CH651288A5

CH651288A5 - Verfahren zur herstellung von hydratropsaeurederivaten.

Info

Publication number: CH651288A5
Application number: CH9120/80A
Authority: CH
Inventors: Thomas Anthony Hylton
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1979-12-19
Filing date: 1980-12-10
Publication date: 1985-09-13
Also published as: IT8050410A0; GB2065656A; JPS5697246A; GB2065656B; FR2473507A1; NL8006488A; FR2473507B1; IT1128706B; DE3046523A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer grossen Anzahl von 2-Arylpropionsäuren, von welchen gut bekannt ist, dass sie wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen, wie zum Beispiel entzündungshemmende Wirksamkeiten.

Dementsprechend wird gemäss der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Verfügung gestellt, das zur Herstellung von Verbindungen der Gruppe der allgemeinen Formel I

(Q)n

COOH

geeignet ist, wobei in dieser Formel n und Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

Beim erfindungsgemässen Verfahren wird im Schritt 1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt:

(Q)n

Mgßr indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(Q)n

MgBr

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators um setzt. Im Schritt 2) wird die Verbindung der Formel II, die in Schritt 1) hergestellt wurde, carboxyliert, um die Verbindung der Formel I zu ergeben.

Substituenten Q sind beispielsweise die folgenden: Für den Aralkylrest ist ein Benzylrest ein bevorzugtes Beispiel; für den Cycloalkylrest ist ein Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen und insbesonders ein Cyclohexylrest ein typisches Beispiel; alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen sind beispielsweise solche, in denen die Alkylgruppe eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe (insbesondere eine Isobu-tylgruppe), eine Pentylgruppe oder eine verzweigte Hexyl- oder Heptylgruppe ist; ein Beispiel für eine Cycloalkenylgruppe ist die Cyclohexenylgruppe; für Arylgruppen sind Beispiele die Phenylgrüppe und substituierte Phenylgruppen, die mit beispielsweise 1-2 Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Alkylthio-gruppen substituiert sind, wie beispielsweise Methylthiogrup-pen; weiterhin ist Q bevorzugt Fluor oder Chlor; Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxygruppen oder Isopropoxygrup-pen; Aralkoxygruppen sind beispielsweise Benzyloxygruppen; Cycloalkoxygruppen sind beispielsweise Cyclohexyloxygrup-pen; Aryloxygruppen sind beispielsweise Phenoxygruppen und substituierte Phenoxygruppen, die mit 1 oder 2 Fluor- oder Chloratomen substituiert sind; Alkylthiogruppen sind beispielsweise Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogrup-pen und n-Butylthiogruppen; Arylthiogruppen sind beispielsweise Phenylthiogruppen; Aryl(dialkyloxy)methylgruppen oder Aryl(alkylendioxi)methylgruppen; N-Alkyl-N-arylaminogrup-pen, in welchen die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder eine substituierte Phenylgrüppe ist, die beispielsweise mit ein oder mehreren Fluor- oder Chloratomen substituiert ist; zwei Gruppen Q können zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wie zum Beispiel einen Benzofurylring, einen Indolylring, oder Q kann eine derartige Bedeutung aufweisen, dass es zusammen mit der Gruppe eine 9H-Carbazol-3-yl- oder eine

Naphthylgruppe ergibt, wie zum Beispiel eine 6-Methoxy-naphth-2-yl-gruppe.

Es sei hier festgehalten, dass Schritt 1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

MgBr in welcher n und Q wie oben definiert sind,

selbst ein neuartiger Verfahrensschritt ist.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in welchen die Gruppe ^ ^ die Be deutung von \ /

oder aufweist, wobei in diesen Formeln m 0 oder 1 ist, und

Ri bis R5 gleich oder voneinander verschieden sind und folgende Bedeutungen aufweisen: Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenylgruppen, Alkoxygruppen, Fluoratome und Chloratome.

Wenn m = 0 ist, ist die insbesonders bevorzugte Gruppe die 2-Fluor-4-biphenylgruppe der allgemeinen Formel:

F

und wenn m = 1 ist, so ist die insbesonders bevorzugte Gruppe die 3-Phenoxyphenylgruppe der allgemeinen Formel:

Bevorzugte Verbindungen der oben erwähnten Formel I sind ebenso diejenigen, bei welchen ^ ^ ndie Gruppe per ein Fluoratom ist.

Bei der Reaktion gemäss Schritt 1) handelt es sich um eine Reaktion, die, soweit bisher bekannt ist, noch niemand angewandt hat. Von L. Farady, et al., J. Organomet. Chem., 17, 107-116 (1969) werden Reaktanten wie Phenyl-, Methyl- oder Äthylphenyl-, Mesityl- oder Naphthylmagnesium-bromid mit Äthylen in Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid umgesetzt, um die entsprechenden a-Phenyl-, Methyl- oder Äthyl-phenyl-, Mesityl- oder Naphthyläthylmagnesium-bromide zu erhalten. Es wird jedoch das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder II durch das «Einschieben» einer Äthyleneinheit in die substituierten Arylmagnesiumbromide der Formel III der vorliegenden Erfindung in dieser Literaturstelle nicht geoffenbart.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eine Verbindung der allgemeinen Formel I"

(Qi)n

COOH

wobei in dieser Formel I"

n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschliesslich 4 bedeutet, und die Reste Qi gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen, alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen oder Cycloalkenylgruppen bedeuten,

wobei man hierbei in Schritt A) eine Verbindung herstellt, die die allgemeine Formel II"

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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aufweist, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III'

(Qi)n

Mgßr in"

mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel umsetzt, welches Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder 2-Methyltetrahydrofuran enthält, und vorzugsweise ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, und im Schritt B) die Verbindung der Formel II", die im Schritt A) hergestellt wurde, carboxyliert, wodurch man die Verbindung der Formel II" erhält.

Die Substituenten Qi, wie sie oben dargestellt sind, weisen im wesentlichen ähnliche Bedeutungen auf wie die Gruppen wie sie für den Substituenten Q weiter oben beschrieben wurden. Es sei hier festgehalten, dass der oben erwähnte Schritt A) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II"

(Qi),

MgBr

Ii'

eine Verbesserung aufweist, die bisher nicht bekannt war, die darin besteht, dass man bestimmte Ätherlösungsmittel oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit vorzugsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel anwendet, wodurch man unerwartet höhere Ausbeuten erhält, und dementsprechend ist dieser Verfahrensschritt ebenso neuartig.

Beispiele für die Verbindungen der Formeln I" und II" sind diejenigen, in welchen der Substituent oder einer der Substituenten Qi in der 4-Stellung angeordnet ist, und eine Alkyl-gruppe, beispielsweise eine Isobutylgruppe; eine Cycloalkyl-gruppe, beispielsweise eine Cyclohexylgruppe oder eine Cyclo-hexenylgruppe bedeutet. Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei welchen Qi eine Isobutyl gruppe in der 4-Stellung ist.

In der oben erwähnten Referenz von L. Farady, et al. wird geoffenbart, dass die Äthylenaddition an ein phenyl- oder ein alkylsubstituiertes Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid ausgeführt werden kann, und es hat sich nun in unerwarteter Weise herausgestellt, dass eine verbesserte Ausbeute erhalten werden kann, wenn man die erfin-dungsgemässe Verfahrensweise anwendet, und insbesondere dann, wenn man ätherische Lösungsmittel allein oder vorzugsweise in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittel anwendet, und in diesem Bereich unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren von demjenigen von Farady et al. beschriebenen Verfahren.

Die Carboxylierung von Grignard-Reagenzien, wie sie sowohl in Schritt 2) als auch in Schritt B) der oben erwähnten Verfahrensweisen durchgeführt wird, um Carbonsäuren zu erhalten, ist nach dem Stand der Technik bekannt. Von besonderem Interesse zum Stand der Technik bezüglich der vorliegenden Erfindung ist die Publikation von Finkenbeiner et al. in J. Org. Chem., 27, 3395 (1962), und es wird in dieser Arbeit beschrieben, dass Styrol mit Propylmagnesiumbromid umgesetzt wird, und zwar in Gegenwart von Titantetrachlorid, wodurch man a-Phenäthylmagnesiumbromid erhält, welches mit CO2 umgesetzt wird, wodurch man Hydratropsäure erhält. L. Farady, et al., [J. of Organometallic Chemistry 28, 159 (1971)] beschreibt eine ähnliche Reaktion mit Nickelchlorid (nìci2). Jedoch wird die spezielle Reaktion von Äthylen mit einem Aryl-Grignard-Reagens der Formel III" im ätherischen Lösungsmittel oder vorzugsweise zusammen mit einem Kohlenwasserstoff-

Hilfslösungsmittel, wie es der vorliegenden Erfindung entspricht, nicht beschrieben.

Wenn nicht in der weiteren Folge in der vorliegenden Beschreibung neuartige Herstellungsverfahren für geeignete Aryl-5 Verbindungen beschrieben sind, aus welchen die Arylmagne-siumbromide hergestellt werden können, können diese nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, oder die Aryl-magnesiumbromide der Formeln III und III" sind handelsüblich oder können nach einer Vielzahl von Verfahrensweisen her-10 gestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind. Es sei festgehalten, dass die in der vorliegenden Beschreibung angeführten Beispiele zur Herstellung der geeigneten Vorläufer-Arylverbindungen, aus welchen die Arylmagnesiumbromide der Formel III und III" hergestellt werden können, nicht die einzig 15 möglichen sein sollen, sondern es ist darunter zu verstehen,

dass irgendwelche bekannten Verfahrensweisen ebenso angewandt werden können, um diese Ausgangsmaterialien herzustellen. Beispielsweise wird in der U.S. Patentschrift Nr. 2 452 154 eine Bromierung organischer Verbindungen beschrieben, welche 20 insbesonders nützlich ist zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III". Die Anwendung einer Mischung von Brom und Chlor bei dieser Bromierung ist insbesonders bevorzugt.

