DE3046512A1 - Verfahren zur kupplung von anilin- und phenyl-verbindungen - Google Patents

Description

S-

The Upjohn Company, Kalamazoo, USA

10. Dez, 1980

Verfahren zur Kupplung von Anilin- und Phenyl-Verbindungen

Dr. MZ/bf

14.11.1980 41

130035/059A

Verfahren zur Kupplung von Anilin- und Phenyl-Verb indungen

Neue Verfahren zur Herstellung von Arylpropionsäuren werden beschrieben. Ein Verfahren umfasst die Carboxylierung spezieller Grignardverbindungen, welche die Produkte einer katalysierten Reaktion zwischen den entsprechenden Arylmagnesium-bromiden und Ethylen sind. Ferner ist die Reaktion zur Herstellung der speziellen Grignardverbindungen selbst auch neu. Ebenso wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von gekuppelten Aryl-Verbindungen beschrieben, welche als Zwischenprodukte zur Herstellung von Verbindungen geeignet sind, welche eine pharmazeutische Anwendung finden. Beispielsweise können spezielle Biaryle verwendet werden zur Herstellung einiger Grignardverbindungen, aus denen die Arylpropionsäuren hierin hergestellt werden. Ferner wird eine verbesserte Bromierung offenbart, welche hohe Ausbeuten an 4-Brom-2-fluoranilin ergibt, welches danach mit Benzol gekuppelt wird, und anschliessend zur Herstellung des Arylmagnesium-bromides verwendet wird, welches mit Ethylen umgesetzt wird, um die spezielle Grignard-Verbindung zu ergeben, und anschliessend die

Dr. MZ/bf

¹⁴·^π·¹⁹⁸⁰ 130035/0594 ^{41 542}

gewünschten Arylpropionsäuren, beispielsweise 2-(2-Fluor-4-biphenyIyI) prop ionsäure.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer Vielzahl von 2-Arylpropionsäuren, von denen bekannt ist, dass sie wertvolle therapeutische Eigenschaften haben, wie beispielsweise eine Entzündungs-hemmende Aktivität.

Demgemäss wird entsprechend der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen zur Verfügung gestellt, welche ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus

COOH

worin η eine ganze Zahl ist von 1 bis einschliesslich 4, und

Q ist gleich oder verschieden und ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Aralkyl, Cycloalkyl, Alky 1-substituiertes Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Alkoxy, Aralkoxy, Cycloalkoxy, Aryloxy, Alkylthio, Aralkylthio, Cycloalkylthio, Arylthio, Aryl(dialkoxy)methyl-, Aryl-

- 2 130035/059A

(alkylen-dioxy)methyl, N-Alkyl-N-arylamino, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Dialkylamino, substituiertes und unsubstituiertes Pyridyl, Piperidyl, Furyl, N-Alkyl-morpholino, N-Alkylthiamorpholino, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrrolyl, Thienyl,

zwei zusammengenommene Substituenten Q können einen heterozyklischen Ring bilden oder

Q ist derart zusammengenommen mit \2L , dass ein 9H-Carbazol-3-yl oder ein substituiertes Naphthyl gebildet wird,

dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt eine Verbindung hergestellt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

MgBr 11

worin η und Q obige Bedeutungen besitzen,

durch Reaktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

(Q) η

Mg8r

III

13 0 035 Λ594

worin Q und n obige Bedeutungen besitzen,

mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators; und dass in einem zweiten Schritt die Verbindung II, welche gemäss Schritt 1 erhalten worden ist, carboxyliert wird, um die Verbindung I zu ergeben.

Unter Bezugnahme auf die oben stehenden Definitionen von Q umfassen die genannten Substituenten die folgenden Beispiele: Aralkyl, z.B. Benzyl; Cycloalkyl, z.B. von drei bis sieben Kohlenstoffatome umfassend, und bevorzugt Cyclohexyl; Alkyl-substituiertes Cycloalkyl, z.B. worin Alkyl eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- (vorzugsweise Isobutyl-), Pentyl-, verzweigte Hexyl- und Heptyl-Gruppe bedeutet; Cycloalkenyl, z.B. Cyclohexenyl; Aryl, z.B. Phenyl und Phenyl substituiert mit beispielsweise eins bis zwei Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthio-Gruppen, z.B. Methylthio; Fluor oder Chlor; Alkoxy, z.B. Methoxy, Isopropoxy; Aralkoxy, z.B. Benzyloxy; Cycloalkoxy, z.B. Cyclohexyloxy; Aryloxy, z.B. Phenoxy und Phenoxy substituiert mit beispielsweise eins oder zwei Fluor- oder Chlor-Atomen; Alkylthio, z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio und n-Butylthio; Arylthio, z.B. Phenylthio; Aryl(dialkyloxy)-methyl oder Aryl(alkylendioxy)-methyl; N-Alkyl-N-arylamino, worin Aryl die Bedeutung hat von beispielsweise Phenyl

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oder Phenyl substituiert mit beispielsweise einem oder mehreren Fluor- oder Chlor-Atomen; zwei zusammengenommene Substituenten Q bilden einen heterozyklischen Ring, z.B. Benzofurylj Indolyl oder Q, welches zusammengenommen worden ist mit @) , bildet ein 9H-Carbazol-3-yl, Naphthyl, z.B. 6-Methoxynaphth-2-yl.

Es sei festgehalten, dass der weiter oben erwähnte Schritt 1 für die Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus

II

HgBr

worin η und Q die weiter oben stehenden Bedeutungen besitzen, selbst neu ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene worin der Teil (Q)n. __ die Bedeutung hat von

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oTo

worin m 0 oder 1 bedeutet, und R, bis R₅ können gleich oder verschieden sein und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, Alkoxy, Fluor und Chlor. Wenn m 0 bedeutet, so ist der bevorzugte Teil 2-Fluor-4-biphenylyl der Formel

und wenn m 1 bedeutet, ist der bevorzugte Teil 3-Phenoxyphenyl der Formel

N /

Bevorzugte Verbindungen der oben stehenden Formel I umfassen auch jene, worin der Substituent R₅ Methoxy und Fluor bedeuten.

Wie weiter oben dargelegt ist, ist der Schritt 1

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selbst eine Reaktion, welche bislang niemand verwendet hat. L. Farady, et al. J. Organomet. Chem., \7_, 107-116 (1969) setzen Phenyl-, Methyl- oder Ethylphenyl-, Mesityl- oder Naphthylmagnesium-bromid mit Ethylen in der Gegenwart von wasserfreiem Nickel-chlorid um, um ein entsprechendes a-Phenyl-, Methyl- oder Ethylphenyl-, Mesityl- oder Naphthyl-ethylmagnesium-bromid zu erhalten. Jedoch werden die Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder II durch Einführung eines Ethylen-Teiles in die substituierten Aryl-magnesiumbromide III gemäss der vorliegenden Erfindung in dieser Literaturstelle nicht beschrieben.

Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

I" COOH

worin η eine ganze Zahl von 1 bis einschliesslich 4 ist, und

Q₁ ist gleich oder verschieden und bedeutet einen Kohlenwasserstoff-Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Alkyl von eins bis einschliesslich

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vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkyl und Cycloalkenyl,

welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in einem Schritt A eine Verbindung hergestellt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

(Q₁Jn

v/ \ / ⁿ3^DT

II"

worin η und Q, oben stehende Bedeutungen besitzen,

durch Reaktion einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

(Qi)n

-MgSr IH"

worin η und Q₁ oben stehende Bedeutungen besitzen,

mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel, welches Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran oder 2-Methyltetrahydrofuran und vorzugsweise ein Kohlenwasserstoff-colösungsmittel umfasst, und dass in einem Schritt B die Verbindung der Formel II", welche im

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Schritt A hergestellt worden ist, carboxyliert wird, um eine Verbindung der Formel I" zu ergeben.

Der oben erwähnte Substituent Q, umfasst die gleichen Teile, wie sie für den Substituenten Q weiter oben offenbart worden sind.

Es sei festgehalten, dass der weiter oben erwähnte Schritt A für die Herstellung von Verbindungen der Formel

worin η und Q₁ oben stehende Bedeutungen haben,

eine Verbesserung umfasst, welche vorgängig der vorliegenden Erfindung nicht bekannt war, indem spezielle ätherische Lösungsmittel oder Gemische davon und vorzugsweise ein Kohlenwasserstoff-colösungsmittel verwendet werden, um unerwartet höhere Ausbeuten zu ergeben, und demgemäss ist dieser Schritt selbst neu.

Beispiele von Verbindungen der Formel I" und II" sind jene, worin der Substituent oder einer der Substituenten Q, in der 4-Stellung ist und eine Alkyl-Gruppe bedeutet, z.B. Isobutyl; Cycloalkyl, z.B. Cyclohexyl; oder Cyclo-

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hexenyl- Speziell bevorzugte Verbindungen sind jene, worin Q, die Bedeutung hat einer Isobutyl-Gruppe und in der 4-Stellung ist.

Das obige Literaturzitat von L. Farady et al. offenbart die Ethylen-Addition an ein Phenyl- oder an ein Alkylsubstituiertes Phenylmagnesium-bromid in der Gegenwart von wasserfreiem Nickelchlorid, jedoch wurde jetzt gefunden, dass eine unerwartet verbesserte Ausbeute erhalten wird, wenn gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren spezielle ätherische Lösungsmittel alleine oder vorzugsweise in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-colösungsmittel verwendet werden, und daher unterscheidet sich das erfindungsgemässe Verfahren von der Lehre von Farady et al.

