FR3055626A1 - Procede de synthese d'un compose steroide comprenant un substituant n-methylaniline en position 11 - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé de synthèse d'un composé de formule (I), de préférence le composé CDB-3877, comprenant une étape de N-déméthylation oxydative réalisée par le tert-butyl hydroperoxyde en présence d'un catalyseur métallique.

Description

© N° de publication : 3 055 626 (à n’utiliser que pour les commandes de reproduction) © N° d’enregistrement national : 16 58339 ® RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

COURBEVOIE © Int Cl⁸ : C 07 C 13/66 (2017.01), C 07 D 317/72, C 07 B 33/00

DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1

©) Date de dépôt : 08.09.16.	© Demandeur(s) : LABORATOIRE HRA-PHARMA
(30) Priorité :	Société par actions simplifiée — FR.
	@ Inventeur(s) : SEGUIN CHRISTINE, LECOURT
	CHRISTELLE et THOMAS EMMANUEL.
(43) Date de mise à la disposition du public de la
demande : 09.03.18 Bulletin 18/10.
©) Liste des documents cités dans le rapport de
recherche préliminaire : Se reporter à la fin du
présent fascicule
(© Références à d’autres documents nationaux	® Titulaire(s) : LABORATOIRE HRA-PHARMA Société
apparentés :	par actions simplifiée.
©) Demande(s) d’extension :	© Mandataire(s) : CABINET BECKER ET ASSOCIES.

PROCEDE DE SYNTHESE D'UN COMPOSE STEROÏDE COMPRENANT UN SUBSTITUANT NMETHYLANILINE EN POSITION 11.

(Of) L'invention concerne un procédé de synthèse d'un composé de formule (I), de préférence le composé CDB3877, comprenant une étape de N-déméthylation oxydative réalisée par le tert-butyl hydroperoxyde en présence d'un catalyseur métallique.

FR 3 055 626 - A1

i

Procédé de synthèse d’un composé stéroïde comprenant un substituant N-methylaniline en position 11

Domaine de l’invention

L’Invention concerne un procédé de synthèse de composés stéroïdes substitués par un motif N-méthyl aniline en position 11. L’invention concerne plus particulièrement un procédé de préparation du composé CDB-3877 de formule (I) par monodéméthylation oxydative de fulipristal acétate.

Arrière-plan technologique de l’invention

Le composé CDB-3877 correspond au composé 17oc-acétoxy-ll3-(4-N-méthylaminophényl)-19-norpregna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (la) suivante :

Le composé CDB-3877 a été décrit comme étant un métabolite actif de fulipristal acétate. L’ulipristal acétate est le principe actif du médicament Esmya® (ulipristal acétate, 5mg) indiqué pour le traitement des fibromes utérins et du contraceptif d’urgence EllaOne® (ulipristal acétate, 30 mg). Les activités biologiques du composé CDB-3877 ont été décrites notamment dans la publication d’Attardi et al. (Journal of Steroid Biochemistry &

Molecular Biology 88 (2004) 277-288).

Le composé CDB-3877 a des applications dans le domaine thérapeutique.

La synthèse chimique du composé CDB-3877 a été décrite par Acosta et al. (J. Chem Soc., Chem. Commun., 1994, 1985-1986). Cette synthèse repose sur une étape de Ndéméthylation de fulipristal acétate par oxydation via le couple 12/0 x y de de calcium (CaO) en utilisant comme solvant de réaction un mélange de méthanol et de tétrahydrofurane (THF). Néanmoins, cette méthode n’est pas adaptée pour une synthèse à l’échelle industrielle du composé CDB-3877.

H existe donc un besoin pour une nouvelle voie de synthèse du composé CDB-3877.

Résumé de l’invention

L’invention a pour pour objet un procédé de préparation d’un composé de formule (I)

dans laquelle

Ri est choisi parmi le groupe constitué par -OH, un alkoxy en C1-C5, un hydroxyalkyle en C1-C5, et -C(=O)-CH2R4 dans lequel R4 est H ou un alkoxy en C1-C3 et R2 est choisi parmi le groupe constitué par -OH, un alcynyle en C2-C5 et O-C(=O)R5, avec R5 étant choisi parmi un groupe alkyle en C1-C3 et un groupe alkoxy en C1-C3, ou

Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence un motif

X

spiro tel que ^s ou Ledit procédé comprenant une étape (a) d’oxydation du composé de formule (II)

(Π) dans laquelle :

- X est un groupe oxo (=0), éventuellement sous forme protégée,

- R2 est tel que décrit pour le composé de formule (I) et R3 est OH, un alkoxy en C1-C5, un hydroxyalkyle en C1-C5 et -C(=O)-R4 dans lequel le groupe oxo est éventuellement sous forme protégée, et R4 est tel que défini dans la formule (I), ou

R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence un motif spiro

par un peroxyde organique en présence d’un catalyseur métallique.

Le catalyseur métallique peut être un sel métallique ou complexe métallique d’un métal de 5 transition choisi parmi le cuivre, le ruthénium, le rhodium, et le fer. A titre d’exemple, le catalyseur métallique est un sel de cuivre (I) tel que CuBr, CuCl ou Cul.

Le peroxyde organique est choisi de préférence parmi le groupe des composés de formules (i), (ii) et (iii) :

O Rc (üi), dans lesquelles les groupes Ra, Rb et Rc sont indépendamment choisis parmi H, les alkyles linaires ou branchés en Ci-Cô, les cycloalkyles en C5-C6, éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C5 et les groupes phényles éventuellement substitués.

Dans un mode de réalisation particulier, le peroxyde organique est un composé de formule (i), (ii) ou (iii), où Ra, Rb et Rc sont choisis parmi H, -CH3 et un phényle. A titre d’exemple, il peut s’agir du t-BuOOH.

Dans un mode de réalisation, le peroxyde organique est utilisé en une quantité allant de 0,5 à 5 équivalents et le catalyseur métallique est utilisé en une quantité inférieure à 0,1 équivalent.

L’étape d’oxydation (a) peut être suivie d’une étape d’hydrolyse (b). L’étape d’hydrolyse peut être réalisée sur le brut réactionnel obtenu à l’étape (a) éventuellement après neutralisation du peroxyde organique résiduel avec un agent réducteur.

Dans certains modes de réalisation, le composé (I) est tel que :

- Ri est choisi parmi -OH, -(CH₂)₃OH, -C(=O)-CH₃ et -C(=O)CH₂OCH₃ et

- R₂ est choisi parmi -C(=O)-OCH₃, -OH et -CX-CHi

Dans un mode de réalisation préféré, le composé (I) est le CDB-3877 et le composé (II) est choisi parmi le groupe constitué par :

avec n est 1 ou 2.

Dans certains modes de réalisation, le composé (I) ainsi obtenu est purifié de préférence par recristallisation.

