FR2783522A1 - Composes derives d'alcaloides de vinca, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Composes derives d'alcaloides de vinca, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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Abstract

Les composés de l'invention répondent à la formule générale : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle :- R1 représente un radical hydroxyle ou un atome de fluor et R2 représente un atome d'hydrogène, ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un atome d'oxygène formant ainsi un groupement carbonyle,- R1 ne représente pas un radical hydroxyle quand R4 représente un radical hydroxyle.- R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un radical hydroxyle, ou bien R3 et R4 , pris ensemble, représentent une liaison formant ainsi une liaison double entre les carbones 3' et 4', . R5 représente un groupement méthyle ou un radical formyle, . R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle,- n peut prendre les valeurs 1 ou 2,et à l'exception de la 20'-hydroxyvinorelbine.

Description

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Les alcaloïdes du Catharanthus roseus et leurs dérivés, communément dénommés alcaloïdes de Vinca, sont largement utilisés dans le traitement de la pathologie cancéreuse.
Dans le cadre de nos travaux visant à synthétiser de nouveaux composés dérivés de ces alcaloïdes et pouvant conduire à de nouvelles applications en chimiothérapie anticancéreuse, nous avons adopté une démarche originale en appliquant la chimie en milieu superacide à ces composés hautement fonctionnalisés.
Ces recherches ont conduit à une série de composés difluorés en position 20' (brevet FR 2 707 988 du 21. 07.93, WO 95/03312) ainsi qu'à une série de dérivés chlorés en 20' ou fluoré-chlorés en 4', 20' (brevet FR 97 04398 du 10 04 97). La numérotation employée pour décrire les différents composés cités répond aux normes définies par " The International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)".
Les nouveaux composés déjà cités précédemment ainsi que ceux décrits par la suite sont inaccessibles directement à partir des composés naturels par les procédés de la chimie classique actuellement connus.
L'exploration de la réactivité des alcaloïdes de Vinca vis-à-vis de l'eau oxygénée dans les milieux superacides nous a permis d'accéder à une nouvelle famille de composés originaux. Ces nouveaux composés ont été transformés par des réactions de la chimie classique. Ainsi nous avons substitué certaines fonctions hydroxyle par un atome de fluor et préparé des dérivés déacétylés.
La présente invention a pour objet l'ensemble de ces nouveaux composés chimiques, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention sont de nouveaux dérivés de la famille de la vinblastine, de la vincristine et de la vinorelbine répondant à la formule générale A suivante:
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Figure img00020001
Formule générale A dans laquelle : # R1 représente un radical hydroxyle ou un atome de fluor et R2 représente un atome d'hydrogène, ou bien R' et R2pris ensemble représentent un atome d'oxygène formant ainsi un groupement carbonyle, # R1 ne représente pas un radical hydroxyle quand R4représente un radical hydroxyle.
# R3représente un atome d'hydrogène et R4représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un radical hydroxyle, ou bien
R3et R4, pris ensemble, représentent une liaison formant ainsi une liaison double entre les carbones 3' et 4', # R5 représente un groupement méthyle ou un radical formyle, # R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, # n peut prendre les valeurs 1 ou 2, et à l'exception de la 20'-hydroxyvinorelbine.
L'invention concerne aussi bien les isomères correspondants aux configurations R et S des carbones 4' et 20' que leur mélange en toutes proportions.
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L'invention concerne aussi les procédés de préparation des composés de l'invention ainsi que celui de la 20'-hydroxyvinorelbine.
L'invention concerne également l'application de ces composés, ou de leurs formes salifiées par des acides minéraux ou organiques, au traitement de la pathologie cancéreuse.
Les dérivés de l'invention sont préparés aussi bien à partir d'alcaloïdes de Vinca naturels, pour lesquels n prend la valeur 2, par exemple la vinblastine, la 3',4' anhydrovinblastine ou la vincristine, qu'à partir de dérivés synthétiques de ces composés dont le cycle C' a été contracté et pour lesquels n prend la valeur 1 tel que, par exemple, la vinorelbine.
Ces composés répondent à la formule générale B suivante :
Figure img00030001
Formule générale B dans laquelle : # n et R5 prennent les valeurs précédemment définies, # R représente un radical hydroxyle et R8 représente un atome d'hydrogène, comme dans le cas de la vinblastine pris à titre d'exemple, ou bien R7et R8 pris ensemble forment une liaison comme dans le cas de la 3',4'-anhydrovinblastine pris à titre d'exemple.
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Dans les conditions réactionnelles employées, la vinblastine et la 3',4'anhydro-vinblastine réagissent de la même façon et conduisent au même mélange de composés.
Les composés répondant à la formule générale B sont mis en réaction avec un réactif oxydant dans un milieu superacide avantageusement composé d'un acide fort de Brônsted tel que l'acide fluorhydrique anhydre et d'un acide de Lewis fort tel que le pentafluorure d'antimoine, ceux-ci étant cités à titre d'exemple. Cette étape de synthèse conduit aux dérivés de l'invention qui peuvent eux même être modifiés dans un deuxième temps par des réactions plus classiques et conduire à des dérivés faisant eux aussi partie de l'invention.
Le réactif oxydant utilisé en milieu superacide peut être l'eau oxygénée ou un peroxyde organique tel que le peroxyde de terbutyle ou un dérivé oxydant minéral tel que le peroxyde ou le persulfate de sodium pris à titres d'exemples non limitatifs.
Les réactions peuvent être conduites avec ou sans solvants, ceux ci pouvant être des solvants halogénés comme, par exemple, le dichlorométhane et pouvant jouer un rôle actif dans certaines réactions et suivant la température.
Celle-ci peut être comprise entre -60 C et 25 C.
De façon générale les alcaloïdes de Vinca répondant à la formule générale B mis en réaction avec l'eau oxygénée dans un milieu composé d'acide fluorhydrique anhydre et de pentafluorure d'antimoine conduisent à un mélange de dérivés modifiés au niveau du cycle D' sans modifications du reste de la molécule (schéma 1).
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Figure img00050001
Schéma 1
Les dérivés synthétisés par cette voie sont nouveaux, à l'exception de la 20'-hydroxyvinorelbine. Ce composé a été décrit par K. Yamaguchi et coll. (Xenobiotica, 1998, vol. 28, N 3, p281-291) comme étant l'un des métabolites de la Vinorelbine dans une étude réalisée chez le rat.
