DE2651968C2 - - Google Patents

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Michael Josef 7858 Weil De Klaus
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F HOFFMANN-LA ROCHE and Co AG BASEL CH
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Description

Die Erfindung betrifft Thienylpolyene, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Thienylpolyene entsprechen der folgenden allgemeinen Formel
worin eine der Gruppen R₁ oder R₂
ist und die andere der Gruppen R₁ oder R₂ und R₃ und R₄ Wasserstoff, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Br, Cl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C1-6-Alkanoylamido und R₅ Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono(C1-6-alkyl)carbamoyl oder Di(C1-6-alkyl)carbamoyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Hier bedeutet "C1-6-Alkyl" Alkylgruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder 2-Methylpropyl, "C1-6-Alkoxy" bedeutet Alkoxygruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Methoxy, Äthoxy oder Isopropoxy.
Der Alkanoylteil der C1-6-Alkanoylaminogruppen leitet sich von Alkancarbonsäuren mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ab, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure und dergl.
Als Stand der Technik ist die DE-OS 24 22 498 von Interesse, die Thiaprostaglandine beschreibt. Jene bekannten Verbindungen zeigen jedoch gänzlich andere Wirkungen als die vorliegenden Thienylpolyene und unterscheiden sich von diesen strukturell in mehrfacher Hinsicht.
Die erfindungsgemäßen Polyene der Formel I sind pharmakodynamisch wertvoll. Sie sind wirksam beim Rückgang des Tumorwachstums, z. B. bei Papillomen.
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist gering. Wird beispielsweise all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl- 3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester Mäusen mit 30 g Gewicht in einer Tagesdosis von 100 mg/kg intraperitoneal verabreicht, zeigen sich keine Anzeichen für eine Hypervitaminose-A nach 14 Tagen (insgesamt 10 Tage Verabreichung).
Erste Anzeichen für eine Hypervitaminose-A in Mäusen treten bei einer Tagesdosis von 200 mg/kg nach 14 Tagen auf (insgesamt 10 Tage Verabreichung). Dies zeigt sich in einer Gewichtsabnahme und einem mäßigen Haarausfall sowie einer leichten Hautschuppung.
Die tumorinhibierende Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I ist beträchtlich. Beim Papillom-Test bilden sich mit Dimethylbenzanthracen und Crotonöl induzierte Tumore zurück. Der Durchmesser der Papillome nimmt innerhalb von zwei Wochen nach der intraperitonealen Verabreichung von all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraen-säure-äthylester bei einer Dosis von 400 mg/kg/Woche um 79% und bei einer Dosis von 100 mg/ kg/Woche um 60% ab.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittel in Form pharmazeutischer Präparate eingesetzt werden, die sie in Verbindung mit einem kompatiblen Trägermaterial enthalten.
Pharmazeutische Präparate für systemische Anwendung können z. B. dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel I als aktiver Bestandteil pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägern, die für solche Präparate üblich sind, zugesetzt wird. Die pharmazeutischen Präparate können lokal, enteral oder parenteral verabreicht werden. Geeignete Präparate für enterale Verabreichung sind z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirups, Suspensionen, Lösungen und Suppositorien. Geeignete pharmazeutische Präparate für parenterale Verabreichung sind Infusionslösungen.
Die Dosierungen, in denen die Verbindungen verabreicht werden, können nach Art und Weg der Verabreichung und je nach den Erfordernissen des Patienten variiert werden. Beispielsweise können die Verbindungen in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden. Kapseln mit einem Gehalt von etwa 10 bis etwa 100 mg der aktiven Verbindung sind eine bevorzugte Form der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Präparate können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung pharmazeutisch annehmbare inerte oder pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granulate z. B. können eine Reihe pharmazeutisch annehmbarer Bindemittel, Füllstoffe, Trägermaterialien oder Verdünner enthalten. Flüssige Präparate können z. B. die Form steriler, mit Wasser mischbarer Lösungen haben. Kapseln können einen pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff oder ein Verdickungsmittel enthalten. Weiter können pharmazeutisch annehmbare geschmackverbessernde Zusätze und pharmazeutisch annehmbare Substanzen, die gewöhnlich als Konservierungsmittel verwendet werden, Stabilisatoren, die Feuchtigkeit haltende Mittel oder Emulgatoren, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer und andere pharmazeutisch annehmbare Zusätze ebenfalls in den pharmazeutischen Präparaten zugegen sein.
Die zuvor erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien und Verdünnungsmittel sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt und können organische oder anorganische Substanzen sein, wie z. B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, Gummiarabicum, Polyalkylenglykole und dergl. Es ist natürlich eine Vorbedingung, daß alle bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate verwendeten Hilfsmittel nicht-toxisch und pharmazeutisch annehmbar sind.
Für die örtliche Verabreichung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckmäßigerweise in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays und Suspensionen und dergl. hergestellt. Salben, Cremes und Lösungen sind bevorzugt. Diese pharmazeutischen Präparate für örtliche Anwendung können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung als aktivem Bestandteil mit pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägern, die für solche Präparate üblich und für örtliche Verabreichung geeignet sind, hergestellt werden.
Rezepturen für örtliche Anwendung zur erfindungsgemäßen Verwendung enthalten folgende Mengen aktiver Verbindung auf Gewichtsbasis: Etwa 0,01 bis 0,3%, bevorzugt etwa 0,02 bis etwa 0,1%, in Lösungen und etwa 0,05 bis etwa 5%, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 2% in Salben oder Cremes.
Ein herkömmliches pharmazeutisch annehmbares Antioxydans, z. B. Tocopherol, N-Methyl-γ-Tocopheramin, butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol können auch in die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthaltenden pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden.
Die Verbindungen der Formel I können als Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen eingesetzt werden. Die Salze können durch Umsetzen einer Carbonsäure der Formel I auf herkömmliche Weise mit einer Base, z. B. Alkalimetallhydroxiden, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder eines Amins der Formel I mit einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder Benzoe- Essig-, Zitronen- oder Milchsäure, hergestellt werden.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Polyene der Formel I dadurch erhalten, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin eine der Gruppen R₆ oder R₇
ist und die andere der Gruppen R₆ oder R₇ und R₃ und R₄ Wasserstoff, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cl, Br, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C1-6-Alkanoylamido, m 0 oder 1.
Aryl, Z C1-6-Alkoxy und Y ein Anion einer organischen oder einer anorganischen Säure ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin B Oxo ist, wenn A der Verbindung der Formel II
ist, oder wenn A Oxo ist,
ist; n 0 oder 1 und X, Y und Z wie in Formel II sind; wenn
ist, R₅′ Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Di(C1-6-alkyl)carbamoyl ist, wenn B Oxo ist, R₅′ Carboxyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl ist und wobei in den Formeln II und III die Summe von m und n stets eins ist, umgesetzt wird, und eine erhaltene Carbonsäure, wenn gewünscht, verestert oder amidiert oder ein erhaltener Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert und, wenn gewünscht, eine erhaltene Säure oder ein Amin in ein Salz überführt wird.
In den Formeln II und III ist die Summe von m und n stets 1.
Die mit X bezeichnete "Aryl"gruppe umfaßt alle allgemein bekannten Arylgruppen, bevorzugt sind einkernige Arylgruppen, wie z. B. Phenyl, nieder-alkyl-substituiertes Phenyl oder nieder-alkoxy-substituiertes Phenyl, z. B. Xylyl, Mesityl und p-Methoxyphenyl. Die mit Y bezeichneten anorganischen Säureanionen sind bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid und Hydrogensulfat. Das mit Y bezeichnete bevorzugte organische Säureanion ist Tosyloxy.
Die Reaktionsprodukte der Verbindungen der Formel II und III, die an R₅′ Carboxyl enthalten, können an der Carboxylgruppe verestert oder amidiert werden. Wenn R₅′ eine Estergruppe ist, kann das Reaktionsprodukt verseift oder an der Estergruppe amidiert werden.
Die Verbindungen der Formel II, in denen R₆ oder R₇
ist, können durch Behandeln des entsprechend substituierten Thiophens mit Formaldehyd in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. konzentrierter Salzsäure, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Eisessig, wenn gewünscht, zur Bildung des Halogenids, hergestellt werden. Das Halogenid wird dann in herkömmlicher Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, z. B. Triäthylphosphit, umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel II, in denen R₆ oder R₇
ist, können hergestellt werden, indem zunächst das entsprechende Thiophen formyliert wird, z. B. in Gegenwart einer Lewis-Säure. Als Formylierungsmittel kann ein Orthoameisensäureester, Formylchlorid, Dimethylformamid und N-Methylformanilid verwendet werden. Besonders geeignete Lewissäuren sind die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, z. B. Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid sowie die Halogenide anorganischer und organischer Säuren, wie z. B. Phosphoroxychlorid und Methansulfochlorid.