Wenn die Säure der Formel I oder I" eine derartige ist, bei welcher die Arylgruppe eine funktionelle Gruppe enthält, wel-25 che selbst mit der Grignard-Verbindung reaktiv ist, so ist es üblicherweise notwendig, dass diese funktionelle Gruppe geschützt wird, bevor das Grignard-Reagens hergestellt wird. Geignete Schutzgruppen sind nach dem Stand der Technik gut bekannt. Die Schutzgruppen können später entfernt werden, 30 und zwar beispielsweise durch Ansäuern.

In der vorliegenden Beschreibung wird gezeigt, dass bei der Reaktion eines Arylmagnesiumbromids der Formel III oder III" mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators nach dem er-findungsgemässen Verfahren 2-Aryl-propionsäuren erhalten 35 werden, und zwar aufgrund eines weit wirtschaftlicheren Syntheseweges.

Zusätzlicherweise betrifft die vorliegende Erfindung verbesserte Kupplungsverfahren, wie sie im Anspruch 7 definiert sind.

Bei der bevorzugten der zwei verbesserten Kupplungsreak-"totionen wird die Verbindung Vi' mit einem Metallnitrit in Gegenwart der Verbindung VI und einer Säure in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium umgesetzt. Insbesondere bevorzugt ist die gleichzeitige Zugabe der Verbindung Vi' und der Säure zu einer Mischung des Metallnitrits und der Verbindung 45 VI.

Die andere Kupplung ist eine verbesserte Herstellungsweise des oben erwähnten Biaryls der Formel IA, und es wird mit einem Verfahrensschritt begonnen, welcher die Kopplung der Verbindung der Formel Vi' mit der Verbindung VI umfasst, in-5odem man getrennt oder gleichzeitig die Verbindungen der Formel Vi' und Alkylnitrit zur Verbindung der Formel VI zufügt. Cyclische Diester sind 2,2-Dialkyl-l,3-dioxan-4,6-dione, bei welchen die Alkylgruppe auf 1 bis 4 Kohlenstoffatome beschränkt ist, und es ist unter diesen Verbindungen das 2,2-Di-55methyl-l,3-dioxan-4,6-dion bevorzugt.

Das Alkylnitrit ist eine Alkylverbindung mit zweckmässig 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schliesst Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen, Pentylgruppen, Hexyl-gruppen und ihre Isomeren ein.

60 Solche Verbindungen, welche nach dem dargestellten Kupplungsverfahren hergestellt werden, sind diejenigen, die angewandt werden, um die Verbindungen I und II herzustellen, und die dementsprechend Gruppen aufweisen, wie sie weiter oben beschrieben worden sind, wie zum Beispiel Bromide, aus wel-65chen die Arylmagnesiumbromide der Formel III hergestellt werden den können, wie beispielsweise 3-Fluor-4-biphenylbromid. Ebenso sind insbesondere bevorzugte Verbindungen diejenigen Biaryle der allgemeinen Formeln:

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6

( coat ' )a und

F-/ö|^öyc-(c^

bei welchen

T' eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, oder zwei Gruppen T' zusammen einen cyclischen Diester ergeben.

Das oben erwähnte Kupplungsverfahren verbessert in unerwarteter Weise die bekannte Gomberg- oder Gomberg-Bachmann-Reaktion, wie sie von March in «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure», Seiten 550-551, 1968 (McGraw-Hill, inc.) diskutiert wird. Es sei hier festgehalten, dass March betonte «die Ausbeuten sind nicht hoch (üblicherweise unter 40%), weil viele Seitenreaktionen von den Diazoniumsalzen eingegangen werden», welche als Zwischenprodukte in dieser Reaktion beschrieben werden. Cadogan [im J. Chem. Soc., Seite 4257 (1962)] beschreibt die Verwendung von Pentylnitrit als Diazotierungsmittel für erhöhte Ausbeuten der genannten Biaryle. Andere neuere Referenzen, wie zum Beispiel die niederländische Patentanmeldung 6 500 865, 7/26/75; C.A. 64, 5005e (1966), und die U.S.Patentanmeldung 3 992 459 offenbaren verschiedene Kupplungsreaktionen auf Basis der Gomberg- oder Gomberg-Bachmann-Reaktion, jedoch schlägt niemand die hier genannten erfindungsgemässen Verbesserungen vor, mit welchen die Ausbeuten an Biarylver-bindungen in unerwarteter Weise erhöht werden.

Obwohl Spekulationen über den Mechanismus, durch welchen bei den beiden erfindungsgemässen Verfahrensweisen verbesserte Ausbeuten erhalten werden, nicht ausschlaggebend sind, wird angenommen, dass die Bildung von Diazoniumsalzen als Zwischenprodukte eingeschränkt wird und dementsprechend Nebenreaktionen, welche die Ausbeuten bei den Verfahrensweisen nach dem Stand der Technik vermindern, verhindert werden. Dieser Erklärungsversuch wird durch die Entdeckung gestützt, dass beim erfindungsgemässen Verfahren ein weiterer Vorteil zur Verfügung gestellt wird, der darin besteht, dass keine Vorsichtmassnahmen zur Verhinderung von explosiver Zersetzung der Diazoniumsalze notwendig sind. Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Kupplungsverfahren in unerwarteter Weise vorteilhaft im Vergleich mit den Verfahren gemäss dem Stand der Technik.

Zu den Arylpropionsäuren, deren Herstellung Ziel der vorliegenden Erfindung ist, gehört eine wichtige, nicht-steroide, entzündungshemmende Substanz, bekannt als Flurbiprofen oder 2-(2-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure. Für die Anwendung der erfindungsgemässen Verfahrensweisen zur Herstellung von Flurbiprofen wird 4-Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial benötigt, und dementsprechend wird ebenso ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-Brom-2-fluoranilin zur Verfügung gestellt, welches darin besteht, dass man 2-Fluoranilin mit einem Bromierungsmittel, nämlich insbesondere bevorzugt mit Dibromantin (l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin), in einem Lösungsmittel, welches Dimethylformamid oder Dimethylacet-amid enthält, bromiert. Dibromantin in Dimethylformamid ergibt in unerwarteter Weise nahezu quantitative Resultate mit unerwartet hoher Selektivität in der 4-Stellung.

In der U.S. Patentschrift Nr. 3 987 057 wird gezeigt, dass die Bromierung von 2-Fluoranilin dem Fachmann durchaus bekannt ist, indem beispielsweise J.B. Wommack et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) zitiert wird. Der erste Bericht, dass 4--Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial nützlich ist, erscheint bei K. Kuroda et al., Nippon Kagaku Kaishi, 1976 (1973); 5 Chem. Abstr., 78, 43571q (1973). In diesen Refenzen werden jedoch nicht die verbesserten Verfahrensweisen beschrieben, wie sie in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung dargestellt werden.

Unter Berücksichtigung der obigen neuartigen Herstellungs-io weisen wird ein vollständig neues Verfahren vorgeschlagen, das bisher nach dem Stande der Technik zur Herstellung von Arylpropionsäuren nicht bekannt war, und dieses neuartige Herstellungsverfahren ist Teil der vorliegenden Erfindung. Dementsprechend wird gemäss der vorliegenden Erfindung ein Verfah-15 ren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I'

30

zur Verfügung gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man

1) eine Verbindung der Formel Vi'

nh2

VI'

mit einer Verbindung der Formel Vii'

45

Vii'

kuppelt, wodurch man eine Verbindung der Formel IVi'

IV,'

erhält, und man

7

2) eine Verbindung der Formel III'

MgBr nr herstellt, indem man von der in Schritt 1) hergestellten Verbindung ausgeht, und man 3) eine Verbindung der Formel II'

MgBr ir

20

herstellt, indem man die Verbindung der Formel III' aus Schritt 2) mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, und 4) die Verbindung der Formel II' carboxyliert, wodurch man 25 die Verbindung der Formel I' erhält, wobei in diesen Ri, R2, R3 und R4 alle wie weiter oben definiert sind.

Es sei festgehalten, dass im obigen Schritt 1) die Kupplungsreaktion nicht auf die Prozessbedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens beschränkt ist. Beispielsweise können Bedin- 30 gungen ähnlich denjenigen wie sie in der U.S.-Patentschrift Nr. 3 992 459 beschrieben sind, angewandt werden, um Verbindung der Formel Vi' und Vii' miteinander umzusetzen. Diese Bedingungen schliessen die Verwendung von Kupfer oder Kupfersalzen ein. 35

Von insbesonderem Interesse ist Beispiel 7, wenn dort 4-Brom-2-fluoranilin ersetzt wird durch das entsprechende Reagens 2,4-Difluoranilin. Jedoch bestehen einige Nachteile bei der Zurückgewinnung des Kupfers und/oder dessen Beseitigung gegenüber der Kupplungsreaktion zur Herstellung von Verbin- 40 düngen der Formel IVi der vorliegenden Erfindung gemäss der oben zitierten U.S.-Patentschrift Nr. 3 992 459. Andererseits kann jede der hier beschriebenen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert werden, indem man die Reaktion in Anwesenheit von Kupfer ausführt. 45

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung einer insbesonders bevorzugten Verbindung sei im folgenden Reaktionsschema dargestellt:

NH

55

v

Äthylen und Katalysator

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8

Ii'

2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen).

Zusätzlich zu den weiter oben diskutierten Vorteilen für die Reaktion von Arylmagnesiumbromid, insbesonders von 2-Fluor-4-biphenylyl-magnesiumbromid mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators, und den unerwartet erhöhten Ausbeuten für die neuartigen Kupplungsreaktionen, wie sie oben beschrieben wurden, besteht auch ein wesentlicher wirtschaftlicher Vorteil bei der Herstellung von Flurbiprofen unter Anwendung von 2-Fluoranilin als Ausgangsmaterial beim gesamten erfindungsgemässen Verfahren.