L’invention a également pour objet un intermédiaire pour la synthèse choisi parmi :

Les composés de formule (III)

dans lequel R est H ou un alkyle en C1-C5, de préférence un méthyl, un éthyl ou un isopropyl, et

Les composés de formule (IV) (III)

R2,Ra, Ra, Rb et Rc étant tels que définis précédemment.

Dans certains modes de réalisation, l’intermédiaire de synthèse de formule (III) ou (IV), est caractérisé en ce que R3 est -C(=O)-CH3, R2 est -C(=O)-OCH3, et X est un groupe oxo. Dans un mode de réalisation supplémentaire ou alternatif, l’intermédiaire de synthèse est un composé de formule (IV) dans laquelle Ra, Rb et Rc sont -CH3.

Enfin, l’invention a également pour objet l’utilisation d’un système peroxyde organique/catalyseur métallique en tant qu’agent oxydant dans la N-monodéméthylation d’un composé de formule (II) tel que défini précédemment, de préférence l’ulipristal acétate.

Description détaillée de l’invention

A la connaissance de la Demanderesse, la seule méthode de synthèse du composé CDB3877 décrite dans l’art antérieur est celle proposée par Acosta et al. (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 88 (2004) 277-288) et reprise par Rao et al (Steroids, 1999, 64, 205-212). Cette méthode consiste en une étape de monodéméthylation de l’ulipristal acétate en utilisant le système oxydatif CaO/E.

Au cours de ses essais, la Demanderesse a observé que la réaction de déméthylation de l’ulipristal acétate par le système CaO/E proposée par Acosta et al. entraînait la formation d’une proportion importante d’impuretés difficiles à éliminer par des méthodes de purification classiques. La Demanderesse a également observé une baisse significative du rendement de la réaction lors des montées en échelle. D’autre part, les quantités de réactifs impliquées dans cette réaction (CaO 8,5 éq., E 5 éq.) rendent particulièrement difficiles les étapes de traitement et de purification. En d’autres termes, la méthode de synthèse décrite dans Acosta et al. n’est pas applicable pour la préparation à l’échelle industrielle du composé CDB-3877.

Dans ce contexte, la Demanderesse a mis au point une nouvelle méthode de synthèse du composé CDB-3877. Cette méthode repose sur une étape de N-déméthylation oxydative de Tulipristal acétate en utilisant un peroxyde organique tel que le tert-butyl hydroperoxyde (t-BuOOH) en tant qu’oxydant en présence d’un catalyseur métallique.

De manière surprenante, la Demanderesse a montré que la réaction de N-déméthylation de l’ulipristal acétate par le système peroxyde organique/catalyseur métallique, en particulier t-BuOOH/Cu(I), suivie par une étape d’hydrolyse acide permettait d’accéder, à l’échelle laboratoire ou industrielle, au composé CDB-3877 avec un rendement élevé, d’au moins 60%. De manière notable, la réaction de N-déméthylation de l’ulipristal acétate par le système t-BuOOH/Cu(I) génère peu d’impuretés en comparaison avec la réaction réalisée avec le couple CaO/E. Comme cela est montré dans les exemples, le système tBuOOH/catalyseur métallique est supérieur en termes de rendement, de vitesse de réaction et/ou de formation d’impuretés aux autres systèmes oxydatifs connus. A titre d’exemple, le système TP AP (Perruthénate de tétrapropylammonium)/NMO (4-methylmorpholine 4oxide) a été proposé par von Geldern et al. (J. Med. Chem., 2004, 47, 4213-4230) pour la mono-déméthylation de la mifépristone. La Demanderesse a montré que ce système était moins efficace que le système t-BuOOH/catalyseur métallique : en effet, la réaction de mono-déméthylation de Tulipristal acétate par le système TPAP/NMO conduit à la formation du composé CDB-3877 avec un rendement inférieur à 40 %. Par ailleurs, T intermédiaire de synthèse formé au cours de cette réaction, à savoir le dérivé formylé, doit être purifié par chromatographie sur gel de silice, avant l’étape subséquente d’hydrolyse, ce qui rend ce procédé de synthèse plus difficilement industrialisable. La Demanderesse a également montré que le système t-BuOOH/catalyseur métallique est significativement supérieur au système H2O2/Le(III) en terme de vitesse de réaction : en effet, la réaction de mono-déméthylation de Tulipristal acétate par système H2O2/Le(III) nécessite des durées de réaction supérieures à 5 jours et des quantités d’oxydants supérieures à 10 équivalents pour obtenir un taux de conversion de Tulipristal acétate d’environ 70% pour un rendement final d’environ 40%. En comparaison un rendement d’au moins 60% est obtenu avec le système tBuOOH/Cu(I) en moins de 12h.

La présente invention a donc pour objet la préparation du composé CDB-3877 de formule (la) par monodéméthylation oxydative de Tulipristal acétate à l’aide du système peroxyde organique/catalyseur métallique.

Sans vouloir être liée par une quelconque théorie, la Demanderesse est d’avis que le système peroxyde organique/catalyseur métallique peut être utilisé pour la préparation d’autres composés comprenant un noyau stéroïde substitué en position 11 par un motif Nméthyl aniline.

Ainsi, selon un aspect plus général, l’invention a pour objet un procédé de préparation d’un composé de formule (I)

H

r¹

H111MR2

0' (I), ou de l’un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle

Ri est choisi dans le groupe constitué par -OH, un alkoxy en C1-C5, un hydroxyalkyle en C1-C5, et -C(=O)-CH₂R4 dans lequel R4 est H ou un alkoxy en C1-C3 ; et R₂ est choisi dans le groupe constitué par -OH, un alcynyle en C₂-Cs et O-C(=O)R5, avec R5 étant choisi parmi un groupe alkyle en C1-C3 et un groupe alkoxy en C1-C3, ou

Ri et R₂ forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence un motif spiro tel que ou z çr\ ledit procédé comprenant une étape (a) d’oxydation du composé de formule (II)

N

I0UUR2

X (II) dans laquelle :

- X est un groupe oxo (=0), éventuellement sous forme protégée,

- R.2 est tel que décrit pour le composé de formule (I) et R3 est OH, un alkoxy en C1-C5, un hydroxyalkyle en C1-C5 et -C(=O)-R4 dans lequel le groupe oxo est éventuellement sous forme protégée, et R4 est tel que défini dans la formule (I), ou

- R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence un motif spiro

par un peroxyde organique en présence d’un catalyseur métallique.

On entend par « un alkyle en C1-C5 » un alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone. Un tel alkyle peut être acyclique ou cyclique. Un alkyle acyclique peut être linéaire ou ramifié. Les alkyles en C1-C5 englobent, sans y être limités, un méthyle, un éthyle, un n-propyle, l’isopropyle, le n-butyle, le tert-butyle, le n-pentyle et le cyclopentyle.

On entend par « alkoxy en C1-C5 », un substituant de type -O-R, où R est un alkyle en CiC₅.

On entend par « hydroxyalkyle en C1-C5 », un substituant de type -R-OH dans lequel R est un alkyle en C1-C5.