La proportion des divers composés formés dépend de la structure du dérivé engagé ainsi que des conditions opératoires utilisées, notamment le rapport molaire entre le dérivé engagé et l'agent oxydant ou la présence d'un réactif pouvant générer un super-électrophile en milieu superacide. A titre d'exemple, l'introduction d'un solvant halogéné, tel que le chloroforme ou le dichlorométhane, ou d'ions chlorures, si le dérivé engagé est sous la forme d'un
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chlorhydrate, modifie significativement les proportions relatives des dérivés formés. A titre d'exemple, la vinorelbine mise en réaction avec 1,3 équivalent molaire d'eau oxygénée à 80% permet d'accéder, après hydrolyse du mélange réactionnel et extraction des composés de réaction par des techniques courantes, à un rendement chimique de 78% de 20'-hydroxyvinorelbine (composé 1). Par contre, si la quantité d'eau oxygénée est de 2 équivalents molaires et que la réaction est conduite en présence de dichlorométhane, le mélange brut réactionnel, traité comme précédemment, est composé de : # 33% des composés 20'-oxo (composé 2), # 29% des composés 20'-fluoro-4'-hydroxy (composé 3), # 24% des composés 4'-fluoro-20'-hydroxy (composé 4), # 1,6% des composés 20'-hydroxy (composé 1).
Les composés ainsi synthétisés sont ensuite séparés par des techniques chromatographiques en phase normale ou inverse et font partie de l'invention.
Lorsque les dérivés précédemment synthétisés sont hydroxylés en position 20', ils sont mis en réaction avec des réactifs fluorants tel que le trifluorosulfure de diéthylamine, cité à titre d'exemple non limitatif, et conduisent aux dérivés 20'-fluorés correspondants.
Les composés précédemment cités peuvent être déacétylés et conduire aux composés 4-hydroxy pour lesquels R6représente un atome d'hydrogène au lieu d'un groupement acétyl. Cette réaction peut être réalisée par des techniques classiques, par exemple avec le méthylate de sodium dans le méthanol.
Tous les composés synthétisés, sous forme de base, ont été identifiés par les techniques de spectrométrie de masse et de résonance magnétique nucléaire, ces techniques ainsi que les analyses centésimales des sels préparés confirment la structure des composés obtenus selon l'invention. Les déterminations de masse moléculaire sont réalisées à l'aide d'un spectromètre de masse Finnigan TSQ 7000 équipé d'une source API 7000, en mode d'ionisation chimique à pression
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atmosphérique. La température de vaporisation est de 500 C, celle du capillaire est de 150 C et la décharge Corona est de 500 micro ampère. Les spectres de résonance magnétique nucléaire de 'H et de 13C ou hétéronucléaires 1H / 13C ont été enregistrés à l'aide d'un spectromètre Brucker AMX400.
La toxicité, l'agressivité et la réactivité de l'acide fluorhydrique et du pentafluorure d'antimoine, et plus particulièrement de leur mélange, ainsi que la manipulation de composés cytotoxiques comme les alcaloïdes de Vinca, imposent que la mise en #uvre de ces synthèses soit faite par un personnel tout particulièrement formé et prévenu des dangers inhérents à cette chimie.
Les exemples suivants de préparation de composés illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée.
Les descriptions des composés 1 à 4 décrivent précisément les techniques employées pour synthétiser et isoler les composés obtenus en milieu superacide à partir de la vinorelbine. Ces mêmes techniques sont applicables aux autres dérivés répondant à la formule générale B.
La description du composé 7 décrit précisément la technique employée pour substituer le groupement hydroxyle situé en position 20' par un atome de fluor, elle est applicable aux autres dérivés hydroxylés.
La description du composé 8 décrit précisément la technique employée pour déacétyler l'atome d'oxygène situé sur la position 4, cette technique est généralement applicable aux alcaloïdes de vinca.
Composé 1 : 20'-Hydroxy-vinorelbine (n = 1, R' = OH, R2 = H, R3 et R4 = liaison, R5 = CH3, R6 = CH3CO).
Une solution composée de ditartrate de vinorelbine (5 g, 4,6 mmole) et d'acide fluorhydrique anhydre (30 mL) est préparée à 0 C dans un réacteur en Téflon puis la température est amenée à -35 C. Une solution composée de
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pentafluorure d'antimoine (28 mL, 390 mmole) et d'acide fluorhydrique anhydre (50 mL), préalablement préparée à -25 C dans un récipient en Téflon, est introduite en 5 minutes et sous agitation dans le réacteur en maintenant la température voisine de -30 C. Après 5 minutes de contact, l'eau oxygénée à 80% (0,2 mL, 6 mmole) est introduite goutte à goutte à -40 C. Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 20 minutes à -30 C puis versé délicatement et sous agitation sur 600 g de glace. Après neutralisation à 20 C par la potasse aqueuse, les produits de réaction sont extraits par le dichlorométhane (50 mL puis 2 fois 30 mL). La phase organique globale est lavée par l'eau puis par la saumure avant d'être séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide. On obtient ainsi 3,6 g de résidu titrant 79. 5% de 20'-hydroxy-vinorelbine par chromatographie liquide haute pression (CLHP) analytique (Rendement chimique : 78%).
La purification de ce dérivé brut est réalisée par CLHP préparative sur gel de silice Lichroprep Si 60 15/25 m Merck en éluant par un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le chloroforme.
La salification décrite pour ce dérivé s'applique de la même façon aux autres dérivés décrits dans ce brevet d'invention.
Après regroupement des fractions dont la pureté en 20'-hydroxy-vinorelbine est supérieure à 98% et évaporation de l'éluant, le résidu sec est dosé par titrage à l'aide de l'acide perchlorique. La quantité correspondante à 2 équivalents molaires d'acide tartrique et la quantité d'eau nécessaire à l'obtention d'une solution à 10% sont ajoutés. Après filtration stérilisante de la solution ainsi obtenue et lyophilisation on obtient 3. 4 g de ditartrate dihydrate de 20'-hydroxy-vinorelbine (rendement global : 65%).