Bisherige Synthesewege verwendeten 2-Aminobiphenyl-ver-bindungen, welche mutagen wirken können. Das vorliegende erfindunggemässe Verfahren vermeidet Zwischenprodukte dieser Art.

Bezüglich der oben beschriebenen neuartigen Verfahrensweisen zur Herstellung der Verbindung der Formeln I oder I" und der Formeln II oder II" sind die folgenden Reaktionsschemen als Illustration anzusehen:

(9>»\r-\

Ç0 \ MgBr

(0,)

MgBr

III

III"

i

Schritt 1)

Schritt A)

(Q)

(Qn)r

II

II"

Schritt 2)

I

Schritt B)

(q).

(Qi),

COOH

I

I"

Es sei festgehalten, dass in der U.S.-Patentschrift Nr. 3 359 364 eine Verwendung eines Arylmagnesiumbromides, welches ähnlich den Verbindungen der Formeln III und III"

der vorliegenden Erfindung ist, geoffenbart wird und ebenso eine Verfahrensweise zur Herstellung von Arylpropionsäuren mit einem Salz von 2-Brompropionsäure beschrieben wird. Jedoch wird bei der dort beschriebenen Grignard-Reaktion nicht die s vorteilhafte Ausbeute erreicht, und es werden nicht die weniger teuren Reaktanten angewandt, wie dies bei der vorliegenden Erfindung der Fall ist.

Die Schritte 1) und A), in welchen Äthylen mit einem Grignard-Reagens umgesetzt wird, werden im allgemeinen in io üblicher Weise ausgeführt wie das für Grignard-Reaktionen der Fall ist, nämlich in einem wasserfreien Medium. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0° bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Zweckmässig wird die Mischung des Grignard-Reagenses auf etwa —20°C gekühlt, i5 während man die Reaktanten zugibt, und sodann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen.

Ein Katalysator wird benötigt, um die Reaktion von Äthylen mit dem Aryl-Grignard-Reagens zu bewirken. Es wird hier geoffenbart, dass Katalysatoren vom Ziegler-Natta-Typ (wenn 2o die Bedingungen in der Weise geändert werden um Polymerisation zu verhindern) ausserordentlich wirksam für diesen Zweck sind. Insbesondere sind wasserfreie Salze von Nickel bei der erwünschten Reaktion wirksam. Obwohl die meisten Nickelverbindungen die Reaktion in einem gewissen Masse beschleuni-25 gen, sind die bevorzugten Nickelsalze Nickelchlorid oder Nickel-bis-(acetylacetonat).

Es hat sich auch weiterhin herausgestellt, dass eine teilweise Reduktion des Nickelkatalysators durch eine Vorbehandlung eine überraschende Erhöhung der Wirksamkeit des bevorzugten 30 Nickelkatalysators bewirkt. Ein so vorbehandelter Katalysator ist besonders bevorzugt. Die Vorbehandlung besteht in der Zugabe von 0 bis 5 Moläquivalenten von Alkylaluminiumverbin-■ düngen, beispielsweise Tri-isobutylaluminium, Diäthylalumi-niumchlorid oder -bromid, Triäthylaluminium, Äthylalumi-35 niumdichlorid, zum Nickelsalz in einer Äther- oder Tetrahydrofuran-lösung unter einer inerten Atmosphäre während 0,5 bis 3 Stunden. Ebenso wirksame Bedingungen für die Vorbehandlung schliessen die Reaktion von 2 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid mit wasserfreiem Nickel-bis(ace-40 tylacetonat) bei —30° bis 0°C ein, und insbesondere bei der oben erwähnten Reaktion gemäss Schritt 1).

Die Ausbeuten werden stark erhöht, und zwar sowohl in Schritt 1) wie auch in Schritt A) durch die Evakuation des Äthylengases nach der Absorption des Äthylens im Grignard-45 Reagens. Die Absorption wird bewirkt durch die Sättigung der Reaktionsmischung mit dem Gas unter 3 bis 4 bar Druck unter heftigem Schütteln oder Rühren, und sie ist vollständig, wenn die Reaktionsmischung keine weitere Absorption an Äthylen mehr zeigt.

so Die Ausbeuten werden ebenso in vorteilhafter Weise beein-flusst, und zwar in beiden Schritten 1) und A), durch die Zugabe von Äthylenmagnesiumbromid zur Reaktionsmischung, wie das oben beschrieben wurde, und ebenso nachdem die Mischung keine weitere Aufnahme an Äthylen mehr zeigt. 55 Es zeigt sich in Schritt 1), dass die Absorption von Äthylen in einem Ätherlösungsmittel, wie zum Beispiel Di-n-butyläther oder Diäthyläther, und vorzugsweise in Diäthyläther eintritt. Andererseits tritt im wesentlichen keine Reaktion auf in einer Reaktionsmischung, welche Tetrahydrofuran, Methylendichlo-60 rid, 1,2-Dimethoxyäthan oder eine Mischung äquivalenter Mengen von Diäthyläther und Toluol als Lösungsmittel aufweist. Ganz im Gegensatz dazu hat sich herausgestellt, dass beim Schritt A) die Absorption von Äthylen in unerwarteter Weise eine hohe Ausbeute in einem Ätherlösungsmittel ergibt, wie 65 zum Beispiel in Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Mischungen davon, oder vorzugsweise einem der beiden Äther in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol oder Hexan. In

9

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dieser Reaktion wird andererseits nur eine vernachlässigbare Ausbeute erhalten in Diäthyläther, Dioxan, 2,5-Dimethyltetra-hydrofuran, Di-n-butyläther, Diglym, n-Butyläthyläther, n-Butylmethyläther, Dimethoxymethan, 2-Methyltetrahydrofuran oder 4-Methyldioxolan. Da 2-Methyltetrahydrofuran kostspieliger ist, ist die bevorzugte Ätherkomponente des Lösungsmittelsystems für diese Reaktion Tetrahydrofuran.

Es hat sich jedoch auch herausgestellt, dass die Verwendung des Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittels, wie zum Beispiel Toluol oder Hexan, in vorteilhafter Weise die Bildung unerwünschter Nebenprodukte bei der Reaktion des Schrittes A) vermindert. Günstige Verhältnisse von Äther zu Kohlenwasserstoff in einer Lösungsmittel-Hilfslösungsmittelmischung reichen vom Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 0. Die Verwendung des Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittels im Schritt A) bewirkt einen unerwarteten Vorteil, indem die Bildung von Dimeren vermindert wird, und dementsprechend die Bildung des erwünschten Produktes der Formel II" erhöht wird, und dementsprechend existiert ein bevorzugtes Volumen-Verhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 3,5 : 2, wobei 1 : 1 besonders bevorzugt ist.

Reaktionen, die ähnlich sind wie die oben beschriebenen, können ausgeführt werden, bei welchen die Bromidverbindun-gen der Formeln III und III" durch die entsprechenden Chloroder Jodverbindungen ersetzt werden.

Ähnliche Bedingungen werden angewandt mit geeigneten Modifikationen, abhängig von den Reaktanten und den entsprechenden Produkten II und II", welche carboxyliert und angesäuert werden, und wodurch man die Verbindungen I und I" in ähnlicher Weise erhält, wie aus in der Folge beschrieben wird.

Die Mischung die aus den Schritten 1) und A) erhalten wird, wird gekühlt für die Carboxylierung in Schritt 2) oder Schritt B), und zwar jeweils auf Temperaturen zwischen + 10°C und —30°C. Die Mischungen werden sodann mit trockenem Kohlenstoffdioxid (C02)-gas behandelt und anschliessend angesäuert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure. Eine so erhaltene organische Phase wird mit Wasser extrahiert und ebenso mit schwach alkalischen Lösungen, wie zum Beispiel Natriumoder Kalium-bicarbonat. Die Verbindungen der Formeln I oder I" werden isoliert und aus den vereinigten wässrigen Extrakten aus den entsprechenden Schritten 2) oder B) nach üblichen Verfahrensweisen isoliert und gereinigt, d.h. beispielsweise durch Extraktionen, Eindampfungen, Destillationen, Kristallisationen, Chromatographie und ähnlichem.

Es sei hier noch festgehalten, dass eine styrolartige Verbindung der Formel IV und IV" auch mit einem Äthylmagnesiumbro-mid unter den entsprechenden optimalen Bedingungen, die weiter oben beschrieben wurden, umgesetzt werden kann, um das erwünschte Grignard-Reagens der Formel II bzw. II" wie folgt zu erhalten:

(Q)

+ H3C-CH2-MgBr

NÌCI2 (Katalysator)

TS]

X

II

MgBr

+ H3C-CH2MgBr nìci2 (Katalysator)

MgBr wobei in diesen Formeln n, Q und Qi alle wie oben definiert sind.

Obwohl Finkbeiner et al., der weiter oben bereits zitiert wurde, einen Austausch von Olefinen, beispielsweise Styrol, mit 5 einem Grignard-Reagens beschreibt, berichtet er nichts über das erfindungsgemässe neuartige Verfahren wie es oben dargestellt ist und das darin besteht, dass man die Verbindungen der Formeln IV und IV" mit Äthylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Nickelkatalysators umsetzt.

10 Es sei festgestellt, dass diese Reaktionen der Verbindungen IV und IV" mit Äthylmagnesiumbromid in der Gegenwart eines Katalysators im allgemeinen ausgeführt werden, indem man Bedingungen anwendet wie sie für die Schritte 1) und A) weiter oben jeweils festgehalten wurden.

15 Die verbesserten Bedingungen für die Kupplungsreaktion gemäss der vorliegenden Erfindung sind oben angeführt für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, und im allgemeinen werden sie in folgender Weise beschrieben.