On entend par un « groupe oxo protégé ou cétone protégée » une fonction cétone protégée sous la forme d’un acétal, par exemple un diméthylacétal, de 1,3-dioxane ou de 1,3dioxolane. De préférence, la ou les fonctions cétones protégées du composé de formule (II) peuvent être protégées sous la forme de 1,3-dioxane ou de 1,3-dioxolane.

On entend par un « peroxyde organique » un composé organique de 2 à 30 atomes de carbone, de préférence de 4 à 15 atomes de carbone, comprenant le motif -O-O-. Au sens de l’invention, les peroxydes organiques englobent les alkylhydroperoxydes, les dialkylperoxydes et les dialkylperoxycarbonates. Dans un mode de réalisation particulier, le peroxyde organique est choisi parmi les composés de formules (i), (ii) et (iii) :

O Rc (iü), dans lesquelles les groupes Ra, Rb et

Rc sont indépendamment choisis parmi H, les alkyles linéaires ou branchés en Ci-Cô, les cycloalkyles en Cs-Cô, éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C5 et les groupes phényles éventuellement substitués. De préférence, les groupes Ra, Rb, et Rc sont choisis parmi l’hydrogène, les alkyles en C1-C3, les cycloalkyles en Cs-Cô éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C3, et un phényle.

Au sens de l’invention, les cycloalkyles en Cs-Cô englobent le cyclopentyle et le cyclohexyle.

A titre d’exemple, Ra, Rb, et Rc peuvent être indépendemment choisis parmi H, -CH3 et un phényle.

A titre d’exemple de peroxydes organiques, on peut citer le bis(tert-butylcyclohexyl) peroxydicarbonate, le bis(isopropyl)peroxydicarbonate, le tert-butyl hydroperoxyde, le α,αdiméthylbenzyl hydroperoxide, le 4-méthylbenzyl hydroperoxyde, le bis(a,adimethylbenzyl) peroxyde, le bis-(4-méthylbenzyl) peroxyde, et le di-tert-butyl peroxyde. Dans l’étape (a), le peroxyde organique est généralement utilisé en une quantité supérieure à 0,5 équivalent (0,5 éq.) par rapport au composé de formule (II), par exemple en une quantité comprise entre 0,5 et 5 équivalents.

Dans un mode de réalisation particulier, le peroxyde organique est choisi parmi les alkylhydroperoxydes de formule (i). Le peroxyde organique peut être en particulier le tertbutyl hydroperoxyde ou le di-teri-butyl peroxyde.

Le di-tert-butyl peroxyde correspond au composé suivant :

Le tert-butyl hydroperoxyde, aussi dénommé ci-après t-BuOOH ou TBHP correspond au composé suivant :

o-OH

Dans un mode de réalisation préféré, le peroxyde organique est le t-BuOOH. Le tert-butyl hydroperoxyde est un produit commercial. Il est disponible soit sous forme de solution aqueuse, soit en solvant organique, par exemple dans le décane. De préférence, le tertbutylhydroperoxyde est rajouté sous forme de solution aqueuse dans le milieu réactionnel.

Le t-BuOOH est utilisé en une quantité supérieure à 1 équivalent (1 éq.) par rapport au composé de formule (II), de préférence en une quantité allant de 1,1 à 4 équivalents, et d’une manière plus préférée, en une quantité allant de 1,5 à 2,5 équivalents, par exemple environ 2 équivalents.

Au sens de la présente invention, on entend par « catalyseur métallique » une entité chimique comprenant un métal de transition sous un état d’oxydation capable de catalyser la réaction du peroxyde organique avec le composé de formule (II).

Les métaux de transition, englobent, sans y être limités, le cuivre, le fer, le cobalt, le ruthénium, le rhodium, le molybdène et le vanadium, le manganèse, le zinc, le platine. Dans certains modes de réalisation, le catalyseur comprend un métal de transition choisi parmi le cuivre, le fer, le rhodium, et le ruthénium. De préférence, le catalyseur comprend un métal de transition oxydé choisi parmi le cuivre (I), le cuivre (II), le ruthénium (II), le ruthénium (III) et le fer (III), le cobalt (II), le rhodium (II). Dans un mode de réalisation supplémentaire, le catalyseur métallique comprend un métal de transition oxydé choisi parmi Cu(I), Ru(II), Ru(III), Rh(II) et Le(III).

Dans certains modes de réalisation, le catalyseur métallique est un complexe métallique.

Le ou les contre-anions présents dans le sel métallique peuvent être choisis parmi les anions inorganiques tels que Γ, Cl', Br, OH, et/ou parmi les anions organiques tels que l’acétate, le nitrate, ou le cyanate.

Les sels métalliques englobent, sans y être limités, CuBr, CuCl, CuBr₂, CuCl₂, RuCh, RuBr₃, LeCh, LeBr₃, et Co(OAc)₂.

Dans d’autres modes de réalisation, le catalyseur métallique est un complexe métallique, par exemple de Le (III), Rh(II) ou de Ru (III). Le ou les ligands présents dans le complexe métallique peuvent être de tout type. Le ou les ligands peuvent être choisis parmi les anions organiques, les anions inorganiques et les molécules organiques neutres comprenant au moins un doublet d’électrons libres. Les anions inorganiques englobent sans y être limités, Γ, Cl', Br, OH. Les anions organiques englobent, sans y être limités, acétate, cyanate, nitrate. A titre d’exemples de ligands neutres, on peut citer la triphénylphosphine, H₂O, le caprolactame (cap), et la tetraphénylporphyrine (TPP)

A titre d’exemples complexes métalliques, on peut citer Fe(TPP)Cl, RuCl₂(PPh₃)₃, et

Rh₂(cap)4.

Dans un mode de réalisation préféré, le métal de transition est un sel ou un complexe métallique choisir parmi les sels et les complexes de Cuivre (I), Rh(II), Ru (III) et Rh(II). De manière plus préférée, le catalyseur métallique est un sel de Cu (I) ou de Ru (III).

Par exemple, le catalyseur métallique est un sel inorganique de Cu(I) ou de Ru(III)par exemple un halogénure de Cuivre (I) comme CuBr et CuCl ou encore RuCb.

Le catalyseur métallique peut être utilisé en une quantité catalytique, c’est-à-dire en une quantité inférieure à 0,2 équivalent par rapport au composé de formule (II), de préférence en une quantité inférieure à 0,1 équivalent. A titre d’exemple, le catalyseur métallique peut être introduit dans le milieu réactionnel en une quantité allant de 0,01 à 0,08 équivalents, ce qui englobe une quantité allant de 0,02 à 0,07 équivalents, tels que 0,03 ou 0,05 éq.

Le solvant utilisé dans la réaction de déméthylation du composé de formule (II) est typiquement choisi parmi les alcools inférieurs tels que le méthanol, l’éthanol et l’isopropanol, un ester tel que l’acétate d’éthyle, un halogénure d’alkyle tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, un solvant aromatique tel que le toluène ou un nitrile tel que racétonitrile.

