DE3046512A1 - Verfahren zur kupplung von anilin- und phenyl-verbindungen - Google Patents
Verfahren zur kupplung von anilin- und phenyl-verbindungenInfo
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Description
S-
The Upjohn Company, Kalamazoo, USA
10. Dez, 1980
Verfahren zur Kupplung von Anilin- und Phenyl-Verbindungen
Dr. MZ/bf
14.11.1980 41
130035/059A
Verfahren zur Kupplung von Anilin- und Phenyl-Verb indungen
Neue Verfahren zur Herstellung von Arylpropionsäuren werden beschrieben. Ein Verfahren umfasst die Carboxylierung
spezieller Grignardverbindungen, welche die Produkte einer katalysierten Reaktion zwischen den entsprechenden
Arylmagnesium-bromiden und Ethylen sind. Ferner ist die
Reaktion zur Herstellung der speziellen Grignardverbindungen selbst auch neu. Ebenso wird ein verbessertes Verfahren
zur Herstellung von gekuppelten Aryl-Verbindungen beschrieben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von
Verbindungen geeignet sind, welche eine pharmazeutische Anwendung finden. Beispielsweise können spezielle Biaryle
verwendet werden zur Herstellung einiger Grignardverbindungen, aus denen die Arylpropionsäuren hierin hergestellt
werden. Ferner wird eine verbesserte Bromierung offenbart, welche hohe Ausbeuten an 4-Brom-2-fluoranilin ergibt, welches
danach mit Benzol gekuppelt wird, und anschliessend zur Herstellung des Arylmagnesium-bromides verwendet wird,
welches mit Ethylen umgesetzt wird, um die spezielle Grignard-Verbindung zu ergeben, und anschliessend die
Dr. MZ/bf
14·π·1980 130035/0594 41 542
gewünschten Arylpropionsäuren, beispielsweise 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)
prop ionsäure.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Vielzahl von 2-Arylpropionsäuren,
von denen bekannt ist, dass sie wertvolle therapeutische Eigenschaften haben, wie beispielsweise eine
Entzündungs-hemmende Aktivität.
Demgemäss wird entsprechend der vorliegenden Erfindung
ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zur Verfügung gestellt, welche ausgewählt sind aus der Gruppe,
bestehend aus
COOH
worin η eine ganze Zahl ist von 1 bis einschliesslich 4, und
Q ist gleich oder verschieden und ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aralkyl, Cycloalkyl, Alky 1-substituiertes
Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Aralkylthio,
Cycloalkylthio, Arylthio, Aryl(dialkoxy)methyl-, Aryl-
- 2 130035/059A
(alkylen-dioxy)methyl, N-Alkyl-N-arylamino, Trifluormethyl,
Fluor, Chlor, Dialkylamino, substituiertes und unsubstituiertes Pyridyl, Piperidyl, Furyl, N-Alkyl-morpholino,
N-Alkylthiamorpholino, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl,
Thienyl,
zwei zusammengenommene Substituenten Q können einen heterozyklischen Ring bilden oder
Q ist derart zusammengenommen mit \2L , dass
ein 9H-Carbazol-3-yl oder ein substituiertes Naphthyl gebildet wird,
dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt eine Verbindung hergestellt wird, ausgewählt aus der Gruppe,
bestehend aus
MgBr 11
worin η und Q obige Bedeutungen besitzen,
durch Reaktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
(Q) η
Mg8r
III
13 0 035 Λ594
worin Q und n obige Bedeutungen besitzen,
mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators; und dass in einem zweiten Schritt die Verbindung II, welche
gemäss Schritt 1 erhalten worden ist, carboxyliert wird, um die Verbindung I zu ergeben.
Unter Bezugnahme auf die oben stehenden Definitionen von Q umfassen die genannten Substituenten die folgenden
Beispiele: Aralkyl, z.B. Benzyl; Cycloalkyl, z.B. von drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassend, und bevorzugt Cyclohexyl;
Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, z.B. worin Alkyl eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- (vorzugsweise Isobutyl-),
Pentyl-, verzweigte Hexyl- und Heptyl-Gruppe bedeutet; Cycloalkenyl, z.B. Cyclohexenyl; Aryl, z.B. Phenyl
und Phenyl substituiert mit beispielsweise eins bis zwei Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppen, z.B. Methylthio;
Fluor oder Chlor; Alkoxy, z.B. Methoxy, Isopropoxy; Aralkoxy, z.B. Benzyloxy; Cycloalkoxy, z.B. Cyclohexyloxy;
Aryloxy, z.B. Phenoxy und Phenoxy substituiert mit beispielsweise eins oder zwei Fluor- oder Chlor-Atomen;
Alkylthio, z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio und n-Butylthio; Arylthio, z.B. Phenylthio; Aryl(dialkyloxy)-methyl
oder Aryl(alkylendioxy)-methyl; N-Alkyl-N-arylamino,
worin Aryl die Bedeutung hat von beispielsweise Phenyl
- 4 130035/0594
oder Phenyl substituiert mit beispielsweise einem oder mehreren Fluor- oder Chlor-Atomen; zwei zusammengenommene
Substituenten Q bilden einen heterozyklischen Ring, z.B. Benzofurylj Indolyl oder Q, welches zusammengenommen worden
ist mit @) , bildet ein 9H-Carbazol-3-yl, Naphthyl, z.B.
6-Methoxynaphth-2-yl.
Es sei festgehalten, dass der weiter oben erwähnte Schritt 1 für die Herstellung einer Verbindung, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus
II
HgBr
worin η und Q die weiter oben stehenden Bedeutungen besitzen,
selbst neu ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene worin der Teil (Q)n. __ die Bedeutung hat von
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oTo
worin m 0 oder 1 bedeutet, und R, bis R5 können gleich
oder verschieden sein und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Alkoxy,
Fluor und Chlor. Wenn m 0 bedeutet, so ist der bevorzugte Teil 2-Fluor-4-biphenylyl der Formel
und wenn m 1 bedeutet, ist der bevorzugte Teil 3-Phenoxyphenyl der Formel
N /
Bevorzugte Verbindungen der oben stehenden Formel I umfassen auch jene, worin der Substituent R5 Methoxy und
Fluor bedeuten.
Wie weiter oben dargelegt ist, ist der Schritt 1
130035/0594
selbst eine Reaktion, welche bislang niemand verwendet hat. L. Farady, et al. J. Organomet. Chem., \7_, 107-116 (1969)
setzen Phenyl-, Methyl- oder Ethylphenyl-, Mesityl- oder Naphthylmagnesium-bromid mit Ethylen in der Gegenwart von
wasserfreiem Nickel-chlorid um, um ein entsprechendes a-Phenyl-, Methyl- oder Ethylphenyl-, Mesityl- oder Naphthyl-ethylmagnesium-bromid
zu erhalten. Jedoch werden die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
oder II durch Einführung eines Ethylen-Teiles in die substituierten
Aryl-magnesiumbromide III gemäss der vorliegenden Erfindung in dieser Literaturstelle nicht beschrieben.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
I" COOH
worin η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 ist, und
Q1 ist gleich oder verschieden und bedeutet einen
Kohlenwasserstoff-Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl von eins bis einschliesslich
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vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkyl-substituiertes
Cycloalkyl und Cycloalkenyl,
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem Schritt A eine Verbindung hergestellt wird, ausgewählt aus
der Gruppe, bestehend aus
(Q1Jn
v/ \ / n3DT
II"
worin η und Q, oben stehende Bedeutungen besitzen,
durch Reaktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
(Qi)n
-MgSr IH"
worin η und Q1 oben stehende Bedeutungen besitzen,
mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel, welches Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran
oder 2-Methyltetrahydrofuran und vorzugsweise ein
Kohlenwasserstoff-colösungsmittel umfasst, und dass in einem Schritt B die Verbindung der Formel II", welche im
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Schritt A hergestellt worden ist, carboxyliert wird, um eine Verbindung der Formel I" zu ergeben.
Der oben erwähnte Substituent Q, umfasst die gleichen Teile, wie sie für den Substituenten Q weiter oben
offenbart worden sind.
Es sei festgehalten, dass der weiter oben erwähnte
Schritt A für die Herstellung von Verbindungen der Formel
worin η und Q1 oben stehende Bedeutungen haben,
eine Verbesserung umfasst, welche vorgängig der vorliegenden Erfindung nicht bekannt war, indem spezielle
ätherische Lösungsmittel oder Gemische davon und vorzugsweise ein Kohlenwasserstoff-colösungsmittel verwendet werden,
um unerwartet höhere Ausbeuten zu ergeben, und demgemäss ist dieser Schritt selbst neu.
Beispiele von Verbindungen der Formel I" und II" sind jene, worin der Substituent oder einer der Substituenten
Q, in der 4-Stellung ist und eine Alkyl-Gruppe bedeutet,
z.B. Isobutyl; Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl; oder Cyclo-
- 9 130035/0594
hexenyl- Speziell bevorzugte Verbindungen sind jene, worin Q, die Bedeutung hat einer Isobutyl-Gruppe und in der 4-Stellung
ist.
Das obige Literaturzitat von L. Farady et al. offenbart
die Ethylen-Addition an ein Phenyl- oder an ein Alkylsubstituiertes
Phenylmagnesium-bromid in der Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid, jedoch wurde jetzt gefunden,
dass eine unerwartet verbesserte Ausbeute erhalten wird, wenn gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren spezielle
ätherische Lösungsmittel alleine oder vorzugsweise in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-colösungsmittel verwendet
werden, und daher unterscheidet sich das erfindungsgemässe
Verfahren von der Lehre von Farady et al.
Die Carboxylierung der Grignard-Reagenzien, wie sie im Schritt 2 und im Schritt B in den weiter oben genannten
Verfahren beschrieben wird, durch Carbonisierung zur Bildung von Carbonsäuren ist dem Fachmann gut bekannt. Zum
Stand der Technik gehörend und von speziellem Interesse für die vorliegende Erfindung ist die Literaturstelle von
Finkbeiner et al., J. Org. Chem., 2]_, 3395 (1962), worin
Styrol umgesetzt wird mit Propylmagnesium-bromid in Gegenwart von Titantetrachlorid zur Bildung von et-Phenethylmagnesium-bromid,
welches anschliessend umgesetzt wird mit
- 10 130035/0594
.30- 3045512
CO2, um Hydratropasäure zu ergeben. L. Farady et al., J.
of Organometallic Chemistry 2£S, 159 (1971) diskutiert eine
ähnliche Reaktion mit Nickel-chlorid (NiCl2). Jedoch wird
die spezielle Reaktion von Ethylen mit einem Aryl-Grignard-Reagenz
III" in einem ätherischen Lösungsmittel oder vorzugsweise mit einem Kohlenwasserstoff-colösungsmittel gemäss
der vorliegenden Erfindung nicht erwähnt.