Als erstes seien die bevorzugten Ausführungsformen für die 20 Kupplungsreaktion wie folgt beschrieben: Eine Benzollösung der Verbindung der Formel Vi wird gleichzeitig mit einer Säure der nicht-wässrigen Mischung eines Überschusses der Verbindung Vii mit festem Natrium- oder Kaliumnitrit zugesetzt. Alternativerweise kann eine Benzollösung der Verbindung Vi 25 gleichzeitig mit einer Säure zu einer Mischung eines Überschusses der Verbindung der Formel Vii und einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumnitrit zugefügt werden. Das Verhältnis der Mengen der Verbindungen Vi zu Vii liegt im Bereich von 5 : 10 bis 1 : 10. Die Säure kann eine Mineralsäure sein, 30 wie zum Beispiel Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie zum Beispiel Benzoesäure, Chloressigsäure, Dichloressig-säure, Trichloressigsäure, Methanolsulfonsäure oder Essigsäure. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird im Bereich zwischen etwa 25 °C und der Siedetemperatur der Mischung ge-35 halten. Temperaturen im höheren Teil dieses Bereiches sind bevorzugt. Molare Mengen der Säure und des Natrium- oder Ka-liumnitrites zu der Menge der Verbindung Vi liegen im Bereich von dem 1- bis 4fachen, und vorzugsweise wird das 2,5fache angewandt. In einer insbesonders bevorzugten Ausführungs-40 form wird die Verbindung der Formel Vi und Essigsäure tropfenweise zu einer Mischung des wässrigen oder nicht-wässrigen Metallnitrites in der Komponente Vii zugefügt. Rühren während 2 bis 18 Stunden nach vollständiger Zugabe bei der bevorzugten Temperatur der Reaktion ist vorteilhaft. Das Produkt 45 der Formel IVi wird durch Kühlen der Reaktionsmischung, Waschen, Abdampfen, Destillieren oder anderer üblicher Verfahrensweisen isoliert. Eine insbesonders einfache und bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht in der Eindampfung und Extraktion mit Hexan und Waschen mit 85prozentiger Schwe-50 feisäure. Das rohe Produkt der Formel IVi wird erhalten und eine weitere Reinigung muss nicht unbedingt notwendig sein für die Verwendung dieses Produktes bei der Herstellung des Aryl-magnesiumbromides der Formel III, welches weiter nach dem erfindungsgemässen Verfahren umgesetzt wird. Andererseits 55 können Nitroverbindungen als Nebenprodukt dieser Reaktion auftreten, und so ist es vorteilhaft die Reaktionsmischung durch Zugabe von Eisen/Essigsäure-mischungen oder Natrium-dithionit zu reduzieren, wodurch diese Nebenprodukte zu Aminen reduziert werden, so dass diese vom Produkt durch einfa-«0 ches Waschen mit Säure entfernt werden können. Bedingungen für die Reduktion dieser Nitroverbindungen sind ähnlich zu denjenigen wie sie von S.R. Faudler et al., in «Organic Functio-nal Group Préparations», Band 1, Academic Press, New York, 1968, Seite 339 beschrieben werden.

65 Wenn die Kupplungsreaktion unter nicht-wässrigen Bedingungen mit festem Metallnitrit ausgeführt wird, ist es ebenso vorteilhaft einen Wasserabsorber zuzusetzen, wie zum Beispiel wasserfreies Magnesiumsulfat, Silicagel oder Celite. Darüber

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10

hinaus ist die Verwendung von Kaliumnitrit anstelle von Natriumnitrit bei diesen Reaktionen vorteilhaft, da sie eine höhere Ausbeute ergibt und dementsprechend zählt die Verwendung von Kaliumnitrit zu den bevorzugten Bedingungen für die wasserfreiem Kupplungsreaktionen.

Zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren für die Verwendung in dieser Reaktion hat sich herausgestellt, dass bei den zweiphasigen wässrigen Reaktionsmischungen Fluorwasserstoffsäure und Fluorborsäure wirksam sind. Jedoch ergibt Fluorborsäure (HBF4) eine insbesonders hohe und unerwartet hohe Ausbeute. Wenn Schwefelsäure angewandt wird, ist eine lOprozen-tige Lösung bevorzugt.

Bei der Herstellung der insbesonders bevorzugten 4-Brom--2-fluorbiphenyl-verbindungen der Formel IV für die Verwendung in der nachfolgenden Reaktion gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wie sie hier beschrieben sind, ist die bevorzugte Temperatur für die Kupplungsreaktion im Bereich von 25 bis 80°C und insbesonders bevorzugt bei 60°C.

Die alternative Kupplungsreaktion, wie sie ebenso weiter oben dargestellt wurde, verwendet Alkylnitrile anstelle von Natriumnitrit, und sie wird ausgeführt in Abwesenheit von Wasser. Bei dieser Reaktion wird eine Lösung der Verbindung der Formel Vi im Überschuss in Benzol umgesetzt mit Alkylnitrit, wie zum Beispiel Isoamylnitrit in Gegenwart der Verbindung der Formel Vii bei 20 - 80°C während einer Zeitspanne von 5 bis 20 Minuten. Vorzugsweise wird bei dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Isoamylnitrit und eine Lösung der Verbindung der Formel Vi in Benzol jeweils tropfenweise getrennt aber gleichzeitig während einer Zeitspanne von etwa 20 Stunden zu einer Überschussmenge der Verbindung der Formel Vii zugefügt, während man die Temperatur im Bereich von 25°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hält, und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 65 °C arbeitet. Das Produkt der Formel IVi wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und in einer Weise isoliert, wie sie weiter oben für die bevorzugten Kupplungsreaktionen unter Anwendung von Metallnitriten beschrieben wurde.

Schliesslich können alle hier beschriebenen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert werden, wie dies bereits früher festgestellt wurde, indem man die Reaktionen in Gegenwart von Kupfer ausführt. Beispielsweise ist die Verwendung eines nicht-wässrigen Mediums zusammen mit Natrium- oder Kaliumnitrit insbesonders bevorzugt wenn Kupfer anwesend ist. Das Kupfer kann in Form von Kupferpulver oder als Kupfersalz vorliegen. Wenn jedoch ein Kupferpulver angewandt wird, dann gewährleisten die angewandten Reaktionsbedingungen eine Herstellung des Kupfersalzes in situ mit der Zeit. Nach dem Stand der Technik sind Kombinationen von Reaktionsbedingungen wie sie hier geoffenbart werden, nämlich die Verwendung von festem Natrium- oder Kaliumnitrit in einem nicht-wässrigen sauren Medium, in welchem ebenso Kupfer anwesend ist, nicht bekannt. Dementsprechend ist diese spezielle Kupplungsreaktion selbst neuartig. Die Bromierung von 2-Fluoranilin die weiter oben beschrieben worden ist, wird im allgemeinen durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Bromierungsmittel zu einer Lösung aus 2-Fluoranilin erreicht, wobei man Bedingungen anwendet wie sie von J.B. Wommack, et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) (siehe oben) zitiert werden. Temperaturen von 0 bis —50 °C, und vorzugsweise von —23 bis —34 °C, sind notwendig um die selektive Bromierung in der 4-Stellung zu erhalten und eine minimale Bildung von dibromierten Produkten zu erhalten. Das Bromierungsmittel und Lösungsmittel für die Bromierung von 2-Fluoranilin zur Anwendung beim neuartigen erfindungsgemässen Verfahren kann unter denjenigen ausgewählt werden, die nach dem Stand der Technik dafür als geeignet bekannt sind. Jedoch sind die bevorzugten Bromierungsmittel N-Bromamide oder N-Bromimide, wobei Dibromantin, wie weiter oben bereits erwähnt, insbesonders bevorzugt ist. Es hat sich nun herausgestellt, dass die bevorzugten Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid sind, und wobei DMF insbesonders bevorzugt ist. Diese bevorzugten Lösungsmittel ergeben unerwartet hohe Ausbeuten und unerwartet hohe selektive Bromierung in der 4-Stellung, und dementsprechend ergeben sie Vorteile die nach dem Stand der Technik nicht bekannt waren. Weitere andere Lösungsmittel können ebenso angewandt werden, wie zum Beispiel Formamid, N-Methylformamid, Dioxan, Diglyme in Äthylenchlorid oder Benzol. Die Verwendung von Benzol hat einen Vorteil, der darin besteht, dass die Reaktionsmischung in der Kupplungsreaktion angewandt werden kann, wie das hier beschrieben ist, ohne dass eine weitere Reinigung notwendig ist. Eine weitere mögliche vorteilhafte Variation besteht in der in situ Herstellung des Bromierungsmittels, nämlich N-Bromacetamid in Dimethylformamid .

Die oben erwähnten insbesonders bevorzugten Lösungsmittel geben auch die erwähnten Vorteile bei bekannten entsprechenden Chlorierungen von 2-Fluoranilin.

Das gebildete 4-Brom-2-fluoranilin kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographie, Destillation oder Kombinationen dieser Verfahrensweisen. In den folgenden Beispielen werden alle Temperaturen in °C angegeben. Die Abkürzung ml bedeutet Milliliter. Die Abkürzung glc bedeutet Gas-liquidus-chromatographie. Die Abkürzung g-at bedeutet Gramm-atom.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Insbesonders wird die Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)--propionsäure, welche eine insbesonders bevorzugte erfindungs-gemässe Verbindung ist, beschrieben. Es sei jedoch festgehalten, dass der Erfindungsgedanke nicht durch diese Beispiele eingeengt wird, welche nur ausgewählte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellen.