Figure img00080001
Analyses pour C53 H66 N4 O21, 2 H20, masse moléculaire : 1131,148 g : calculé: C : 56,28% H : 6,24% N : 4,95% trouvé: C : 55,97% H : 6,04% N : 4,89%
Figure img00080002

Spectre de masse sur la base, C45 HS4 N4 09 : MH" = 795,4
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RMN 13C sur la base dans CDC13 en ppm ; 1 : N ; 2 : 83,11 ; 3 : 79,74 ;4 :
76,53 ; 5 : 42,57 ; 6 : 129,98 ; 7 : 124,64 ; 8 : 50,42 ; 9 : N ; 10 : 50,06 ; 11 : 44,39 ; 53,24 ; 13 : 122,43 ; 14 : 123,43 ; 15 : 119,94 ; 16 : 158,24 ;
17 : 93,75 ; 18 : 152,57 ; 19 : 65,04 ;20 : 29,65 ; 21 : 8,03 ; 22 : 38,32 ; 23 : 171,61 ; 24 : 52,18 ; 25 : 55,67 ; 26 : 170,85 ; 27 : 21,13 ; l' : 35,84 ; 2' :
28,83 ; 3' : 124,76 ; 4' : 137,98 ; 5' :51,84 ; 6' : N ; 7' : 46,96 ; 8' : Absent ;
9' : 111,57 ; 10' : 128,92 ; 11' : 118,37 ; 12' : 119,73 ; 13' : 122,64 ; 14' :
110,36 ; 15' : 134,50 ; 16' : N ; 17' : 133,31 ; 18' : 54,91 ; 19' : 45,05 ; 20' :
70,25 ; 21' : 22,07 ; 22' : 174,91 ; 23' : 52,66.
Composé 2 :
Figure img00090001

3',4'-Dihydro-20'-oxovinorelbine (n = 1, R' et R 2 = 0, R3 = R' = H, R5 = CH3, R6 = CH3CO).
Une solution composée de pentafluorure d'antimoine (28 mL, 390 mmole) et d'acide fluorhydrique anhydre (80 mL) est préparée à -5 C dans un réacteur en Téflon puis la température est amenée à -50 C. La première fraction d'eau oxygénée à 80% (0,3 mL, 9 mmole) est introduite dans le réacteur puis une solution composée de ditartrate de vinorelbine (4,5 g, 4,2 mmole) et de dichlorométhane (15 mL), est ajoutée en 5 minutes sous agitation en maintenant la température voisine de -40 C. Après 5 minutes de contact, la deuxième fraction d'eau oxygénée à 80% (0,2 mL, 6 mmole) est introduite. La troisième fraction d'eau oxygénée à 80% (0,2 mL, 6 mmole) est ajoutée à nouveau après 5 minutes et on laisse alors la température remonter à -30 C pendant 10 minutes.
L'hydrolyse, la neutralisation et l'extraction du brut réactionnel sont réalisées de la même façon que pour le composé 1 permettant ainsi d'obtenir 3,1 g de résidu sec.
L'analyse CLHP analytique montre que le brut réactionnel est composé de plusieurs groupes de dérivés:
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# 33% de dérivé 20'-oxo, # 29% des dérivés 20'-fluoro-4'-hydroxy, # 24% des dérivés 4'-fluoro-20'-hydroxy, # 1,6% des dérivés 20'-hydroxy.
Les différents groupes de composés sont séparés par CLHP préparative avec 120 g de gel de silice Lichroprep Si 60 15/25 m Merck en éluant successivement par 550 mL de chloroforme, 800 mL de mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque : 97,5%/2,25%/0,25% puis par 500 mL de mélange chloroforme/méthanol/ammoniaque : 95%/4,5%/0,5%.
Après regroupement convenable des fractions, on obtient : # 0,9 g de dérivé 20'-oxo décrit dans cet exemple, # 0,8 g des dérivés 20'-fluoro-4'-hydroxy décrits comme composés 3, # 0,75 g des dérivés 4'-fluoro-20'-hydroxy décrits comme composés
4.
La purification finale de la 3',4'-dihydro-20'-oxovinorelbine est réalisée par CLHP préparative phase inverse avec 120 g de gel de silice Lichroprep RP- 18 15/25 m Merck en éluant par un mélange composé de 35% d'une solution aqueuse de KC1 0,5 molaire ajustée à pH=3,2 par l'acide chlorhydrique et de 65% de méthanol. Les fractions dont la pureté en 3', 4'-dihydro-20'-oxovinorelbine est supérieure à 98% sont regroupées et traitées comme dans l'exemple du composé 1 pour obtenir 0,85 g de ditartrate de 3',4'-dihydro-20'-oxovinorelbine contenant 2,5 moles d'eau (rendement global : 18%).
Analyses pour C53 H66 N4 O21, 2,5 H2O, masse moléculaire : 1140,155 g : calculé: C : 55,83% H : 6,28% N : 4,91% trouvé: C : 56,16% H : 6,06% N:5,14%
Spectre de masse sur la base, Cas H54 N4 09: MH+ = 795,4
RMN 13C sur la base dans CDC13 en ppm ; 1 : N ; 2 : 83,08 ; 3 : 79,67 ; 4 :
76,38 ; 5 : 42,53 ; 6 : 129,90 ; 7 : 124,54 ; 8 : 50,34 ; 9 : N ; 10 : 50,17 ; 11
<Desc/Clms Page number 11>
: 44,37 ; 53,14 ; 122,52 ; 122,92 ; 15 : 120,50 ; 16 : 157,89 ;
17 : 93,78 ; 18 : 152,64 ; 19 : 65,23 ; 20 : 30,60 ; 21 : 8,02 ; 22 : 38,26 ; 23 : 171,57 ; 24 : 52,13 ; 25 : 55,63 ; 26 : 170,87 ; 27 : 21,04 ; l' : 34,20 ; 2' :
29,27 ; 3' : 32,76 ; 4' : 38,08 ; 5' : 53,61 ; 6' : N ; 7' : 46,75 ; 8' : Absent ; 9' : 111,15 ; 10' : 128,67 ; 11' : 118,16 ; 12' : 119,62 ; 13' : 122,62 ; 14' :
110,47 ; 15' : 134,59 ; 16' : N ; 17' : 132,88 ; 18' : 55,46 ; 19' : 47,71 ; 20' :
211,11 ; 21' : 28,83 ; 22' : 174,74 ; 23' : 52,58.