Un solvant de réaction préféré est le méthanol.

La réaction d’oxydation du composé de formule (II) peut être mise en œuvre de la manière suivante:

Le composé de formule (II) et le catalyseur métallique sont mis en solution dans un solvant adapté tel que décrit ci-avant, de préférence le méthanol. Une solution aqueuse ou organique de peroxyde organique est ensuite ajoutée au milieu réactionnel sous agitation. Par exemple, lorsque le peroxyde organique est le t-BuOOH, le t-BuOOH peut être ajouté sous la forme d’une solution dans l’eau ou dans un alcane tel que le décane . Cette addition peut être réalisée lentement de manière contrôlée, typiquement au goutte à goutte, par exemple à l’aide d’un pousse-seringue. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation le temps nécessaire pour obtenir un avancement adéquat de la réaction. La durée de réaction dépend du composé de formule (II), du peroxyde organique et de la nature du catalyseur métallique. Typiquement, le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant moins de 24 h. En fonction de la stabilité du peroxyde organique, le milieu réactionnel peut éventuellement être chauffé à une température inférieure à 60 °C, par exemple entre 40°C et 55°C, pour accélérer la réaction.Par exemple dans le cas où le peroxyde organique est le t-BuOOH , le milieu réactionnel peut être laissé à température ambiante, typiquement à une température allant de 20°C à 30°C, pendant une durée d’au plus 15 heures.

A titre d’exemple, lorsque le composé de formule (II) est l’ulipristal acétate et le catalyseur métallique est un sel de Cuivre (I), le milieu réactionnel est laissé sous agitation, après l’ajout de t-BuOOH, pendant une durée inférieure à 15 heures, à température ambiante.

A l’issue du premier ajout du peroxyde organique , un ou plusieurs ajouts supplémentaires peuvent être réalisés si le taux de conversion du composé (II) n’est pas suffisant. Typiquement, la quantité totale de peroxyde organique utilisée dans la réaction est d’environ 0,5 à 5 équivalents. Par exemple, la quantité totale de t-BuOOH peut être d’environ 1,1 à 4 équivalents, de préférence de 1,5 à 2,5 équivalents.

Une fois la réaction terminée, on peut rajouter si nécessaire un agent réducteur afin de «quencher » la réaction, c’est-à-dire afin de neutraliser le peroxyde organique résiduel présent dans le milieu réactionnel. Par exemple, l’agent réducteur peut être un sel de thiosulfate tel que NaS2Û3, ou un sel de carbonate tel que Na2CO3. A l’issue de cette étape de neutralisation, le brut réactionnel peut être éventuellement traité par un agent complexant du métal de transition présent dans le catalyseur métallique afin de l’éliminer. Typiquement, lorsque le catalyseur métallique est un sel de cuivre (I), une solution aqueuse de sulfure de sodium, de chlorure d’ammonium, d’ammoniaque, ou tout autre agent connu de l’homme de l’art, peut être utilisée afin d’éliminer le catalyseur métallique par filtration et/ou extraction liquide-liquide. Après ces étapes de neutralisation, un traitement classique peut être effectué, par exemple par extraction liquide-liquide à l’aide d’un solvant organique capable d’extraire le composé de formule (I) et insoluble dans l’eau, par exemple le chloroforme ou le dichlorométhane. La phase organique ainsi obtenue peut être lavée par une phase aqueuse saturée. Des traitements additionnels ou alternatifs peuvent être réalisés tels qu’une filtration, par exemple sur célite ou silice, évaporation du solvant d’extraction.

Dans certains cas, un tel traitement pour neutraliser le peroxyde organique résiduel n’est pas nécessaire. Dans certains modes de réalisation alternatifs ou additionnels, le milieu réactionnel peut subir une extraction liquide-liquide et/ou une étape visant à éliminer le catalyseur métallique, par exemple par filtration ou complexation.

A titre d’exemple, les traitements suivants sont réalisés sur le brut réactionnel issu de l’étape d’oxydation (a) avant l’étape d’hydrolyse :

Le milieu réactionnel peut être concentré sous vide, par exemple jusqu’au quart du volume, puis un solvant non miscible à l’eau, par exemple le dichlorométhane ou le chloroforme est additionné. Une solution aqueuse saturée, par exemple en sulfure de sodium, en ammoniaque ou en chlorure d’ammonium, est ajoutée afin de complexer le sel métallique et le milieu biphasique est agité pendant une durée de 30 minutes à quelques heures. Une extraction de la phase aqueuse par le solvant halogéné peut être réalisée puis les phases organiques combinées sont typiquement lavées à l’eau, séchées par un agent déssechant tel que le sulfate de magnésium ou sulfate de sodium puis évaporées à sec.

L’étape d’oxydation du composé (II) par le système peroxyde organique/catalyseur métallique peut être suivie d’une étape d’hydrolyse, de préférence en milieu acide. En effet, la réaction d’oxydation du composé (II) peut conduire à la formation du produit de déméthylation du composé (II) en mélange avec des intermédiaires de synthèse dérivant du composé (II), de type peroxyde ou de type hémi-aminal. Sans vouloir être liée par une quelconque théorie, la Demanderesse est d’avis que ces intermédiaires de synthèse résultent de la réaction de l’intermédiaire iminium généré au cours de la réaction avec un agent nucléophile potentiellement présent dans le milieu réactionnel, par exemple H2O, un solvant de type méthanol ou encore le peroxyde organique .

Ces intermédiaires de synthèse englobent des composés de type hémi-aminal de formule

molécules d’eau. Lorsque le solvant utilisé est un alcool inférieur, R peut également correspondre à la chaîne hydrocarbonée dudit alcool inférieur. A titre d’exemple, si le solvant utilisé dans l’étape (a) d’oxydation est le méthanol, R est CH3. Ainsi, R est de préférence choisi parmi H et un alkyle en C1-C5, de préférence R est H, un méthyle, un éthyle ou un isopropyle.

Pour illustration, lorsque le t-BuOOH est rajouté sous forme de solution aqueuse et que le solvant de réaction est le méthanol, les intermédiaires de synthèse présents peuvent être des composés de formule (III) dans lesquels R est CH3 ou H. Le cas échéant ou de manière additionnelle, l’intermédiaire de type peroxyde ci-dessous peut être présent :

avec X, R2 et R3 tels que définis pour le composé(II). Plus généralement, lorsque le peroxyde organique est un composé de formule (i) ou (ii),

Ainsi, l’étape d’hydrolyse (b) a pour but d’hydrolyser les dérivés de type hémi-aminal et/ou de type peroxyde du composé (II) éventuellement présents dans le brut réactionnel issu de l’étape (b), de manière à les convertir en composé mono-déméthylé.

Cette étape d’hydrolyse (b) peut être réalisée directement après l’étape d’oxydation, c’està-dire sans traitement préalable du brut réactionnel issu de l’étape d’oxydation.