Beispiel 1

Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure I' A) Herstellung von 4-Brom-2-fluoranilin V'

Zu 36,5 g (0,0125 Mol, bezogen auf einen Gehalt von 97,7%) l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin («Dibromantin») wird unter einer Stickstoffatmosphäre mittels eines Tropftrichters 37,5 ml Dimethylformamid zugefügt. Die Mischung wird gerührt bis die Feststoffe sich aufgelöst haben, und sodann wird die hellgelbe Lösung tropfenweise während 55 Min. Zu einer Lösung von 24 ml (0,250 Mol) 2-Fluoranilin in 30 ml Dimethylformamid, welche bei —34 bis —23 °C mittels eines Trockeneis-Aceton-Bades gehalten wird, zugefügt. Der Tropftrichter wird mit 5 ml Äthylenchlorid ausgewaschen, welches ebenso der Reaktionsmischung zugefügt wird. Die Reaktionsmischung wird in einen Scheidetrichter eingefüllt, welcher 27 ml Methylenchlorid, 128 ml Heptan, 11g 50%ige Natronlauge und 120 ml Wasser enthält. Nach der Phasenseparation wird die wässrige Schicht mit 50 ml 20%igem Methylenchlorid in Heptan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Eindampfen der organischen Lösung auf ein konstantes Gewicht ergibt 46,4 g (98% der Theorie) eines Öles. Die Gaschromatographie-Analyse ergibt die folgenden chemischen Ausbeuten: 4-Brom-2-fluoranilin 94%

2-Fluoranilin 0,2%

2-Brom-6-fluoranilin 0,3%

4,6-Dibrom-2-fluoranilin 0%

Anstelle von Dibromantin können andere N-Bromamide oder -imide verwendet werden, wie zum Beispiel n-Bromacet-amid oder N-Bromsuccinimid und andere Bromierungsmittel. Dibromantin ist bevorzugt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

651 288

B) Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl IV

(1) Natriumnitrit-verfahren mit Wasser.

Eine Lösung aus 96 g (0,50 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin und 60 g (1,0 Mol) Eisessig in 100 ml Benzol wird tropfenweise während 7 Stunden zu einer Mischung aus 69,0 g (1,0 Mol) Natriumnitrit, 69 ml Wasser und 700 ml Benzol tropfenwseise zugefügt, und die Mischung wird bei 65°C gehalten. Die Mischung wird sodann bei 25°C über Nacht (12 Stunden) gerührt, wobei eine Stickstoffatmosphäre aufrecht erhält. Die gekühlte Mischung wird zweimal mit 400 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen und sodann auf Rückflussbedingungen über Nacht (13 Stunden) erhitzt, und zwar zusammen mit 20 g (0,36 Mol) Eisenpulver, 250 Methanol und 150 ml (1,8 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure.

Die so erhaltene Lösung wird gekühlt und die Benzolschicht wird mit 490 ml Wasser gewaschen und man dampft bei 40°C und einem Druck von 40 mm Quecksilbersäule ein. Das so erhaltene dunkle Öl wird bei 10 mm Quecksilbersäule Druck destilliert, wodurch man 64,6 g (51,5%) an 4-Brom-2-fluor-biphenyl in Form des gesamten Destillates mit einem hauptsächlichen Siedepunkt von ungefähr 132 - 141 °C bei einem Druck von 8 mm erhält. Das Produkt kristallisiert beim Animpfen.

Variationen beim Natriumnitritverfahren zur Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IVi ergeben entsprechende Resultate wie dies in der Tabelle I gezeigt ist.

TABELLE I

NH,

Xj

&

NaNOz(I)

Zugabe

Aus

Beispiel

Ör no2(2)

h2o

Säure

Temp.

zeit beute

Andere

mMol mMol ml mMol

°C

Std.

%

mMol

Da

50

125(1)

6,9

105 Essigsäure

60

3

55

l)b

50

125(1)

6,9

105 Benzolsäure

60

2

52

1) c

50

125"'

6,9

100 Dichloressigsäure

60

3

53

l)d

50

125(1)

keine

105 Essigsäure

60

3,5

53

l)e

50

125(1)

6,9

100 Methansulfon-

60

2

53

72 wasserfrei

säure

MgS04

l)f

50

125<2)

keine

100 Essigsäure

60

3

59

72 wasserfrei

MgS04

D g

50

123°>

6,9

100 (BF4H)

60

2

61

—

D h

50

100

6,9

40 (10% h2S04)

70

2,5

55

—

Di

50

79O)

keine

152 Trichlor-

5 bis

1/2

82

15 Cu Pulver und

essigsäure

13

83 MgS(>4 wasserfrei

40 (2) Isoamylnitrit Verfahren.

Lösungen von 375 ml (325 g, 2,8 Mol) Isoamylnitrit und 378 g (2,0 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin in 250 ml Benzol werden getrennt aber gleichzeitig tropfenweise während etwa 20 Stunden zu 3500 ml Benzol unter heftigem Rühren in einer 45 Stickstoffatmosphäre zugefügt, und man hält in einem Wasserbad bei 65°C. Die Mischung wird bei 65°C über Nacht belassen, und sodann gekühlt, zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand wird in 750 ml Methanol und 450 ml konzentrierter Chlorwasserstoff-50 säure gelöst und mit 138 g (2,1 Mol) Zinkgranulat behandelt, welches in kleinen Portionen während 6 Stunden zugefügt wird. Um diese «reduktive Produktverbesserung» zu vervollständigen wird die Lösung mit 54 g (1,0 Mol) feinen Eisenspänen während 0,5 Stunden behandelt. Innerhalb 1 Stunde wird die Farbe 55 der Mischung sichtbar heller. Die Lösung wird mit 1 Liter Wasser verdünnt, und es wird 1 Liter Skellysolve B (eine Mischung von isomeren Hexanen) zugefügt, und die Flüssigkeiten werden vom zurückbleibenden Metall dekantiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit 1 Liter Skellysolve B (einer Mischung aus iso-6o meren Hexanen) extrahiert, und sodann wird dieses mit Wasser, 1 Liter 1-normaler Natronlauge und 1 Liter Wasser extrahiert. Die Lösung wird sodann durch wasserfreies Natriumsulfat hindurchgeleitet und eingedampft wodurch man 389 g 4-Brom-2-fluor-biphenyl erhält. Dieses Material wird im Vaku-65 um destilliert, wodurch man eine Fraktion von 282 g (56%) 2-Fluor-4-brombiphenyl mit einem Siedepunkt von 137 bis 155°C bei einem Druck von 11 mm Quecksilbersäule erhält, und dieses Produkt kristallisiert beim Stehenlassen.

651 288

12

Variationen bezüglich der Alkylnitrit-verfahrensweise für die Herstellung von 4-Brom-2-fIuorbiphenyI der Formel IVi sind in der Tabelle II dargestellt, ebenso die Resultate.

TABELLE II

Beispiel

Br mMol

Isoamylnitrit mMol h2o ml

Säure mMol

Zugabe- Aus-Temp. zeit beute Andere °C Std. % mMol

2) a

2) b

50

79

kein kein

76 Trichlor-essigsäure

3 bis 15 Cu Pulver

18 3/4 87 83 MgSC>4 wasserfrei

3 bis 15 Cu Pulver

18 3/4 88 kein MgS04

C) Herstellung der 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propion-säure I'

Alle Verfahrensschritte werden unter einer Stickstoffatmo-sphäre oder unter einer CH2= CH2-Atmosphäre in einer Vorrichtung zum Arbeiten unter Feuchtigkeitsausschluss ausgeführt.

Zu 12,2 g (0,50 g-Atom) Magnesium in 100 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 15,6 g (0,083 Mol) 1,2-Dibromäthan zugefügt. Nachdem das Sieden der Reaktionsmischung unter Rückfluss nachgelassen hat, wird während 2 Stunden eine Lösung von 104,4 g (0,416 Mol) destilliertem 4-Brom-2-fluor-biphenyl in 300 ml Äther tropfenweise zugefügt. Diese Mischung wird sodann während 1 Stunde auf Rückflussbedingungen erwärmt, um die Bildung des Grignard-Reagens zu vervollständigen. Die Mischung wird sodann auf —20°C gekühlt und mit Äthylengas gesättigt und 1,08 g (8,5 mMol) wasserfreies Nickelchlorid (NiCl2) werden zugefügt, und die Mischung wird auf Zimmertemperatur unter einer Atmosphäre von Äthylengas bei einem Druck von 3 bis 4 Atmosphären unter heftigem Schütteln oder Rühren erwärmen gelassen. Nach 1/2 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur (die Gasflüssigkeits-chromato-graphie zeigt keine weiteren Veränderungen mehr) wird das überschüssige Äthylen gründlich aus dem System entfernt, indem man abwechselnd auf ein Vakuum von 10 Inch unter heftigem Schütteln oder Rühren evakuiert und wieder belüftet und diese Operation 6mal durchführt. Die Mischung wird sodann auf —10°C gekühlt, und man behandelt mit C02-Gas bis keine exotherme Reaktion mehr auftritt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 150 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wird 2mal mit 100 ml Wasser gewaschen und sodann mit 4 Portionen von 100 ml 1-normaler Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden 4mal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und sodann mit 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird 2mal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert, welches über wasserfreies Natriumsulfat geleitet wird, und sodann engt man ein, wodurch man ein kristallines Rohprodukt, nämlich 2-(2-Fluor-4-bi-phenyl)-propionsäure I' (Flurbiprofen) in einer Ausbeute von 50 - 80%, bezogen auf das Ausgangsmaterial Biphenyl, erhält.