Liegt das Formylierungsmittel im Überschuß vor, kann die Formylierung ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen jedoch sollte die Formylierung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, z. B. in Nitrobenzol oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Methylenchlorid. Die Formylierung kann bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Gemischs durchgeführt werden.
Ein erhaltener substituierter Thiophencarboxaldehyd kann anschließend in herkömmlicher Weise eine Kettenverlängerung erfahren durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d. h. etwa 0°C-30°C, in Gegenwart von Alkali, z. B. verdünnter wäßriger Natronlauge, um zu einem substituierten Thienyl-but-3-en-2-on zu führen, das in das entsprechend substituierte Thienyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-1-in auf herkömmliche Weise überführt werden kann, z. B. mit Hilfe einer Grignard- Reaktion durch Addition von Acetylen. Das entstandene acetylenische Carbinol kann dann in herkömmliche Weise unter Verwendung eines teilweise desaktivierten Edelmetall- Katalysators, z. B. eines Lindlar-Katalysators, teilweise hydriert werden. Das erhaltene tertiäre äthylenische Carbinol kann alternativ durch Addition eines Vinyl-magnesiumhalogenid an ein substituiertes Thienyl-but-3-en-2-on synthetisiert werden.
Das so entstandene tertiäre äthylenische Carbinol kann anschließend unter Allylumlagerung in das gewünschte Phosphoniumsalz überführt werden.
Die Verbindungen der Formel II, in der R₆ oder R₇
ist, kann durch Behandeln des tertiären äthylenischen Carbinols mit einem Triarylphosphin, bevorzugt Triphenylphosphin, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, wie z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, in einem Lösungsmittel, z. B. Benzol, hergestellt werden. Das tertiäre äthylenische Carbinol kann darüber hinaus zur Verbindung der Formel II, in der m 1 und A ein Halogenid ist, halogeniert werden. Dieses Halogenid kann mit einem Trialkylphosphit, z. B. Triäthylphosphit, zu einem entsprechenden Phosphonat der Formel II umgesetzt werden, in der R₆ oder R₇
ist. Verbindungen der Formel II, in der m 0 und A Oxo ist, können z. B. durch Formylieren eines substituierten Thiophens, wie oben beschrieben, zum entsprechenden Thiophen-carboxaldehyd hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in der m 1 und A Oxo ist, können z. B. dadurch hergestellt werden, daß man ein substituiertes Thienyl-but-3-en-2-on, wie oben beschrieben, einer Wittig- Reaktion mit Äthoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäure-äthylester unterwirft. Der erhaltene substituierte Thienyl-3-methyl-penta-2,4-dien-1- carbonsäure-äthylester wird dann in der Kälte mit einem gemischten Metallhydrid, z. B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zu einem substituierten Thienyl-3-methyl- penta-2,4-dien-1-ol reduziert. Das Dienol wird dann mit einem Oxydationsmittel, wie z. B. Mangandioxid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Gemischs zum entsprechend substituierten Thienyl-3-methyl- penta-2,4-dien-1-al oxydiert.
Die Verbindungen der Formel III werden wie folgt hergestellt:
Die Verbindungen der Formel III, in der n null und B eine Triarylphosphoniumgruppe oder Dialkoxyphosphinylgruppe ist, können leicht durch Umsetzen einer gegebenenfalls veresterten 3-Halogenmethyl-crotonsäure oder eines verätherten 3-Halogenmethyl-crotylalkohols mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylposphit, wie z. B. Triäthylphosphit, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel III, in der n 1 und B eine Triarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe ist, können z. B. durch Reduzieren der Formylgruppe des entsprechenden Aldehyds, worin n 1 ist, zur Hydroxylmethylgruppe mit einem Metallhydrid, wie z. B. Natrium-boranat, in einem Alkanol, z. B. Äthanol oder Isopropanol, hergestellt werden.
Der erhaltene Alkohol kann unter Einsatz eines herkömmlichen Halogenierungsmittels, z. B. Phosphoroxychlorid, halogeniert werden, und der erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethyl-octa- 2,4,6-trien-1-carbonsäureester, ein Halogenid der Formel III, in der n 1 und B Halogen ist, oder ein Derivat hiervon kann entweder mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, zu einem Phosphoniumsalz oder mit einem Trialkylphosphit, bevorzugt Triäthylphosphit, zum entsprechenden Phosphonat umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III, in der n null und B eine Oxogruppe ist, können z. B. durch oxydative Spaltung einer gegebenenfalls veresterten Weinsäure, beispielsweise unter Verwendung von Blei-tetraacetat bei Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, hergestellt werden. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird dann in herkömmlicher Weise, z. B. bequemerweise in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur zwischen 60°C und 110°C unter Wasserabspaltung zum entsprechenden 3-Formyl-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel III, in der n 1 und B eine Oxogruppe ist, können z. B. durch Umsetzen von 4,4-Dimethoxy- 3-methyl-but-1-en-3-ol mit Phosgen in der Kälte, bevorzugt bei minus 10°C- minus 20°C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z. B. Pyridin und Kondensieren des erhaltenen 2-Formyl-4-chlor-but-2-ens, eines Halogenids der Formel III, in der B Halogen und n 0 ist, unter Bedingungen einer Wittig- Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-crotonsäure oder einem gegebenenfalls veresterten oder verätherten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel III hergestellt werden.
Die Umsetzung von Aldehyden der Formel II mit Phosphoniumsalzen oder Phosphoranen der Formel III oder von Aldehyden der Formel III mit Phosphoniumsalzen oder Phosphoranen der Formel II zu Verbindungen der Formel I kann z. B. entweder nach der Wittig- oder Horner-Technik erfolgen.
Nach der Wittig-Reaktion werden die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie z. B. Natriummethylats, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkyl-substituierten Alkylenoxids, bevorzugt in Gegenwart von Äthylenoxid oder 1,2-Butylenoxid, miteinander umgesetzt. Wenn gewünscht, kann ein Lösungsmittel, z. B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid oder Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemischs.
Nach dem Horner-Verfahren werden die Reaktionskomponenten mit Hilfe einer Base und bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydroforan, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder mit Hilfe eines Alkalimetallalkoholats in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemischs miteinander umgesetzt.
Bequemerweise können die zuvor beschriebenen Umsetzungen in manchen Fällen ohne Isolieren des Phosphoniumsalzes oder des Phosphonats aus dem Reaktionsmedium durchgeführt werden.
Eine Carbonsäure der Formel I kann auf herkömmliche Weise z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, bevorzugt in Pyridin, in ein Säurechlorid überführt werden, das durch Behandeln mit Ammoniak oder mit einem Amin in ein Amid und durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester überführt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann auf herkömmliche Weise hydrolysiert werden. Zum Beispiel durch Behandeln mit Alkali, bevorzugt wäßrig-alkoholischem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemischs, und dann entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachfolgend beschrieben, amidiert werden.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann direkt in das entsprechende Amid, z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid, überführt werden. Das Lithiumamid wird bevorzugt mit dem Ester bei Raumtemperatur behandelt.
Ein Amin der Formel I bildet Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für solche Salze sind die, die mit Halogenwasserstoffsäuren, bevorzugt Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, und mit organischen Carbonsäuren, z. B. Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure, entstehen.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet Salze mit Basen, bevorzugt mit Alkalimetallhydroxiden, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische auftreten, die, wenn gewünscht, in die cis- und trans-Komponenten getrennt oder zu den all-trans-Verbindungen auf herkömmliche Weise isomerisiert werden können.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den Beispielen war der verwendete Äther Diäthyläther. Ferner bezeichnet konzentrierte Salzsäure eine wäßrige Lösung mit einem Gehalt von etwa 37 Gewichtsprozent Chlorwasserstoffsäure. Der Ausdruck 35%iger Formaldehyd, der in den Beispielen auftritt, bezeichnet eine wäßrige Lösung mit einem Gehalt von 35% Formaldehyd.
Das in den Beispielen eingesetzte Natriumhydrid (50 bis 60%) bezieht sich auf eine Mineralölsuspension, die 30 bis 60 Gewichtsprozent Natriumhydrid enthält.
Beispiel 1 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2, 4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
10 g (2,4,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden in 200 ml Butylenoxid suspendiert, dann wurden 5,2 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäureäthylester zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon und Rühren rückflußgekocht, bis eine klare Lösung entstand. Nach weiteren 15 min Erhitzen wurde das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit etwa 300 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (Verhältnis 6 : 4) verdünnt und viermal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanlösungen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6 : 4) und zweimal mit reinem Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/ Äther 95 : 5) und aus Hexan/Äther (4 : 1) zu all-trans-3,7- Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure- äthylester, Schmp. 88-89°C, umkristallisiert.
