CH651288A5

CH651288A5 - METHOD FOR PRODUCING HYDRATROPSAE DERIVATIVES.

Info

Publication number: CH651288A5
Application number: CH9120/80A
Authority: CH
Inventors: Thomas Anthony Hylton
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1979-12-19
Filing date: 1980-12-10
Publication date: 1985-09-13
Also published as: IT8050410A0; GB2065656A; JPS5697246A; GB2065656B; FR2473507A1; NL8006488A; FR2473507B1; IT1128706B; DE3046523A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer grossen Anzahl von 2-Arylpropionsäuren, von welchen gut bekannt ist, dass sie wertvolle therapeutische Eigenschaften aufweisen, wie zum Beispiel entzündungshemmende Wirksamkeiten. The present invention relates to a process for the preparation of a large number of 2-arylpropionic acids, which are well known to have valuable therapeutic properties, such as anti-inflammatory effects.

Dementsprechend wird gemäss der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Verfügung gestellt, das zur Herstellung von Verbindungen der Gruppe der allgemeinen Formel I Accordingly, a method is provided according to the present invention, which for the preparation of compounds of the group of general formula I

(Q)n (Q) n

COOH COOH

geeignet ist, wobei in dieser Formel n und Q die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. is suitable, wherein in this formula n and Q have the meaning given in claim 1.

Beim erfindungsgemässen Verfahren wird im Schritt 1) eine Verbindung der allgemeinen Formel II hergestellt: In the process according to the invention, a compound of the general formula II is prepared in step 1):

(Q)n (Q) n

Mgßr indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III Mgßr by using a compound of general formula III

(Q)n (Q) n

MgBr MgBr

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

651 288 651 288

4 4th

mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators um setzt. Im Schritt 2) wird die Verbindung der Formel II, die in Schritt 1) hergestellt wurde, carboxyliert, um die Verbindung der Formel I zu ergeben. with ethylene in the presence of a catalyst. In step 2), the compound of formula II that was prepared in step 1) is carboxylated to give the compound of formula I.

Substituenten Q sind beispielsweise die folgenden: Für den Aralkylrest ist ein Benzylrest ein bevorzugtes Beispiel; für den Cycloalkylrest ist ein Cycloalkylrest mit 3-7 Kohlenstoffatomen und insbesonders ein Cyclohexylrest ein typisches Beispiel; alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen sind beispielsweise solche, in denen die Alkylgruppe eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Butylgruppe (insbesondere eine Isobu-tylgruppe), eine Pentylgruppe oder eine verzweigte Hexyl- oder Heptylgruppe ist; ein Beispiel für eine Cycloalkenylgruppe ist die Cyclohexenylgruppe; für Arylgruppen sind Beispiele die Phenylgrüppe und substituierte Phenylgruppen, die mit beispielsweise 1-2 Alkylgruppen, Alkoxygruppen oder Alkylthio-gruppen substituiert sind, wie beispielsweise Methylthiogrup-pen; weiterhin ist Q bevorzugt Fluor oder Chlor; Alkoxygruppen sind beispielsweise Methoxygruppen oder Isopropoxygrup-pen; Aralkoxygruppen sind beispielsweise Benzyloxygruppen; Cycloalkoxygruppen sind beispielsweise Cyclohexyloxygrup-pen; Aryloxygruppen sind beispielsweise Phenoxygruppen und substituierte Phenoxygruppen, die mit 1 oder 2 Fluor- oder Chloratomen substituiert sind; Alkylthiogruppen sind beispielsweise Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen, Propylthiogrup-pen und n-Butylthiogruppen; Arylthiogruppen sind beispielsweise Phenylthiogruppen; Aryl(dialkyloxy)methylgruppen oder Aryl(alkylendioxi)methylgruppen; N-Alkyl-N-arylaminogrup-pen, in welchen die Arylgruppe beispielsweise Phenyl oder eine substituierte Phenylgrüppe ist, die beispielsweise mit ein oder mehreren Fluor- oder Chloratomen substituiert ist; zwei Gruppen Q können zusammen einen heterocyclischen Ring bilden, wie zum Beispiel einen Benzofurylring, einen Indolylring, oder Q kann eine derartige Bedeutung aufweisen, dass es zusammen mit der Gruppe eine 9H-Carbazol-3-yl- oder eine Substituents Q are, for example, the following: For the aralkyl group, a benzyl group is a preferred example; a typical example of the cycloalkyl radical is a cycloalkyl radical with 3-7 carbon atoms and in particular a cyclohexyl radical; Examples of alkyl-substituted cycloalkyl groups are those in which the alkyl group is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group (in particular an isobutyl group), a pentyl group or a branched hexyl or heptyl group; an example of a cycloalkenyl group is the cyclohexenyl group; examples of aryl groups are the phenyl groups and substituted phenyl groups which are substituted by, for example, 1-2 alkyl groups, alkoxy groups or alkylthio groups, such as, for example, methylthio groups; furthermore Q is preferably fluorine or chlorine; Alkoxy groups are, for example, methoxy groups or isopropoxy groups; Aralkoxy groups are, for example, benzyloxy groups; Cycloalkoxy groups are, for example, cyclohexyloxy groups; Aryloxy groups are, for example, phenoxy groups and substituted phenoxy groups which are substituted by 1 or 2 fluorine or chlorine atoms; Examples of alkylthio groups are methylthio groups, ethylthio groups, propylthio groups and n-butylthio groups; Arylthio groups are, for example, phenylthio groups; Aryl (dialkyloxy) methyl groups or aryl (alkylenedioxi) methyl groups; N-alkyl-N-arylamino groups in which the aryl group is, for example, phenyl or a substituted phenyl group which is substituted, for example, with one or more fluorine or chlorine atoms; two groups Q can together form a heterocyclic ring, such as a benzofuryl ring, an indolyl ring, or Q can have such a meaning that together with the group it is a 9H-carbazol-3-yl or a

Naphthylgruppe ergibt, wie zum Beispiel eine 6-Methoxy-naphth-2-yl-gruppe. Naphthyl group, such as a 6-methoxy-naphth-2-yl group.

Es sei hier festgehalten, dass Schritt 1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II It should be noted here that step 1) for the preparation of a compound of general formula II

MgBr in welcher n und Q wie oben definiert sind, MgBr in which n and Q are as defined above,

selbst ein neuartiger Verfahrensschritt ist. is itself a novel process step.

Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in welchen die Gruppe ^ ^ die Be deutung von \ / Preferred compounds of the general formula I are those in which the group ^ ^ is the meaning of

oder aufweist, wobei in diesen Formeln m 0 oder 1 ist, und or, wherein in these formulas m is 0 or 1, and

Ri bis R5 gleich oder voneinander verschieden sind und folgende Bedeutungen aufweisen: Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Cycloalkylgruppen, Phenylgruppen, Alkoxygruppen, Fluoratome und Chloratome. R 1 to R 5 are the same or different and have the following meanings: hydrogen atoms, alkyl groups, cycloalkyl groups, phenyl groups, alkoxy groups, fluorine atoms and chlorine atoms.

Wenn m = 0 ist, ist die insbesonders bevorzugte Gruppe die 2-Fluor-4-biphenylgruppe der allgemeinen Formel: When m = 0, the most preferred group is the 2-fluoro-4-biphenyl group of the general formula:

F F

und wenn m = 1 ist, so ist die insbesonders bevorzugte Gruppe die 3-Phenoxyphenylgruppe der allgemeinen Formel: and when m = 1, the particularly preferred group is the 3-phenoxyphenyl group of the general formula:

Bevorzugte Verbindungen der oben erwähnten Formel I sind ebenso diejenigen, bei welchen ^ ^ ndie Gruppe per ein Fluoratom ist. Preferred compounds of formula I mentioned above are also those in which the group is a fluorine atom.

Bei der Reaktion gemäss Schritt 1) handelt es sich um eine Reaktion, die, soweit bisher bekannt ist, noch niemand angewandt hat. Von L. Farady, et al., J. Organomet. Chem., 17, 107-116 (1969) werden Reaktanten wie Phenyl-, Methyl- oder Äthylphenyl-, Mesityl- oder Naphthylmagnesium-bromid mit Äthylen in Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid umgesetzt, um die entsprechenden a-Phenyl-, Methyl- oder Äthyl-phenyl-, Mesityl- oder Naphthyläthylmagnesium-bromide zu erhalten. Es wird jedoch das Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder II durch das «Einschieben» einer Äthyleneinheit in die substituierten Arylmagnesiumbromide der Formel III der vorliegenden Erfindung in dieser Literaturstelle nicht geoffenbart. The reaction according to step 1) is a reaction which, as far as is known, has never been used before. By L. Farady, et al., J. Organomet. Chem., 17, 107-116 (1969) reactants such as phenyl, methyl or ethylphenyl, mesityl or naphthylmagnesium bromide are reacted with ethylene in the presence of anhydrous nickel chloride to give the corresponding α-phenyl, methyl or ethyl to get phenyl, mesityl or naphthylethylmagnesium bromide. However, the process for preparing the compound of Formula I or II by "inserting" an ethylene unit into the substituted aryl magnesium bromides of Formula III of the present invention is not disclosed in this reference.

Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eine Verbindung der allgemeinen Formel I" Another object of the present invention is to prepare a compound of general formula I "

(Qi)n (Qi) n

COOH COOH

wobei in dieser Formel I" where in this formula I "

n eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis einschliesslich 4 bedeutet, und die Reste Qi gleich oder voneinander verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppen, alkylsubstituierte Cycloalkylgruppen oder Cycloalkenylgruppen bedeuten, n is an integer in the range from 1 to 4 inclusive, and the radicals Qi are identical or different and are hydrogen atoms, alkyl groups with 1-4 carbon atoms, cycloalkyl groups, alkyl-substituted cycloalkyl groups or cycloalkenyl groups,

wobei man hierbei in Schritt A) eine Verbindung herstellt, die die allgemeine Formel II" wherein in step A) a compound is prepared which has the general formula II "

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

651 288 651 288

aufweist, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III' by using a compound of general formula III '

(Qi)n (Qi) n

Mgßr in" Mgßr in "

mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel umsetzt, welches Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder 2-Methyltetrahydrofuran enthält, und vorzugsweise ein Kohlenwasserstofflösungsmittel, und im Schritt B) die Verbindung der Formel II", die im Schritt A) hergestellt wurde, carboxyliert, wodurch man die Verbindung der Formel II" erhält. reacted with ethylene in the presence of a catalyst in a solvent containing tetrahydrofuran, tetrahydropyran or 2-methyltetrahydrofuran, and preferably a hydrocarbon solvent, and in step B) the compound of formula II ", which was prepared in step A), carboxylated, whereby receives the compound of formula II ".

Die Substituenten Qi, wie sie oben dargestellt sind, weisen im wesentlichen ähnliche Bedeutungen auf wie die Gruppen wie sie für den Substituenten Q weiter oben beschrieben wurden. Es sei hier festgehalten, dass der oben erwähnte Schritt A) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II" The substituents Qi, as shown above, have essentially the same meanings as the groups as described for the substituent Q above. It should be noted here that step A) mentioned above for the preparation of the compound of the general formula II "

(Qi), (Qi),

MgBr MgBr

Ii' II

eine Verbesserung aufweist, die bisher nicht bekannt war, die darin besteht, dass man bestimmte Ätherlösungsmittel oder Mischungen dieser Lösungsmittel mit vorzugsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel anwendet, wodurch man unerwartet höhere Ausbeuten erhält, und dementsprechend ist dieser Verfahrensschritt ebenso neuartig. has an improvement that was not previously known, that is, by using certain ether solvents or mixtures of these solvents with preferably a hydrocarbon solvent, which gives unexpectedly higher yields, and accordingly this process step is also novel.

Beispiele für die Verbindungen der Formeln I" und II" sind diejenigen, in welchen der Substituent oder einer der Substituenten Qi in der 4-Stellung angeordnet ist, und eine Alkyl-gruppe, beispielsweise eine Isobutylgruppe; eine Cycloalkyl-gruppe, beispielsweise eine Cyclohexylgruppe oder eine Cyclo-hexenylgruppe bedeutet. Insbesondere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei welchen Qi eine Isobutyl gruppe in der 4-Stellung ist. Examples of the compounds of the formulas I "and II" are those in which the substituent or one of the substituents Qi is arranged in the 4-position and an alkyl group, for example an isobutyl group; means a cycloalkyl group, for example a cyclohexyl group or a cyclohexenyl group. Particularly preferred compounds are those in which Qi is an isobutyl group in the 4-position.

In der oben erwähnten Referenz von L. Farady, et al. wird geoffenbart, dass die Äthylenaddition an ein phenyl- oder ein alkylsubstituiertes Phenylmagnesiumbromid in Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid ausgeführt werden kann, und es hat sich nun in unerwarteter Weise herausgestellt, dass eine verbesserte Ausbeute erhalten werden kann, wenn man die erfin-dungsgemässe Verfahrensweise anwendet, und insbesondere dann, wenn man ätherische Lösungsmittel allein oder vorzugsweise in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittel anwendet, und in diesem Bereich unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren von demjenigen von Farady et al. beschriebenen Verfahren. In the above-mentioned reference by L. Farady, et al. it is disclosed that the ethylene addition to a phenyl- or an alkyl-substituted phenylmagnesium bromide can be carried out in the presence of anhydrous nickel chloride, and it has now been found, unexpectedly, that an improved yield can be obtained by using the procedure according to the invention, and especially when ethereal solvents are used alone or preferably in combination with a hydrocarbon auxiliary solvent, and in this area the process according to the invention differs from that of Farady et al. described method.

Die Carboxylierung von Grignard-Reagenzien, wie sie sowohl in Schritt 2) als auch in Schritt B) der oben erwähnten Verfahrensweisen durchgeführt wird, um Carbonsäuren zu erhalten, ist nach dem Stand der Technik bekannt. Von besonderem Interesse zum Stand der Technik bezüglich der vorliegenden Erfindung ist die Publikation von Finkenbeiner et al. in J. Org. Chem., 27, 3395 (1962), und es wird in dieser Arbeit beschrieben, dass Styrol mit Propylmagnesiumbromid umgesetzt wird, und zwar in Gegenwart von Titantetrachlorid, wodurch man a-Phenäthylmagnesiumbromid erhält, welches mit CO2 umgesetzt wird, wodurch man Hydratropsäure erhält. L. Farady, et al., [J. of Organometallic Chemistry 28, 159 (1971)] beschreibt eine ähnliche Reaktion mit Nickelchlorid (nìci2). Jedoch wird die spezielle Reaktion von Äthylen mit einem Aryl-Grignard-Reagens der Formel III" im ätherischen Lösungsmittel oder vorzugsweise zusammen mit einem Kohlenwasserstoff- The carboxylation of Grignard reagents, as is carried out both in step 2) and in step B) of the above-mentioned procedures, in order to obtain carboxylic acids is known in the prior art. Of particular interest in the prior art with respect to the present invention is the publication by Finkenbeiner et al. in J. Org. Chem., 27, 3395 (1962), and it is described in this work that styrene is reacted with propylmagnesium bromide in the presence of titanium tetrachloride, giving a-phenethylmagnesium bromide which is reacted with CO2, thereby obtaining hydratropic acid. L. Farady, et al., [J. of Organometallic Chemistry 28, 159 (1971)] describes a similar reaction with nickel chloride (nìci2). However, the specific reaction of ethylene with an Aryl Grignard reagent of formula III "in the ethereal solvent or preferably together with a hydrocarbon

Hilfslösungsmittel, wie es der vorliegenden Erfindung entspricht, nicht beschrieben. Auxiliary solvents as in accordance with the present invention are not described.

Wenn nicht in der weiteren Folge in der vorliegenden Beschreibung neuartige Herstellungsverfahren für geeignete Aryl-5 Verbindungen beschrieben sind, aus welchen die Arylmagne-siumbromide hergestellt werden können, können diese nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, oder die Aryl-magnesiumbromide der Formeln III und III" sind handelsüblich oder können nach einer Vielzahl von Verfahrensweisen her-10 gestellt werden, wie sie in der Literatur beschrieben sind. Es sei festgehalten, dass die in der vorliegenden Beschreibung angeführten Beispiele zur Herstellung der geeigneten Vorläufer-Arylverbindungen, aus welchen die Arylmagnesiumbromide der Formel III und III" hergestellt werden können, nicht die einzig 15 möglichen sein sollen, sondern es ist darunter zu verstehen, Unless the description below describes novel production processes for suitable aryl-5 compounds from which the arylmagnesium bromides can be prepared, these can be prepared by known methods, or the aryl-magnesium bromides of the formulas III and III " are commercially available or can be prepared by a large number of processes as described in the literature It should be noted that the examples given in the present description for the preparation of the suitable precursor aryl compounds from which the aryl magnesium bromides of the formula III and III "should not be the only 15 possible, but is to be understood as

dass irgendwelche bekannten Verfahrensweisen ebenso angewandt werden können, um diese Ausgangsmaterialien herzustellen. Beispielsweise wird in der U.S. Patentschrift Nr. 2 452 154 eine Bromierung organischer Verbindungen beschrieben, welche 20 insbesonders nützlich ist zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III". Die Anwendung einer Mischung von Brom und Chlor bei dieser Bromierung ist insbesonders bevorzugt. that any known procedures can also be used to prepare these starting materials. For example, in U.S. No. 2,452,154 describes a bromination of organic compounds, which is particularly useful for the preparation of the starting materials of the formula III ". The use of a mixture of bromine and chlorine in this bromination is particularly preferred.