Das Material wird mehrmals aus dem Vierfachen seines Gewichtes (in ml) 10- bis 25%igem Essigsäureäthylester in Skellysolve B (eine Mischung aus isomeren Hexanen) oder in Heptan umkristasllisiert, wobei man 5 Gew.-% Aktivkohle (beispielsweise Pittsburgh Cal-carbon) als Entfärbemittel bei der letzten Kristallisation anwendet, wodurch man Flurbiprofen in 34- bis 54%iger Ausbeute, bezogen auf das Biphenyl, mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 114°C erhält.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Mischkatalysator für die obige Reaktion im Massstab von 60 mMol hergestellt, indem man tropfenweise 0,83 ml (1,2 mMol) einer 25 25%igen Lösung von Triäthylaluminium in Hexan zu einer Suspension von 164 mg (0,60 mMol) wasserfreiem Nickel-bis-(acetylacetonat) in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther in einem Bad bei —14 bis —35°C unter einer Stickstoff- oder Äthylenatmosphäre zufügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 während 2 Stunden gerührt und sodann der Aryl-Grignard-lö-sung bei —20° zugefügt, wie das oben beschrieben wurde. Die Äthylenaufnahme in diesem Experiment ist gleich schnell wie bei dem Experiment, bei welchem 3 Mol.-% Nickelchlorid angewandt werden, welches nicht behandelt wurde vor der Alkyl-35 aluminiumreduktion. Die chemische Ausbeute an Flurbiprofen bestimmt mittels Gasliquidus-chromatographie, betrug 82%.

Beispiel 2

Herstellung der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure I"

40

A) Herstellung von p-Bromisobutylbenzol.

Die Herstellung erfolgt gemäss dem folgenden Formelschema:

Isobutylbenzol p-Bromisobutylbenzol

M.G. : 134,2 M.G. : 213,1

55 Variante a) ohne Katalysator:

Zu einer Lösung von 67,1 g (0,50 Mol) Isobutylbenzol in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Kühlung auf —32°C (in einem Bad von 60 —45°C) werden während 13 Minuten 95,9 g (0,60 Mol) flüssiges Brom zugefügt. Die Mischung wird bei etwa —33 °C während 1 Stunde belassen, und sodann mit 25 ml Wasser behandelt, und man lässt auf Zimmertemperatur erwärmen, während welcher Zeit das Schwefeldioxid und der als Nebenprodukt ent-65 standene Bromwasserstoff abdampfen. Die so erhaltene organische Phase wird von der kleinen wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 75 ml Wasser verdünnt, und man extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte

+ Br2 ^1C1- SQa ^

+ HBr

13

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werden mit der ursprünglichen organischen Phase vereinigt, und man wäscht mit 25 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung und sodann zweimal mit halbgesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und sodann unter Vakuum eingeengt, wodurch man 107,5 g eines hellgelb gefärbten Öles erhält.

Die Gasliquidus-chromatographie Analyse des Produktes zeigte 1,4% Ausgangsmaterial, nämlich Isobutylbenzol, 5,1% o-Bromisobutylbenzol und 94% p-Bromisobutylbenzol. Daraus ergibt sich eine Ausbeute (% der Theorie) von 5% o-Bromisobutylbenzol und 95% p-Bromisobutylbenzol.

Variante b) unter Verwendung von Eisenpulver als Katalysator

Dieser Versuch ist sehr ähnlich der unkatalysierten Reaktion, jedoch mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei —50 bis —60°C abläuft, nachdem man die Katalyse bei —7°C ausgeführt hat.

2 ml Brom werden zu einer Aufschlämmung von 1,39 g (0,025 g-Atom, 5 Mol.-%) Eisenpulver in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid, das bei —7°C gehalten wird, zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei —7°C wird die Mischung auf —66°C gekühlt und das Isobutylbenzol (67,1 g, 0,5 Mol) wird zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei —52 bis —60° C gehalten, während man den Rest von total 101,9 g (0,64 Mol) Brom zufügt, was eine Zeitspanne von 6,5 Minuten erfordert. Die Mischung wird bei —53 bis —57°C während 50 Minuten gehalten, und sodann mit 49 ml Wasser behandelt und man arbeitet im wesentlichen in gleicher Weise auf, wie dies im obigen Versuch A) beschrieben wurde. Die rohe Ausbeute beträgt 106,7 g, deren Analyse einen Gehalt von 0,16 g Isobutylbenzol, 5,9 g ortho-und 91,3 g para-Bromisobutylbenzol ergibt. Daraus berechnet sich eine Ausbeute von 6% o-Bromisobutylbenzol und 93% p-Bromisobutylbenzol.

Der hauptsächliche Unterschied zwischen diesem Versuch und dem vorangegangenen ist die Geschwindigkeit der Bromierung bei niedrigen Temperaturen. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse des Reaktionsproduktes zeigte etwa 5% Ausgangsmaterial nach etwa 1 Stunde Reaktionszeit bei —33°C in der vorangegangenen Reaktion und nur 0,3% nach 1 Stunde bei —57°C im vorliegenden Fall, was anzeigt, dass vorgebildetes Eisen-(III)-bromid die Bromierung bei niedrigen Temperaturen beschleunigt.

Variante c) unter Anwendung von Antimontrichlorid als Katalysator:

Eine Mischung aus flüssigem Schwefeldioxid (20 ml), Antimontrichlorid (149 mg) und Brom (0,52 ml, 1,52 g, 9,5 mMol) die sich bei einer Temperatur von —30° C befindet, wird auf —72°C gekühlt (es entstehen einige Feststoffe) und man behandelt weniger als 3 Sekunden mit 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol. Die Mischung, welche wesentliche Mengen an Feststoffen enthält, wird bei —69 bis 72°C während 70 Minuten gerührt, und anschliessend wird die Reaktion mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin abgestoppt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen (das Schwefeldioxid verdampft), und das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Hexan auf ein Volumen von 100 ml verdünnt, um eine gas-chromatographische Analyse durchzuführen. Aufgrund der Resultate ergeben sich folgende Ausbeuten: 16% Isobutylbenzol, 4% o-Bromisobutylbenzol und 79% p-Bromisobutylbenzol.

Dieses und die folgenden zwei Experimente sind Vergleichsexperimente um die relativen Reaktionsgeschwindigkeiten bei 70°C während 65 bis 70 Minuten zu bestimmen. Die Reaktionen werden abgestoppt indem man Resorcin zufügt, welches nahezu augenblicklich mit dem verbleibenden Brom reagiert. Ein üblicher Versuchsablauf ergab ohne Katalysator 22% Isobutylbenzol, 2% ortho- und 74% para-Bromisobutylbenzol. Der höhere Umwandlungsfaktor im vorliegenden Experiment zeigt an, dass Antimontrichlorid die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht.

Variante d) unter Verwendung von Bromchlorid als Bromierungsmittel:

Bromchlorid (von Dow Chemical, 1,12 g, 9,7 mMol) wird in einem Rohr kondensiert, indem man eine Kühlung mit Trok-keneis anwendet und sodann wird mit 20 ml an flüssigem Schwefeldioxid verdünnt, und die so erhaltene Lösung wird auf —72°C gekühlt. Es wird Isobutylbenzol (1,57 ml, 10,0 mMol) zugefügt, und die so erhaltene Mischung wird bei —70°C während 65 Minuten gerührt bevor man mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin ablöscht. Aufarbeitung und Analyse wie oben beschrieben ergibt 8% Isobutylbenzol, 6% ortho- und 83% para-Bromisobutylbenzol. Dieses Resultat zeigt an, dass die Bromierung mit Bromchlorid schneller ist als mit molekularem Brom, und dass das Ausmass der ortho-Bromierung etwas höher ist.

Ein ähnliches Experiment wurde ausgeführt, jedoch mit der Ausnahme, dass die BrCl-Lösung in flüssigem Schwefeldioxid in Isobutylbenzol in flüssigem SO2 bei —70°C zugefügt wird, und es ergeben sich Ausbeuten von jeweils 16%, 5% und 80%.

Variante e) unter Verwendung von N-Bromsuccinimid:

Zu einer Mischung von 1,78 g (10 mMol) n-Bromsuccin-imid in 20 ml flüssigem Schwefeldioxid bei —30°C werden 1, 57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol zugefügt. Die Mischung wird bei —30 bis —80°C während 65 Minuten gerührt und sodann wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Analyse ergibt nur 2% p-Bromisobutylbenzol und 88% zurückgewonnenes Ausgangsmaterial, nämlich Isobutylbenzol, und dies zeigt an, dass die Reaktion mit NBS sehr langsam bei dieser Temperatur abläuft.

Variante f) unter Verwendung von N-Bromacetamid katalysiert durch BrCl:

Zu einer Mischung von 1,39 g (10 mMol) N-Bromacetamid in 19 ml flüssigem Schwefeldioxid bei —70°C wurden 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol zugefügt. Die Mischung wurde mit einer Lösung 0,05 ml BrCl in 1,5 ml so2 behandelt, und sodann rührte man bei —70°C während 65 Minuten, und nach dieser Zeit wurde wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigte 62% Isobutylbenzol, 1,5% ortho-Bromisobutylbenzol und 35% para-Bromiso-butylbenzol. Dieses Resultat zeigt, dass N-Bromverbindungen als Bromierungsmittel wirksam sind, wenn ein Säurekatalysator (entsprechend HCl) zugesetzt wird. Die Niedertemperaturreaktion in flüssigem SO2 wird durch Eisenpulver oder Antimontrichlorid katalysiert, aber diese sind nicht notwendig für eine wirksame Bromierung. Bromchlorid ist ebenso ein wirksamer Katalysator für das Bromierungsmittel, und es ergibt bis zu 90%ige Umwandlung in das p-Bromisomer.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

651 288

14

B) Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl-propionsäure (Ibuprofen):

Die Herstellung erfolgt gemäss folgendem Formelschema:

+ Mg

1) + Aethylen >

katalyt.