Das in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial eingesetzte (2,4,5- Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2,4,5-Trimethyl-3-chlormethyl-thiophen
24,6 g 2,3,5-Trimethyl-thiophen, 14,8 g frisch destillierter Chlormethyl-methyläther und 52 g Eisessig wurden in einer Glasdruckflasche zusammengebracht und bei Raumtemperatur 4,5 h gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, 10 min gerührt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene 2,4,5-Trimethyl-3-chlormethyl-thiophen wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
b) Herstellung von (2,4,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
33,2 g 2,4,5-Trimethyl-3-chlormethyl-thiophen und 55,0 g Triphenylphosphin wurden in 200 ml Benzol gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das abgeschiedene weiße Phosphoniumsalz, das sich gebildet hatte, wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet und ergab (2,4,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium- chlorid mit einem Schmp. von 236 bis 237°C.
Beispiel 2 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure--äthylester
1,9 g 2,4,5-Trimethyl-3-thiophencarboxaldehyd und 6,75 g (7-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)triphenyl­ phosphonium-bromid werden in 50 ml trockenem Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird bei 10°C tropfenweise mit einer Lösung von 0,29 g Natrium in 8 ml Äthanol behandelt. Das Gemisch wird sodann 4 h bei Raumtemperatur gerührt, darauf in 100 ml Methanol/Wasser (60 : 40 Volumenteile) gebracht und mit Hexan gründlich extrahiert. Der Hexanextrakt wird mit Methanol/Wasser (60 : 40 Volumenteile), dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraen-säure-äthylester erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 88 bis 89°C schmilzt.
Das in Beispiel 2 als reagierende Verbindung verwendete (7-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)triphenyl­ phosphonium-bromid kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säure- äthylester
36 g 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure- äthylester werden in 600 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit 1,8 g Natrium-boranat behandelt. Das Gemisch wird 2 h bei 10°C gerührt, dann auf Eiswasser und 3 n wäßrige Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und noch mal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 8-Hydroxy-3,7- dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säure-äthylester erhalten.
b) Herstellung von 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säure- äthylester
36,5 g 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1- säure-äthylester werden in 380 ml Äther gelöst. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und nach Zugabe von 3 Tropfen Pyridin tropfenweise mit 28,6 g Phosphortribromid in 120 ml Hexan behandelt. Das Gemisch wird 20 min bei 0°C gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 8-Brom-3,7-dimethyl- octa-2,4,6-trien-1-säure-äthylester erhalten.
e) Herstellung von 1-Äthoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien-7-yl- triphenylphosphonium-bromid
43,7 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1-säure- äthylester werden in 500 ml Benzol gelöst und mit 42,0 g Triphenylphosphin behandelt. Das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0°C abgekühlt. Das ausgefallene 1-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-hepta-1,3,5-trien- 7-yl-triphenylphosphonium-bromid schmilzt bei 193 bis 194°C.
Beispiel 3 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester
1,7 g 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien- säure-äthylester werden in 8,0 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,27 g Natriumhydrid (50 bis 60%) auf 0°C gekühlt, dann 30 min bei 0°C gerührt, und darauf wird eine Lösung von 1,0 g 2,4,5-Trimethyl- 3-thiophencarboxaldehyd in 5 ml Tetrahydrofuran über 15 min zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und, nach Zugabe von 2 n Salzsäure, mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt.
Der verbleibende 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester wird aus Hexan umkristallisiert, Schmp. 88 bis 89°C. Anstelle des oben verwendeten Natriumhydrids (0,27 g) kann als Kondensationsmittel auch ein Alkalimetallalkoholat, z. B. Natriumäthylat (0,125 g Natrium in 5 ml Äthanol) eingesetzt werden.
Der als Reaktionskomponente in Beispiel 3 verwendete 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien- säure-äthylester kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
A) Herstellung von 3-Formyl-crotonsäure-butylester Aa) Herstellung von Glyoxalsäure-butylester
1775 g Blei-tetraacetat (90%) werden nach und nach innerhalb von 30 min. bei 25 bis 30°C in eine Lösung von 1000 g L(+)-Weinsäure-dibutylester in 3850 ml Benzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Sediment wird abfiltriert und mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Glyoxalsäure-butylester siedet nach Rektifikation bei 50 bis 65°C/12 mm Hg.
Ab) Herstellung von 3-Formyl-crotonsäure-butylester
836 g des erhaltenen Glyoxalsäure-butylesters werden in 376 g Propionaldehyd eingebracht. Das Gemisch wird tropfenweise bei 60°C mit 40,8 g Di-n-butylamin behandelt. Dabei sollte die Reaktionstemperatur nicht über 105°C steigen. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 h bei 116 bis 111°C gerührt, gekühlt und in Äther aufgenommen. Der Diäthylätherextrakt wird nacheinander mit 500 ml 1 n Schwefelsäure, 700 ml Wasser, 1000 ml einer 5gewichtsprozentigen Natriumbicarbonatlösung und darauf mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende 3-Formyl-crotonsäure-butylester siedet nach Rektifikation bei 93 bis 105°C/14 mm Hg.
B) Herstellung von 2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphosphonium- chlorid Ba) Herstellung von 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-in-3-ol
Nach Zugabe einer kleinen Menge Eisen(III)nitrat wurden 2700 ml flüssiges Ammoniak portionsweise unter Rühren und Kühlen mit 169,5 g Kalium behandelt. Sobald die anfänglich blaue Färbung verschwunden ist, d. h. nach etwa 30 bis 45 min, wird ein Acetylengasstrom von 3 l/min eingeleitet, bis die dunkle Färbung des Reaktionsgemischs heller wird. Dann wird der Gasstrom auf 2 l/min reduziert und das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 500 g Methylglyoxal-dimethylacetal in 425 ml absolutem Diäthyläther behandelt. Acetylen wird eine weitere Stunde lang unter Rühren eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann portionsweise mit 425 g Ammoniumchlorid behandelt, nach und nach auf 30°C innerhalb 12 h unter Verdampfen des Ammoniaks erwärmt und mit 1600 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-in-3-ol siedet nach Rektifikation bei 33°C/0,03 mm Hg; = 1,4480.
Bb) Herstellung von 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-en-3-ol
198 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-in-3-ol werden in 960 ml hochsiedenden Petroläthers gelöst und, nach Zusatz von 19,3 g 5%igem Palladiumkatalysator und 19,3 g Chinolin, unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme von 33,5 l Wasserstoff wird die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-1-en-3-ol siedet nach Rektifikation bei 70 bis 72°C/18 mm Hg.
Bc) Herstellung von 2-Formyl-4-chlor-but-2-en
195 ml Phosgen werden in 1570 ml Tetrachlorkohlenstoff bei minus 10°C eingeleitet. Nach Zugabe von 213 g Pyridin wird die Lösung bei einer Temperatur von minus 10 bis minus 20°C tropfenweise mit 327 g 4,4-Dimethoxy -3-methyl-but-1-en-3-ol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 25°C unter Rühren erwärmt, weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 15°C abgekühlt und mit 895 ml Wasser behandelt. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird nach 12stündigem Stehen in der Kälte mit 448 ml 5gewichtsprozentiger wäßriger Schwefelsäure behandelt, 5 h gerührt, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 2-Formyl-4-chlor-but-2-en siedet nach Rektifikation bei 37 bis 40°C/1,8 mm Hg; = 1,4895.
Bd) Herstellung von 2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphosphonium-chlorid
165,7 g 2-Formyl-4-chlor-but-2-en werden in 840 ml Benzol gelöst und mit 367 g Triphenylphosphin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflußbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre 12 h zum Sieden erhitzt, dann auf 20°C gekühlt. Das ausgefallene 2-Formyl-but- 2-en-4-yl-triphenylphosphonium-chlorid schmilzt nach dem Waschen mit Benzol und Trocknen bei 250 bis 252°C.
C) Herstellung von 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa- 2,4,6-trien-1-säure-äthylester Ca) Herstellung von 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure-butylester
212,6 g 2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphosphoniumchlorid und 95 g 3-Formyl-crotonsäure-butylester werden in 1100 ml Butanol eingebracht und bei 5°C mit einer Lösung von 57 g Triäthylamin in 60 ml Butanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 h bei 25°C gerührt, darauf gekühlt und in Wasser eingebracht und gründlich mit Hexan extrahiert. Die Hexanphase wird zunächst wiederholt mit Methanol/Wasser (6 : 4 Volumenteile), dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird 12 h durch Schütteln mit Jod isomerisiert. Das Jod wird durch Zugabe von Natriumthiosulphat entfernt. Das Filtrat wird wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-1-säure-butyl­ ester siedet nach Rektifikation bei 102 bis 105°C/ 0,09 mm Hg.