Le cas échéant, l’étape d’hydrolyse est réalisée sur un brut réactionnel issu de l’étape (a) préalablement traité, par exemple après une étape de neutralisation du peroxyde organique. Dans un mode de réalisation particulier, l’étape d’hydrolyse peut être réalisée sans étape préalable de neutralisation du peroxyde organique résiduel. Dans certains modes de réalisation, l’étape d’hydrolyse est réalisée après extraction liquide-liquide du milieu réactionnel et/ou élimination du catalyseur métallique par complexation.

Un acide inorganique ou organique peut être utilisé dans cette étape d’hydrolyse. De préférence, l’acide est un acide inorganique tel que HCl ou H2SO4.

A titre d’exemple, l’étape d’hydrolyse peut être réalisée en reprenant le brut réactionnel issu de l’étape d’oxydation (a), éventuellement traité, dans un solvant miscible à l’eau, tel qu’un alcool inférieur, par exemple le méthanol ou une cétone telle que l’acétone, et en ajoutant une solution aqueuse acide, par exemple une solution d’HCI 3M. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est laissé sous agitation, à température ambiante, typiquement pendant quelques minutes à quelques heures, par exemple de 2h à 6h.

Le brut réactionnel issu de l’étape d’hydrolyse peut être traité par une base organique ou minérale telle que l’ammoniaque ou une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium afin d’obtenir un pH supérieur ou égal à 7. Dans le cas où un précipité se forme, il peut être filtré . Le cas échéant le milieu réactionnel peut être traité par extraction par un solvant organique, de préférence un solvant halogéné tel que le dichlorométhane.

Lorsque dans le composé (II), X et R3 comprennent une cétone protégée sous forme 1,3dioxane ou 1,3-dioxolane, l’étape d’hydrolyse (a) peut permettre de déprotéger cette/ces fonction(s) cétone(s). Le cas échéant, le procédé selon l’invention comprend une étape supplémentaire de déprotection de cette/ces fonction(s) cétone(s). Typiquement, cette étape peut être réalisée après l’étape d’hydrolyse (b).

Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l’invention comprend, en outre, une étape de purification du composé (I).

Le composé (I) peut être purifié par toute technique connue. Typiquement, le composé (I) est purifié par une ou plusieurs techniques choisies parmi une filtration, une chromatographie préparative, une précipitation, une extraction solide liquide, par exemple par Soxhlet, une recristallisation et les combinaisons de celles-ci.

Dans certains modes de réalisation, le composé de formule (I) est tel que :

- Ri est choisi parmi -OH, -(CH₂)₃OH, -C(=O)-CH₃ et -C(=O)CH₂OCH₃ et

- R₂ est choisi parmi -C(=O)-OCH₃, -OH et -OC-CH₃ A titre d’exemple, le composé de formule (I) est tel que :

- Ri = -C(=O)-CH₃, et R₂ = -C(=O)-OCH₃, ou

- Ri = 0H, et R₂ =-C=C-CH₃, ou

- Ri = -C(=O)CH₂OCH₃, R₂ = -C(=O)-OCH₃, ou

- Ri = -(CH₂)₃OH et R₂ = OH.

Dans un mode de réalisation additionnel, le composé de formule (II) est choisi parmi :

- L’ulipristal acétate (R₃ = -C(=O)-CH₃, R₂ = -C(=O)-OCH₃, et X = O

- La mifépristone (R₃ = OH, R₂ = -C^C-CI1₃ et X = O)

- La télapristone (R₃ = -C(=O)CH₂OCH₃, R₂ = -C(=O)-OCH₃, et X = O) L’onapristone (R₃ = -(CH₂)₃OH, R₂ = OH et X=O ainsi que les formes protégées de ces composés au niveau de leur fonction cétone.

Dans un mode de réalisation préféré, le composé préparé par le procédé selon l’invention est le composé CDB-3877 de formule (la). Dans ce cas, le composé de formule (II) est choisi parmi l’ulipristal acétate éventuellement sous forme protégée au niveau de l’une ou de ses deux fonctions cétone. A titre d’exemple, le composé (II) peut être choisi parmi le groupe constitué par :

(ulipristal acétate),

.0 et avec n est 1 ou 2.

De préférence, le composé de formule (II) est Γulipristal acétate.

Le composé (I) est le CDB-3877,

Dans certains modes de réalisation, le procédé selon l’invention peut comprendre l’une ou plusieurs (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11) des caractéristiques suivantes :

Le composé (II) est l’ulipristal acétate ou une forme protégée de l’ulipristal acétate au niveau d’au moins une de ses fonctions cétone,

Dans l’étape d’oxydation (a), le catalyseur métallique comprend du Cuivre (I),

Dans l’étape d’oxydation (a), le catalyseur métallique est un sel de Cuivre (I), par exemple CuCl et CuBr,

Dans l’étape d’oxydation (a), le peroxyde organique est choisi parmi les alkylhydroperoxydes et les dialkylperoxydes,

Dans l’étape d’oxydation (a), le peroxyde organique est le t-BuOOH,

Le procédé comprend une étape optionnelle de neutralisation du peroxyde organique effectuée par ajout d’un agent réducteur à la fin de l’étape d’oxydation (a),

Le procédé comprend une étape optionnelle d’élimination du catalyseur métallique par complexation,

Le brut réactionnel de l’étape (a) est traité par extraction à l’aide d’un solvant 15 organique,

Le procédé comprend une étape d’hydrolyse acide réalisée après l’étape (b) d’oxydation,

Le procédé comprend une étape de purification du composé (I) par recristallisation ou par chromatographie sur silice.

L’invention a également pour objet rutilisation du système peroxyde organique/catalyseur métallique en tant qu’agent oxydant pour la N-déméthylation d’un composé de formule (II), de préférence l’ulipristal acétate. Il va de soit que le peroxyde organique est tel que défini ci-avant. De préférence, il s’agit d’un composé de formule (i), (ii) ou (iii). En particulier, le peroxyde organique est le t-BuOOH.

Un objet supplémentaire de l’invention est un intermédiaire pour la synthèse d’un composé de formule (I), ledit intermédiaire de synthèse étant choisi parmi :

Les composés de formule (III)

(III) dans lequel R est H ou un alkyle en C1-C5, de préférence un méthyle, un éthyle ou un isopropyle, et

R2 et R3 étant tels que définis pour le composé de formule (II) et Ra, Rb et Rc étant tels que définis pour les composés de formule (i) ou (ii).

Des intermédiaires préférés de formule (III) ou (IV) sont tels que 10 - R3 est -C(=O)-CH3, éventuellement sous forme protégée, de préférence sous forme de 1,3-dioxane ou de 1,3-dioxolane, et

R₂ est -C(=O)-OCH3 et X est un groupe oxo éventuellement sous forme protégé, de préférence sous forme de 1,3-dioxane ou de 1,3-dioxolane.

