-; and imidazo (1,2-a) benzimidaseole compounds which are essentially non-toxic to humans at the usual dosages. Such physiologically acceptable salts include, for example, non-toxic acid * addition salts, such as the hydrochloride and the hydrobromide.
Die neuen Benzimidazol-Verbindungen stellen kristalline feststoffe dar, die eine variierende Löslichkeit in organisohen Lösungsmitteln besitzen und die in Wasser geringfügig löslich Bind. Jedoch sind ihre Salze stärker wasserlöslich als die Verbindungen selbst. In Chemische Berichte £2, 1928 (1959) wird von R. Gompper und P. Bffenberge ein Verfahren zur Synthese von Imidazo-(1f2-a)-benzimidazol-Verbindungen beschrieben, bei welchen 2,3-Diphenylimidazo-(1,2-a)-benzimidazol aus Ortho-phenylendiamin und 2-Chlorphenyl-oxazol durch thermischen Ringschluß gebildet wird.The new benzimidazole compounds are crystalline solids which have varying solubility in organic solvents and which are slightly soluble in water. However, their salts are more soluble in water than the compounds themselves. In Chemical Reports £ 2, 1928 (1959), R. Gompper and P. Bffenberge describe a process for the synthesis of imidazo- (1 f 2-a) -benzimidazole compounds, in which 2,3-diphenylimidazo- (1,2-a) -benzimidazole is formed from orthophenylenediamine and 2-chlorophenyl-oxazole by thermal ring closure.
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Demgegenüber bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein neues Verfahren, bei welchem 2-Amino-benzimidazol (I) mit einer <* -Halogencarbonyl-Verbindung (II) kondensiert wird, wodurch eine 1-Acyl-benzimidazol-Verbindung (III) erhalten wird. Die erhaltene 1-Acyl-benzimidazol-Verbindung wird mit einer d -Halogen-carbonyl-Verbindung kondensiert, wodurch eine 1^-Bisacyl-benzimidazol-Verbindung (IV) erhalten wird. Sodann werden die erhaltenen Verbindungen (III) und (IV| IV) in die entsprechenden Imidazo-(i,2-a)-benzimidazol-Verbindungen (V) und (VI, VI') überführt, was jeweils durch thermischen Ringschluß entsprechend dem folgenden Reaktionsschema geschieht:In contrast, the present invention relates to a novel process in which 2-amino-benzimidazole (I) is condensed with a <* -halocarbonyl compound (II), whereby a 1-acyl-benzimidazole compound (III) is obtained. The 1-acyl-benzimidazol-obtained compound is condensed with a d -halo-carbonyl compound, thereby obtaining a 1 ^ -Bisacyl-benzimidazol-compound (IV). The compounds (III) and (IV | IV) obtained are then converted into the corresponding imidazo- (i, 2-a) -benzimidazole compounds (V) and (VI, VI '), which in each case by thermal ring closure in accordance with the following Reaction scheme happens:
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NH,NH,
+XCH2-O-E1 + XCH 2 -OE 1
titi
(D(D
(ID(ID
•nHX• nHX
CH2COR,CH 2 COR,
•nHX• nHX
(III)(III)
CH2CO-R1 (IV)CH 2 CO-R 1 (IV)
If-CH2COR1 If-CH 2 COR 1
•nHX• nHX
(VI·)(VI)
(VI·)(VI)
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Bei der Durchführung des Verfahrens der Erfindung wird die (X -Halogen-carbonyl-Verbindung (II) zu der Lösung der 2-Amino-benzimidazol-Verbindung (I) in einem lösungsmittel gegeben, wodurch die Zwischenverbindungen (III) und (IV) erhalten werden.In carrying out the method of the invention, will the (X -halo-carbonyl compound (II) to the solution of the 2-Amino-benzimidazole compound (I) given in a solvent, whereby the intermediate compounds (III) and (IV) can be obtained.
Die Reaktion schreitet bei Temperaturen von etwa O0C bis Raumtemperatur rasch fort. Wenn die Reaktionstemperatur oberhalb dieses Bereiches liegt, dann neigt die Bildung der Zwischenverbindung dazu abzunehmen. Bei Temperaturen von 50 bis 1500G wird die Bildung der Zwischenverbindung (IV) im Vergleich zu der Bildung der Verbindung (III) bevorzugt.The reaction proceeds rapidly at temperatures from about 0 ° C. to room temperature. If the reaction temperature is above this range, the formation of the intermediate compound tends to decrease. At temperatures from 50 to 150 ° C., the formation of the intermediate compound (IV) is preferred over the formation of the compound (III).
Geeignete inerte organische lösungsmittel, die als Reaktioasmedien eingesetzt werden können, umfassen z.B. verschiedene Alkohole sowie CCI4 und CHC13· Dabei bildet sich sowohl die 1-Acyl-benzimidazol-Verbindung (III) als auch die 1,3-Bisacyl-benzimidazol-Verbindung (IV) in guter Ausbeute.Suitable inert organic solvents which can be used as reaction media include, for example, various alcohols as well as CCI4 and CHC1 3 · Both the 1-acyl-benzimidazole compound (III) and the 1,3-bisacyl-benzimidazole compound ( IV) in good yield.