Die Carboxylierung der Grignard-Reagenzien, wie sie im Schritt 2 und im Schritt B in den weiter oben genannten Verfahren beschrieben wird, durch Carbonisierung zur Bildung von Carbonsäuren ist dem Fachmann gut bekannt. Zum Stand der Technik gehörend und von speziellem Interesse für die vorliegende Erfindung ist die Literaturstelle von Finkbeiner et al., J. Org. Chem., 2]_, 3395 (1962), worin Styrol umgesetzt wird mit Propylmagnesium-bromid in Gegenwart von Titantetrachlorid zur Bildung von et-Phenethylmagnesium-bromid, welches anschliessend umgesetzt wird mit

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.30- 3045512

CO₂, um Hydratropasäure zu ergeben. L. Farady et al., J. of Organometallic Chemistry 2£S, 159 (1971) diskutiert eine ähnliche Reaktion mit Nickel-chlorid (NiCl₂). Jedoch wird die spezielle Reaktion von Ethylen mit einem Aryl-Grignard-Reagenz III" in einem ätherischen Lösungsmittel oder vorzugsweise mit einem Kohlenwasserstoff-colösungsmittel gemäss der vorliegenden Erfindung nicht erwähnt.

Bis auf die im folgenden beschriebenen neuen erfindungsgemässen Herstellungen für geeignete Aryl-Verbindungen, aus denen Arylmagnesium-bromide hergestellt werden können mittels bekannten Verfahren, sind die Arylmagnesium-bromide, welche als III und III" bezeichnet sind, im Handel erhältlich oder können durch eine Vielzahl von in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Jedoch sind die in dieser Beschreibung enthaltenen Herstellungen für geeignete Vorläufer der Aryl-Verbindungen, aus denen die Arylmagnesium-bromide der Formeln III und III" hergestellt werden können, nicht als begrenzend zu betrachten und jedes weitere bekannte Verfahren kann ebenfalls verwendet werden. Beispielsweise beschreibt das US-Patent Nr. 2,452,154 eine Bromierung von organischen Verbindungen, welche speziell nützlich sind für die Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel III". Die Verwendung eines Gemisches aus Brom

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und Chlor in dieser Bromierung ist besonders vorteilhaft.

Wenn die Säuren der Formeln I oder I" derart sind, dass der Aryl-Teil eine funktionelle Gruppe enthält, welche selbst reaktiv gegenüber der Grignard-Verbindung ist, ist es im allgemeinen notwendig, dass diese funktionelle Gruppe geschützt wird, bevor die Grignard-Verbindung hergestellt wird. Geeignete Schutzgruppen sind im Stand der Technik gut bekannt. Die Schutzgruppe kann später entfernt werden, beispielsweise durch Ansäuern.

Es ist ersichtlich, dass bei der Reaktion eines Arylmagnesium-bromides der Formel III oder III" mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators gemäss der vorliegenden Erfindung daraus die 2-Arylpropionsäuren durch eine ökonomischere Synthese erhalten werden.

Ferner stellt die vorliegende Erfindung zwei verbesserte Kupplungs-Verfahren für die Herstellung von Biaryl-Verbindungen zur Verfugung, welche der folgenden Formel entsprechen

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worin R¹, und R^ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyan und

7(3.x)

(1'.O₂C)_xC-

worin χ eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet und T hat die Bedeutung von Wasserstoff oder einer Alkyl-Gruppe von eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen; T¹ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, oder zwei T'-Gruppen, welche zusammengenommen sind, bilden einen zyklischen Diester; und R'₃ und R¹, sind gleich oder verschieden und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit Alkoxy-Gruppen von eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, Phenyl, Cyan und Cyclo-

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alkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

worin R¹, und R'₂ oben stehenden Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

«1

worin R'₃ und R' oben stehende Bedeutungen haben,

gekuppelt wird. In der bevorzugten der beiden verbesserten Kupplungs-Reaktionen wird die Verbindung der Formel V, umgesetzt mit einem Metall-nitrit in der Gegenwart einer Verbindung der Formel VI, und einer Säure in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium. Speziell bevorzugt ist die gleichzeitige Zugabe der Verbindung der Formel V, und der Säure zu einem Gemisch aus Metall-nitrit und einer Verbindung der Formel VI,. Im zweiten erfindungs-

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.oik-·

gemässen Verfahren wird eine verbesserte Herstellung des oben genannten Biaryls der Formel IV, erzielt durch ein Verfahren, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass die Verbindung der Formel V, mit der Verbindung der Formel VI, separiert oder gleichzeitig zu einer Verbindung der Formel V, und einem Alkyl-nitrit zur Verbindung der Formel VI, hinzugefügt wird.

Zyklische Diester sind 2,2-Dialky1-1₅3-dioxan-4,6-dione, worin Alkyl begrenzt ist auf eins bis einschliess-1 ich vier Kohlenstoffatome, und 2,2-Dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion ist bevorzugt.

Die Verbindungen, welche von oben stehendem Kupplungs-Verfahren umfasst sind und nur zwei Substituenten pro Phenyl-Ring im Biaryl-Produkt umfassen, sind nicht als begrenzend zu betrachten.

Das'Alkyl-nitrit ist eine Alkyl-Verbindung von eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen und umfasst die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl-Gruppe und Isomere davon.

Bevorzugte und speziell bevorzugte Verbindungen, welche gemäss dem Kupplungs-Verfahren hergestellt werden, umfassen jene, welche zur Herstellung der Verbindungen der Formeln I und II verwendet worden waren und die weiter oben

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genannten Substituenten enthalten, wie etwa Bromide, aus denen die Arylmagnesium-bromide der Formel III hergestellt werden können, z.B. 2-Fluor-4-biphenylyl-bromid. Ebenfalls speziell bevorzugte Verbindungen, welche hierin hergestellt werden, sind Biaryle der Formeln

F F

und

worin T¹ gleich oder verschieden ist.

Die oben genannten Kupplungs-Verfahren verbessern in unerwarteter Weise die bekannte Gomberg- oder Gomber'g-Bachmann-Reaktion, welche durch March in Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Seiten 550-551, 1968 (McGraw-Hill, Inc.) diskutiert wird. Jedoch gibt March an, dass "die Ausbeuten nicht so hoch sind (gewöhnlich unter 40 %), weil verschiedene Nebenreaictionen der Diazoniumsalze stattfinden", welche hier als Zwischenprodukte beschrieben sind. Cadogan in J. Chem. Soc, Seite 4257 (1962) beschreibt die Verwendung von Pentyl-nitrit als Diazotierungs-Mittel mit verbesserten Ausbeuten an genannten Biarylen. Weitere neuere Literaturstellen, wie etwa Neth. Appl. 6,500,865, 7/26/75; CA. 64, 5005e (1966), und

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das US-Patent Nr. 3,992,459 offenbaren verschiedene Kupplungs-Reaktionen, basierend auf der Gomberg- oder Gomberg-Bachmann-Reaktion; jedoch schlägt niemand die Verbesserungen der erfindungsgemässen Verfahren vor, worin die Ausbeuten an Biaryl-Verbindungen unerwartet erhöht werden.

Obschon wieder die hierin geäusserte Vermutung über den Mechanismus, durch welchen diese beiden erfindungsgemässen Verfahren verbesserte Ausbeuten liefern, nicht als einschränkend betrachtet werden darf, wird angenommen, dass die Bildung von intermediären Diazoniumsalzen begrenzt ist, und daher werden Nebenreaktionen, welche die Ausbeuten in zum Stand der Technik gehörenden Verfahren reduzieren, vermieden. Diese begründete Erklärung wird gestützt durch die Entdeckung, dass die vorliegenden Verfahren einen weiteren Vorteil aufweisen, indem keine Sicherheitsmassnahmen erforderlich sind zur Vermeidung einer explosiven Zersetzung der Diazoniumsalze während der Herstellung und Handhabung von grösseren Mengen an Reaktions-Gemischen. Demnach sind die erfindungsgemässen Kupplungs-Verfahren unerwartet vorteilhafter gegenüber den im Stand der Technik bekannten Verfahren.

Unter den Arylpropionsäuren, welche den Gegenstand dieser Patentanmeldung bilden, befindet sich ein wichtiges

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. al··

nicht-steroidales Entziindungs-hemmendes Mittel, welches als Flurbiprofen oder 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure bekannt ist. Zur Verwendung der Verfahren, welche den Gegenstand dieser Erfindung bilden, zur Herstellung von Flurbiprofen wird 4-Brom-2-fluoranilin als Ausgangsmaterial benötigt; demgemäss wird auch eine verbesserte Herstellung von 4-Bromo-2-fluoranilin zur Verfugung gestellt, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass 2-Fluoranilin mit einem Bromierungs-Reagenz, speziell bevorzugt ist Dibromantin (1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin) in einem Lösungsmittel, enthaltend Dimethylformamid oder Dimethylacetamid zur Reaktion gebracht wird. Dibromantin in Dimethylformamid liefert unerwartet nahezu quantitative Ergebnisse mit unerwartet hoher Selektivität der 4-Stellung.

Das US-Patent Nr. 3,987,057 zeigt, dass die Bromierung von 2-Fluoranilin dem Fachmann bekannt ist, wobei beispielsweise hingewiesen wird auf J.B. Wommack et al., J. Het. Chem., 6, 243 (1969). Der erste Bericht, dass 4-Brom-2-fluoranilin nützlich ist als Ausgangsmaterial, erscheint bei K. Kuroda et al., Nippon Kagaku Kaishi, 1876 (1973); Chem. Abstr., _78, 43571q (1973). Jedoch fehlt in diesen Literaturstellen ein Hinweis auf das verbesserte Verfahren, welches nun durch die vorliegende Erfindung zur

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Verfügung gestell wird.