Wenn die Säure der Formel I oder I" eine derartige ist, bei welcher die Arylgruppe eine funktionelle Gruppe enthält, wel-25 che selbst mit der Grignard-Verbindung reaktiv ist, so ist es üblicherweise notwendig, dass diese funktionelle Gruppe geschützt wird, bevor das Grignard-Reagens hergestellt wird. Geignete Schutzgruppen sind nach dem Stand der Technik gut bekannt. Die Schutzgruppen können später entfernt werden, 30 und zwar beispielsweise durch Ansäuern. When the acid of formula I or I "is one in which the aryl group contains a functional group which is itself reactive with the Grignard compound, it is usually necessary that this functional group be protected before the Suitable protective groups are well known in the art, and the protective groups can be removed later, for example by acidification.

In der vorliegenden Beschreibung wird gezeigt, dass bei der Reaktion eines Arylmagnesiumbromids der Formel III oder III" mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators nach dem er-findungsgemässen Verfahren 2-Aryl-propionsäuren erhalten 35 werden, und zwar aufgrund eines weit wirtschaftlicheren Syntheseweges. In the present description it is shown that in the reaction of an aryl magnesium bromide of the formula III or III "with ethylene in the presence of a catalyst, 2-aryl-propionic acids are obtained 35 by the process according to the invention, and this because of a far more economical synthetic route.

Zusätzlicherweise betrifft die vorliegende Erfindung verbesserte Kupplungsverfahren, wie sie im Anspruch 7 definiert sind. In addition, the present invention relates to improved coupling methods as defined in claim 7.

Bei der bevorzugten der zwei verbesserten Kupplungsreak-"totionen wird die Verbindung Vi' mit einem Metallnitrit in Gegenwart der Verbindung VI und einer Säure in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium umgesetzt. Insbesondere bevorzugt ist die gleichzeitige Zugabe der Verbindung Vi' und der Säure zu einer Mischung des Metallnitrits und der Verbindung 45 VI. In the preferred of the two improved coupling reaction "lotions, the compound Vi 'is reacted with a metal nitrite in the presence of the compound VI and an acid in an aqueous or non-aqueous medium. Particularly preferred is the simultaneous addition of the compound Vi' and the acid to a mixture of the metal nitrite and the compound 45 VI.

Die andere Kupplung ist eine verbesserte Herstellungsweise des oben erwähnten Biaryls der Formel IA, und es wird mit einem Verfahrensschritt begonnen, welcher die Kopplung der Verbindung der Formel Vi' mit der Verbindung VI umfasst, in-5odem man getrennt oder gleichzeitig die Verbindungen der Formel Vi' und Alkylnitrit zur Verbindung der Formel VI zufügt. Cyclische Diester sind 2,2-Dialkyl-l,3-dioxan-4,6-dione, bei welchen die Alkylgruppe auf 1 bis 4 Kohlenstoffatome beschränkt ist, und es ist unter diesen Verbindungen das 2,2-Di-55methyl-l,3-dioxan-4,6-dion bevorzugt. The other coupling is an improved way of producing the above-mentioned biaryl of formula IA and begins with a process step which comprises coupling the compound of formula Vi 'with compound VI by separating or simultaneously using the compounds of formula Vi 'and alkyl nitrite added to the compound of formula VI. Cyclic diesters are 2,2-dialkyl-1,3-dioxane-4,6-diones in which the alkyl group is restricted to 1 to 4 carbon atoms, and among these compounds it is 2,2-di-55methyl-l, 3-dioxane-4,6-dione preferred.

Das Alkylnitrit ist eine Alkylverbindung mit zweckmässig 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und schliesst Methylgruppen, Äthylgruppen, Propylgruppen, Butylgruppen, Pentylgruppen, Hexyl-gruppen und ihre Isomeren ein. The alkyl nitrite is advantageously an alkyl compound having 1 to 6 carbon atoms and includes methyl groups, ethyl groups, propyl groups, butyl groups, pentyl groups, hexyl groups and their isomers.

60 Solche Verbindungen, welche nach dem dargestellten Kupplungsverfahren hergestellt werden, sind diejenigen, die angewandt werden, um die Verbindungen I und II herzustellen, und die dementsprechend Gruppen aufweisen, wie sie weiter oben beschrieben worden sind, wie zum Beispiel Bromide, aus wel-65chen die Arylmagnesiumbromide der Formel III hergestellt werden den können, wie beispielsweise 3-Fluor-4-biphenylbromid. Ebenso sind insbesondere bevorzugte Verbindungen diejenigen Biaryle der allgemeinen Formeln: 60 Such compounds, which are prepared by the coupling process shown, are those which are used to prepare the compounds I and II and which accordingly have groups as described above, such as bromides, from which the aryl magnesium bromides of the formula III can be prepared, such as 3-fluoro-4-biphenyl bromide. Likewise, particularly preferred compounds are those biaryls of the general formulas:

651 288 651 288

6 6

( coat ' )a und (coat ') a and

F-/ö|^öyc-(c^ F- / ö | ^ öyc- (c ^

bei welchen in which

T' eine Alkylgruppe mit 1 bis einschliesslich 4 Kohlenstoffatomen ist, oder zwei Gruppen T' zusammen einen cyclischen Diester ergeben. T 'is an alkyl group with 1 to 4 carbon atoms inclusive, or two groups T' together form a cyclic diester.

Das oben erwähnte Kupplungsverfahren verbessert in unerwarteter Weise die bekannte Gomberg- oder Gomberg-Bachmann-Reaktion, wie sie von March in «Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure», Seiten 550-551, 1968 (McGraw-Hill, inc.) diskutiert wird. Es sei hier festgehalten, dass March betonte «die Ausbeuten sind nicht hoch (üblicherweise unter 40%), weil viele Seitenreaktionen von den Diazoniumsalzen eingegangen werden», welche als Zwischenprodukte in dieser Reaktion beschrieben werden. Cadogan [im J. Chem. Soc., Seite 4257 (1962)] beschreibt die Verwendung von Pentylnitrit als Diazotierungsmittel für erhöhte Ausbeuten der genannten Biaryle. Andere neuere Referenzen, wie zum Beispiel die niederländische Patentanmeldung 6 500 865, 7/26/75; C.A. 64, 5005e (1966), und die U.S.Patentanmeldung 3 992 459 offenbaren verschiedene Kupplungsreaktionen auf Basis der Gomberg- oder Gomberg-Bachmann-Reaktion, jedoch schlägt niemand die hier genannten erfindungsgemässen Verbesserungen vor, mit welchen die Ausbeuten an Biarylver-bindungen in unerwarteter Weise erhöht werden. The above-mentioned coupling process unexpectedly improves the known Gomberg or Gomberg-Bachmann reaction, as described by March in “Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, pages 550-551, 1968 (McGraw-Hill, inc.) is discussed. It should be noted here that March emphasized “the yields are not high (usually below 40%) because many side reactions are caused by the diazonium salts”, which are described as intermediates in this reaction. Cadogan [in J. Chem. Soc., Page 4257 (1962)] describes the use of pentyl nitrite as a diazotizing agent for increased yields of the biaryls mentioned. Other recent references, such as Dutch patent application 6 500 865, 7/26/75; C.A. 64, 5005e (1966), and US patent application 3,992,459 disclose various coupling reactions based on the Gomberg or Gomberg-Bachmann reaction, but nobody suggests the improvements according to the invention mentioned here, with which the yields of biaryl compounds in an unexpected manner increase.

Obwohl Spekulationen über den Mechanismus, durch welchen bei den beiden erfindungsgemässen Verfahrensweisen verbesserte Ausbeuten erhalten werden, nicht ausschlaggebend sind, wird angenommen, dass die Bildung von Diazoniumsalzen als Zwischenprodukte eingeschränkt wird und dementsprechend Nebenreaktionen, welche die Ausbeuten bei den Verfahrensweisen nach dem Stand der Technik vermindern, verhindert werden. Dieser Erklärungsversuch wird durch die Entdeckung gestützt, dass beim erfindungsgemässen Verfahren ein weiterer Vorteil zur Verfügung gestellt wird, der darin besteht, dass keine Vorsichtmassnahmen zur Verhinderung von explosiver Zersetzung der Diazoniumsalze notwendig sind. Dementsprechend sind die erfindungsgemässen Kupplungsverfahren in unerwarteter Weise vorteilhaft im Vergleich mit den Verfahren gemäss dem Stand der Technik. Although speculation about the mechanism by which improved yields are obtained in the two procedures according to the invention are not decisive, it is believed that the formation of diazonium salts as intermediates is restricted and, accordingly, side reactions which reduce the yields in the procedures according to the prior art , be prevented. This attempted explanation is supported by the discovery that the method according to the invention provides a further advantage which consists in the fact that no precautionary measures are necessary to prevent explosive decomposition of the diazonium salts. Accordingly, the coupling methods according to the invention are unexpectedly advantageous compared to the methods according to the prior art.

Zu den Arylpropionsäuren, deren Herstellung Ziel der vorliegenden Erfindung ist, gehört eine wichtige, nicht-steroide, entzündungshemmende Substanz, bekannt als Flurbiprofen oder 2-(2-Fluor-4-biphenyl)-propionsäure. Für die Anwendung der erfindungsgemässen Verfahrensweisen zur Herstellung von Flurbiprofen wird 4-Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial benötigt, und dementsprechend wird ebenso ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 4-Brom-2-fluoranilin zur Verfügung gestellt, welches darin besteht, dass man 2-Fluoranilin mit einem Bromierungsmittel, nämlich insbesondere bevorzugt mit Dibromantin (l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin), in einem Lösungsmittel, welches Dimethylformamid oder Dimethylacet-amid enthält, bromiert. Dibromantin in Dimethylformamid ergibt in unerwarteter Weise nahezu quantitative Resultate mit unerwartet hoher Selektivität in der 4-Stellung. The arylpropionic acids whose production is the object of the present invention include an important non-steroidal anti-inflammatory substance known as flurbiprofen or 2- (2-fluoro-4-biphenyl) propionic acid. 4-bromo-2-fluoroaniline is required as the starting material for the application of the inventive procedures for the production of flurbiprofen, and accordingly an improved process for the production of 4-bromo-2-fluoroaniline is also provided, which consists in that 2 -Fluoroaniline with a brominating agent, namely particularly preferably with dibromoantin (1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin), brominated in a solvent which contains dimethylformamide or dimethylacetamide. Dibromantine in dimethylformamide unexpectedly gives almost quantitative results with unexpectedly high selectivity in the 4-position.

In der U.S. Patentschrift Nr. 3 987 057 wird gezeigt, dass die Bromierung von 2-Fluoranilin dem Fachmann durchaus bekannt ist, indem beispielsweise J.B. Wommack et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) zitiert wird. Der erste Bericht, dass 4--Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial nützlich ist, erscheint bei K. Kuroda et al., Nippon Kagaku Kaishi, 1976 (1973); 5 Chem. Abstr., 78, 43571q (1973). In diesen Refenzen werden jedoch nicht die verbesserten Verfahrensweisen beschrieben, wie sie in der Beschreibung der vorliegenden Erfindung dargestellt werden. In the U.S. Patent No. 3,987,057 shows that the bromination of 2-fluoroaniline is well known to those skilled in the art, for example by using J.B. Wommack et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969). The first report that 4-bromo-2-fluoroaniline is useful as a starting material appears in K. Kuroda et al., Nippon Kagaku Kaishi, 1976 (1973); 5 Chem. Abstr., 78, 43571q (1973). However, these references do not describe the improved procedures as presented in the description of the present invention.

Unter Berücksichtigung der obigen neuartigen Herstellungs-io weisen wird ein vollständig neues Verfahren vorgeschlagen, das bisher nach dem Stande der Technik zur Herstellung von Arylpropionsäuren nicht bekannt war, und dieses neuartige Herstellungsverfahren ist Teil der vorliegenden Erfindung. Dementsprechend wird gemäss der vorliegenden Erfindung ein Verfah-15 ren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I' Taking into account the above-mentioned novel production methods, a completely new process is proposed which was not previously known in the prior art for the production of arylpropionic acids, and this novel production process is part of the present invention. Accordingly, according to the present invention, a process for the preparation of a compound of the general formula I '

30 30th

zur Verfügung gestellt, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man provided, which is characterized in that one

1) eine Verbindung der Formel Vi' 1) a compound of the formula Vi '

nh2 nh2

VI' VI '

mit einer Verbindung der Formel Vii' with a compound of formula Vii '

45 45

Vii' Vii '

kuppelt, wodurch man eine Verbindung der Formel IVi' couples, whereby a compound of formula IVi '

IV,' IV, '

erhält, und man receives, and one

7 7

2) eine Verbindung der Formel III' 2) a compound of formula III '

MgBr nr herstellt, indem man von der in Schritt 1) hergestellten Verbindung ausgeht, und man 3) eine Verbindung der Formel II' MgBr nr is prepared by starting from the compound prepared in step 1) and 3) a compound of the formula II '

MgBr ir MgBr ir

20 20th

herstellt, indem man die Verbindung der Formel III' aus Schritt 2) mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators umsetzt, und 4) die Verbindung der Formel II' carboxyliert, wodurch man 25 die Verbindung der Formel I' erhält, wobei in diesen Ri, R2, R3 und R4 alle wie weiter oben definiert sind. prepared by reacting the compound of the formula III 'from step 2) with ethylene in the presence of a catalyst, and 4) carboxylating the compound of the formula II', giving 25 the compound of the formula I ', in which Ri, R2 , R3 and R4 are all as defined above.

Es sei festgehalten, dass im obigen Schritt 1) die Kupplungsreaktion nicht auf die Prozessbedingungen des erfindungsgemässen Verfahrens beschränkt ist. Beispielsweise können Bedin- 30 gungen ähnlich denjenigen wie sie in der U.S.-Patentschrift Nr. 3 992 459 beschrieben sind, angewandt werden, um Verbindung der Formel Vi' und Vii' miteinander umzusetzen. Diese Bedingungen schliessen die Verwendung von Kupfer oder Kupfersalzen ein. 35 It should be noted that in step 1) above, the coupling reaction is not restricted to the process conditions of the method according to the invention. For example, conditions similar to those described in U.S. Patent No. 3,992,459 can be used to react compounds of formula Vi 'and Vii' with each other. These conditions include the use of copper or copper salts. 35

Von insbesonderem Interesse ist Beispiel 7, wenn dort 4-Brom-2-fluoranilin ersetzt wird durch das entsprechende Reagens 2,4-Difluoranilin. Jedoch bestehen einige Nachteile bei der Zurückgewinnung des Kupfers und/oder dessen Beseitigung gegenüber der Kupplungsreaktion zur Herstellung von Verbin- 40 düngen der Formel IVi der vorliegenden Erfindung gemäss der oben zitierten U.S.-Patentschrift Nr. 3 992 459. Andererseits kann jede der hier beschriebenen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert werden, indem man die Reaktion in Anwesenheit von Kupfer ausführt. 45 Of particular interest is Example 7 when 4-bromo-2-fluoroaniline is replaced by the corresponding reagent 2,4-difluoroaniline. However, there are some disadvantages to recovering and / or eliminating the copper over the coupling reaction to produce compounds of Formula IVi of the present invention according to the above-referenced U.S. Patent No. 3,992,459. On the other hand, any of the coupling reactions described herein can can be further modified by carrying out the reaction in the presence of copper. 45

Eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens zur Herstellung einer insbesonders bevorzugten Verbindung sei im folgenden Reaktionsschema dargestellt: A preferred embodiment of the method for producing a particularly preferred compound is shown in the following reaction scheme:

NH NH

55 55

v v

Äthylen und Katalysator Ethylene and catalyst

651 288 651 288

8 8th

Ii' II

2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen). 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid (flurbiprofen).