Un intermédiaire de formule (IV) préféré est :

Avec, de préférence, R3 est -C(=O)-CH3, éventuellement sous forme protégée, de préférence sous forme de 1,3-dioxane ou de 1,3-dioxolane, et R₂ est -C(=O)-OCH3 et X est un groupe oxo éventuellement sous forme protégé, de préférence sous forme de 1,3dioxane ou de 1,3-dioxolane.

Les exemples ci-après ont pour but d’illustrer plus pleinement l’invention sans pour autant en limiter la portée.

Exemples

Exemple 1 : Evaluation de différents systèmes d’oxydation pour la N-monodéméthylation de l’ulipristal acétate

Protocole :

- CaO/h

A une solution d’ulipristal acétate (lg, 2,1 mmol) dans 20 ml d’un mélange THL/MeOH 1/1 à 0°C a été ajouté de l’oxyde de calcium (lg, 17,8 mmol, 8,5 eq.) en une seule fois. Une solution d’iode (2,6g, 10,5 mmol, 5 éq.) dans 6 ml d’un mélange THL/MeOH 1/1 a été ensuite additionnée au goutte à goutte pendant 15 minutes. Le milieu rouge sombre a été agité lh à 0°C puis filtré sur un pad de célite rincé au méthanol. Le filtrat a été ensuite neutralisé par ajout d’une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10 % puis extrait 3 fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées 2 fois par de l’eau, une fois par de la saumure, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec pour conduire à 1,5 g de brut réactionnel sous la forme d’une huile noire. Une chromatographie sur gel de silice (éluant : gradient CH2Ch/AcOEt) a permis d’isoler 68 mg (7 %) de composé CDB-3877 sous la forme d’un solide marron.

- NMO/TPAP

1		ΗγΟ		H
η 0<γ		°r			Y
	oxydation	zVJor	hydrolyse		nnv O
O
		1
				O*
U PA		UPA-formyl			CDB-3877

A une solution d’ulipristal acétate (150 g, 0,315 mole) dans 500 ml de dichlorométhane, refroidie à 0°C a été additionné, goutte à goutte, durant 30 minutes, l’oxyde de Nméthylmorpholine NMO (207 g, 1,77 moles, 5,6 éq.) solubilisé dans 950 ml de dichlorométhane. A la fin de l’ajout, le tétrapropylammonium perruthenate TP AP (5,2 g,

14,78 mmol, 0,05 éq.) a été ajouté par portions au milieu précédent. Après lh30 d’agitation à 0°C, le milieu réactionnel a été laissé remonter à température ambiante et agité une nuit à cette température avant d’être versé lentement dans 2 1 de solution aqueuse à 10 % d’hydrogénosulfate de sodium. Les deux phases ont été décantées et séparées. La phase organique a été lavée une fois par une solution aqueuse saturée d’hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur pad de célite et évaporée à sec pour conduire à 136 g de brut réactionnel sous forme d’une huile noire. Une première chromatographie sur silice (2 Kg silice, éluant : gradient Heptane/AcOEt) puis une seconde (1,4 Kg silice, éluant : CtLCH/MeOH) ont conduit à 84 g d’UPA-formyl sous la forme d’un solide amorphe beige.

A une solution d’UPA-formyl (46,8 g, 95,6 mmol) dans 936 ml de méthanol refroidie à 10 °C a été additionnée au goutte à goutte en 1 heure, 720 ml d’une solution aqueuse HCl 10%. Le milieu réactionnel a été agité 2 h en laissant progressivement remonter la température jusqu’à l’ambiante. L’agitation a été poursuivie pendant 48 heures d’agitation, jusqu’à ce que la réaction soit terminée. La réaction a été neutralisée par ajout de 1,25 1 d’une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium à une température de 15°C. Le précipité formé a été filtré sur fritté puis séché pour conduire à 50 g de brut réactionnel sous la forme d’un solide jaune. Le brut réactionnel obtenu a été solubilisé dans 250 ml de dichlorométhane et 750 ml d’éthanol absolu porté à reflux. Un quart du volume a été soutiré par distillation puis la solution a été laissée à refroidir pendant une nuit. Le précipité formé a été filtré sur fritté, rincé avec le minimum d’éthanol puis séché à l’étuve (50 °C) pour conduire à 37,5 g de CDB-3877 sous la forme d’un solide jaune pâle avec un rendement global de 26 %.

- IhCh/Fe (III)

1		ΗγΟ		H
η °y<				X'
	oxydation	zVJor	hydrolyse		nnv f'yKS''-' o
>9^ J		1
				O*
U PA		UPA-formyl			CDB-3877

A une solution d’ulipristal acétate (10 g, 21 mmole) dans 300 ml de méthanol à 20°C a été additionné le trichlorure de Fer FeCL (170 mg, 2,1 mmol, 0,05 éq.) puis l’eau oxygénée 30 % par portion de 2 équivalents sur une durée de 7 jours (14 équivalents). Le milieu réactionnel a été agité à température ambiante. 150 ml de méthanol ont été évaporés et 500 ml de dichlorométhane ont été ensuite ajoutés. La phase organique a été traitée par une solution aqueuse à 10% de bisulfite de sodium. Après 20 minutes d’agitation, la phase organique a été décantée puis lavée deux fois à l’eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec pour conduire à un brut réactionnel (mousse marron). Le brut réactionnel a été purifié par chromatographie sur silice (éluant : Heptane/AcOEt) et a conduit à 5,5 g d’UPA-formyl sous la forme d’un solide orangé.

L’hydrolyse du dérivé formyl a été effectuée comme précédemment décrit pour conduire au composé CDB-3877 avec un rendement global de 41 %.

- H2O2/RU (III)

A une solution d’ulipristal acétate (200 mg, 0,42 mmole) dans 3 ml de méthanol à 20°C ont été additionnés le trichlorure de ruthénium RuCh (11 mg, 0,042 mmol, 0,1 éq.) puis l’eau oxygénée 30 % par portion de 2 équivalents sur une durée de 2 jours (7 équivalents). Une analyse LCMS de la réaction au bout de 2 jours a montré une faible conversion de l’ulipristal acétate en dérivé UPA-formyl et la présence d’une quantité importante de produits secondaires. En raison de la faible conversion de l’ulipristal acétate et des produits secondaires formés, l’étape d’hydrolyse n’a pas été réalisée et le produit de réaction n’a pas été purifié.

- t-BuOOHIRu(III) (Invention)

A une solution d’ulipristal acétate (200 mg, 0,42 mmole) dans 3 ml de méthanol à 20°C ont été additionnés le trichlorure de ruthénium R11CI3 (5,5 mg, 0,021 mmol, 0,05 éq.) puis le T-hydro (TBHP 70 % dans l’eau, Luperox TBH70X, 1,2 éq.). La réaction a été agitée à température ambiante pendant 30h puis une solution aqueuse de HCl 3N a été additionnée à 0°C. Après 20 minutes d’agitation, le milieu a été ramené à pH>7 par ajout d’une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. Le précipité formé a été filtré sur fritté et séché au dessiccateur. Une chromatographie sur gel de silice (éluant : C^Ch/acétone) a permis d’isoler 107 mg de composé CDB-3877 sous la forme d’un solide beige avec un rendement de 55 %.