Mit Rücksicht auf die obigen neuen Herstellungen, wird das ganze Verfahren, welches bis jetzt im Stand der Technik nicht zu finden ist, zur Herstellung von Arylpropionsäuren als von dieser Erfindung umfasst betrachtet. Das heisst, dass die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung zur Verfügung stellt,
welche ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus

worin R, R, bis R. obige Bedeutungen haben, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass

1.) eine Verbindung ausgewählt,aus der Gruppe, bestehend aus

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worin R, und R₂ obige Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

Ru

worin R₃ und R. obige Bedeutungen haben,

gekuppelt wird zur Herstellung einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

¹Y

worin R, bis R. obige Bedeutungen haben, und

2.) Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

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MaBr

worin R, bis R^ obige Bedeutungen haben,

aus einer im Schritt 1 erhaltenen Verbindung hergestellt wird;

3.) eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

MgBr

worin Rj bis R₄ obige Bedeutungen haben,

durch Reaktion einer Verbindung der Formel III¹ aus Schritt 2 mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators; hergestellt wird, und

4.) die Verbindung der Formel II¹ zur Herstellung der Verbindung der Formel I¹ carboxyliert wird.

Daher umfasst die Erfindung auch Herstellungen oder verbesserte Herstellungen von Verbindungen, welche in den neuen erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden zur Herstellung von Arylmagnesium-bromiden, entsprechend den

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speziellen Grignardverbindungen, hergestellt durch die neue Reaktion mit Ethylen, wie sie hierin beschrieben worden ist, und aus denen die bevorzugten Arylpropionsäuren abgeleitet wurden.

Es ist auch klar, dass der obige Schritt 1 der Kupplungs-Reaktion nicht begrenzt ist auf die neuen erfindungsgemässen Verfahrensbedingungen. Beispielsweise kön nen die Bedingungen, welche denen ähnlich sind, die im US-Patent Nr. 3,992,459 beschrieben sind, verwendet werden, um die oben genannten Verbindungen der Formeln V,¹ und VI,' umzusetzen. Diese Bedingungen umfassen auch die Verwen dung von Kupfer oder Kupfersalz.

Von speziellem Interesse ist Beispiel 5, worin 4-Brom-2-fluoranilin substituiert ist durch den entsprechenden Reaktant, 2,4-Difluoranilin. Jedoch existieren einige Nachteile bei der Wiedergewinnung des Kupfers und/oder Abfällen davon, wodurch sich die Kupplungs-Reaktion zur erfindungsgemässen Herstellung von Verbindungen der Formel IV, vom US-Patent Nr. 3,992,459 unterscheidet. Andererseits kann jede der hierin beschriebenen Kupplungs-Reaktionen weiter modifiziert werden durch Ausführung der Reaktion in Gegenwart von Kupfer.

Ein solcher ganzer Prozess, bei dem eine speziell

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-3Ä-

bevorzugte Verbindung hergestellt wird, wie weiter oben dargelegt, kann durch das folgende Formelschema dargestellt werden:

ÜH

Bromierung

Mg

vr IV

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III¹

MgBr

Ethylen
und Katalysator

Schritt 1

II¹

Schritt 2

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2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure (Flurbiprofen).

Zusätzlich zu den Vorteilen, welche vorgängig für die Reaktion von Arylmagnesium-bromid, speziell 2-Fluor-4-biphenylyl-magnesium-bromid mit Ethylen in der Gegenwart eines Katalysators diskutiert worden waren und unerwartet die Ausbeuten anhob für die neuen Kupplungs-Reaktionen, welche weiter oben beschrieben worden sind, existiert ferner noch ein beachtlicher ökonomischer Vorteil, wenn Flurbiprofen hergestellt wird unter Verwendung von 2-Fluoranilin als Ausgangsmaterial beim ganzen erfindungsgemässen Verfahren.

Zum Stand der Technik gehörende Synthesen verwendeten 2-Amino-biphenyl-Verbindungen, welche mutagen sein können. Das vorliegende Verfahren verwendet diese Art von Zwischenprodukten.

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Unter Bezugnahme auf die oben erwähnten neuen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I oder I" und der Formel II oder II" sind die folgenden Schemata illustrativ:

MgBr

III

Schritt 1

MgBr

II

Schritt 2

MgBr

COOH

I"

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COOH

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Es sei bemerkt, dass im US-Patent Nr. 3,959,364 die Verwendung eines Arylmagnesium-bromides beschrieben ist, welches ähnlich ist zu den Verbindungen der Formel III und III" gemäss der vorliegenden Erfindung, sogar in einem Verfahren zur Herstellung von Arylpropionsäure durch Reaktion mit einem Salz von 2-Brompropionsäure. Jedoch weist die darin beschriebene Grignard-Reaktion nicht die vorteilhafte Ausbeute auf, und die gewünschte Verwendung von weniger kostspieligen Reaktanten, wie sie in der vorliegenden Erfindung gefunden worden sind, wird nicht beschrieben.

Der Schritt 1 und der Schritt A, in welchen Ethylen umgesetzt wird mit einem Grignard-Reagenz, werden im allgemeinen ausgeführt in einer herkömmlichen Art für Grignard-Reaktionen, z.B. in einem wasserfreien Medium. Die Reaktion wird im allgemeinen ausgeführt bei einer Temperatur von O⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Jedoch wird im allgemeinen das Grignard-Reagenz-Gemisch abgekühlt auf etwa -2O⁰C während dem Zusammengeben der Reaktanten und anschliessend wird auf Raumtemperatur erwärmt.

Ein Katalysator wird benötigt zur Erzielung der Reaktion zwischen Ethylen und dem Aryl-Grignard-Reagenz. Es ist beschrieben, dass die Katalysatoren vom Ziegler-Natta-Typ (wenn Bedingungen modifiziert sind zur Verhinde-

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rung der Polymerisation) wirkungsvoll sind bezüglich dieser Betrachtungsweise. Wasserfreie Salze von Nickel sind speziell wirkungsvoll in der gewünschten Reaktion. Obwohl die meisten Nickel-Verbindungen in einem gewissen Ausmass die Reaktion bewirken können, sind die bevorzugten Nickelsalze Nickel-chlorid oder Nickel-bis(acetylacetonat).

Es wurde ferner gefunden, dass eine teilweise Reduktion des Nickel-Katalysators durch Vorbehandlung eine überraschende Zunahme der Wirkungsweise des bevorzugten Nickel-Katalysators verursacht. Ein solcher vorbehandelter Katalysator ist speziell bevorzugt.

Die Vorbehandlung besteht aus der Zugabe von null bis fünf molaren Aequivalenten einer Alkyl-Aluminium-Verbindung; z.B. Triisobutylaluminium, Diethylaluminium-chlorid oder -bromid, Triethylaluminium, Ethylaluminium-dichlorid, zum Nickelsalz in einem Aether- oder Tetrahydrofuran-Lösungsmittel unter einer inerten Atmosphäre während 0,5 bis drei Stunden. Ebenfalls wirksame Bedingungen für die Vorbehandlung umfassen die Reaktion von zwei molaren Aequivalenten von Diisobutyl-aluminium-hydrid mit wasserfreiem Nickel-bis(acetylacetonat) bei einer Temperatur von -30⁰C bis O⁰C, speziell im Schritt 1 der oben stehenden Reaktion.

Die Ausbeuten werden stark erhöht sowohl im Schritt 1

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als auch im Schritt A durch die Evakuierung des Ethylen-Gases nach der Absorption des Ethylens in der Grignard-Verbindung. Die Absorption wird bewerkstelligt durch Sättigung des Reaktions-Gemisches mit dem Gas unter 3 bis 4 atm Druck mit heftigem Schütteln oder Rühren, und diese ist vollständig, wenn das Reaktions-Gemisch keine weitere Absorption an Ethylen mehr zeigt.

Die Ausbeuten werden ebenfalls vorteilhaft erhöht sowohl im Schritt 1 als auch im Schritt A durch Hinzufügen von Ethylmagnesium-bromid zum Reaktions-Gemisch, welches weiter oben beschrieben ist, auch nachdem das Gemisch keine weitere Absorption an Ethylen mehr zeigt.

Es wurde gefunden, dass im Schritt 1 die Absorption an Ethylen in einem Aether-Lösungsmittel wie etwa di-n-Butyl-äther oder Diethyl-äther, vorzugsweise Diethylether, auftritt. Andererseits findet im wesentlichen keine Reaktion statt in einem Reaktions-Gemisch, welches als Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Methylen-dichlorid, 1,2-Dimethoxyethan oder ein Gemisch von äquivalenten Mengen an Diethyl-äther und Toluol enthält.

Andererseits wurde gefunden, dass im Schritt A die Absorption von Ethylen unerwartet eine hohe Ausbeute ergibt in einem ätherischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydro-

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furan, Tetrahydropyran, 2-Methyltetrahydrofuran, Gemischen davon oder vorzugsweise einer dieser Aether in Kombination mit einem Kohlenwasserstoff-colösungsmittel, wie etwa Toluol oder Hexan. Bei dieser Reaktion werden andererseits nur unwesentliche Ausbeuten erhalten in Diethyl-äther, Dioxan, 2,5-Dimethyltetrahydrofuran, di-n-Butyl-äther, Diglyme, n-Butyl-ethyl-äther, n-Butyl-methyl-äther, Dimethoxymethan, 2-Methyltetrahydrofuran oder 4-Methyldioxolan. Weil 2-Methyltetrahydrofuran teurer ist, ist die bevorzugte Aether-Verbindung für das Lösungsmittel-System für diese Reaktion Tetrahydrofuran.

