DE1212096B

DE1212096B - Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolin(II)-derivaten

Info

Publication number: DE1212096B
Application number: DES82549A
Authority: DE
Inventors: Luigi Bernardi; Onofrio Goffredi; Germano Bosisio
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1961-11-28
Filing date: 1962-11-23
Publication date: 1966-03-10

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

uv α

Deutsche Kl.: 12 ρ-11/01

Nummer. 1212096

Aktenzeichen: S 82549 IV d/12 ρ

Anmeldetag: 23. November 1962

Auslegetag: 10. März 1966

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolin(II)-derivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolin(II)-derivaten

CH₂-NH-CO-Ri

N-CH₃

(I)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ri einen gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Methoxygruppen substituierten Arylrest, wobei diese Reste 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine Phenyläthyl-, Pyridyl-(2)- oder Äthoxygruppe bedeutet.

Die Gewinnung von Derivaten des 6-Methylergplins-(IIX in denen die Wasserstoffatome in 5- und IG-Stellung und der Substituent in 8-Stellung ^-Konfiguration aufweisen, ist sehr schwierig, weil, wie der Literatur bekannt ist (Manske, The Alkaloids II, Academie Press, 1960, S. 10), diese Verbindungen nicht durch Hydrierung der Lyserg- säure und ihrer Derivate hergestellt werden können; vielmehr werden durch Hydrierung der Lysergsäure und ihrer Derivate nur die Dihydroverbindungen der sterischen Konfiguration I gewonnen, in denen das Wasserstoffatom in 5-Stellung /3-Konfiguration und das Wasserstoffatom in 10-Stellung und der Substituent in 8-Stellung α-Konfiguration besitzen.

Die Herstellung der Ergolin(II)-derivate nach bisher bekannten Verfahren ist recht schwierig und verläuft mit sehr niedrigen Ausbeuten (ungefähr 2°/o) (vgl. A. S t ο 11 und Mitarbeiter, HeIv. Chim. Acta, 36 [1953], S. 1512 bis 1526). überdies muß man das sehr schwer zugängliche Dihydro-isolysergsäure(II)-hydrazid als Ausgangsstoff benutzen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten erhalten werden, wenn man ein Dihydro-Anmelder:

Societä Farmaceutici Italia, Mailand (Italien)

Vertreter:

Dipl.-Ing. Dipl.-Chem. Dr. phil. Dr.techn. J. Reitstötter und Dr .-Ing. W. Bunte, Patentanwälte, München 15, Haydnstr. 5

Als Erfinder benannt: Luigi Bernardi, Onof rio Goffredi, Germano Bosisio, Mailand (Italien) Beanspruchte Priorität: Italien vom 28. November 1961 (21385)

isolysergsäureamid-(II) der allgemeinen Formel

CO —NH₂

N-CH₃

(Π)

in Gegenwart eines niedrigen aliphatischen Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls von Wasser mit einem Alkalialkoholat oder einem Alkalihydroxyd 10 bis 25 Stunden erwärmt und das so gebildete epimere 8/3-Carbamylderivat in an sich bekannter Weise mit Lithium-aluminiumhydrid reduziert und die erhaltene 8/S-Aminomethylverbindung mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel Ri-COOH nach üblichen Methoden umsetzt.

609 537/401

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können der D- oder L-Reihe angehören oder als Racemat vorliegen.

Der Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II wird z. B. in wäßrigem oder wasserfreiem Methanol, Äthanol oder tert-Butanol gelöst, und in der Wärme, vorzugsweise beim Siedepunkt des angewendeten Alkohols, 10 bis 25 Stunden, vorzugsweise 15 bis 18 Stunden, z. B. mit Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriummethylat, Natriumäthylat, Natrium-tert.-butylat oder Kalium-tert.-butylat behandelt, und das so gebildete epimere 8^-Carbamylderivat wird in an sich bekannter Weise durch Abkühlen des Reaktionsgemisches und Abfiltrieren des ausgefallenen Produktes abgetrennt.

Der Verlauf dieser Verfahrensstufe ist insofern überraschend, als bei der Epimerisierung der Ausgangsstoffe mit Alkalihydroxyden keine Hydrolyse der Carbonamidgruppe eintritt (vgl. hierzu HeIv. Chim. Acta, 29 [1946], S. 635 ff.) und die Epimerisierung von Isolysergsäure- und Dihydrolysergsäurederivaten mit Alkalialkoholaten bisher nicht durchgeführt wurde.

Die Reduktion der 8/?-Carbamylverbindungen mit Lithiumaluminiumhydrid beginnt schon bei Raumtemperatur; sie wird vorzugsweise in der Wärme zu Ende geführt. Man führt sie in Gegenwart eines Äthers durch, der beständig gegen reduzierende Mittel ist, wie Äthyläther, Propyläther, Tetrahydrofuran oder Äthylenglykoldimethyläther. Die so entstandenen 8,3-Aminomethylverbindungen werden als freie Basen in kristalliner Form, vorzugsweise durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches und darauffolgendes Abkühlen isoliert.