Bis auf die im folgenden beschriebenen neuen erfindungsgemässen
Herstellungen für geeignete Aryl-Verbindungen, aus denen Arylmagnesium-bromide hergestellt werden können
mittels bekannten Verfahren, sind die Arylmagnesium-bromide, welche als III und III" bezeichnet sind, im Handel erhältlich
oder können durch eine Vielzahl von in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Jedoch sind
die in dieser Beschreibung enthaltenen Herstellungen für geeignete Vorläufer der Aryl-Verbindungen, aus denen die
Arylmagnesium-bromide der Formeln III und III" hergestellt werden können, nicht als begrenzend zu betrachten und jedes
weitere bekannte Verfahren kann ebenfalls verwendet werden. Beispielsweise beschreibt das US-Patent Nr. 2,452,154 eine
Bromierung von organischen Verbindungen, welche speziell nützlich sind für die Herstellung der Ausgangsmaterialien
der Formel III". Die Verwendung eines Gemisches aus Brom
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und Chlor in dieser Bromierung ist besonders vorteilhaft.
Wenn die Säuren der Formeln I oder I" derart sind, dass der Aryl-Teil eine funktionelle Gruppe enthält, welche
selbst reaktiv gegenüber der Grignard-Verbindung ist, ist es im allgemeinen notwendig, dass diese funktionelle Gruppe
geschützt wird, bevor die Grignard-Verbindung hergestellt wird. Geeignete Schutzgruppen sind im Stand der Technik
gut bekannt. Die Schutzgruppe kann später entfernt werden, beispielsweise durch Ansäuern.
Es ist ersichtlich, dass bei der Reaktion eines Arylmagnesium-bromides der Formel III oder III" mit Ethylen
in der Gegenwart eines Katalysators gemäss der vorliegenden Erfindung daraus die 2-Arylpropionsäuren durch eine ökonomischere
Synthese erhalten werden.
Ferner stellt die vorliegende Erfindung zwei verbesserte Kupplungs-Verfahren für die Herstellung von Biaryl-Verbindungen
zur Verfugung, welche der folgenden Formel entsprechen
- 12 130035/0594
worin R1, und R^ gleich oder verschieden sind und ausgewählt
sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen,
Alkoxycarbonyl mit eins bis einschliesslich vier
Kohlenstoffatomen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich
vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyan und
7(3.x)
(1'.O2C)xC-
worin χ eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet und T hat die Bedeutung von Wasserstoff oder einer Alkyl-Gruppe von
eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen; T1 ist
ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, oder zwei
T'-Gruppen, welche zusammengenommen sind, bilden einen zyklischen Diester; und R'3 und R1, sind gleich oder verschieden
und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Nitro, Alkyl mit eins bis
einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl
mit Alkoxy-Gruppen von eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen,
Aryloxycarbonyl, Phenyl, Cyan und Cyclo-
- 13 130035/0594
alkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen,
welche dadurch gekennzeichnet sind, dass eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
worin R1, und R'2 oben stehenden Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
«1
worin R'3 und R' oben stehende Bedeutungen haben,
gekuppelt wird. In der bevorzugten der beiden verbesserten Kupplungs-Reaktionen wird die Verbindung der
Formel V, umgesetzt mit einem Metall-nitrit in der Gegenwart einer Verbindung der Formel VI, und einer Säure in
einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium. Speziell bevorzugt ist die gleichzeitige Zugabe der Verbindung der
Formel V, und der Säure zu einem Gemisch aus Metall-nitrit und einer Verbindung der Formel VI,. Im zweiten erfindungs-
- 14 130035/0594
.oik-·
gemässen Verfahren wird eine verbesserte Herstellung des
oben genannten Biaryls der Formel IV, erzielt durch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die
Verbindung der Formel V, mit der Verbindung der Formel VI, separiert oder gleichzeitig zu einer Verbindung der Formel
V, und einem Alkyl-nitrit zur Verbindung der Formel VI,
hinzugefügt wird.
Zyklische Diester sind 2,2-Dialky1-153-dioxan-4,6-dione,
worin Alkyl begrenzt ist auf eins bis einschliess-1 ich vier Kohlenstoffatome, und 2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
ist bevorzugt.
Die Verbindungen, welche von oben stehendem Kupplungs-Verfahren umfasst sind und nur zwei Substituenten
pro Phenyl-Ring im Biaryl-Produkt umfassen, sind nicht als begrenzend zu betrachten.
Das'Alkyl-nitrit ist eine Alkyl-Verbindung von eins
bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen und umfasst die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Gruppe
und Isomere davon.
Bevorzugte und speziell bevorzugte Verbindungen, welche gemäss dem Kupplungs-Verfahren hergestellt werden,
umfassen jene, welche zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II verwendet worden waren und die weiter oben
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genannten Substituenten enthalten, wie etwa Bromide, aus denen die Arylmagnesium-bromide der Formel III hergestellt
werden können, z.B. 2-Fluor-4-biphenylyl-bromid. Ebenfalls speziell bevorzugte Verbindungen, welche hierin hergestellt
werden, sind Biaryle der Formeln
F F
und
worin T1 gleich oder verschieden ist.
Die oben genannten Kupplungs-Verfahren verbessern in
unerwarteter Weise die bekannte Gomberg- oder Gomber'g-Bachmann-Reaktion,
welche durch March in Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Seiten
550-551, 1968 (McGraw-Hill, Inc.) diskutiert wird. Jedoch gibt March an, dass "die Ausbeuten nicht so hoch sind (gewöhnlich
unter 40 %), weil verschiedene Nebenreaictionen der Diazoniumsalze stattfinden", welche hier als Zwischenprodukte
beschrieben sind. Cadogan in J. Chem. Soc, Seite 4257 (1962) beschreibt die Verwendung von Pentyl-nitrit als
Diazotierungs-Mittel mit verbesserten Ausbeuten an genannten Biarylen. Weitere neuere Literaturstellen, wie etwa
Neth. Appl. 6,500,865, 7/26/75; CA. 64, 5005e (1966), und
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das US-Patent Nr. 3,992,459 offenbaren verschiedene Kupplungs-Reaktionen,
basierend auf der Gomberg- oder Gomberg-Bachmann-Reaktion; jedoch schlägt niemand die Verbesserungen
der erfindungsgemässen Verfahren vor, worin die Ausbeuten an Biaryl-Verbindungen unerwartet erhöht werden.
Obschon wieder die hierin geäusserte Vermutung über den Mechanismus, durch welchen diese beiden erfindungsgemässen
Verfahren verbesserte Ausbeuten liefern, nicht als einschränkend betrachtet werden darf, wird angenommen, dass
die Bildung von intermediären Diazoniumsalzen begrenzt ist, und daher werden Nebenreaktionen, welche die Ausbeuten in
zum Stand der Technik gehörenden Verfahren reduzieren, vermieden. Diese begründete Erklärung wird gestützt durch die
Entdeckung, dass die vorliegenden Verfahren einen weiteren Vorteil aufweisen, indem keine Sicherheitsmassnahmen erforderlich
sind zur Vermeidung einer explosiven Zersetzung der Diazoniumsalze während der Herstellung und Handhabung von
grösseren Mengen an Reaktions-Gemischen. Demnach sind die erfindungsgemässen Kupplungs-Verfahren unerwartet vorteilhafter
gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verfahren.
Unter den Arylpropionsäuren, welche den Gegenstand dieser Patentanmeldung bilden, befindet sich ein wichtiges
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. al··
nicht-steroidales Entziindungs-hemmendes Mittel, welches als
Flurbiprofen oder 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure bekannt ist. Zur Verwendung der Verfahren, welche den Gegenstand
dieser Erfindung bilden, zur Herstellung von Flurbiprofen wird 4-Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial benötigt;
demgemäss wird auch eine verbesserte Herstellung von 4-Bromo-2-fluoranilin zur Verfugung gestellt, welche
dadurch gekennzeichnet ist, dass 2-Fluoranilin mit einem
Bromierungs-Reagenz, speziell bevorzugt ist Dibromantin (1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin) in einem Lösungsmittel,
enthaltend Dimethylformamid oder Dimethylacetamid zur Reaktion
gebracht wird. Dibromantin in Dimethylformamid liefert unerwartet nahezu quantitative Ergebnisse mit unerwartet
hoher Selektivität der 4-Stellung.
Das US-Patent Nr. 3,987,057 zeigt, dass die Bromierung
von 2-Fluoranilin dem Fachmann bekannt ist, wobei beispielsweise hingewiesen wird auf J.B. Wommack et al.,
J. Het. Chem., 6, 243 (1969). Der erste Bericht, dass 4-Brom-2-fluoranilin nützlich ist als Ausgangsmaterial,
erscheint bei K. Kuroda et al., Nippon Kagaku Kaishi, 1876 (1973); Chem. Abstr., _78, 43571q (1973). Jedoch fehlt
in diesen Literaturstellen ein Hinweis auf das verbesserte Verfahren, welches nun durch die vorliegende Erfindung zur
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Verfügung gestell wird.
Mit Rücksicht auf die obigen neuen Herstellungen, wird das ganze Verfahren, welches bis jetzt im Stand der
Technik nicht zu finden ist, zur Herstellung von Arylpropionsäuren als von dieser Erfindung umfasst betrachtet.