Composé 3 : 20'-Fluoro-3',4'-dihydro-4'-hydroxyvinorelbine A et B (n = 1, R1 = F, R2= R3 = H, R4 = OH, R5 = CH3, R6= CH3CO).
La pré-purification du brut réactionnel décrite pour le composé 2 a permis de récupérer 0,8 g des dérivés 20'-fluoro-3',4'-dihydro-4'-hydroxy-vinorelbine.
Ceux-ci présentent deux pics distincts visibles par CLHP en phase inverse, de surfaces sensiblement équivalentes et sont dénommés : 20'-fluoro-3',4'-dihydro- 4'-hydroxyvinorelbine A et B dans l'ordre d'élution.
La séparation et la purification finale des 20'-fluoro-3',4'-dihydro-4'hydroxyvinorelbine sont réalisées par CLHP préparative phase inverse avec 100 g de gel de silice Lichroprep RP-18 15/25 m Merck en éluant par un mélange composé de 48% d'une solution aqueuse de KC1 0,5 molaire ajustée à pH=2,8 par l'acide chlorhydrique et de 52% de méthanol. Pour chaque pic, les fractions dont la pureté en 20'-fluoro-3',4'-dihydro-4'-hydroxyvinorelbine est supérieure à 98% sont regroupées et traitées comme dans l'exemple du composé 1 pour obtenir :
0,37 g de ditartrate de 20'-fluoro-3',4'-dihydro-4'-hydroxyvinorelbine A (composé 3A) contenant 2 moles d'eau (rendement global : 7,6%).
Analyses pour C53 H67 F N4 021, 2 H20, masse moléculaire : 1151,155 g : calculé : C : 55,30% H :6,22% N : 4,87%
<Desc/Clms Page number 12>
trouvé: C : 55,52% H : 6,07% N : 5,04% Spectre de masse sur la base, C45 H55 F N4 09: MH+ = 815,3 RMN 13C sur la base dans CDC13 ; 1 : N ; 2 : 83,10 ; 3 : 79,73 ; 4 : 76,42 ; 5 : 42,60 ; 6 : 129,97 ; 7 : 124,64 ; 8 : 50,37 ; 9 : N ; 10 : 50,07 ; 11 : 44,44 ; 12 :53,22 ; 13 : 122,66 ; 14 : 123,12 ; 15 : 120,14 ; 16 : 157,98 ; 17 : 93,89 ; 18 : 152,72 ; 19 : 65,17 ; 20 : 30,65 ; 21 : 8,10 ; 22 : 38,34 ; 23 : 171,60 ;
Figure img00120001

24 : 52,20; 25: 55,71; 26 : 170,91 ; 27: 21,13 ; I' : 36,12 ; 2' : 29,11 ; 3' : 37,44 ; 4' : 70,25 ; 5' : 58,70 ; 6' : N ; 7' : 49,37 ; 8' : Absent ; 9' : 110,78 ; 10' : 128,49 ; 11' : 118,37 ; 12' :119,71 ; 13' : 122,60 ; 14' : 110,44 ; 15' : 134,50 ; 16' : N ; 17' : 133,43 ; 18' : 55,05 ; 19' : 44,28 ; 20' : 96,16 ; 21' : 14,42 ; 22' : 174,57 ; 23' : 52,65. et 0,41 g de ditartrate de 20'-fluoro-3',4'-dihydro-4'-hydroxyvinorelbine B (composé 3B) contenant 2 moles d'eau (rendement global : 8,5%).
Analyses pour C53 H67 N4 O21 F, 2 H2O, masse moléculaire : 1151,155 g : calculé: C : 55,30% H : 6,22% N : 4,87% trouvé: C :55,13% H: 6,31% N : 4,65% Spectre de masse sur la base, C45 H55 F N4 09: MH+ = 815,3 RMN 13C sur la base dans CDC13 en ppm ; 1 : N ; 2 : 83,08 ; 3 : 79,70 , 4 : 76,40 ; 5 : 42,55 ; 6 : 129,94 ; 7 : 124,62 ; 8 :50,38 ; 9 : N ; 10 : 50,11 ; 11 : 44,40 ; 12 : 53,19 ; 13 : 122,57 ; 14 : 123,11 ; 15 : 119,91 ; 16 : 158,04 ; 17 : 93,79 ; 18 : 152,67 ; 19 : 65,15 ; 20 : 30,59 ; 21 : 8,04 ; 22 : 38,30 ; 23 : 171,58 ; 24 : 52,19 ; 25 : 55,67 ; 26 : 170,88 ; 27 : 21,11 ; l' : 35,82 ; 2' : 28,40 ; 3' :37,46 ; 4' : 70,16 ; 5' :58,07 ; 6' : N ; 7' : 49,33 ; 8' : Absent ; 9' : 110,08 ; 128,37 ; 11' : 118,16 ; 12' : 119,84 ; 13' : 122,70 ; 14' : 110,48 ; 15' : 134,43 ; 16' : N ; 17' : 133,66 ; 18' : 55,09 ; 19' : 44,50 ; 20' : 95,18 ; 21' : 14,54 ; 22' : 174,72 ; 23' : 52,70.
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Composé 4 : 4'-Fluoro-3',4'-dihydro-20'-hydroxyvinorelbine A et B (n = 1, R1 = OH, R2= R3= H, R4 = F, R5 = CH3, R6 = CH3CO)-
La pré-purification du brut réactionnel décrite pour le composé 2 a permis de récupérer 0,75 g des dérivés 4'-fluoro-3',4'-dihydro-20'-hydroxy-vinorelbine.
Ceux-ci présentent deux pics distincts visibles par CLHP en phase inverse, de surfaces respectivement dans le rapport 2/3 et sont dénommés : 4'-fluoro-3',4'dihydro-20'-hydroxyvinorelbine A et B dans l'ordre d'élution.
La séparation et la purification finale des 4'-fluoro-3',4'-dihydro-20'hydroxyvinorelbine sont réalisées par CLHP préparative phase inverse avec 100 g de gel de silice Lichroprep RP-18 15/25 m Merck en éluant par un mélange composé de 45% d'une solution aqueuse de KC1 0,5 molaire ajustée à pH=2,8 par l'acide chlorhydrique et de 55% de méthanol. Pour chaque pic, les fractions dont la pureté en 4'-fluoro-3',4'-dihydro-20'-hydroxyvinorelbine est supérieure à 98% sont regroupées et traitées comme dans l'exemple du composé 1 pour obtenir :
0,15 g de ditartrate de 4'-fluoro-3',4'-dihydro-20'-hydroxyvinorelbine A (composé 4A) contenant 2 moles d'eau (rendement global : 3,1%).