Verwendbare (X-Halogen-carbonyl-Verbindungen schließen CX -Halogenketone, wie Bromaceton, Ohloraceton, Phenacylbromid, Phenacylchlorid, p-Chlorphenacvl-bromiclfP-Chlorphenacyl-chlorid, p-Bromphenacyl-bromid, p-Bromphenacylchlorid und deren Gemische;C<-Halogen-aldehyde, wie & Bromacetaldehyd-dimethylacetal, 0(-Bromacetaldehyd-äthylacetal, iX-Chlortcetaldehyd-dimethylacetal, (X -Chlor-acetaldehyd-diäthylacetal und deren Gemische und schließlich (X-Halogenf ensäureester, wie (X -Chloressigsäure-methylester, Qt-Bromessigsäure-methylester, ft -Chloressigsäureäthylester, C< -Bromessigsäure-äthylester und deren Gemische ein.Usable (X-halocarbonyl compounds include CX -halo ketones such as bromoacetone, chloroacetone, phenacyl bromide, phenacyl chloride, p-chlorophenacvl-bromiclfP-chlorophenacyl chloride, p-bromophenacyl bromide, p-bromophenacyl chloride <-Halogen; C -aldehydes, such as & bromoacetaldehyde-dimethylacetal, 0 (-bromoacetaldehyde-ethyl acetal, iX-chlorotcetaldehyde-dimethyl acetal, (X -chloro-acetaldehyde-diethylacetal and their mixtures and finally (X-halofenic acid ester, like (X -chloroacetic acid-methyl ester, Qt -Bromessigsäure-methylester, ft -Chloressigsäureäthylester, C <-Bromessigsäure ethyl ester, and mixtures thereof.
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Das Verhältnis der als Ausgangssubstanz eingesetzten J^, -Halogen-carbonyl-Verbindung beträgt etwa 1 bis 2 Mol auf ein Mol der 2-Aminobenzimidazol-Verbindung. Dieses Verhältnis kann jedoch geändert werden, ohne daß eine Wirkung auf die Ausbeute an den gewünschten Reaktionsprodukten erfolgt.The ratio of the substance used as starting J ^, - halo-carbonyl compound is about 1 to 2 moles to one mole of the 2-aminobenzimidazole compound. However, this ratio can be changed without having any effect on the yield of the desired reaction products.
Entsprechend der Erfindung werden die Acylbenzimidazol-Verbindungen (III, IV, IV) und die Imidazo-(i ,2-a) benzimidazol-Verbindungen (V, VI, VI1) in Form ihrer Salze mit Halogenwasserstoffsäuren erhalten. Diese Produkte könk nen daher weiterhin in ihre freien Basen überfuhrt werden, ™ wenn mann die Verbindungen in einer minimalen Lösungsmittelmenge auflöst und hierzu eine Lösung von basischen Salzen, wie Natriumbicarbonate, Natriumcarbonat, Natriumhydroxyd hinzufügt. Umgekehrt können naturgemäß die freien Basen in ihre physiologisch-verträglichen Salze überführt werden. According to the invention, the acylbenzimidazole compounds (III, IV, IV) and the imidazo- (i, 2-a) benzimidazole compounds (V, VI, VI 1 ) are obtained in the form of their salts with hydrohalic acids. These products Kgs k NEN therefore continue to be transferred into their free bases, if ™ man dissolving the compounds in a minimal amount of solvent and to this a solution of basic salts such as sodium bicarbonates, sodium carbonate, sodium hydroxide added. Conversely, the free bases can of course be converted into their physiologically compatible salts.
Die erhaltenen halogenwasserstoff-sauren Salze der Acylbenzimidazol-Verbindungen (III, IV, IV) können in die freien Basen der entsprechenden Imidazo-(i,2-a)-benzimidazol-Verbindungen (V, VI, VI1) überführt werden, wenn man die ersteren in einer minimalen Lösungsmittelmenge auf- f löst und hierzu entweder eine alkalische Lösung von Alkalien, wie Alkalihydroxyden oder eine Lösung von schwachen Alkalien, wie Natriumcarbonat und Natriumbicprbonat zufügt, wodurch die freien Basen der Acyl-benzimidazol-Verbindungen (III, IV,IV) gebildet werden und indem man diese Verbindungen unter Rückfluß erhitzt.The resulting hydrohalic acid salts of the acylbenzimidazole compounds (III, IV, IV) can be converted into the free bases of the corresponding imidazo- (i, 2-a) benzimidazole compounds (V, VI, VI 1 ) if the former in a minimal amount of solvent up f dissolve and for this purpose either an alkaline solution of alkalis such as alkali hydroxides or a solution of weak alkali such as sodium carbonate and Natriumbicprbonat inflicts, whereby the free bases of the acyl-benzimidazole compounds (III, IV, IV ) and by refluxing these compounds.
Es stellt einen der Vorteile dieser Erfindung dar, daß die #-Halogen-carbonyl-Verbindung direkt mit dem Wasserstoffatom der Imino-Gruppe direkt kondensiert wird, die inIt is one of the advantages of this invention that the # -halo-carbonyl compound connects directly to the hydrogen atom the imino group is directly condensed, which in
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1-Stellung dor Bcnzimidazol-Verbindung (I) angeordnet ist, anstelle daß das Waarjerstoffatom der in 2-Stellung stehenden Amino-Gruppe alkyliert wird. Ein weiterer Vorteil dieser Erfindung liegt darin, jede der zwei Arten der geschlossenen Ringverbindungen hergestellt werden können, wenn man die Radikale R1 oder R2 der allgemeinen Formel X-CH2-CC-R1 oder R2 auswählt, in Anbetracht, daß die Struktur der Imidazo- (i,2-a ) -benzimidazol-Verbindungon (V, VI, VI1) eine geschlossene Ringstruktur darstellt, in welcher drei Stickstoffatome um das Kohlenstoffatom angeordnet sind.1-position of the benzimidazole compound (I) is arranged instead of the hydrogen atom of the amino group in the 2-position being alkylated. Another advantage of this invention is that either of the two types of closed ring compounds can be produced by selecting the radicals R 1 or R 2 of the general formula X-CH 2 -CC-R 1 or R 2 , in view of the fact that the Structure of the imidazo- (i, 2-a ) -benzimidazole compound (V, VI, VI 1 ) represents a closed ring structure in which three nitrogen atoms are arranged around the carbon atom.