Das heisst, dass die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung zur Verfügung stellt,
welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
worin R, R, bis R. obige Bedeutungen haben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass
1.) eine Verbindung ausgewählt,aus der Gruppe, bestehend
aus
- 19 -
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worin R, und R2 obige Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
Ru
worin R3 und R. obige Bedeutungen haben,
gekuppelt wird zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
1Y
worin R, bis R. obige Bedeutungen haben, und
2.) Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
- 20 -
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MaBr
worin R, bis R^ obige Bedeutungen haben,
aus einer im Schritt 1 erhaltenen Verbindung hergestellt wird;
3.) eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
MgBr
worin Rj bis R4 obige Bedeutungen haben,
durch Reaktion einer Verbindung der Formel III1 aus
Schritt 2 mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators; hergestellt wird, und
4.) die Verbindung der Formel II1 zur Herstellung
der Verbindung der Formel I1 carboxyliert wird.
Daher umfasst die Erfindung auch Herstellungen oder verbesserte Herstellungen von Verbindungen, welche in den
neuen erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden zur Herstellung
von Arylmagnesium-bromiden, entsprechend den
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speziellen Grignardverbindungen, hergestellt durch die
neue Reaktion mit Ethylen, wie sie hierin beschrieben worden ist, und aus denen die bevorzugten Arylpropionsäuren
abgeleitet wurden.
Es ist auch klar, dass der obige Schritt 1 der Kupplungs-Reaktion nicht begrenzt ist auf die neuen erfindungsgemässen
Verfahrensbedingungen. Beispielsweise kön nen die Bedingungen, welche denen ähnlich sind, die im US-Patent
Nr. 3,992,459 beschrieben sind, verwendet werden, um die oben genannten Verbindungen der Formeln V,1 und
VI,' umzusetzen. Diese Bedingungen umfassen auch die Verwen dung von Kupfer oder Kupfersalz.
Von speziellem Interesse ist Beispiel 5, worin 4-Brom-2-fluoranilin
substituiert ist durch den entsprechenden Reaktant, 2,4-Difluoranilin. Jedoch existieren einige
Nachteile bei der Wiedergewinnung des Kupfers und/oder Abfällen davon, wodurch sich die Kupplungs-Reaktion zur
erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der Formel
IV, vom US-Patent Nr. 3,992,459 unterscheidet. Andererseits kann jede der hierin beschriebenen Kupplungs-Reaktionen
weiter modifiziert werden durch Ausführung der Reaktion in Gegenwart von Kupfer.
Ein solcher ganzer Prozess, bei dem eine speziell
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-3Ä-
bevorzugte Verbindung hergestellt wird, wie weiter oben dargelegt, kann durch das folgende Formelschema dargestellt
werden:
ÜH
Bromierung
Mg
vr IV
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III1
MgBr
Ethylen
und Katalysator
und Katalysator
Schritt 1
II1
Schritt 2
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2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen).
Zusätzlich zu den Vorteilen, welche vorgängig für die Reaktion von Arylmagnesium-bromid, speziell 2-Fluor-4-biphenylyl-magnesium-bromid
mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators diskutiert worden waren und unerwartet die
Ausbeuten anhob für die neuen Kupplungs-Reaktionen, welche weiter oben beschrieben worden sind, existiert ferner noch
ein beachtlicher ökonomischer Vorteil, wenn Flurbiprofen hergestellt wird unter Verwendung von 2-Fluoranilin als
Ausgangsmaterial beim ganzen erfindungsgemässen Verfahren.
Zum Stand der Technik gehörende Synthesen verwendeten 2-Amino-biphenyl-Verbindungen, welche mutagen sein
können. Das vorliegende Verfahren verwendet diese Art von Zwischenprodukten.
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Unter Bezugnahme auf die oben erwähnten neuen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder
I" und der Formel II oder II" sind die folgenden Schemata illustrativ:
MgBr
III
Schritt 1
MgBr
II
Schritt 2
MgBr
COOH
I"
- 26 -
COOH
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Es sei bemerkt, dass im US-Patent Nr. 3,959,364 die
Verwendung eines Arylmagnesium-bromides beschrieben ist, welches ähnlich ist zu den Verbindungen der Formel III und
III" gemäss der vorliegenden Erfindung, sogar in einem Verfahren zur Herstellung von Arylpropionsäure durch Reaktion
mit einem Salz von 2-Brompropionsäure. Jedoch weist die darin beschriebene Grignard-Reaktion nicht die vorteilhafte
Ausbeute auf, und die gewünschte Verwendung von weniger kostspieligen Reaktanten, wie sie in der vorliegenden Erfindung
gefunden worden sind, wird nicht beschrieben.
Der Schritt 1 und der Schritt A, in welchen Ethylen umgesetzt wird mit einem Grignard-Reagenz, werden im allgemeinen
ausgeführt in einer herkömmlichen Art für Grignard-Reaktionen, z.B. in einem wasserfreien Medium. Die Reaktion
wird im allgemeinen ausgeführt bei einer Temperatur von O0C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Jedoch wird
im allgemeinen das Grignard-Reagenz-Gemisch abgekühlt auf etwa -2O0C während dem Zusammengeben der Reaktanten und
anschliessend wird auf Raumtemperatur erwärmt.
Ein Katalysator wird benötigt zur Erzielung der Reaktion zwischen Ethylen und dem Aryl-Grignard-Reagenz.
Es ist beschrieben, dass die Katalysatoren vom Ziegler-Natta-Typ (wenn Bedingungen modifiziert sind zur Verhinde-
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rung der Polymerisation) wirkungsvoll sind bezüglich dieser Betrachtungsweise. Wasserfreie Salze von Nickel sind speziell
wirkungsvoll in der gewünschten Reaktion. Obwohl die meisten Nickel-Verbindungen in einem gewissen Ausmass die Reaktion
bewirken können, sind die bevorzugten Nickelsalze Nickel-chlorid oder Nickel-bis(acetylacetonat).
Es wurde ferner gefunden, dass eine teilweise Reduktion des Nickel-Katalysators durch Vorbehandlung eine
überraschende Zunahme der Wirkungsweise des bevorzugten Nickel-Katalysators verursacht. Ein solcher vorbehandelter
Katalysator ist speziell bevorzugt.
Die Vorbehandlung besteht aus der Zugabe von null bis fünf molaren Aequivalenten einer Alkyl-Aluminium-Verbindung;
z.B. Triisobutylaluminium, Diethylaluminium-chlorid
oder -bromid, Triethylaluminium, Ethylaluminium-dichlorid,
zum Nickelsalz in einem Aether- oder Tetrahydrofuran-Lösungsmittel
unter einer inerten Atmosphäre während 0,5 bis drei Stunden. Ebenfalls wirksame Bedingungen für die
Vorbehandlung umfassen die Reaktion von zwei molaren Aequivalenten von Diisobutyl-aluminium-hydrid mit wasserfreiem
Nickel-bis(acetylacetonat) bei einer Temperatur von -300C
bis O0C, speziell im Schritt 1 der oben stehenden Reaktion.
Die Ausbeuten werden stark erhöht sowohl im Schritt 1
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als auch im Schritt A durch die Evakuierung des Ethylen-Gases nach der Absorption des Ethylens in der Grignard-Verbindung.
Die Absorption wird bewerkstelligt durch Sättigung des Reaktions-Gemisches mit dem Gas unter 3 bis
4 atm Druck mit heftigem Schütteln oder Rühren, und diese ist vollständig, wenn das Reaktions-Gemisch keine weitere
Absorption an Ethylen mehr zeigt.
Die Ausbeuten werden ebenfalls vorteilhaft erhöht sowohl im Schritt 1 als auch im Schritt A durch Hinzufügen
von Ethylmagnesium-bromid zum Reaktions-Gemisch, welches weiter oben beschrieben ist, auch nachdem das Gemisch
keine weitere Absorption an Ethylen mehr zeigt.
Es wurde gefunden, dass im Schritt 1 die Absorption an Ethylen in einem Aether-Lösungsmittel wie etwa di-n-Butyl-äther
oder Diethyl-äther, vorzugsweise Diethylether,
auftritt. Andererseits findet im wesentlichen keine Reaktion statt in einem Reaktions-Gemisch, welches als
Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Methylen-dichlorid, 1,2-Dimethoxyethan
oder ein Gemisch von äquivalenten Mengen an Diethyl-äther und Toluol enthält.
Andererseits wurde gefunden, dass im Schritt A die Absorption von Ethylen unerwartet eine hohe Ausbeute ergibt
in einem ätherischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydro-
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furan, Tetrahydropyran, 2-Methyltetrahydrofuran, Gemischen
davon oder vorzugsweise einer dieser Aether in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-colösungsmittel, wie etwa Toluol
oder Hexan. Bei dieser Reaktion werden andererseits nur unwesentliche Ausbeuten erhalten in Diethyl-äther, Dioxan,
2,5-Dimethyltetrahydrofuran, di-n-Butyl-äther, Diglyme,
n-Butyl-ethyl-äther, n-Butyl-methyl-äther, Dimethoxymethan,
2-Methyltetrahydrofuran oder 4-Methyldioxolan. Weil 2-Methyltetrahydrofuran
teurer ist, ist die bevorzugte Aether-Verbindung für das Lösungsmittel-System für diese Reaktion
Tetrahydrofuran.
Jedoch wurde im speziellen gefunden, dass die Verwendung des Kohlenwasserstoff-colösungsmittels, wie etwa
Toluol oder Hexan, vorteilhaft die unerwünschten Nebenproduktbildung
im Schritt A der Reaktion reduziert. Wirksame Verhältnisse von Aether zu Kohlenwasserstoff in einem
Lösungsmittel-Colösungsmittel-Gemisch erstrecken sich von 1:1 bis 1:0. Die Verwendung des Kohlenwasserstoff-colösungsmittels
im Schritt A verursacht einen unerwarteten Vorteil durch Reduktion der Bildung an Dimeren bei der Gewinnung
des gewünschten Produktes II" und ist daher bevorzugt in einem Volumenverhältnis von 1:1 bis 3,5:2, wobei das Verhältnis
von 1:1 speziell bevorzugt ist.
- 30 130035/0594
• 4ο·
Reaktionen, welche ähnlich jenen sind, welche weiter oben beschrieben worden sind, können ausgeführt werden,
indem das Brom in Verbindungen der Formel III und III" ersetzt wird durch die äquivalente Chlor- oder Iod-Verbindung,
Aehnliche Bedingungen werden verwendet mit geeigneten Modifikationen, abhängig von den Reaktanten,
und die entsprechenden Produkte der Formeln II und II" werden carboxyliert, angesäuert und gewonnen
als Verbindungen der Formeln I und I" in einer ähnlichen Art, wie sie im folgenden beschrieben wird.