Cb) Herstellung von 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien- 1-säure-äthylester
3,03 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-1- säure-äthylester werden mit 1,66 g Triäthylphosphit langsam auf 125°C erhitzt. Der überschüssige Bromester wird abdestilliert. Der Rückstand wird gekühlt, in Eis gegossen und mit Diäthyläther und einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien- 1-säure-äthylester wird sofort, wie in Beispiel 3 beschrieben, mit 2,4,5-Trimethyl-3-thiophen-carboxaldehyd behandelt.
Beispiel 4 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-trimethyl-2-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester
3,2 g (3,4,5-Trimethyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid wurden in 80 ml Butylenoxid suspendiert, und 1,5 g 3-Methyl- 7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon 1 h rückflußgekocht, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Methanol/ Wasser (6 : 4) verdünnt und viermal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanlösungen wurden einmal mit Methanol/ Wasser (6 : 4) und zweimal mit reinem Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Silicagel und durch Eluieren mit Hexan/Äther (95 : 5) gereinigt. Umkristallisieren des so aus Hexan/Äthylacetat (99 : 1) erhaltenen all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-trimethyl-2- thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester ergab gelbe Kristalle, Schmp. 96 bis 98°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 verwendete (3,4,5- Trimethyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trimethyl-thiophen
1,9 g 3,4,5-Trimethyl-2-thiophencarboxaldehyd wurden in 20 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, und 125 mg Natriumboranat wurden in kleinen Anteilen zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene kristalline 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trimethyl- thiophen schmilzt bei 45 bis 48°C.
b) Herstellung von (3,4,5-Trimethyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
2,2 g 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trimethyl-thiophen wurden in 25 ml Acetonitril gelöst, und 4,6 g Triphenylphosphonium-bromid wurden zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 50°C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gebildete Rückstand mit Äthylacetat verdünnt, kurz erwärmt und filtriert. Das erhaltene kristalline (3,4,5-Trimethyl-2-thenyl)- triphenylphosphonium-bromid wurde bei 50°C unter Hochvakuum getrocknet und schmilzt bei 208 bis 215°C.
Beispiel 5 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester
Natriumhydrid (1,16 g einer 50%igen Suspension in Mineralöl) wurde dreimal mit Pentan gewaschen, getrocknet und in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0°C wurde eine Suspension von 7,5 g (3-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphoniumbromid in 25 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 15minütigem Rühren wurde eine Lösung von 3,74 g 3-Methyl-7-formyl- octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 40 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 2,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Methanol/Wasser- Gemisch (Verhältnis 6 : 4) gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6 : 4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-2-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 86 bis 87°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 5 eingesetzte (3-Methyl- 2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (3-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
4,5 g 2-Hydroxymethyl-3-methyl-thiophen wurden in 90 ml Acetonitril gelöst, und 12,3 g Triphenylphosphoniumbromid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70°C 3 h erwärmt. Nach dem Kühlen wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene (3-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid schmilzt bei 266 bis 269°C.
Beispiel 6 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester
1,45 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden dreimal mit Pentan gewaschen, getrocknet und in 75 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0°C wurde eine Suspension von 10,3 g (5-Methyl-2-thenyl)triphenyl­ phosphonium-bromid in 50 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 15minütigem Rühren wurde eine Lösung von 6,25 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 50 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Methanol/Wasser-Gemisch (Verhältnis 6 : 4) gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6 : 4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(5-methyl- 2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 92 bis 93°C.
Das in Beispiel 6 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (5-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
4,6 g 2-Hydroxymethyl-5-methyl-thiophen wurden in 100 ml Acetonitril gelöst, und 12,2 g Triphenylphosphonium-bromid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h auf 75°C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene (5-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium- bromid schmilzt bei 262 bis 266°C.
Beispiel 7 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester
7,0 g (2,5-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid wurden in 200 ml Butylenoxid suspendiert, und 3,4 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon 5,5 h rückflußgekocht. Die erhaltene Lösung wurde in 500 ml eines Methanol/Wasser-Gemisches (Verhältnis 6 : 4) gegossen, viermal mit Hexan extrahiert, mit Methanol/Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 119 bis 121°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 7 eingesetzte (2,5- Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (2,5-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
11,8 g Triphenylphosphin und 7,0 g 2,5-Dimethyl-3- chlormethyl-thiophen wurden in 100 ml Toluol gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, und der weiße Niederschlag des Phosphoniumsalzes wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet. Das anfallende (2,5-Dimethyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid schmilzt bei 246 bis 250°C.
Beispiel 8 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl- 5-chlor-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure- äthylester
Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wird (2,4-Dimethyl-5- chlor-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid mit 7-Formyl- 3-methyl-octa-2,4,6-trien-säure-äthylester zu all- trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-chlor-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester kondensiert, der aus Hexan umkristallisiert wird, Schmp. 109 bis 110°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 8 eingesetzte (2,4- Dimethyl-5-chlor-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2,4-Dimethyl-5-chlor-thiophen
2,5 g 2,4-Dimethyl-thiophen werden in 45 ml Methylenchlorid gelöst, und 3,3 g Sulfurylchlorid werden eingetropft. Das Gemisch wird ½ h bei Raumtemperatur gehalten und dann 2 h rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Hexan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Destillation ergab 2,4-Dimethyl-5-chlor-thiophen, Sdp. 73 bis 75°C/18 mm Hg.
b) Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-chlormethyl-5-chlor-thiophen
3,04 g 2,4-Dimethyl-5-chlor-thiophen werden in 60 ml Essigsäure gelöst, und 2,1 g Formalin und 32 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die organische Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt und ergibt 2,4-Dimethyl-3-chlormethyl-5-chlor-thiophen.
c) Herstellung von (2,4-Dimethyl-5-chlor-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
(2,4-Dimethyl-5-chlor-3-thenyl)triphenylphosphonium- chlorid kann in einer zu der in Beispiel 13 beschriebenen analogen Weise durch Umsetzen von 2,4-Dimethyl-5-chlor­ methyl-5-chlor-thiophen mit Triphenylphosphin hergestellt werden, Schmp. 246 bis 251°C.
Beispiel 9 3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlor-3-thienyl)-nona-2,4,6,8- tetraensäure-äthylester
Zu einer (minus 10°C) kalten Suspension von 1,02 g (2 mMol) rohen (2,5-Dichlor-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromids in 20 ml trockenem Äther wurden 0,82 ml (2 mMol) einer 2,45 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan langsam über eine Spritze zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch 10 min bei minus 10°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 416 mg (2 mMol) 3,7-Dimethyl-7-formyl- 2,4,6-octatriensäure-äthylester bei 0 bis 2°C zugegeben. Das Gemisch konnte sich langsam auf Raumtemperatur für 1,5 h erwärmen und wurde in 25 ml Natriumchloridlösung gegossen. Etwas brauner Feststoff wurde abfiltriert, und die organische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt und mit zwei 50-ml-Portionen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der mit mehreren 25-ml-Portionen Hexan extrahiert wurde. Die Hexanextrakte wurden vereinigt und aufkonzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der chromatographisch an 45 g Silicagel in Hexan mi 2% Äther gereinigt wurde. Eluieren mit diesem Lösungsmittelgemisch ergab 3,7-Dimethyl-9-(2,5- dichlor-3-thienyl)-nona-2,4,6,8-tetraensäure-äthylester.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 9 eingesetzte (2,5-Dichlor- 3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (2,5-Dichlor-3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
22 g (90 mMol) 2,5-Dichlor-3-brommethyl-thiophen wurden mit 26 g (99 mMol) Triphenylphosphin und 150 ml Benzol gemischt. Das Gemisch wurde 2,5 h rückflußgekocht, abgekühlt und filtriert, um (2,5-Dichlor-3- thenyl)triphenylphosphonium-bromid, Schmp. 208 bis 215°C, zu ergeben.
Beispiel 10 All-Trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2, 4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird (3,4-Dibrom-5-methyl- 2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid mit 7-Formyl-3-methyl- octa-2,4,6-trien-säure-äthylester zu all-trans-3,7- Dimethyl-9-(3,4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester kondensiert, der aus Hexan/Äthylacetat (1 : 1) umkristallisiert wird, Schmp. 150 bis 153°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 10 eingesetzte 3,4- Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2-Chlormethyl-3,4-dibrom-5-methyl-thiophen
Eine Lösung von 11,7 g 2-Methyl-3,4-dibrom-thiophen in 30 ml Essigsäure wurde zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gegeben. Nach dem Zutropfen von 4,1 g einer 37%igen wäßrigen Lösung von Formaldehyd wurde das Gemisch auf 70°C 1 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-Chlormethyl-3,4-dibrom-5-methyl-thiophen eingeengt.
b) Herstellung von (3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium- chlorid
(3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium- chlorid kann analog wie in Beispiel 7a) durch Umsetzen von 2-Chlormethyl-3,4-dibrom-5-methyl-thiophen mit Triphenylphosphin hergestellt werden, Schmp. 215 bis 216°C.