Analyses pour C53 H67 N4 O21 F, 3 H20, masse moléculaire : 1169,170 g : calculé : C : 54,45% H : 6,29% N : 4,79% trouvé: C : 54,84% H : 6,02% N : 5,02%
Spectre de masse sur la base, C45 H55 F N4 09: MH+ = 815,3 RMN 13C sur la base dans CDC13 en ppm ; 1 : N ; 2 : 83,06 ; 3 : 79,59 ; 4 :
76,30 ; 5 : 42,48 ; 6 : 129,87 ; 7 : 124,44 ; 8 : 50,32 ; 9 : N ; 10 : 50,15 ; 11 : 44,32 ; 12 : 53,06 ; 13 : 122,48 ; 14 : 123,00 ; 15 : 120,63 ; 16 : 157,93 ;
17 : 93,83 ; 18 : 152,48 ; 19 : 65,22 ; 20 : 30,55 ; 21 : 7,95 ; 22 : 38,27 ; 23 : 171,53 ; 24 : 52,07 ; 25 : 55,62 ; 26 : 170,70 ; 27 : 20,99 ; l' : 33,57 ; 2' :
28,34 ; 3' : 35,61 ; 4' : 97,08 ; 5' : 55,46 ; 6' : N ; 7' : 46,92 ; 8' : Absent ; 9'
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: 111,30 ; 10' : 128,51 ; 11' : 118,21 ; 12' : 119,45 ; 13' : 122,36 ; 14' : 110,33 ; 15' : 134,51 ; 16' : N ; 17' : 133,30 ; 18' : 55,31 ; 19' : 46,85 ; 20' :
72,05 ; 21' : 16,68 ; 22' : 174,82 ; 23' : 52,47. et
0,52 g de ditartrate de 4'-fluoro-3',4'-dihydro-20'-hydroxyvinorelbine B (composé 4B) contenant 2 moles d'eau (rendement global : 10,8%).
Analyses pour C53 H67 N4 O21 F, 3 H2O, masse moléculaire : 1169,170 g : calculé: C : 54,45% H : 6,29% N : 4,79% trouvé: C : 54,22% H : 6,42% N : 5,13%
Spectre de masse sur la base, C45 H55 F N4 O9: MH+ = 815,3
RMN 13C sur la base dans CDC13 en ppm ; 1 : N ; 2 : 83,21 ; 3 : 79,72 ; 4 : 76,44 5 : 42,62 ; 6 : 130,03 ; 7 : 124,57 ; 8 : 50,45 ; 9 : N ; 10 : 50,31 ; 11 :
44,46 ; 12 : 53,22 ; 13 : 122,60 ; 14 : 123,11 ; 15 : 120,78 ; 16 : 158,07 ; 17 : 93,97 ; 18 : 152,62 ; 19 : 65,37 ; 20 : 30,69 ; 21 : 8,11 ; 22 : 38,41 ; 23 :
171,67 ; 24 : 52,24 ; 25 : 55,74 ; 26 : 170,89 ; 27 : 21,15 ; 1' : 33,63 ; 2' :
28,47 ; 3' :35,33 ; 4' : 97,35 ; 5' :55,17 ; 6' : N ; 7' : 47,14 ; 8' : Absent ; 9' : 111,49 ; 10' : 128,67 ; Il' 118,30 ; 12' : 119,58 ; 13' : 122,47 ; 14' :
110,48 ; 15' : 134,64 ; 16' : N ; 17' : 133,46 ; 18' : 55,46 ; 19' : 47,09 ; 20' :
72,13 ; 21' : 17,05 ; 22' : 174,97 ; 23' : 52,62.
Composé 5 : 20'-Fluorovincristine A (n = 2, R1 = F, R2= R3 = H, R4 = OH, R5 = CHO, R6= CH3CO).
Ce composé a été isolé d'un mélange réactionnel obtenu par réaction du sulfate de vincristine avec un milieu superacide et l'eau oxygénée selon les mêmes conditions que celles décrites pour les composés 2,3 et 4. L'isolement et
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la purification ont été réalisés selon les méthodes décrites pour les composés 2,3 et 4 avec un rendement global de 18%.
Spectre de masse sur la base, C46 H55 F N4 O10 : MH+ = 843,3.
La vincristine et ses dérivés, par le fait que l'atome d'azote en position 1 porte une fonction formyle, présentent des spectres RMN 13C et 1H très complexes. Néanmoins nous pouvons en extraire le signal majoritaire pour chaque carbone.
RMN I3C sur la base dans CDC13 en ppm : N ; 2 : 72,13 ; 3 : 79,68 ; 4 :
76,77 ; 5 : 42,30 ; 6 : 129,59 ; 7 : 124,89 ; 8 :49,78 ; 9 : N ; 10 : 49,09 ; 11 : 41,69 ; 12 : 52,73 ; 13 : 124,25 ; 14 : 124,70 ; 15 : 129,80 ; 16 : 157,72 ;
17 : 95,36 ; 18 : 141,50 ; 19 : 64,88 ; 20 : 30,80 ; 21 : 8,34 ; 22 : 160,39 ; 23 : 170,49 ; 24 : 52,63 ; 25 : 56,21 ; 26 : 170,34 ; 27 : 21,04 ; l' : 38,26 ; 2' :
29,68 ; 3' : 35,44 ; 4' : 72,96 ; 5' : 52,09 ; 6' : N ; 7' : 54,12 ; 8' : 21,22 ; 9' :
117,79 ; 10' : 127,61 ; 11' : 118,37 ; 12' : 119,40 ; 13' : 122,73 ; 14' : 110,94 ; 15' : 135,16 ; 16' : N ; 17' : 129,43 ; 18' : 56,09 ; 19' : 43,63 ; 20' :
94,22 ; 21' : 4,57 ; 22' : 173,52 ; 23' : 52,91.
Composé 6 : 20'-Fluorovinblastine (n = 2, R1 = F, R2= R3= H, R4 = OH, R5 = CH3, R6= CH3CO).