Die Umsetzung der 8/S-Aminomethylverbindungen mit einem Anhydrid oder Chlorid einer Säure der allgemeinen Formel Ri-COOH wird gegebenenfalls in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Pyridin, seinen Homologen oder Dimethylanilin durchgeführt. Als Reaktionsteilnehmer kommen z. B. Anhydride und Chloride der Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Hexansäure, Heptansäure, Oktansäure, Dekansäure, Cyclopentancarbonsäure, Cyclopentylpropionsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, 2,6-Dimethoxybenzoesäure, 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure, Phenylpropionsäure, Phenoxyessigsäure, a-Phenoxypropionsäure, Äthylkohlensäure und Nicotinsäure in Frage.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind farblos oder gelbgefärbte Kristallpulver, licht- und wärmebeständig und in den üblichen organischen Lösungsmitteln und Säuren löslich. Sie weisen eine gute pharmakologische Wirksamkeit auf, und sie können besonders als wehenanregende, antienteraminische, adrenolytische, hypotensive und beruhigende Mittel angewendet werden.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern.

Beispiel 1

a) 10,3 g Kalium werden in 340 ml tert.-Butanol gelöst, worauf 15 g Dihydro-D-isolysergsäureamid-(II) zugesetzt werden. Die Lösung wird auf ein Volumen von 150 ml konzentriert und 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird sie im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit heißem Methanol aufgenommen.

Aus der Methanollösung kristallisieren beim Stehen 11,5 g Dihydro-D-lysergsäureamid-(II); F. 318 bis 320⁰C (Zersetzung); [a]l° = +45° (c = 0,25 in Pyridin—Dimethylformamid 1:1).

ai) In 150 ml Methanol werden 5 g Dihydro-D-isolysergsäureamid-(II) (F. 211 bis 212° C) gelöst, worauf eine Lösung von 6 g Natriumhydroxyd in 9 ml Wasser zugesetzt und das ganze 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird. Hierauf kühlt man das Gemisch ab, wobei 1,1 g Dihydro - D - lysergsäureamide) ausfallen; F. 318 bis 320⁰C (Zersetzung); [a]f = +45° (c = 0,25 in Pyridin-Dimethylformamid 1 : 1).

b) Einer Suspension von 2 g Dihydro-D-lysergsäureamid-(II) (F. 318 bis 320⁰C) in 200ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 2 g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Nach lstündigem Stehen bei Raumtemperatur erhitzt man das Reaktionsgemisch l^x/2 Stunden unter Rückfluß, und hierauf destilliert man zwei Drittel des Lösungsmittels ab. Man kühlt die Lösung mit Eis, zersetzt den Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtigen Wasserzusatz und extrahiert die Lösung gründlich mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird dreimal mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Man nimmt den Rückstand mit Äthyläther in der Wärme auf und läßt das Reaktionsprodukt auskristallisieren. Man erhält 1,3 g Dihydro-D-lysergamin-(II); F. 210 bis 212°C; [α]!?

= +40° (c = 0,25 in Pyridin).

c) Eine Lösung von 0,3 g Dihydro-D-lysergamin-(II) in 2 ml Pyridin wird auf — 10⁰C abgekühlt, worauf 0,2 ml Acetylchlorid zugesetzt werden. Das Gemisch wird 10 Minuten bei dieser Temperatur und dann 10 Minuten bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Nach Verdünnen mit Chloroform wird das Gemisch mft verdünnter Natronlauge und hierauf dreimal mit Wasser gewaschen.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in Aceton gelöst, die Lösung mit Kohle entfärbt und auf-ein kleines Volumen konzentriert. Durch Petrolätherzusatz kristallisieren 0,2 g N-Acetyl-dihydro-D-lysergamin-(H) aus; F. 225 bis 227°C.

Das als Ausgangsstoff benötigte Dihydro-D-isolysergsäureamid-(II) (F. 211 bis 212°C) [a]l° = +30° (c = 0,3% in Pyridin) wird durch Reduktion von D-Isolysergsäureamid in Essigsäure und in Gegenwart von Platinmoor hergestellt. Es ist mit der von S t ο 11 und Mitarbeitern (HeIv. Chim. Acta, 29 [1946], S. 635) beschriebenen Verbindung nicht identisch.

Beispiel 2

In analoger Weise wie im Beispiel 1, Stufe c) angegeben, erhält man aus 0,3 g Dihydro-D-lysergamin-(II) in 2 ml Pyridin und 0,3 ml a-Phenoxypropionylchlorid nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther 0,25 g N-(a-Phenoxypropionyl)-dihydro-D-lysergamin-(II), das bei 165 bis 167 ⁰C schmilzt.

Beispiel 3

In analoger Weise wie im Beispiel 1, Stufe c) angegeben, erhält man. aus 0,3 g Dihydro-D-lysergamin-(II) und 0,3 ml Äthylchlorcarbonat in '2 ml

Pyridin nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther 0,3 g N-Carbäthoxy-dihydro-D-lysergamin-ill), das bei 205 bis 207° C schmilzt.

