CH628341A5 - Process for the preparation of thienylpolyenes - Google Patents

Process for the preparation of thienylpolyenes Download PDF

Info

Publication number
CH628341A5
CH628341A5 CH1421276A CH1421276A CH628341A5 CH 628341 A5 CH628341 A5 CH 628341A5 CH 1421276 A CH1421276 A CH 1421276A CH 1421276 A CH1421276 A CH 1421276A CH 628341 A5 CH628341 A5 CH 628341A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
dimethyl
methyl
alkyl
amino
lower alkyl
Prior art date
Application number
CH1421276A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Josef Klaus
Beverly Ann Pawson
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/733,507 external-priority patent/US4061656A/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CH628341A5 publication Critical patent/CH628341A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/655345—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the sulfur atom being part of a five-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/24—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/08—Hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/12—Radicals substituted by halogen atoms or nitro or nitroso radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms attached in position 5

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Thienylpolyenen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Polyene entsprechen der folgenden allgemeinen Formel worin eine der Gruppen Ri oder R2
III
55
60 ist und die andere der Gruppen Ri oder R2 und R3 und R4 Wasserstoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxymethyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono (nieder-alkyl)amino, Di(nieder-alkyl)amino, Mono(nie-der-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-65 alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nie-der-Alkanoylamido oder ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus, und Rs Formyl, nieder-Alkoxy-methyl, nieder-Alkanoyloxy-
3
628341
methyl, Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenoxycar- worin eine der Gruppen Ri oder R2 bonyl, nieder-Alkinoxycarbonyl, Di(nieder-alkyl)carbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl ist, und deren pharmazeutisch qu qjj annehmbare Salze. 1 3 3
Hier bedeutet «nieder-Alkyl» Alkylgruppen, die bis zu 6 5 Jk. /Rc-
Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopro P
pyl oder2-Methyl-propyl, «nieder-Alkoxy» bedeutet Alkoxy-
gruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Meth- ist und die andere der Gruppen Ri oder R2 und R3 und R4 Was-•oxy, Äthoxy oder Isopropoxy, «Halogen» umfasst Fluor, Chlor, serstoff, nieder-Alkyl oder Halogen und Rs nieder-Alkoxycar-Brom und Jod, wobei Brom und Chlor bevorzugt sind, «nieder- 10 bonyl, Carboxyl oder Mono(nieder-alkyl)-carbamoyl ist, und Alkenyl» bedeutet Alkenylgruppen, die bis zu 6 Kohlenstoff- deren Salze.
atome enthalten, z.B. Vinyl, Allyl und Butenyl, «nieder-Alke- Beispiele erfindungsgemäss erhältlicher Polyene sind fol-
noxy» bedeutet Alkenoxygruppen, die bis zu 6 Kohlenstoff- gende:
atome enthalten, z. B. Vinyloxy und Allyloxy, «nieder-Alkanoy- 3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthyl-
loxy» bedeutet Alkanoyloxygruppen, die bis zu 6 Kohlenstoff- 15 ester;
atome enthalten, z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy und 3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-
dergleichen. säure-äthylester;
Der Alkanoylteil der nieder-Alkanoylamido- und nieder- 3,7-Dimethyl-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-
Alkanoylgruppen leitet sich von niederen Alkancarbonsäuren säure-äthylester;
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ab, z. B. Essigsäure, Propion- 20 3,7-Dimethyl-9-(3-methyI-5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6,8-nona-säure, Pivalinsäure und dergleichen. Der Ausdruck «Aroyloxy- tetraensäure-äthylester;
methyl» bedeutet Aroyloxymethylgruppen, in denen der Aroyl- 3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-nitro-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetra-teil von einem aromatischen Carbonsäurerest mit 7 bis 11 Koh- ensäure-äthylester;
lenstoffatomen abgeleitet ist, z. B. Benzoesäure, Tolyl-, Xylyl- 3,7-Dimethyl-9-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-
carbonsäure und dergleichen, bevorzugt sind Benzoyloxyme- 25 säure-äthylester;
thyl und Tolyloxymethyl. 3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-
Die Ausdrücke «Alkoxymethyl» und «Alkoxycarbonyl» säure-äthylester;
umfassen geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxygruppen 3,7-Dimethyl-9-{2,4-dimethyl-5-methoxy-3-thienyl)-2,4,6,8-
mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Iso- nonatetraensäure-äthylester;
propoxy oder Cetyloxy. Bevorzugt sind jedoch solche Alkoxy- 30 3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-3-thienyl)-gruppen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Diese Alko- 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester;
xygruppen können unsubstituiert oder durch funktionelle 3,7-Dimethyl-9-{2,4-dimethyl-5-(l-methoxyäthyl)-3-thienyl)-
Gruppen, z. B. durch stickstoffhaltige Gruppen, substituiert 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester;
sein, z. B. durch substituierte oder alkylsubstituierte Amino- 3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-(methylthio)-3-thienyl)-2,4,6,8-
oder Morpholinogruppen, oder durch eine Piperidyl- oder Pyri- 35 nonatetraensäure-äthylester;
dylgruppe. Die Ausdrücke «Alkenoxycarbonyl» und «Alkino- 3,7-Dimethyl-9-{2,4-dimethyl-5-acetyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nona-
xycarbonyl» umfassen Alkenoxy- und Alkinoxygruppen mit bis tetraensäure-äthylester;
zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Allyloxy oder Propargyloxy. Die 3,7-Dimethyl-9-{2,4-dimethyI-5-dimethylamino-3-thienyI)-Alkanoyloxygruppen in den Alkanoyloxymethylgruppen leiten 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester;
sich von Alkancarbonsäuren mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen 40 3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-chlor-3-thienyl)-2,4,6,8-nona-ab, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Palmitinsäure tetraensäure-äthylester;
oder Stearinsäure, die bevorzugte Gruppe von Alkancarbon- 3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthyl-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nona-
säuren jedoch ist die der niederen Alkancarbonsäuren, die 1 bis tetraensäure-äthylester;
6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Carbamoylgruppe im Rah- 3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thie-
men der Erfindung kann monosubstituiert oder disubstituiert 45 nyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester;
sein, und zwar durch geradkettige oder verzweigtkettige nie- 3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-trimethyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetra-
dere Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl oder Isopropyl. Bei- ensäure-äthylester;
spiele solcher substituierter Carbamoylgruppen sind die Me- 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetra-
thylcarbamoyl-, Dimethylcarbamoyl- und Diäthylcarbamoyl- ensäure-äthylester;
gruppen. Die Ausdrücke «N-Heterocyclyl» und «stickstoffhalti- 50 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetra-ger Heterocyclus» umfassen 5gliedrige und 6gliedrige hetero- ensäure;
cyclische Gruppen, die ausser dem Stickstoff ein zweites Stick- 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-l -methoxy-2,4,6,8-stoffatom, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können. Unter nonatetraen;
den heterocyclischen Ringen sind die des Piperidins, Morpho- 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonate-
lins,Thiomorpholins und Pyrrolidins bevorzugt. 55 traen-l-al;
Polyenverbindungen mit tumorhemmender Wirkung sind 3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlor-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-
aus der deutschen Offenlegungsschrift 24 14 619 bekannt. Diese säure-äthylester;
bekannten Polyenverbindungen unterscheiden sich von den 3,7-Dimethyl-9-(2l5-dichlor-4-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nona-
erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen strukturell tetraensäure-äthylester;
dadurch, dass sie anstelle des Thienylrests einen Phenylrest ent- 60 3,7-Dimethyl-9-{2,4-dichlor-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nona-halten. tetraensäure-äthylester;
Im Rahmen der Formel I bevorzugte Verbindungen sind die 3,7-Dimethyl-9-(5-brom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-der Formel äthylester;
p£ n 3,7-DimethyI-9-(3,4-dibrom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-
v ' 65 säure-äthylester;
3,7-Dimethyl-9-(3,4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nona-o // a Ia tetraensäure-äthylester;
^3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-tribrom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-0 säure-äthylester.
628341
4
Die erfindungsgemäss erhältlichen Polyene der Formel 1 wendeten Hilfsmittel nicht-toxisch und pharmazeutisch sind pharmakodynamisch wertvoll. Sie sind wirksam beim annehmbar sind.
Rückgang des Tumorwachstums, z. B. bei Papillomen. Für die örtliche Verabreichung werden die erfindungsge-
Die Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen ist mässen Verbindungen zweckmässigerweise in Form von Sal-gering. Wird beispielsweise all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-tri- s ben, Tinkturen, Cremes, Lösungen, Lotionen, Sprays und methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester Mäusen Suspensionen und dergleichen hergestellt. Salben, Cremes und mit 30 g Gewicht in einer Tagesdosis von 100 mg/kg intraperi- Lösungen sind bevorzugt. Diese pharmazeutischen Präparate toneal verabreicht, zeigen sich keine Anzeichen für eine Hyper- für örtliche Anwendung können durch Mischen einer erfin-vitaminose-A nach 14 Tagen (insgesamt 10 Tage Verabrei- dungsgemässen Verbindung als aktivem Bestandteil mit phar-
chung). io mazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen, inerten, festen oder
Erste Anzeichen für eine Hypervitaminose-A in Mäusen flüssigen Trägern, die für solche Präparate üblich und für ört-treten bei einer Tagesdosis von 200 mg/kg nach 14 Tagen auf liehe Verabreichung geeignet sind, hergestellt werden, (insgesamt 10 Tage Verabreichung). Dies zeigt sich in einer Rezepturen für örtliche Anwendung zur erfindungsgemäs-
Gewichtsabnahme und einem mässigen Haarausfall sowie sen Verwendung enthalten folgende Mengen aktiver Verbin-
einer leichten Hautschuppung. 15 dung auf Gewichtsbasis: Etwa 0,01 bis etwa 0,3%, bevorzugt
Die tumorinhibierende Wirksamkeit der Verbindungen der etwa 0,02 bis etwa 0,1%, in Lösungen und etwa 0,05 bis etwa 5%, Formel I ist beträchtlich. Beim Papillom-Test bilden sich mit bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 2% in Salben oder Cremes. Dimethylbenzanthracen und Crotonöl induzierte Tumore Ein herkömmliches pharmazeutisch annehmbares Antioxy-
zurück. Der Durchmesser der Papillome nimmt innerhalb von dans, z. B. Tocopherol, N-Methyl- y-Tocopheramin, butyliertes zwei Wochen nach der intraperitonealen Verabreichung von 20 Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluol können auch in all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonate- die die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden phar-traensäure-äthylester bei einer Dosis von 400 mg/kg/Woche um mazeutischen Präparate eingearbeitet werden.
79% und bei einer Dosis von 100 mg/kg/Woche um 60% ab. Die Verbindungen der Formel I können als Salze mit phar-
Die Verbindungen der Formel 1 können als Arzneimittel in mazeutisch annehmbaren Säuren und Basen eingesetzt wer-Form pharmazeutischer Präparate eingesetzt werden, die sie in 25 den. Die Salze können durch Umsetzen einer Carbonsäure der Verbindung mit einem kompatiblen Trägermaterial enthalten. Formel I auf herkömmliche Weise mit einer Base, z. B. Alkali-
Pharmazeutische Präparate für systemische Anwendung metallhydroxiden, wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass eine Verbindung oder eines Amins der Formel I mit einer organischen oder der Formel 1 als aktiver Bestandteil pharmazeutisch annehmba- anorganischen Säure, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. ren, nicht-toxischen, inerten, festen oder flüssigen Trägern, die 30 Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder Benzoe-, für solche Präparate üblich sind, zugesetzt wird. Die pharma- Essig-, Zitronen- oder Milchsäure, hergestellt werden, zeutischen Präparate können lokal, enterai oder parenteral ver- Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden die abreicht werden. Geeignete Präparate für enterale Verabrei- Polyene der Formel I durch Umsetzen einer Verbindung der chung sind z. B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Sirups, Suspensio- allgemeinen Formel nen, Lösungen und Suppositorien. Geeignete pharmazeutische 35 Präparate für parenterale Verabreichung sind Infusionslösungen.
Die Dosierungen, in denen die Verbindungen verabreicht werden, können nach Art und Weg der Verabreichung und je nach den Erfordernissen des Patienten variiert werden. Beispielsweise können die Verbindungen in Mengen von 5 bis 200 mg täglich in einer oder mehreren Dosen verabreicht wer den. Kapseln mit einem Gehalt von etwa 10 bis etwa 100 mg der aktiven Verbindung sind eine bevorzugte Form der Verabreichung. 45
Die pharmazeutischen Präparate können zusätzlich zu den aktiven Verbindungen gemäss der Erfindung pharmazeutisch worin eine der Gruppen Rs oder R7 annehmbare inerte oder pharmakodynamisch aktive Zusätze enthalten. Tabletten oder Granulate z. B. können eine Reihe pharmazeutisch annehmbarer Bindemittel, Füllstoffe, Träger- w materialien oder Verdünner enthalten. Flüssige Präparate können z. B. die Form steriler, mit Wasser mischbarer Lösungen haben. Kapseln können einen pharmazeutisch annehmbaren Füllstoff oder ein Verdickungsmittel enthalten. Weiter können pharmazeutisch annehmbare geschmackverbessernde Zusätze 55 und pharmazeutisch annehmbare Substanzen, die gewöhnlich als Konservierungsmittel verwendet werden, Stabilisatoren, und die andere der Gruppen Rs oder R? und R3 und R4 Wasser-die Feuchtigkeit haltende Mittel oder Emulgatoren, Salze zum stoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxymethyl, Halogen, nie-Verändern des osmotischen Drucks, Puffer und andere phar- der-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, mazeutisch annehmbare Zusätze ebenfalls in den pharmazeuti- 60 Mono(nieder-alkyl)amino, Di(nieder-alkyl)amino, Mono(nieder-schen Präparaten zugegen sein. alkyl)amino-niederalkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl,
Die zuvor erwähnten pharmazeutisch annehmbaren Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl,