2) - Aethylen

MgBr

'MgBr

COOH

Eine Lösung von 1,0 ml 1,2-Dibromäthan in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise während 5 Minuten zu einer Mischung aus 1,90 g (78 g-Atom) Magnesium spänen in 10 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wird während 2 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, und sodann durch tropfenweise Zugabe während 50 Minuten mit einer Lösung von 12,85 g (60 mMol) p-Bromisobutylbenzol in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die so erhaltene Mischung wird während 15 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt um die Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wird sodann auf —20°C gekühlt, und es werden 249 mg wasserfreies Nickelchlorid zugefügt, und die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, wobei man heftig rührt oder schüttelt und unter einer Atmosphäre aus Äthylengas bei einem Druck von 3 bis 4 Atmosphären arbeitet. Nach 0,5 bis 2 Stunden und bei einer Temperatur bis zu 30°C verschwindet die Äthylenaufnahme, und die Mischung wird auf einen Unterdruck von -10 Inch Quecksilbersäule evakuiert, und man schüttelt bei diesem Druck während 20 Minuten (Badtemperatur 45 °C) um überschüssiges Äthylen vollständig aus der Lösung zu entfernen. Die Mischung wird sodann auf —15°C gekühlt und mit einem Überschuss an Kohlendioxidgas behandelt. Das Produkt wird durch Ansäuern, Extraktion des sauren Produktes aus Äther mit 1-normaler Kaliumhydroxidlösung und anschliessendem Ansäuern der letzteren Lösung isoliert, wodurch man das rohe Ibuprofen erhält. Auf Basis der Gasliquidus-chromatographie-Analyse des Rohproduktes beträgt die chemische Ausbeute 47%. Reines Ibuprofen mit einem Schmelzpunkt von 73 - 74°C wird in 91%iger Ausbeute erhalten, indem man das Natriumsalz aus Wasser umkristallisiert und anschliessend ansäuert.

Die vielen Hydratropsäuren, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind als therapeutische Mittel gut bekannt. Beispielsweise siehe dazu Wong, Kapitel 18, nicht-steroidische entzündungshemmende Mittel [Nonsteroidal, Anti-inflammatory Agents, Annual Reports in Médicinal Chemistry, Vol. 10, Utility of Hydratropic Acids, Section IV - Metabolie Diseases and Endocrine Function, Ed: Morland, Seiten 172 - 181 (1975)], sowie die U.S. Patentschriften Nr. 3 624 142, Nr. 3 755 427, Nr. 3 865 949, Nr. 3 748 705 und Nr. 4 052 514. Ähnlich sind substituierte Biphenyl-verbindun-gen, welche nach dem erfindungsgemässen Kupplungsverfahren hergestellt werden können, entweder als therapeutische Wirkstoffe bekannt, oder als Vorläufer von therapeutischen Wirkstoffen. Die Ausgangsmaterialien, wie sie im erfindungsgemässen Verfahren angewandt werden, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, sind bekannt und/oder handelsüblich erhältlich.

Beispiel 3

Alternative und bevorzugte Aufarbeitung von Flurbiprofen durch Destillation

Ein Toluolextrakt der rohen Säuren aus der Hydrolyse und Extraktion der Grignard-Carboxylierung, enthaltend 51,3 g Flurbiprofen gemäss Gasliquidus-chromatographie-Analyse wird eingedampft, und der Rückstand wird unter Vakuum 15 destilliert. Die Fraktion, welche zwischen 119 - 176°C (und vorwiegend 172 - 176°C) bei einem Druck von 0,4 bis 0,5 ml siedet, wird gesammelt (49,2 g, und das Produkt verfestigt sich) und man kristallisiert aus einer Mischung von 25 ml Essigsäureäthylester und 170 ml Heptan (Entfärbung mit 0,5 g Darco 2o G-60 Aktivkohle) um. Das getrocknete Produkt wiegt 44,6 g (87% Ausbeute, bezogen auf das zur Verfügung stehende Produkt). Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigt eine Reinheit von 98,4%.

Vorbereitungs-Beispiel 4 Bromierung von 2-Chloranilin

Eine Lösung von 286 g (1,0 Mol) Dibromantin in 300 ml Di-30 methylformamid wird tropfenwseise während 3 Stunden zu einer Lösung von 250 g (2,0 Mol) 2-Chloranilin in 235 ml Dimethylformamid zugefügt, und man hält bei —30 bis —40°C, indem man ein Aceton-Trockeneis-bad anwendet, und man arbeitet unter einer Stickstoff-schutzgasatmosphäre. Die Mischung 35 wird im Kühlschrank bei 0°C über Nacht aufbewahrt und sodann bezüglich des Ausgangsmateriales, nämlich 2-Chloranilin, mittels Gasliquidus-chromatographie-Analyse analysiert. Da ein kleiner Anteil an 2-Chloranilin (etwa 2%) zurückgeblieben ist, wird eine zusätzliche Menge von 2,86 g (0,01 Mol) Dibromantin 40 in 3 ml Dimethylformamid zugegeben, wobei die Zugabe zur Reaktionsmischung, welche auf —25 °C gekühlt ist, innerhalb von 3 Minuten erfolgt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf 20°C aufgewärmt, und man verdünnt auf genau 1000 ml mit Dimethylformamid, um eine Probe für die Gasliquidus-45 chromatographie-Analyse zu nehmen. Das Gasliquidus-chro-matographie-Analyse zeigt an, dass die Ausbeute an 4-Brom--2-chloranilin 99% beträgt. Die Dimethylformamidlösung wird in einem Scheidetrichter mit einer Mischung aus 96 g (1,2 Mol) 50%iger Natriumhydroxidlösung, 1,25 120%igem Methylen-jo chlorid in Hexanlösung und 500 ml Wasser geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml 20%igem Methylenchlorid in Hexan extrahiert.

Die organischen Phasen werden nacheinander mit jeweils 500 ml Aliquoten an Wasser gewaschen und sodann mit 300 ml 55 Methylenchlorid verdünnt, sobald das Produkt zu kristallisieren beginnt, aufgrund der Entfernung von Dimethylformamid. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen und sodann im Vakuum eingedampft, wodurch man eine dicke Aufschlämmung erhält. Diese wird mit 450 ml Heptan verdünnt und erhitzt um 6c die Kristalle zu lösen und sodann abkühlen gelassen, und anschliessend wird angeimpft, wodurch man eine Mischung aus Kristallen und Öl erhält (dies ist darauf zurückzuführen, dass DMF anwesend ist). Anschliessend wird die Mischung wieder erhitzt und mit 250 ml Wasser behandelt, abgekühlt und an-65 geimpft. Das Produkt kristallisiert schön aus dem zweiphasigen System. Es wird mit 300 ml Wasser und mit 250 ml Hexan, das eine Temperatur von —20° aufweist, gewaschen und über Nacht bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch man 367 g

15

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(91 %) 4-Brom-2-chloranilin mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71 °C erhält.

Beispiel 5

Herstellung von 4-Brom-2-chlorbiphenyl

Zu einer Lösung von 304 g (4,41 Mol) Natriumnitrit und 244 ml Wasser in 2,5 Liter Benzol, wobei man unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Wasserbad bei 62°C arbeitet, wird tropfenweise während 8 Stunden eine Lösung von 365 g (1,77 Mol) von 4-Brom-2-chloranilin und 212 ml (3,71 Mol) Eisessig in 212 ml Benzol zugefügt. Die dunkle Mischung wird über Nacht gerührt. Die untere, wässrige Schicht wird entfernt, und das Benzol wird bei Atmosphärendruck abgedampft. Der Rückstand wird mit 600 ml Methanol und 81,4 g Eisenpulver vermischt, und sodann werden 1,093 Liter konzentrierte Chlorwasserstoffsäure langsam zugefügt. Die Mischung wird während 5,5 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und sodann mit 1,4 Liter Hexan verdünnt, und es werden 1,4 Liter Wasser zugefügt und man lässt abkühlen. Die so erhaltene Ausschlämmung wird durch Cellit filtriert, und man spült gut mit Hexan nach. Die Hexanphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 40 g Aktivkohle (Pittsburgh) gerührt, nochmals abfiltriert und auf ein konstantes Gewicht eingedampft (355 g). Der Cellit-kuchen wird mit Aceton extrahiert und getrennt aufgearbeitet.

Der rohe eingedampfte Acetonextrakt wird mit einer Mischung aus 200 ml Methylenchlorid, 200 ml 85%iger Schwefelsäure und 300 ml Hexan verrührt. Die organische Phase wird dreimal mit 200 ml 85%iger Schwefelsäure gewaschen und jede Waschlösung wird jeweils mit 200 ml Portionen an Hexan rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden schliesslich mit Wasser gewaschen und man engte ein, wodurch man 28 g eines Öles erhielt, welches eine wesentliche Menge des Produktes enthielt.

Dieses wurde mit den obigen 355 g des Rohproduktes vereinigt, und man chromatographierte auf 3 kg Silicagel mit Hexan. Fraktionen, welche das Produkt enthielten wurden gesammelt, vereinigt und bis zu einem konstanten Gewicht eingedampft, wodurch man eine Totalausbeute von 292,9 g (62%) 4-Brom-2--chlorbiphenyl in Form eines farblosen Öles erhielt. Die chromatographisch-massenspektrometrische Analyse bestätigte die Struktur: das Massenspektrum zeigte eine typische BrCl (Bromchlorid) Triade bei 266 (M+), 268 (Basispeak) und 270.