Zusätzlich zu den weiter oben diskutierten Vorteilen für die Reaktion von Arylmagnesiumbromid, insbesonders von 2-Fluor-4-biphenylyl-magnesiumbromid mit Äthylen in Gegenwart eines Katalysators, und den unerwartet erhöhten Ausbeuten für die neuartigen Kupplungsreaktionen, wie sie oben beschrieben wurden, besteht auch ein wesentlicher wirtschaftlicher Vorteil bei der Herstellung von Flurbiprofen unter Anwendung von 2-Fluoranilin als Ausgangsmaterial beim gesamten erfindungsgemässen Verfahren. In addition to the advantages discussed above for the reaction of aryl magnesium bromide, particularly 2-fluoro-4-biphenylyl magnesium bromide with ethylene in the presence of a catalyst, and the unexpectedly increased yields for the novel coupling reactions as described above, there is also one Significant economic advantage in the production of flurbiprofen using 2-fluoroaniline as the starting material in the entire process according to the invention.

Bisherige Synthesewege verwendeten 2-Aminobiphenyl-ver-bindungen, welche mutagen wirken können. Das vorliegende erfindunggemässe Verfahren vermeidet Zwischenprodukte dieser Art. Previous synthetic routes used 2-aminobiphenyl compounds, which can have a mutagenic effect. The present method avoids intermediate products of this type.

Bezüglich der oben beschriebenen neuartigen Verfahrensweisen zur Herstellung der Verbindung der Formeln I oder I" und der Formeln II oder II" sind die folgenden Reaktionsschemen als Illustration anzusehen: With regard to the novel procedures described above for the preparation of the compound of the formulas I or I "and of the formulas II or II", the following reaction schemes are to be regarded as an illustration:

(9>»\r-\ (9> »\ r- \

Ç0 \ MgBr Ç0 \ MgBr

(0,) (0,)

MgBr MgBr

III III

III" III "

i i

Schritt 1) Step 1)

Schritt A) Step A)

(Q) (Q)

(Qn)r (Qn) r

II II

II" II "

Schritt 2) Step 2)

I I.

Schritt B) Step B)

(q). (q).

(Qi), (Qi),

COOH COOH

I I.

I" I "

Es sei festgehalten, dass in der U.S.-Patentschrift Nr. 3 359 364 eine Verwendung eines Arylmagnesiumbromides, welches ähnlich den Verbindungen der Formeln III und III" It should be noted that in U.S. Patent No. 3,359,364 use of an aryl magnesium bromide which is similar to the compounds of formulas III and III "

der vorliegenden Erfindung ist, geoffenbart wird und ebenso eine Verfahrensweise zur Herstellung von Arylpropionsäuren mit einem Salz von 2-Brompropionsäure beschrieben wird. Jedoch wird bei der dort beschriebenen Grignard-Reaktion nicht die s vorteilhafte Ausbeute erreicht, und es werden nicht die weniger teuren Reaktanten angewandt, wie dies bei der vorliegenden Erfindung der Fall ist. of the present invention is disclosed and also describes a procedure for the preparation of arylpropionic acids with a salt of 2-bromopropionic acid. However, the Grignard reaction described there does not achieve the advantageous yield and does not use the less expensive reactants as is the case with the present invention.

Die Schritte 1) und A), in welchen Äthylen mit einem Grignard-Reagens umgesetzt wird, werden im allgemeinen in io üblicher Weise ausgeführt wie das für Grignard-Reaktionen der Fall ist, nämlich in einem wasserfreien Medium. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von 0° bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt. Zweckmässig wird die Mischung des Grignard-Reagenses auf etwa —20°C gekühlt, i5 während man die Reaktanten zugibt, und sodann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen. Steps 1) and A), in which ethylene is reacted with a Grignard reagent, are generally carried out in the usual manner as is the case for Grignard reactions, namely in an anhydrous medium. The reaction is usually carried out at a temperature from 0 ° to the boiling point of the solvent. Conveniently, the mixture of the Grignard reagent is cooled to about -20 ° C while adding the reactants and then allowed to warm to room temperature.

Ein Katalysator wird benötigt, um die Reaktion von Äthylen mit dem Aryl-Grignard-Reagens zu bewirken. Es wird hier geoffenbart, dass Katalysatoren vom Ziegler-Natta-Typ (wenn 2o die Bedingungen in der Weise geändert werden um Polymerisation zu verhindern) ausserordentlich wirksam für diesen Zweck sind. Insbesondere sind wasserfreie Salze von Nickel bei der erwünschten Reaktion wirksam. Obwohl die meisten Nickelverbindungen die Reaktion in einem gewissen Masse beschleuni-25 gen, sind die bevorzugten Nickelsalze Nickelchlorid oder Nickel-bis-(acetylacetonat). A catalyst is required to cause ethylene to react with the Aryl Grignard reagent. It is disclosed here that Ziegler-Natta type catalysts (if the conditions are changed to prevent polymerization) are extremely effective for this purpose. In particular, anhydrous salts of nickel are effective in the desired reaction. Although most nickel compounds accelerate the reaction to some extent, the preferred nickel salts are nickel chloride or nickel bis (acetylacetonate).

Es hat sich auch weiterhin herausgestellt, dass eine teilweise Reduktion des Nickelkatalysators durch eine Vorbehandlung eine überraschende Erhöhung der Wirksamkeit des bevorzugten 30 Nickelkatalysators bewirkt. Ein so vorbehandelter Katalysator ist besonders bevorzugt. Die Vorbehandlung besteht in der Zugabe von 0 bis 5 Moläquivalenten von Alkylaluminiumverbin-■ düngen, beispielsweise Tri-isobutylaluminium, Diäthylalumi-niumchlorid oder -bromid, Triäthylaluminium, Äthylalumi-35 niumdichlorid, zum Nickelsalz in einer Äther- oder Tetrahydrofuran-lösung unter einer inerten Atmosphäre während 0,5 bis 3 Stunden. Ebenso wirksame Bedingungen für die Vorbehandlung schliessen die Reaktion von 2 Moläquivalenten Diisobutylaluminiumhydrid mit wasserfreiem Nickel-bis(ace-40 tylacetonat) bei —30° bis 0°C ein, und insbesondere bei der oben erwähnten Reaktion gemäss Schritt 1). It has also been found that a partial reduction of the nickel catalyst by pretreatment brings about a surprising increase in the effectiveness of the preferred nickel catalyst. A catalyst pretreated in this way is particularly preferred. The pretreatment consists of adding 0 to 5 molar equivalents of alkyl aluminum compound, for example tri-isobutyl aluminum, diethyl aluminum chloride or bromide, triethyl aluminum, ethyl aluminum 35 dichloride, to the nickel salt in an ether or tetrahydrofuran solution under an inert atmosphere during 0.5 to 3 hours. Equally effective conditions for the pretreatment include the reaction of 2 molar equivalents of diisobutylaluminum hydride with anhydrous nickel bis (ace-40 tylacetonate) at -30 ° to 0 ° C, and in particular in the above-mentioned reaction according to step 1).

Die Ausbeuten werden stark erhöht, und zwar sowohl in Schritt 1) wie auch in Schritt A) durch die Evakuation des Äthylengases nach der Absorption des Äthylens im Grignard-45 Reagens. Die Absorption wird bewirkt durch die Sättigung der Reaktionsmischung mit dem Gas unter 3 bis 4 bar Druck unter heftigem Schütteln oder Rühren, und sie ist vollständig, wenn die Reaktionsmischung keine weitere Absorption an Äthylen mehr zeigt. The yields are greatly increased, both in step 1) and in step A) by the evacuation of the ethylene gas after the absorption of the ethylene in the Grignard-45 reagent. The absorption is brought about by the saturation of the reaction mixture with the gas under 3 to 4 bar pressure with vigorous shaking or stirring, and it is complete when the reaction mixture shows no further absorption of ethylene.

so Die Ausbeuten werden ebenso in vorteilhafter Weise beein-flusst, und zwar in beiden Schritten 1) und A), durch die Zugabe von Äthylenmagnesiumbromid zur Reaktionsmischung, wie das oben beschrieben wurde, und ebenso nachdem die Mischung keine weitere Aufnahme an Äthylen mehr zeigt. 55 Es zeigt sich in Schritt 1), dass die Absorption von Äthylen in einem Ätherlösungsmittel, wie zum Beispiel Di-n-butyläther oder Diäthyläther, und vorzugsweise in Diäthyläther eintritt. Andererseits tritt im wesentlichen keine Reaktion auf in einer Reaktionsmischung, welche Tetrahydrofuran, Methylendichlo-60 rid, 1,2-Dimethoxyäthan oder eine Mischung äquivalenter Mengen von Diäthyläther und Toluol als Lösungsmittel aufweist. Ganz im Gegensatz dazu hat sich herausgestellt, dass beim Schritt A) die Absorption von Äthylen in unerwarteter Weise eine hohe Ausbeute in einem Ätherlösungsmittel ergibt, wie 65 zum Beispiel in Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, 2-Methyl-tetrahydrofuran, Mischungen davon, oder vorzugsweise einem der beiden Äther in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittel, wie zum Beispiel Toluol oder Hexan. In The yields are also advantageously influenced, in both steps 1) and A), by the addition of ethylene magnesium bromide to the reaction mixture, as described above, and also after the mixture no longer shows any uptake of ethylene. 55 It can be seen in step 1) that the absorption of ethylene occurs in an ether solvent, such as, for example, di-n-butyl ether or diethyl ether, and preferably in diethyl ether. On the other hand, essentially no reaction occurs in a reaction mixture which has tetrahydrofuran, methylene dichloride, 1,2-dimethoxyethane or a mixture of equivalent amounts of diethyl ether and toluene as the solvent. On the contrary, it has been found that in step A) the absorption of ethylene unexpectedly gives a high yield in an ether solvent such as 65 for example in tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 2-methyl-tetrahydrofuran, mixtures thereof, or preferably one of them both ethers in combination with an auxiliary hydrocarbon solvent, such as toluene or hexane. In

9 9

651 288 651 288

dieser Reaktion wird andererseits nur eine vernachlässigbare Ausbeute erhalten in Diäthyläther, Dioxan, 2,5-Dimethyltetra-hydrofuran, Di-n-butyläther, Diglym, n-Butyläthyläther, n-Butylmethyläther, Dimethoxymethan, 2-Methyltetrahydrofuran oder 4-Methyldioxolan. Da 2-Methyltetrahydrofuran kostspieliger ist, ist die bevorzugte Ätherkomponente des Lösungsmittelsystems für diese Reaktion Tetrahydrofuran. this reaction, on the other hand, only a negligible yield is obtained in diethyl ether, dioxane, 2,5-dimethyltetra-hydrofuran, di-n-butyl ether, diglyme, n-butyl ethyl ether, n-butyl methyl ether, dimethoxymethane, 2-methyltetrahydrofuran or 4-methyldioxolane. Since 2-methyltetrahydrofuran is more expensive, the preferred ether component of the solvent system for this reaction is tetrahydrofuran.

Es hat sich jedoch auch herausgestellt, dass die Verwendung des Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittels, wie zum Beispiel Toluol oder Hexan, in vorteilhafter Weise die Bildung unerwünschter Nebenprodukte bei der Reaktion des Schrittes A) vermindert. Günstige Verhältnisse von Äther zu Kohlenwasserstoff in einer Lösungsmittel-Hilfslösungsmittelmischung reichen vom Verhältnis 1 : 1 bis 1 : 0. Die Verwendung des Kohlenwasserstoff-Hilfslösungsmittels im Schritt A) bewirkt einen unerwarteten Vorteil, indem die Bildung von Dimeren vermindert wird, und dementsprechend die Bildung des erwünschten Produktes der Formel II" erhöht wird, und dementsprechend existiert ein bevorzugtes Volumen-Verhältnis im Bereich von 1 : 1 bis 3,5 : 2, wobei 1 : 1 besonders bevorzugt ist. However, it has also been found that the use of the auxiliary hydrocarbon solvent, such as, for example, toluene or hexane, advantageously reduces the formation of undesired by-products in the reaction of step A). Favorable ratios of ether to hydrocarbon in a solvent-cosolvent mixture range from the ratio 1: 1 to 1: 0. The use of the hydrocarbon cosolvent in step A) brings about an unexpected advantage by reducing the formation of dimers, and accordingly the formation of the desired product of the formula II "is increased, and accordingly there is a preferred volume ratio in the range from 1: 1 to 3.5: 2, with 1: 1 being particularly preferred.

Reaktionen, die ähnlich sind wie die oben beschriebenen, können ausgeführt werden, bei welchen die Bromidverbindun-gen der Formeln III und III" durch die entsprechenden Chloroder Jodverbindungen ersetzt werden. Reactions similar to those described above can be carried out in which the bromide compounds of formulas III and III "are replaced by the corresponding chlorine or iodine compounds.

Ähnliche Bedingungen werden angewandt mit geeigneten Modifikationen, abhängig von den Reaktanten und den entsprechenden Produkten II und II", welche carboxyliert und angesäuert werden, und wodurch man die Verbindungen I und I" in ähnlicher Weise erhält, wie aus in der Folge beschrieben wird. Similar conditions are applied with appropriate modifications depending on the reactants and the corresponding products II and II "which are carboxylated and acidified and whereby the compounds I and I" are obtained in a similar manner as will be described hereinafter.

Die Mischung die aus den Schritten 1) und A) erhalten wird, wird gekühlt für die Carboxylierung in Schritt 2) oder Schritt B), und zwar jeweils auf Temperaturen zwischen + 10°C und —30°C. Die Mischungen werden sodann mit trockenem Kohlenstoffdioxid (C02)-gas behandelt und anschliessend angesäuert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure. Eine so erhaltene organische Phase wird mit Wasser extrahiert und ebenso mit schwach alkalischen Lösungen, wie zum Beispiel Natriumoder Kalium-bicarbonat. Die Verbindungen der Formeln I oder I" werden isoliert und aus den vereinigten wässrigen Extrakten aus den entsprechenden Schritten 2) oder B) nach üblichen Verfahrensweisen isoliert und gereinigt, d.h. beispielsweise durch Extraktionen, Eindampfungen, Destillationen, Kristallisationen, Chromatographie und ähnlichem. The mixture obtained from steps 1) and A) is cooled for the carboxylation in step 2) or step B), in each case to temperatures between + 10 ° C. and -30 ° C. The mixtures are then treated with dry carbon dioxide (CO 2) gas and then acidified, for example with hydrochloric acid. An organic phase thus obtained is extracted with water and also with weakly alkaline solutions, such as sodium or potassium bicarbonate. The compounds of the formulas I or I "are isolated and isolated and purified from the combined aqueous extracts from the corresponding steps 2) or B) by customary procedures, i.e. for example by extractions, evaporation, distillation, crystallization, chromatography and the like.

Es sei hier noch festgehalten, dass eine styrolartige Verbindung der Formel IV und IV" auch mit einem Äthylmagnesiumbro-mid unter den entsprechenden optimalen Bedingungen, die weiter oben beschrieben wurden, umgesetzt werden kann, um das erwünschte Grignard-Reagens der Formel II bzw. II" wie folgt zu erhalten: It should be noted here that a styrene-like compound of the formula IV and IV "can also be reacted with an ethyl magnesium bromide under the corresponding optimal conditions, which were described above, in order to obtain the desired Grignard reagent of the formula II and II "as follows:

(Q) (Q)

+ H3C-CH2-MgBr + H3C-CH2-MgBr

NÌCI2 (Katalysator) NÌCI2 (catalyst)

TS] TS]

X X

II II

MgBr MgBr

+ H3C-CH2MgBr nìci2 (Katalysator) + H3C-CH2MgBr nìci2 (catalyst)

MgBr wobei in diesen Formeln n, Q und Qi alle wie oben definiert sind. MgBr where in these formulas n, Q and Qi are all as defined above.

Obwohl Finkbeiner et al., der weiter oben bereits zitiert wurde, einen Austausch von Olefinen, beispielsweise Styrol, mit 5 einem Grignard-Reagens beschreibt, berichtet er nichts über das erfindungsgemässe neuartige Verfahren wie es oben dargestellt ist und das darin besteht, dass man die Verbindungen der Formeln IV und IV" mit Äthylmagnesiumbromid in Gegenwart eines Nickelkatalysators umsetzt. Although Finkbeiner et al., Who has already been cited above, describes an exchange of olefins, for example styrene, with a Grignard reagent, he does not report anything about the novel process according to the invention as shown above and consists in that the Reacts compounds of the formulas IV and IV "with ethyl magnesium bromide in the presence of a nickel catalyst.

10 Es sei festgestellt, dass diese Reaktionen der Verbindungen IV und IV" mit Äthylmagnesiumbromid in der Gegenwart eines Katalysators im allgemeinen ausgeführt werden, indem man Bedingungen anwendet wie sie für die Schritte 1) und A) weiter oben jeweils festgehalten wurden. 10 It should be noted that these reactions of compounds IV and IV "with ethyl magnesium bromide are generally carried out in the presence of a catalyst using conditions such as those set out for steps 1) and A) above, respectively.

