AT231429B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Thymyläthern und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Thymyläthern und ihren Salzen 
Gegenstand der deutschen Patentschrift Nr. 905738 sind   Thymyl-dimethylaminoäthyläther   mit einem Substituenten in   p-Stellung   zur Dimethylaminoäthylgruppe im Thymolrest. Diese Äther zeichnen sich pharmakologisch durch Abschwächung des Adrenalin- und Noradrenalin-Effektes aus. Der wirksame Bereich liegt bei Katzen und Hunden bei einer Dosis von 5 bis 10 mg/kg. Die Wirkungsdauer beträgt 60 bis 90 min. 



   Es wurde nun gefunden, dass der Austausch der N, N-Dimethylaminogruppe in Verbindungen der in der deutschen Patentschrift Nr. 905738 beschriebenen Art durch die   N-Alkyl-N- 8- (chlor,   brom, jod)-äthylgruppe zu Verbindungen mit gesteigerter pharmakologischer Wirkung führt : Die sympathikolytisch-adrenolytischen Eigenschaften sind wesentlich verstärkt. Bereits Dosen von   0, 5 mg/kg   rufen am Katzen-Blutdruck eine Adrenalin-Umkehr bzw. eine Abschwächung oder Aufhebung der pressorischen NoradrenalinWirkung hervor. Die Wirkungsdauer ist auf 8 h und mehr gesteigert. 



   Die verstärkte und zeitlich verlängerte Sympathikolyse ist ein Fortschritt in der Therapie des Hypertonus und der peripheren Durchblutungsstörungen. 



   Gemäss der Erfindung erhält man Salze basischer Thymyläther der allgemeinen Formel 
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 in der R einen Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-,   Amino- oder Acylaminorest   oder Halogen und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeuten, durch Umsetzung von in 4-Stellung substituierten   Thymyl-ss-halogenäthylathern   mit Äthylaminoäthanol und anschliessende Hydrohalogenierung mit Thionylchlorid oder Thionylbromid gemäss 

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In den vorstehenden Gleichungen haben R und Hal die bereits angeführte Bedeutung. Die Kondensation der Reaktionsteilnehmer wird vorzugsweise durch längeres Erhitzen in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Ein solches säurebindendes Mittel ist beispielsweise Pottasche oder auch überschüssiges Amin. Die Umsetzung kann in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden.

   Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohol oder Toluol. 



   Die Hydrochlorierung mit Thionylchlorid oder-bromid kann ohne oder in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, z. B. Benzol oder Chloroform, durchgeführt werden, wobei grössere Überschüsse an Thionylverbindung und hohe Temperaturen zur Vermeidung von Verharzungen am besten vermieden werden. 



   Gemäss einem bevorzugten Merkmal der Erfindung erhält man die ss-Bromäthylverbindungen aus den   ss-Chloräthylverbindungen   durch Kochen mit Natriumbromid in Alkohol oder mit Lithiumbromid in Aceton. Die   ss-Jodäthylverbindungen   sind aus den Chloräthylverbindungen durch Umsetzung mit Natriumjodid in absoluter alkoholischer oder acetonischer Lösung zugänglich. 



   Als Nebenprodukt entstehen die neuen Verbindungen auch bei der Umsetzung von 4-substituierten Thymolen mit Bis-(ss-chloräthyl)-äthylamin und Natriumalkoholat,die vorwiegend zu den Bis- (thymoxy- äthyl) -äthylaminenführt. 



   DieHydrochloride der neuen Verbindungen zeichnen sich meist durch Kristallisierfähigkeit und durch ausreichende bis gute Löslichkeit in Wasser und Alkoholen, vielfach überraschenderweise auch in Benzol und Essigester, aus. Sie Können nach Bedarf in üblicher Weise in Salze anderer Säuren,   z. B.   der Über- 
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5-Naphthalindisulfonsäure,u. dgl. und Neutralisieren mit der gewünschten Säure oder-je nach den   Löslichkeitsverhältnissen - durch   Umsetzen des Hydrochlorids mit dem Alkali- oder Silbersalz der gewünschten Säure. 



   Besonders vorteilhafte Wirkungen unter den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen zeigen Sal- 
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 30 ml Wasser und 20 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und dann nochmals 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach erneuter Abkühlung wird die saure Lösung mit Alkali abgestumpft, mit Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird mit Pottasche alkalisiert und mit Essigester ausgeschüttelt. Der Esterauszug wird 

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Claims (1)

1. EMI3.2 in der R einen Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy-, Amino- oder Acylaminorest oder Halogen und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeuten, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in 4-Stellung substituierte Thymyl-B-halogenäthyläther mit Äthylaminoäthanol und anschliessend mit Thionylchlorid oder -bromid umsetzt und gegebenenfalls die gebildeten Hydrochloride oder-bromide in die Thymyläthersalze anderer <Desc/Clms Page number 4> Säuren umwandelt bzw. das Halogenatom der Halogenäthylgruppe durch ein anderes Halogenatom austauscht.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der ss-Bromäthylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden ss-Ch1oräthylverbindungen mit Natriumbromid in Alkohol oder mit Lithiumbromid in Aceton umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der ss-Jodäthylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden ss-Chlorverbindungen mit Natriumjodid in Alkohol oder Aceton umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation durch längeres Erhitzen in Gegenwart von säurebindenden Mitteln herbeiführt.