Jedoch wurde im speziellen gefunden, dass die Verwendung des Kohlenwasserstoff-colösungsmittels, wie etwa Toluol oder Hexan, vorteilhaft die unerwünschten Nebenproduktbildung im Schritt A der Reaktion reduziert. Wirksame Verhältnisse von Aether zu Kohlenwasserstoff in einem Lösungsmittel-Colösungsmittel-Gemisch erstrecken sich von 1:1 bis 1:0. Die Verwendung des Kohlenwasserstoff-colösungsmittels im Schritt A verursacht einen unerwarteten Vorteil durch Reduktion der Bildung an Dimeren bei der Gewinnung des gewünschten Produktes II" und ist daher bevorzugt in einem Volumenverhältnis von 1:1 bis 3,5:2, wobei das Verhältnis von 1:1 speziell bevorzugt ist.

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• 4ο·

Reaktionen, welche ähnlich jenen sind, welche weiter oben beschrieben worden sind, können ausgeführt werden, indem das Brom in Verbindungen der Formel III und III" ersetzt wird durch die äquivalente Chlor- oder Iod-Verbindung, Aehnliche Bedingungen werden verwendet mit geeigneten Modifikationen, abhängig von den Reaktanten,

und die entsprechenden Produkte der Formeln II und II" werden carboxyliert, angesäuert und gewonnen als Verbindungen der Formeln I und I" in einer ähnlichen Art, wie sie im folgenden beschrieben wird.

Das Gemisch, welches aus Schritt 1 oder aus Schritt A resultiert, wird abgekühlt für die Carboxylierung im Schritt 2 bzw. im Schritt B auf Temperaturen zwischen +1O⁰C und -3O⁰C. Danach wird das Gemisch mit trockenem Kohlenstoffdioxid-Gas (CO«) behandelt und anschliessend angesäuert, beispielsweise mit Chlorwasserstoffsäure. Die erhaltene organische Phase wird mit Wasser und milden alkalischen Lösungen extrahiert, z.B. Natrium- oder Kaliumbicarbonat. Verbindungen der Formeln I oder I" werden isoliert und gereinigt aus den vereinigten wässrigen Extrakten aus den entsprechenden Schritten 2 oder B mittels herkömmlichen Verfahren, beispielsweise Extraktionen, Einengungen, Destillationen, Kristallisationen, Chromatographie.

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Es wird jetzt auch wahrgenommen, dass eine Styrolähnliche Verbindung der Formeln IV und IV" hergestellt werden kann mit einem Ethylmagnesium-bromid unter den entsprechenden optimalen Bedingungen, welche vorgängig beschrieben worden'sind, um das gewünschte anguläre Grignard-Reagenz der Formeln II und II" wie folgt zu erhalten:

+ H₃C-CH₂-MgBr

NiCl₂-

Katalysator _y - Ethylen und/oder + Ethylmagnesium-bromid

HgBr

IV"

+ H₃C-CH₂MgBr

NiCl₂-

(Qi)n

Katalysator II"

MgBr

- Ethylen und/oder + Ethylmagnesium-bromid ,

- 32 -

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worin η, Q und Q, weiter oben definiert worden sind.

Obwohl Finkbeiner et al., welcher weiter oben zitiert worden ist, einen Austausch an Olefinen beschreibt, z.B. Styrol mit einem Grignard-Reagenz, erwähnt er das neue erfindungsgemässe Verfahren nicht, welches weiter oben gezeigt worden ist, bei welchem Verbindungen der Formeln IV und IV" mit Ethylmagnesium-bromid in der Gegenwart eines Nickel-Katalysators reagieren.

Es wird anerkannt, dass diese Reaktion von Verbindungen der Formeln IV und IV" mit Ethylmagnesium-bromid in der Gegenwart eines Katalysators im allgemeinen ausgeführt wird unter Verwendungen von Bedingungen, wie sie im Schritt 1 und im Schritt A weiter oben beschrieben worden sind.

Die verbesserten Bedingungen bei den erfindungsgemässen Kupplungs-Reaktionen, wie sie weiter oben dargelegt worden sind für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, werden allgemein beschrieben in der folgenden Art:

Die bevorzugte Ausführungsform für die Kupplungs-Reaktionen ist die folgende: Eine Benzol-Lösung einer Verbindung der Formel V, wird gleichzeitig mit einer Säure zu einem nicht-wässrigen Gemisch aus überschüssiger Verbindung der Formel VI, und festem Natrium- oder Kaiium-nitrit hinzugefügt. Alternativ dazu wird eine Benzol-Lösung einer

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Verbindung der Formel V^ gleichzeitig mit einer Säure zu einem Gemisch aus überschüssiger Verbindung der Formel VI, und einer wässrigen Lösung aus Natrium- oder Kalium-nitrit gegeben. Das Verhältnis der Mengen der Verbindungen der Formeln V, bis VI, erstreckt sich von 5:10 bis 1:10. Die Säure kann eine Mineralsäure sein, wie etwa Schwefelsäure, oder eine organische Säure, wie etwa Benzoesäure, Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Methansulfonsäure oder Essigsäure. Die Temperatur des Reaktions-Gemisches wird aufrechterhalten zwischen 25⁰C und dem Siedepunkt des Gemisches. Temperaturen im höheren Ende des Bereiches werden bevorzugt. Molare Mengen an Säure und Natrium- oder Kalium-nitrit zu denen der Verbindungen der Formel V, sind je im Bereich von ein- bis viermal, vorzugsweise 2,5-mal. In einer speziell bevorzugten Ausführungsform werden die Verbindung der Formel V, und Essigsäure tropfenweise zu einem Gemisch aus dem wässrigen oder nichtwässrigen Metall-nitrit in der Verbindung VI, hinzugegeben. Ein 2- bis 18-stündiges Rühren nach beendeter Hinzugabe bei den bevorzugten Temperaturen der Reaktion ist von Vorteil. Das Produkt der Formel IV, wird isoliert durch Abkühlen des Reaktions-Gemisches, Waschen, Einengen, Destillieren, oder andere herkömmliche Verfahren. Ein speziell

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einfaches und bevorzugtes Aufarbeiten besteht aus dem Einengen und Extrahieren mit Hexan und dem Waschen mit 85%-iger Schwefelsäure. Das rohe Produkt der Formel IV, wird erhalten und eine weitere Reinigung kann nicht nötig sein für die Verwendung des Produktes bei der Herstellung des Arylmagnesium-bromides der Formel III, welches in den weiteren neuen erfindungsgemässen Verfahren umgesetzt wird. Andererseits können Nitro-Verbindungen Nebenprodukte in dieser Reaktion sein, weshalb es von Vorteil ist, das Reaktions-Gemisch zu reduzieren durch Hinzufügen von Eisen/ Essigsäure-Gemischen oder Natriumdithionit, welche diese Nebenprodukte in Amine überführen, so dass diese aus dem Produkt entfernt werden können durch einfaches Waschen mit Säure. Bedingungen für die Reduktion der Nitro-Verbindungen sind ähnlich jenen, welche von S.R. Faudler et al. in "Organic Functional Group Preparations", Band 1, Academic Press, New York, 1968, Seite 339 beschrieben sind.

Wenn die Kupplungs-Reaktion ausgeführt ist unter nicht-wässrigen Bedingungen mit festem Metall-nitrit, ist es ebenfalls von Vorteil, ein Absorbens für Wasser hinzuzufügen, wie etwa wasserfreies Magnesiumsulfat, Silikagel oder Celite . Ferner ergibt die Verwendung von Kalium-nitrit anstelle von Natrium-nitrit in dieser Reaktion eine höhere

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• [δ-

Ausbeute und ist daher unter den bevorzugten Bedingungen für die wasserfreie Kupplungs-Reaktion bevorzugt.

Zusätzlich zu den oben erwähnten Säuren für die Verwendung in dieser Reaktion wurde gefunden, dass beim 2-Phasen-wässrigen Reaktions-Gemisch Fluorwasserstoff- und Fluorbor-Säuren wirksam sind.

Jedoch gibt Fluorbor-Säure (HBF.) eine speziell hohe und unerwartete Ausbeute. Falls Schwefelsäure verwendet wird, ist eine 10%-ige Lösung bevorzugt.

Bei der Herstellung der speziell bevorzugten Verbindung 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IV für die Verwendung in den nachfolgenden Reaktionen entsprechend den neuen Verfahren, welche hierin beschrieben werden, liegt die Temperatur der Kupplungs-Reaktion bei 25⁰C bis 8O⁰C und vorzugsweise bei 6O⁰C.

Die ebenfalls weiter oben erwähnte alternative Kupplungs-Reaktion verwendet Alkyl-nitrite anstelle von Natrium-nitrit und wird bewerkstelligt in der Abwesenheit von Wasser. Bei dieser Reaktion wird eine Lösung der Verbindung der Formel V, im Ueberschuss in Benzol mit Alkylnitrit, wie etwa Isoamyl-nitrit, in der Gegenwart einer Verbindung der Formel VI, bei einer Temperatur von 2O⁰C bis 80⁰C während einer Zeitspanne von 5 bis 20 Stunden

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■kt-

umgesetzt. Vorzugsweise werden bei dieser Ausführungsform dieser Erfindung Isoamyl-nitrit und eine Lösung der Verbindung der Formel V, in Benzol je tropfenweise getrennt aber gleichzeitig während einer Zeitspanne von etwa 20 Stunden zu einer überschüssigen Menge der Verbindung der Formel VI, hinzugegeben, währenddem die Temperatur im Bereich von 25⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise etwa 65⁰C aufrechterhalten wird. Das Produkt der Formel IV, wird mit einem Reduktionsmittel behandelt und in einer Art isoliert, welche jener analog ist, welche weiter oben beschrieben worden ist für die bevorzugte Kupplungs-Reaktion unter Verwendung eines Metall-nitrites.