Ce composé a été isolé d'un mélange réactionnel obtenu par réaction du chlorhydrate de la 3',4'-anhydrovinblastine avec un milieu superacide et l'eau oxygénée selon les mêmes conditions que celles décrites pour les composés 2,3 et 4. L'isolement, les purifications et la salification ont été réalisés selon les méthodes décrites pour les composés 2,3 et 4 avec un rendement global de 22%.
Analyses pour C54 H69 F N4 O21, 3 H20, masse moléculaire : 1183,196 g :
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calculé: C : 54,82% H : 6,39% N : 4,74% trouvé: C : 54,43% H: 6,11% N : 4,64%
Spectre de masse sur la base, C46 H57 F N4 09: MH+ = 829,3
RMN 13C sur la base dans CDC13 en ppm ; 1 : N ; 2 : 83,32 ; 3 : 79,65 ; 4 :
76,41 ; 5 : 42,66 ; 6 : 129,98 ; 7 : 124,55 ; 8 : 50,27 ; 9 : N ; 10 : 50,27 ; 11 : 44,66 ; 12 : 53,27 ; 13 : 122,95 ; 14 : 123,52 ; 15 : 120,64 ; 16 : 157,93 ;
17 : 94,32 ; 18 : 152,9 ; 19 : 65,55 ; 20 : 30,83 ; 21 : 8,46 ; 22 : 38,38 ; 23 :
171,67 ; 24 : 52,27 ; 25 : 55,88 ; 26 : 170,97 ; 27 : 21,16 ; 1' : 38,72 ; 2' :
29,5 ; 3' : 35,29 ; 4' : 72,9 ; 5' : 52,09 ; 6' : N ; 7' : 54,18 ; 8' : 21,04 ; 9' : 116,97 ; 10' : 129,28 ; 11' : 118,22 ; 12' : 119,1 ; 13' : 122,4 ; 14' : 110,67; 15' : 134,92 ; 16' : N ; 17' : 130,74 ; 18' : 55,72 ; 19' : 43,66 ; 20' : 94,7 ;
21' : 14,58 ; 22' : 174,28 ; 23' : 52,42.
Composé 7 : 20'-Fluorovinorelbine (n = 1, R1 = F, R2= H, R3et R4 = liaison, R5 = CH3, R6 = CH3CO).
Le composé 1 (1 g, 1,25 mmol), sous forme de base, est dissous dans le dichlorométhane (50 mL) puis la température est amenée à -60 C. A l'aide d'une micro-seringue, le trifluorosulfure de diéthylamine (250 L, 1,9 mmol) est introduit en 5 minutes puis la température est maintenue à -50 C pendant 2 heures avant d'ajouter 50 g de glace. Après neutralisation du mélange par l'ammoniaque, les deux phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par 20 mL de dichlorométhane. La phase organique globale est lavée par l'eau puis par la saumure avant d'être séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec sous vide.
La pré-purification de ce dérivé brut est réalisée par CLHP préparative sur gel de silice Lichroprep# Si 60 15/25 m Merck en éluant par un gradient de 0 à 10% de méthanol dans le chloroforme.
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La purification finale de la 20'-fluorovinorelbine est réalisée par CLHP préparative phase inverse sur gel de silice Lichroprep RP-18 15/25 m Merck en éluant par un mélange composé de 50% d'une solution aqueuse d'acétate d'ammonium 0,5 molaire et de 50% d'acétonitrile. Le choix des fractions, leur traitement et la salification de la 20'-fluorovinorelbine sont réalisés comme dans l'exemple du composé 1 pour obtenir 0,65 g de ditartrate de 20'-fluorovinorelbine contenant 2,5 moles d'eau (rendement global : 45%).
Analyses pour C53 H6s F N4 020, 2,5 H20, masse moléculaire : 1142,147 g : calculé: C :55,74% H: 6,18% N : 4,91% trouvé: C : 55,92% H : 5,96% N : 5,06%
Spectre de masse sur la base, C45 H53 F N4 Og: MH+ = 797,4 RMN 13C sur la base dans CDC13 en ppm ; 1 : N ; 2 : 83,14 ; 3 : 79,76 ; 4 :
76,46 ; 5 : 42,62 ; 6 : 130,04 ; 7 : 124,59 ; 8 : 50,47 ; 9 : N ; 10 : 50,15 ; 11 : 44,34 ; 12 :53,23 ; 13 : 122,52 ; 14 : 123,51 ; 15 : 120,04 ; 16 : 158,31 ;
17 : 93,81 ; 18 : 152,62 ; 19 : 65,18 ; 20 : 30,61 ; 21 : 8,01 ; 22 : 38,33 ; 23 : 171,61 ; 24 : 52,14 ; 25 : 55,68 ; 26 : 170,81 ; 27 : 21,09 ; l' : 35,43 ; 2' :
28,96 ; 3' : 128,52 ; 4' : 134,50 ; 5' : 51,10 ; 6' : N ; 7' : 46,95 ; 8' :Absent ;
9' : 111,74 ; 10' : 128,97 ; 11' : 118,30 ; 12' : 119,72 ; 13' : 122,63 ; 14' :
110,36 ; 15' : 134,58 ; 16' : N ; 17' : 133,25 ; 18' : 54,95 ; 19' : 44,89 ; 20' :
92,11 ; 21' : 19,71 ; 22' : 174,84 ; 23' :52,63.
Composé 8 : 4-Déacétyloxy-4,20'-dihydroxyvinorelbine (n = 1, R' = OH, R2= H, R3et R4 = liaison, R5 = CH3, R6= H).
Le composé 1 (0,5 g, 0,63 mmol), sous forme de base, est dissous puis agité à -25 C pendant 24 heures dans une solution composée de sodium (0,045 g, 1,95 mmol) et de méthanol (6 mL) préalablement préparée. Après évaporation
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sous vide du méthanol, ce dérivé brut est purifié par CLHP préparative sur gel de silice Lichroprep Si 60 15/25 m Merck en éluant par un mélange d'acétonitrile, de méthanol et d'ammoniaque (97,5/2,25/0,25). Les fractions dont la pureté en composé souhaité est supérieure à 98% sont regroupées et traitées comme dans l'exemple du composé 1 pour obtenir 0,45 g de ditartrate de 4-déacétyloxy-4,20'dihydroxyvinorelbine contenant 3 moles d'eau (rendement global : 65%).