Beispiel 11 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-tribrom-2-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 wird (3,4,5-Tribrom- 2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid mit 7-Formyl-3-methyl- octa-2,4,6-trien-säure-äthylester zu all-trans-3,7-Di­ methyl-9-(3,4,5-tribrom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure- äthylester kondensiert, der aus Hexan/Äthylacetat (95 : 5) umkristallisiert wird, Schmp. 84 bis 86°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 11 eingesetzte (3,4,5-Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (3,4,5-Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
9,0 g Triphenylphosphin und 10,4 g 3,4,5-Tribrom-2- chlormethyl-thiophen wurden in 200 ml Toluol gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflußgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, und das ausgeschiedene Phosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene (3,4,5- Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid schmilzt bei 248 bis 249°C.
Beispiel 12 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dichlor-5-methyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 10,83 g (22,6 mMol) (2,4-Dichlor-5- methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid und 5,15 g (24,8 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester 350 ml Butylenoxid wurde 4,5 h auf 70°C erwärmt. Die anfallende klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml eines Methanol/ Wasser-Gemisches (6 : 4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mit Methanol/Wasser (6 : 4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Silicagel, Hexan/Äthylacetat=4 : 1), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dichlor-5-methyl-3- thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 99 bis 100°C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 12 eingesetzte (2,4- Dichlor-5-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 3-Chlormethyl-2,4-dichlor-5-methylthiophen
8,6 g (0,107 Mol) Formalin und 90 ml konzentrierte Salzsäure wurden einer Lösung von 10,87 g (0,065 Mol) 2-Methyl-3,5-dichlorthiophen in 45 ml Essigsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 h auf 70°C erwärmt, gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 3-Chlormethyl-2,4-dichlor-5-methyl­ thiophen als Rohöl zu ergeben.
b) Herstellung von (2,4-Dichlor-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
Ein Gemisch von 13,1 g (∼0,061 Mol) rohen 3-Chlormethyl- 2,4-dichlor-5-methylthiophens, 26,2 g (0,10 Mol) Triphenylphosphin und 200 ml Toluol wurden 20 h auf 100°C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der anfallende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80°C unter Hochvakuum getrocknet, um (2,4-Dichlor-5-methyl- 3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid, Schmp. 211 bis 214°C, zu ergeben.
Beispiel 13 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthoxycarbonyl-5-acetylamino- 3-thienyl-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 30,0 g (∼47 mMol, mit 11% Succinimid) (2,4-Diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thenyl)triphenylphosphonium- bromid und 9,75 g (47 mMol) 7-Formyl-3-methyl- 2,4,6-octatriensäure-äthylester in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 100 ml Butylenoxid wurde rückflußgekocht, bis die Lösung klar war (3 h). Die erhaltene Lösung wurde gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 600 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (Verhältnis 6 : 4) und einem Liter Hexan suspendiert und ½ h gerührt. Das unlösliche Material wurde filtriert und mit drei Liter Hexan zum Sieden erhitzt. Das unlösliche Material wurde von der kalten Lösung filtriert, mit Hexan gewaschen und chromatographisch gereinigt (Silicagel, Äthylacetat). Umkristallisieren der reineren Fraktionen aus Hexan/40% Äthylacetat ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthoxycarbonyl-5- acetylamino-3-thienyl-2,4,6,8-nonatetraensäure- äthylester, Schmp. 159 bis 161°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 13 eingesetzte (2,4- Diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thenyl)triphenylphosphonium- bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (2,4-Diäthoxycarbonyl-3-methyl-5-acetylamino-thiophen
Eine Lösung von 23,0 g (0,09 Mol) 2,4-Diäthoxycarbonyl- 3-methyl-5-aminothiophen in 250 ml Essigsäureanhydrid wurde 1,5 h auf 100°C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, um 2,4-Diäthoxycarbonyl-3- methyl-5-acetylamino-thiophen, Schmp. 130 bis 131°C, zu ergeben.
b) Herstellung von 2,4-Diäthoxycarbonyl-3-brommethyl-5-acetylamino-thiophen
10,5 g (59 mMol) N-Brom-succinimid und 20 mg Benzoylperoxid wurden einer Lösung von 17,5 g (59 mMol) 2,4- Diäthoxycarbonyl-3-methyl-5-acetylamino-thiophen in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h rückflußgekocht, bis das gesamte feste Material auf der Oberfläche schwamm. Nach 1 bzw. 7 h wurden 20 mg Benzoylperoxid zugesetzt. Da sich eine Trennung des Produkts 2,4-Diäthoxycarbonyl-3-brommethyl- 5-acetylamino-thiophen und Succinimid als sehr schwierig erwies, wurde das Lösungsmittel verdampft und der kristalline Rückstand ohne weitere Reinigung eingesetzt.
c) Herstellung von (2,4-Diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thenyl)-triphe­ nylphosphonium-bromid
22,2 g rohes 2,4-Diäthoxycarbonyl-3-brommethyl-5- acetylamino-thiophen, 19,7 g (75 mMol) Triphenylphosphin und 700 ml Toluol wurden 3 h rückflußgekocht. Der erhaltene Niederschlag wurde von der heißen Lösung abfiltriert und gut mit Toluol gewaschen, um (2,4-Diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thenyl)-triphe­ nylphosphonium-bromid, Schmp. 186 bis 195°C, zu ergeben. Das NMR-Spektrum zeigte, daß das Material 11% Succinimid enthielt.
Beispiel 14 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-methoxy-2-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 5,9 g (13,5 mMol) (3-Methyl-5-methoxy- 2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid und 2,81 g (13,5 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester in 70 ml Butylenoxid und 200 ml Toluol wurden auf 100°C 14 h erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (6 : 4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die kombinierten Hexanextrakte wurden mit Methanol/Wasser (6 : 4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene rohe, ölige Material wurde chromatographisch gereinigt (Silicagel, Hexan/Äther, Verhältnis 7 : 3), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-9- (3-methyl-5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure- äthylester, Schmp. 66 bis 72°C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 14 eingesetzte (3-Methyl-5-methoxy-2-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-jodthiophen
6,58 (33 mMol) Quecksilber(II)oxid und 7,62 g (30 mMol) Jod wurden abwechselnd in kleinen Mengen zu einer kräftig gerührten Lösung von 3,84 g (30 mMol) 2-Hydroxy­ methyl-3-methylthiophen in 30 ml Benzol gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur unter Kühlung in einem Eisbad gehalten. Das orangefarbene Quecksilberjodid, das ausfiel, wurde filtriert und gut mit Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Natriumthiosulfat- und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um rohes 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-jodthiophen als farbloses Öl zu ergeben.
b) Herstellung von 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-methoxythiophen
10,0 g (0,125 Mol) Kupfer(II)oxid und 11,0 g (0,0433 Mol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-jodthiophen wurden einer Lösung von 10,0 g (0,435 Mol) Natrium in 90 ml Methanol zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 80°C unter kräftigem Rühren erwärmt. Die kalte Lösung wurde filtriert, das Filtrat in Eiswasser gegossen und mit Äther/Hexan (Verhältnis 4 : 1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um 2-Hydroxy­ methyl-3-methyl-5-methoxythiophen als farbloses Öl zu ergeben.
c) Herstellung von (3-Methyl-5-methoxy-2-thenyl)triphenylphosphonium- chlorid
21,0 g (80,2 mMol) Triphenylphosphin wurden einer Lösung von 5,8 g (36,7 mMol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5- methoxythiophen in 60 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff und 80 ml Toluol zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde langsam auf 80°C erhöht und über Nacht weiter erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde von der kalten Lösung abfiltriert, gut mit kaltem Benzol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um (3-Methyl-5-methoxy-2-thenyl)triphenylphosphonium- chlorid, Schmp. 180 bis 185°C, zu ergeben.
Beispiel 15 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxy-3-thienyl- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 11,0 g (22,1 mMol) (2,4-Dimethyl-5- methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid und 5,1 g (24,5 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester in 450 ml Butylenoxid wurde auf 70°C erwärmt, bis eine klare Lösung entstand (etwa 12 h). Die entstandene klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml Methanol/Wasser (6 : 4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mit Methanol/Wasser (6 : 4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das anfallende Rohmaterial wurde säulenchromatographisch gereinigt (Silicagel, Hexan/Äther=10 : 3), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4- dimethyl-5-methoxy-3-thienyl-2,4,6,8-nonatetraensäure- äthylester, Schmp. 81 bis 82°C zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 15 eingesetzte (2,4-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphoniumbromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2,4-Dimethylthiophen-3-carboxaldehyd
Eine Lösung von 15 g (79,0 mMol) 2,4-Dimethyl-3-bromthiophen in 120 ml trockenem Äther wurde auf minus 70°C gekühlt, und 36 ml einer Hexanlösung von n-Butyllithium (2,4-molar, 86,4 mMol) wurden zugetropft. Dann ließ man das Reaktionsgemisch sich auf minus 20°C für 10 min erwärmen, worauf es erneut auf minus 70°C abgekühlt und dann durch tropfenweise Zugabe von 15 g (0,205 Mol) Dimethylformamid "gelöscht" wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, 15 min gerührt und viermal mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende ölige Rückstand wurde destilliert und ergab 2,4-Dimethylthiophen-3-carboxaldehyd, Sdp. 50 bis 55°C/0,1 mm Hg.
b) Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen
0,68 g (18 mMol) Natriumboranat wurden in 3 Portionen einer Lösung von 10,08 g (72 mMol) 2,4-Dimethylthiophen- 3-carboxaldehyd in 120 ml Äthanol zugegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der anfallende Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, um 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen, Schmp. 80 bis 81°C, zu ergeben.
c) Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-jodthiophen
10,0 g (46 mMol) Quecksilber(II)oxid und 14,7 g (58 mMol) Jod wurden abwechselnd über eine Zeitspanne von 1,25 g zu einer kräftig gerührten Lösung von 8,2 g (57,7 mMol) 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen in 300 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kühlen mit einem Eisbad bei Raumtemperatur gehalten, und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Das ausgefallene Quecksilberjodid wurde filtriert und gut mit warmem Äthyläther gewaschen. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit 10% Natriumthiosulfat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde in einer minimalen Menge heißen Äthers gelöst, eine gleiche Menge Hexan wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf minus 50°C gekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und mit kaltem Hexan gewaschen, um nach dem Trocknen 2,4-Dimethyl-3-hydroxy­ methyl-5-jodthiophen mit einem Schmp. von 118,5 bis 120,5°C zu ergeben.
d) Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-methoxythiophen
12,0 g (0,151 Mol) Kupfer(II)oxid und 12,5 g (0,0466 Mol) 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-jodthiophen wurden einer Lösung von 12,5 g (0,543 Mol) Natrium in 100 ml trockenem Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 82°C (Innentemperatur) 20 h unter kräftigem Rühren erwärmt, dann abgekühlt. Die kalte Lösung wurde mit 150 ml Methanol verdünnt, filtriert, in Eiswasser gegossen und mit Äther/Hexan (Verhältnis 4 : 1) extrahiert. Die organischen Schichten wurden mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, um 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-methoxy­ thiophen, Schm. 55 bis 60°C, zu ergeben. Dieses Produkt enthielt etwa 10% 2,4-Dimethyl-3-hydroxy­ methylthiophen, das bei dieser Reaktion durch Reduktion des Jodids gebildet wird. Fraktioniertes Umkristallisieren einer Probe aus Hexan ergab reines 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-methoxythiophen, Schmp. 64 bis 65°C.
e) Herstellung von (2,4-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid
6,1 g (35,5 mMol) 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5- methoxythiophen wurden bei 35°C unter kräftigem Rühren zu einer Suspension von 13,4 g (39,0 mMol) Triphenylphosphonium-bromid in 250 ml Acetonitril gegeben. Die tiefe Purpurfarbe, die sich sofort bildete, verschwand nach einigen Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt, und ein Überschuß kalten Äthers wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann von dem anfallenden öligen Niederschlag dekantiert, der in warmem Aceton gelöst und wieder durch Zusatz kalten Äthers ausgefällt wurde. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, und der anfallende ölige Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet, um (2,4- Dimethyl-5-methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid zu ergeben.
Beispiel 16 3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-3- thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
3,6 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 200 ml Dimethylformamid bei 5°C suspendiert. 40,2 g einer Lösung von Triphenyl-(7-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-hepta- trienyl)-phosphonium-bromid in 75 ml Dimethylformamid wurden langsam zugesetzt und 30 min gerührt. 12,6 g einer Lösung von 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxaldehyd in 50 ml Dimethylformamid wurden dann langsam zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 5°C 10 h gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte wurden vereinigt und zweimal mit einem Methanol/Wasser-Gemisch (Verhältnis 6 : 4) und einmal mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde säulenchromatographisch an Silicagel gereinigt und mit Äthyläther/Hexan (1 : 3) eluiert, um cis- und trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-3- thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 16 eingesetzte 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxaldehyd kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 4-Brom-3,5-dimethylthiophen-2-carboxaldehyd
15,0 g 2,4-Dibrom-3,5-dimethylthiophen wurden in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst und auf minus 70°C unter Rühren unter Argon gekühlt. 24 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium wurden langsam der Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min auf minus 35°C erwärmt und dann wieder auf minus 70°C abgekühlt. 7,3 g Dimethylformamid wurden dem Gemisch langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 14 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde in Eiswasser gegossen, 20 min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit einer 5%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung, einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-Brom-3,5-dimethyl­ thiophen-2-carboxaldehyd, Schmp. 44 bis 45°C, zu ergeben.
b) Herstellung von 4-Brom-3,5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen
11,8 g 4-Brom-3,5-dimethylthiophen-2-carboxaldehyd wurden in 250 ml trockenem Äthanol gelöst und bei 20°C gerührt. 0,52 g Natriumboranat wurden zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Kristallisaton aus kaltem Hexan ergab 4-Brom- 3,5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen, Schmp. 85 bis 90°C.
c) Herstellung von 4-Brom-3,5-dimethyl-2-methoxymethylthiophen
2,9 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 100 ml Dimethylformamid bei 5°C suspendiert. 10,5 g einer Lösung von 4-Brom-3,5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen in 40 ml Dimethylformamid wurden langsam der Suspension zugegeben und 30 min gerührt. 10 g Methyljodid wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 14 h bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte wurden mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-Brom-3,5-dimethyl-2-methoxy- methylthiophen zu ergeben.
d) Herstellung von 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxaldehyd
15,5 g 4-Brom-3,5-dimethyl-2-methoxymethylthiophen wurden in 200 ml wasserfreiem Äthyläther unter Argon gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf minus 70°C gekühlt, und 22 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min auf minus 30°C erwärmt und dann auf minus 70°C abgekühlt. 7,3 g Dimethylformamid wurden langsam zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 14 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, 15 min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxaldehyd zu ergeben.
Beispiel 17 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
1,35 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl wurden einmal mit Hexan gewaschen und in 120 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0°C wurden 12,0 g einer Suspension von (2,4-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumbromid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft und 30 min gerührt. 5,8 g einer Lösung von 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6- trien-säure-äthylester in 30 ml Dimethylformamid wurden dann zugetropft. Nach 2stündigem Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden zweimal mit einem Methanol/Wasser-Gemisch (Verhältnis 6 : 4), einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Silicalgel und durch Eluieren mit Äthyläther/Hexan (1 : 4) gereinigt. Umkristallisieren aus Hexan ergab all-trans-3,7- Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthyles-ter, Schmp. 69 bis 71°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 17 eingesetzte (2,4- Dimethyl-3-thenyl-triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden.
a) Herstellung von (2,4-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
4,4 g 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen und 10,7 g Triphenylphosphonium-bromid wurden in 40 ml Acetonitril gelöst und bei 40°C 1 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, und 150 ml Äthyläther wurden zugesetzt. Die weiße Fällung, die sich bildete, wurde filtriert und mit kaltem Aceton gewaschen, um (2,4-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid, Schmp. 262 bis 265°C, zu ergeben.
Beispiel 18 All-trans-3,7-Dimethyl-9-[2,4-dimethyl-5-(methylthio)- 3-thienyl]-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
1,40 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 120 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0°C wurden 14,5 g einer Suspension von [2,4-Dimethyl-5-(methylthio)-3-thenyl]triphenylphosphonium- bromid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft und 30 min gerührt. 6,5 g einer Lösung von 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6- trien-säure-äthylester in 30 ml Dimethylformamid wurden dann zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden zweimal mit Methanol/Wasser (6 : 4), einmal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Silicagel unter Eluieren mit Äthyläther/Hexan (1 : 4) gereinigt. Umkristallisieren aus Äthyläther/Hexan (1 : 9) ergab all-trans-3,7-Dimethyl- 9-[2,4-dimethyl-5-(methylthio)-3-thienyl]-2,4,6,8-nonatetraensäure- äthylester, Schmp. 76 bis 78°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 18 eingesetzte [2,4- Dimethyl-5-(methylthio)-3-thenyl]-triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 3-Brom-2,4-dimethyl-5-(methylthio)thiophen
20,0 g 2,4-Dibrom-3,5-dimethylthiophen wurden in 300 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf minus 70°C bei Rühren unter Argon gekühlt. 32 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt, und die Lösung wurde für 10 min auf minus 32°C erwärmt und dann wieder auf minus 70°C abgekühlt. 7,5 g Dimethyldisulfid wurden langsam zugesetzt, während die Temperatur bei minus 70°C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt, dann in Eiswasser gegossen, 15 min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, 5%igem Natriumcarbonat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 3-Brom-2,4-dimethyl-5-(methylthio)thiophen zu ergeben.
b) Herstellung von 2,4-Dimethyl-5-(methylthio)thiophen-3-carboxaldehyd
18,5 g 3-Brom-2,4-dimethyl-5-(methylthio)thiophen wurden in 250 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst und auf minus 70°C bei Rühren unter Argon gekühlt, 34 ml einer 2,4molaren Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt, und die Lösung wurde 10 min auf minus 25°C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf minus 70°C abgekühlt, und 7,3 g Dimethylformamid wurden langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, in Eiswasser gegossen, 15 min gerührt und schließlich mit Äthyläther exxtrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-5-(methylthio)thiophen- 3-carboxaldehyd zu ergeben.
c) Herstellung von 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-(methylthio)thiophen
15,0 g 2,4-Dimethyl-5-(methylthio)thiophen-3-carboxaldehyd wurden in 150 ml trockenem Äthanol unter Rühren bei 20°C gelöst. 0,8 g Natriumboranat wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-3-hydroxy­ methyl-5-(methylthio)thiophen zu ergeben.
d) Herstellung von [2,4-Dimethyl-5-(methylthio)-3-thenyl]triphenylphosphonium-bromid
14,0 g 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-(methylthio)thiophen und 26,0 g Triphenylphosphonium-bromid wurden in 75 ml Acetonitril gelöst und 1 h bei 40°C gerührt. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und in 150 ml Äthylaceat gegossen und dann mit Äthyläther/Hexan (5 : 1) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde von einem kautschukartigen Rückstand dekantiert. Der Rückstand wurde mit heißem Aceton behandelt, und die erhaltenen weißen Kristalle wurden filtriert, mit kaltem Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei 80°C getrocknet, um [2,4-Dimethyl-5-(methylthio)-3-thenyl]triphenylphos­ phonium-bromid, Schmp. 245 bis 248°C, zu ergeben.
Beispiel 19 3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-nitro-2-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester
3,7 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 450 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0°C wurden 42,8 g einer Lösung von Triphenyl-(7-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6- heptatrienyl)-phosphonium-bromid in 200 ml Dimethylformamid langsam zugesetzt und 45 min gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde langsam zu einer (0°C) kalten Lösung von 3-Methyl- 5-nitrothiophen-2-carboxaldehyd in 350 ml Dimethylformamid unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 5°C 2 h gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene rohe Feststoff wurde in 600 ml Äthylacetat gelöst und mit 4 l Hexan verdünnt. Dies wurde dreimal mit einem Wasser/Methanol (Verhältnis 4 : 6) gewaschen, und die Waschflüssigkeiten wurden zweimal mit Hexan extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, einmal mit einem Wasser/Methanol-Gemisch (Verhältnis 4 : 6) und einmal mit einer Lösung gesättigten Natriumchlorids gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um cis-und-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5- nitro-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester zu ergeben.
Beispiel 20 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthyl-5-methyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
27,0 g (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid wurden in 400 ml Butylenoxid suspendiert, und 13,3 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon 3 h rückflußgekocht, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit einem Methanol/ Wasser-Gemisch (6 : 4) verdünnt und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6 : 4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/5% Äthylacetat) gereinigt. Zwei Umkristallisationen aus Hexan ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthyl-5-methyl-3- thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 79 bis 80°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 20 eingesetzte (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2,4-Diäthyl-5-methyl-thiophen
18,2 g 2,4-Diacetyl-5-methyl-thiophen und 40 ml Hydrazin (95%+) wurden in 160 ml Diäthylenglykol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 h am Rückfluß erhitzt, währenddessen 4,0 ml Destillat gesammelt wurden. Dann wurden 50 ml Diäthylenglykol zugegeben, und nach einer weiteren Stunde Rückflußkochen wurden weitere 4,0 ml Destillat aufgefangen. Das Reaktionsgemisch wurde dann 2,5 h bei 160°C rückflußgekocht und unter 80°C gekühlt. 50 g Kaliumhydroxid wurden dann unter Rühren zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde sorgfältig auf 120°C erhitzt, 20 min rückflußgekocht und schließlich destilliert, bis kein weiteres Destillat bei 210°C aufgefangen wurde. Das angefallene Destillat wurde gekühlt und in 500 ml eiskalte 2 n Salzsäure gegossen. Das angefallene Produkt wurde mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt und ergab 2,4-Diäthyl-5-methyl- thiophen, Schmp. 85 bis 87°C/20 mm Hg.
b) Herstellung von 2,4-Diäthyl-5-methyl-3-chlormethylthiophen
15,0 g 2,4-Diäthyl-5-methylthiophen, 65 ml Essigsäure, 130 ml 12 n Salzsäure und 8,9 g Formaldehyd (37%ige Lösung) wurden 2,5 h auf 70°C erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 600 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4- Diäthyl-5-methyl-3-chlormethylthiophen zu ergeben.
c) Herstellung von (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
19,7 g 2,4-Diäthyl-5-methyl-3-chlormethylthiophen und 39,5 g Triphenylphosphin wurden in 400 ml Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Stickstoff auf 115°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das ausgefallene weiße Phosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Toluol gewaschen und bei 100°C unter Hochvakuum getrocknet, um (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid, Schmp. 192 bis 194°C, zu ergeben.
Beispiel 21A 2,4,6-trans-8-cis-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester
22,5 g (3-Thenyl)triphenylphosphonium-bromid wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert und auf 0 bis 5°C gekühlt. 2,4 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden in Portionen zugesetzt. Nach 30minütigem Rühren wurde eine Lösung von 11,4 g 3-Methyl- 7-formyl-octa-2,4,6-trien-säure-äthylester in 45 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 3stündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/10% Äthylacetat) gereinigt. Umkristallisieren aus Hexan/15% Äthylacetat und Hexan ergab 2,4,6-trans-8-cis-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8- nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 59,5 bis 60°C.
Beispiel 21B All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure- äthylester
26,6 g (3-Thenyl)triphenylphosphonium-bromid wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert, und das Gemisch wurde auf 0 bis 5°C gekühlt. 2,90 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden portionsweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde eine Lösung von 13,7 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/25% Äthylacetat) gereinigt. Einmaliges Umkristallisieren aus Hexan/ 25% Äthylacetat und wiederholt aus Hexan/Äther ergab all- trans-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen­ säure-äthylester, Schmp. 99 bis 101°C.
Das als Ausgangsmaterial in den Beispielen 21A und 21B eingesetzte (3-Thenyl)-4-triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von (3-Thenyl)triphenylphosphonium-bromid
34,3 g 3-Brommethyl-thiophen und 61,0 g Triphenylphosphin wurden in 500 ml Benzol gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflußgekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene gelbbraune Phosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit Toluol gewaschen und bei 100°C unter Hochvakuum getrocknet, um (3-Thenyl)triphenylphosphonium- bromid, Schmp. <270°C, zu ergeben.
Beispiel 22 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlor-4-methyl-3- thienyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure-äthylester
12,3 ml n-Butyllithium (2,45 molar in Hexan) wurden einer (minus 10°C) kalten Suspension von 14,6 g (30,1 mMol) (2,5-Dichlor- 4-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid in 200 ml Äthyl langsam zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. Eine Lösung von 6,27 g (30,1 mMol) 3-Methyl- 7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 100 ml Äther wurde dann bei minus 10°C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch ließ man dann sich langsam auf Raumtemperatur über 2 h hinweg erwärmen, darauf wurde es in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein gelbes Öl zu ergeben, das mehrmals mit Hexan verrieben wurde, und filtriert. Die Hexanextrakte wurden aufkonzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch an Silicagel gereinigt. Eluieren mit Hexan mit einem Gehalt von 1% Äther ergab ein gelbes Öl, das kristallisierte. Wiederholtes Kristallisieren aus Pentan ergab all-trans-3,7-Di­ methyl-9-(2,5-dichlor-4-methyl-3-thienyl)-nona-2,4,6,8- tetraensäure-äthylester als gelbe Kristalle, Schmp. 77 bis 83°C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 22 eingesetzte (2,5- Dichlor-4-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 3-Chlormethyl-2,5-dichlor-4-methylthiophen
Ein Gemisch von 61,59 g (0,368 Mol) 2,5-Dichlor-3- methylthiophen, 13,1 g Paraformaldehyd und 3,1 g Zinkchlorid wurde auf 55°C erwärmt. Chlorwasserstoffgas wurde 7,25 h durch das Gemisch geleitet. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und in ein Gemisch von Äther und Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumchloridlösung, Natriumbicarbonatlösung und wieder Natriumchloridlösung gewaschen. Einengen des getrockneten Lösungsmittels ergab ein dunkelbraunes Öl, das unter vermindertem Druck destilliert wurde, um 3-Chlormethyl-2,5-dichlor-4-methylthiophen als blaßgelbe Flüssigkeit, Sdp. 87 bis 92°C/ 0,75 mm Hg, zu ergeben.
b) Herstellung von (2,5-Dichlor-4-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
Ein Gemisch von 25,4 g (0,12 Mol) 3-Chlormethyl-2,5- dichlor-4-methylthiophen, 34,6 g (0,132 Mol) Triphenylphosphin und 200 ml Benzol wurden über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Der erhaltene beige Feststoff wurde filtriert, um (2,5-Dichlor-4-methyl-3-thenyl)-triphenyl- phosphonium-chlorid, Schmp. 238 bis 240°C, zu ergeben.
Beispiel 23 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure
4,35 g all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester wurden in 30 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 3 g Kaliumhydroxid in 6 ml Wasser und 6 ml Äthanol wurde zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Argon 2,5 h bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen wurde die erhaltene Lösung auf Eiswasser gegossen, mit 3 n Schwefelsäure angesäuert und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, um all-trans-3,7-Dimethyl- 9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure, Schmp. 208 bis 212°C, zu ergeben.
Beispiel 24 All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4, 6,8-nonatetraenamid
6,04 g all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure wurden in 100 ml Toluol suspendiert. 3,48 ml Phosphortrichlorid wurden in die Suspension bei Raumtemperatur eingetropft. Nach etwa 20stündigem Rühren hatte sich die Säure gelöst, und es entstand eine rote Lösung des Säurechlorids. Dann wurde das Toluol verdampft, und das Säurechlorid wurde in 150 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde 3 h bei niederer Temperatur und dann 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid verdünnt, in Wasser gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Zweimaliges Umkristallisieren aus 95%igem Äthanol ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl- 3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure, Schmp. 198 bis 203°C.
Beispiel 25 All-trans-N-Äthyl-3,7-dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraenamid
1,78 g all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)- 2,4,6,8-nonatetraensäure wurden in 20 ml Benzol suspendiert. 563 mg Phosphortrichlorid wurden in die Suspension bei Raumtemperatur eingetropft. Nach etwa 3stündigem Rühren bei 30°C war die Säure gelöst, und es entstand eine rote Lösung des Säurechlorids. Die rote Lösung wurde in ein Gemisch von 800 mg Äthylamin und 20 ml Methylenchlorid bei 5 bis 10°C eingetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das erhaltene Reaktionsgemisch mit Methylenchlorid verdünnt, in eine gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergab all-trans-N-Äthyl-3,7-dimethyl-9-(2,4,5- trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraenamid, Schmp. 184 bis 187°C.
Beispiel 26 Naßgranulat-Rezeptur-250 mg-Tabletten
mg pro Tablette
all-trans-N-Äthyl-3,7-dimethyl-9-(2,
4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nona-
tetraenamid-2% Überschuß255
modifizierte Stärke 25
vorgelatinierte Stärke 25
mikrokristalline Cellulose 35
wasserfreie Lactose 30
Magnesiumstearat  3
Talcum  7
Gesamtgewicht380
Arbeitsweise:
  • 1. Alle Bestandteile mit Ausnahme der Nrn. 6 und 7 werden in einem geeigneten Mischer gemischt, gemahlen und durchmischt.
  • 2. Dann wird mit Wasser zu einer gleichförmigen feuchten Konsistenz granuliert; darauf gemahlen und auf Schalen ausgebreitet.
  • 3. In einem geeigneten Trockner wird über Nacht getrocknet.
  • 4. Mit Magnesiumstearat und Talcum wird vermahlen und eine Vormischung hergestellt; 5 min gemischt.
  • 5. Schließlich wird auf einer geeigneten Presse komprimiert.
Beispiel 27 Rezeptur für das Komprimieren - 25 mg-Tabletten
mg pro Tablette
all-trans-N-Äthyl-3,7-dimethyl-9-(2,
4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nona-
tetraenamid-2% Überschuß 25,5
wasserfreie Lactose172,5
mikrokristalline Cellulose 25
Stärke 25
Magnesiumstearat  2
Gesamtgewicht250
Arbeitsweise:
  • 1. Alle Bestandteile mit Ausnahme der Nr. 5 werden in einem geeigneten Mischer gemischt.
  • 2. Mit Magnesiumstearat wird eine Vormischung hergestellt und dem Gemisch in Stufe 1 zugesetzt; es wird 5 min gemischt.
  • 3. Dann wird auf einer geeigneten Presse komprimiert.
Beispiel 28 Rezeptur für das direkte Komprimieren - 25 mg-Tabletten
mg pro Tablette
all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-
3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-
äthylester-2% Überschuß 25,5
wasserfreie Lactose172,5
mikrokristalline Cellulose 25
Stärke 25
Magnesiumstearat  2
Gesamtgewicht250
Arbeitsweise:
  • 1. Alle Bestandteile mit Ausnahme der Nr. 5 werden in einem geeigneten Mischer gemischt.
  • 2. Mit Magnesiumstearat wird eine Vormischung hergestellt und dem Gemisch in Stufe 1 zugesetzt; 5 min wird gemischt.
  • 3. Auf einer geeigneten Presse komprimiert.
Beispiel 29 Naßgranulat-Rezepturen - 250 mg-Tabletten
mg pro Tablette
all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-
3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-
äthylester-2% Überschuß255
modifizierte Stärke 25
vorgelatinierte Stärke 25
mikrokristalline Cellulose 35
wasserfreie Lactose 30
Magnesiumstearat  3
Talcum  7
Gesamtgewicht380
Arbeitsweise:
  • 1. Alle Bestandteile mit Ausnahme der Nrn. 6 und 7 werden in einem geeigneten Mischer gemischt, es wird vermahlen und gemischt.
  • 2. Dann wird mit Wasser zu einer gleichförmigen feuchten Konsistenz granuliert; darauf gemahlen und auf Schalen ausgebreitet.
  • 3. In einem geeigneten Trockner wird über Nacht getrocknet.
  • 4. Mit Magnesiumstearat und Talcum wird vermahlen und eine Vormischung hergestellt; 5 min gemischt.
  • 5. Schließlich wird auf einer geeigneten Presse komprimiert.

Claims (3)

1. Thienylpolyene der allgemeinen Formel worin eine der Gruppen R₁ oder R₂ ist und die andere der Gruppen R₁ oder R₂ und R₃ und R₄ Wasserstoff, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Br, Cl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C1-6-Alkanoylamido und R₅ Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono(C1-6-alkyl)carbamoyl oder Di(C1-6-alkyl)carbamoyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. Verfahren zur Herstellung eines Thienylpolyens der allgemeinen Formel worin eine der Gruppen R¹ oder R² ist und die andere der Gruppen R₁ oder R₂ und R₃ und R₄ Wasserstoff, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Br, Cl, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C1-6-Alkanoylamido und R₅ Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl, Carbamoyl, Mono(C1-6-alkyl)carbamoyl oder Di(C1-6-alkyl)carbamoyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel worin eine der Gruppen R₆ oder R₇ ist und die andere der Gruppen R₆ oder R₇ und R₃ und R₄ Wasserstoff, C1-6-Alkoxy-C1-6-alkyl, Cl, Br, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Nitro, C1-6-Alkoxycarbonyl oder C1-6-Alkanoylamido, m 0 oder 1. Aryl, Z C1-6-Alkoxy und Y ein Anion einer organischen oder einer anorganischen Säure ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin B Oxo ist, wenn A der Verbindung der Formel II ist, oder wenn A Oxo ist, ist; n 0 oder 1 und X, Y und Z wie in Formel II sind; wenn ist, R₅′ Formyl, Carboxyl, C1-6-Alkoxycarbonyl oder Di(C1-6-alkyl)carbamoyl ist, wenn B Oxo ist, R₅′ Carboxyl oder C1-6-Alkoxycarbonyl ist und wobei in den Formeln II und III die Summe von m und n stets eins ist, umgesetzt wird, und eine erhaltene Carbonsäure, wenn gewünscht, verestert oder amidiert oder ein erhaltener Carbonsäureester hydrolysiert oder amidiert und, wenn gewünscht, eine erhaltene Säure oder ein Amin in ein Salz überführt wird.
3. Verwendung eines Thienylpolyens der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 als Arzneimittel zur Bekämpfung von Krankheiten.
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