Schlussendlich, wie früher erwähnt, kann jede der Kupplungs-Reaktionen, welche hierin beschrieben sind, weiter modifiziert werden durch Ausführung der Reaktion in der Gegenwart von Kupfer. Beispielsweise ist die Verwendung des nicht-wässrigen Mediums mit Natrium- oder Kaiium-nitrit, wie hierin beschrieben, mit vorhandenem Kupfer bevorzugt. Das Kupfer kann in der Form eines Kupfer-Pulvers oder eines Kupfersalzes vorhanden sein. Jedoch wenn ein Kupfer-Pulver gewählt wird, werden Reaktions-Bedingungen gewählt, welche eine rechtzeitige in situ-Herstellung von Kupfersalz sicherstellen. Im Stand der Technik findet sich keine

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• 4?·

Kombination von Bedingungen, wie sie in dieser Erfindung vorliegen, unter Verwendung von festem Natrium- oder Kaliumnitrit in einem nicht-wässrigen sauren Medium, in dem ebenfalls Kupfer vorhanden ist. Demnach ist diese spezielle Kupplungs-Reaktion selbst auch neu.

Die Bromierung von 2-Fluoranilin, welche weiter oben beschrieben worden ist, wird im allgemeinen ausgeführt, indem tropfenweise eine Lösung an Bromierungsmittel zu einer Lösung aus 2-Fluoranilin gegeben wird unter Bedingungen, wie sie von J.B. Wommack et al., J.Het. Chem., 6, 243 (1969) (siehe oben) beschrieben worden sind. Temperaturen von O⁰C bis -5O⁰C, vorzugsweise von -23⁰C bis -34⁰C, sind notwendig, um die selektive Bromierung in der 4-Stellung zu erhalten mit einer minimalen Bildung eines dibromierten Produktes. Das Bromierungsmittel und das Lösungsmittel bei der Bromierung von 2-Fluoranilin für die Verwendung in den neuen erfindungsgemässen Verfahren kann ausgewählt werden unter jenen, welche im Stand der Technik bekannt sind. Jedoch sind die bevorzugten Bromierungsmittel N-Bromamideoder N-Bromoimide, wobei, wie weiter oben angegeben, Dibroinantin speziell bevorzugt ist. Es wurde jetzt gefunden, dass die bevorzugten Lösungsmittel Dimethylformamid (DMF) und Dimethylacetamid umfassen, wobei DMF ganz speziell bevorzugt

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ist. Diese bevorzugten Lösungsmittel liefern unerwartet grosse Ausbeuten und unerwartet hohe Selektivität der Bromierung in der 4-Stellung, und daher liefern sie eine Verbesserung, welche im Stand der Technik noch nicht bekannt war. Verschiedene andere Lösungsmittel können verwendet werden, wie etwa Formamid, N-Methylformamid, Dioxan, Diglyme in Ethylen-chlorid oder Benzol. Die Verwendung von Benzol hat den Vorteil, dass das Reaktions-Gemisch verwendet werden kann in der hierin beschriebenen Kupplungs-Reaktion ohne weitere Reinigung. Eine weitere mögliche vorteilhafte Variation ist die in situ-Herstellung des Bromierungsmittels N-Bromacetamid in Dimethylformamid.

Die obigen speziell bevorzugten Lösungsmittel ermöglichen auch die erwähnten Vorteile bei den bekannten entsprechenden Chlorierungen von 2-Fluoranilin.

Die hergestellten 4-Bromo-2-fluoraniline können erhalten werden aus dem Reaktions-Gemisch durch herkömmliche Mittel, wie etwa Extraktion, Chromatographie, Destillation und Kombinationen davon.

Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

ml bedeutet Milliliter.

glc bedeutet Gas-Flüssigchromatographie.

g-at bedeutet Gramm-Atom.

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Die folgenden Beispiele illustrieren jeden neuen Aspekt dieser Erfindung, und gleichzeitig zeigen sie ein ganzes Verfahren für die Herstellung von 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure auf, welche eine der speziell bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen darstellt. Jedoch soll dieses Beispiel nicht als begrenzend betrachtet werden wie auch jeder spezielle Teil der erfindungsgemässen Verfahren.

Beispiel 1

2-(2-Fluor-4-biphenyIyI)-propionsäure I'.

A. 4-Brom-2-fluoranilin V.

Zu 36,5 g '(0,125 Mol, basierend auf einer Gehaltsbestimmung von 97,7%) 1,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin ("Dibromantin") unter Stickstoff in einem Tropftrichter wurden 37,5 ml DMF gegeben. Das Gemisch wurde gerührt, bis sich die Festkörper aufgelöst hatten, und anschliessend wurde die leicht gelbliche Lösung tropfenweise während 55 Minuten zu einer Lösung aus 24,1 ml (0,250 Mol) 2-Fluoranilin in 30 ml DMF gegeben, welche bei einer Temperatur von -34⁰C bis -23⁰C mit einem Trockeneis-Aceton-Bad gehalten wurde. Der Tropftrichter wurde mit 5 ml Methylenchlorid gespült, welche ebenfalls zum Reaktions-Gemisch hinzugefügt wurden. Das Reaktions-Gemisch wurde in einen Scheidetrichter

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geleert, welcher 27 ml Methylenchlorid, 128 ml Heptan, 11 g 50%-ige NaOH und 120 ml Wasser enthielt. Nach der Phasentrennung wurde die wässrige Schicht mit 50 ml 20%-igem Methylenchlorid in Heptan extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 3 χ 100 ml Wasser gewaschen. Nach der Einengung des organischen Lösungsmittel bis zu einem konstanten Gewicht wurden 46,4 g (98% der Theorie) eines Oeles erhalten. Die glc-Analyse zeigte die folgenden chemischen Ausbeuten: 4-Brom-2-fluoranilin, 94%; 2-Fluoranilin, 0,2%; 2-Bromo-6-fluoranilin, 0,3%; 4,6-Dibrom-2-fluoranilin, 0%.

Anstelle von Dibromantin können N-Bromamide oder -imide wie etwa N-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid und andere Bromierungsmittel verwendet werden. Dibromantin ist bevorzugt.

B. 4-Brom-2-fluorbiphenyl IV.

1) Natrium-nitrit-Verfahren, mit Wasser.

Eine Lösung von 96 g (0,50 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin und 60,0 g (1,0 Mol) Eisessig in 100 ml Benzol wurden tropfenweise während sieben Stunden zu einem Gemisch aus 69,0 g (1,0 Mol) Natrium-nitrit, 69 ml Wasser und 700 ml Benzol gegeben, welches bei einer Temperatur von 65 C gehalten wurde. Das Gemisch wurde anschliessend bei einer

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Temperatur von 65⁰C über Nacht (12 Stunden) unter einer Stickstoff atmosphäre gerührt. Das abgekühlte Gemisch wurde zweimal mit 400 ml lN-Chlorwasserstoffsäure gewaschen. Danach wurde auf Rückflusstemperatur über Nacht (13 Stunden) zusammen mit 20 g (0,36 Mol) Eisenpulver, 250 ml Methanol und 150 ml (1,8 Mol) konzentrierter Salzsäure erwärmt. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt und die Benzol-Schicht wurde mit 490 ml Wasser gewaschen und bei 40°C/40 mm Hg eingeengt. Das resultierende dunkle OeI wurde destilliert bei einem Druck von 10 mm Hg, um 64,6 g (51,5%) 4-Brom-2-fluorbiphenyl als das ganze Destillat mit einem Siedepunkt von hauptsächlich />-Ί32 ~141°C/8 mm zu ergeben. Das Produkt kristallisierte beim Animpfen.

Variationen beim Natrium-nitrit-Verfahren für die Herstellung von 4-Brom-2-fluorbiphenyl der Formel IV^ ergaben entsprechende Resultate, wie dies in der nachfolgenden Tabelle I dargelegt wird.

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Tabelle I

NaNO,

/ NO, Beispiel mMol mMol

ml

Säure mMol

Zugabe	Aus
zeit	beute
Std.	%
3	55
2	52
3	53
3,5	53
2	53

Andere

Teile

mMol

Da Db Dc Dd De

Df

Dg Dh Di

50 50 50 50 50

50

125

125

125

125¹

125^]

125'

6,9 105 (Essigs.)

6,9 105 (Benzoes.)

6,9 100 (Dichloressigs.)

nichts 105 (Essigs.)

6,9 100 (Methansulphons.)

nichts 100 (Essigs.)

59

50	125"	6,9	100	(BF4H)	60	2	61
50	100	6,9	40	(10% H2SO4)	70	2,5	55
50	791	nichts	152	(Trichlor-	5 bis	1/2	82
				essigs.)	13	Std.

72 wasserfreies MgSO₄

72 wasserfreies MgSO,,

15 Cu-Pulver und 83 wasserfreies MgSO₄

2) Isoamyl-nitrit-Verfahren.