- t-BuOOHICu(I) (Invention)

Cette réaction a été mise en œuvre comme décrit dans l’exemple 2. Le composé CDB-3877 a été purifié par recristallisation (voir exemple 2). Le rendement total de la réaction est de

68%.

Résultats:

Le tableau ci-après résume les résultats de monodéméthylation de l’ulipristal acétate avec les différents systèmes testés. Ce tableau montre que le système tBuOOH/catalyseur métallique est supérieur aux autres systèmes testés en terme de vitesse de réaction et/ou de rendement final.

Produit de départ	Réactifs	Solvant	Temps de réaction	Rendement isolé
Ulipristal acétate	CaO 8,5 éq. / U 5 éq.	THF/MeOH 1/1	1 h	7 %
Ulipristal acétate	TPAP 0,05 éq / NMO 5,6 éq.	CH2C12	15 h	26 %
Ulipristal acétate	FeCls 0,05 éq. / H2O2 14 éq.	MeOH	7j	41 %
Ulipristal acétate	FeCls, 0,05 éq /H2O2 10 eq,	MeOH	3j(5°C)	Conversion très faible. Pas de produit isolé
Ulipristal acétate	FeCls, 0,05 éq /H2O2 6 eq,	MeOH	48 h (50°C)	Conversion très faible. Pas de produit isolé
Ulipristal acétate	RuCls 0,1 éq./H2O2 7 éq.	MeOH	48 h	Conversion faible. Quantité importante de produits secondaires. Pas de produit isolé
Ulipristal acétate	RuCls 0,05 eq/T- Hydro 1,2 éq	MeOH	30 h	55 %
Ulipristal acétate	CuBr 0,05 éq. / Τ'- Hydro 2 éq.	MeOH	12 h	68 %

T-hydro : tert-butylhydroperoxyde 70 % aqueux 3055626

Exemple 2 : mono-déméthylation de l’ulipristal acétate par le système tBuOOH/Cu(I) (Invention)

Etape d’oxydation par le système t-BuOOH/CuBr A une solution d’ulipristal acétate (50g, 0,105 mole) dans 1,5 litres de méthanol a été additionné le bromure de cuivre (I) (0,754g, 5,26 mmol, 0,05 éq.). A température ambiante, une solution aqueuse commerciale à 70 % de ierZ-butylhydroperoxyde (Luperox TBH70X, 27 ml, 2 éq.) a été additionnée au goutte à goutte, au pousse seringue, sur une durée de 3 h. A la fin de l’addition, le milieu réactionnel de couleur marron a été agité 10 h à température ambiante. Environ % du méthanol sont évaporés, puis 800 ml de dichlorométhane ont été additionnés au milieu. Cette solution a été traitée par 300 ml de solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium. Les phases ont été séparées. La phase organique a été traitée par 300 ml d’une solution aqueuse à 1% w/v en sulfure de sodium. Le mélange a été agité deux heures à température ambiante. Le précipité formé a été filtré sur pad de célite et rincé par 100 ml de dichlorométhane. Le filtrat a été extrait deux fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées une fois par de l’eau, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec pour conduire à 56,6 g de brut réactionnel sous forme d’une mousse marron.

Hydrolyse acide et traitement du brut réactionnel Le brut réactionnel précédent a été repris dans 1,1 1 de méthanol. 850 ml de solution de HCl 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel, à température ambiante. Le milieu réactionnel a été agité 4 h puis la moitié du méthanol a été évaporée au rotovapor. Le résidu a été versé lentement sur une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium refroidie à 0°C. Le précipité formé a été filtré sur fritté, lavé à l’eau puis à l’éther diisopropylique pour conduire après séchage, à 45,8 g de brut réactionnel sous la forme d’un solide amorphe marron. Une analyse HPLC a donné un titre en composé CDB-3877 de 79 % en mélange avec de l’ulipristal acétate résiduel.

Purification

Deux stratégies de purification ont été testées pour purifier le composé CDB-3877 obtenu à l’issue de la réaction de monodéméthylation de l’ulipristal acéate par le système tBuOOH/Cu(I) :

Par chromatographie sur silice :

Le solide amorphe obtenu précédemment a été purifié par chromatographie sur gel de silice (Silice 40-60 pm, dépôt : CH2CI2, élution : gradient CH₂Cl₂/AcOEt + 0,05% EtîN) pour conduire au composé CDB-3877 avec un rendement total (réaction de monodéméthylation et purification) de 51 % et une pureté supérieure à 95%.

Purification par recristallisation :

Le solide amorphe obtenu à l’issue de la réaction d’hydrolyse acide a été purifié par solubilisation dans 3 parts de dichlorométhane puis ajout de 15 parts d’éthanol absolu. Une partie du mélange de solvants a été évaporé jusqu’à initiation d’une précipitation. Le milieu a été placé au réfrigérateur pendant une nuit puis filtré sur fritté pour conduire au composé CDB-3877 sous la forme d’un solide beige avec une pureté comprise entre 85 et 95 %. Le solide a été ensuite recristallisé à chaud dans 50 à 60 parts d’acétonitrile. Après refroidissement à température ambiante, un cristal de CDB-3877 a été additionné puis la solution est placée 24 h au réfrigérateur. Le solide formé a été filtré sur fritté, séché sous vide pour conduire au composé CDB-3877 , sous la forme d’un solide jaune pâle, présentant une pureté supérieure à 95%. Le rendement total de la réaction de déméthylation avec purification par recristallisation est compris entre 60% et 70%.

Caractérisation du composé CDB-3877

17a-Acetoxy-lip-[4-(N-methylamino)phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (CDB-3877)

RMN Ή (300 MHz, CDCh) δ 0,37 (s, 3H), 1,27-1,62 (m, 2H), 1,72-1,90 (m, 2H), 1,902,24 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,66 (m, 8H), 2,72-2,96 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 4,38 (d, J = 7,2 Hz), 5,78 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCh) δ 16,0 ; 21 ,7 ; 24,6 ; 26,2 ; 27,3 ; 28,3 ; 30,7 ; 31,3 ; 31,5 ; 37,3 ; 38,8 ; 39,9 ; 47,5 ; 51,3 ; 96,6 ; 113,2 ; 123,4 ; 127,9 ; 129,7 ; 132,9 ; 145,9 ; 147,5 ; 156,9 ; 171,0 ; 199,9 ; 204,2. IR(KBr) : 1523,17 ; 1605,24 ; 1660,72 ; 1708,75 ; 1731,11. LC-MS : temps de rétention 12,690 min. [M+H]⁺= 462,1. Point de fusion (DSC) : 286,7 °C (T°max 290,4°C).