Beispiel 6

Herstellung von 2-[2-Chlor-(l,l)-biphenyl-4-yl]-propionsäure

Zu einer Aufschlämmung von 3,8 g (0,156 g-Atom) Magnesiumspänen in 50 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung aus 2,1 ml (24 mMol) 1,2-Dibromäthan unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Sobald die Reaktion nachlässt wird langsam während 2 Stunden eine Lösung von 32,4 g (121 mMol) 4--Brom-2-chlorbiphenyl in 40 ml wasserfreiem Äther zugefügt. Die Reaktionsmischung wird nahe der Siedetemperatur während der Zugabe gehalten, und die Reaktion wird vervollständigt indem man die Mischung während 15 Minuten nach Ende der Zugabe weiterhin auf Rückflusstemperatur hält. Die Mischung wird sodann in einen Parr-kolben übergeführt, und man kühlt auf tiefer als —20°C, und es werden 470 mg wasserfreies Nickelchlorid zugefügt, und der Kolben wird in einen Parr-apparat eingespannt und unter einer Atmosphäre von Äthylengas mit einem Druck von 60 psig (Pfund pro Quadratinch Überdruck) geschüttelt. Die Mischung wird sodann heftig ohne Erhitzen während 15 Minuten geschüttelt, während welcher Zeit die Temperatur der Inhaltsstoffe auf 26°C ansteigt. Es wird im Kühlmantel mit Wasser gekühlt um eine Temperatur von 28 bis 30°C aufrecht zu erhalten. Nach einer totalen Zeitspanne von 38 Minuten nimmt die Aufnahme an Äthylengas ab. Der Überdruck wird abgelassen und die Mischung wird geschüttelt, wobei man gelegentlich evakuiert um einen Druck unterhalb Atmosphärendruck (1-8 Inch Vakuum) während etwa 1/2 Stunde aufrecht zu erhalten. Die Mischung wird sodann auf ungefähr —13 °C gekühlt, indem man ein Kühlmittel mi einer Temperatur von —35° im Kühlmantel zirkulieren lässt. Der Kolben wird sodann mit trockenem Kohlendioxidgas auf einen Druck von 20 Pfund pro Quadratinch Überdruck aufgefüllt, und die Mischung wird während etwa 0,5 Stunden geschüttelt, während welcher Zeit die Temperatur sich auf 20° C erhöht.

Der Überdruck wird abgelassen, und die Reaktionsmischung wird mit einem Überschuss an 1-normaler Chlorwasserstoffsäu-re angesäuert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen und mit einer ausreichenden Menge 1-molarer Kalilauge extrahiert, um einen pH-Wert von 10 in der wässrigen Schicht zu erreichen. Die organische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 50 ml Äther gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden mit einem Überschuss an 10%iger Schwefelsäure angesäuert und mit 150 ml, bzw. 25 ml Portionen an Äther extrahiert. Die zwei Ätherextrakte werden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und durch einen Baumwollpropfen in einen trockenen Behälter übergeführt.

Die Ätherlösung wird mit 250 ml wasserfreiem Äther verdünnt, und man rührt unter einer Ammoniak-atmosphäre während 0,5 Stunden, um das Ammoniumsalz auszufällen. Nach Kühlen der Aufschlämmung in Eis wird das Salz gesammelt, mit Äther gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wodurch man 26,4 g (79%) des Ammoniumsalzes als granulierten, schmutzig-weissen Feststoff erhält.

Das Ammoniumsalz wird aus Wasser umkristallisiert, welches eine kleine Menge Ammoniak enthält. Die freie Säure wird beim Ansäuern des Ammoniumsalzes erhalten und sie wird aus Heptan-Essigsäure-äthylester umkristallisiert, wodurch man 18,4 g (58%) «Chlorbiprofen» mit einem Schmelzpunkt von 134 - 136°C erhält.

Beispiel 7 Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl

Eine Aufschlämmung enthaltend 1,0 g (15 mMol) Kupferpulver, 12,5 g (76,5 mMol) Trichloressigsäure und 125 ml Benzol wird bei 23 - 26°C unter einer Stickstoffschutzgasatmosphäre während 4 1/2 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wird auf 6°C gekühlt, und es werden 10,5 ml (78,5 mMol) Isoamylnitrit zugefügt. Nach Abwarten von 11/2 Minuten wird eine Lösung enthaltend 9,5 g (50 mMol) 4-Brom-2-fluoranilin in 50 ml Benzol tropfenweise während 1/2 Stunde der Aufschlämmung zugefügt, wobei man die Temperatur der Aufschlämmung zwischen 8 und 17°C hält. Sobald die Zugabe vollständig ist wird die grüne Aufschlämmung auf 25 °C erwärmen gelassen, und man rührt bei 23 - 25°C über Nacht.

Die Analyse durch Gasliquidus-chromatographie zeigt eine chemische Ausbeute von 88,7%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

V

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

(I)

COOH

worin bedeuten:

n eine natürliche Zahl von 1 bis 4,

Q gleiche oder unterschiedliche Substituenten ausgewählt aus folgenden Gruppen bzw. Atomen: Aralkyl, Cycloalkyl, alkylsubstituiertes Cyclolkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Aryl-(dialkoxy)-methyl, Aryl-(al-kylendioxy)-methyl, N-Alkyl-N-arylamino, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Dialkylamino, gegebenenfalls substituiertes Pyridyl, Piperidyl, Furyl, N-Alkylmorpholino, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Thienyl; oder wobei zwei Substituenten Q zusammen mit den C-Atomen, an die sie gebunden sind, einen anellierten Heterocyclus ergeben, oder wobei (Q)n eine solche Bedeutung hat, dass sich zusammen mit dem Rest der Formel ein 9H-Carbazol-3-ylrest, ein substituierter Naphthylrest oder ein Rest der Formel

MgBr •

(Qi)n

(i")

COOH

worin bedeuten io n eine natürliche Zahl von 1 bis 4 und Qi Wasserstoff, Q- bis Gt-Alkyl, gegebenenfalls alkylsubstituiertes Cycloalkyl oder Cycloalkenyl,

dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt eine Grignardverbindung der Formel

- 20

MgBr

(III")

in Gegenwart eines Katalysators und eines cyclischen Äthers als Lösungsmittel, ausgewählt aus Tetrahydrofuran, Tetrahydropy-ran, 2-Methyltetrahydrofuran und Gemischen solcher Verbin-25 düngen, mit Äthylen umsetzt oder eine Grignardverbindung der Formel C2HsMgBr mit einem Äthylenderivat der Formel

/f\m eben genannten Lösungsmittel umsetzt,

30 und in einem zweiten Schritt die Anlagerungsverbindung der Formel

'MgBr

(II")

MgBr ergibt worin m 0 oder 1 ist und 40

Ri bis R4 gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenyl-gruppen, Alkoxygruppen, Fluoratome oder Chloratome bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt eine 45 Grignardverbindung der Formel

(Q)

carboxyliert.
3

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•3 1

herstellt und carboxyliert, worin m 0 oder 1 ist und

Ri bis R4 gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenyl-gruppen, Alkoxygruppen, Fluoratome oder Chloratome bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel

(III) 50

MgBr in Gegenwart eines Katalysators mit Äthylen umsetzt oder eine Grignardverbindung der Formel CîHsMgBr mit einem Äthylen- 55

dérivât der Formel ^ umsetzt und die

AnlagerungsVerbindung der Formel 60

(«n in einem zweiten Schritt carboxyliert.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein wasserfreies Nickelsalz ist, nämlich Nickelchlorid, Nickel-bis(acetylacetonat) oder

60 Nickelbromid, und wobei im Falle von Nickelchlorid oder Nickel-acetylacetonat dieses Salz in einem Alkylaluminium als Reduktionsmittel vorbehandelt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-(II) zeichnet, dass die Verbindung, welche in Schritt (1) hergestellt

65 wird, l-(2-Fluor-4-phenyl-phenyl)äthylmagnesiumbromid, l-(6--Methoxynaphth-2-yl)äthylmagnesiumbromid, l-(3-Phenoxy-phenyl)äthylmagnesiumbromid oder l-(4-isobutylphenyl)äthyl-magnesiumbromid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel III, welche in Schritt (1) angewandt wird, die Grignardverbindung der allgemeinen Formel

MgBr ist, wobei in dieser Formel

Ri bis R4 gleich oder voneinander verschieden sind und aus Wasserstoffatomen, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenylgruppen, Alkoxygruppen, Fluoratomen und Chloratomen ausgewählt sind.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

IA

COOH

worin die Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

NH,

Br mit einem substituierten oder unsubstituierten Benzol der allgemeinen Formel

R

in Gegenwart eines Metall- oder Alkylnitrits vereinigt, das erhaltene bromierte Biphenylderivat mit Magnesium zur Verbindung der Formel

MgBr umsetzt, an dieses Produkt in Gegenwart eines Katalysators

Äthylen anlagert und das Anlagerungsprodukt carboxyliert.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man im ersten Schritt eine Verbindung der Formel Vi' mit einer wässrigen Lösung von Natriumnitrit in Gegenwart der Benzolverbindung der Formel VI und in Gegenwart von Kupfer und Schwefelsäure, Essigsäure, Fluorborsäure oder Trichlor-essigsäure umsetzt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,

dass man in der ersten Stufe eine Verbindung der Formel Vi' mit festem Natriumnitrit in Gegenwart der Benzolverbindung der Formel VI und in Gegenwart von Kupfer und Schwefelsäure, Essigsäure, Fluorborsäure oder Trichloressigsäure umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel Vi' und eine Säure jeweils gleichzeitig einer Mischung von fein verteiltem Natriumnitrit in einem Überschuss der Verbindung VI zusetzt, derart, dass das Verhältnis von Natriumnitrit zur Verbindung der Formel Vi' vom 1- bis zum 4fachen und das Verhältnis der Säure zur Verbindung der Formel Vi' ebenfalls im Bereich vom 1- bis 4fachen liegt, und wobei die Säure Essigsäure oder Fluorborsäure ist.
11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel Vi' mit einem Alkylnitrit, dessen Alkylgruppe 3 bis 8 Kohlenstoffatome enthält, in Gegenwart eines Überschusses an Benzolverbindung der Formel VI vereinigt, indem man die Verbindung der Formel V und Alkylnitrit getrennt voneinander, aber gleichzeitig der Benzolverbindung zusetzt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Substituenten R2, r3 und R4 Wasserstoffatome sind, dass der Substituent Ri ein Fluoratom ist, und dass sich dieser Substituent Ri in ortho-Stellung zu der -nh2--Gruppe befindet.