Trägermaterialien und Verdünnungsmittel sind auf dem Fach- nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, niedergebiet wohl bekannt und können organische oder anorganische Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus; m 0 Substanzen sein, wie z. B. Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, 65 oder 1, A Oxo, -P(X>3+Y~ oder -P—0(Z>2, X Aryl, Z nieder-Magnesiumstearat, Talcum, Gummiarabicum, Polyalkylengly- Alkoxy und Y ein Anion einer organischen Säure oder einer kole und dergleichen. Es ist natürlich eine Vorbedingung, dass anorganischen Säure ist, mit einer Verbindung der allgemeinen alle bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate ver- Formel
II
5
628341
Aryl und Y ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist, und der Formel
III
worin B Oxo ist, wenn A der Verbindung der Formel II -P(X>3+y" oder -P—0(Z)î ist, oder wenn A Oxo ist, B -P(X)3+y~ oder-P-0(Z)2 ist, n 0 oder 1 und X, Y und Z wie in Formel 11 sind, und wenn B -P(X)3+y_ oder -P-~0(Z)2 ist, Rs' Formyl, Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenoxycarbonyl, nieder-Alkinoxycarbonyl Di(nieder-alkyl)carbamoyl oder 15 N-Heterocyclylcarbonyl ist und wenn B Oxo ist, Rs' Carboxyl, nieder-Alkoxymethyl, nieder-Alkanoyloxymethyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenyloxycarbonyl, nieder-Alkinyloxycar-bonyl oder N-Heterocyclylcarbonyl ist, erhalten.
In den Formeln II und III ist die Summe von m und n stets 1.20
Die mit X bezeichnete «Aryl»gruppe umfasst alle allgemein bekannten Arylgruppen, bevorzugt sind einkernige Arylgrup-pen, wie z. B. Phenyl, nieder-alkyl-substituiertes Phenyl oder nieder-alkoxy-substituiertes Phenyl, z. B. Xylyl, Mesityl und p-Methoxyphenyl. Die mit Y bezeichneten anorganischen Säu- 25 reanionen sind bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid und Hydrogensulfat. Das mit Y bezeichnete bevorzugte organische Säu-reanion istTosyloxy.
Die Reaktionsprodukte der Verbindungen der Formel II und III, die an Rs' Carboxyl enthalten, können an der Carboxyl- 30 gruppe verestert oder amidiert werden. Wenn Rs' eine Estergruppe ist, kann das Reaktionsprodukt verseift oder an der Estergruppe amidiert werden. Wenn Rs' eine Carboxyl- oder eine Estergruppe ist, kann das Reaktionsprodukt an dieser Stelle zu einer Hydroxymethylgruppe reduziert werden. Die 35 R5'-Hydroxymethylgruppe kann verestert oder veräthert werden. Der anfallende Alkoholester kann, wenn gewünscht, verseift werden. In den Fällen, wo Rs' eine freie Hydroxymethylgruppe oder deren Ester ist, können solche Gruppen zur entsprechenden Verbindung, in der Rs' Formyl oder Carboxyl ist, 40 oxydiert werden.
Die Verbindungen der Formel II sind teilweise neu.
Bestimmte neue Verbindungen, die unter die Formel II fallen,
sind die der Formel
IIb worin eine der Gruppen R"ó oder R"?
CH-
CKp-P(Z)p 0
ist und die andere der Gruppen R" 6 oder R" 7 und R3 und R4 Wasserstoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxymethyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Mono(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyI)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus und Z nieder-Alkoxy ist.
Ausserdem sind einige der Verbindungen, in denen eine der Gruppen R' 6 oder R' 7 -CH2-P(X)3+y~ oder eine der Gruppen R" 6 oder R" 7 -CH2-P—0(Z>2 ist, neu.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rs oder R7 -CH2-P(X)+3y~ oder -CH2-P^O(Z)2 ist, können durch Behandeln des entsprechend substituierten Thiophens mit Formaldehyd in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure, z. B. konzentrierter Salzsäure, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Eisessig, wenn gewünscht, zur Bildung des Halogenids, hergestellt werden. Das Halogenid wird dann in herkömmlicher Weise mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt Triphenyl-phosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylpho-sphit, z. B. T riäthylphosphit, umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel II, in denen Rs oder R7
IIa worin eine der Gruppen R' <, oder R' -,
CH2-?(X)^Y
50
oder ist und die anderen Gruppen R'e oder R'7 und R'3 und R'4 Wasserstoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroymethyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)-amino, Di(nieder-alkyl)amino, Mono(nie-der-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alka-noyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, X
+ ,r ch2 -p(x)3 Y
CH2 -PCZ)2 0
ist, können hergestellt werden, in dem zunächst das entsprechende Thiophen formyliert wird, z. B. in Gegenwart einer Lewis-Säure. Als Formylierungsmittel kann ein Orthoameisen-säureester, Formylchlorid, Dimethylformamid und N-Methyl-60 formanilid verwendet werden. Besonders geeignete Lewissäuren sind die Halogenide von Zink, Aluminium, Titan, Zinn und Eisen, z. B. Zinkchlorid, Aluminiumtrichlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid und Eisentrichlorid sowie die Halogenide anorganischer und organischer Säuren, wie z. B. Phosphor-65 oxychlorid und Methansulfochlorid.
Liegt das Formylierungsmittel im Überschuss vor, kann die Formylierung ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels durchgeführt werden. Im allgemeinen jedoch sollte die Formy-
h28 541
b herung in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, /. B. in Nitrobenzol oder chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z. B. Methylenchlorid. Die Formylierung kann bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Gemischs durchgeführt werden.
Ein erhaltener substituierter Thiophencarboxaldehyd kann anschliessend in herkömmlicher Weise eine Kettenverlängerung erfahren durch Kondensation mit Aceton in der Kälte, d. h. etwa 0 °C bis 30 °C, in Gegenwart von Alkali, z. B. verdünnter wässriger Natronlauge, um zu einem substituierten Thienyl-but-3-en-2-on zu führen, das in das entsprechend substituierte Thienyl-3-methyl-3-hydroxy-penta-4-en-l-in auf herkömmliche Weise überführt werden kann, z. B. mit Hilfe einer Grignard-Reaktion durch Addition von Acetylen. Das entstandene acety-lenische Carbinol kann dann in herkömmlicher Weise unter Verwendung eines teilweise desaktivierten Edelmetall-Katalysators, z. B. eines Lindlar-Katalysators, teilweise hydriert werden. Das erhaltene tertiäre äthylenische Carbinol kann alternativ durch Addition eines Vinyl-magnesiumhalogenid an ein substituiertes Thienyl-but-3-en-2-on synthetisiert werden.
Das so entstandene tertiäre äthylenische Carbinol kann anschliessend unter Allylumlagerung in das gewünschte Phos-phoniumsalz überführt werden.
Die Verbindungen der Formel II, in der Rs oder R-
CH
—-c«2
-P(X)3+y~ ist, können durch Behandeln des tertiären äthylenischen Carbinols mit einem Triarylphosphin, bevorzugt Triphe-nylphosphin, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffs, wie z. B. Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff, in einem Lösungsmittel, z. B. Benzol, hergestellt werden. Das tertiäre äthylenische Carbinol kann darüber hinaus zur Verbindung der Formel II, in der m 1 und A ein Halogenid ist, halogeniert werden. Dieses Halogenid kann mit einem Trialkylphosphit, z. B.Triäthylpho-sphit, zu einem entsprechenden Phosphonat der Formel II umgesetzt werden, in der Rs oder R-
2 V 2
0
ist.
Verbindungen der Formel II, in der m 0 und A Oxo ist, können z. B. durch Formylieren eines substituierten Thiophens, wie oben beschrieben, zum entsprechenden Thiophen-carboxalde-hyd hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II, in der m 1 und A Oxo ist, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein substituiertes Thienyl-but-3-en-2-on, wie oben beschrieben, einer Wittig-Reaktion mit Äthoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran oder mit Diäthyl-phosphonoessigsäure-äthylester unterwirft. Der erhaltene substituierte Thienyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-carbonsäure-äthylester wird dann in der Kälte mit einem gemischten Metallhydrid, z. B. Lithium-aluminium-hydrid, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, zu einem substituierten Thienyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-ol reduziert. Das Dienol wird dann mit einem Oxydationsmittel, wie z. B. Mangandioxid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Aceton oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Gemischs zum entsprechend substituierten Thienyl-3-methyl-penta-2,4-dien-l-al oxydiert.
Die Verbindungen der Formel III werden wie folgt hergestellt:
Die Verbindungen der Formel III, in der n null und B eine Triarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinyl-gruppe ist, können leicht durch Umsetzen einer gegebenenfalls veresterten 3-Halogenmethyl-crotonsäure oder eines veräther-ten 3-Halogenmethyl-crotylalkohols mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt mit Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, oder mit einem Trialkylphosphit, wie z. B. Triäthylphosphit, hergestellt werden. .
Verbindungen der Formel III, indem 1 und B eine Triarylphosphoniumgruppe oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe ist, können z. B. durch Reduzieren der Formylgruppe des entsprechenden Aldehyds, worin n 1 ist, zur Hydroxymethylgruppe mit einem Metallhydrid, wie z. B. Natrium-boranat, in einem Alka-nol, z. B. Äthanol oder Isopropanol, hergestellt werden.
Der erhaltene Alkohol kann unter Einsatz eines herkömmlichen Halogenierungsmittels, z. B. Phosphoroxychlorid, halogeniert werden, und der erhaltene 8-Halogen-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-carbonsäureester, ein Halogenid der Formel III, in der n 1 und B Halogen ist, oder ein Derivat hiervon kann entweder mit einem Triarylphosphin in einem Lösungsmittel, bevorzugt Triphenylphosphin in Toluol oder Benzol, zu einem Phos-phoniumsalz oder mit einem Trialkylphosphit, bevorzugt Triäthylphosphit, zum entsprechenden Phosphonat umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel III, in der n null und B eine Oxo-gruppe ist, können z. B. durch oxydative Spaltung einer gegebenenfalls veresterten Weinsäure, beispielsweise unter Verwendung von Blei-tetraacetat beim Raumtemperatur in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, hergestellt werden. Das erhaltene Glyoxalsäurederivat wird dann in herkömmlicher Weise, z. B. bequemerweise in Gegenwart eines Amins, mit Propionaldehyd bei erhöhter Temperatur, z. B. bei einer Temperatur zwischen 60 °C und 110 °C unter Wasserabspaltung zum entsprechenden 3-FormyI-crotonsäurederivat kondensiert.
Verbindungen der Formel III, in der n 1 und B eine Oxo-gruppe ist, können z. B. durch Umsetzen von 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol mit Phosgen in der Kälte, bevorzugt bei minus 10 °C bis minus 20 °C, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z. B. Pyridin und Kondensieren des erhaltenen 2-Formyl-4-chlor-but-2-ens, eines Halogenids der Formel III, in der B Halogen und n 0 ist, unter Bedingungen einer Wittig-Reaktion mit einer gegebenenfalls veresterten 3-Formyl-cro-tonsäure oder einem gegebenenfalls veresterten oder veräther-ten 3-Formyl-crotylalkohol zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel III hergestellt werden.
Die Umsetzung von Aldehyden der Formel II mit Phospho-niumsalzen oder Phosphoranen der Formel III oder von Aldehyden der Formel III mit Phosphoniumsalzen oder Phosphoranen der Formel II zu Verbindungen der Formel I kann z. B. entweder nach der Wittig- oder Horner-Technik erfolgen.
Nach der Wittig-Reaktion werden die Reaktionskomponenten in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, wie z. B. Natriummethylats, oder in Gegenwart eines gegebenenfalls alkyl-substituierten Alkylenoxids, bevorzugt in Gegenwart von Äthylenoxid oder 1,2-Butylenoxid, miteinander umgesetzt. Wenn gewünscht,
kann ein Lösungsmittel, z. B. ein chlorierter Kohlenwasserstoff, wie z. B. Methylenchlorid oder Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemischs.
Nach dem Horner-Verfahren werden die Reaktionskomponenten mit Hilfe einer Base und bevorzugt in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. mit Hilfe von Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofo-ran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, oder mit Hilfe eines
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
628341
Alkalimetallalkoholats in einem Alkanol, z. B. Natriummethylat in Methanol, bei einer Temperatur zwischen 0 °C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemischs miteinander umgesetzt.
Bequemerweise können die zuvor beschriebenen Umsetzungen in manchen Fällen ohne Isolieren des Phosphoniumsal- 5 zes oder des Phosphonats aus dem Reaktionsmedium durchgeführt werden.
Eine Carbonsäure der Formel I kann auf herkömmliche Weise z. B. durch Behandeln mit Thionylchlorid, bevorzugt in Pyridin, in ein Säurechlorid überführt werden, das durch Behan-to dein mit Ammoniak oder mit einem Amin in ein Amid und durch Umsetzen mit einem Alkanol in einen Ester überführt werden kann.
Ein Carbonsäureester der Formel I kann auf herkömmliche Weise hydrolysiert werden, z. B. durch Behandeln mit Alkali, is bevorzugt wässrig-alkoholischem Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemischs, und dann entweder über ein Säurehalogenid oder, wie nachfolgend beschrieben, amidiert werden. 20
Ein Carbonsäureester der Formel I kann direkt in das entsprechende Amid, z. B. durch Behandeln mit Lithiumamid, überführt werden. Das Lithiumamid wird bevorzugt mit dem Ester bei Raumtemperatur behandelt.
Eine Carbonsäure oder ein Carbonsäureester der Formel I 25 kann auf herkömmliche Weise zu dem entsprechenden Alkohol der Formel I reduziert werden. Die Reduktion wird bevorzugt unter Verwendung eines Metallhydrids oder eines Alkyl-metall-hydrids in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Die bevorzugten Hydride sind die gemischten Metallhydride, wie 30 z. B. Lithium-aluminium-hydrid oder Bis(methoxyäthylenoxy)-natrium-aluminium-hydrid. Geeignete Lösungsmittel sind u. a. Äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, wenn Lithium-aluminium-hydrid verwendet wird, und Äther, Hexan, Benzol oder Toluol, wenn Diisobutyl-aluminium-hydrid oder Bis(methoxy-äthy- 35 lenoxy)-natrium-aluminium-hydrid verwendet wird.
Ein Alkohol der Formel I kann mit einem Alkylhalogenid, z. B. Äthyljodid, in Gegenwart einer Base, bevorzugt Natriumhydrid, in einem organischen Lösungsmittel, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, 1,2-Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, bei « einer Temperatur zwischen 0 °C und Raumtemperatur ver-äthert werden.
Ein Alkohol der Formel I kann auch durch Behandeln mit einem Alkanoylhalogenid oder einem Anhydrid, zweckmässigerweise in Gegenwart einer Base, z. B. Pyridin oder Triäthyl- 45 amin, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemischs, verestert werden.