Spectre de masse sur la base, C43 H52 N4 O8: MH+ = 753,4 RMN I3C sur la base dans CDC13 en ppm : 1 : N ; 2 : 82,46 ; 3 : 80,74 ; 4 :
74,28 ; 5 : 42,33 ; 6 : 130,14 ; 7 : 124,61 ; 8 : 50,39 ; 9 : N ; 10 : 49,56 ; 11 : 44,28 ; 12 : 53,16 ; 13 : 122,68 ; 14 : 123,56 ; 15 : 119,70 ; 16 : 158,14 ;
17 : 93,51 ; 18 : 52,62 ; 19 : 65,27 ; 20 : 31,93 ; 21 : 8,24 ; 22 : 38,50 ; 23 :
173,15 ; 24 : 52,23 ; 25 : 55,61 ; 26 : Absent ; 27 : Absent ; l' : 35,49 ; 2' :
28,67 ; 3' : 124,47 ; 4' : 137,56 ; 5' : 51,59 ; 6' : N ; 7' : 46,77 ; 8' : Absent ;
9' : 110,94 ; 10' : 128,85 ; 11' : 118,34 ; 12' : 119,81 ; 13' : 122,72 ; 14' :
110,41 ; 15' : 134,48 ; 16' : N ; 17' : 133,36 ; 18' : 54,92 ; 19' : 44,73 ; 20' :
70,14 ; 21' : 22,06 ; 22' : 175,09 ; 23' : 52,65.
Composé 9 : 4-Déacétyloxy-3',4'-dihydro-4-hydroxy-20'-oxovinorelbine (n = 1, R' et R2= 0, R3 = R4 = H, R5 = CH3, R6 = H).
Ce composé est obtenu selon la technique décrite pour le composé 8 mais en utilisant le composé 2 comme matière première et avec un rendement global de 45%.
Spectre de masse sur la base, C43 H52 N4 O8: MH+ = 753,2 RMN I3C sur la base dans CDC13 en ppm : 1 : N ; 2 : 82,38 ; 3 : 80,68 ; 4 :
74,27 ; 5 : 42,39 ; 6 : 130,00 ; 7 : 124,61 ; 8 :50,36 ; 9 : N ; 10 :50,14 ; 11
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: 44,32 ; 12 : 53,19 ; 13 : 123,31 ; 14 : 123,31 ; 15 : 119,26 ; 16 : 157,69 ;
17 : 93,63 ; 18 : 153,03 ; 19 : 65,10 ; 20 : 31,65 ; 21 : 8,38 ; 22 : 38,72 ; 23 : 173,12 ; 24 : 52,30 ; 25 : 55,67 ; 26 : Absent ; 27 : Absent ; 1' : 33,24 ; 2' :
28,61 ; 3' : 32,17 ; 4' : 38,38 ; 5' : 49,35 ; 6' : N ; 7' : 45,43 ; 8' : Absent ; 9' : 106,74 ; 10' : 128,41 ; 11' : 118,54 ; 12' : 120,61 ; 13' : 122,72 ; 14' :
110,62 ;15' : 134,61 ; 16' : N ; 17' : 133,67 ; 18' : 55,17 ; 19' : 45,71 ; 20' :
207,48 ; 21' : 27,54 ; 22' : 174,31 ; 23' : 52,90.
Composé 10 : 4-Déacétyloxy-20'-fluoro-3',4'-dihydro-4,4'-dihydroxyvinorelbine (n = 1, R1 =
Figure img00190001

F, R2 = R3 = H, , R4 = OH, , R5 = CH3, R6 = H).
Ce composé est obtenu selon la technique décrite pour le composé 8 mais en utilisant le composé 2 comme matière première et avec un rendement global de 35%.
Spectre de masse sur la base, C43 H53 F N4 Og: MH+ = 773,2 RMN 13C sur la base dans CDC13 en ppm : 1 : N ; 2 : 82,34 ; 3 : 80,74 ; 4 :
74,24 ; 5 : 42,38 ; 6 : 129,96 ;7 : 124,64 ; 8 : 50,35 ; 9 : N ; 10 : 49,39 ; 11 : 44,64 ; 12 : 53,18 ; 13 : 123,30 ; 14 : 123,54 ; 15 : 119,46 ; 16 : 157,67 ;
17 : 93,86 ; 18 : 153,14 ; 19 : 65,67 ; 20 : 31,65 ; 21 : 8,49 ; 22 : 38,42 ; 23 : 173,15 ; 24 : 52,34 ; 25 : 55,76 ; 26 : Absent ; 27 : Absent ; l' : 32,39 ; 2' :
25,34 ; 3' : 36,47 ; 4' : 69,37 ; 5' : 57,58 ; 6' : N ; 7' : 52,90 ; 8' : Absent ; 9' : 105,46 ; 10' : 127,61 ; 11' : 117,88 ; 12' : 120,95 ; 13' : 122,69 ; 14' :
10,87 ; 15' : 135,38 ; 16' : N ; 17' : 134,51 ; 18' : 54,76 ; 19' : 40,51 ; 20' :
93,18 ; 21' : 13,76 ; 22' : 174,03 ; 23' :52,90.
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Composé 11 : 4-Déacétyloxy-4'-fluoro-3', 4'-dihydro-4,20'-dihydroxyvinorelbine (n = 1, R1 =
Figure img00200001

OH, R 2 = R3 = H, R4 = F, R5 = CH3 , R6 = H).
Ce composé est obtenu selon la technique décrite pour le composé 8 mais en utilisant le composé 2 comme matière première et avec un rendement global de 40%.