Das Gemisch, welches aus Schritt 1 oder aus Schritt A resultiert, wird abgekühlt für die Carboxylierung im
Schritt 2 bzw. im Schritt B auf Temperaturen zwischen +1O0C und -3O0C. Danach wird das Gemisch mit trockenem
Kohlenstoffdioxid-Gas (CO«) behandelt und anschliessend
angesäuert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser und milden
alkalischen Lösungen extrahiert, z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat. Verbindungen der Formeln I oder I" werden isoliert
und gereinigt aus den vereinigten wässrigen Extrakten aus den entsprechenden Schritten 2 oder B mittels herkömmlichen
Verfahren, beispielsweise Extraktionen, Einengungen, Destillationen, Kristallisationen, Chromatographie.
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Es wird jetzt auch wahrgenommen, dass eine Styrolähnliche
Verbindung der Formeln IV und IV" hergestellt werden kann mit einem Ethylmagnesium-bromid unter den entsprechenden
optimalen Bedingungen, welche vorgängig beschrieben worden'sind, um das gewünschte anguläre Grignard-Reagenz
der Formeln II und II" wie folgt zu erhalten:
+ H3C-CH2-MgBr
NiCl2-
Katalysator y
- Ethylen und/oder + Ethylmagnesium-bromid
HgBr
IV"
+ H3C-CH2MgBr
NiCl2-
(Qi)n
MgBr
- Ethylen und/oder
+ Ethylmagnesium-bromid ,
- 32 -
130035/0594
worin η, Q und Q, weiter oben definiert worden sind.
Obwohl Finkbeiner et al., welcher weiter oben zitiert
worden ist, einen Austausch an Olefinen beschreibt, z.B. Styrol mit einem Grignard-Reagenz, erwähnt er das
neue erfindungsgemässe Verfahren nicht, welches weiter
oben gezeigt worden ist, bei welchem Verbindungen der Formeln IV und IV" mit Ethylmagnesium-bromid in der Gegenwart
eines Nickel-Katalysators reagieren.
Es wird anerkannt, dass diese Reaktion von Verbindungen der Formeln IV und IV" mit Ethylmagnesium-bromid in
der Gegenwart eines Katalysators im allgemeinen ausgeführt wird unter Verwendungen von Bedingungen, wie sie im Schritt
1 und im Schritt A weiter oben beschrieben worden sind.
Die verbesserten Bedingungen bei den erfindungsgemässen
Kupplungs-Reaktionen, wie sie weiter oben dargelegt worden sind für die Herstellung von Verbindungen der Formel
IV, werden allgemein beschrieben in der folgenden Art:
Die bevorzugte Ausführungsform für die Kupplungs-Reaktionen
ist die folgende: Eine Benzol-Lösung einer Verbindung der Formel V, wird gleichzeitig mit einer Säure
zu einem nicht-wässrigen Gemisch aus überschüssiger Verbindung der Formel VI, und festem Natrium- oder Kaiium-nitrit
hinzugefügt. Alternativ dazu wird eine Benzol-Lösung einer
- 33 130035/0594
Verbindung der Formel V^ gleichzeitig mit einer Säure zu
einem Gemisch aus überschüssiger Verbindung der Formel VI, und einer wässrigen Lösung aus Natrium- oder Kalium-nitrit
gegeben. Das Verhältnis der Mengen der Verbindungen der Formeln V, bis VI, erstreckt sich von 5:10 bis 1:10. Die
Säure kann eine Mineralsäure sein, wie etwa Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie etwa Benzoesäure, Chloressigsäure,
Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure. Die Temperatur des Reaktions-Gemisches
wird aufrechterhalten zwischen 250C und dem Siedepunkt des Gemisches. Temperaturen im höheren Ende des Bereiches
werden bevorzugt. Molare Mengen an Säure und Natrium- oder Kalium-nitrit zu denen der Verbindungen der
Formel V, sind je im Bereich von ein- bis viermal, vorzugsweise 2,5-mal. In einer speziell bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindung der Formel V, und Essigsäure
tropfenweise zu einem Gemisch aus dem wässrigen oder nichtwässrigen Metall-nitrit in der Verbindung VI, hinzugegeben.
Ein 2- bis 18-stündiges Rühren nach beendeter Hinzugabe
bei den bevorzugten Temperaturen der Reaktion ist von Vorteil. Das Produkt der Formel IV, wird isoliert durch Abkühlen
des Reaktions-Gemisches, Waschen, Einengen, Destillieren, oder andere herkömmliche Verfahren. Ein speziell
- 34 -
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einfaches und bevorzugtes Aufarbeiten besteht aus dem Einengen und Extrahieren mit Hexan und dem Waschen mit 85%-iger
Schwefelsäure. Das rohe Produkt der Formel IV, wird erhalten und eine weitere Reinigung kann nicht nötig sein
für die Verwendung des Produktes bei der Herstellung des Arylmagnesium-bromides der Formel III, welches in den weiteren
neuen erfindungsgemässen Verfahren umgesetzt wird. Andererseits können Nitro-Verbindungen Nebenprodukte in
dieser Reaktion sein, weshalb es von Vorteil ist, das Reaktions-Gemisch zu reduzieren durch Hinzufügen von Eisen/
Essigsäure-Gemischen oder Natriumdithionit, welche diese Nebenprodukte in Amine überführen, so dass diese aus dem
Produkt entfernt werden können durch einfaches Waschen mit Säure. Bedingungen für die Reduktion der Nitro-Verbindungen
sind ähnlich jenen, welche von S.R. Faudler et al. in "Organic Functional Group Preparations", Band 1, Academic
Press, New York, 1968, Seite 339 beschrieben sind.
Wenn die Kupplungs-Reaktion ausgeführt ist unter nicht-wässrigen Bedingungen mit festem Metall-nitrit, ist
es ebenfalls von Vorteil, ein Absorbens für Wasser hinzuzufügen, wie etwa wasserfreies Magnesiumsulfat, Silikagel
oder Celite . Ferner ergibt die Verwendung von Kalium-nitrit
anstelle von Natrium-nitrit in dieser Reaktion eine höhere
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• [δ-
Ausbeute und ist daher unter den bevorzugten Bedingungen für die wasserfreie Kupplungs-Reaktion bevorzugt.
Zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren für die Verwendung in dieser Reaktion wurde gefunden, dass beim 2-Phasen-wässrigen
Reaktions-Gemisch Fluorwasserstoff- und Fluorbor-Säuren wirksam sind.
Jedoch gibt Fluorbor-Säure (HBF.) eine speziell hohe
und unerwartete Ausbeute. Falls Schwefelsäure verwendet wird, ist eine 10%-ige Lösung bevorzugt.
Bei der Herstellung der speziell bevorzugten Verbindung 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IV für die Verwendung
in den nachfolgenden Reaktionen entsprechend den neuen Verfahren, welche hierin beschrieben werden, liegt
die Temperatur der Kupplungs-Reaktion bei 250C bis 8O0C
und vorzugsweise bei 6O0C.
Die ebenfalls weiter oben erwähnte alternative Kupplungs-Reaktion verwendet Alkyl-nitrite anstelle von
Natrium-nitrit und wird bewerkstelligt in der Abwesenheit von Wasser. Bei dieser Reaktion wird eine Lösung der Verbindung
der Formel V, im Ueberschuss in Benzol mit Alkylnitrit,
wie etwa Isoamyl-nitrit, in der Gegenwart einer Verbindung der Formel VI, bei einer Temperatur von 2O0C
bis 800C während einer Zeitspanne von 5 bis 20 Stunden
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■kt-
umgesetzt. Vorzugsweise werden bei dieser Ausführungsform
dieser Erfindung Isoamyl-nitrit und eine Lösung der Verbindung der Formel V, in Benzol je tropfenweise getrennt
aber gleichzeitig während einer Zeitspanne von etwa 20 Stunden zu einer überschüssigen Menge der Verbindung der
Formel VI, hinzugegeben, währenddem die Temperatur im Bereich von 250C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise
etwa 650C aufrechterhalten wird. Das Produkt der Formel IV, wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und
in einer Art isoliert, welche jener analog ist, welche weiter oben beschrieben worden ist für die bevorzugte
Kupplungs-Reaktion unter Verwendung eines Metall-nitrites.
Schlussendlich, wie früher erwähnt, kann jede der Kupplungs-Reaktionen, welche hierin beschrieben sind,
weiter modifiziert werden durch Ausführung der Reaktion in der Gegenwart von Kupfer. Beispielsweise ist die Verwendung
des nicht-wässrigen Mediums mit Natrium- oder Kaiium-nitrit,
wie hierin beschrieben, mit vorhandenem Kupfer bevorzugt. Das Kupfer kann in der Form eines Kupfer-Pulvers oder
eines Kupfersalzes vorhanden sein. Jedoch wenn ein Kupfer-Pulver gewählt wird, werden Reaktions-Bedingungen gewählt,
welche eine rechtzeitige in situ-Herstellung von Kupfersalz sicherstellen. Im Stand der Technik findet sich keine
- 37 130035/0594
• 4?·
Kombination von Bedingungen, wie sie in dieser Erfindung vorliegen, unter Verwendung von festem Natrium- oder Kaliumnitrit
in einem nicht-wässrigen sauren Medium, in dem ebenfalls Kupfer vorhanden ist. Demnach ist diese spezielle
Kupplungs-Reaktion selbst auch neu.