Ein Alkoholester kann auf herkömmliche Weise, z. B. nach dem zuvor in Verbindung mit der Hydrolyse eines Carbonsäureesters beschriebenen Verfahren, verseift werden. 50
Ein Alkohol der Formel I oder dessen Ester kann auf herkömmliche Weise zur entsprechenden Säure mit der Formel I oxydiert werden. Die Oxydation wird in vorteilhafter Weise mit Silber(I)oxid und Alkali in Wasser oder in einem organischen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel bei einer Temperatur 55 zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Gemischs durchgeführt.
Ein Amin der Formel I bildet Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren. Beispiele für solche Salze sind die, die mit Halogenwasserstoffsäuren, bevorzugt Chlorwasser- 60 Stoff- oder Bromwasserstoffsäure, mit anderen Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, und mit organischen Carbonsäuren, z. B. Benzoesäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure, entstehen.
Eine Carbonsäure der Formel I bildet Salze mit Basen, 65 bevorzugt mit Alkalimetallhydroxiden, z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Die Verbindungen der Formel I können als cis/trans-Gemische auftreten, die, wenn gewünscht, in die eis- und trans-Kom-ponenten getrennt oder zu den all-trans-Verbindungen auf herkömmliche Weise isomerisiert werden können.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. In den Beispielen war der verwendete Äther Diäthyläther. Ferner bezeichnet konzentrierte Salzsäure eine wässrige Lösung mit einem Gehalt von etwa 37 Gewichtsprozent Chlorwasserstoffsäure. Der Ausdruck 35%iger Formaldehyd, der in den Beispielen auftritt, bezeichnet eine wässrige Lösung mit einem Gehalt von 35% Formaldehyd.
Das in den Beispielen eingesetzte Natriumhydrid (50 bis 60%) bezieht sich auf eine Mineralölsuspension, die 30 bis 60 Gewichtsprozent Natriumhydrid enthält.
Beispiel 1
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nona-tetraensäure-äthylester
10 g (2,4,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid wurden in 200 ml Butylenoxid suspendiert, dann wurden 5,2 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäureäthylester zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon und Rühren rück-flussgekocht, bis eine klare Lösung entstand. Nach weiteren 15 min Erhitzen wurde das Lösungsmittel verdampft. Der ölige Rückstand wurde mit etwa 300 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (Verhältnis 6:4) verdünnt und viermal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanlösungen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:4) und zweimal mit reinem Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Hexan/Äther 95:5) und aus Hexan/Äther (4:1 > zu all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetra-ensäure-äthylester, Schmp. 88-89 °C, umkristallisiert.
Das in Beispiel 1 als Ausgangsmaterial eingesetzt (2,4,5-Tri-methyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2,4,5-Trimethyl-3-chlormethyl-thiophen
24,6 g 2,3,5-Trimethyl-thiophen, 14,8 g frisch destillierter Chlormethyl-methyläther und 52 g Eisessig wurden in einer Glasdruckflasche zusammengebracht und bei Raumtemperatur 4,5 h gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen, 10 min gerührt und mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene 2,4,5-Trimethyl-3-chlormethyl-thiophen wurde für die nächste Stufe ohne weitere Reinigung eingesetzt.
b) Herstellung von
(2,4,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
33,2 g 2,4,5-Trimethyl-3-chlormethyl-thiophen und 55,0 g Triphenylphosphin wurden in 200 ml Benzol gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflussgekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das abgeschiedene weisse Phosphoniumsalz, das sich gebildet hatte, wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80 °C unter Hochvakuum getrocknet und ergab (2,4,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchIorid mit einem Schmp. von 236 bis 237 °C.
Beispiel 2
3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-säure-äthyl-ester
1,9 g 2,4,5-Trimethyl-3-thiophencarboxaldehyd und 6,75 g (7-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)triphenyl-phosphonium-bromid werden in 50 ml trockenem Dimethyl-
628341
8
formamid gelöst. Die Lösung wird bei 10 °C tropfenweise mit einer Lösung von 0,29 g Natrium in 8 ml Äthanol behandelt. Das Gemisch wird sodann 4 h bei Raumtemperatur gerührt, darauf in 100 ml Methanol/Wasser (60:40 Volumenteile)
gebracht und mit Hexan gründlich extrahiert. Der Hexanex- 5 trakt wird mit Methanol/Wasser (60:40 Volumenteile), dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester erhalten, der nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 88 bis 89 °C schmilzt. 10
Das in Beispiel 2 als reagierende Verbindung verwendete (7-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)triphenyl-phosphonium-bromid kann zum Beispiel wie folgt hergestellt werden:
15
a) Herstellung von
8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester
36 g 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester werden in 600 ml absolutem Äthanol gelöst. Die Lösung wird portionsweise mit 1,8 g N atrium-boranat behandelt. Das 20
Gemisch wird 2 h bei 10 °C gerührt, dann auf Eiswasser und 3 n wässrige Salzsäure gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und nochmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es 25 wird8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-äthylester erhalten.
b) Herstellung von
8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester 30
36,5 g 8-Hydroxy-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-äthyl-ester werden in 380 ml Äther gelöst. Die Lösung wird auf 0 =C gekühlt und nach Zugabe von 3 Tropfen Pyridin tropfenweise mit 28,6 g Phosphortribromid in 120 ml Hexan behandelt. Das Gemisch wird 20 min bei 0 °C gerührt, dann auf Eiswasser 35 gegossen und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-äthylester erhalten. 40
e) Herstellung von l-Äthoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-hepta-l,3,5-trien-7-yl-triphenyl-phosphonium-bromid
43,7 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säureäthylester45 werden in 500 ml Benzol gelöst und mit 42,0 g Triphenylphosphin behandelt. Das Gemisch wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0 °C abgekühlt. Das ausgefallene 1-Äthoxy-carbonyl-2,6-dimethyl-hepta-l,3,5-trien-7-yl-triphenylphospho-nium-bromid schmilzt bei 193 bis 194 °C. 50
Beispiel 3
3,7-Dimethyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-säure-äthylester
1,7 g8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien- 55 säure-äthylester werden in 8,0 ml Tetrahydrofuran eingebracht. Die Lösung wird nach Zugabe von 0,27 g Natriumhydrid (50 bis 60%) auf 0 °C gekühlt, dann 30 min bei 0 °C gerührt, und darauf wird eine Lösung von 1,0 g 2,4,5-Trimethyl-3-thiophencarboxal-dehyd in 5 ml Tetrahydrofuran über 15 min zugetropft. Das to Reaktionsgemisch wird 7 h bei Raumtemperatur gerührt, dann auf Eiswasser gegossen und, nach Zugabe von 2 n Salzsäure, mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende 3,7-Dime- 65 thyl-9-(2,4,5-trimethyl-3-thienyI)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthyl-ester wird aus Hexan umkristallisiert, Schmp. 88 bis 89 °C. Anstelle des oben verwendeten Natriumhydrids (0,27 g) kann als Kondensationsmittel auch ein Alkalimetallalkoholat, z. B. Natriumäthylat (0,125 g N atrium in 5 ml Äthanol) eingesetzt werden.
Der als Reaktionskomponente in Beispiel 3 verwendete 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-triensäure-äthyl-ester kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
A) Herstellung von 3-Formyl-crotonsäure-butylester
Aa) Herstellung von glyoxalsäure-butylester
1775 g Blei-tetraacetat (90%) werden nach und nach innerhalb von 30 min. bei 25 bis 30 °C in eine Lösung von 1000 g L( + )-Weinsäure-dibutylester in 3850 ml Benzol eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Sediment wird abfiltriert und mit 500 ml Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende Glyoxalsäure-butylester siedet nach Rektifikation bei 50 bis 65 °C/12 mm Hg.
Ab) Herstellung von 3-Formyl-crotonsäure-butylester 836 g des erhaltenen Glyoxalsäure-butylesters werden in 376 g Propionaldehyd eingebracht. Das Gemisch wird tropfenweise bei 60 °C mit 40,8 g Di-n-butylamin behandelt. Dabei sollte die Reaktionstemperatur nicht über 105 °C steigen. Das Reaktionsgemisch wird dann 2 h bei 116 bis 111 °C gerührt, gekühlt und in Äther aufgenommen. Der Diäthylätherextrakt wird nacheinander mit 500 ml 1 n Schwefelsäure, 700 ml Wasser, 1000 ml einer 5gewichtsprozentigen Natriumbicarbonatlösung und darauf mit 1000 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende 3-Formyl-crotonsäure-butylester siedet nach Rektifikation bei 93 bis 105 °C/14 mm Hg.
B) Herstellung von 2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphospho-
nium-chlorid
Ba) Herstellung von
4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol
Nach Zugabe einer kleinen Menge Eisen(lII)nitrat wurden 2700 ml flüssiges Ammoniak portionsweise unter Rühren und Kühlen mit 169,5 g Kalium behandelt. Sobald die anfänglich blaue Färbung verschwunden ist, d. h. nach etwa 30 bis 45 min, wird ein Acetylengasstrom von 31/min eingeleitet, bis die dunkle Färbung des Reaktionsgemischs heller wird. Dann wird der Gasstrom auf 21/min reduziert und das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 500 g Methylglyoxal-dimethylacetal in 425 ml absolutem Diäthyläther behandelt. Acetylen wird eine weitere Stunde lang unter Rühren eingeführt. Das Reaktionsgemisch wird dann portionsweise mit 425 g Ammoniumchlorid behandelt, nach und nach auf 30 °C innerhalb 12 h unter Verdampfen des Ammoniaks erwärmt und mit 1600 ml Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol siedet nach Rektifikation bei 33 °C/0,03 mm Hg; nD25 = 1,4480.
Bb) Herstellung von 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol
198 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-in-3-ol werden in 960 ml hochsiedenden Petroläthers gelöst und, nach Zusatz von 19,3 g 5%igem Palladiumkatalysator und 19,3 g Chinolin, unter Normalbedingungen hydriert. Nach Aufnahme von 33,51 Wasserstoff wird die Hydrierung beendet. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbleibende 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-3-ol siedet nach Rektifikation bei 70 bis 72 °C/18 mm Hg.
9
628341
Bc) Herstellung von
2-Formyl-4-chlor-but-2-en
195 ml Phosgen werden in 1570 ml Tetrachlorkohlenstoff bei minus 10 °C eingeleitet. Nach Zugabe von 213 g Pyridin wird die Lösung bei einer Temperatur von minus 10 bis minus 20 °C tropfenweise mit 327 g 4,4-Dimethoxy-3-methyl-but-l-en-
3-ol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf 25 °C unter Rühren erwärmt, weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt, auf 15 °C abgekühlt und mit 895 ml Wasser behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird nach 12stündigem Stehen in der Kälte mit 448 ml 5gewichtsprozentiger wässriger Schwefelsäure behandelt, 5 h gerührt, dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das verbeibende 2-Formyl-4-chIor-but-2-en siedet nach Rektifikation bei 37 bis40°C/l,8 mm Hg;nD25 = 1.4895.
Bd) Herstellung von
2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphosphonium-chlorid
165,7 g 2-formyl-4-chlor-but-2-en werden in 840 ml Benzol gelöst und mit 367 g Triphenylphosphin behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflussbedingungen in einer Stickstoffatmosphäre 12 h zum Sieden erhitzt, dann auf 20 °C gekühlt. Das ausgefallene 2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylpho-sphonium-chlorid schmilzt nach dem Waschen mit Benzol und Trocknen bei 250 bis 252 °C.
C) Herstellung von 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l -säure-äthylester Ca) Herstellung von
7-formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-butylester
212,6 g 2-Formyl-but-2-en-4-yl-triphenylphosphoniumchlo-rid und 95 g 3-Formyl-crotonsäure-butylester werden in 1100 ml Butanol eingebracht und bei 5 °C mit einer Lösung von 57 g Tri-äthylamin in 60 ml Butanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wird dann 6 h bei 25 °C gerührt, darauf gekühlt und in Wasser eingebracht und gründlich mit Hexan extrahiert. Die Hexanphase wird zunächst wiederholt mit Methanol/Wasser (6:4 Volumenteile), dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird 12 h durch Schütteln mit Jod isomerisiert. Das Jod wird durch Zugabe von Natri-umthiosulphat entfernt. Das Filtrat wird wieder mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-butylester siedet nach Rektifikation bei 102 bis 105 °C/ 0,09 mm Hg.
Cb) Herstellung von
8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-äthylester
3,03 g 8-Brom-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-äthyl-ester werden mit 1,66 g Triäthylphosphit langsam auf 125 °C erhitzt. Der überschüssige Bromester wird abdestilliert. Der Rückstand wird gekühlt, in Eis gegossen und mit Diäthyläther und einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der verbleibende 8-(Diäthoxyphosphinyl)-3,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l-säure-äthylester wird sofort, wie in Beispiel 3 beschrieben, mit 2,4,5-Trimethyl-3-thiophen-carboxaldehyd behandelt.
Beispiel 4
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-trimethyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nona-tetraensäure-äthylester
3,2 g (3,4,5-Trimethyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bro-mid wurden in 80 ml Butylenoxid suspendiert, und 1,5 g 3-Me-thyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon 1 h rückflussgekocht, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der entstandene Rückstand wurde mit einem Gemisch aus Methanol/ Wasser (6:4) verdünnt und viermal mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanlösungen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:4) und zweimal mit reinem Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Silicagel und durch Eluieren mit Hexan/Äther (95:5) gereinigt. Umkristallisieren des so aus Hexan/Äthylacetat (99:1) erhaltenen all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-trimethyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-säure-äthylesters ergab gelbe Kristalle, Schmp. 96 bis 98 °C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 4 verwendete (3,4,5-Trimethyl-2-thienyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2-Hydroxymethyl-3,4,5-trimethyl-thiophen
1,9 g 3,4,5-Trimethyl-2-thiophencarboxaldehyd wurden in 20 ml Äthanol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf 0 bis 5 °C gekühlt, und 125 mg Natriumboranat wurden in kleinen Anteilen zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt, in Eiswasser gegossen, mit Äthyl-acetat extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene kristalline 2-Hydroxymethyl-3,4,5-tri-methyl-thiophen schmilzt bei 45 bis 48 °C.