15 Die verbesserten Bedingungen für die Kupplungsreaktion gemäss der vorliegenden Erfindung sind oben angeführt für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, und im allgemeinen werden sie in folgender Weise beschrieben. 15 The improved conditions for the coupling reaction according to the present invention are listed above for the preparation of compounds of formula IV and are generally described in the following manner.

Als erstes seien die bevorzugten Ausführungsformen für die 20 Kupplungsreaktion wie folgt beschrieben: Eine Benzollösung der Verbindung der Formel Vi wird gleichzeitig mit einer Säure der nicht-wässrigen Mischung eines Überschusses der Verbindung Vii mit festem Natrium- oder Kaliumnitrit zugesetzt. Alternativerweise kann eine Benzollösung der Verbindung Vi 25 gleichzeitig mit einer Säure zu einer Mischung eines Überschusses der Verbindung der Formel Vii und einer wässrigen Lösung von Natrium- oder Kaliumnitrit zugefügt werden. Das Verhältnis der Mengen der Verbindungen Vi zu Vii liegt im Bereich von 5 : 10 bis 1 : 10. Die Säure kann eine Mineralsäure sein, 30 wie zum Beispiel Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie zum Beispiel Benzoesäure, Chloressigsäure, Dichloressig-säure, Trichloressigsäure, Methanolsulfonsäure oder Essigsäure. Die Temperatur der Reaktionsmischung wird im Bereich zwischen etwa 25 °C und der Siedetemperatur der Mischung ge-35 halten. Temperaturen im höheren Teil dieses Bereiches sind bevorzugt. Molare Mengen der Säure und des Natrium- oder Ka-liumnitrites zu der Menge der Verbindung Vi liegen im Bereich von dem 1- bis 4fachen, und vorzugsweise wird das 2,5fache angewandt. In einer insbesonders bevorzugten Ausführungs-40 form wird die Verbindung der Formel Vi und Essigsäure tropfenweise zu einer Mischung des wässrigen oder nicht-wässrigen Metallnitrites in der Komponente Vii zugefügt. Rühren während 2 bis 18 Stunden nach vollständiger Zugabe bei der bevorzugten Temperatur der Reaktion ist vorteilhaft. Das Produkt 45 der Formel IVi wird durch Kühlen der Reaktionsmischung, Waschen, Abdampfen, Destillieren oder anderer üblicher Verfahrensweisen isoliert. Eine insbesonders einfache und bevorzugte Aufarbeitungsmethode besteht in der Eindampfung und Extraktion mit Hexan und Waschen mit 85prozentiger Schwe-50 feisäure. Das rohe Produkt der Formel IVi wird erhalten und eine weitere Reinigung muss nicht unbedingt notwendig sein für die Verwendung dieses Produktes bei der Herstellung des Aryl-magnesiumbromides der Formel III, welches weiter nach dem erfindungsgemässen Verfahren umgesetzt wird. Andererseits 55 können Nitroverbindungen als Nebenprodukt dieser Reaktion auftreten, und so ist es vorteilhaft die Reaktionsmischung durch Zugabe von Eisen/Essigsäure-mischungen oder Natrium-dithionit zu reduzieren, wodurch diese Nebenprodukte zu Aminen reduziert werden, so dass diese vom Produkt durch einfa-«0 ches Waschen mit Säure entfernt werden können. Bedingungen für die Reduktion dieser Nitroverbindungen sind ähnlich zu denjenigen wie sie von S.R. Faudler et al., in «Organic Functio-nal Group Préparations», Band 1, Academic Press, New York, 1968, Seite 339 beschrieben werden. First, the preferred embodiments for the coupling reaction are described as follows: A benzene solution of the compound of formula Vi is added simultaneously with an acid to the non-aqueous mixture of an excess of compound Vii with solid sodium or potassium nitrite. Alternatively, a benzene solution of compound Vi 25 can be added simultaneously with an acid to a mixture of an excess of the compound of formula Vii and an aqueous solution of sodium or potassium nitrite. The ratio of the amounts of the compounds Vi to Vii is in the range from 5:10 to 1:10. The acid can be a mineral acid, 30 such as, for example, sulfuric acid, or an organic acid, such as, for example, benzoic acid, chloroacetic acid, dichloroacetic acid, Trichloroacetic acid, methanol sulfonic acid or acetic acid. The temperature of the reaction mixture is kept in the range between about 25 ° C. and the boiling temperature of the mixture. Temperatures in the higher part of this range are preferred. Molar amounts of the acid and sodium or potassium nitrite to the amount of compound Vi are in the range of 1 to 4 times, and preferably 2.5 times are used. In a particularly preferred embodiment, the compound of formula Vi and acetic acid is added dropwise to a mixture of the aqueous or non-aqueous metal nitrite in component Vii. Stirring for 2 to 18 hours after the addition is complete at the preferred temperature of the reaction is advantageous. Product 45 of formula IVi is isolated by cooling the reaction mixture, washing, evaporating, distilling or other conventional procedures. A particularly simple and preferred work-up method consists in evaporation and extraction with hexane and washing with 85 percent sulfuric acid. The crude product of the formula IVi is obtained and further purification is not absolutely necessary for the use of this product in the production of the aryl-magnesium bromide of the formula III, which is further implemented by the process according to the invention. On the other hand, nitro compounds can occur as a by-product of this reaction, and so it is advantageous to reduce the reaction mixture by adding iron / acetic acid mixtures or sodium dithionite, whereby these by-products are reduced to amines so that they can be separated from the product by “0” washing with acid can be removed. Conditions for the reduction of these nitro compounds are similar to those described by S.R. Faudler et al., In "Organic Functional Group Preparations", Volume 1, Academic Press, New York, 1968, page 339.

65 Wenn die Kupplungsreaktion unter nicht-wässrigen Bedingungen mit festem Metallnitrit ausgeführt wird, ist es ebenso vorteilhaft einen Wasserabsorber zuzusetzen, wie zum Beispiel wasserfreies Magnesiumsulfat, Silicagel oder Celite. Darüber 65 If the coupling reaction is carried out under non-aqueous conditions with solid metal nitrite, it is also advantageous to add a water absorber, such as anhydrous magnesium sulfate, silica gel or Celite. About that

651 288 651 288

10 10th

hinaus ist die Verwendung von Kaliumnitrit anstelle von Natriumnitrit bei diesen Reaktionen vorteilhaft, da sie eine höhere Ausbeute ergibt und dementsprechend zählt die Verwendung von Kaliumnitrit zu den bevorzugten Bedingungen für die wasserfreiem Kupplungsreaktionen. in addition, the use of potassium nitrite instead of sodium nitrite is advantageous in these reactions because it gives a higher yield and accordingly the use of potassium nitrite is one of the preferred conditions for the anhydrous coupling reactions.

Zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren für die Verwendung in dieser Reaktion hat sich herausgestellt, dass bei den zweiphasigen wässrigen Reaktionsmischungen Fluorwasserstoffsäure und Fluorborsäure wirksam sind. Jedoch ergibt Fluorborsäure (HBF4) eine insbesonders hohe und unerwartet hohe Ausbeute. Wenn Schwefelsäure angewandt wird, ist eine lOprozen-tige Lösung bevorzugt. In addition to the acids mentioned above for use in this reaction, it has been found that hydrofluoric acid and fluoroboric acid are effective in the two-phase aqueous reaction mixtures. However, fluoroboric acid (HBF4) gives a particularly high and unexpectedly high yield. If sulfuric acid is used, a 10% solution is preferred.

Bei der Herstellung der insbesonders bevorzugten 4-Brom--2-fluorbiphenyl-verbindungen der Formel IV für die Verwendung in der nachfolgenden Reaktion gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren wie sie hier beschrieben sind, ist die bevorzugte Temperatur für die Kupplungsreaktion im Bereich von 25 bis 80°C und insbesonders bevorzugt bei 60°C. In the preparation of the particularly preferred 4-bromo-2-fluorobiphenyl compounds of the formula IV for use in the subsequent reaction according to the process of the invention as described here, the preferred temperature for the coupling reaction is in the range from 25 to 80 ° C and particularly preferably at 60 ° C.

Die alternative Kupplungsreaktion, wie sie ebenso weiter oben dargestellt wurde, verwendet Alkylnitrile anstelle von Natriumnitrit, und sie wird ausgeführt in Abwesenheit von Wasser. Bei dieser Reaktion wird eine Lösung der Verbindung der Formel Vi im Überschuss in Benzol umgesetzt mit Alkylnitrit, wie zum Beispiel Isoamylnitrit in Gegenwart der Verbindung der Formel Vii bei 20 - 80°C während einer Zeitspanne von 5 bis 20 Minuten. Vorzugsweise wird bei dieser Ausführungsform der vorliegenden Erfindung Isoamylnitrit und eine Lösung der Verbindung der Formel Vi in Benzol jeweils tropfenweise getrennt aber gleichzeitig während einer Zeitspanne von etwa 20 Stunden zu einer Überschussmenge der Verbindung der Formel Vii zugefügt, während man die Temperatur im Bereich von 25°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels hält, und vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 65 °C arbeitet. Das Produkt der Formel IVi wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und in einer Weise isoliert, wie sie weiter oben für die bevorzugten Kupplungsreaktionen unter Anwendung von Metallnitriten beschrieben wurde. The alternative coupling reaction, as also outlined above, uses alkyl nitriles instead of sodium nitrite and is carried out in the absence of water. In this reaction, a solution of the compound of the formula Vi in excess in benzene is reacted with alkyl nitrite, such as, for example, isoamyl nitrite in the presence of the compound of the formula Vii at 20-80 ° C. for a period of 5 to 20 minutes. Preferably, in this embodiment of the present invention, isoamyl nitrite and a solution of the compound of formula Vi in benzene are each separately added dropwise but simultaneously over a period of about 20 hours to an excess amount of the compound of formula Vii while maintaining the temperature in the range of 25 ° C holds to the boiling point of the solvent, and preferably works at a temperature of about 65 ° C. The product of Formula IVi is treated with a reducing agent and isolated in a manner as described above for the preferred coupling reactions using metal nitrites.

Schliesslich können alle hier beschriebenen Kupplungsreaktionen weiter modifiziert werden, wie dies bereits früher festgestellt wurde, indem man die Reaktionen in Gegenwart von Kupfer ausführt. Beispielsweise ist die Verwendung eines nicht-wässrigen Mediums zusammen mit Natrium- oder Kaliumnitrit insbesonders bevorzugt wenn Kupfer anwesend ist. Das Kupfer kann in Form von Kupferpulver oder als Kupfersalz vorliegen. Wenn jedoch ein Kupferpulver angewandt wird, dann gewährleisten die angewandten Reaktionsbedingungen eine Herstellung des Kupfersalzes in situ mit der Zeit. Nach dem Stand der Technik sind Kombinationen von Reaktionsbedingungen wie sie hier geoffenbart werden, nämlich die Verwendung von festem Natrium- oder Kaliumnitrit in einem nicht-wässrigen sauren Medium, in welchem ebenso Kupfer anwesend ist, nicht bekannt. Dementsprechend ist diese spezielle Kupplungsreaktion selbst neuartig. Die Bromierung von 2-Fluoranilin die weiter oben beschrieben worden ist, wird im allgemeinen durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von Bromierungsmittel zu einer Lösung aus 2-Fluoranilin erreicht, wobei man Bedingungen anwendet wie sie von J.B. Wommack, et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) (siehe oben) zitiert werden. Temperaturen von 0 bis —50 °C, und vorzugsweise von —23 bis —34 °C, sind notwendig um die selektive Bromierung in der 4-Stellung zu erhalten und eine minimale Bildung von dibromierten Produkten zu erhalten. Das Bromierungsmittel und Lösungsmittel für die Bromierung von 2-Fluoranilin zur Anwendung beim neuartigen erfindungsgemässen Verfahren kann unter denjenigen ausgewählt werden, die nach dem Stand der Technik dafür als geeignet bekannt sind. Jedoch sind die bevorzugten Bromierungsmittel N-Bromamide oder N-Bromimide, wobei Dibromantin, wie weiter oben bereits erwähnt, insbesonders bevorzugt ist. Es hat sich nun herausgestellt, dass die bevorzugten Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid sind, und wobei DMF insbesonders bevorzugt ist. Diese bevorzugten Lösungsmittel ergeben unerwartet hohe Ausbeuten und unerwartet hohe selektive Bromierung in der 4-Stellung, und dementsprechend ergeben sie Vorteile die nach dem Stand der Technik nicht bekannt waren. Weitere andere Lösungsmittel können ebenso angewandt werden, wie zum Beispiel Formamid, N-Methylformamid, Dioxan, Diglyme in Äthylenchlorid oder Benzol. Die Verwendung von Benzol hat einen Vorteil, der darin besteht, dass die Reaktionsmischung in der Kupplungsreaktion angewandt werden kann, wie das hier beschrieben ist, ohne dass eine weitere Reinigung notwendig ist. Eine weitere mögliche vorteilhafte Variation besteht in der in situ Herstellung des Bromierungsmittels, nämlich N-Bromacetamid in Dimethylformamid . Finally, all of the coupling reactions described here can be further modified, as previously stated, by carrying out the reactions in the presence of copper. For example, the use of a non-aqueous medium together with sodium or potassium nitrite is particularly preferred when copper is present. The copper can be in the form of copper powder or as copper salt. However, when a copper powder is used, the reaction conditions used ensure that the copper salt is produced in situ over time. Combinations of reaction conditions as disclosed herein, namely the use of solid sodium or potassium nitrite in a non-aqueous acidic medium in which copper is also present, are not known in the prior art. Accordingly, this special coupling reaction itself is novel. The bromination of 2-fluoroaniline described above is generally accomplished by dropwise adding a solution of brominating agent to a solution of 2-fluoroaniline using conditions as described by J.B. Wommack, et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969) (see above). Temperatures from 0 to -50 ° C, and preferably from -23 to -34 ° C, are necessary to maintain the selective bromination in the 4-position and to minimize the formation of dibrominated products. The brominating agent and solvent for the bromination of 2-fluoroaniline for use in the novel process according to the invention can be selected from those which are known to be suitable for this purpose in the prior art. However, the preferred brominating agents are N-bromamides or N-bromimides, with dibromantine being particularly preferred, as mentioned above. It has now been found that the preferred solvents are dimethylformamide (DMF) and dimethylacetamide, and DMF is particularly preferred. These preferred solvents give unexpectedly high yields and unexpectedly high selective bromination at the 4-position, and accordingly give advantages that were not known in the art. Other other solvents can also be used, such as formamide, N-methylformamide, dioxane, diglyme in ethylene chloride or benzene. The use of benzene has an advantage in that the reaction mixture can be used in the coupling reaction as described here without the need for further purification. Another possible advantageous variation is the in situ preparation of the brominating agent, namely N-bromoacetamide in dimethylformamide.

Die oben erwähnten insbesonders bevorzugten Lösungsmittel geben auch die erwähnten Vorteile bei bekannten entsprechenden Chlorierungen von 2-Fluoranilin. The above-mentioned particularly preferred solvents also give the advantages mentioned in known corresponding chlorinations of 2-fluoroaniline.

Das gebildete 4-Brom-2-fluoranilin kann aus der Reaktionsmischung nach üblichen Verfahrensweisen isoliert werden, wie zum Beispiel durch Extraktion, Chromatographie, Destillation oder Kombinationen dieser Verfahrensweisen. In den folgenden Beispielen werden alle Temperaturen in °C angegeben. Die Abkürzung ml bedeutet Milliliter. Die Abkürzung glc bedeutet Gas-liquidus-chromatographie. Die Abkürzung g-at bedeutet Gramm-atom. The 4-bromo-2-fluoroaniline formed can be isolated from the reaction mixture by conventional procedures, such as, for example, by extraction, chromatography, distillation or combinations of these procedures. In the following examples all temperatures are given in ° C. The abbreviation ml means milliliters. The abbreviation glc means gas liquidus chromatography. The abbreviation g-at means gram-atom.

In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung beschrieben. Insbesonders wird die Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)--propionsäure, welche eine insbesonders bevorzugte erfindungs-gemässe Verbindung ist, beschrieben. Es sei jedoch festgehalten, dass der Erfindungsgedanke nicht durch diese Beispiele eingeengt wird, welche nur ausgewählte bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung darstellen. The following examples describe preferred embodiments of the present invention. The preparation of 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid, which is a particularly preferred compound according to the invention, is described in particular. However, it should be noted that the inventive concept is not restricted by these examples, which only represent selected preferred embodiments of the invention.