Lösungen von 375 ml (325 g, 2,8 Mol) Isoamyl-nitrit und 378 g (2,0 Mol) rohem 4-Brom-2-fluoranilin in 250 ml Benzol wurden getrennt und gleichzeitig tropfenweise während etwa 20 Stunden zu 3500 ml Benzol unter heftigem Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben, und in einem Wasserbad bei einer Temperatur von 65⁰C gehalten. Das Gemisch wurde über Nacht bei einer Temperatur von 65⁰C gehalten, anschliessend abgekühlt, zweimal mit 250 ml Wasser gewaschen und eingeengt. Der dunkle oelige Rückstand wurde in 750 ml Methanol und 450 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und mit 138 g (2,1 Mol) körnigem Zink behandelt, welcher in kleinen Portionen während etwa sechs Stunden hinzugegeben wurde. Um diese "reduktive Verbesserung" zu vervollständigen, wurde die Lösung mit 54 g (1,0 Mol) feinen Eisen-Feilspänen während 0,5 Stunden behandelt. Innerhalb einer Stunde wurde die Farbe des Gemisches sichtbar heller. Die Lösung wurde mit einem Liter Wasser und einem Liter Skellysolve B Hexanen verdünnt, und die Flüssigkeiten wurden abdekandiert von den zurückbleibenden Metallen. Die wässrige Phase wurde zweimal extrahiert mit einem Liter Skellysolve B Hexanen, und dieser Teil wurde mit einem Liter Wasser, einem Liter IN-NaOH und nochmals einem Liter Wasser extra-

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hiert. Die Lösung wurde anschliessend durch wasserfreies Natriumsulfat hindurch gelassen und eingeengt, um 389 g 4-Brom-2-fluor-biphenyl zu ergeben.

Diese wurden unter Vakuum destilliert, um eine Fraktion von 282 g (56%) 2-Fluor-4-brombiphenyl, Sdp. 137-155⁰C/11 mm Hg zu ergeben, welche beim Stehenlassen auskristallisierte.

Variationen beim Alkyl-nitrit-Verfahren für die Herstellung von 4-Brom-2-fluor-biphenyl der Formel IV, sind aus den entsprechenden Resultaten ersichtlich, welche in der nachfolgenden Tabelle II aufgezeigt sind.

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Beispiel Tabelle II

NH₂

Br

mMol

Isoamyl-

nitrit

irMol

H₂O

ml

Säure

mMol

Temp. Zugabe- Aus- Andere
zeit beute Teile
⁰C Std.

ο
cn ι
to

2)a

2)b

79 nichts

76 (Trichloressigs.)

3/4 Std. 87

79 nichts

76 (Trichloressigs.)

3 bis
18

15 Cu-Pluver

83 wasserfreies MgSO₄

3/4 Std. 88 15 Cu-Pulver

3Q46512 5ο-

C. 2-(2-Fluor-4-biphenyl)propionsäure I¹.

Alle Operationen wurden unter Stickstoff- oder einer CH₂=CH₂-Atmosphäre bei trockener Ausrüstung ausgeführt.

Zu 12,2 g (0,50 g-at.) Magnesium in 100 ml wasserfreiem Aether wurden tropfenweise 15,6 g (0,083 Mol) 1,2-Dibromethan gegeben. Nachdem die Reaktion aufgehört hatte zu rückflussieren, wurden tropfenweise während zwei Stunden eine Lösung von 104,4 g (0,416 Mol) destilliertem 4-Brom-2-fluorbiphenyl in 300 ml Aether hinzugefügt. Das Gemisch wurde anschliessend während einer Stunde rückflussiert, um die Herstellung des Grignard-Reagenzes zu vervollständigen. Das Gemisch wurde abgekühlt auf -2O⁰C, mit Ethylen-Gas gesättigt, und 1,08 g (8,5 mMol) wasserfreies Nickel-chlorid (NiClj,) wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt unter einer Atmosphäre aus Ethylen-Gas bei einem Druck von 3 bis 4 atm unter heftigem Schütteln oder Rühren. Nach einer halben bis zwei Stunden bei Raumtemperatur (die Gas-Flüssigchromatographie zeigte keine Veränderung mehr) wurde überschüssiges Ethylen vollständig aus dem System entfernt durch abwechselndes Evakuieren auf einem Druck von 254 mm Hg-Säure unter heftigem Schütteln oder Rühren während zwei bis sechs Durchgängen. Das Gemisch

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wurde anschliessend auf eine Temperatur von -1O⁰C abgekühlt und mit CO^-Gas behandelt, bis die Reaktion nicht mehr exotherm war. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit 150 ml 6N-Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde zweimal gewaschen mit 100 ml Wasser, anschliessend extrahiert mit 4 Portionen ä je 100 ml lN-Kalium-bicarbonat-Lösung. Die vereinigten wässrigen Extrakte wurden viermal gewas.chen mit 50 ml Methylenchlorid und dann angesäuert mit 40 ml konzentrierter Salzsäure. Das Produkt wurde zweimal extrahiert mit 50 ml Methylenchlorid, welches durch wasserfreies Natriumsulfat gegeben wurde und eingeengt wurde, um kristalline rohe 2-(2-Fluor-4-biphenylyl)propionsäure I¹ (Flurbiprofen) in 50-80%-iger Ausbeute zu ergeben, basierend auf dem eingesetzten Biphenyl.

Das Material wurde mehrmals umkristallisiert aus der vierfachen Menge seines Gewichtes (in ml) aus 10-15% Ethylacetat in Skellysolve B Hexanen (oder Heptan) unter Verwendung von 5 Gew.-% "Pittsburgh Cal-carbon" (Aktivkohle) für die Entfärbung der letzten Kristallisation, um Flurbiprofen in 34-54%-iger Ausbeute zu erhalten, basierend auf dem Biphenyl, mit einem Schmelzpunkt von 110-114⁰C.

Bei einem bevorzugten Verfahren wurde der gemischte Katalysator für die obige Reaktion bei einem 60 mMol-Ansatz

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hergestellt durch tropfenweises Hinzufügen von 0,83 ml (1,2 mMol) einer 25%-igen Lösung von Triethylaluminium in Hexan zu einer Suspension aus 164 mg (0,60 mMol) wasserfreiem Nickel-bis(acetylacetonat) in 2 ml wasserfreiem Diethyläther in einem Bad bei einer Temperatur von -14 bis -35 C unter einer Stickstoff- oder Ethylen-Atmosphäre. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur während zwei Stunden gerührt, anschliessend wurde es zur Ary1-Grignard-Lösung bei einer Temperatur von -2O⁰C gegeben, wie weiter oben beschrieben. Die Ethylen-Aufnahme in diesem Versuch ist so rasch wie jene Aufnahme des Versuches unter Verwendung von 3 MoI-X Nickelchlorid, welches nicht vorgängig einer Alkylaluminium-Reduktion unterworfen war. Die chemische Ausbeute an Flurbiprofen betrug 82%, bestimmt durch eine glc-Gehaltsbestimmung.

Beispiel 2

2-(4-1sobutylphenyl)prop ion säure I".

A. p-Bromisobutylbenzol.

+ HBr

ΓΠ1

+ Br₂

flüssiges SO,

Isobutylbenzol M.G. - 134,2

ρ-Bromisobutylbenzol M.G. - 213,1

- 49 -

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Variante a, ohne Katalysator

Zu einer Lösung aus 67,1 g (0,50 Mol) Isobutylbenzol in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Kühlen auf eine Temperatur von -32⁰C (Badtemperatur: -45⁰C) wurden während 13 Minuten 95,9 g (0,60 Mol) flüssiges Brom gegeben. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von etwa -33⁰C während einer Stunde gehalten, anschliessend mit 25 ml Wasser behandelt und auf Raumtemperatur erwärmt, währenddem das Schwefeldioxid und das Nebenprodukt Bromwasserstoff verdampften. Die resultierende organische Phase wurde abgetrennt von der kleinen wässrigen Phase. Die wässrige Phase wurde verdünnt mit 75 ml Wasser und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Methylenchlorid-Extrakt wurde zur ursprünglichen organischen Phase gegeben und mit 25 ml 20%-iger Natriumhydroxid-Lösung und anschliessend zweimal mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Lösung wurde über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, dann unter Vakuum eingeengt, um 107,5 g eines leicht gelbgefärbten Oeles zu ergeben.

Die glc-Analyse des Produktes zeigte 1,4% Ausgangsmaterial Isobutylbenzol, 5,1% o-Bromisobutylbenzol und 94,0% p-Bromisobutylbenzol. Dies ergibt eine Ausbeute (in % der Theorie) von 5% o-Bromisobutylbenzol und 95% p-Brom-

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isobtuylbenzol.

Variante b, Verwendung von Eisen-Pulver als Katalysator

Dieses Experiment ist ähnlich dem der unkatalysierten Reaktion, ausgenommen, dass die Reaktion bei -50 bis -6O⁰C ausgeführt wurde nach der Wirkung des Katalysators bei -7⁰C.

Brom (2 ml) wurde zu einer Aufschlämmung von 1,39g (0,025 g-at, 5 Mol-1%) Eisen-Pulver in 125 ml flüssigem Schwefeldioxid gegeben, welches bei einer Temperatur von -7⁰C gehalten wurde. Nach 0,5 Stunden bei -7⁰C wurde das Gemisch auf -66⁰C abgekühlt und Isobutylbenzol (67,1 g, 0,5 Mol) wurde hinzugefügt. Das Reaktions-Gemisch wurde bei -52 bis -6O⁰C gehalten während dem Hinzufügen des Restes von total 101,9 g (0,64 Mol) Brom während 6,5 Minuten. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von -53 bis 57⁰C während 50 Minuten gehalten, anschliessend wurde es mit 49 ml Wasser behandelt und aufgearbeitet, im wesentlichen so, wie im obigen Experiment a. Die Rohausbeute betrug 106,7 g, worin 0,16 g Isobutylbenzol, 5,9 g ortho- und 91,3 g para-Bromisobutylbenzol bestimmt werden konnten. Daraus Hess sich eine Ausbeute von 6% £-Bromisobutylbenzol und 93% p-Bromisobutylbenzol errechnen.

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Der Hauptunterschied zwischen diesem Experiment und dem vorherigen Experiment besteht in der Geschwindigkeit der Bromierung bei der tiefen Temperatur. Die glc-Analyse der Reaktionen zeigte etwa 5% Ausgangsmaterial nach einstündiger Reaktion bei einer Temperatur von -33⁰C bei der vorhergehenden Reaktion, jedoch nur 0,3% nach einer Stunde bei einer Temperatur von -57⁰C bei diesem Beispiel, was angibt, dass das einwirkende Eisenbromid die Bromierung bei tiefen Temperaturen beschleunigt.

Variante c, Verwendung von Antimon-trichlorid als Katalysator

Ein Gemisch von flüssigem Schwefeldioxid (20 ml) Antimon-trichlorid (149 mg) und Brom (0,52 ml, 1,52 g, 9,5 mMol) wurde von -3O⁰C auf -72⁰C abgekühlt (einige Festkörper) und in weniger als 3 Sekunden mit 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol behandelt. Das Gemisch, welches beachtliche Mengen an Festkörpern enthielt, wurde bei einer Temperatur von -69° bis -72⁰C während 70 Minuten gerührt, und danach wurde die Reaktion mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin gequenscht. Das Gemisch wurde anschliessend auf Raumtemperatur erwärmt (das Schwefeldioxid verdampfte) und das Produkt wurde mit Hexan extrahiert. Die Hexan-Lösung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid und Wasser gewaschen, über wasser-

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3Q46512

. is-

freiem Natriumsulfat getrocknet und mit Hexan auf ein Volumen von 100 ml verdünnt, zwecks glc-Analyse. Basierend auf den Gehaltsbestimmungen betrugen die Ausbeuten an Isobutylbenzol 16%, o-Bromisobutylbenzol 4% und p-Bromisobutylbenzol 79%.

Dieses und die beiden folgenden Experimente waren kompetitive Experimente, mit dem Zweck, die relativen Reaktions-Geschwindigkeiten bei einer Temperatur von 7O⁰C während 65 bis 70 Minuten zu bestimmen. Die Reaktionen wurden gequenscht durch Zugabe von Resorcin, welches beinahe sofort mit dem übriggebliebenen Brom reagierte. Ein Standard-Versuch ohne Katalysator ergab 22% Isobutylbenzol, 2% ortho- und 74% para-Bromisobutylbenzol. Der höhere Umsatz im vorliegenden Experiment zeigt, dass Antimon-trichlorid die Reaktions-Geschwindigkeit erhöht.

Variante d, Verwendung von Brom-chlorid als Bromierungsmittel

Brom-chlorid (Dow, 1,12 g, 9,7 mMol) wurde in einem Rohr unter Verwendung von Trockeneis-Kühlung kondensiert und anschliessend mit 20 ml flüssigem Schwefeldioxid verdünnt, und die erhaltene Lösung wurde auf eine Temperatur von -72⁰C abgekühlt. Isobutylbenzol (1,57 ml, 10,0 mMol) wurde hinzugefügt, und das erhaltene Gemisch wurde bei

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einer Temperatur von -7O⁰C während 65 Minuten gerührt, bevor es mit 1,2 g (10,9 mMol) Resorcin gequenscht wurde. Nach dem Aufarbeiten und der Analyse, wie oben beschrieben, erhielt man 8% Isobutylbenzol, 6% ortho- und 83% para-Bromiso-butylbenzol. Dieses Resultat zeigt, dass die Bromierung mit Brom-chlorid rascher verläuft als mit molekularem Brom, und dass das Ausmass der ortho-Bromierung etwas höher ist.

Ein ähnliches Experiment, bei dem die BrCl-Lösung in flüssigem Schwefeldioxid zum Isobutylbenzol in flüssigem SOp bei einer Temperatur von -7O⁰C gegeben wurde, ergab Ausbeuten von 16%, 5% bzw. 80%.

Variante e, Verwendung von N-Bromsuccinimid

Zu einem Gemisch aus 1,78 g (10 mMol) N-Bromsuccinimid in 20 ml flüssigem Schwefeldioxid wurden bei einer Temperatur von -3O⁰C 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol gegeben. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von -3O⁰C bis -18⁰C während 65 Minuten gerührt und anschliessend wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Gehaltsbestimmungen ergaben nur 2% p-Bromisobutylbenzol und 88% wiedergewonnenes Ausgangs-Isobutylbenzol, was anzeigt, dass die Reaktion mit NBS sehr langsam bei dieser Temperatur verläuft.

Variante f, Verwendung von N-Bromacetatnid katalysiert durch BrCl

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it-

Zu einem Gemisch aus 1,39 g (10 mMol) N-Bromacetamid in 19 ml flüssigem Schwefeldioxid wurden bei einer Temperatur von -7O⁰C 1,57 ml (10,0 mMol) Isobutylbenzol hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit einer Lösung von 0,05 ml BrCl in 1,5 ml SO₂ behandelt und anschliessend bei einer Temperatur von -7O⁰C während 65 Minuten gerührt, wonach es wie weiter oben beschrieben aufgearbeitet wurde. Die glc-Analyse zeigte 62% Isobutylbenzol, 1,5% ortho-Bromisobutylbenzol und 35% para-Bromisobutylbenzol. Dieses Resultat zeigt, dass die N-Brom-Verbindungen als Bromierungsmittel funktionieren, wenn ein Säure-Katalysator (äquivalent zu HCl) hinzugefügt wird. Die Nieder-Temperatur-Reaktion in flüssigem SO₂ wird katalysiert durch Eisen-Pulver oder Antimon-trichlorid, jedoch sind diese nicht nötig für eine effiziente Bromierung. Brom-chlorid ist auch ein wirkungsvoller Katalysator für das Bromierungsmittel, erhält man dabei doch bis zu 90%-igen Umsetzungen ins p-Brom-Isomere.

B. 2-(4-Isobuty!phenyl)prop ionsäure.

+ Hg

1) + Ethylen Katalysator

2) - Ethylen

COOH

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Eine Lösung von 1,0 ml 1,2-Dibromethan in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) wurde tropfenweise während fünf Minuten zu einem Gemisch aus 1,90 g (78 g-at) Magnesium-Spänen in 10 ml THF gegeben. Das Gemisch wurde während zwei Minuten rückflussiert, anschliessend durch tropfenweise Hinzugabe während 50 Minuten mit einer Lösung aus 12,85 g (60 mMol) p-Bromisobutylbenzol in 20 ml THF behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde während 15 Minuten rückflussiert, um die Reaktion zu vervollständigen. Das Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von -2O⁰C abgekühlt, 240 mg wasserfreies NiCl_? wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt unter heftigem Rühren oder Schütteln unter einer Atmosphäre von Ethylen-Gas bei einem Druck von 3 bis 4 atm. Nach 0,5 bis zwei Stunden bei Temperaturen bis zu 30 C hörte die Ethylen-Aufnahme auf, und das Gemisch wurde auf einen Druck von 254 mm Hg-Säule evakuiert und bei diesem Druck während 20 Minuten (Bad-Temperatur 45⁰C) geschüttelt, um überschüssiges Ethylen vollständig aus der Lösung zu entfernen. Das Gemisch wurde anschliessend auf eine Temperatur von -15⁰C abgekühlt und mit überschüssigem Kohlenstoffdioxid-Gas behandelt. Das Produkt wurde isoliert durch Ansäuern, Extraktion des sauren Produktes aus Aether mit

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lN-Kaliumhydroxid, anschliessendes Ansäuern der letzteren Lösung_s um rohes Ibuprofen zu erhalten. Basierend auf der glc-Gehaltsbestimmung des rohen Produktes betrug die chemische Ausbeute 47%. Reines Ibuprofen mit einem Schmelzpunkt von 73 - 74⁰C wurde erhalten mit 91%-iger Wiedergewinnung durch Umkristallisieren des Natriumsalzes aus Wasser, gefolgt von Ansäuern.

Ein weiter Bereich von Hydratropasäuren, welche gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind gut bekannt als therapeutische Mittel. Man vergleiche beispielsweise Wong, "Kapitel 18. Non-steroidal Anitinflammatory Agents" Annual Reports in Medicinal Chemistry Band 10, Utility of Hydratropic Acids, Abschnitt IV Metabolie Diseases and Endrocrine Function Ed: Morland Seiten 172-181 (1975), US-Patente Nrn. 3,624,142; 3,755,427; 3,865,949; 3,784,705 und 4,052,514. Gleichfalls sind die substituierten Biphenylyl-Verbindungen, welche gemäss der neuen erfindungsgemässen Kupplungs-Reaktion hergestellt worden sind, gut bekannt, sowohl als therapeutische Mittel als auch als Vorläufer für therapeutische Mittel.

Ausgangsmaterialien, welche in den erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden, können hergestellt werden durch bekannte Verfahren, oder sie sind bekannt, und/oder

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sie sind im Handel erhältlich.

Beispiel 3

Alternatives und bevorzugtes Aufarbeiten von Flurbiprofen durch Destillation.

Ein Toluol-Extrakt aus rohen Säuren aus der Hydrolyse und der Extraktion der Grignard-Carboxylierung, welches 51,3 g Flurbiprofen gemäss glc-Gehaltsbestimmung enthielt, wurde eingeengt, und der Rückstand wurde unter Vakuum destilliert. Die Fraktion, welche bei einer Temperatur von 119 bis 176⁰C (am meisten bei 172 bis 176⁰C) bei einem Druck von 0,4 bis 0,5 mm siedete, wurde gesammelt (49,2 g, kristallisierte aus) und umkristallisiert aus einem Gemisch aus 25 ml Ethylacetat und 170 ml Heptan (Entfärbung mit 0,5 g Darco G-60). Das trockene Produkt wog 44,6 g (87% Wiedergewinnung des erhaltenen Produktes). Die glc-Gehaltsanalyse zeigte eine Reinheit von 98,4%.