b) Herstellung von
(3,4,5-Trimethyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
2,2 g 2-Hydroxymethyl-3,4,5-trimethyl-thiophen wurden in 25 ml Acetonitril gelöst, und 4,6 gTriphenylphosphonium-bro-mid wurden zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 3 h auf 50 °C erwärmt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der so gebildete Rückstand mit Äthylacetat verdünnt, kurz erwärmt und filtriert. Das erhaltene kristalline (3,4,5-T rimethyl-2-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid wurde bei 50 °C unter Hochvakuum getrocknet und schmilzt'bei 208 bis 215 °C.
Beispiel 5
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetra-ensäure-äthylester
Natriumhydrid (1,16 g einer 50%igen Suspension in Mineralöl) wurde dreimal mit Pentan gewaschen, getrocknet und in 50 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0 °C wurde eine Suspension von 7,5 g (3-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphoni-umbromid in 25 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 15minütigem Rühren wurde eine Lösung von 3,74 g 3-Methyl-7-formylocta-2,4,6-triensäure-äthylester in 40 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 2,5stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Methanol/Wasser-Gemisch (Verhältnis 6:4) gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-säure-äthylester, Schmp. 86 bis 87 °C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 5 eingesetzte (3-Me-thyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
(3-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
4,5 g 2-Hydroxymethyl-3-methyl-thiophen wurden in 90 ml Acetonitril gelöst, und 12,3 g Triphenylphosphoniumbromid wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 70 °C 3 h erwärmt. Nach dem Kühlen wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und bei 80 °C unter Hochva5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
628341
10
kuum getrocknet. Das erhaltene (3-Methyl-2-thenyl)triphenyl-phosphonium-bromid schmilzt bei 266 bis 269 °C.
Beispiel 6
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetra- s ensäure-äthylester
I,45 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden dreimal mit Pentan gewaschen, getrocknet und in 75 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0 °C wurde eine Suspension von 10,3 g(5-Methyl-2-thienyl)triphenylphos- 10 phonium-bromid in 50 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 15minütigem Rühren wurde eine Lösung von 6,25 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 50 ml Dimethylformamid eingetropft. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Methanol/Wasser- 15 Gemisch (Verhältnis 6:4) gegossen und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all- 20 trans-3,7-Dimethyl-9-(5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-säure-äthylester, Schmp. 92 bis 93 °C.
Das in Beispiel 6 als Ausgangsmaterial eingesetzte (5-Me-thyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden: 25
a) Herstellung von
(5-Methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
4,6 g 2-Hydroxymethyl-5-methyl-thiophen wurden in 100 ml Alcotonitril gelöst, und 12,2 g T riphenylphosphonium-bromid 30 wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h auf 75 °C erwärmt. Nach dem Kühlen wurde der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Benzol gewaschen und bei 80 °C unter Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene (5-MethyI-2-thenyl)triphenyl-phosphoniumbromid schmilzt bei 262 bis 266 °C. 35
Beispiel 7
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonate-traensäure-äthylester
7,0 g (2,5-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid 40 wurden in 200 ml Butylenoxid suspendiert, und 3,4 g 3-Methyl-7-formyI-octa-2,4,6-triensäure-äthylester wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon 5,5 h rückflussgekocht. Die erhaltene Lösung wurde in 500 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (Verhältnis 6:4) gegossen, viermal mit Hexan extrahiert, mit 45 Methanol/Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt und ergab all-trans-3,7-Dime-thyl-9-(2,5-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthyl-ester, Schmp. 119 bis 121 °C. 50
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 7 eingesetzte (2,5-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von ss
(2,5-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid
II,8 g Triphenylphosphin und 7,0 g 2,5-Dimethyl-3-chlor-methyl-thiophen wurden in 100 ml Toluol gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflussgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, un der weisse Niederschlag des Phospho- 60 niumsalzes wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80 °C unter Hochvakuum getrocknet. Das anfallende (2,5-Dimethyl-3-thenyl)-triphenyl-phosphonium-chlorid schmilzt bei 246 bis 250 °C.
65
Beispiel 8
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyI-5-chIor-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraencarbonsäureäthylester
Nach dem Verfahren des Beispiels 9 wird (2,4-DimethyI-5-chlor-3-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid mit 7-Formyl-3-methyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester zu alltrans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-chlor-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester kondensiert, der aus Hexan umkristallisiert wird, Schmp. 109 bis 110 °C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 8 eingesetzte (2,4-Dimethyl-5-chIor-3-thenyl)triphenyIphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2,4-Dimethyl-5-chlor-thiophen
2,5 g 2,4-Dimethyl-thiophen werden in 45 ml Methylenchlorid gelöst, und 3,3 g Sulfurylchlorid werden eingetropft. Das Gemisch wird Vi h bei Raumtemperatur gehalten und dann 2 h rückflussgekocht. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen, mit Hexan extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die Destillation ergab 2,4-Dimethyl-5-chlor-thio-phen, Sdp. 73 bis 75 °C/18 mm Hg.
b) Herstellung von
2,4-Dimethyl-3-chlormethyl-5-chlor-thiophen
3,04 g 2,4-Dimethyl-5-chlor-thiophen werden in 60 ml Essigsäure gelöst, und 2,1 g Formalin und 32 ml konzentrierte Salzsäure werden zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die organische Lösung wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt und ergibt 2,4-Dimethyl-3-chlormethyl-5-chlor-thiophen.
c) Herstellung von
(2,4-Dimethyl-5-chlor-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid
2,4-Dimethyl-5-chlor-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid kann in einer zu der in Beispiel 13 beschriebenen analogen Weise durch Umsetzen von 2,4-Dimethyl-3-chlormethyl-5-chlor-thiophen mit Triphenylphosphin hergestellt werden, Schmp. 246 bis 251 °C.
Beispiel 9
3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlor-3-thienyl)-nona-2,4,6,8-tetraensäure-äthylester
Zu einer (minus 10 °C) kalten Suspension von 1,02 g (2 mMol) rohen (2,5-Dichlor-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromids in 20 ml trockenem Äther wurden 0,82 ml (2 mMol) einer 2,45 molaren Lösung von n-Butyllithium in Hexan langsam über eine Spritze zugegeben. Nach dem Ende der Zugabe wurde das Gemisch 10 min bei minus 10 °C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 416 mg (2 mMol) 3,7-Dimethyl-7-formyl-2,4,6-octatrien-säure-äthylester bei 0 bis 2 °C zugegeben. Das Gemisch konnte sich langsam auf Raumtemperatur für 1,5 h erwärmen und wurde in 25 ml Natriumchloridlösung gegossen. Etwas brauner Feststoff wurde abfiltriert, und die organische Schicht des Filtrats wurde abgetrennt und mit zwei 50-ml-Por-tionen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergab einen gelben Feststoff, der mit mehreren 25-mI-Portionen Hexan extrahiert wurde. Die Hexanextrakte wurden vereinigt und aufkonzentriert, um einen gelben Feststoff zu ergeben, der chromatographisch an 45 g Silicagel in Hexan mit 2% Äther gereinigt wurde. Eluieren mit diesem Lösungsmittelgemisch ergab 3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlor-3-thienyl)-nona-2,4,6,8-tetraensäure-äthylester.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 9 eingesetzte (2,5-Dichlor-3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
11
628341
a) Herstellung von
(2,5-Dichlor-3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
22 g (90 mMol) 2,5-Dichlor-3-brommethyl-thiophen wurden mit 26 g (99 mMol) Triphenylphosphin und 150 ml Benzol gemischt. Das Gemisch wurde 2,5 h rückflussgekocht, abge- s kühlt und filtriert, um (2,5-Dichlor-3-thenyl)triphenylphospho-nium-bromid, Schmp. 208 bis 215 °C, zu ergeben.
Beispiel 10
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8- io nonatetraensäure-äthylester
Nach dem Verfahren des Beispiels 7 wird (3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid mit 7-formyI-3-methylocta-2,4,6-triensäure-äthyIester zu all-trans-3,7-DimethyI-9-(3,4-dibrom-5-methyl-2-thienyl)-2,4,6,8- 15 nonatetraensäure-äthylester kondensiert, der aus Hexan/Äthyl-acetat (1:1) umkristallisiert wird, Schmp. 150 bis 153 °C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 10 eingesetzte (3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden : 20
a) Herstellung von
2-Chlormethyl-3,4-dibrom-5-methyl-thiophen
Eine Lösung von 11,7 g 2-Methyl-3,4-dibrom-thiophen in 30 ml Essigsäure wurde zu 60 ml konzentrierter Salzsäure gege-25 ben. Nach dem Zutropfen von 4,1 g einer 37%igen wässrigen Lösung von Formaldehyd wurde das Gemisch auf 70 °C 1 h erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonat und 30 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zu 2-Chlormethyl-3,4-dibrom-5-methyl-thiophen eingeengt.
b) Herstellung von
3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid 35
(3,4-Dibrom-5-methyl-2-thenyl)triphenylphosphoniumchlo-rid kann analog wie in Beispiel 7a) durch Umsetzen von 2-Chlormethyl-3,4-dibrom-5-methyl-thiophen mit Triphenylphosphin hergestellt werden, Schmp. 215 bis 216 °C.
40
Beispiel 11
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-tribrom-2-thienyl>2,4,6,8-nonate-traensäure-äthylester
Nach der Arbeitsweise des Beispiels 5 wird (3,4,5-Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid mit 7-Formyl-3-methyl- 45 octa-2,4,6-triensäure-äthylester zu all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3,4,5-tribrom-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester kondensiert, der aus Hexan/Äthylacetat (95:5) umkristallisiert wird, Schmp. 84 bis 86 °C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 11 eingesetzte (3,4,5- 50 Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
(3,4,5-T ribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid 55
9,0 g Triphenylphosphin und 10,4 g 3,4,5-Tribrom-2-chloi -methyl-thiophen wurden in 200 ml Toluol gelöst. Das Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflussgekocht, auf Raumtemperatur gekühlt, und das ausgeschiedene Phosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit kaltem Ben- 60 zol gewaschen und bei 80 °C unter Hochvakuum getrocknet. Das erhaltene (3,4,5-Tribrom-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid schmilzt bei 248 bis 249 °C.
Beispiel 12
All-trans-3,7-dimethyl-9-(2,4-dichlor-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 10,83 g (22,6 mMol) (2,4-Dichlor-5-me-
thyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid und 5,15 g (24,8 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester in 350 ml Butylenoxid wurde 4,5 h auf 70 °C erwärmt. Die anfallende klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml eines Methanol/ Wasser-Gemischs (6:4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Rohmaterial wurde chromatographisch gereinigt (Silicagel, Hexan/ Äthylacetat = 4:1), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dichlor-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 99 bis 100 °C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 12 eingesetzte (2,4-Dichlor-5-methyl-3-thenyl)-triphenyIphosphonium-chlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
3-Chlormethyl-2,4-dichlor-5-methylthiophen
8,6 g (0,107 Mol) Formalin und 90 ml konzentrierte Salzsäure wurden einer Lösung von 10,87 g (0,065 Mol)
2-Methyl-3,5-dichlorthiophen in 45 ml Essigsäure zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 h auf 70 °C erwärmt, gekühlt, in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Wasser, Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, um
3-Chlormethyl-2,4-dichlor-5-methylthiophen als Rohöl zu ergeben.
b) Herstellung von
(2,4-Dichlor-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid
Ein Gemisch von 13,1 g(~0,061 Mol) rohen 3-Chlormethyl-2,4-dichlor-5-methylthiophens, 26,2 g (0,10 Mol) T riphenylphosphin und 200 ml Toluol wurden 20 h auf 100 °C erhitzt, dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der anfallende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit kaltem Benzol gewaschen und bei 80 °C unter Hochvakuum getrocknet, um (2,4-Dichlor-5-methyl-3-thenyi)triphenylphosphonium-chiorid, Schmp. 211 bis 214 °C, zu ergeben.
Beispiel 13
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thienyl-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 30,0 g (47 mMol), mit 11% Succinimid) (2,4-DiäthoxycarbonyI-5-acetylamino-3-thenyi)triphenylphos-phononium-bromid und 9,75 g (47 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester in einem Gemisch von 500 ml Toluol und 100 ml Butylenoxid wurde rückflussgekocht, bis die Lösung klar war (3 h). Die erhaltene Lösung wurde gekühlt und das Lösungsmittel verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde in 600 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (Verhältnis 6:4) und einem Liter Hexan suspendiert und Vi h gerührt. Das unlösliche Material wurde filtriert und mit drei Liter Hexan zum Sieden erhitzt. Das unlösliche Material wurde von der kalten Lösung filtriert, mit Hexan gewaschen und chromatographisch gereinigt (Silicagel, Äthylacetat). Umkristallisieren der reineren Fraktionen aus Hexan/40% Äthylacetat ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 159 bis 161 °C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 13 eingesetzte (2,4-Diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thenyl)triphenylphosphoni-umbromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2,4-Diäthoxycarbonyl-3-methyl-5-acetylamino-thiophen
Eine Lösung von 23,0 g (0,09 Mol) 2,4-Diäthoxycarbonyl-3-methyl-5-aminothiophen in 250 ml Essigsäureanhydrid wurde 1,5 h auf 100 °C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt, und die ausgeschiedenen Kristalle wurden filtriert, um 2,4-Diäthoxycarbonyl-
62834t
12
3-methyl-5-acetylamino-thiophen, Schmp. 130 bis 131 °C,zu ergeben.
b) Herstellung von
2,4-Diäthoxycarbonyl-3-brommethyl-5-acetylamino-thiophen s
10,5 g (59 mMol) N-Brom-succinimid und 20 mg Benzoylperoxid wurden einer Lösung von 17,5 g (59 mMol) 2,4-Diäth-oxycarbonyl-3-methyl-5-acetylamino-thiophen in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 24 h io rückflussgekocht, bis das gesamte feste Matérial auf der Oberfläche schwamm. Nach 1 bzw. 7 h wurden 20 mg Benzoylperoxid zugesetzt. Da sich eine Trennung des Produkts 2,4-Diätho-xycarbonyl-3-brommethyl-5-acetylamino-thiophen und Succin-imid als sehr schwierig erwies, wurde das Lösungsmittel ver- is dampft und der kristalline Rückstand ohne weitere Reinigung eingesetzt.
c) Herstellung von
(2,4-Diäthoxycarbonyl-5-acetylamino-3-thenyl)-triphenylphos- 20 phonium-bromid
22,2 g rohes 2,4-Diäthoxycarbonyl-3-brommethyl-5-acetyl-amino-thiophen, 19,7 g (75 mMol) Triphenylphosphin und 700 ml Toluol wurden 3 h rückflussgekocht. Der erhaltene Niederschlag wurde von der heissen Lösung abfiltriert und gut 25 mit Toluol gewaschen, um (2,4-Diäthoxycarbonyl-5-acetyl-amino-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid, Schmp. 186 bis 195 °C, zu ergeben. Das NMR-Spektrum zeigte, dass das Material 11% Succinimid enthielt.
30
Beispiel 14
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-methoxy-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 5,9 g (13,5 mMol) (3-Methyl-5-me-thoxy-2-thenyl)triphenylphosphonium-chlorid und 2,81 g 35 (13,5 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester in 70 ml Butylenoxid und 200 ml Toluol wurden auf 100 °C 14 h erhitzt. Die erhaltene klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml eines Methanol/Wasser-Gemischs (6:4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die kombinierten Hexanextrakte wurden mit 10 Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das erhaltene rohe, ölige Material wurde chromatographisch gereinigt (Silicagel, Hexan/Äther, Verhältnis 7:3), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-methoxy-2-thienyl>2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, 45 Schmp. 66 bis 72 °C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 14 eingesetzte (3-Me-thyl-5-methoxy-2-thenyl)-triphenylphosphoniumchlorid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
50
a) Herstellung von
2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-Jodthiophen
6,58 (33 mMol) Quecksilber(H)oxid und 7,62 g (30 mMol) Jod wurden abwechselnd in kleinen Mengen zu einer kräftig gerührten Lösung von 3,84 g (30 mMol) 2-Hydroxymethyl-3- 55 methylthiophen in 30 ml Benzol gegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur unter Kühlung in einem Eisbad gehalten. Das orangefarbene Quecksilberjodid, das ausfiel, wurde filtriert und gut mit Benzol gewaschen. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Natriumthiosulfat- und gesättigter Natri- eo umchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um rohes 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-jodthiophen als farbloses Öl zu ergeben.
b) Herstellung von
2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-methoxythiophen
10,0 g (0,125 Mol) Kupfer(II)oxid und 11,0 g (0,0433 Mol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-jodthiophen wurden einer Lösung
65
von 10,0 g (0,435 Mol) Natrium in 90 ml Methanol zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 18 h auf 80 °C unter kräftigem Rühren erwärmt. Die kalte Lösung wurde filtriert, das Filtrat in Eiswasser gegossen und mit Äther/Hexan (Verhältnis 4:1) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 10%iger Natriumthiosulfatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um.2-Hydroxymethyl-3-methyI-5-methoxythiophen als farbloses Öl zu ergeben.
c) Herstellung von
(3-Methyl-5-methoxy-2-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid
21,0 g (80,2 mMol) Triphenylphosphin wurden einer Lösung von 5,8 g (36,7 mMol) 2-Hydroxymethyl-3-methyl-5-methoxy-thiophenin 60 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff und 80 ml Toluol zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemischs wurde langsam auf 80 °C erhöht und über Nacht weiter erhitzt. Der erhaltene Niederschlag wurde von der kalten Lösung abfiltriert, gut mit kaltem Benzol gewaschen und im Hochvakuum getrocknet, um (3-Methyl-5-methoxy-2-thenyl)triphenylphos-phoniumchlorid, Schmp. 180 bis 185 °C, zu ergeben.
Beispiel 15
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxy-3-thienyl-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
Eine Suspension von 11,0 g (22,1 mMol) (2,4-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid und 5,1 g (24,5 mMol) 7-Formyl-3-methyl-2,4,6-octatriensäure-äthylester in 450 ml Butylenoxid wurde auf 70 °C erwärmt, bis eine klare Lösung entstand (etwa 12 h). Die entstandene klare Lösung wurde gekühlt, in 500 ml Methanol/Wasser (6:4) gegossen und mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das anfallende Rohmaterial wurde säulenchromato-graphisch gereinigt (Silicagel, Hexan/Äther = 10:3), um nach dem Umkristallisieren aus Hexan all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxy-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 81 bis 83 °C, zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 15 eingesetzte (2,4-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyI>triphenylphosphoniumbromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
2,4-Dimethylthiophen-3-carboxaldehyd
Eine Lösung von 15 g (79,0 mMol) 2,4-Dimethyl-3-bromthio-phen in 120 ml trockenem Äther wurde auf minus 70 °C gekühlt, und 36 ml einer Hexanlösung von n-Butyllithium (2,4-molar, 86,4 mMol) wurden zugetropft. Dann Hess man das Reaktionsgemisch sich auf minus 20 °C für 10 min erwärmen, worauf es erneut auf minus 70 °C abgekühlt und dann durch tropfenweise Zugabe von 15 g (0,205 Mol) Dimethylformamid «gelöscht» wurde. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, in Eiswasser gegossen, 15 min gerührt und viermal mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende ölige Rückstand wurde destilliert und ergab 2,4-Dimethylthiophen-3-carboxaldehyd, Sdp. 50 bis 55 "CI 0,1 mm Hg.
b) Herstellung von
2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen
0,68 g (18 mMol) Natriumboranat wurde in 3 Portionen einer Lösung von 10,08 g (72 mMol) 2,4-Dimethylthiophen-3-carbo-xaldehyd in 120 ml Äthanol zugegeben. Nach 15 min wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der anfallende Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, um 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen, Schmp. 80 bis 81 °C, zu ergeben.
13
628341
c) Herstellung von
2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-jodthiophen
10,0 g (46 mMol) Quecksilber(II)oxidund 14,7 g (58 mMol) Jod wurden abwechselnd über eine Zeitspanne von 1,25 h zu einer kräftig gerührten Lösung von 8,2 g (57,7 mMol) 2,4-Dime- 5 thyl-3-hydroxymethylthiophen in 300 ml Benzol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde durch Kühlen mit einem Eisbad bei Raumtemperatur gehalten, und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Das ausgefallene Quecksilberjodid wurde filtriert und gut mit warmem Äthyläther gewaschen. Die kombinierten organischen Lösungen wurden mit 10% Natriumthiosulfat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde in einer minimalen Menge heissen Äthers gelöst, eine gleiche Menge Hexan wurde zugesetzt, und die Lösung wurde auf minus 50 °C gekühlt. Die 15 abgeschiedenen Kristalle wurden filtriert und mit kaltem Hexan gewaschen, um nach dem Trocknen 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-jodthiophen mit einem Schmp. von 118,5 bis 120,5 °C zu ergeben.
20
d) Herstellung von
2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-methoxythiophen
12,0 g (0,151 Mol) Kupfer(lI)oxid und 12,5 g (0,0466 Mol) 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-jodthiophen wurden einer Lösung von 12,5 g (0,543 Mol) Natrium in 100 ml trockenem 25 Methanol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80 bis 82 °C (Innentemperatur) 20 h unter kräftigem Rühren erwärmt, dann abgekühlt. Die kalte Lösung wurde mit 150 ml Methanol verdünnt, filtriert, in Eiswasser gegossen und mit Äther/Hexan (Verhältnis 4:1) extrahiert. Die organischen Schichten wurden 30 mit 5%iger Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der anfallende Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, um 2,4-DimethyI-3-hydroxymethyl-5-methoxythio-phen, Schm. 55 bis 60 °C, zu ergeben. Dieses Produkt enthielt etwa 10% 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen, das bei die- 35 ser Reaktion durch Reduktion des Jodids gebildet wird. Fraktioniertes Umkristallisieren einer Probe aus Hexan ergab rei-,nes 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-methoxythiophen, Schmp. 64 bis 65 °C.
40
e) Herstellung von
(2,4-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyI)-triphenylphosphonium-bro-mid
6,1 g (35,5 mMol) 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-metho-xythiophen wurden bei 35 °C unter kräftigem Rühren zu einer 45 Suspension von 13,4 g (39,0 mMol) Triphenylphosphonium-bro-mid in 250 ml Acetonitril gegeben. Die tiefe Purpurfarbe, die sich sofort bildet, verschwand nach einigen Minuten. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde auf ein Volumen von etwa 25 ml eingeengt, und ein Überschuss kal- so ten Äthers wurde zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann von dem anfallenden öligen Niederschlag dekantiert, der in warmem Aceton gelöst und wieder durch Zusatz kalten Äthers ausgefällt wurde. Das Lösungsmittel wurde dekantiert, und der anfallende ölige Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet, 55 um (2,4-Dimethyl-5-methoxy-3-thenyl)-triphenylphosphonium-bromid zu ergeben.
Beispiel 16
3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-3-thienyl)-2,4,6,8- eo nonatetraensäure-äthylester
3,6 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 200 ml Dimethylformamid bei 5 °C suspendiert. 40,2 g einer Lösung von TriphenyI-(7-äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrie- 65 nyl>phosphonium-bromid in 75 ml Dimethylformamid wurden langsam zugesetzt und 30 min gerührt. 12,6 g einer Lösung von 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxaldehyd in
50 ml Dimethylformamid wurden dann langsam zugegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei 5 °C 10 h gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte wurden vereinigt und zweimal mit einem Methanol/Wasser-Gemisch (Verhältnis 6:4) und einmal mit einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohmaterial wurde säu-lenchromatographisch an Silicagel gereinigt und mit Äthyläther/Hexan (1:3) eluiert, um cis-und-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-5-methoxymethyl-3-thienyI)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester zu ergeben.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 16 eingesetzte 2,4-Dimethyl-5-methoxymethyl-thiophen-3-carboxaIdehyd kann z.B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
4-Brom-3,5-dimethylthiophen-2-carboxaldehyd
15,0 g 2,4-Dibrom-3,5-dimethylthiophen wurden in 250 ml wasserfreiem Äther gelöst und auf minus 70 °C unter Rühren unter Argon gekühlt. 24 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium wurden langsam der Lösung zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min auf minus 35 °C erwärmt und dann wieder auf minus 70 °C abgekühlt. 7,3 g Dimethylformamid wurden dem Gemisch langsam zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 14 h auf Raumtemperatur erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde in Eiswasser gegossen, 20 min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden vereinigt, mit einer 5%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung, einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-Brom-3,5-dimethyIthio-phen-2-carboxaldehyd, Schmp. 44 bis 45 °C, zu ergeben.
b) Herstellung von
4-Brom-3,5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen
11,8 g 4-Brom-3,5-dimethylthiophen-2-carboxaldehyd wurden in 250 ml trockenem Äthanol gelöst und bei 20 °C gerührt. 0,52 g Natriumboranat wurden zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt, dann in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Kristallisation aus kaltem Hexan ergab 4-Brom-3,5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen, Schmp. 85 bis 90 °C.
c) Herstellung von
4-Brom-3,5-dimethyl-2-methoxymethylthiophen
2,9 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in einem Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 100 ml Dimethylformamid bei 5 °C suspendiert. 10,5 g einer Lösung von 4-Brom-3,5-dimethyl-2-hydroxymethylthiophen in 40 ml Dimethylformamid wurden langsam der Suspension zugegeben und 30 min gerührt. 10 g Methyljodid wurden zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde 14 h bei 20 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte wurden mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 4-Brom-3,5-dimethyl-2-methoxymethylthiophen zu ergeben.
d) Herstellung von
2,4-DimethyI-5-methoxymethyI-thiophen-3-carboxaldehyd
15,5 g 4-'Brom-3,5-dimethyl-2-methoxymethylthiophen wurden in 200 ml wasserfreiem Äthyläther unter Argon gelöst. Die erhaltene Lösung wurde auf minus 70 °C gekühlt, und 22 ml einer 2,4 molaren Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min auf minus 30 °C
628341 14
erwärmt und dann auf minus 70 °C abgekühlt. 7,3 g Dimethyl- Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 18 eingesetzte [2,4-
formamid wurden langsam zugesetzt, und das Reaktionsge- Dimethyl-5-(methylthio)-3-thenyl]-triphenylphosphonium-bro-misch wurde 14 h auf Raumtemperatur erwärmt. Das erhaltene mid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
Reaktionsgemisch wurde in Eiswasser gegossen. 15 min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Äther- s a) Herstellung von extrakte wurden mit einer 5° oigen Natriumcarbonatlösung und 3-Brom-2,4-dimethyl-5-(methyithio)thiophen einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über N atri- 20,0 g 2,4-Dibrom-3,5-dimethyIthiophen wurden in 300 ml umsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-5- wasserfreiem Äthyläther gelöst. Die erhaltene Lösung wurde methoxymethyl-thiophen-3-carboxaldehyd zu ergeben. auf minus 70 °C bei Rühren unter Argon gekühlt. 32 ml einer 2,4
10 molaren Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt, und die Lösung wurde für 10 min auf minus 32 °C erwärmt und Beispiel 17 dann wieder auf minus 70 °C abgekühlt. 7,5 g Dimethyldisulfid
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6.8-nonate- wurden langsam zugesetzt, während die Temperatur bei minus traensäure-äthylester 70 °C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde auf Raum-
1,35 g einer 50° oigen Suspension von Natriumhydrid in u temperatur erwärmt und 2 h gerührt, dann in Eiswasser gegos-einem Mineralöl wurden einmal mit Hexan gewaschen und in Sen, 15 min gerührt und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinig-120 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0 °C wurden 12,0 g ten Ätherextrakte wurden mit Wasser, 5%igem Natriumcarbo-einer Suspension von (2.4-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphospho- nat und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über niumbromid in 20 ml Dimethylformamid eingetropft und Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 3-Brom-
30 min gerührt: 5,8 g einer Lösung von 3-Methyl-7-formyl-octa- 20 2.4-dimethyl-5-(methylthio)thiophen zu ergeben. 2,4,6-triensäure-äthylester in 30 ml Dimethylformamid wurden dann zugetropft. Nach 2stündigem Rühren bei 0 °C wurde das b) Herstellung von
Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mehrmals mit 2.4-Dimethyr-5-(methylthio)thiophen-3-carboxaldehyd Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wurden zwei- 18,5 g 3-Brom-2,4-dimethyl-5-(methylthio)thiophen wurden mal mit einem Methanol/Wasser-Gemisch (Verhältnis 6:4), ein- 25 in 250 ml wasserfreiem Äthyläther gelöst und auf minus 70 °C mal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, bei Rühren unter Argon gekühlt. 34 ml einer 2,4 molaren über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Lösung von n-Butyllithium wurden langsam zugesetzt, und die anfallende Rohprodukt wurde säulenchromathographisch an Lösung wurde 10 min auf minus 25 °C erwärmt. Das Reaktions-Silicagel und durch Eluieren mit Äthyläther/Hexan ( 1:4) gerei- gemisch wurde wieder auf minus 70 °C abgekühlt, und 7,3 g nigt. Umkristallisieren aus Hexan ergab all-trans-3,7-Dimethyl- 30 Dimethylformamid wurden langsam zugesetzt. Das Reaktions-9-(2,4-dimethyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester. gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, in Eiswasser Schmp. 69 bis 71 °C. gegossen, 15 min gerührt und schliesslich mit Äthyläther extra-
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 17 eingesetzte (2,4- hiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser, einer Dimethyl-3-thenyl-triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie 5%igen Natriumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchlo-folgt hergestellt werden. 35 ridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-5-(methylthio)thiophen-3-car-a) Herstellung von boxaldehyd zu ergeben.
(2,4-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-bromid
4,4 g 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethylthiophen und 10,7 g Tri- c) Herstellung von phenylphosphonium-bromid wurden in 40 ml Acetonitril gelöst 10 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-(methylthio)thiophen und bei 40 °C 1 h gerührt. Die erhaltene Lösung wurde gekühlt, 15,0 g 2,4-DimethyI-5-(methylthio)thiophen-3-carboxalde-und 150 ml Äthyläther wurden zugesetzt. Die weisse Fällung, hyd wurden in 150 ml trockenem Äthanol unter Rühren bei die sich bildete, wurde filtriert und mit kaltem Aceton gewa- 20 °C gelöst. 0,8 g Natriumboranat wurden zugesetzt, und das sehen, um (2,4-Dimethyl-3-thenyl)triphenylphosphonium-bro- Gemisch wurde 30 min gerührt, dann in Eiswasser gegossen mid, Schmp. 262 bis 265 °C, zu ergeben. 45 und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit einer 5%igen Natriumcarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natrium-Beispiel 18 sulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Dimethyl-3-
All-trans-3,7-Dimethyl-9-[2,4-dimethyl-5-(methylthio)-3-thienyl]- hydroxymethyl-5-(methylthio)thiophenzu ergeben. 2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester 50
1,40 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in d) Herstellung von
Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 120 ml [2,4-Dimethyl-5-(methylthio)-3-thenyI]triphenylphosphonium-Dimethylformamid suspendiert. Bei 0 °C wurden 14,5 g einer bromid
Suspension von [2,4-Dimethyl-5-(methylthio)-3-thenyl]triphenyl- 14,0 g 2,4-Dimethyl-3-hydroxymethyl-5-(methylthio)thio-phosphoniumbromid in 30 ml Dimethylformamid zugetropft 55 phen und 26,0 g Triphenylphosphonium-bromid wurden in und 30 min gerührt. 6,5 g einer Lösung von 3-Methyl-7-formyl- 75 ml Acetonitril gelöst und 1 h bei 40 °C gerührt. Das erhal-octa-2,4,6-triensäureäthylester in 30 ml Dimethylformamid wur- tene Gemisch wurde gekühlt und in 150 ml Äthylacetat gegos-den dann zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei 0 °C Sen und dann mit Äthyläther/Hexan (5:1) behandelt. Die erhal-wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und mehr- tene Lösung wurde von einem kautschukartigen Rückstand mais mit Hexan extrahiert. Die vereinigten Hexanextrakte wur-eo dekantiert. Der Rückstand wurde mit heissem Aceton behan-den zweimal mit Methanol/Wasser (6:4), einmal mit einer gesät- delt, und die erhaltenen weissen Kristalle wurden filtriert, mit tigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat kaltem Aceton gewaschen und unter Hochvakuum bei 80 °C getrocknet, filtriert und eingeengt. Das anfallende Rohprodukt getrocknet, um [2,4-Dimethyl-5-(methylthio>3-thenyl]triphenyl-wurde säulenchromatographisch an Silicagel unter Eluieren phosphonium-bromid, Schmp. 245 bis 248 °C, zu ergeben, mit Äthyläther/Hexan (1:4) gereinigt. Umkristallisieren aus 65 Äthyläther/Hexan ( 1:9) ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9[2,4- Beispiel 19
dimethyl-5-(methylthio>3-thienyl>2,4,6,8-nonatetraensäure- 3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-nitro-2-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-äthylester. Schmp. 76 bis 78 °C. säure-äthylester
15
628341
3,7 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden einmal mit Pentan gewaschen und in 450 ml Dimethylformamid suspendiert. Bei 0 °C wurden 42,8 g einer Lösung von Triphenyl-(7-älhoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyD-phosphonium-bromid in 200 ml Dimethylform- s amid langsam zugesetzt und 45 min gerührt. Dieses Reaktionsgemisch wurde langsam zu einer (0 °C) kalten Lösung von 3-Me-thyl-5-nitrothiophen-2-carboxaldehyd in 350 ml Dimethylformamid unter Argon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 5 °C 2 h gerührt, in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther >° extrahiert. Die Äth'erextrakte wurden vereinigt, zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene rohe Feststoff wurde in 600 ml Äthylacetat gelöst und mit 41 Hexan verdünnt. Dies wurde dreimal mit einem Wasser/Methanol (Verhältnis 4:6) gewaschen, und is die Waschflüssigkeiten wurden zweimal mit Hexan extrahiert. Alle organischen Extrakte wurden vereinigt, einmal mit einem Wasser/Methanol-Gemisch (Verhältnis 4:6) und einmal mit einer Lösung gesättigten Natriumchlorids gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um cis-und- 20 trans-3,7-Dimethyl-9-(3-methyl-5-nitro-2-thienyl)-2,4,6,8-nonate-traensäure-äthylester zu ergeben.
b) Herstellung von
2,4-Diäthyl-5-methyl-3-chlormethylthiophen
15,0 g 2,4-Diäthyl-5-methylthiophen, 65 ml Essigsäure, 130 ml 12 n Salzsäure und 8,9 g Formaldehyd (37%ige Lösung) wurden 2,5 h auf 70 °C erwärmt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde gekühlt, in 600 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um 2,4-Diäthyl-5-methyl-3-chlormethylthiophen zu ergeben.
c) Herstellung von
(2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid
19,7 g 2,4-Diäthyl-5-methyl-3-chlormethylthiophen und 39,5 g Triphenylphosphin wurden in 400 ml Toluol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht unter Stickstoff auf 115 °C erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Das ausgefallene weisse Phosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Toluol gewaschen und bei 100 °C unter Hochvakuum getrocknet, um (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)triphenylphos-phonium-chlorid, Schmp. 192 bis 194 °C, zu ergeben.
25
Beispiel 20
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthyl-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
27,0 g (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)triphenylphosphoni- 30 umchlorid wurden in 400 ml Butylenoxid suspendiert, und 13,3 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester wurden zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wurde unter Argon 3 h rückflussgekocht, worauf das Lösungsmittel verdampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde mit einem Methanol/Wasser- 35 Gemisch (6:4) verdünnt und mehrmals mit Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit Methanol/Wasser (6:4) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säu-lenchromatographisch (Hexan/5% Äthylacetat) gereinigt. Zwei 40 Umkristallisationen aus Hexan ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,4-diäthyl-5-methyl-3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 79 bis 80 °C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 20 eingesetzte (2,4-Diäthyl-5-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphoniumchlorid kann 45 z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von 2,4-Diäthyl-5-methyl-thiophen
18,2 g 2,4-Diacetyl-5-methyl-thiophen und 40 ml Hydrazin so (95%) wurden in 160 ml Diäthylenglykol gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 1 h am Rückfluss erhitzt, währenddessen 4,0 ml Destillat gesammelt wurden. Dann wurden 50 ml Diäthylenglykol zugegeben, und nach einer weiteren Stunde Rückflusskochen wurden weitere 4,0 ml Destillat aufgefangen. Das Reak- 55 tionsgemisch wurde dann 2,5 h bei 160 °C rückflussgekocht und unter 80 °C gekühlt. 50 g Kaliumhydroxid wurden dann unter Rühren zugesetzt, und das erhaltene Gemisch wurde sorgfältig auf 120 °C erhitzt, 20 min rückflussgekocht und schliesslich destilliert, bis kein weiteres Destillat bei 210 °C aufgefangen 60 wurde. Das angefallene Destillat wurde gekühlt und in 500 ml eiskalte 2 n Salzsäure gegossen. Das angefallene Produkt wurde mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, 65 filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Destillation gereinigt und ergab 2,4-Diäthyi-5-methylthiophen, Schmp. 85 bis 87 °C/20 mm Hg.
Beispiel 21A
2,4,6-trans-8-cis-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraen-säure-äthylester
22.5 g (3-ThenyI)triphenyIphosphonium-bromid wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert und auf 0 bis 5 °C gekühlt. 2,4 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden in Portionen zugesetzt. Nach 30minütigem Rühren wurde eine Lösung von 11,4 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthyiester in 45 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach 3stündigem Rühren bei 0 bis 5 °C wurde das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/10% Äthylacetat) gereinigt. Umkristallisieren aus Hexan/15% Äthylacetat und Hexan ergab 2,4,6-trans-8-cis-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester, Schmp. 59,5 bis 60 °C.
Beispiel 21B
All-trans-3,7-dimethyl-9-(3-thienyI)-2,4,6,8-nonatetraensäure-äthylester
26.6 g (3-Thenyl)triphenylphosphonium-bromid wurden in 200 ml Dimethylformamid suspendiert, und das Gemisch wurde auf 0 bis 5 °C gekühlt. 2,90 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl wurden portionsweise zugegeben. Nach einstündigem Rühren wurde eine Lösung von 13,7 g 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei 0 bis 5 °C wurde das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser gegossen und mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographisch (Hexan/25% Äthylacetat) gereinigt. Einmaliges Umkristallisieren aus Hexan/25% Äthylacetat und wiederholt aus Hexan/Äther ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(3-thienyl>2,4,6,8-nonatetraensäureäthylester, Schmp. 99 bis 101 °C.
Das als Ausgangsmaterial in den Beispielen 21A und 21B eingesetzte (3-Thenyl)-4-triphenylphosphonium-bromid kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
(3-Thenyl)triphenylphosphonium-bromid
628341
34,3 g 3-Brommethyl-thiophen und 61,0 g Triphenylphosphin wurden in 500 ml Benzol gelöst. Das erhaltene Gemisch wurde über Nacht unter Argon rückflussgekocht und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Das ausgefallene gelbbraune Phosphoniumsalz wurde durch Filtrieren gesammelt, mehrmals mit Toluol gewaschen und bei 100 °C unter Hochvakuum getrocknet, um (3-Thenyl)triphenylphosphoniumbromid, Schmp. >270 °C, zu ergeben.
Beispiel 22
All-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlor-4-methyl-3-thienyl)nona-2,4,6,8-tetraensäure-äthylester
12,3 ml n-Butyllithium (2,45 molar in Hexan) wurden einer (minus 10 °C) kalten Suspension von 14,6 g (30,1 mMol) (2,5-Dichlor-4-methyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid in 250 ml Äther langsam zugesetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. Eine Lösung von 6,27 g (30,1 mMol) 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester in 100 ml Äther wurde dann bei minus 10 °C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch Hess man dann sich langsam auf Raumtemperatur über 2 h hinweg erwärmen, darauf wurde es in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, um ein gelbes öl zu ergeben, das mehrmals mit Hexan verrieben wurde, und filtriert. Die Hexanextrakte wurden aufkonzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde chromatographisch an Silicagel gereinigt. Eluieren mit Hexan mit einem Gehalt von 1% Äther ergab ein gelbes Öl, das kristallisierte. Wiederholtes Kristallisieren aus Pentan ergab all-trans-3,7-Dimethyl-9-(2,5-dichlo'r-4-
16
methyl-3-thienyl)-nona-2,4,6,8-tetraensäureäthylester als gelbe Kristalle, Schmp. 77 bis 83 °C.
Das als Ausgangsmaterial in Beispiel 22 eingesetzte (2,5-Dichlor-4-methyl)-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid 5 kann z. B. wie folgt hergestellt werden:
a) Herstellung von
3-Chlormethyl-2,5-dichlor-4-methylthiophen i Ein Gemisch von 61,59 g (0,368 Mol) 2,5-Dichlor-3-methyl-io thiophen, 13,1 g Paraformaldehyd und 3,1 Zinkchlorid wurde auf 55 °C erwärmt. Chlorwasserstoffgas wurde 7,25 h durch das Gemisch geleitet. Das erhaltene Gemisch wurde gekühlt und in ein Gemisch von Äther und Eiswasser gegossen. Die organische Phase wurde abgetrennt und mit Natriumchloridlösung, i5 Natriumbicarbonatlösung und wieder Natriumchloridlösung gewaschen. Einengen des getrockneten Lösungsmittels ergab ein dunkelbraunes Öl, das unter vermindertem Druck destilliert wurde, um 3-Chlormethyl-2,5-Dichlor-4-methylthiophen als blassgelbe Flüssigkeit, Sdp. 87 bis 92 °C/0,75 mm Hg, zu erge-20 ben.
b) Herstellung von
(2,5-Dichlor-4-methyl-3-thenyl)triphenylphosphoniumchlorid Ein Gemisch von 25,4 g (0,12 Mol) 3-Chlormethyl-2,5-di-25 chlor-4-methylthiophen, 34,6 g (0,132 Mol) Triphenylphosphin und 200 ml Benzol wurden über Nacht auf Rückfluss erhitzt. Der erhaltene beige Feststoff wurde filtriert, um (2,5-Dichlor-4-me-thyl-3-thenyl)-triphenylphosphonium-chlorid, Schmp. 238 bis 240 °C, zu ergeben.

Claims (6)

  1. 628341
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der eine der Gruppen Ri oder R:
    ist und die andere der Gruppen Ri oder R2 und R3 und R4 Wasserstoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxymethyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyI)amino, Di(nieder-alkyl)amino, Mono(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus und Rs Formyl, nieder-Alkoxymethyl, nieder-Alkanoyloxy-methyl, Carboxyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenoxy-carbonyl, nieder-Alkinoxycarbonyl, Di(nieder-Alkyl)carbamoyl oder Heterocyclylcarbonyl ist, und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel worin eine der Gruppen R6 oder R-
    CH-
    R'
    n worin B Oxo ist, wenn A der Verbindung der Formel II -P(X)3+Y~ oder-P—0(Z)2 ist, oder wenn A Oxo ist, B -P(X)+Y~ oder -P—0(Z>2 ist; n 0 oder 1 und X, Y und Z wie in Formel II sind; wenn B -P(X)j+Y~ oder -P—0(Z)2 ist, R's Formyl, Carbo-
    5 xyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenyloxy-carbonyl, nie-der-Alkinyloxycarbonyl, Di(nieder-alkyl)carbamoyl oder N-Heterocyclylcarbonyl ist, wenn B Oxo ist, R's Carboxyl, nieder-Alkoxymethyl, nieder-Alkanoyloxymethyl, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkenoxycarbonyl, nieder-Alkinoxycarbonyl
    10 oder N-Heterocyclylcarbonyl ist und wobei in den Formeln II und III die Summe von m und n stets eins ist, umgesetzt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass die Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats, z. B. Natriummethylat, oder in Gegenwart von Natriumhydrid
    15 oder eines Alkylenoxids, gegebenenfalls alkylsubstituiert, durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
    dass die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, oder in
    20 Dimethylformamid durchgeführt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit einer Base in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, bevorzugt mit Natriumhydrid in 1,2-Dimethoxyäthan, oder mit einem Alkalimetallalkoholat in
    25 einem Alkanol durchgeführt wird.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 3-Methyl-7-formyl-octa-2,4,6-triensäure-äthylester mit einem (2,4,5-Trimethyl-3-thenyl)triphenylpho-sphonium-halogenid oder mit einem Dialkyl(2,4,5-trimethyl-3-
    30 thenyl)phosphonat umgesetzt wird.
  6. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass 2,4,5-Trimethyl-3-thiophencarboxaldehyd mit einem (7-Äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrie-nyOtriphenylphosphonium-halogenid oder mit einem Dialkyl(7-
    35 äthoxycarbonyl-2,6-dimethyl-2,4,6-heptatrienyl)-phosphonat umgesetzt wird.
    II
    ist und die andere der Gruppen Rs oder R? und Rj und R4 Wasserstoff, nieder-Alkoxy-nieder-alkyl, Hydroxymethyl, Halogen, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, Carboxyl, Amino, Mono(nieder-alkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Mono(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Di(nieder-alkyl)amino-nieder-alkyl, Hydroxy, nieder-Alkenyl, nieder-Alkenoxy, nieder-Alkanoyl, nieder-Alkanoyloxy, Nitro, nieder-Alkoxycarbonyl, nieder-Alkanoylamido oder ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, m 0 oder 1, A Oxo, -P(X)3+ Y~ oder -P-0(Z)2, X Aryl, Z nieder-Alkoxy und Y ein Anion einer organischen oder einer anorganischen Säure ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    40
CH1421276A 1975-11-14 1976-11-11 Process for the preparation of thienylpolyenes CH628341A5 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63202975A 1975-11-14 1975-11-14
US05/733,507 US4061656A (en) 1975-11-14 1976-10-18 Polyene compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH628341A5 true CH628341A5 (en) 1982-02-26