Eg wurde festgestellt, daß die oben genannten Benzimidazol-Verbindungen und ihre physiologisch-verträglichen Salze mit der angegebenen allgemeinen Formol, worin die Substituenten R1 und R2 die angegebenen Radikale darstellen, neue Vorbindungen sind und daß diese neuen Verbindungen antibiotißcho und Antivirus-Eigenschaften besitzen.Eg it was found that the abovementioned benzimidazole compounds and their physiologically acceptable salts with the indicated general formula, in which the substituents R 1 and R 2 represent the indicated radicals, are new preconditions and that these new compounds have antibiotic echo and antiviral properties .
Es hat gezeigt, d£ß diese Wirkungen der 1-Acyl-benzicidaswx·· Verbindungen und ihrer physiologisch-verträglichen Salze denjenigen der luiidaso- Ci»2-a) -benzimidazol-Verbindungen und ihrer physiologisch-verträglichen Salze überlegen sind.It has been shown that these effects of 1-acyl-benzicidaswx ·· Compounds and their physiologically acceptable salts are those of the luiidaso- Ci »2-a) -benzimidazole compounds and their physiologically compatible salts are superior.
Unter den i-Phenacyl^-aminobenzimidazol-Verbindungen und ihren physiologisch-verträglichen Salzen besitzen besondere Wirksamkei't die Verbindungen, die in der nachstehenden Formel angegeben sind, sowie ihre physiologisch-verträglichen Salze.Among the i-phenacyl ^ -aminobenzimidazole compounds and Their physiologically compatible salts have special effectiveness the compounds listed in the following Formula are given, as well as their physiologically acceptable salts.
f\ H -CH2OO - \ 7 f \ H -CH 2 OO - \ 7
- X- X
•nHX 2
(worin X ein Halogenatom bedeutet)• nHX 2
(where X represents a halogen atom)
009850/2154 BADORIQINAL009850/2154 BADORIQINAL
Die Erfindung wird in don Beispielen erläutert.The invention is illustrated in the examples.
i-Phenacyl^-amino-bünzimidazol ( 1a) und 1 ,3-Bisphenacyl-2-iminobenzimidazol ( 2a).i-Phenacyl ^ -amino-bünzimidazole (1a) and 1,3-bisphenacyl-2-iminobenzimidazole (2a).
0,1 Mol 2-Amino-benzimidazol, gelöst in 100 ml Mothylalkohol, wurden mit 0,1 Mol Phenacylbromid versetzt. Das Gemisch wurde 10 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, t Es schieden sich leicht braune,prismenartige Kristalle ab, die abgesaugt wurden. Das Produkt wurde aus Methylalkohol umkristallisiert, wodurch weiße,prismenartige Kristalle dos 1,3-Bisphenacyl-2-iminobenzimidazol-(2a)-hydrobromide erhalten wurden. Schmelzpunkt: 283 bis 284°C (Zersetzung). IR cm" : Vc = 0 1690. Die Ausbeute betrug 40 #.0.1 mol of 2-amino-benzimidazole, dissolved in 100 ml of methyl alcohol, was admixed with 0.1 mol of phenacyl bromide. The mixture was left to stand for 10 days at room temperature. Light brown, prism-like crystals separated out and were filtered off with suction. The product was recrystallized from methyl alcohol, whereby white, prism-like crystals of 1,3-bisphenacyl-2-iminobenzimidazole- (2a) -hydrobromide were obtained. Melting point: 283 to 284 ° C (decomposition). IR cm ": V c = 0.1690. The yield was 40 #.
Die erhaltene Verbindung wurde in ihre freie Base überführt, indem die Verbindung in Methylalkohol aufgelöst wurde und
eine 10 #ige wässrige Natriumbicarbonat-Lösung zugegeben
wurde, bis die Ausfällung der entsprechenden Verbindung beendigt war.
) The obtained compound was converted into its free base by dissolving the compound in methyl alcohol and adding a 10 # aqueous sodium bicarbonate solution until the precipitation of the corresponding compound was completed.
)
Das Produkt wurde aus Methylalkohol umkristallisiert. Es stellte weiße,nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 2180C (Zersetzung) dar. IR cnf1: Ve = 0 1690.The product was recrystallized from methyl alcohol. It was white, needle-shaped crystals are having a melting point of 218 0 C (decomposition) IR cnf 1:. Ve = 0 1690th
Nach dem Abfiltrieren des Bromwasserstoffsalzes dieser Verbindung (2a) wurde das Piltrat auf O0C abgekühlt, wodurch weiße, nadülförmige Kristalle erhalten wurden.After the hydrogen bromide salt of this compound (2a) had been filtered off, the piltrate was cooled to 0 ° C., whereby white, needle-shaped crystals were obtained.
Das Produkt wurde aus Methylalkohol umkristallisiert, wodurch 1-Phenacyl-2-amino-benzimidazol(1a)-hydrobromidThe product was recrystallized from methyl alcohol to give 1-phenacyl-2-aminobenzimidazole (1a) hydrobromide
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mit einem Schmelzpunkt 308 bis 3110C (Zersetzung) erhalten wurde. IR cm" :Yc = O 1690. Die Ausbeute betrug 35 #.with a melting point of 308 to 311 ° C. (decomposition) was obtained. IR cm ": Yc = O 1690. The yield was 35 #.