Die Bromierung von 2-Fluoranilin, welche weiter oben
beschrieben worden ist, wird im allgemeinen ausgeführt, indem tropfenweise eine Lösung an Bromierungsmittel zu einer
Lösung aus 2-Fluoranilin gegeben wird unter Bedingungen, wie sie von J.B. Wommack et al., J.Het. Chem., 6, 243 (1969)
(siehe oben) beschrieben worden sind. Temperaturen von O0C
bis -5O0C, vorzugsweise von -230C bis -340C, sind notwendig,
um die selektive Bromierung in der 4-Stellung zu erhalten
mit einer minimalen Bildung eines dibromierten Produktes. Das Bromierungsmittel und das Lösungsmittel bei der Bromierung
von 2-Fluoranilin für die Verwendung in den neuen erfindungsgemässen
Verfahren kann ausgewählt werden unter jenen, welche im Stand der Technik bekannt sind. Jedoch
sind die bevorzugten Bromierungsmittel N-Bromamideoder N-Bromoimide,
wobei, wie weiter oben angegeben, Dibroinantin speziell bevorzugt ist. Es wurde jetzt gefunden, dass die
bevorzugten Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid
umfassen, wobei DMF ganz speziell bevorzugt
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ist. Diese bevorzugten Lösungsmittel liefern unerwartet grosse Ausbeuten und unerwartet hohe Selektivität der
Bromierung in der 4-Stellung, und daher liefern sie eine
Verbesserung, welche im Stand der Technik noch nicht bekannt war. Verschiedene andere Lösungsmittel können verwendet
werden, wie etwa Formamid, N-Methylformamid, Dioxan,
Diglyme in Ethylen-chlorid oder Benzol. Die Verwendung von Benzol hat den Vorteil, dass das Reaktions-Gemisch verwendet
werden kann in der hierin beschriebenen Kupplungs-Reaktion ohne weitere Reinigung. Eine weitere mögliche
vorteilhafte Variation ist die in situ-Herstellung des Bromierungsmittels N-Bromacetamid in Dimethylformamid.
Die obigen speziell bevorzugten Lösungsmittel ermöglichen auch die erwähnten Vorteile bei den bekannten entsprechenden
Chlorierungen von 2-Fluoranilin.
Die hergestellten 4-Bromo-2-fluoraniline können erhalten
werden aus dem Reaktions-Gemisch durch herkömmliche Mittel, wie etwa Extraktion, Chromatographie, Destillation
und Kombinationen davon.
Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
ml bedeutet Milliliter.
glc bedeutet Gas-Flüssigchromatographie.
g-at bedeutet Gramm-Atom.
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Die folgenden Beispiele illustrieren jeden neuen Aspekt dieser Erfindung, und gleichzeitig zeigen sie ein
ganzes Verfahren für die Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure auf, welche eine der speziell
bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen darstellt. Jedoch soll dieses Beispiel nicht als begrenzend betrachtet
werden wie auch jeder spezielle Teil der erfindungsgemässen
Verfahren.
2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure I'.
A. 4-Brom-2-fluoranilin V.
Zu 36,5 g '(0,125 Mol, basierend auf einer Gehaltsbestimmung von 97,7%) 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin
("Dibromantin") unter Stickstoff in einem Tropftrichter wurden 37,5 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde gerührt,
bis sich die Festkörper aufgelöst hatten, und anschliessend wurde die leicht gelbliche Lösung tropfenweise während
55 Minuten zu einer Lösung aus 24,1 ml (0,250 Mol) 2-Fluoranilin
in 30 ml DMF gegeben, welche bei einer Temperatur von -340C bis -230C mit einem Trockeneis-Aceton-Bad gehalten
wurde. Der Tropftrichter wurde mit 5 ml Methylenchlorid gespült, welche ebenfalls zum Reaktions-Gemisch hinzugefügt
wurden. Das Reaktions-Gemisch wurde in einen Scheidetrichter
- 40 130035/0594
geleert, welcher 27 ml Methylenchlorid, 128 ml Heptan,
11 g 50%-ige NaOH und 120 ml Wasser enthielt. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Schicht mit 50 ml 20%-igem
Methylenchlorid in Heptan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen.
Nach der Einengung des organischen Lösungsmittel bis zu einem konstanten Gewicht wurden 46,4 g (98% der Theorie)
eines Oeles erhalten. Die glc-Analyse zeigte die folgenden
chemischen Ausbeuten: 4-Brom-2-fluoranilin, 94%; 2-Fluoranilin,
0,2%; 2-Bromo-6-fluoranilin, 0,3%; 4,6-Dibrom-2-fluoranilin,
0%.
Anstelle von Dibromantin können N-Bromamide oder -imide wie etwa N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid und
andere Bromierungsmittel verwendet werden. Dibromantin ist bevorzugt.
B. 4-Brom-2-fluorbiphenyl IV.
1) Natrium-nitrit-Verfahren, mit Wasser.
Eine Lösung von 96 g (0,50 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin und 60,0 g (1,0 Mol) Eisessig in 100 ml Benzol
wurden tropfenweise während sieben Stunden zu einem Gemisch aus 69,0 g (1,0 Mol) Natrium-nitrit, 69 ml Wasser und 700
ml Benzol gegeben, welches bei einer Temperatur von 65 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde anschliessend bei einer
- 41 130035/0594
Temperatur von 650C über Nacht (12 Stunden) unter einer
Stickstoff atmosphäre gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde zweimal mit 400 ml lN-Chlorwasserstoffsäure gewaschen.
Danach wurde auf Rückflusstemperatur über Nacht (13 Stunden) zusammen mit 20 g (0,36 Mol) Eisenpulver, 250 ml
Methanol und 150 ml (1,8 Mol) konzentrierter Salzsäure erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und die
Benzol-Schicht wurde mit 490 ml Wasser gewaschen und bei 40°C/40 mm Hg eingeengt. Das resultierende dunkle OeI
wurde destilliert bei einem Druck von 10 mm Hg, um 64,6 g (51,5%) 4-Brom-2-fluorbiphenyl als das ganze Destillat mit
einem Siedepunkt von hauptsächlich />-Ί32 ~141°C/8 mm zu
ergeben. Das Produkt kristallisierte beim Animpfen.
Variationen beim Natrium-nitrit-Verfahren für die
Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IV^ ergaben
entsprechende Resultate, wie dies in der nachfolgenden Tabelle I dargelegt wird.
- 42 -
130035/0594
NaNO,
/ NO, Beispiel mMol mMol
ml
Säure mMol
Zugabe | Aus |
zeit | beute |
Std. | % |
3 | 55 |
2 | 52 |
3 | 53 |
3,5 | 53 |
2 | 53 |
Andere
Teile
mMol
Da Db Dc Dd De
Df
Dg Dh Di
50 50 50 50 50
50
125
125
125
1251
125]
125'
6,9 105 (Essigs.)
6,9 105 (Benzoes.)
6,9 100 (Dichloressigs.)
nichts 105 (Essigs.)
6,9 100 (Methansulphons.)
nichts 100 (Essigs.)
59
50 | 125" | 6,9 | 100 | (BF4H) | 60 | 2 | 61 |
50 | 100 | 6,9 | 40 | (10% H2SO4) | 70 | 2,5 | 55 |
50 | 791 | nichts | 152 | (Trichlor- | 5 bis | 1/2 | 82 |
essigs.) | 13 | Std. |
72 wasserfreies MgSO4
72 wasserfreies MgSO,,
15 Cu-Pulver und 83 wasserfreies MgSO4
2) Isoamyl-nitrit-Verfahren.
Lösungen von 375 ml (325 g, 2,8 Mol) Isoamyl-nitrit
und 378 g (2,0 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin in 250 ml
Benzol wurden getrennt und gleichzeitig tropfenweise während etwa 20 Stunden zu 3500 ml Benzol unter heftigem Rühren
unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, und in einem Wasserbad bei einer Temperatur von 650C gehalten. Das Gemisch
wurde über Nacht bei einer Temperatur von 650C gehalten,
anschliessend abgekühlt, zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen und eingeengt. Der dunkle oelige Rückstand wurde
in 750 ml Methanol und 450 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit 138 g (2,1 Mol) körnigem Zink behandelt, welcher
in kleinen Portionen während etwa sechs Stunden hinzugegeben wurde. Um diese "reduktive Verbesserung" zu vervollständigen,
wurde die Lösung mit 54 g (1,0 Mol) feinen Eisen-Feilspänen während 0,5 Stunden behandelt. Innerhalb
einer Stunde wurde die Farbe des Gemisches sichtbar heller. Die Lösung wurde mit einem Liter Wasser und einem Liter
Skellysolve B Hexanen verdünnt, und die Flüssigkeiten wurden abdekandiert von den zurückbleibenden Metallen. Die wässrige
Phase wurde zweimal extrahiert mit einem Liter Skellysolve B Hexanen, und dieser Teil wurde mit einem Liter Wasser,
einem Liter IN-NaOH und nochmals einem Liter Wasser extra-
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hiert. Die Lösung wurde anschliessend durch wasserfreies
Natriumsulfat hindurch gelassen und eingeengt, um 389 g
4-Brom-2-fluor-biphenyl zu ergeben.
Diese wurden unter Vakuum destilliert, um eine Fraktion von 282 g (56%) 2-Fluor-4-brombiphenyl, Sdp.
137-1550C/11 mm Hg zu ergeben, welche beim Stehenlassen
auskristallisierte.
Variationen beim Alkyl-nitrit-Verfahren für die Herstellung
von 4-Brom-2-fluor-biphenyl der Formel IV, sind aus den entsprechenden Resultaten ersichtlich, welche in
der nachfolgenden Tabelle II aufgezeigt sind.
- 45 -
130035/0594
NH2
Br
mMol
Isoamyl-
nitrit
irMol
H2O
ml
Säure
mMol
Temp. Zugabe- Aus- Andere
zeit beute Teile
0C Std.
zeit beute Teile
0C Std.
ο
cn ι
to
cn ι
to
2)a
2)b
79 nichts
76 (Trichloressigs.)
3/4 Std. 87
79 nichts
76 (Trichloressigs.)
3 bis
18
18
15 Cu-Pluver
83 wasserfreies MgSO4
3/4 Std. 88 15 Cu-Pulver
3Q46512 5ο-
C. 2-(2-Fluor-4-biphenyl)propionsäure I1.
Alle Operationen wurden unter Stickstoff- oder einer CH2=CH2-Atmosphäre bei trockener Ausrüstung ausgeführt.