Family

ID=27091531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1421276A CH628341A5 (en) 1975-11-14 1976-11-11 Process for the preparation of thienylpolyenes

Country Status (5)

Country Link
JP (1) JPS5278869A (de)
CH (1) CH628341A5 (de)
DE (1) DE2651968A1 (de)
FR (1) FR2331338A1 (de)
GB (1) GB1560699A (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4171318A (en) * 1978-08-24 1979-10-16 Hoffmann-La Roche Inc. Fluorinated polyenes
IT1196390B (it) * 1984-12-28 1988-11-16 Consiglio Nazionale Ricerche Uso di derivati del tiofene nel trattamento dei tumori,composizioni farmaceutiche che li contengono e composti atti allo scopo
EP0510473A1 (de) * 1991-04-24 1992-10-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Thienylnonatetraensäurederivate mit antirheumatischer Wirkung
BRPI0714365A2 (pt) 2006-07-24 2013-04-02 Basf Se compostos, uso de compostos, composiÇço para a proteÇço da colheita, semente, e, processo para combater fungos fitopatogÊnicos
CN101490043A (zh) 2006-07-25 2009-07-22 巴斯夫欧洲公司 唑基甲基环氧乙烷及其在防治植物病原性真菌中的用途和包含它们的试剂
US7994340B2 (en) 2006-12-22 2011-08-09 Basf Se Azolylmethyloxiranes, their use for controlling phytopathogenic fungi, and compositions comprising them
WO2023049493A1 (en) * 2021-09-27 2023-03-30 Oregon State University Thiophene-based lipids

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5278869A (en) 1977-07-02
DE2651968C2 (de) 1987-08-20
DE2651968A1 (de) 1977-05-26
FR2331338A1 (fr) 1977-06-10
GB1560699A (en) 1980-02-06
JPS613344B2 (de) 1986-01-31
FR2331338B1 (de) 1978-11-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69510203T2 (de) Retinoesäure x-rezeptor liganden
DE2614406C2 (de)
US4061656A (en) Polyene compounds
DE2414619C2 (de) 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-tetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
EP0283979B1 (de) Aethinylcyclohexenderivate
CH647222A5 (de) 9-desoxy-9a-methylen-isostere von pgi-2 und verfahren zu deren herstellung.
US4116975A (en) Polyene compounds
US4465862A (en) Cyclopentendione and cyclopentenone
EP0582692B1 (de) Diphosphinliganden
Stuebe et al. The Preparation and reactions of diphenylphosphinous chloride
CH628341A5 (en) Process for the preparation of thienylpolyenes
DE69322353T2 (de) Chromen-Derivate mit einer Trien-Kette zur Verwendung bei der Behandlung der Osteoporose und der entzündlichen Erkrankungen
CA1123442A (en) Fluorinated polyenes
Myers et al. Phosphonic Acids. II. Synthesis of γ-Ketophosphonic Acids from Methyl Ketones via Mannich Bases1, 2
DE2756652C2 (de)
EP0106800A1 (de) Furane
DE2224655A1 (de) Tricyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE2810262A1 (de) Verfahren zur herstellung von thiophenderivaten sowie alpha-substituierte 2-thiophenessigsaeure-verbindungen und 2-(2,2-dihalogenvinyl)-thiophene
DE2651979C2 (de) 9-Phenyl-3,7-dimethyl-2,4,6,8-nonatetraenverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
Truce et al. Base-induced rearrangements of mesityl thienyl sulfones
US4230872A (en) Polyene compounds
CH632992A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-organothio-2-cyclopentenonen und davon derivierter organocyclopentane.
EP0112502B1 (de) Omega,omega-Diacyloxy-2,6-dimethyl-octatriensäureester und -aldehyde, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung zur Synthese von Terpenverbindungen
DE3407510A1 (de) (omega)-aryl-alkylthienylalk(a,e)nsaeuren und ihre derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
AT392780B (de) Verfahren zur herstellung von neuen saeurederivaten

Legal Events

Date Code Title Description
PUE Assignment

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

PL Patent ceased
PL Patent ceased