Spectre de masse sur la base, C43 H53 F N4 Og: MH+ = 773,4 RMN I3C sur la base dans CDC13 en ppm : 1 : N ; 2 : 82,39 ; 3 : 80,70 ; 4 :
74,28 ; 5 : 42,40 ; 6 : 130,12 ; 7 : 124,54 ; 8 : 50,13 ; 9 : N ; 10 : 49,33 ; 11 : 44,31 ; 12 : 53,20 ; 13 : 123,23 ; 14 : 123,31 ; 15 : 119,29 ; 16 : 157,77 ;
17 : 93,74 ; 18 : 152,98 ; 19 : 64,94 ; 20 : 32,12 ; 21 : 8,35 ; 22 : 38,44 ; 23 : 173,14 24 : 52,30 ; 25 : 55,69 ; 26 : Absent ; 27 : Absent ; l' : 32,77 ; 2' :
29,60 ; 3' : 34,48 ; 4' : 95,74 ; 5' : 52,89 ; 6' : N ; 7' : 46,50 ; 8' : Absent ; 9' : 106,02 ; 10' : 128,18 ; 11' : 118,36 ; 12' : 120,63 ; 13' : 122,84 ; 14' :
110,68 ; 15' : 134,61 ; 16' : N ; 17' : 34,56 ; 18' : 55,08 ; 19' : 46,44 ; 20' :
71,42 ; 21' : 16,16 ; 22' : 74,51 ; 23' : 52,87.
Les alcaloïdes antitumoraux du Catharantus roseus présentant la particularité d'être des 'poisons du fuseau mitotique', les composés préparés selon l'invention ont été testés pour mettre en évidence cette activité.
Cette propriété a été confirmée en mesurant l'inhibition de polymérisation de la tubuline en microtubules par les composés décrits dans l'invention.
La méthode utilisée, décrite par R. C. Weisenberg (Science 1972,177, 1196-7), relie le taux de polymérisation de la tubuline en microtubules à la variation de la densité optique de la solution étudiée. Les composés sont testés à plusieurs concentrations et le résultat est exprimé par l'ICso. L'IC50 est la
<Desc/Clms Page number 21>
concentration de composé (exprimée en M) qui provoque une inhibition de 50% de la polymérisation de la tubuline.
A titre d'exemple, le tableau ci-dessous montre les résultats obtenus avec quelques composés.
Figure img00210001
<tb>
<tb>
PRODUIT <SEP> IC50 <SEP> ( M)
<tb> Vinorelbine <SEP> 1,7
<tb> Composé <SEP> 2 <SEP> 4,2
<tb> Composé <SEP> 5 <SEP> 4,0
<tb> Composé <SEP> 6 <SEP> 3,4
<tb>
Compte-tenu de cette propriété pharmacologique, caractéristique des alcaloïdes de Vinca, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de la pathologie cancéreuse et les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, intraveineuse ou sous cutanée.

Claims (10)

  1. Figure img00220001
    REVENDICATIONS 1. Composés dérivés des alcaloïdes de Vinca correspondants à la formule générale A suivante :
    Formule générale A dans laquelle : # R1 représente un radical hydroxyle ou un atome de fluor et R2 représente un atome d'hydrogène, ou bien R' et R2pris ensemble représentent un atome d'oxygène formant ainsi un groupement carbonyle.
    # R'ne représente pas un radical hydroxyle quand R4représente un radical hydroxyle.
    # R3représente un atome d'hydrogène et R4représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor ou un radical hydroxyle, ou bien R3et R4, pris ensemble, représentent une liaison formant ainsi une liaison double entre les carbones 3' et 4'.
    # R5 représente un groupement méthyle ou un radical formyle.
    # R6représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle.
    # n peut prendre les valeurs 1 ou 2. et à l'exception de la 20'-hydroxyvinorelbine.
    Les isomères correspondants aux configurations R et S des carbones 4' et 20' et leurs mélanges en toutes proportions, ainsi que les composés précédemment
    <Desc/Clms Page number 23>
    définis sous forme salifiée avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
  2. 2. Composés correspondant à la formule générale A selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi :
  3. 3',4'-Dihydro-20'-oxovinorelbine :
    Figure img00230001
    20'-Fluoro-3',4'-dihydro-4'-hydroxyvinorelbine :
    Figure img00230002
    4'-Fluoro-3',4'-dihydro-20'-hydroxyvinorelbine :
    Figure img00230003
    20'-Fluorovincristine :
    Figure img00230004
    20'-Fluorovinblastine :
    <Desc/Clms Page number 24>
    Figure img00240004
    4-Déacétyloxy-3',4'-dihydro-4-hydroxy-20'-oxovinorelbine :
    Figure img00240003
    4-Déacétyloxy-4,20'-dihydroxyvinorelbine :
    Figure img00240002
    20'-Fluorovinorelbine :
    Figure img00240001
    Figure img00240006
    4-Déacétylory-20'-fluoro-3',4'-dihydro-4,4'-dihydrovinorelbine :
    Figure img00240005
    <Desc/Clms Page number 25>
    Figure img00250002
    3. Procédé de préparation des composés de formule générale A selon l'une des revendications 1 et 2 ainsi que de la 20'-hydroxyvinorelbine, caractérisé en ce que l'on fait réagir un alcaloïde ou un dérivé d'alcaloïde de Vinca de formule générale B, en milieu superacide avec un réactif oxydant.
    Figure img00250001
    4-Déacétyloxy-4'-fluoro-3',4'-dihydro-4,20'-dihydroxyvinorelbine :
    Formule générale B
  4. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le milieu superacide utilisé est généré par l'association d'un acide de Brônsted tel que l'acide fluorhydrique anhydre et d'un acide de Lewis tel que le pentafluorure d'antimoine.
  5. 5. Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que le réactif oxydant utilisé peut être l'eau oxygénée ou un peroxyde organique tel que le peroxyde de terbutyle ou un dérivé oxydant minéral tel que le peroxyde ou le persulfate de sodium.
  6. 6. Procédé selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé en ce que la réaction des dérivés de formule générale B avec le réactif oxydant est conduite en
    <Desc/Clms Page number 26>
    présence d'un dérivé halogéné organique tel que le chloroforme ou le dichlorométhane ou bien minéral tel que l'acide chlorhydrique.
  7. 7. Procédé selon l'une des revendications 3 à 6, caractérisé en ce que les dérivés de formule générale B peuvent être mis en réaction sous forme de base ou bien sous forme de sel d'acides organiques, tel que l'acide tartrique, ou d'acides minéraux tel que l'acide chlorhydrique.
  8. 8. Procédé selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel superacide est comprise entre -50 C et
    20 C.
  9. 9. Composés de formule générale A selon l'une des revendications 1 et 2 à titre de médicaments nouveaux pouvant être utiles en thérapeutique humaine, en particulier dans le traitement de la pathologie cancéreuse.
  10. 10. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, au moins un des composés de formule générale A selon l'une des revendications 1 et 2 associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
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