Zu 12,2 g (0,50 g-at.) Magnesium in 100 ml wasserfreiem
Aether wurden tropfenweise 15,6 g (0,083 Mol) 1,2-Dibromethan gegeben. Nachdem die Reaktion aufgehört hatte
zu rückflussieren, wurden tropfenweise während zwei Stunden eine Lösung von 104,4 g (0,416 Mol) destilliertem 4-Brom-2-fluorbiphenyl
in 300 ml Aether hinzugefügt. Das Gemisch wurde anschliessend während einer Stunde rückflussiert, um
die Herstellung des Grignard-Reagenzes zu vervollständigen. Das Gemisch wurde abgekühlt auf -2O0C, mit Ethylen-Gas gesättigt,
und 1,08 g (8,5 mMol) wasserfreies Nickel-chlorid (NiClj,) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur
erwärmt unter einer Atmosphäre aus Ethylen-Gas bei einem Druck von 3 bis 4 atm unter heftigem Schütteln
oder Rühren. Nach einer halben bis zwei Stunden bei Raumtemperatur (die Gas-Flüssigchromatographie zeigte keine
Veränderung mehr) wurde überschüssiges Ethylen vollständig aus dem System entfernt durch abwechselndes Evakuieren auf
einem Druck von 254 mm Hg-Säure unter heftigem Schütteln oder Rühren während zwei bis sechs Durchgängen. Das Gemisch
- 47 130035/0594
wurde anschliessend auf eine Temperatur von -1O0C abgekühlt
und mit CO^-Gas behandelt, bis die Reaktion nicht mehr exotherm war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt
und mit 150 ml 6N-Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde zweimal gewaschen mit 100 ml Wasser, anschliessend
extrahiert mit 4 Portionen ä je 100 ml lN-Kalium-bicarbonat-Lösung.
Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden viermal gewas.chen mit 50 ml Methylenchlorid und dann angesäuert
mit 40 ml konzentrierter Salzsäure. Das Produkt wurde zweimal extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid, welches
durch wasserfreies Natriumsulfat gegeben wurde und eingeengt wurde, um kristalline rohe 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure
I1 (Flurbiprofen) in 50-80%-iger Ausbeute zu ergeben,
basierend auf dem eingesetzten Biphenyl.
Das Material wurde mehrmals umkristallisiert aus der vierfachen Menge seines Gewichtes (in ml) aus 10-15% Ethylacetat
in Skellysolve B Hexanen (oder Heptan) unter Verwendung von 5 Gew.-% "Pittsburgh Cal-carbon" (Aktivkohle) für
die Entfärbung der letzten Kristallisation, um Flurbiprofen in 34-54%-iger Ausbeute zu erhalten, basierend auf dem
Biphenyl, mit einem Schmelzpunkt von 110-1140C.
Bei einem bevorzugten Verfahren wurde der gemischte Katalysator für die obige Reaktion bei einem 60 mMol-Ansatz
- 48 130035/0594
hergestellt durch tropfenweises Hinzufügen von 0,83 ml
(1,2 mMol) einer 25%-igen Lösung von Triethylaluminium in Hexan zu einer Suspension aus 164 mg (0,60 mMol) wasserfreiem
Nickel-bis(acetylacetonat) in 2 ml wasserfreiem Diethyläther in einem Bad bei einer Temperatur von -14 bis
-35 C unter einer Stickstoff- oder Ethylen-Atmosphäre. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während zwei
Stunden gerührt, anschliessend wurde es zur Ary1-Grignard-Lösung bei einer Temperatur von -2O0C gegeben, wie weiter
oben beschrieben. Die Ethylen-Aufnahme in diesem Versuch ist so rasch wie jene Aufnahme des Versuches unter Verwendung
von 3 MoI-X Nickelchlorid, welches nicht vorgängig einer Alkylaluminium-Reduktion unterworfen war. Die chemische
Ausbeute an Flurbiprofen betrug 82%, bestimmt durch eine glc-Gehaltsbestimmung.
2-(4-1sobutylphenyl)prop ion säure I".
A. p-Bromisobutylbenzol.
+ HBr
ΓΠ1
+ Br2
flüssiges SO,
Isobutylbenzol M.G. - 134,2
ρ-Bromisobutylbenzol
M.G. - 213,1
- 49 -
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Zu einer Lösung aus 67,1 g (0,50 Mol) Isobutylbenzol in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid unter einer
Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen auf eine Temperatur von -320C (Badtemperatur: -450C) wurden während 13 Minuten
95,9 g (0,60 Mol) flüssiges Brom gegeben. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von etwa -330C während einer Stunde
gehalten, anschliessend mit 25 ml Wasser behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt, währenddem das Schwefeldioxid
und das Nebenprodukt Bromwasserstoff verdampften. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt von der
kleinen wässrigen Phase. Die wässrige Phase wurde verdünnt mit 75 ml Wasser und mit Methylenchlorid extrahiert. Das
Methylenchlorid-Extrakt wurde zur ursprünglichen organischen Phase gegeben und mit 25 ml 20%-iger Natriumhydroxid-Lösung
und anschliessend zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung
wurde über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, dann unter Vakuum eingeengt, um 107,5 g eines leicht gelbgefärbten
Oeles zu ergeben.
Die glc-Analyse des Produktes zeigte 1,4% Ausgangsmaterial
Isobutylbenzol, 5,1% o-Bromisobutylbenzol und
94,0% p-Bromisobutylbenzol. Dies ergibt eine Ausbeute (in %
der Theorie) von 5% o-Bromisobutylbenzol und 95% p-Brom-
- 50 -
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isobtuylbenzol.
Variante b, Verwendung von Eisen-Pulver als Katalysator
Dieses Experiment ist ähnlich dem der unkatalysierten Reaktion, ausgenommen, dass die Reaktion bei -50 bis
-6O0C ausgeführt wurde nach der Wirkung des Katalysators
bei -70C.
Brom (2 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von 1,39g
(0,025 g-at, 5 Mol-1%) Eisen-Pulver in 125 ml flüssigem
Schwefeldioxid gegeben, welches bei einer Temperatur von
-70C gehalten wurde. Nach 0,5 Stunden bei -70C wurde das
Gemisch auf -660C abgekühlt und Isobutylbenzol (67,1 g,
0,5 Mol) wurde hinzugefügt. Das Reaktions-Gemisch wurde
bei -52 bis -6O0C gehalten während dem Hinzufügen des Restes von total 101,9 g (0,64 Mol) Brom während 6,5
Minuten. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von -53 bis 570C während 50 Minuten gehalten, anschliessend wurde
es mit 49 ml Wasser behandelt und aufgearbeitet, im wesentlichen so, wie im obigen Experiment a. Die Rohausbeute betrug
106,7 g, worin 0,16 g Isobutylbenzol, 5,9 g ortho- und 91,3 g para-Bromisobutylbenzol bestimmt werden konnten.
Daraus Hess sich eine Ausbeute von 6% £-Bromisobutylbenzol
und 93% p-Bromisobutylbenzol errechnen.
- 51 -
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Der Hauptunterschied zwischen diesem Experiment und dem vorherigen Experiment besteht in der Geschwindigkeit
der Bromierung bei der tiefen Temperatur. Die glc-Analyse
der Reaktionen zeigte etwa 5% Ausgangsmaterial nach einstündiger Reaktion bei einer Temperatur von -330C bei der
vorhergehenden Reaktion, jedoch nur 0,3% nach einer Stunde bei einer Temperatur von -570C bei diesem Beispiel, was
angibt, dass das einwirkende Eisenbromid die Bromierung bei tiefen Temperaturen beschleunigt.
Variante c, Verwendung von Antimon-trichlorid als
Katalysator
Ein Gemisch von flüssigem Schwefeldioxid (20 ml) Antimon-trichlorid (149 mg) und Brom (0,52 ml, 1,52 g,
9,5 mMol) wurde von -3O0C auf -720C abgekühlt (einige
Festkörper) und in weniger als 3 Sekunden mit 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol behandelt. Das Gemisch, welches
beachtliche Mengen an Festkörpern enthielt, wurde bei einer Temperatur von -69° bis -720C während 70 Minuten gerührt,
und danach wurde die Reaktion mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin gequenscht. Das Gemisch wurde anschliessend auf
Raumtemperatur erwärmt (das Schwefeldioxid verdampfte) und das Produkt wurde mit Hexan extrahiert. Die Hexan-Lösung
wurde mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über wasser-
- 52 -
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3Q46512
. is-
freiem Natriumsulfat getrocknet und mit Hexan auf ein
Volumen von 100 ml verdünnt, zwecks glc-Analyse. Basierend
auf den Gehaltsbestimmungen betrugen die Ausbeuten an Isobutylbenzol 16%, o-Bromisobutylbenzol 4% und p-Bromisobutylbenzol
79%.
Dieses und die beiden folgenden Experimente waren kompetitive Experimente, mit dem Zweck, die relativen Reaktions-Geschwindigkeiten
bei einer Temperatur von 7O0C während 65 bis 70 Minuten zu bestimmen. Die Reaktionen wurden
gequenscht durch Zugabe von Resorcin, welches beinahe sofort mit dem übriggebliebenen Brom reagierte. Ein Standard-Versuch
ohne Katalysator ergab 22% Isobutylbenzol, 2% ortho- und 74% para-Bromisobutylbenzol. Der höhere Umsatz im vorliegenden
Experiment zeigt, dass Antimon-trichlorid die Reaktions-Geschwindigkeit erhöht.
Variante d, Verwendung von Brom-chlorid als Bromierungsmittel
Brom-chlorid (Dow, 1,12 g, 9,7 mMol) wurde in einem Rohr unter Verwendung von Trockeneis-Kühlung kondensiert
und anschliessend mit 20 ml flüssigem Schwefeldioxid verdünnt, und die erhaltene Lösung wurde auf eine Temperatur
von -720C abgekühlt. Isobutylbenzol (1,57 ml, 10,0 mMol)
wurde hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde bei
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einer Temperatur von -7O0C während 65 Minuten gerührt,
bevor es mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin gequenscht wurde. Nach dem Aufarbeiten und der Analyse, wie oben beschrieben,
erhielt man 8% Isobutylbenzol, 6% ortho- und 83% para-Bromiso-butylbenzol.
Dieses Resultat zeigt, dass die Bromierung mit Brom-chlorid rascher verläuft als mit molekularem Brom,
und dass das Ausmass der ortho-Bromierung etwas höher ist.