Beispiel 1 example 1

Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure I' A) Herstellung von 4-Brom-2-fluoranilin V' Preparation of 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid I 'A) Preparation of 4-bromo-2-fluoroaniline V'

Zu 36,5 g (0,0125 Mol, bezogen auf einen Gehalt von 97,7%) l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin («Dibromantin») wird unter einer Stickstoffatmosphäre mittels eines Tropftrichters 37,5 ml Dimethylformamid zugefügt. Die Mischung wird gerührt bis die Feststoffe sich aufgelöst haben, und sodann wird die hellgelbe Lösung tropfenweise während 55 Min. Zu einer Lösung von 24 ml (0,250 Mol) 2-Fluoranilin in 30 ml Dimethylformamid, welche bei —34 bis —23 °C mittels eines Trockeneis-Aceton-Bades gehalten wird, zugefügt. Der Tropftrichter wird mit 5 ml Äthylenchlorid ausgewaschen, welches ebenso der Reaktionsmischung zugefügt wird. Die Reaktionsmischung wird in einen Scheidetrichter eingefüllt, welcher 27 ml Methylenchlorid, 128 ml Heptan, 11g 50%ige Natronlauge und 120 ml Wasser enthält. Nach der Phasenseparation wird die wässrige Schicht mit 50 ml 20%igem Methylenchlorid in Heptan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Eindampfen der organischen Lösung auf ein konstantes Gewicht ergibt 46,4 g (98% der Theorie) eines Öles. Die Gaschromatographie-Analyse ergibt die folgenden chemischen Ausbeuten: 4-Brom-2-fluoranilin 94% 36.5 g (0.0125 mol, based on a content of 97.7%) of l, 3-dibromo-5,5-dimethyl-hydantoin (“dibromantine”) is added to 37.5 ml under a nitrogen atmosphere using a dropping funnel Dimethylformamide added. The mixture is stirred until the solids have dissolved and then the light yellow solution is added dropwise over 55 min to a solution of 24 ml (0.250 mol) of 2-fluoroaniline in 30 ml of dimethylformamide, which is at -34 to -23 ° C a dry ice-acetone bath is added. The dropping funnel is washed out with 5 ml of ethylene chloride, which is also added to the reaction mixture. The reaction mixture is poured into a separating funnel which contains 27 ml methylene chloride, 128 ml heptane, 11 g 50% sodium hydroxide solution and 120 ml water. After phase separation, the aqueous layer is extracted with 50 ml of 20% methylene chloride in heptane, and the combined organic extracts are washed three times with 100 ml of water each time. Evaporation of the organic solution to a constant weight gives 46.4 g (98% of theory) of an oil. Gas chromatography analysis gives the following chemical yields: 4-bromo-2-fluoroaniline 94%

2-Fluoranilin 0,2% 2-fluoroaniline 0.2%

2-Brom-6-fluoranilin 0,3% 2-bromo-6-fluoroaniline 0.3%

4,6-Dibrom-2-fluoranilin 0% 4,6-dibromo-2-fluoroaniline 0%

Anstelle von Dibromantin können andere N-Bromamide oder -imide verwendet werden, wie zum Beispiel n-Bromacet-amid oder N-Bromsuccinimid und andere Bromierungsmittel. Dibromantin ist bevorzugt. Instead of dibromantine, other N-bromamides or imides can be used, such as n-bromoacetamide or N-bromosuccinimide and other bromination agents. Dibromoanthine is preferred.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

11 11

651 288 651 288

B) Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl IV B) Preparation of 4-bromo-2-fluorobiphenyl IV

(1) Natriumnitrit-verfahren mit Wasser. (1) Sodium nitrite process with water.

Eine Lösung aus 96 g (0,50 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin und 60 g (1,0 Mol) Eisessig in 100 ml Benzol wird tropfenweise während 7 Stunden zu einer Mischung aus 69,0 g (1,0 Mol) Natriumnitrit, 69 ml Wasser und 700 ml Benzol tropfenwseise zugefügt, und die Mischung wird bei 65°C gehalten. Die Mischung wird sodann bei 25°C über Nacht (12 Stunden) gerührt, wobei eine Stickstoffatmosphäre aufrecht erhält. Die gekühlte Mischung wird zweimal mit 400 ml 1-normaler Chlorwasserstoffsäure gewaschen und sodann auf Rückflussbedingungen über Nacht (13 Stunden) erhitzt, und zwar zusammen mit 20 g (0,36 Mol) Eisenpulver, 250 Methanol und 150 ml (1,8 Mol) konzentrierter Chlorwasserstoffsäure. A solution of 96 g (0.50 mol) of crude 4-bromo-2-fluoroaniline and 60 g (1.0 mol) of glacial acetic acid in 100 ml of benzene is added dropwise to a mixture of 69.0 g (1.0 Mol) sodium nitrite, 69 ml of water and 700 ml of benzene are added dropwise, and the mixture is kept at 65 ° C. The mixture is then stirred at 25 ° C overnight (12 hours) while maintaining a nitrogen atmosphere. The cooled mixture is washed twice with 400 ml of 1 normal hydrochloric acid and then heated to reflux conditions overnight (13 hours), together with 20 g (0.36 mol) of iron powder, 250 methanol and 150 ml (1.8 mol) concentrated hydrochloric acid.

Die so erhaltene Lösung wird gekühlt und die Benzolschicht wird mit 490 ml Wasser gewaschen und man dampft bei 40°C und einem Druck von 40 mm Quecksilbersäule ein. Das so erhaltene dunkle Öl wird bei 10 mm Quecksilbersäule Druck destilliert, wodurch man 64,6 g (51,5%) an 4-Brom-2-fluor-biphenyl in Form des gesamten Destillates mit einem hauptsächlichen Siedepunkt von ungefähr 132 - 141 °C bei einem Druck von 8 mm erhält. Das Produkt kristallisiert beim Animpfen. The solution thus obtained is cooled and the benzene layer is washed with 490 ml of water and evaporated at 40 ° C. and a pressure of 40 mm of mercury. The dark oil thus obtained is distilled at a pressure of 10 mm of mercury, giving 64.6 g (51.5%) of 4-bromo-2-fluorobiphenyl in the form of the entire distillate with a main boiling point of approximately 132-141 ° C at a pressure of 8 mm. The product crystallizes when inoculated.

Variationen beim Natriumnitritverfahren zur Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IVi ergeben entsprechende Resultate wie dies in der Tabelle I gezeigt ist. Variations in the sodium nitrite process for the preparation of 4-bromo-2-fluorobiphenyl of the formula IVi give corresponding results, as shown in Table I.

TABELLE I TABLE I

NH, NH,

Xj Xj

& &

NaNOz(I) NaNOz (I)

Zugabe Encore

Aus Out

Beispiel example

Ör no2(2) Ör no2 (2)

h2o h2o

Säure acid

Temp. Temp.

zeit beute time loot

Andere Other

mMol mMol ml mMol mmole mmole ml mmole

°C ° C

Std. Hours.

% %

mMol mmol

Da There

50 50

125(1) 125 (1)

6,9 6.9

105 Essigsäure 105 acetic acid

60 60

3 3rd

55 55

l)b l) b

50 50

125(1) 125 (1)

6,9 6.9

105 Benzolsäure 105 benzene acid

60 60

2 2nd

52 52

1) c 1) c

50 50

125"' 125 "'

6,9 6.9

100 Dichloressigsäure 100 dichloroacetic acid

60 60

3 3rd

53 53

l)d l) d

50 50

125(1) 125 (1)

keine no

105 Essigsäure 105 acetic acid

60 60

3,5 3.5

53 53

l)e l) e

50 50

125(1) 125 (1)

6,9 6.9

100 Methansulfon- 100 methanesulfone

60 60

2 2nd

53 53

72 wasserfrei 72 anhydrous

säure acid

MgS04 MgS04

l)f l) f

50 50

125<2) 125 <2)

keine no

100 Essigsäure 100 acetic acid

60 60

3 3rd

59 59

72 wasserfrei 72 anhydrous

MgS04 MgS04

D g D g

50 50

123°> 123 °>

6,9 6.9

100 (BF4H) 100 (BF4H)

60 60

2 2nd

61 61

— -

D h D h

50 50

100 100

6,9 6.9

40 (10% h2S04) 40 (10% h2S04)

70 70

2,5 2.5

55 55

— -

Di Tue

50 50

79O) 79O)

keine no

152 Trichlor- 152 trichlor

5 bis 5 to

1/2 1/2

82 82

15 Cu Pulver und 15 Cu powder and

essigsäure acetic acid

13 13

83 MgS(>4 wasserfrei 83 MgS (> 4 anhydrous

40 (2) Isoamylnitrit Verfahren. 40 (2) Isoamyl nitrite process.

Lösungen von 375 ml (325 g, 2,8 Mol) Isoamylnitrit und 378 g (2,0 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin in 250 ml Benzol werden getrennt aber gleichzeitig tropfenweise während etwa 20 Stunden zu 3500 ml Benzol unter heftigem Rühren in einer 45 Stickstoffatmosphäre zugefügt, und man hält in einem Wasserbad bei 65°C. Die Mischung wird bei 65°C über Nacht belassen, und sodann gekühlt, zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen und eingedampft. Der dunkle ölige Rückstand wird in 750 ml Methanol und 450 ml konzentrierter Chlorwasserstoff-50 säure gelöst und mit 138 g (2,1 Mol) Zinkgranulat behandelt, welches in kleinen Portionen während 6 Stunden zugefügt wird. Um diese «reduktive Produktverbesserung» zu vervollständigen wird die Lösung mit 54 g (1,0 Mol) feinen Eisenspänen während 0,5 Stunden behandelt. Innerhalb 1 Stunde wird die Farbe 55 der Mischung sichtbar heller. Die Lösung wird mit 1 Liter Wasser verdünnt, und es wird 1 Liter Skellysolve B (eine Mischung von isomeren Hexanen) zugefügt, und die Flüssigkeiten werden vom zurückbleibenden Metall dekantiert. Die wässrige Phase wird zweimal mit 1 Liter Skellysolve B (einer Mischung aus iso-6o meren Hexanen) extrahiert, und sodann wird dieses mit Wasser, 1 Liter 1-normaler Natronlauge und 1 Liter Wasser extrahiert. Die Lösung wird sodann durch wasserfreies Natriumsulfat hindurchgeleitet und eingedampft wodurch man 389 g 4-Brom-2-fluor-biphenyl erhält. Dieses Material wird im Vaku-65 um destilliert, wodurch man eine Fraktion von 282 g (56%) 2-Fluor-4-brombiphenyl mit einem Siedepunkt von 137 bis 155°C bei einem Druck von 11 mm Quecksilbersäule erhält, und dieses Produkt kristallisiert beim Stehenlassen. Solutions of 375 ml (325 g, 2.8 mol) of isoamyl nitrite and 378 g (2.0 mol) of crude 4-bromo-2-fluoroaniline in 250 ml of benzene are separated but at the same time dropwise over 35 hours to 3500 ml of benzene with vigorous stirring Stirring was added in a nitrogen atmosphere and kept in a water bath at 65 ° C. The mixture is left at 65 ° C overnight, then cooled, washed twice with 250 ml of water and evaporated. The dark oily residue is dissolved in 750 ml of methanol and 450 ml of concentrated hydrochloric acid and treated with 138 g (2.1 mol) of zinc granules, which are added in small portions over a period of 6 hours. To complete this “reductive product improvement”, the solution is treated with 54 g (1.0 mol) of fine iron filings for 0.5 hours. The color 55 of the mixture becomes visibly lighter within 1 hour. The solution is diluted with 1 liter of water and 1 liter of Skellysolve B (a mixture of isomeric hexanes) is added and the liquids are decanted from the remaining metal. The aqueous phase is extracted twice with 1 liter of Skellysolve B (a mixture of iso-6o mer hexanes), and then this is extracted with water, 1 liter of 1 normal sodium hydroxide solution and 1 liter of water. The solution is then passed through anhydrous sodium sulfate and evaporated to give 389 g of 4-bromo-2-fluorobiphenyl. This material is distilled in a vacuum of 65 .mu.m, giving a fraction of 282 g (56%) of 2-fluoro-4-bromobiphenyl with a boiling point of 137 to 155 ° C. at a pressure of 11 mm of mercury, and this product crystallizes when left standing.

651 288 651 288

12 12

Variationen bezüglich der Alkylnitrit-verfahrensweise für die Herstellung von 4-Brom-2-fIuorbiphenyI der Formel IVi sind in der Tabelle II dargestellt, ebenso die Resultate. Variations in the alkyl nitrite procedure for the preparation of 4-bromo-2-fluorobiphenyl of the formula IVi are shown in Table II, as are the results.

TABELLE II TABLE II

Beispiel example

Br mMol Br mmol

Isoamylnitrit mMol h2o ml Isoamyl nitrite mmol h2o ml

Säure mMol Acid mmol

Zugabe- Aus-Temp. zeit beute Andere °C Std. % mMol Add-off temp. time prey other ° C hrs% mmol

2) a 2) a

2) b 2 B

50 50

79 79

kein kein no no

76 Trichlor-essigsäure 76 Trichloroacetic acid

3 bis 15 Cu Pulver 3 to 15 Cu powder

18 3/4 87 83 MgSC>4 wasserfrei 18 3/4 87 83 MgSC> 4 anhydrous

3 bis 15 Cu Pulver 3 to 15 Cu powder

18 3/4 88 kein MgS04 18 3/4 88 no MgS04

C) Herstellung der 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propion-säure I' C) Preparation of 2- (2-fluoro-4-biphenylyl) propionic acid I '

Alle Verfahrensschritte werden unter einer Stickstoffatmo-sphäre oder unter einer CH2= CH2-Atmosphäre in einer Vorrichtung zum Arbeiten unter Feuchtigkeitsausschluss ausgeführt. All process steps are carried out under a nitrogen atmosphere or under a CH2 = CH2 atmosphere in a device for working under exclusion of moisture.

Zu 12,2 g (0,50 g-Atom) Magnesium in 100 ml wasserfreiem Äther werden tropfenweise 15,6 g (0,083 Mol) 1,2-Dibromäthan zugefügt. Nachdem das Sieden der Reaktionsmischung unter Rückfluss nachgelassen hat, wird während 2 Stunden eine Lösung von 104,4 g (0,416 Mol) destilliertem 4-Brom-2-fluor-biphenyl in 300 ml Äther tropfenweise zugefügt. Diese Mischung wird sodann während 1 Stunde auf Rückflussbedingungen erwärmt, um die Bildung des Grignard-Reagens zu vervollständigen. Die Mischung wird sodann auf —20°C gekühlt und mit Äthylengas gesättigt und 1,08 g (8,5 mMol) wasserfreies Nickelchlorid (NiCl2) werden zugefügt, und die Mischung wird auf Zimmertemperatur unter einer Atmosphäre von Äthylengas bei einem Druck von 3 bis 4 Atmosphären unter heftigem Schütteln oder Rühren erwärmen gelassen. Nach 1/2 bis 2 Stunden bei Zimmertemperatur (die Gasflüssigkeits-chromato-graphie zeigt keine weiteren Veränderungen mehr) wird das überschüssige Äthylen gründlich aus dem System entfernt, indem man abwechselnd auf ein Vakuum von 10 Inch unter heftigem Schütteln oder Rühren evakuiert und wieder belüftet und diese Operation 6mal durchführt. Die Mischung wird sodann auf —10°C gekühlt, und man behandelt mit C02-Gas bis keine exotherme Reaktion mehr auftritt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmt und mit 150 ml 6-normaler Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die organische Phase wird 2mal mit 100 ml Wasser gewaschen und sodann mit 4 Portionen von 100 ml 1-normaler Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden 4mal mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen und sodann mit 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Produkt wird 2mal mit 50 ml Methylenchlorid extrahiert, welches über wasserfreies Natriumsulfat geleitet wird, und sodann engt man ein, wodurch man ein kristallines Rohprodukt, nämlich 2-(2-Fluor-4-bi-phenyl)-propionsäure I' (Flurbiprofen) in einer Ausbeute von 50 - 80%, bezogen auf das Ausgangsmaterial Biphenyl, erhält. 15.6 g (0.083 mol) of 1,2-dibromoethane are added dropwise to 12.2 g (0.50 g atom) of magnesium in 100 ml of anhydrous ether. After the boiling of the reaction mixture has refluxed, a solution of 104.4 g (0.416 mol) of distilled 4-bromo-2-fluorobiphenyl in 300 ml of ether is added dropwise over 2 hours. This mixture is then heated to reflux conditions for 1 hour to complete the formation of the Grignard reagent. The mixture is then cooled to -20 ° C and saturated with ethylene gas, and 1.08 g (8.5 mmol) of anhydrous nickel chloride (NiCl2) is added, and the mixture is brought to room temperature under an atmosphere of ethylene gas at a pressure of 3 to Allow to warm 4 atmospheres with vigorous shaking or stirring. After 1/2 to 2 hours at room temperature (the gas-liquid chromatography shows no further changes), the excess ethylene is thoroughly removed from the system by alternately evacuating to a vacuum of 10 inches with vigorous shaking or stirring and venting again and do this operation 6 times. The mixture is then cooled to -10 ° C and treated with CO 2 gas until no exothermic reaction occurs. The mixture is then warmed to room temperature and acidified with 150 ml of 6 normal hydrochloric acid. The organic phase is washed twice with 100 ml of water and then extracted with 4 portions of 100 ml of 1 normal potassium bicarbonate solution. The combined aqueous extracts are washed 4 times with 50 ml of methylene chloride and then acidified with 40 ml of concentrated hydrochloric acid. The product is extracted twice with 50 ml of methylene chloride, which is passed over anhydrous sodium sulfate, and then concentrated, giving a crystalline crude product, namely 2- (2-fluoro-4-bi-phenyl) propionic acid I '(flurbiprofen) in a yield of 50-80%, based on the starting material biphenyl.

Das Material wird mehrmals aus dem Vierfachen seines Gewichtes (in ml) 10- bis 25%igem Essigsäureäthylester in Skellysolve B (eine Mischung aus isomeren Hexanen) oder in Heptan umkristasllisiert, wobei man 5 Gew.-% Aktivkohle (beispielsweise Pittsburgh Cal-carbon) als Entfärbemittel bei der letzten Kristallisation anwendet, wodurch man Flurbiprofen in 34- bis 54%iger Ausbeute, bezogen auf das Biphenyl, mit einem Schmelzpunkt von 110 bis 114°C erhält. The material is recrystallized several times from four times its weight (in ml) 10 to 25% ethyl acetate in Skellysolve B (a mixture of isomeric hexanes) or in heptane, 5% by weight of activated carbon (for example Pittsburgh Cal-carbon) used as a decolorizing agent in the last crystallization, as a result of which flurbiprofen is obtained in a 34- to 54% yield, based on the biphenyl, with a melting point of 110 to 114 ° C.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der Mischkatalysator für die obige Reaktion im Massstab von 60 mMol hergestellt, indem man tropfenweise 0,83 ml (1,2 mMol) einer 25 25%igen Lösung von Triäthylaluminium in Hexan zu einer Suspension von 164 mg (0,60 mMol) wasserfreiem Nickel-bis-(acetylacetonat) in 2 ml wasserfreiem Diäthyläther in einem Bad bei —14 bis —35°C unter einer Stickstoff- oder Äthylenatmosphäre zufügt. Die Mischung wird bei der gleichen Temperatur 30 während 2 Stunden gerührt und sodann der Aryl-Grignard-lö-sung bei —20° zugefügt, wie das oben beschrieben wurde. Die Äthylenaufnahme in diesem Experiment ist gleich schnell wie bei dem Experiment, bei welchem 3 Mol.-% Nickelchlorid angewandt werden, welches nicht behandelt wurde vor der Alkyl-35 aluminiumreduktion. Die chemische Ausbeute an Flurbiprofen bestimmt mittels Gasliquidus-chromatographie, betrug 82%. In a preferred embodiment, the mixed catalyst for the above reaction is prepared on a 60 mmol scale by dropwise adding 0.83 ml (1.2 mmol) of a 25 25% solution of triethylaluminum in hexane to a suspension of 164 mg (0.05 Add 60 mmoles of anhydrous nickel bis (acetylacetonate) in 2 ml of anhydrous diethyl ether in a bath at -14 to -35 ° C under a nitrogen or ethylene atmosphere. The mixture is stirred at the same temperature for 30 hours and then added to the aryl Grignard solution at -20 ° as described above. The ethylene uptake in this experiment is the same as in the experiment in which 3 mol% nickel chloride is used, which was not treated before the alkyl-35 aluminum reduction. The chemical yield of flurbiprofen determined by means of gas liquidus chromatography was 82%.

Beispiel 2 Example 2

Herstellung der 2-(4-Isobutylphenyl)-propionsäure I" Preparation of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid I "

40 40

A) Herstellung von p-Bromisobutylbenzol. A) Preparation of p-bromoisobutylbenzene.

Die Herstellung erfolgt gemäss dem folgenden Formelschema: The production follows the following formula:

Isobutylbenzol p-Bromisobutylbenzol Isobutylbenzene p-bromoisobutylbenzene

M.G. : 134,2 M.G. : 213,1 M.G. : 134.2 M.G. : 213.1

55 Variante a) ohne Katalysator: 55 Variant a) without catalyst:

Zu einer Lösung von 67,1 g (0,50 Mol) Isobutylbenzol in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid unter einer Stickstoffatmosphäre und bei einer Kühlung auf —32°C (in einem Bad von 60 —45°C) werden während 13 Minuten 95,9 g (0,60 Mol) flüssiges Brom zugefügt. Die Mischung wird bei etwa —33 °C während 1 Stunde belassen, und sodann mit 25 ml Wasser behandelt, und man lässt auf Zimmertemperatur erwärmen, während welcher Zeit das Schwefeldioxid und der als Nebenprodukt ent-65 standene Bromwasserstoff abdampfen. Die so erhaltene organische Phase wird von der kleinen wässrigen Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit 75 ml Wasser verdünnt, und man extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte To a solution of 67.1 g (0.50 mol) of isobutylbenzene in 125 ml of liquid sulfur dioxide under a nitrogen atmosphere and with cooling to -32 ° C (in a bath of 60-45 ° C) become 95.9 in 13 minutes g (0.60 mol) of liquid bromine were added. The mixture is left at about -33 ° C for 1 hour and then treated with 25 ml of water and allowed to warm to room temperature during which time the sulfur dioxide and by-product hydrogen bromide evaporate. The organic phase thus obtained is separated from the small aqueous phase. The aqueous phase is diluted with 75 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts

+ Br2 ^1C1- SQa ^ + Br2 ^ 1C1- SQa ^

+ HBr + HBr

13 13

651 288 651 288

werden mit der ursprünglichen organischen Phase vereinigt, und man wäscht mit 25 ml 20%iger Natriumhydroxydlösung und sodann zweimal mit halbgesättigter Natriumchloridlösung. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet und sodann unter Vakuum eingeengt, wodurch man 107,5 g eines hellgelb gefärbten Öles erhält. are combined with the original organic phase and washed with 25 ml of 20% sodium hydroxide solution and then twice with semi-saturated sodium chloride solution. The organic solution is dried over anhydrous calcium chloride and then concentrated under vacuum to give 107.5 g of a light yellow colored oil.

Die Gasliquidus-chromatographie Analyse des Produktes zeigte 1,4% Ausgangsmaterial, nämlich Isobutylbenzol, 5,1% o-Bromisobutylbenzol und 94% p-Bromisobutylbenzol. Daraus ergibt sich eine Ausbeute (% der Theorie) von 5% o-Bromisobutylbenzol und 95% p-Bromisobutylbenzol. The gas liquidus chromatography analysis of the product showed 1.4% starting material, namely isobutylbenzene, 5.1% o-bromoisobutylbenzene and 94% p-bromoisobutylbenzene. This results in a yield (% of theory) of 5% o-bromoisobutylbenzene and 95% p-bromoisobutylbenzene.

Variante b) unter Verwendung von Eisenpulver als Katalysator Variant b) using iron powder as a catalyst

Dieser Versuch ist sehr ähnlich der unkatalysierten Reaktion, jedoch mit der Ausnahme, dass die Reaktion bei —50 bis —60°C abläuft, nachdem man die Katalyse bei —7°C ausgeführt hat. This experiment is very similar to the uncatalyzed reaction, except that the reaction proceeds at -50 to -60 ° C after performing the catalysis at -7 ° C.

2 ml Brom werden zu einer Aufschlämmung von 1,39 g (0,025 g-Atom, 5 Mol.-%) Eisenpulver in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid, das bei —7°C gehalten wird, zugegeben. Nach 0,5 Stunden bei —7°C wird die Mischung auf —66°C gekühlt und das Isobutylbenzol (67,1 g, 0,5 Mol) wird zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei —52 bis —60° C gehalten, während man den Rest von total 101,9 g (0,64 Mol) Brom zufügt, was eine Zeitspanne von 6,5 Minuten erfordert. Die Mischung wird bei —53 bis —57°C während 50 Minuten gehalten, und sodann mit 49 ml Wasser behandelt und man arbeitet im wesentlichen in gleicher Weise auf, wie dies im obigen Versuch A) beschrieben wurde. Die rohe Ausbeute beträgt 106,7 g, deren Analyse einen Gehalt von 0,16 g Isobutylbenzol, 5,9 g ortho-und 91,3 g para-Bromisobutylbenzol ergibt. Daraus berechnet sich eine Ausbeute von 6% o-Bromisobutylbenzol und 93% p-Bromisobutylbenzol. 2 ml of bromine are added to a slurry of 1.39 g (0.025 g atom, 5 mol%) of iron powder in 125 ml of liquid sulfur dioxide, which is kept at -7 ° C. After 0.5 hours at -7 ° C, the mixture is cooled to -66 ° C and the isobutylbenzene (67.1 g, 0.5 mol) is added. The reaction mixture is maintained at -52 to -60 ° C while adding the remainder of a total of 101.9 g (0.64 mol) of bromine, which takes 6.5 minutes. The mixture is kept at -53 to -57 ° C for 50 minutes, then treated with 49 ml of water and worked up essentially in the same manner as described in experiment A) above. The crude yield is 106.7 g, the analysis of which shows a content of 0.16 g of isobutylbenzene, 5.9 g of ortho and 91.3 g of para-bromoisobutylbenzene. From this a yield of 6% o-bromoisobutylbenzene and 93% p-bromoisobutylbenzene is calculated.

Der hauptsächliche Unterschied zwischen diesem Versuch und dem vorangegangenen ist die Geschwindigkeit der Bromierung bei niedrigen Temperaturen. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse des Reaktionsproduktes zeigte etwa 5% Ausgangsmaterial nach etwa 1 Stunde Reaktionszeit bei —33°C in der vorangegangenen Reaktion und nur 0,3% nach 1 Stunde bei —57°C im vorliegenden Fall, was anzeigt, dass vorgebildetes Eisen-(III)-bromid die Bromierung bei niedrigen Temperaturen beschleunigt. The main difference between this experiment and the previous one is the bromination rate at low temperatures. Gas liquidus chromatography analysis of the reaction product showed about 5% starting material after about 1 hour reaction time at -33 ° C in the previous reaction and only 0.3% after 1 hour at -57 ° C in the present case, indicating that preformed Iron (III) bromide accelerates bromination at low temperatures.

Variante c) unter Anwendung von Antimontrichlorid als Katalysator: Variant c) using antimony trichloride as catalyst:

Eine Mischung aus flüssigem Schwefeldioxid (20 ml), Antimontrichlorid (149 mg) und Brom (0,52 ml, 1,52 g, 9,5 mMol) die sich bei einer Temperatur von —30° C befindet, wird auf —72°C gekühlt (es entstehen einige Feststoffe) und man behandelt weniger als 3 Sekunden mit 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol. Die Mischung, welche wesentliche Mengen an Feststoffen enthält, wird bei —69 bis 72°C während 70 Minuten gerührt, und anschliessend wird die Reaktion mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin abgestoppt. Die Mischung wird sodann auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen (das Schwefeldioxid verdampft), und das Produkt wird mit Hexan extrahiert. Die Hexanlösung wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit Hexan auf ein Volumen von 100 ml verdünnt, um eine gas-chromatographische Analyse durchzuführen. Aufgrund der Resultate ergeben sich folgende Ausbeuten: 16% Isobutylbenzol, 4% o-Bromisobutylbenzol und 79% p-Bromisobutylbenzol. A mixture of liquid sulfur dioxide (20 ml), antimony trichloride (149 mg) and bromine (0.52 ml, 1.52 g, 9.5 mmol), which is at a temperature of -30 ° C, is brought to -72 ° C cooled (some solids form) and treated with 1.57 ml (10.0 mmol) of isobutylbenzene for less than 3 seconds. The mixture, which contains substantial amounts of solids, is stirred at -69 to 72 ° C for 70 minutes and then the reaction is quenched with 1.2 g (10.9 mmol) of resorcinol. The mixture is then allowed to warm to room temperature (the sulfur dioxide evaporates) and the product is extracted with hexane. The hexane solution is washed with aqueous sodium hydroxide solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate and diluted with hexane to a volume of 100 ml to perform gas chromatographic analysis. The results show the following yields: 16% isobutylbenzene, 4% o-bromoisobutylbenzene and 79% p-bromoisobutylbenzene.

Dieses und die folgenden zwei Experimente sind Vergleichsexperimente um die relativen Reaktionsgeschwindigkeiten bei 70°C während 65 bis 70 Minuten zu bestimmen. Die Reaktionen werden abgestoppt indem man Resorcin zufügt, welches nahezu augenblicklich mit dem verbleibenden Brom reagiert. Ein üblicher Versuchsablauf ergab ohne Katalysator 22% Isobutylbenzol, 2% ortho- und 74% para-Bromisobutylbenzol. Der höhere Umwandlungsfaktor im vorliegenden Experiment zeigt an, dass Antimontrichlorid die Reaktionsgeschwindigkeit erhöht. This and the following two experiments are comparative experiments to determine the relative reaction rates at 70 ° C for 65 to 70 minutes. The reactions are stopped by adding resorcinol, which reacts almost immediately with the remaining bromine. A normal course of the experiment gave 22% isobutylbenzene, 2% ortho and 74% para-bromoisobutylbenzene without catalyst. The higher conversion factor in the present experiment indicates that antimony trichloride increases the reaction rate.

Variante d) unter Verwendung von Bromchlorid als Bromierungsmittel: Variant d) using bromine chloride as brominating agent:

Bromchlorid (von Dow Chemical, 1,12 g, 9,7 mMol) wird in einem Rohr kondensiert, indem man eine Kühlung mit Trok-keneis anwendet und sodann wird mit 20 ml an flüssigem Schwefeldioxid verdünnt, und die so erhaltene Lösung wird auf —72°C gekühlt. Es wird Isobutylbenzol (1,57 ml, 10,0 mMol) zugefügt, und die so erhaltene Mischung wird bei —70°C während 65 Minuten gerührt bevor man mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin ablöscht. Aufarbeitung und Analyse wie oben beschrieben ergibt 8% Isobutylbenzol, 6% ortho- und 83% para-Bromisobutylbenzol. Dieses Resultat zeigt an, dass die Bromierung mit Bromchlorid schneller ist als mit molekularem Brom, und dass das Ausmass der ortho-Bromierung etwas höher ist. Bromine chloride (from Dow Chemical, 1.12 g, 9.7 mmol) is condensed in a tube using cooling with dry ice and then diluted with 20 ml of liquid sulfur dioxide and the resulting solution is dissolved in - Chilled 72 ° C. Isobutylbenzene (1.57 ml, 10.0 mmol) is added and the resulting mixture is stirred at -70 ° C for 65 minutes before quenching with 1.2 g (10.9 mmol) resorcinol. Working up and analysis as described above gives 8% isobutylbenzene, 6% ortho and 83% para-bromoisobutylbenzene. This result indicates that bromination with bromochloride is faster than with molecular bromine and that the degree of ortho-bromination is somewhat higher.

Ein ähnliches Experiment wurde ausgeführt, jedoch mit der Ausnahme, dass die BrCl-Lösung in flüssigem Schwefeldioxid in Isobutylbenzol in flüssigem SO2 bei —70°C zugefügt wird, und es ergeben sich Ausbeuten von jeweils 16%, 5% und 80%. A similar experiment was carried out, except that the BrCl solution in liquid sulfur dioxide in isobutylbenzene in liquid SO2 is added at -70 ° C and yields of 16%, 5% and 80% are obtained, respectively.

Variante e) unter Verwendung von N-Bromsuccinimid: Variant e) using N-bromosuccinimide:

Zu einer Mischung von 1,78 g (10 mMol) n-Bromsuccin-imid in 20 ml flüssigem Schwefeldioxid bei —30°C werden 1, 57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol zugefügt. Die Mischung wird bei —30 bis —80°C während 65 Minuten gerührt und sodann wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Analyse ergibt nur 2% p-Bromisobutylbenzol und 88% zurückgewonnenes Ausgangsmaterial, nämlich Isobutylbenzol, und dies zeigt an, dass die Reaktion mit NBS sehr langsam bei dieser Temperatur abläuft. To a mixture of 1.78 g (10 mmol) of n-bromosuccinimide in 20 ml of liquid sulfur dioxide at −30 ° C., 1.57 ml (10.0 mmol) of isobutylbenzene are added. The mixture is stirred at -30 to -80 ° C for 65 minutes and then worked up as described above. Analysis shows only 2% p-bromoisobutylbenzene and 88% recovered starting material, namely isobutylbenzene, and this indicates that the reaction with NBS is very slow at this temperature.

Variante f) unter Verwendung von N-Bromacetamid katalysiert durch BrCl: Variant f) using N-bromoacetamide catalyzed by BrCl:

Zu einer Mischung von 1,39 g (10 mMol) N-Bromacetamid in 19 ml flüssigem Schwefeldioxid bei —70°C wurden 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol zugefügt. Die Mischung wurde mit einer Lösung 0,05 ml BrCl in 1,5 ml so2 behandelt, und sodann rührte man bei —70°C während 65 Minuten, und nach dieser Zeit wurde wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigte 62% Isobutylbenzol, 1,5% ortho-Bromisobutylbenzol und 35% para-Bromiso-butylbenzol. Dieses Resultat zeigt, dass N-Bromverbindungen als Bromierungsmittel wirksam sind, wenn ein Säurekatalysator (entsprechend HCl) zugesetzt wird. Die Niedertemperaturreaktion in flüssigem SO2 wird durch Eisenpulver oder Antimontrichlorid katalysiert, aber diese sind nicht notwendig für eine wirksame Bromierung. Bromchlorid ist ebenso ein wirksamer Katalysator für das Bromierungsmittel, und es ergibt bis zu 90%ige Umwandlung in das p-Bromisomer. To a mixture of 1.39 g (10 mmol) of N-bromoacetamide in 19 ml of liquid sulfur dioxide at -70 ° C was added 1.57 ml (10.0 mmol) of isobutylbenzene. The mixture was treated with a solution of 0.05 ml BrCl in 1.5 ml so2 and then stirred at -70 ° C for 65 minutes, after which time it was worked up as described above. Gasliquidus chromatography analysis showed 62% isobutylbenzene, 1.5% ortho-bromoisobutylbenzene and 35% para-bromoisobutylbenzene. This result shows that N-bromine compounds are effective as a brominating agent when an acid catalyst (corresponding to HCl) is added. The low temperature reaction in liquid SO2 is catalyzed by iron powder or antimony trichloride, but these are not necessary for effective bromination. Bromine chloride is also an effective catalyst for the brominating agent and gives up to 90% conversion to the p-bromo isomer.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

651 288 651 288

14 14

B) Herstellung von 2-(4-Isobutylphenyl-propionsäure (Ibuprofen): B) Preparation of 2- (4-isobutylphenyl-propionic acid (ibuprofen):

Die Herstellung erfolgt gemäss folgendem Formelschema: The production follows the following formula:

+ Mg + Mg

1) + Aethylen > 1) + ethylene>

katalyt. catalytic.

2) - Aethylen 2) - ethylene

MgBr MgBr

'MgBr 'MgBr

COOH COOH

Eine Lösung von 1,0 ml 1,2-Dibromäthan in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wird tropfenweise während 5 Minuten zu einer Mischung aus 1,90 g (78 g-Atom) Magnesium spänen in 10 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Mischung wird während 2 Minuten auf Rückflusstemperatur erhitzt, und sodann durch tropfenweise Zugabe während 50 Minuten mit einer Lösung von 12,85 g (60 mMol) p-Bromisobutylbenzol in 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Die so erhaltene Mischung wird während 15 Minuten auf Rückflusstemperatur erwärmt um die Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wird sodann auf —20°C gekühlt, und es werden 249 mg wasserfreies Nickelchlorid zugefügt, und die Mischung wird auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, wobei man heftig rührt oder schüttelt und unter einer Atmosphäre aus Äthylengas bei einem Druck von 3 bis 4 Atmosphären arbeitet. Nach 0,5 bis 2 Stunden und bei einer Temperatur bis zu 30°C verschwindet die Äthylenaufnahme, und die Mischung wird auf einen Unterdruck von -10 Inch Quecksilbersäule evakuiert, und man schüttelt bei diesem Druck während 20 Minuten (Badtemperatur 45 °C) um überschüssiges Äthylen vollständig aus der Lösung zu entfernen. Die Mischung wird sodann auf —15°C gekühlt und mit einem Überschuss an Kohlendioxidgas behandelt. Das Produkt wird durch Ansäuern, Extraktion des sauren Produktes aus Äther mit 1-normaler Kaliumhydroxidlösung und anschliessendem Ansäuern der letzteren Lösung isoliert, wodurch man das rohe Ibuprofen erhält. Auf Basis der Gasliquidus-chromatographie-Analyse des Rohproduktes beträgt die chemische Ausbeute 47%. Reines Ibuprofen mit einem Schmelzpunkt von 73 - 74°C wird in 91%iger Ausbeute erhalten, indem man das Natriumsalz aus Wasser umkristallisiert und anschliessend ansäuert. A solution of 1.0 ml of 1,2-dibromoethane in 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran (THF) is added dropwise over 5 minutes to a mixture of 1.90 g (78 g-atom) of magnesium shavings in 10 ml of tetrahydrofuran. The mixture is heated to reflux for 2 minutes and then treated dropwise with a solution of 12.85 g (60 mmol) of p-bromoisobutylbenzene in 20 ml of tetrahydrofuran over 50 minutes. The resulting mixture is heated to reflux for 15 minutes to complete the reaction. The mixture is then cooled to -20 ° C and 249 mg of anhydrous nickel chloride are added, and the mixture is allowed to warm to room temperature with vigorous stirring or shaking and operating under an atmosphere of ethylene gas at a pressure of 3-4 atmospheres . After 0.5 to 2 hours and at a temperature up to 30 ° C, the ethylene uptake disappears and the mixture is evacuated to a vacuum of -10 inches of mercury, and the mixture is shaken at this pressure for 20 minutes (bath temperature 45 ° C) Remove excess ethylene completely from the solution. The mixture is then cooled to -15 ° C and treated with an excess of carbon dioxide gas. The product is isolated by acidification, extraction of the acidic product from ether with 1-normal potassium hydroxide solution and subsequent acidification of the latter solution, whereby the crude ibuprofen is obtained. Based on the gas liquidus chromatography analysis of the raw product, the chemical yield is 47%. Pure ibuprofen with a melting point of 73-74 ° C. is obtained in 91% yield by recrystallizing the sodium salt from water and then acidifying it.

Die vielen Hydratropsäuren, welche nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt werden können, sind als therapeutische Mittel gut bekannt. Beispielsweise siehe dazu Wong, Kapitel 18, nicht-steroidische entzündungshemmende Mittel [Nonsteroidal, Anti-inflammatory Agents, Annual Reports in Médicinal Chemistry, Vol. 10, Utility of Hydratropic Acids, Section IV - Metabolie Diseases and Endocrine Function, Ed: Morland, Seiten 172 - 181 (1975)], sowie die U.S. Patentschriften Nr. 3 624 142, Nr. 3 755 427, Nr. 3 865 949, Nr. 3 748 705 und Nr. 4 052 514. Ähnlich sind substituierte Biphenyl-verbindun-gen, welche nach dem erfindungsgemässen Kupplungsverfahren hergestellt werden können, entweder als therapeutische Wirkstoffe bekannt, oder als Vorläufer von therapeutischen Wirkstoffen. Die Ausgangsmaterialien, wie sie im erfindungsgemässen Verfahren angewandt werden, können nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, sind bekannt und/oder handelsüblich erhältlich. The many hydratropic acids which can be produced by the process according to the invention are well known as therapeutic agents. For example, see Wong, Chapter 18, Non-Steroidal Anti-Inflammatory Agents [Nonsteroidal, Anti-inflammatory Agents, Annual Reports in Médicinal Chemistry, Vol. 10, Utility of Hydratropic Acids, Section IV - Metabolie Diseases and Endocrine Function, Ed: Morland, pages 172-181 (1975)] and US Patent Specifications No. 3,624,142, No. 3,755,427, No. 3,865,949, No. 3,748,705 and No. 4,052,514. Similarly, substituted biphenyl compounds which can be prepared by the coupling process according to the invention are either known as therapeutic agents, or as a precursor to therapeutic agents. The starting materials, as used in the process according to the invention, can be prepared by known procedures, are known and / or are commercially available.

Beispiel 3 Example 3

Alternative und bevorzugte Aufarbeitung von Flurbiprofen durch Destillation Alternative and preferred processing of flurbiprofen by distillation

Ein Toluolextrakt der rohen Säuren aus der Hydrolyse und Extraktion der Grignard-Carboxylierung, enthaltend 51,3 g Flurbiprofen gemäss Gasliquidus-chromatographie-Analyse wird eingedampft, und der Rückstand wird unter Vakuum 15 destilliert. Die Fraktion, welche zwischen 119 - 176°C (und vorwiegend 172 - 176°C) bei einem Druck von 0,4 bis 0,5 ml siedet, wird gesammelt (49,2 g, und das Produkt verfestigt sich) und man kristallisiert aus einer Mischung von 25 ml Essigsäureäthylester und 170 ml Heptan (Entfärbung mit 0,5 g Darco 2o G-60 Aktivkohle) um. Das getrocknete Produkt wiegt 44,6 g (87% Ausbeute, bezogen auf das zur Verfügung stehende Produkt). Die Gasliquidus-chromatographie-Analyse zeigt eine Reinheit von 98,4%. A toluene extract of the crude acids from the hydrolysis and extraction of the Grignard carboxylation, containing 51.3 g of flurbiprofen according to gas liquidus chromatography analysis, is evaporated and the residue is distilled under vacuum 15. The fraction boiling between 119-176 ° C (and predominantly 172-176 ° C) at a pressure of 0.4-0.5 ml is collected (49.2 g, and the product solidifies) and crystallized from a mixture of 25 ml of ethyl acetate and 170 ml of heptane (decolorization with 0.5 g Darco 2o G-60 activated carbon). The dried product weighs 44.6 g (87% yield, based on the product available). The gas liquidus chromatography analysis shows a purity of 98.4%.

Vorbereitungs-Beispiel 4 Bromierung von 2-Chloranilin Preparation Example 4 Bromination of 2-chloroaniline

Eine Lösung von 286 g (1,0 Mol) Dibromantin in 300 ml Di-30 methylformamid wird tropfenwseise während 3 Stunden zu einer Lösung von 250 g (2,0 Mol) 2-Chloranilin in 235 ml Dimethylformamid zugefügt, und man hält bei —30 bis —40°C, indem man ein Aceton-Trockeneis-bad anwendet, und man arbeitet unter einer Stickstoff-schutzgasatmosphäre. Die Mischung 35 wird im Kühlschrank bei 0°C über Nacht aufbewahrt und sodann bezüglich des Ausgangsmateriales, nämlich 2-Chloranilin, mittels Gasliquidus-chromatographie-Analyse analysiert. Da ein kleiner Anteil an 2-Chloranilin (etwa 2%) zurückgeblieben ist, wird eine zusätzliche Menge von 2,86 g (0,01 Mol) Dibromantin 40 in 3 ml Dimethylformamid zugegeben, wobei die Zugabe zur Reaktionsmischung, welche auf —25 °C gekühlt ist, innerhalb von 3 Minuten erfolgt. Die Reaktionsmischung wird sodann auf 20°C aufgewärmt, und man verdünnt auf genau 1000 ml mit Dimethylformamid, um eine Probe für die Gasliquidus-45 chromatographie-Analyse zu nehmen. Das Gasliquidus-chro-matographie-Analyse zeigt an, dass die Ausbeute an 4-Brom--2-chloranilin 99% beträgt. Die Dimethylformamidlösung wird in einem Scheidetrichter mit einer Mischung aus 96 g (1,2 Mol) 50%iger Natriumhydroxidlösung, 1,25 120%igem Methylen-jo chlorid in Hexanlösung und 500 ml Wasser geschüttelt. Die wässrige Phase wird mit 200 ml 20%igem Methylenchlorid in Hexan extrahiert. A solution of 286 g (1.0 mol) of dibromoanthine in 300 ml of di-30 methylformamide is added dropwise over a period of 3 hours to a solution of 250 g (2.0 mol) of 2-chloroaniline in 235 ml of dimethylformamide, and the mixture is kept at - 30 to -40 ° C using an acetone dry ice bath and working in a nitrogen blanket. The mixture 35 is stored in the refrigerator at 0 ° C. overnight and then analyzed with respect to the starting material, namely 2-chloroaniline, by means of gas liquidus chromatography analysis. Since a small amount of 2-chloroaniline (about 2%) remained, an additional amount of 2.86 g (0.01 mol) of dibromantine 40 in 3 ml of dimethylformamide was added, the addition to the reaction mixture being at -25 ° C is cooled, is done within 3 minutes. The reaction mixture is then warmed to 20 ° C and diluted to exactly 1000 ml with dimethylformamide to take a sample for Gasliquidus-45 chromatography analysis. The Gasliquidus chromatographic analysis indicates that the yield of 4-bromo-2-chloroaniline is 99%. The dimethylformamide solution is shaken in a separating funnel with a mixture of 96 g (1.2 mol) of 50% sodium hydroxide solution, 1.25 120% methylene chloride in hexane solution and 500 ml of water. The aqueous phase is extracted with 200 ml of 20% methylene chloride in hexane.

Die organischen Phasen werden nacheinander mit jeweils 500 ml Aliquoten an Wasser gewaschen und sodann mit 300 ml 55 Methylenchlorid verdünnt, sobald das Produkt zu kristallisieren beginnt, aufgrund der Entfernung von Dimethylformamid. Die Lösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen und sodann im Vakuum eingedampft, wodurch man eine dicke Aufschlämmung erhält. Diese wird mit 450 ml Heptan verdünnt und erhitzt um 6c die Kristalle zu lösen und sodann abkühlen gelassen, und anschliessend wird angeimpft, wodurch man eine Mischung aus Kristallen und Öl erhält (dies ist darauf zurückzuführen, dass DMF anwesend ist). Anschliessend wird die Mischung wieder erhitzt und mit 250 ml Wasser behandelt, abgekühlt und an-65 geimpft. Das Produkt kristallisiert schön aus dem zweiphasigen System. Es wird mit 300 ml Wasser und mit 250 ml Hexan, das eine Temperatur von —20° aufweist, gewaschen und über Nacht bei Zimmertemperatur getrocknet, wodurch man 367 g The organic phases are washed successively with 500 ml aliquots of water and then diluted with 300 ml 55 methylene chloride as soon as the product begins to crystallize due to the removal of dimethylformamide. The solution is washed with 500 ml of water and then evaporated in vacuo to give a thick slurry. This is diluted with 450 ml of heptane and heated to dissolve the crystals 6c and then allowed to cool, and then inoculated, whereby a mixture of crystals and oil is obtained (this is due to the fact that DMF is present). The mixture is then heated again and treated with 250 ml of water, cooled and inoculated. The product crystallizes beautifully from the two-phase system. It is washed with 300 ml of water and with 250 ml of hexane, which has a temperature of -20 °, and dried overnight at room temperature, whereby 367 g

15 15

651 288 651 288

(91 %) 4-Brom-2-chloranilin mit einem Schmelzpunkt von 69 bis 71 °C erhält. (91%) 4-bromo-2-chloroaniline with a melting point of 69 to 71 ° C.

Beispiel 5 Example 5

Herstellung von 4-Brom-2-chlorbiphenyl Preparation of 4-bromo-2-chlorobiphenyl

Zu einer Lösung von 304 g (4,41 Mol) Natriumnitrit und 244 ml Wasser in 2,5 Liter Benzol, wobei man unter einer Stickstoffatmosphäre in einem Wasserbad bei 62°C arbeitet, wird tropfenweise während 8 Stunden eine Lösung von 365 g (1,77 Mol) von 4-Brom-2-chloranilin und 212 ml (3,71 Mol) Eisessig in 212 ml Benzol zugefügt. Die dunkle Mischung wird über Nacht gerührt. Die untere, wässrige Schicht wird entfernt, und das Benzol wird bei Atmosphärendruck abgedampft. Der Rückstand wird mit 600 ml Methanol und 81,4 g Eisenpulver vermischt, und sodann werden 1,093 Liter konzentrierte Chlorwasserstoffsäure langsam zugefügt. Die Mischung wird während 5,5 Stunden unter Rückflussbedingungen erwärmt und sodann mit 1,4 Liter Hexan verdünnt, und es werden 1,4 Liter Wasser zugefügt und man lässt abkühlen. Die so erhaltene Ausschlämmung wird durch Cellit filtriert, und man spült gut mit Hexan nach. Die Hexanphase wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 40 g Aktivkohle (Pittsburgh) gerührt, nochmals abfiltriert und auf ein konstantes Gewicht eingedampft (355 g). Der Cellit-kuchen wird mit Aceton extrahiert und getrennt aufgearbeitet. To a solution of 304 g (4.41 mol) of sodium nitrite and 244 ml of water in 2.5 liters of benzene, working under a nitrogen atmosphere in a water bath at 62 ° C, a solution of 365 g (1 , 77 mol) of 4-bromo-2-chloroaniline and 212 ml (3.71 mol) of glacial acetic acid in 212 ml of benzene were added. The dark mixture is stirred overnight. The lower aqueous layer is removed and the benzene is evaporated at atmospheric pressure. The residue is mixed with 600 ml of methanol and 81.4 g of iron powder, and then 1.093 liters of concentrated hydrochloric acid are slowly added. The mixture is heated under reflux conditions for 5.5 hours and then diluted with 1.4 liters of hexane and 1.4 liters of water are added and allowed to cool. The resulting slurry is filtered through cellite and rinsed well with hexane. The hexane phase is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, stirred with 40 g activated carbon (Pittsburgh), filtered off again and evaporated to a constant weight (355 g). The cellite cake is extracted with acetone and worked up separately.

Der rohe eingedampfte Acetonextrakt wird mit einer Mischung aus 200 ml Methylenchlorid, 200 ml 85%iger Schwefelsäure und 300 ml Hexan verrührt. Die organische Phase wird dreimal mit 200 ml 85%iger Schwefelsäure gewaschen und jede Waschlösung wird jeweils mit 200 ml Portionen an Hexan rückextrahiert. Die organischen Phasen wurden schliesslich mit Wasser gewaschen und man engte ein, wodurch man 28 g eines Öles erhielt, welches eine wesentliche Menge des Produktes enthielt. The crude evaporated acetone extract is stirred with a mixture of 200 ml of methylene chloride, 200 ml of 85% sulfuric acid and 300 ml of hexane. The organic phase is washed three times with 200 ml of 85% sulfuric acid and each wash solution is back extracted with 200 ml portions of hexane. The organic phases were finally washed with water and concentrated to give 28 g of an oil which contained a substantial amount of the product.

Dieses wurde mit den obigen 355 g des Rohproduktes vereinigt, und man chromatographierte auf 3 kg Silicagel mit Hexan. Fraktionen, welche das Produkt enthielten wurden gesammelt, vereinigt und bis zu einem konstanten Gewicht eingedampft, wodurch man eine Totalausbeute von 292,9 g (62%) 4-Brom-2--chlorbiphenyl in Form eines farblosen Öles erhielt. Die chromatographisch-massenspektrometrische Analyse bestätigte die Struktur: das Massenspektrum zeigte eine typische BrCl (Bromchlorid) Triade bei 266 (M+), 268 (Basispeak) und 270. This was combined with the above 355 g of the crude product and it was chromatographed on 3 kg of silica gel with hexane. Fractions containing the product were collected, pooled and evaporated to constant weight to give a total yield of 292.9 g (62%) of 4-bromo-2-chlorobiphenyl as a colorless oil. The chromatographic-mass spectrometric analysis confirmed the structure: the mass spectrum showed a typical BrCl (bromine chloride) triad at 266 (M +), 268 (base peak) and 270.

Beispiel 6 Example 6

Herstellung von 2-[2-Chlor-(l,l)-biphenyl-4-yl]-propionsäure Preparation of 2- [2-chloro (l, l) biphenyl-4-yl] propionic acid

Zu einer Aufschlämmung von 3,8 g (0,156 g-Atom) Magnesiumspänen in 50 ml wasserfreiem Äther wird eine Lösung aus 2,1 ml (24 mMol) 1,2-Dibromäthan unter einer Stickstoffatmosphäre zugefügt. Sobald die Reaktion nachlässt wird langsam während 2 Stunden eine Lösung von 32,4 g (121 mMol) 4--Brom-2-chlorbiphenyl in 40 ml wasserfreiem Äther zugefügt. Die Reaktionsmischung wird nahe der Siedetemperatur während der Zugabe gehalten, und die Reaktion wird vervollständigt indem man die Mischung während 15 Minuten nach Ende der Zugabe weiterhin auf Rückflusstemperatur hält. Die Mischung wird sodann in einen Parr-kolben übergeführt, und man kühlt auf tiefer als —20°C, und es werden 470 mg wasserfreies Nickelchlorid zugefügt, und der Kolben wird in einen Parr-apparat eingespannt und unter einer Atmosphäre von Äthylengas mit einem Druck von 60 psig (Pfund pro Quadratinch Überdruck) geschüttelt. Die Mischung wird sodann heftig ohne Erhitzen während 15 Minuten geschüttelt, während welcher Zeit die Temperatur der Inhaltsstoffe auf 26°C ansteigt. Es wird im Kühlmantel mit Wasser gekühlt um eine Temperatur von 28 bis 30°C aufrecht zu erhalten. Nach einer totalen Zeitspanne von 38 Minuten nimmt die Aufnahme an Äthylengas ab. Der Überdruck wird abgelassen und die Mischung wird geschüttelt, wobei man gelegentlich evakuiert um einen Druck unterhalb Atmosphärendruck (1-8 Inch Vakuum) während etwa 1/2 Stunde aufrecht zu erhalten. Die Mischung wird sodann auf ungefähr —13 °C gekühlt, indem man ein Kühlmittel mi einer Temperatur von —35° im Kühlmantel zirkulieren lässt. Der Kolben wird sodann mit trockenem Kohlendioxidgas auf einen Druck von 20 Pfund pro Quadratinch Überdruck aufgefüllt, und die Mischung wird während etwa 0,5 Stunden geschüttelt, während welcher Zeit die Temperatur sich auf 20° C erhöht. A solution of 2.1 ml (24 mmol) of 1,2-dibromoethane is added to a slurry of 3.8 g (0.156 g atom) of magnesium shavings in 50 ml of anhydrous ether under a nitrogen atmosphere. As soon as the reaction subsides, a solution of 32.4 g (121 mmol) of 4-bromo-2-chlorobiphenyl in 40 ml of anhydrous ether is slowly added over 2 hours. The reaction mixture is kept near the boiling point during the addition and the reaction is completed by keeping the mixture at reflux temperature for 15 minutes after the end of the addition. The mixture is then transferred to a Parr flask and cooled to below -20 ° C and 470 mg of anhydrous nickel chloride are added and the flask is clamped in a Parr apparatus and under an atmosphere of ethylene gas under pressure shaken by 60 psig (pounds per square inch gauge). The mixture is then shaken vigorously without heating for 15 minutes, during which time the temperature of the ingredients rises to 26 ° C. It is cooled with water in a cooling jacket to maintain a temperature of 28 to 30 ° C. After a total period of 38 minutes, the absorption of ethylene gas decreases. The excess pressure is released and the mixture is shaken, occasionally evacuating to maintain a pressure below atmospheric (1-8 inch vacuum) for about 1/2 hour. The mixture is then cooled to about -13 ° C by circulating a coolant at a temperature of -35 ° in the cooling jacket. The flask is then filled with dry carbon dioxide gas to a pressure of 20 pounds per square inch gauge and the mixture is shaken for about 0.5 hours, during which time the temperature rises to 20 ° C.

Der Überdruck wird abgelassen, und die Reaktionsmischung wird mit einem Überschuss an 1-normaler Chlorwasserstoffsäu-re angesäuert. Die Ätherschicht wird abgetrennt, zweimal mit 25 ml Wasser gewaschen und mit einer ausreichenden Menge 1-molarer Kalilauge extrahiert, um einen pH-Wert von 10 in der wässrigen Schicht zu erreichen. Die organische Phase wird mit 25 ml Wasser extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden mit 50 ml Äther gewaschen. Die wässrigen Extrakte werden mit einem Überschuss an 10%iger Schwefelsäure angesäuert und mit 150 ml, bzw. 25 ml Portionen an Äther extrahiert. Die zwei Ätherextrakte werden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und durch einen Baumwollpropfen in einen trockenen Behälter übergeführt. The excess pressure is released and the reaction mixture is acidified with an excess of 1-normal hydrochloric acid. The ether layer is separated, washed twice with 25 ml of water and extracted with a sufficient amount of 1 molar potassium hydroxide solution to achieve a pH of 10 in the aqueous layer. The organic phase is extracted with 25 ml of water and the combined aqueous phases are washed with 50 ml of ether. The aqueous extracts are acidified with an excess of 10% sulfuric acid and extracted with 150 ml or 25 ml portions of ether. The two ether extracts are combined, washed with 50 ml of water and transferred through a cotton plug to a dry container.

Die Ätherlösung wird mit 250 ml wasserfreiem Äther verdünnt, und man rührt unter einer Ammoniak-atmosphäre während 0,5 Stunden, um das Ammoniumsalz auszufällen. Nach Kühlen der Aufschlämmung in Eis wird das Salz gesammelt, mit Äther gewaschen und in einem Stickstoffstrom getrocknet, wodurch man 26,4 g (79%) des Ammoniumsalzes als granulierten, schmutzig-weissen Feststoff erhält. The ether solution is diluted with 250 ml of anhydrous ether and stirred under an ammonia atmosphere for 0.5 hours to precipitate the ammonium salt. After cooling the slurry in ice, the salt is collected, washed with ether and dried in a stream of nitrogen to give 26.4 g (79%) of the ammonium salt as a granular, off-white solid.

Das Ammoniumsalz wird aus Wasser umkristallisiert, welches eine kleine Menge Ammoniak enthält. Die freie Säure wird beim Ansäuern des Ammoniumsalzes erhalten und sie wird aus Heptan-Essigsäure-äthylester umkristallisiert, wodurch man 18,4 g (58%) «Chlorbiprofen» mit einem Schmelzpunkt von 134 - 136°C erhält. The ammonium salt is recrystallized from water, which contains a small amount of ammonia. The free acid is obtained when the ammonium salt is acidified and it is recrystallized from ethyl heptane / acetic acid, giving 18.4 g (58%) of "chlorobiprofen" with a melting point of 134-136 ° C.

Beispiel 7 Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl Example 7 Preparation of 4-bromo-2-fluorobiphenyl

Eine Aufschlämmung enthaltend 1,0 g (15 mMol) Kupferpulver, 12,5 g (76,5 mMol) Trichloressigsäure und 125 ml Benzol wird bei 23 - 26°C unter einer Stickstoffschutzgasatmosphäre während 4 1/2 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wird auf 6°C gekühlt, und es werden 10,5 ml (78,5 mMol) Isoamylnitrit zugefügt. Nach Abwarten von 11/2 Minuten wird eine Lösung enthaltend 9,5 g (50 mMol) 4-Brom-2-fluoranilin in 50 ml Benzol tropfenweise während 1/2 Stunde der Aufschlämmung zugefügt, wobei man die Temperatur der Aufschlämmung zwischen 8 und 17°C hält. Sobald die Zugabe vollständig ist wird die grüne Aufschlämmung auf 25 °C erwärmen gelassen, und man rührt bei 23 - 25°C über Nacht. A slurry containing 1.0 g (15 mmol) of copper powder, 12.5 g (76.5 mmol) of trichloroacetic acid and 125 ml of benzene is stirred at 23-26 ° C. under a nitrogen blanket for 4 1/2 hours. The slurry is cooled to 6 ° C and 10.5 ml (78.5 mmol) of isoamyl nitrite are added. After waiting 11/2 minutes, a solution containing 9.5 g (50 mmol) of 4-bromo-2-fluoroaniline in 50 ml of benzene is added dropwise over 1/2 hour to the slurry, the temperature of the slurry being between 8 and 17 ° C holds. Once the addition is complete, the green slurry is allowed to warm to 25 ° C and stirred at 23-25 ° C overnight.

Die Analyse durch Gasliquidus-chromatographie zeigt eine chemische Ausbeute von 88,7%. Analysis by gas liquidus chromatography shows a chemical yield of 88.7%.

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

V V

Claims

651 288

PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of compounds of the formula

2. Process for the preparation of compounds of the formula

(I)

COOH

in which mean:

n is a natural number from 1 to 4,

Q identical or different substituents selected from the following groups or atoms: aralkyl, cycloalkyl, alkyl-substituted cyclolkyl, cycloalkenyl, aryl, alkoxy, aralkoxy, cycloalkoxy, aryloxy, alkylthio, aralkylthio, cycloalkylthio, arylthio, aryl- (dialkoxy) -methyl, aryl- (al-kylendioxy) methyl, N-alkyl-N-arylamino, trifluoromethyl, fluorine, chlorine, dialkylamino, optionally substituted pyridyl, piperidyl, furyl, N-alkylmorpholino, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, thienyl; or where two substituents Q together with the C atoms to which they are attached form a fused heterocycle, or where (Q) n has such a meaning that together with the rest of the formula there is a 9H-carbazol-3-yl radical , a substituted naphthyl radical or a radical of the formula

MgBr •

(Qi) n

(i ")

COOH

in which io n is a natural number from 1 to 4 and Qi is hydrogen, Q- to Gt-alkyl, optionally alkyl-substituted cycloalkyl or cycloalkenyl,

characterized in that in a first step a Grignard compound of the formula

- 20th

MgBr

(III ")

in the presence of a catalyst and a cyclic ether as a solvent, selected from tetrahydrofuran, tetrahydropyran, 2-methyltetrahydrofuran and mixtures of such Verbin-25, react with ethylene or a Grignard compound of the formula C2HsMgBr with an ethylene derivative of the formula

/ f \ m implement the solvent just mentioned,

30 and in a second step the addition compound of the formula

'MgBr

(II ")

MgBr gives where m is 0 or 1 and 40

R 1 to R 4 are identical or different and denote hydrogen atoms, alkyl groups, cycloalkyl groups, phenyl groups, alkoxy groups, fluorine atoms or chlorine atoms,

characterized in that in a first step a 45 Grignard compound of the formula

(Q)

carboxylated.

3rd

651 288

• 3 1

produces and carboxylates, wherein m is 0 or 1 and

R 1 to R 4 are identical or different and denote hydrogen atoms, alkyl groups, cycloalkyl groups, phenyl groups, alkoxy groups, fluorine atoms or chlorine atoms.

3. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the formula

(III) 50

MgBr in the presence of a catalyst with ethylene or a Grignard compound of the formula CîHsMgBr with an ethylene 55

dérivât of the formula ^ and the

Addition compound of formula 60

(«N carboxylated in a second step.

4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the catalyst is an anhydrous nickel salt, namely nickel chloride, nickel bis (acetylacetonate) or

60 nickel bromide, and in the case of nickel chloride or nickel acetylacetonate this salt is pretreated in an alkyl aluminum as a reducing agent.

5. The method according to claim 1 or 2, characterized (II) characterized in that the compound which is produced in step (1)

65 is l- (2-fluoro-4-phenyl-phenyl) ethyl magnesium bromide, l- (6-methoxynaphth-2-yl) ethyl magnesium bromide, l- (3-phenoxy-phenyl) ethyl magnesium bromide or l- (4-isobutylphenyl) is ethyl magnesium bromide.

6. The method according to claim 1, characterized in that the compound of formula III, which is used in step (1), the Grignard compound of the general formula

MgBr is, in this formula

R 1 to R 4 are the same or different and are selected from hydrogen atoms, alkyl groups, cycloalkyl groups, phenyl groups, alkoxy groups, fluorine atoms and chlorine atoms.

7. Process for the preparation of compounds of the formula

IA

COOH

wherein the symbols have the meaning given in claim 1, characterized in that a compound of the general formula

NH,

Br with a substituted or unsubstituted benzene of the general formula

R

combined in the presence of a metal or alkyl nitrite, the brominated biphenyl derivative obtained with magnesium to give the compound of the formula

MgBr converts to this product in the presence of a catalyst

Ethylene accumulates and the adduct carboxylates.

8. The method according to claim 7, characterized in that in the first step a compound of the formula Vi 'is reacted with an aqueous solution of sodium nitrite in the presence of the benzene compound of the formula VI and in the presence of copper and sulfuric acid, acetic acid, fluoroboric acid or trichloroacetic acid .

9. The method according to claim 7, characterized in

that in the first stage a compound of the formula Vi 'is reacted with solid sodium nitrite in the presence of the benzene compound of the formula VI and in the presence of copper and sulfuric acid, acetic acid, fluoroboric acid or trichloroacetic acid.

10. The method according to claim 9, characterized in that the compound of the formula Vi 'and an acid are each added simultaneously to a mixture of finely divided sodium nitrite in an excess of the compound VI, such that the ratio of sodium nitrite to the compound of the formula Vi' from 1 to 4 times and the ratio of the acid to the compound of the formula Vi 'is also in the range from 1 to 4 times, and the acid being acetic acid or fluoroboric acid.

11. The method according to claim 7, characterized in that the compound of the formula Vi 'with an alkyl nitrite whose alkyl group contains 3 to 8 carbon atoms, in the presence of an excess of benzene compound of the formula VI by combining the compound of formula V and alkyl nitrite separately from one another, but at the same time adds the benzene compound.

12. The method according to any one of claims 7 to 11, characterized in that the substituents R2, r3 and R4 are hydrogen atoms, that the substituent Ri is a fluorine atom, and that this substituent Ri is ortho to the -nh2 - group located.