erhaltene Verbindung wurde in eine freie Base (1a) umgewandelt, indem die Verbindung in Methylalkohol aufgelöst wurde und mit einer 10 #igen wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung versetzt wurde, bis die Ausfällung der entsprechenden Verbindung beendet war. Das Produkt wurde aus Methylalkohol umkristallisiert. Es stellte weiße, nadeiförmige Kristalle (1a) mit einem Schmelzpunkt von 282 bis 2850C (Zersetzung) dar. IR cm"1:Vo = 0 1687.obtained compound was converted into a free base (1a) by dissolving the compound in methyl alcohol and adding a 10 # aqueous sodium bicarbonate solution until the precipitation of the corresponding compound ceased. The product was recrystallized from methyl alcohol. It was white, needle-shaped crystals (1a) having a melting point 282-285 0 C. (decomposition) represents IR cm "1:. Vo = 0 1687th
2-Phenylimidazo- Q »2—aJl -benzimidazol (3a)2-phenylimidazo-Q2-aJl -benzimidazole (3a)
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhaltenes 1-Phenacyl-2-aminobenzimidazol(1a)-hydrobromid wurde in Methylalkohol aufgelöst. Durch Zugabe einer wässrigen 10 #igen Natriumhydroxyd-Lösung wurde ein fahlgelber Niederschlag erhalten. Das Produkt wurde aus Methylalkohol umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle von 2-Phenylimidazo-(i ,2-a )-benzimidazol(3a) mit einem Schmelzpunkt von 269 bis 27O0C (Zersetzung) erhalten wurden. IR cm""1: Vc = N 1619. Ausbeute: 85 #.1-Phenacyl-2-aminobenzimidazole (1a) hydrobromide obtained by following the procedure of Example 1 was dissolved in methyl alcohol. A pale yellow precipitate was obtained by adding an aqueous 10% sodium hydroxide solution. The product was recrystallized from methyl alcohol to obtain white crystals of 2-Phenylimidazo- (i, 2-a) -benzimidazole (3a) obtained with a melting point of 269 to 27O 0 C (decomposition). IR cm "" 1 : Vc = N 1619. Yield: 85 #.
Nach 24-stündigem Rückflußen der methanolischen lösung des 1-Phenaoyl-2-aminobenzlmidazols (1a) wurde der Methylalkohol bei vermindertem Druck abdestilliert. Durch Umkristallisation dea erhaltenen Rückstands dar methanolischen Lösung wurden weiße, nadeiförmige Kristalle von 2-Phonyl-imidazo-(,2-a) -benzimidazol (3a) erhalten.After refluxing the methanolic solution of des for 24 hours 1-Phenaoyl-2-aminobenzlmidazole (1a) became the methyl alcohol distilled off at reduced pressure. By recrystallization the residue obtained from the methanolic solution were white, needle-shaped crystals of 2-phonyl-imidazo - (, 2-a) -benzimidazole (3a) obtained.
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Durch IR- und UV-spektroskopische Analysen und Mischuntersuohungen wurde das erhaltene Produkt mit demjenigen des Beispiels 1 identifiziert.By IR and UV spectroscopic analyzes and mixing investigations, the product obtained was with that of the Example 1 identified.
1 ,S-Bispbenacyl^-iminobenzimidazol (2a) und 2-Phenyl-9-phenacylimidazo-(it2-a)-benzimidazol (4a).1, S-bispbenacyl ^ -iminobenzimidazole (2a) and 2-phenyl-9-phenacylimidazo- (i t 2-a) -benzimidazole (4a).
a) 0,01 Mol Phenacylbromid wurden zu 0,01 Mol gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 erhaltenem i-Phenacyl-2-aminobenzimidazol (1a) gegeben. Das Produkt wurde in Methylalkohol aufgelöst und abgekühlt, wodurch nach 5-atündigom Erwärmen unter Rückfluß beim Abkühlen ein kristalliner Feststoff erhalten wurde. Dieses Produkt wurde aus Methylalkohol umfcristallisiert, wodurch weiße, prismenartige Kristalle von 1,3-Bisphenacyl-2-iminobenzimidazol (2a)-hydrobromid mit einer Ausbeute von 75 # erhalten wurden.a) 0.01 mol of phenacyl bromide were added to 0.01 mol according to Procedure of Example 1 obtained i-phenacyl-2-aminobenzimidazole (1a) given. The product was dissolved in methyl alcohol and cooled to give a crystalline solid after refluxing for 5 hours on cooling. This product was recrystallized from methyl alcohol, producing white, prism-like crystals of 1,3-bisphenacyl-2-iminobenzimidazole (2a) hydrobromide in a yield of 75 #.
Das Produkt wurde durch IR- und UV-spektroskopische Untersuchungen und durch Mischuntersuchungen mit demjenigen des Beispiels 1 identifiziert.The product was determined by IR and UV spectroscopic investigations and by mixed investigations with that of the Example 1 identified.
Das erhaltene Hydrobromid der entsprechenden Verbindung (2a) wurde aus einer Alkobollösung mit einer Ausbeute von 95 f> umkrietallisiert, nachdem es unter Rückfluß erhitzt wurde, wodurch weiße, nadeiförmige Kristalle von 2-Phenyl-9-phenacylimidazo- (1,2-aJ -benzimidazol (4a)-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 268 bis 2690C (Zersetzung) erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 95 $>· The hydrobromide of the corresponding compound (2a) was obtained from a umkrietallisiert Alkobollösung with a yield of 95 f> after it was heated under reflux to obtain white, needle-shaped crystals of 2-phenyl-9-phenacylimidazo- (1,2-aJ - benzimidazole (4a) hydrobromide with a melting point of 268 to 269 0 C (decomposition). The yield was 95 $> ·
Dieses Produkt wurde in eine freie Base mit weißer kristallinischer Form und einem Schmelzpunkt von 2180C (Zersetzung) nach dem Vorgehen des Beispiels 1 umgewandelt.This product was converted into a free base with a white crystalline form and a melting point of 218 ° C. (decomposition) following the procedure of Example 1.
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b) 0,01 Mol Phenacylbromid wurden zu 0,01 Mol 2-Phony1-imidazo-(1,2-a) -benzimidazol (5a) gegeben. Das Produkt wurde durch 5-8tündiges Erhitzen unter Rückfluß am Wasserbad in Methylalkohol aufgelöst. Danach wurdo der Methylalkohol abdestilliort, wodurch fahlgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Kristalle wurden durch Absaugen gesammelt und au3 Methylalkohol umkristallisiert, wodurch weiße, seidenartige Kristalle von 2-Phenyl-9-phenacyl-imidazo-(i ,2-B-) -benzimidazol (4a)-hydrobromid mit einer Ausbeute von 80 i» erhalten wurden. Durch IR- und UV-spektroskopische Messungen und durch Mischuntersuchung wurdo dieses Produkt mit demjenigen gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 identifiziert.b) 0.01 mol of phenacyl bromide was added to 0.01 mol of 2-Phony1-imidazo- (1,2-a) -benzimidazole (5a). The product was dissolved in methyl alcohol by refluxing for 5-8 hours on a water bath. Thereafter, the methyl alcohol was distilled off, whereby pale yellow crystals were obtained. The crystals were collected by suction and recrystallized AU3 methyl alcohol to obtain white, satin-like crystals of 2-phenyl-9-phenacyl-imidazo (I, 2-B -) benzimidazole (4a) hydrobromide obtained in a yield of 80 i " became. This product was identified with that according to the procedure of Example 1 by means of IR and UV spectroscopic measurements and by mixed testing.
i-p-Chlor-phenacyl^-aminobonzimidazol (Ib) und 1,3-Bis (p-chlor-phenacyp^-iminobenzimidazol (2b).i-p-chloro-phenacyl ^ -aminobonzimidazole (Ib) and 1,3-bis (p-chloro-phenacyp ^ -iminobenzimidazole (2b).
0,1 Mol 2-Aniinobenziniidazol wurden in 200 Mol Methylalkohol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurden 0,1 Mol p-Chlorphenacylbromid gegeben. Das Produkt wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Es fiel ein weißer, prismenartiger, kristalliner Niederschlag aus, der abgesaugt wurde. Das erhaltene Produkt wurde aus Methylalkohol umkristallisiert, wodurch 1,3-Bis (p-chlorphenacyl)-2-iminobenzimidazol (2b)-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 2600C (Zersetzung) erhalten wurde. IR cm""1 : Vc = 0 1697. Die Ausbeute betrug 33 #. Das Produkt wurde in Methylalkohol aufgelöst. Zu dieser Lösung wurde eine 10 #igo wässrige Natriumbi-carbonat-Lösung gegeben, bis die Ausfällung der Verbindung (2b) beendet war. Das Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch weiße, nadeiförmige Kristalle0.1 mole of 2-aniinobenziniidazole was dissolved in 200 moles of methyl alcohol. 0.1 mol of p-chlorophenacyl bromide was added to this solution. The product was left to stand at room temperature for 24 hours. A white, prism-like, crystalline precipitate precipitated out and was filtered off with suction. The product obtained was recrystallized from methyl alcohol to give 1,3-bis (p-chlorophenacyl) -2-iminobenzimidazol (2b) hydrobromide was obtained with a melting point of 260 0 C (decomposition). IR cm "" 1 : Vc = 0.1697. The yield was 33 #. The product was dissolved in methyl alcohol. A 10% aqueous sodium bicarbonate solution was added to this solution until the precipitation of the compound (2b) had ended. The product was recrystallized from dimethylformamide, giving white, needle-shaped crystals
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dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2070C (Zersetzung) erhalten wurden. IR cm :^ c = 0 1691.this compound with a melting point of 205 to 207 0 C (decomposition) were obtained. IR cm: ^ c = 0 1691.
Nach dem Abfiltrieren dee Hydrobromids der Verbindung (2b) wurde das Filtrat auf 50 ml eingeengt . Dabei fielen weiße, nadeiförmige Kristalle aus, die abfiltriert wurden. Das erhaltene Produkt wurde aus Methylalkohol umkristallisiert, wodurch das 1-p-Chlorphenacyl-2-aininobenzimidazol (1b)-hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 310 bis 312 C (Zersetzung) erhalten wurde. IR cm : "^ c = 0 1689. Die Ausbeute betrug 20 #. Das Produkt wurde in Methylalkohol aufgelöst " und durch Zugabe einer 10 folgen wässrigen Natriumbicarbonat- Löeung in die freie Base der Verbindung (1b) überführt.After the hydrobromide of the compound (2b) was filtered off, the filtrate was concentrated to 50 ml. White, needle-shaped crystals precipitated out and were filtered off. The obtained product was recrystallized from methyl alcohol, whereby 1-p-chlorophenacyl-2-aininobenzimidazole (1b) hydrobromide having a melting point of 310 to 312 C (decomposition) was obtained. IR cm: "^ c = 0 1689. The yield was 20 # The product was dissolved in methyl alcohol.", And by adding a 10 followed by aqueous sodium bicarbonate Löeung in the free base of compound (1b) transferred.
Das Produkt wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert, wodurch weiße, nadelförmigo Kristalle der Verbindung (1b) mit einem Schmelzpunkt von 2730C (Zersetzung) erhalten wurden. IR cm"1: Yc = 0 1681. The product was recrystallized from dimethylformamide, whereby white, needle-shaped crystals of the compound (1b) with a melting point of 273 ° C. (decomposition) were obtained . IR cm " 1 : Yc = 0.1681.
1,3-Bi8phenacyl-2-iminobenzimidazol (2a) und 1,3-Bis (p-chlorphenacyl)-2-iminobenzimidazol (2b).1,3-Bi8phenacyl-2-iminobenzimidazole (2a) and 1,3-bis (p-chlorophenacyl) -2-iminobenzimidazole (2b).
Die Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 4 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle dec Methylalkohols CCl^ verwendet wurde. Dabei wurden i-Phenacyl-2-aminobcnzimidazol (1a) und i-p-Chlorphenacyl^-aminobenziraidazol (1b) mit einer Ausbeute von 40 tf> erhalten. The procedure of Examples 1 to 4 was repeated, but using CCl ^ instead of methyl alcohol . In this case were obtained with a yield of 40 tf> i-phenacyl-2-aminobcnzimidazol (1a) and ip-chlorophenacyl ^ -aminobenziraidazol (1b).
Die in den Beispielen 1 bis 4 boschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, wobei jedoch in Butanol anstelle in Müthylalkohol gearbeitet wurde. Dabei wurde 1 Stunde am The procedure described in Examples 1 to 4 was repeated, but working in butanol instead of methyl alcohol. It was 1 hour on
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Rückfluß erhitzt. Es wurden dabei mit 50 ^igor Ausbeute 1,3-Bisphcnacyl-2-iminobenzimidazol (2a) und 1,3-BiS (pchlorphenacyl)-2-iminobenzimidazol (2b) erhalten.Heated to reflux. There were thereby with 50 ^ igor yield 1,3-Bisphynacyl-2-iminobenzimidazole (2a) and 1,3-BiS (pchlorphenacyl) -2-iminobenzimidazole (2b) obtained.
2-p-0hlorphGnylimidazo-(iy2-a/ -benziaidazol (3b).2-p-0hlorphGny limidazo - (i y 2-a / -benziaidazo l (3b).
Gemäß Beispiel 4 hergestelltos i-p-Chlorphenaoyl-2-aminobenzimidazol (Ib)-hydrobroaid wurde in Methanol aufgelöst. Hierzu wurde eine 10 $ige wässrige llatriumhydroxyd-Lösung gegeben. Die ausgefällten weißen, nadeiförmigen Kristalle wurden aus Dinothyli'ormaldehyd umkristallisiert.I-p-Chlorophenoyl-2-aminobenzimidazole prepared according to Example 4 (Ib) -hydrobroaid was dissolved in methanol. A 10% aqueous sodium hydroxide solution was used for this purpose given. The precipitated white, needle-shaped crystals were recrystallized from dinothyli'ormaldehyde.
Die weißen, nadeiförmigen Kristalle de3 2-p-Chlorphenylimidazo-(i ,2-a) -benzimidazols (3b) wurden mit einer Ausbeute von 92 <fo erhalten. Schmelzpunkt: 275 bis 2760C (Zersetzung). IR cm"1: Yo = IJ 1611.The white, needle-shaped crystals de3 2-p-chlorophenylimidazo- (i, 2-a) -benzimidazole (3b) were obtained in a yield of 92 <fo . Melting point: 275 to 276 ° C. (decomposition). IR cm " 1 : Yo = IJ 1611.
Beispiol 7Example 7
1,3-Bia (p-ühlorphenaGyl)-2-iminobenzinidazol (2b) und 2~(p~Chlorphenyl)-9-(p-chlorphenacyl) i-midazo-,2-a)-bonzimidazol (4b). 1,3-Bia (p-chlorophenyl) -2-iminobenzinidazole (2b) and 2 ~ (p ~ chlorophenyl) -9- (p-chlorophenacyl) i-midazo - , 2-a) -bonzimidazole (4b).
Die Arbeitsweise dos Beispiels 3 wurde wiederholt, wobei das p-Ghlorderivat verwendet wurde. Dabei wurde das gleiche Ergebnis erhalten: p-Chlorphenacylbromid wurde nämlich zu 2-Aminobensimidazol in äquivalenter Menge gegeben, wodurch 1»3-Bis-(p-chlorphenacyl)-2-iminobenzimidazol (2a)-hydrobromid (Beispiel 4) erhalten wurde. Las Produkt wurde in Mothylalkohol am Rückfluß gekocht, wodurch weiße, nadelförmigeThe procedure of Example 3 was repeated, except that p-Chlorine derivative was used. It got the same result obtained: namely, p-chlorophenacyl bromide was added to 2-aminobensimidazole in an equivalent amount, whereby 1 »3-bis (p-chlorophenacyl) -2-iminobenzimidazole (2a) hydrobromide (Example 4) was obtained. The product was refluxed in methyl alcohol, leaving white, needle-shaped
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Kristalle von 2-(p-Chlorpbonyl)-9-( -chlorphenacyljimidazo-Ij
,2-aJ-benzimidazol (4b)-hydrobromid mit sinam S^hmcjlzpunkt
von 321 bi3 3230O (Zersetzung) erhalten wurdon. Das
Produkt wurde in die weißen, nadeiförmigen Kristalle der
freien Base der entsprechenden Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 219°0 (Zersetzung) umgewandelt.Crystals of 2- (p-Chloropbonyl) -9- (-chlorophenacylimidazo-Ij, 2-αJ-benzimidazole (4b) hydrobromide with a melting point of 321 to 323 0 O (decomposition) were obtained
The product turned into white, needle-shaped crystals
converted to free base of the corresponding compound with a melting point of 218 to 219 ° 0 (decomposition).
P 1~p-Broinphenacyl-2-aminobenzimidazol (Ic) und P 1 ~ p-Broinphenacyl-2-aminobenzimidazole (Ic) and
1,3-Bis (p-bromphenacyl-)-2-iminobüqgimidazol (2c).1,3-bis (p-bromophenacyl -) -2-iminobüqgimidazole (2c).
Gemäß der Arbeitsweise des Beispiels 1 wurde 0,1 Mol 2-Aminobenzimidazol in 300 ml Methylalkohol aufgelöst und mit 0,1 Mol Bromphenacylbromid versetzt. Die LÖ3ung wurde 10 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf auf 50 ml eingeengt. Dabei wurden fahl-brauno, nadelförcige Kristalle von 1,3-Bis (p-bromphenacyl)-2-iminobenzimidazol (2c)-hydrobromid erhalten, die aus Dimethylformamid umkristallisiort wurden. Das erhaltene Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 2650C (Zersetzung). IR cm""1:7o = O 1687. Die Ausbeute bek trug 38 ?b.Following the procedure of Example 1, 0.1 mol of 2-aminobenzimidazole was dissolved in 300 ml of methyl alcohol, and 0.1 mol of bromophenacyl bromide was added. The solution was left to stand for 10 days at room temperature and then concentrated to 50 ml. This gave pale brown, needle-like crystals of 1,3-bis (p-bromophenacyl) -2-iminobenzimidazole (2c) hydrobromide, which were recrystallized from dimethylformamide. The product obtained had a melting point of 265 ° C. (decomposition). IR cm "" 1: 7o = O 1687. T he yield bek bore 38 b?.
Das Produkt wurde in Methylalkohol aufgelöst und mit einer 10 $igen Natriumbicarbonat-Lösung versetzt bis die Ausfällung beendet war. Das erhaltene Produkt wurde aus Dimethylformaldehyd umkristallisiert, wodurch weiße, nadeiförmige Kristalle dieser Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 222 bis 2240C (Zersetzung) erhalten wurden. IR cm"1:Vc = 0 1688.The product was dissolved in methyl alcohol and a 10% sodium bicarbonate solution was added until the precipitation had ended. The product obtained was recrystallized from dimethyl formaldehyde to obtain white, needle-shaped crystals of this compound were obtained with a melting point of 222-224 0 C (decomposition). IR cm " 1 : Vc = 0.1688.
!lach dem Abfiltrieren des Hydrobromids dor Verbindung (2c) wurde das Filtrat bei vermindertem Druck konzentriert und! laughing at filtering off the hydrobromide from compound (2c) the filtrate was concentrated under reduced pressure and
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-j?' ' ■■■■ ■ " · ■' *-j? ' '■■■■ ■ "· ■' *
der erhaltene Rückstand aus der entsprechenden Methylalkohpl-Lösung umkristallisiert. Das erhaltene Produkt T-Brom-phenacyl-2-aminobenzimidazol (Tc)-hydrobromid hatte einen Schmelzpunkt von 279 bis 280°C (Zersetzung). IR cm"1 j Vc =0 1673. Die Ausbeute betrug 28 $.the residue obtained is recrystallized from the corresponding methyl alcohol solution. The product obtained, T-bromo-phenacyl-2-aminobenzimidazole (Tc) -hydrobromide, had a melting point of 279 to 280 ° C. (decomposition). IR cm " 1 j Vc = 0.1673. The yield was $ 28.
Das Produkt wurde in Methylalkohol aufgelöst und mit einer 10 #igen Natriumbicarbonat-Lösung versetzt, um die freie Base herzustellen. Die freie Base wurde aus Methanol umkristallisiert, wodurch weiße, nadeiförmige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 285 bis 2860C (Zersetzung) erhalten wurden. IR cm" : Vc = 0 1622.The product was dissolved in methyl alcohol and a 10 # solution of sodium bicarbonate was added to produce the free base. The free base was recrystallized from methanol to obtain white, needle-shaped crystals having a melting point 285-286 0 C. (decomposition) were obtained. IR cm ": Vc = 0.1622.
2-p-ChIorphenylimidago-\1»2-aj-benzimidazole 3h) und 2-p-Eromphcnylimidazo-(i f2.~a.) -benzimidazol (3c). 2-p-chlorophenylimidago- \ 1 »2-aj-benzimidazole 3h) and 2-pE romphcnylimidazo- (i f 2. ~ a.) -Benzimidazole (3c).
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 2 wurde i-p-Ghlorphenacyl-2-amino-benzimidazql (1b) (Beispiel 4) in Mathylalkohol aufgelöst und mit einer 10 #igen wässrigen Hatriumbicarbonat-Lösung versetzt. Der weiße niederschlag des erhaltenen Produkts wurde aus Dimethylformamid urakristallisiert, wodurch/ woiße, nadeiförmige Kristalle des 2-p-Chlor-phenylimidazo-(i ,2-aj-benzim.idazols(3b) mit einem Schmelzpunkt von 275 bis 276OC (Zersetzung) ,bei einer Ausbeute von 92 <fo, erhalten wurden, 'Following the procedure of Example 2, ip-chlorophenacyl-2-amino-benzimidazql (1b) (Example 4) was dissolved in methyl alcohol and a 10% aqueous sodium bicarbonate solution was added. The white precipitate of the product obtained was urakristallisiert from dimethylformamide, thereby / woiße, needle-shaped crystals of 2-p-chloro-phenylimidazo- (i, 2-aj-benzim.idazols (3b) (with a melting point 275-276 C decomposition O ), with a yield of 92 <fo , '
In gleicher Weise wurde nach der Arbeitsweise des Beispiele 8 erhaltenes i-p-Bromphenacyl-2-amino-benzimidazol (Ic) in Methylalkohol aufgelöst und mit einer 10 ^igen wässrigen Natriumbicarbonat-Lösung versetzt»In the same way, following the procedure of the example 8 obtained i-p-bromophenacyl-2-aminobenzimidazole (Ic) in Dissolved methyl alcohol and with a 10 ^ igen aqueous Sodium bicarbonate solution added »
009850/215Λ009850 / 215Λ
' 'JMm^■:> -um '' JMm ^ ■:> -um
Dor wcii3c Niederschlag dor entsprechenden Yorbindung wurde aus Dimethylformamid urakristallisiort, wodurch weiße, nadeiförmige Kristalle des 2-p-Bronphenylimidazo-(i,2-a)-bonzimidazols (3c) mit einem Schmelzpunkt von 279 bis 280 C (Zersetzung) erhalten wurden. IR cm : V c = N 1622. Die Ausbeute betrug 96 fo. The wcii3c precipitate of the corresponding yorbond was uracrystallized from dimethylformamide, whereby white, needle-shaped crystals of 2-p-bronphenylimidazo- (i, 2-a) -bonzimidazole (3c) with a melting point of 279 to 280 C (decomposition) were obtained. IR cm: V c = N 1622. The yield was 96 fo.
T>3-Bis (p-bromphonacyl)-2-iminobenzimidazol (2c) und 2-(p-Bromphenyl)--9--(p-bromphenacyl)-imidazo-Ci ,2-a)-bcnziinidazol (4c). T> 3-bis (p-bromophonacyl) -2-iminobenzimidazole (2 c) and 2- (p-bromophenyl) - 9 - (p-bromophenacyl) -imidazo-Ci, 2-a) -bcnziinidazole (4c) .
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 8 wurden äquivalente Mengen dos p-Bromphenacylbromids zu der methanolischen lösung des 1-p-Bromphenacyl-^-aminobenzimidazole (1c) gegeben, wodurch das 1,3-Bio (p-bromphenacyl)-2-lminobenzimidazol (2c)-hydrobromid (Beispiel 8) erhalten wurde.Following the procedure of Example 8, equivalent amounts of p-bromophenacyl bromide were added to the methanolic solution des 1-p-bromophenacyl - ^ - aminobenzimidazole (1c) given, whereby the 1,3-bio (p-bromophenacyl) -2-iminobenzimidazole (2c) -hydrobromide (Example 8) was obtained.
Das Produkt wurde durch 10-stündiges Erhitzen unter Rückfluß in weiße, nadeiförmigο Kristalle des 2-(p-bromphonyl)-9-(pbromphenacyl)imidazo-(1,2-aJ-benzimidazol (4c)-hydrobromida mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 24O0O (Zersetzung) umgewandelt. Es wurde 3odann nach der Arbeitsweise des Beispiels in din freie Base der entsprechenden Verbindung überführt. Diese stellte weiße, nadeiförmige Kristalle dar mit einem Schmelzpunkt von 240 bis 2420C (Zersetzung).The product was converted into white, needle-shaped crystals of 2- (p-bromophonyl) -9- (pbromophenacyl) imidazo- (1,2-aJ-benzimidazole (4c) -hydrobromida with a melting point of 239 bis by heating under reflux for 10 hours 24O 0 O (decomposition). It was then converted into the free base of the corresponding compound according to the procedure of the example. This was white, needle-shaped crystals with a melting point of 240 to 242 0 C (decomposition).
009850/21 Si* BAD OR)GINAl.009850/21 Si * BAD OR) GINAl.
2-Methylimidazo- 'J ,2-aJ-benzimidazol.2-methylimidazo- 'J, 2-aJ-benzimidazole.
0,1 Mol 2-Aminobenzimidazol und 0,1 Mol Bromaceton wurden
in 100 ml Butylalkohol aufgelöst und in einem Ölbad auf
eine !Temperatur von 130 bis 1350C am Rückfluß 30 Minuten
lang erhitzt. Während dieser Zeit war die Reaktion vervollständigt.
Das Lösungsmittel wurde von dem Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde
in CHCl, aufgelöst. Zu seiner methanolischen Lösung wurde eine 10 #ige wässrige Natriumbicarbonat-Lösung gegeben.
Die erhaltene Lösung wurde einer Chromatographie mit Silicagel
unterworfen. Die weißen, nadeiförmigen Kristalle des
2-Methylimidazo- \\ ,2-a ) -benzimidazols wurden mit 300.1 mole of 2-aminobenzimidazole and 0.1 mole of bromoacetone were dissolved in 100 ml of butyl alcohol and placed in an oil bath
a! temperature of 130 to 135 0 C heated under reflux for 30 minutes. During this time the reaction was complete. The solvent was distilled off from the reaction mixture under reduced pressure. The residue was dissolved in CHCl 2. A 10 # aqueous sodium bicarbonate solution was added to its methanolic solution.
The resulting solution was subjected to silica gel chromatography. The white, needle-shaped crystals of 2-methylimidazo- \\ , 2-a ) -benzimidazole were with 30
Ausbeute aus der CHCl-z-Fraktion erhalten. Der Schmelzpunkt betrug. 251 bis 2530C (Zersetzung). IR cm"1:Yg = N 1660.Yield obtained from the CHCl-z fraction. The melting point was. 251 to 253 0 C (decomposition). IR cm " 1 : Yg = N 1660.
2-Methyl-9-acetonylimidazo-Ci^-al-benzimidazol.2-methyl-9-acetonylimidazo-Ci ^ -al-benzimidazole.
0,1 Mol 2-Aminobenzimidazol und 0,1 Mol Bromaceton wurden in 100 ml Butylalkohol gelöst. Das Ganze wurde 24 Stunden bei O0C gehalten, während'welcher Zeit sich weiße, nadelförmige Kristalle bildeten. Die Kristalle wurden aus Methylalkohol umkristallisiert, wodurch 2-Methyl-9-acetonylimidazo-0,2-a)-benzimidazol-hydrobromid mit einer Ausbeute von 16 <f0 erhalten wurde. Der Schmelzpunkt betrug 208 bis 2100C. IR cm"1: ^c = 0 1728.0.1 mol of 2-aminobenzimidazole and 0.1 mol of bromoacetone were dissolved in 100 ml of butyl alcohol. The whole was kept at 0 ° C. for 24 hours, during which time white, needle-shaped crystals formed. The crystals were recrystallized from methyl alcohol, whereby 2-methyl-9-acetonylimidazo-0,2-a) -benzimidazole hydrobromide was obtained in a yield of 16 <f 0 . The melting point was 208 to 210 ° C. IR cm " 1 : ^ c = 0 1728.
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4 ■> CCl. and selects CHCl *.
4 ■>
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