Ein ähnliches Experiment, bei dem die BrCl-Lösung in
flüssigem Schwefeldioxid zum Isobutylbenzol in flüssigem SOp bei einer Temperatur von -7O0C gegeben wurde, ergab
Ausbeuten von 16%, 5% bzw. 80%.
Zu einem Gemisch aus 1,78 g (10 mMol) N-Bromsuccinimid in 20 ml flüssigem Schwefeldioxid wurden bei einer Temperatur
von -3O0C 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol gegeben.
Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von -3O0C bis -180C während 65 Minuten gerührt und anschliessend wie oben
beschrieben aufgearbeitet. Die Gehaltsbestimmungen ergaben nur 2% p-Bromisobutylbenzol und 88% wiedergewonnenes Ausgangs-Isobutylbenzol,
was anzeigt, dass die Reaktion mit NBS sehr langsam bei dieser Temperatur verläuft.
Variante f, Verwendung von N-Bromacetatnid katalysiert durch BrCl
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it-
Zu einem Gemisch aus 1,39 g (10 mMol) N-Bromacetamid
in 19 ml flüssigem Schwefeldioxid wurden bei einer Temperatur
von -7O0C 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol hinzugefügt.
Das Gemisch wurde mit einer Lösung von 0,05 ml BrCl in 1,5 ml SO2 behandelt und anschliessend bei einer Temperatur
von -7O0C während 65 Minuten gerührt, wonach es wie weiter oben beschrieben aufgearbeitet wurde. Die glc-Analyse
zeigte 62% Isobutylbenzol, 1,5% ortho-Bromisobutylbenzol
und 35% para-Bromisobutylbenzol. Dieses Resultat zeigt, dass die N-Brom-Verbindungen als Bromierungsmittel
funktionieren, wenn ein Säure-Katalysator (äquivalent zu HCl) hinzugefügt wird. Die Nieder-Temperatur-Reaktion in
flüssigem SO2 wird katalysiert durch Eisen-Pulver oder Antimon-trichlorid, jedoch sind diese nicht nötig für eine
effiziente Bromierung. Brom-chlorid ist auch ein wirkungsvoller
Katalysator für das Bromierungsmittel, erhält man dabei doch bis zu 90%-igen Umsetzungen ins p-Brom-Isomere.
B. 2-(4-Isobuty!phenyl)prop ionsäure.
+ Hg
1) + Ethylen Katalysator
2) - Ethylen
COOH
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Eine Lösung von 1,0 ml 1,2-Dibromethan in 10 ml
wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde tropfenweise während
fünf Minuten zu einem Gemisch aus 1,90 g (78 g-at) Magnesium-Spänen in 10 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde
während zwei Minuten rückflussiert, anschliessend durch
tropfenweise Hinzugabe während 50 Minuten mit einer Lösung aus 12,85 g (60 mMol) p-Bromisobutylbenzol in 20 ml THF behandelt.
Das erhaltene Gemisch wurde während 15 Minuten rückflussiert, um die Reaktion zu vervollständigen. Das
Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von -2O0C
abgekühlt, 240 mg wasserfreies NiCl? wurden hinzugegeben,
und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt unter heftigem Rühren oder Schütteln unter einer Atmosphäre von
Ethylen-Gas bei einem Druck von 3 bis 4 atm. Nach 0,5 bis zwei Stunden bei Temperaturen bis zu 30 C hörte die
Ethylen-Aufnahme auf, und das Gemisch wurde auf einen Druck von 254 mm Hg-Säule evakuiert und bei diesem Druck
während 20 Minuten (Bad-Temperatur 450C) geschüttelt, um
überschüssiges Ethylen vollständig aus der Lösung zu entfernen. Das Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur
von -150C abgekühlt und mit überschüssigem Kohlenstoffdioxid-Gas
behandelt. Das Produkt wurde isoliert durch Ansäuern, Extraktion des sauren Produktes aus Aether mit
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lN-Kaliumhydroxid, anschliessendes Ansäuern der letzteren
Lösungs um rohes Ibuprofen zu erhalten. Basierend auf der glc-Gehaltsbestimmung des rohen Produktes betrug die
chemische Ausbeute 47%. Reines Ibuprofen mit einem Schmelzpunkt von 73 - 740C wurde erhalten mit 91%-iger Wiedergewinnung
durch Umkristallisieren des Natriumsalzes aus Wasser, gefolgt von Ansäuern.
Ein weiter Bereich von Hydratropasäuren, welche gemäss
der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind gut bekannt als therapeutische Mittel. Man vergleiche
beispielsweise Wong, "Kapitel 18. Non-steroidal Anitinflammatory Agents" Annual Reports in Medicinal Chemistry
Band 10, Utility of Hydratropic Acids, Abschnitt IV Metabolie Diseases and Endrocrine Function Ed: Morland
Seiten 172-181 (1975), US-Patente Nrn. 3,624,142; 3,755,427; 3,865,949; 3,784,705 und 4,052,514. Gleichfalls sind die
substituierten Biphenylyl-Verbindungen, welche gemäss der neuen erfindungsgemässen Kupplungs-Reaktion hergestellt
worden sind, gut bekannt, sowohl als therapeutische Mittel als auch als Vorläufer für therapeutische Mittel.
Ausgangsmaterialien, welche in den erfindungsgemässen
Verfahren verwendet werden, können hergestellt werden durch bekannte Verfahren, oder sie sind bekannt, und/oder
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sie sind im Handel erhältlich.
Alternatives und bevorzugtes Aufarbeiten von Flurbiprofen
durch Destillation.
Ein Toluol-Extrakt aus rohen Säuren aus der Hydrolyse und der Extraktion der Grignard-Carboxylierung, welches
51,3 g Flurbiprofen gemäss glc-Gehaltsbestimmung enthielt,
wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert.
Die Fraktion, welche bei einer Temperatur von 119 bis 1760C (am meisten bei 172 bis 1760C) bei einem Druck
von 0,4 bis 0,5 mm siedete, wurde gesammelt (49,2 g, kristallisierte aus) und umkristallisiert aus einem Gemisch
aus 25 ml Ethylacetat und 170 ml Heptan (Entfärbung mit 0,5 g Darco G-60). Das trockene Produkt wog 44,6 g (87%
Wiedergewinnung des erhaltenen Produktes). Die glc-Gehaltsanalyse
zeigte eine Reinheit von 98,4%.
Bromierung von 2-Chloranilin.
Eine Lösung von 286 g (1,0 Mol) Dibromantin in 300 ml DMF wurde tropfenweise während drei Stunden zu einer
Lösung aus 250 g (2,0 Mol) 2-Chloranilin in 235 ml DMF
gegeben, welche mit einem Trockeneis-Aceton-Bad auf einer Temperatur von -30 bis -4O0C gehalten wurde und unter einer
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Stickstoff-Atmosphäre stand. Das Gemisch wurde im Kühlschrank
bei einer Temperatur von 0 C über Nacht aufbewahrt, und anschliessend wurde die Menge von noch vorhandenem
2-Chlorani1 in mittels glc-Analyse bestimmt. Weil noch eine
geringe Menge an 2-Chloranilin vorhanden war (ungefähr 2%), wurden weitere 2,86 g (0,01 Mol) Dibromantin in 3 ml DMF
während 3 Minuten zum Reaktions-Gemisch, welches auf -250C
abgekühlt war, hinzugefügt. Das Reaktions-Gut wurde anschliessend auf eine Temperatur von 2O0C erwärmt und auf
exakt 1000 ml mit DMF verdünnt, um davon eine Probe für die glc-Analyse zu erhalten. Die glc-Gehaltsbestimmung
zeigte eine Ausbeute von 99% an 4-Brom-2-chloranilin.
Die DMF-Lösung wurden in einem Scheidetrichter mit einem Gemisch aus 96 g (1,2 Mol) 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung,
1,25 1 20%-iges Methylenchlorid in Hexan-Lösung und 500 ml
Wasser geschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 200 ml 20%-igem Methylenchlorid in Hexan extrahiert.
Die organischen Phasen wurden in der Folge mit der gleichen 500 ml-Teilmenge Wasser gewaschen, anschl iessend
vereinigt und mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt, als das Produkt auszukristallisieren begann wegen der Entfernung
von DMF. Die Lösung wurde gewaschen mit 500 ml Wasser und dann unter Vakuum eingeengt zu einem dicken Brei.
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Dieser wurde mit 450 ml Heptan verdünnt, erwärmt, um die
Kristalle aufzulösen, und anschliessend abgekühlt mit Animpfen, um ein Gemisch aus Kristallen -und OeI zu erhalten
(wegen dem DMF). Danach wurde das Gemisch wieder erwärmt, mit 250 ml Wasser behandelt, abgekühlt und angeimpft. Das
Produkt kristallisierte schön aus dem 2-Phasensystem. Es wurde gewaschen mit 300 ml Wasser und 250 ml Hexan, welches
auf eine Temperatur von -2O0C abgekühlt war, und über Nacht
bei Raumtemperatur getrocknet, um 367 g (91%) 4-Brom-2-chloranilin, Smp. 69-71° zu ergeben.
4-Brom-2-chi orbiphenyl.
Zu einer Lösung aus 304 g (4,41 Mol) Natrium-nitrit in 244 ml Wasser in 2,5 1 Benzol unter einer Stickstoff-Atmosphäre
und in einem Wasserbad bei einer Temperatur von 620C wurde tropfenweise während acht Stunden eine Lösung
aus 365 g (1,77 Mol) 4-Brom-2-chloranilin und 212 ml (3,71 Mol) Eisessig in 212 ml Benzol gegeben. Das dunkle
Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die untere wässrige Schicht wurde entfernt, und Benzol wurde bei Atmosphärendruck
abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 600 ml Methanol und 81,4 g Eisen-Pulver gemischt, und anschliessend wurden
langsam 1,093 1 konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Das
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Gemisch wurde während 5,5 Stunden rückflussiert, danach
mit 1,4 1 Hexan und 1,4 1 Wasser verdünnt und abgekühlt. Der erhaltene Brei wurde durch Celite filtriert, welches
seinerseits gut mit Hexan nachgespült wurde. Die Hexan-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat
getrocknet, mit 40 g Pittsburgh-Aktivkohle gerührt,
wieder filtriert und eingeengt bis zu einem konstanten Gewicht von 355 g. Der Celite-Kuchen wurde mit Aceton extrahiert
und separat behandelt.