B ei sp iel 4

In analoger Weise wie im Beispiel 1, Stufe c) angegeben, erhält man aus 0,3 g Dihydro-D-lysergamin-(II) und 0,3 ml Benzoylchlorid in 2 ml Pyridin nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther 0,2 g N-Benzoyl-dihydro-D-lysergamin-(II), das bei 118 bis 120°C schmilzt.

Beispiel 5

In analoger Weise wie im Beispiel 1, Stufe c) angegeben, erhält man aus 0,3 g Dihydro-D-lysergamin-(II) und 0,3 ml Propionylchlorid in 2 ml Pyridin nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther 0,25 g N-Propionyl-dihydro-D-lysergamin-(II), das bei 208 bis 210⁰C schmilzt.

mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformauszüge werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird mit wenig warmem Äther aufgenommen, filtriert und getrocknet. Man erhält 0,48 g 1-Methyldihydro-D-lysergamin-(II); F. 154 bis 156° C; [a]l° = +40° (c = 0,5 in Pyridin).

c) In analoger Weise wie im Beispiel 1, Stufe c) angegeben, erhält man aus 0,3 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergamin-(H) und 0,3 g Acetylchlorid in 2 ml Pyridin nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther 0,25 g 1 - Methyl - N - acetyl - dihydro - D - lysergamin-(II), das bei 210 bis 212°C schmilzt.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolin(II)-derivaten der allgemeinen Formel

Beispiel 6

In analoger Weise wie im Beispiel 1, Stufe c) angegeben, erhält man aus 0,4 g Dihydro-D-lysergamin-(II) und 0,4 ml 2,6-Dimethoxybenzoylchlorid in 3 ml Pyridin nach Umkristallisieren aus Aceton 0,45 g N-(2',6'-Dimethoxy-benzoyl)-dihydro-D-lysergamin-(II), das bei 238 bis 240°C schmilzt.

Beispiel 7

In analoger Weise wie im Beispiel 1, Stufe c) angegeben, erhält man aus 0,4 g Dihydro-D-lysergamin-(II) und 0,4 ml Zimtsäurechlorid in 3 ml Pyridin nach Umkristallisieren aus Aceton—Petroläther 0,3 g N-Cinnamyl-dihydro-D-lysergamin-tll), das bei 248 bis 250⁰C schmilzt.

Beispiel 8

In analoger Weise wie im Beispiel 1, Stufe c) angegeben, erhält man aus 0,4 g Dihydro-D-Iysergamin-(II) und 0,5 g Nicotinsäurechlorid-chlorhydrat in 3 ml Pyridin nach Umkristallisieren aus Aceton
Petroläther 0,4 g N- Nicotinoyl - dihydro - D - lysergamin-(II), das bei 123 bis 125°C schmilzt.

Beispiel 9

a) 1,5 g Kalium werden in 50 ml tert.-Butanol gelöst, worauf 2 g 1-MethyI-dihydro-D-isolysergsäureamid-(II) zugesetzt werden. Die Lösung wird auf ungefähr die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingeengt und 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird sie im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit kochendem Methanol wieder in Lösung gebracht. Aus der Lösung kristallisieren 1,42 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergsäureamid-(II); F. 261 bis 263°C; [a]i° = +49° (c = 0,3 in Pyridin).

b) Zu einer Suspension von 1,3 g Lithiumaluminiumhydrid in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 0,75 g 1-Methyl-dihydro-D-lysergsäureamid-(II) in 140 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran bei einer Innentemperatur von 40⁰C zugesetzt. Die Lösung wird 90 Minuten bei einer Innentemperatur von 55 bis 6O⁰C gerührt und dann weitere 60 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wird vorsichtig mit wenig Wasser zersetzt. Hierauf wird das Gemisch gründlich

45

55 CH₂-NH-CO-Ri

N-CH₃

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Ri einen gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Cyclopentyl-, Phenyl- oder Phenoxygruppe substituierten Alkylrest, einen Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls durch Methoxygruppen substituierten Arylrest, wobei diese Reste 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten, oder eine Phenyläthenyl-, Pyridyl-(2)- oder Äthoxygruppebedeutet,dadurch gekennzeichnet, daß man ein Dihydro - isolysergsäureamid-(II) der allgemeinen Formel

CO — NH₂

N-CH₃

in Gegenwart eines niedrigen aliphatischen Alkohols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls von Wasser mit einem Alkalialkoholat oder einem Alkalihydroxyd 10 bis 25 Stunden erwärmt und das so gebildete epimere 8ß-Carbamylderivat in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und die erhaltene 8/i-Aminomethylverbindung mit dem Chlorid oder Anhydrid einer Säure der allgemeinen Formel Ri-COOH nach üblichen Methoden umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
HeIv. Chim. Acta, 29 (1946), S. 635 ff.