Isolement et Caractérisation de l’intermédiaire peroxyde formé au cours de la réaction de l’ulipristal acétate ave le système t-BuOOH/CuBr

Isolement :

A une solution d’ulipristal acétate (5g, 10,5 mmole) dans 150 ml de méthanol a été additionné le bromure de cuivre (I) (15,lmg, 0,105 mmol, 0,1 éq.). A température ambiante, une solution aqueuse commerciale à 70 % de ieri-butylhydroperoxyde (Luperox TBH70X, 2,9 ml, 2 éq.) a été additionnée au goutte à goutte, au pousse seringue, sur une durée de 3 h. A la fin de l’addition, le milieu réactionnel de couleur marron a été agité 15 h à température ambiante. Environ % du méthanol ont été évaporés, puis 150 ml de dichlorométhane ont été additionnés au milieu. Cette solution a été traitée par 150 ml de solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium. La phase organique a été lavée une fois à l’eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec pour conduire à 5,7 g d’un brut réactionnel contenant 23 % (en LCMS) d’intermédiaire hémi-aminal. Une chromatographie sur phase cyano (Chromabond© 130 g, éluant : gradient heptane/AcOEt) a permis d’isoler une fraction pure de 330 mg d’hémiaminal sous la forme d’un solide orangé.

Caractérisation :

RMN 'H (300 MHz, CDCb) δ 0,39 (s, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,29-1,63 (m, 2H), 1,75-1,93 (m, 2H), 1,94-2,29 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,35-2,71 (m, 8H), 2,75-2,98 (m, 2H), 3,14 (s, 3H), 4,42 (d, J = 7,0 Hz), 5,15 (s, 2H), 5,82 (s, 1H), 6,79 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 2H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCb) δ 16,2 ; 21,8 ; 24,7 ; 26,2 ; 27,0 ; 27 ,3 ; 28,4 ; 30,8 ; 31,5 ; 37,3 ; 38,9 ; 39,4 ; 39,8 ; 40,9 ; 47,5 ; 51,3 ; 80,8 ; 87,1 ; 96,6 ; 113,9 ;

123,4 ; 127,7 ; 129,8 ; 133,5 ; 145,8 ; 146,3 ; 156,8 ; 171,0 ; 199,9 ; 204,2.

LC-MS : temps de rétention 15,518 min. [iminium]⁺= 474,3.

Claims (16)

1. REVENDICATIONS

   1. Procédé de préparation d’un composé de formule (I) dans laquelle

   Ri est choisi parmi le groupe constitué par -OH, un alkoxy en C1-C5, un hydroxyalkyle en C1-C5, et -C(=O)-CH2R4 dans lequel R4 est H ou un alkoxy en C1-C3 et R2 est choisi parmi le groupe constitué par -OH, un alcynyle en C2-C5 et O-C(=O)R5, avec R5 étant choisi parmi un groupe alkyle en C1-C3 et un groupe alkoxy en C1-C3, ou

   Ri et R2 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence un motif ou ~

   Ledit procédé comprenant une étape (a) d’oxydation du composé de formule (II) (Π) dans laquelle :

   - X est un groupe oxo (=0), éventuellement sous forme protégée,

   - R2 est tel que décrit pour le composé de formule (I) et R3 est OH, un alkoxy en C1-C5, un hydroxyalkyle en C1-C5 et -C(=O)-R4 dans lequel le groupe oxo est éventuellement sous forme protégée, et R4 est tel que défini dans la formule (I), ou

   R2 et R3 forment ensemble un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, de préférence un motif spiro o- ou par un peroxyde organique en présence d’un catalyseur métallique.
2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans laquelle le catalyseur métallique est un sel métallique ou complexe métallique d’un métal de transition choisi parmi le cuivre, le ruthénium, le rhodium et le fer.

   10
3. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le catalyseur métallique est un sel de cuivre (I), de préférence CuBr, CuCl ou Cul.
4. 4. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le peroxyde organique est choisi parmi le groupe des composés de formules (i), (ii) et

   R_b^y ^0H r/ (i), o

   (üi) :

   Rc'

   Rb

   Ra

   Ό'

   Ra ,Rb

   Ra

   Rb

   Rc

   Ra \

   Rb ^Rc (ü), et o Rc (üi), dans lesquelles les groupes Ra, Rb et

   Rc sont indépendamment choisis parmi H, les alkyles linaires ou branchés en Ci-Cô, les cycloalkyles en Cs-Cô, éventuellement substitués par un groupe alkyle en C1-C5 et les groupes phényles éventuellement substitués.
5. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le peroxyde organique est un composé de formule (i), (ii) ou (iii), où Ra, Rb et Rc sont choisis parmi H, -CH3 et un phényle.
6. 6. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le 25 peroxyde organique est t-BuOOH.
7. 7. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel

   Le peroxyde organique est utilisé en une quantité allant de 0,5 à 5 équivalents et le catalyseur métallique est utilisé en une quantité inférieure à 0,1 équivalent.
8. 8. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il comprend une étape (b) d’hydrolyse acide réalisée après l’étape (a) d’oxydation.
9. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l’étape (b) d’hydrolyse acide est
10. 10 réalisée sur le brut réactionnel obtenu à l’étape (a) éventuellement après neutralisation du peroxyde organique résiduel avec un agent réducteur.

    10. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le composé (I) est tel que :

    15 - Ri est choisi parmi-OH,-(CH₂)₃OH, -C(=O)-CH₃ et-C(=O)CH₂OCH₃ et

    - R₂ est choisi parmi -C(=O)-OCH₃, -OH et -OC-CH₃
11. 11. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes dans lequel le composé (I) est le CDB-3877 et le composé (II) est choisi parmi le groupe constitué par :

    et avec n est 1 ou 2.
12. 12. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il comprend une étape de purification du composé (I), de préférence par recristallisation.
13. 13. Intermédiaire pour la synthèse choisi parmi :

    Les composés de formule (III) (III) dans lequel R est H ou un alkyle en C1-C5, de préférence un méthyl, un éthyl ou un isopropyl, et

    Les composés de formule (IV)

    R2 et R3 étant tels que définis dans la revendication 1 et Ra, Rb et Rc étant tels que définis dans la revendication 4.
14. 14. Intermédiaire de synthèse selon la revendication 13 de formule (III) ou (IV), caractérisé en ce que R3 est -C(=O)-CH3, R2 est -C(=O)-OCH3, et X est un groupe oxo.
15. 15. Intermédiaire de synthèse selon la revendication 13 ou 14, ledit composé étant de 20 formule (IV) dans laquelle Ra, Rb et Rc sont -CH3
16. 16. Utilisation d’un système peroxyde organique/catalyseur métallique en tant qu’agent oxydant dans la N-monodéméthylation d’un composé de formule (II) tel que défini dans la revendication 1, de préférence fulipristal acétate.