Das rohe eingeengte Aceton-Extrakt wurde gerührt mit einem Gemisch aus 200 ml Methylenchlorid, 200 ml 85%-iger
Schwefelsäure und 300 ml Hexan. Die organische Phase wurde gewaschen mit 3 χ 200 ml 85%-iger Schwefelsäure,
wobei jede Wasch-Phase zurückextrahiert wurde mit der gleichen 200 ml Menge an Hexan. Die organischen Phasen
wurden schlussendlich gewaschen mit Wasser und eingeengt, um daraus 28 g eines Oeles zu erhalten, welches eine
wesentliche Menge des Produktes enthielt.
Diese Menge wurde mit den obigen 355 g des rohen Produktes vereinigt und chromatographiert über 3 kg Silikagel
mit Hexan. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden gesammelt, vereinigt und eingeengt bis zu einem
konstanten Gewicht, um darauf eine Gesamtmenge von 292,9 g
- 61 130035/0594
(62%) 4-Brom-2-chlorbiphenyl als ein farbloses Oel zu erhalten.
GC-MS (Gas-Chromatographie-Massenspektrometrie) bestätigte die Struktur: Das Massenspektrum bestand aus
einer typischen BrCl (Brom-chlorid)-Triade bei 266 (M+), 268 (Basis-peak) und 270.
Beispiel 6
Beispiel 6
2-(2-ChIor- [Ϊ, Ü -biphenyl-4-yl)propionsäure
Zu einer Aufschlämmung von 3,8 g (0,156 g-at) Magnesium-Spänen
in 50 ml wasserfreiem Aether wurde eine Lösung aus 2,1 ml (24 mMol) 1,2-Dibromethan unter einer
Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Nachdem die Reaktion abgeflaut war, wurde langsam während zwei Stunden eine Lösung
von 32,4 g (121 mMol) 4-Brom-2-chlorbiphenyl in 40 ml wasserfreiem Aether hinzugegeben. Die Reaktion wurde nahe
dem Siedepunkt während der Hinzugabe gehalten. Die Reaktion wurde vervollständigt durch Riickflussieren des Gemisches
während 15 Minuten nach beendeter Zugabe. Das Gemisch, in einer Parr-Flasche, wurde auf Temperaturen von <-20°C
abgekühlt, und 470 mg wasserfreies Nickelchlorid wurden hinzugegeben, wonach die Flasche in die Parr-Apparatur
eingesetzt wurde und unter einer Atmosphäre aus Ethylen-Gas bei einem Druck von 5,21 atm geschüttelt wurde. Das
Gemisch wurde während 15 Minuten ohne Erwärmung heftig
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geschüttelt, wobei nach dieser Zeit die Temperatur des Inhaltes auf 26 C angestiegen war. Wasser zirkulierte um
den Kühlmantel, um eine Temperatur von 280C bis 3O0C aufrechtzuerhalten.
Nach total 38 Minuten hörte die Aufnahme von Ethylen auf. Der Druck wurde entspannt, und das Gemisch
wurde geschüttelt mit gelegentlicher Evakuierung, auf einen Druck von 25,4 bis 203,2 mm Hg-Säule während 0,5
Stunden. Das Gemisch wurde anschliessend abgekühlt auf eine Temperatur von ungefähr -130C, indem eine -350C kalte
Kühlflüssigkeit durch den Kühlmantel geleitet wurde. Die Flasche wurde unter einen Druck von 1,36 atm gesetzt mit
Kohlendioxid-Gas, und das Gemisch wurde während etwa 0,5 Stunden geschüttelt, wobei während dieser Zeit die Temperatur
auf 2O0C anstieg.
Der Druck wurde entspannt, und das Reaktions-Gemisch wurde angesäuert mit überschüssiger IN-HCl. Die Aether-Schicht
wurde abgetrennt, mit 2 χ 25 ml Wasser gewaschen und mit genügend IM-KOH extrahiert, um eine wässrige
Schicht mit einem pH-Wert von 10 zu erhalten. Die organische Phase wurde mit 25 ml Wasser extrahiert, und die vereinigten
organischen Phasen wurden mit 50 ml Aether gewaschen. Die wässrigen Extrakte wurden angesäuert mit
überschüssiger 10%-iger Schwefelsäure und mit 150 ml- und
- 63 -
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25 ml-Portionen Aether extrahiert. Die beiden Aether-Extrakte
wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und durch einen Watte-Pfropfen in eine Trockenflasche gegeben.
Die Aether-Lösung wurde verdünnt mit 250 ml wasserfreiem
Aether und unter einer Ammoniak-Atmosphäre während 0,5 Stunden gerührt, um das Amonsalz auszufällen. Nach dem
Abkühlen der Aufschlämmung in Eis wurde das Salz gesammelt,
mit Aether gewaschen und in einem Strom aus Stickstoff getrocknet, um dabei 26,4 g (79%) an Ammoniumsalz als
körnigen weissen Festkörper zu erhalten.
Das Amonsalz wurde umkristallisiert aus Wasser, welches eine geringe Menge an Ammoniak enthielt. Die freie
Säure, welche erhalten wurde durch Ansäuern des Amonsalzes, wurde umkristallisiert aus Heptan/Ethylacetat, wobei man
18,4 g (58%) Chlorbiprofen, Smp. 134-6° erhielt.
4-Brom-2-fluorbiphenyl.
Eine Aufschlämmung, welche 1,0 g (15 mMol) Kupfer-Pulver,
12,5 g (76,5 mMol) Trichloressigsäure und 125 ml Benzol enthielt, wurde bei einer Temperatur von 230C bis
260C unter einem Stickstoffzelt während 4,5 Stunden gerührt.
Die Aufschlämmung wurde abgekühlt auf eine Temperatur
von 60C und 10,5 ml (78,5 mMol) Isoamyl-nitrit wurden
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130035/0594
Ή-
hinzugegeben. Nach 1,5 minütigem Warten wurde eine Lösung,
welche 9,5 g (50 mMol) 4-Brom-2-fluoranilin in 50 ml
Benzol enthielt, tropfenweise während einer halben Stunde zur Aufschlämmung gegeben, wobei die Temperatur der Aufschlämmung
zwischen 80C und 170C gehalten wurde. Nachdem
die Hinzugabe beendet war, wurde die grüne Aufschlämmung auf 250C erwärmt und über Nacht bei einer Temperatur von
230C bis 250C gerührt.
Die glc-Analyse zeigte eine chemische Ausbeute von
88,7%.
- 65 -
130035/0594
Claims (10)
- PATENTANSPRÜCHEl.jverfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin R1, und R'2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyan und(T)3-X \worinχ eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,Kl·130035/0594 ORßiNAL INSPECTED30Α6512T bedeutet Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen,T1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, oder zwei Substituenten T1 bilden zusammengenommen einen zyklischen Diester; mit der Massgabe, dass R1, und R'p nicht in ortho-Stellung zur Biphenyl-Verknüpfung stehen können, wenn R'j und R'2 ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Cyan; undR'3 und R1. sind gleich oder verschieden und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy von eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit einer Alkoxy-Gruppe von eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, Phenyl, Cyan und Cycloalkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen,dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus130035/0594NH,worin R', und R' ρ obige Bedeutungen haben,mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend ausworin R'3 und R1. obige Bedeutungen besitzen,zusammen mit einem Metall-nitrit umgesetzt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in die genannte Kupplungs-Reaktion Kupfer-Pulver einbezogen ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-130035/0594net, dass die Kupplung im wesentlichen aus der Reaktion der Verbindung der Formel V, mit dem wässrigen Metall-ηitrit in der Gegenwart des Benzols der Formel VI. und einer Säure besteht.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Fluorborsäure ist.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung im wesentlichen aus der Reaktion der Verbindung der Formel V, mit einem nicht-wässrigen Metall-nitrit in der Gegenwart des Benzols der Formel VI,, einer Säure und Magnesiumsulfat besteht.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel V, und eine Säure je gleichzeitig zu einem Gemisch von fein zerteiltem Kaliumnitrit im Ueberschuss der Verbindung der Formel V, gegeben werden, derart, dass das Verhältnis von Kalium-nitrit zur Verbindung der Formel V, von eins bis vier beträgt und das Verhältnis der Säure zur Verbindung der Formel V1 von eins bis vier beträgt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Brom-2-fluor-biphenyl, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Brom-2-fluoranilin und Benzol gekuppelt werden.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der130035/0594Formelworin R1, und R'2 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyan, und(T1O2C)XC-worinχ eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet, T Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen bedeutet;130035/0594T1 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, oder zwei T1-Substituenten bilden zusammengenommen einen zyklischen Diester; undR'o und R1. sind gleich oder verschieden und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppe von eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatome umfasst, Aryloxycarbonyl, Phenyl, Cyan und Cycloalkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen,dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend ausNH,Vlworin R1 ^ und R'2 obige Bedeutungen besitzen,mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus- 6 130035/0594worin R! 3 und R1. obige Bedeutungen besitzen,gekuppelt wird durch separates und gleichzeitiges Hinzufügen der Verbindung der Formel V, und einem Alkylnitrit zur Verbindung der Formel VI,, derart, dass das Verhältnis der Verbindung der Formel V, zur Verbindung der Formel VI, im Bereich von 5:10 und 1:10 liegt, und die Temperatur im Bereich von 250C bis 8O0C liegt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung die Reaktion der Verbindung der Formel V, mit einem Alkyl-nitrit, worin Alkyl von drei bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome enthält, in der Gegenwart eines Ueberschusses des Benzols der Formel VI, durch Hinzufügen der Verbindung der Formel V1 und dem Alkyl-nitrit getrennt und gleichzeitig zum Benzol der Formel VI, umfasst.
- 10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei R2, R3 und R. Wasserstoff bedeuten, und R, bedeutet Fluor und steht in130035/0594der ortho-Stellung zur -ΝΗ,,-Gruppe, so dass die spezifische Ausführungsform ein Verfahren ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 4-Brom-2-fluoranilin und Benzol gekuppelt werden.- 8 130035/0594
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
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8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |