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Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Morpholinonen
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ein VerfahrenHalogenalkyl-oder Aminoalkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe bedeuten und R für eine heterocyclische Gruppe mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff-, Stickstoff-oder
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oder A1kylaminophenylgruppenfluormethyl oder Chlormethyl, Aminoalkylgruppen z. B. 2-Aminoäthyl, 3-Methylaminopropyl bzw.
3-Dimethylamino-2-pentyl und heterocyclische Reste, z. B. Pyrrolidyl, Piperidyl, Morpholyl, Thiamorpholyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl oder Piperazinyl sein.
Die neuen Morpholinone, die gemäss dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung erhalten werden, besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie können als Muskelrelaxantien oder als Transquilizer verwendet werden.
Verschiedene, der unter die allgemeine Formel fallende Verbindungen zeigen sedative Effekte, andere
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wird.
Eine Verbindung der Formel II wird erhalten, wenn man ein Halogenessigsäurehalogenid oder ein Halogenessigsäureanhydrid (auch gemischte Anhydride können verwendec werden) mit dem entsprechenden Aminoalkohol der Formel III :
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in der R2, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder in der Siedehitze durchgeführt werden. Abhängig von dem eingesetzten Ausgangsmaterial können die Substituenten im erhaltenen Morpholinonring in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen. Es ist selbstverständlich, dass die Eifindung beide Möglichkeiten umfasst.
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Die Erfindung wird an Hand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 11, 2 g (0, 28 Mol) Natriumhydroxyd in 150 ml Wasser wird einer Lösung von 20 g (0, 0885 Mol) oc-Aminomethylbenzhydrol in 200 ml Methylenchlorid zugesetzt. Die Mischung wird abgekühlt und gerührt, wonach 10, 0 g (0, 089 Mol) Chloracetylchlorid hinzugefügt werden. Es wird filtriert und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 2-ChIor-N- (ss-hydroxy-K-methyl- ss-phenylphenäthyl)-acetamid, F. = 1800 C. Nach weiterer Reinigung durch Umkristallisation aus Methanol schmilzt das Produkt bei 181-181, 5 C.
Eine Lösung von 4, 9 g (0, 086 Mol) Kaliumhydroxyd und 13, 0 g (0, 043 Mol) 2-Chlor-N- (ss-hydroxy-
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kristallines 5-Methyl-6, 6-diphenyl-3-morpholinon, F. = 248-2550 C. Nach nochmaliger Umkristallisation erhält man ein reineres Produkt, das bei 265-266 C schmilzt.
Beispiel2 : Eine Lösung von 9, 4 g (0, 236 Mol) Natriumhydroxyd in 50 ml Wasser wird einer Lösung von 25 g (0, 118 Mol) von dl-Erythro-1, 2-diphenyl-2-aminoäthanol in 500 ml Chloroform zugesetzt. Zu der abgekühlten Mischung werden unter Rühren 13, 3 g (0, 118 Mol) Chloracetylchlorid tropfenweise hinzugefügt. Del gebildete schwere Niederschlag wird nach 30 min abfiltriert und sodann aus Methanol umklistalli- siert. Man erhält gereinigtes 2-Chlor-N- (ss-hydroxy-K-phenylphenäthyl)-acetamid, F. = 187-1890 C.
Einer Lösung von 2, 73 g (0, 0245 Mol) Kalium-tert.-butoxyd in 450 ml tert.-Butanol werden 7, 0 g (0, 0245 Mol) 2-Chlor-N- (ss-hydroxy-cc-phenylphenäthyl)-acetamid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, einige Stunden erwärmt und dann 16 h kalt stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Die zurückbleibende feste Substanz (5, 7 g) wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält reines 5, 6-Diphenyl-3-morpholinon, F. = 182-183 C.
Beispiel 3 : oc- (l-Aminoäthyl) -p-Chlorbenzylalkoholhydrochlorid (28, 1 g, 0.127 Mol) wird in einer Mischung von 300 ml Methylenchlorid und 220 ml 5% iger wässeriger Natronlauge gelöst. Die Lösung wird gerührt und auf einem Eis-Salz-Bad gekühlt. In das Reaktionsgemisch wird Chloracetylchlorid (21, 5 g, 0, 191 Mol) tropfenweise eingeführt. Nach 15 min wird die Umsetzung beendet. Die alkalische Schicht wird abgetrennt und verworfen, wogegen die Methylenchloridschicht mit ln-Salzsäure gewaschen wird. Die organischen Stoffe werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt erhält, das bei 87-91 C schmilzt.
Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält
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(p-chlor-ss-hydroxy-oc-methylphenäthyl) -acetamid,trockenem tert.-Butanol zugesetzt. Es wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktion gemisch wird sodann, zwecks Entfernung des tert.-Butanol, unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rück- stand wird in Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die organischen Stoffe werden abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein Öl erhalten wird, das auekristallisiert. Nach Umkristalli- sation aus Äthylacetat erhält man 6- (p-Chlorphenyl) -5-methyl-3-rnorpholinon, F. = 146-148, 50 C.
Beispiel 4 : Eine Lösung, die 13, 2 g Ephedrin in 100 ml Methylenchlorid enthält, wird mit 100 ml 15%iger wässeriger Natronlauge gemischt. Die Mischung wird in einem Eisbad gekühlt und unter starkem Rühren mit 17, 1 g o-Chlorphenylacetylchlorid behandelt. Nach 15stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden die Schichten abgetrennt und die wässerige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl ist, wie aus dessen InfrarotSpektrum ersichtlich, hauptsächlich 2-Chlor-N-(ss-hydroxy-α-methylphenäthyl)-N-methyl-2-phenylacet- amid.
Eine Lösung von 16, 6 g 2-Chlor-N-(ss-hydroxy-α-methylphenäthyl)-N-methyl-2-phenylacetamid in 100 ml 95% Äthanol wird unter Rühren einer Lösung von 4, 0 g Kaliumhydroxyd in 100mlÄthanol zuzugesetzt. Nach 5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Durch Destillation des so erhaltenen Öls erhält man reines 4, 5-Dimethyl-2, 6-diphenyl- 3-morpholinon, Sp. = 172-176 C (0, 05 mm).
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Methylenchloridschicht wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 2-Chlor-N-(ss-hydroxy-3,4,5-trimethoxyphenäthyl)-acetamid, F. = 111-112 C.
2-Chlor-N-(ss-hydroxy-3,4,5-trimethoxyphenäthyl)-acetamid (13,8 g, 0, 046 Mol) wird mit mässiger Geschwindigkeit einer Lösung von Kalium-tert.-butoxyd-das durch Umsetzung von Kalium (3, 74 g, 0, 096 Mol) mit einem Überschuss an trockenem tert.-Butanol erhalten worden war-in 350 ml trockenem tert.-Butanol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage gerührt und dann, zwecks Entfernung des tert.-Butanol, konzentriert, wonach der Rückstand in Wasser und Methylenchlorid gelöst wird. Die
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organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man ein Rohprodukt, F. = 159, 5-161 C, erhält.
Nach Umkristallisation aus Methylacetat erhält man 6- (3, 4, 5- Trimethoxyphenyl) -3-morpholinon, F. = 161, 5-161, 80 C.
Beispiel 6 : 20 g dl-Norephedrin werden zu einer Lösung von 5, 8 g NaOH in 150 ml Wasser gegeben.
Die Mischung wird gekühlt und dazu unter kräftigem Schütteln in kleinen Portionen 27, 4 g oc-Chlorphenylessigbäurechlorid gegeben. Die erhaltene feste Masse wird abgesaugt und ausgiebig mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Anschliessend wird mit Äther verrieben und wieder abgesaugt. Nach der Umkristallisation aus Äthanol erhält man 6, 8 g (17%) 2-Chlor-N- (ss-hydroxy-o(x-methylphenäthyl)-2-phenyl- acetamid-[N-α-chlorphenacetyl-dl-norephedrin], F. = 150--152 C.
Zu einer Lösung von 0, 44 g Kaliumhydroxyd in 20 ml abs. Äthanol gibt man 2, 37 g des vorstehend gewonnenen Phenylacetamids. Das Ganze wird für 4 h kräftig gerührt. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird aus Äther/ Petroläther umkristallisiert und dann noch zweimal aus Äthylacetat, wobei man das reine 2, 6-Diphenyl- 5-methyl-3-morpholinon, das bei 177-182 C schmilzt, erhält.