Beispiel 4

Bromierung von 2-Chloranilin.

Eine Lösung von 286 g (1,0 Mol) Dibromantin in 300 ml DMF wurde tropfenweise während drei Stunden zu einer Lösung aus 250 g (2,0 Mol) 2-Chloranilin in 235 ml DMF gegeben, welche mit einem Trockeneis-Aceton-Bad auf einer Temperatur von -30 bis -4O⁰C gehalten wurde und unter einer

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Stickstoff-Atmosphäre stand. Das Gemisch wurde im Kühlschrank bei einer Temperatur von 0 C über Nacht aufbewahrt, und anschliessend wurde die Menge von noch vorhandenem 2-Chlorani1 in mittels glc-Analyse bestimmt. Weil noch eine geringe Menge an 2-Chloranilin vorhanden war (ungefähr 2%), wurden weitere 2,86 g (0,01 Mol) Dibromantin in 3 ml DMF während 3 Minuten zum Reaktions-Gemisch, welches auf -25⁰C abgekühlt war, hinzugefügt. Das Reaktions-Gut wurde anschliessend auf eine Temperatur von 2O⁰C erwärmt und auf exakt 1000 ml mit DMF verdünnt, um davon eine Probe für die glc-Analyse zu erhalten. Die glc-Gehaltsbestimmung zeigte eine Ausbeute von 99% an 4-Brom-2-chloranilin. Die DMF-Lösung wurden in einem Scheidetrichter mit einem Gemisch aus 96 g (1,2 Mol) 50%-iger Natriumhydroxid-Lösung, 1,25 1 20%-iges Methylenchlorid in Hexan-Lösung und 500 ml Wasser geschüttelt. Die wässrige Phase wurde mit 200 ml 20%-igem Methylenchlorid in Hexan extrahiert.

Die organischen Phasen wurden in der Folge mit der gleichen 500 ml-Teilmenge Wasser gewaschen, anschl iessend vereinigt und mit 300 ml Methylenchlorid verdünnt, als das Produkt auszukristallisieren begann wegen der Entfernung von DMF. Die Lösung wurde gewaschen mit 500 ml Wasser und dann unter Vakuum eingeengt zu einem dicken Brei.

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Dieser wurde mit 450 ml Heptan verdünnt, erwärmt, um die Kristalle aufzulösen, und anschliessend abgekühlt mit Animpfen, um ein Gemisch aus Kristallen -und OeI zu erhalten (wegen dem DMF). Danach wurde das Gemisch wieder erwärmt, mit 250 ml Wasser behandelt, abgekühlt und angeimpft. Das Produkt kristallisierte schön aus dem 2-Phasensystem. Es wurde gewaschen mit 300 ml Wasser und 250 ml Hexan, welches auf eine Temperatur von -2O⁰C abgekühlt war, und über Nacht bei Raumtemperatur getrocknet, um 367 g (91%) 4-Brom-2-chloranilin, Smp. 69-71° zu ergeben.

Beispiel 5

4-Brom-2-chi orbiphenyl.

Zu einer Lösung aus 304 g (4,41 Mol) Natrium-nitrit in 244 ml Wasser in 2,5 1 Benzol unter einer Stickstoff-Atmosphäre und in einem Wasserbad bei einer Temperatur von 62⁰C wurde tropfenweise während acht Stunden eine Lösung aus 365 g (1,77 Mol) 4-Brom-2-chloranilin und 212 ml (3,71 Mol) Eisessig in 212 ml Benzol gegeben. Das dunkle Gemisch wurde über Nacht gerührt. Die untere wässrige Schicht wurde entfernt, und Benzol wurde bei Atmosphärendruck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 600 ml Methanol und 81,4 g Eisen-Pulver gemischt, und anschliessend wurden langsam 1,093 1 konzentrierte Salzsäure hinzugegeben. Das

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Gemisch wurde während 5,5 Stunden rückflussiert, danach mit 1,4 1 Hexan und 1,4 1 Wasser verdünnt und abgekühlt. Der erhaltene Brei wurde durch Celite filtriert, welches seinerseits gut mit Hexan nachgespült wurde. Die Hexan-Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit 40 g Pittsburgh-Aktivkohle gerührt, wieder filtriert und eingeengt bis zu einem konstanten Gewicht von 355 g. Der Celite-Kuchen wurde mit Aceton extrahiert und separat behandelt.

Das rohe eingeengte Aceton-Extrakt wurde gerührt mit einem Gemisch aus 200 ml Methylenchlorid, 200 ml 85%-iger Schwefelsäure und 300 ml Hexan. Die organische Phase wurde gewaschen mit 3 χ 200 ml 85%-iger Schwefelsäure, wobei jede Wasch-Phase zurückextrahiert wurde mit der gleichen 200 ml Menge an Hexan. Die organischen Phasen wurden schlussendlich gewaschen mit Wasser und eingeengt, um daraus 28 g eines Oeles zu erhalten, welches eine wesentliche Menge des Produktes enthielt.

Diese Menge wurde mit den obigen 355 g des rohen Produktes vereinigt und chromatographiert über 3 kg Silikagel mit Hexan. Die Fraktionen, welche das Produkt enthielten, wurden gesammelt, vereinigt und eingeengt bis zu einem konstanten Gewicht, um darauf eine Gesamtmenge von 292,9 g

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(62%) 4-Brom-2-chlorbiphenyl als ein farbloses Oel zu erhalten. GC-MS (Gas-Chromatographie-Massenspektrometrie) bestätigte die Struktur: Das Massenspektrum bestand aus einer typischen BrCl (Brom-chlorid)-Triade bei 266 (M+), 268 (Basis-peak) und 270.
Beispiel 6

2-(2-ChIor- [Ϊ, Ü -biphenyl-4-yl)propionsäure Zu einer Aufschlämmung von 3,8 g (0,156 g-at) Magnesium-Spänen in 50 ml wasserfreiem Aether wurde eine Lösung aus 2,1 ml (24 mMol) 1,2-Dibromethan unter einer Stickstoff-Atmosphäre gegeben. Nachdem die Reaktion abgeflaut war, wurde langsam während zwei Stunden eine Lösung von 32,4 g (121 mMol) 4-Brom-2-chlorbiphenyl in 40 ml wasserfreiem Aether hinzugegeben. Die Reaktion wurde nahe dem Siedepunkt während der Hinzugabe gehalten. Die Reaktion wurde vervollständigt durch Riickflussieren des Gemisches während 15 Minuten nach beendeter Zugabe. Das Gemisch, in einer Parr-Flasche, wurde auf Temperaturen von <-20°C abgekühlt, und 470 mg wasserfreies Nickelchlorid wurden hinzugegeben, wonach die Flasche in die Parr-Apparatur eingesetzt wurde und unter einer Atmosphäre aus Ethylen-Gas bei einem Druck von 5,21 atm geschüttelt wurde. Das Gemisch wurde während 15 Minuten ohne Erwärmung heftig

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geschüttelt, wobei nach dieser Zeit die Temperatur des Inhaltes auf 26 C angestiegen war. Wasser zirkulierte um den Kühlmantel, um eine Temperatur von 28⁰C bis 3O⁰C aufrechtzuerhalten. Nach total 38 Minuten hörte die Aufnahme von Ethylen auf. Der Druck wurde entspannt, und das Gemisch wurde geschüttelt mit gelegentlicher Evakuierung, auf einen Druck von 25,4 bis 203,2 mm Hg-Säule während 0,5 Stunden. Das Gemisch wurde anschliessend abgekühlt auf eine Temperatur von ungefähr -13⁰C, indem eine -35⁰C kalte Kühlflüssigkeit durch den Kühlmantel geleitet wurde. Die Flasche wurde unter einen Druck von 1,36 atm gesetzt mit Kohlendioxid-Gas, und das Gemisch wurde während etwa 0,5 Stunden geschüttelt, wobei während dieser Zeit die Temperatur auf 2O⁰C anstieg.

Der Druck wurde entspannt, und das Reaktions-Gemisch wurde angesäuert mit überschüssiger IN-HCl. Die Aether-Schicht wurde abgetrennt, mit 2 χ 25 ml Wasser gewaschen und mit genügend IM-KOH extrahiert, um eine wässrige Schicht mit einem pH-Wert von 10 zu erhalten. Die organische Phase wurde mit 25 ml Wasser extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml Aether gewaschen. Die wässrigen Extrakte wurden angesäuert mit überschüssiger 10%-iger Schwefelsäure und mit 150 ml- und

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25 ml-Portionen Aether extrahiert. Die beiden Aether-Extrakte wurden vereinigt, mit 50 ml Wasser gewaschen und durch einen Watte-Pfropfen in eine Trockenflasche gegeben.

Die Aether-Lösung wurde verdünnt mit 250 ml wasserfreiem Aether und unter einer Ammoniak-Atmosphäre während 0,5 Stunden gerührt, um das Amonsalz auszufällen. Nach dem Abkühlen der Aufschlämmung in Eis wurde das Salz gesammelt, mit Aether gewaschen und in einem Strom aus Stickstoff getrocknet, um dabei 26,4 g (79%) an Ammoniumsalz als körnigen weissen Festkörper zu erhalten.

Das Amonsalz wurde umkristallisiert aus Wasser, welches eine geringe Menge an Ammoniak enthielt. Die freie Säure, welche erhalten wurde durch Ansäuern des Amonsalzes, wurde umkristallisiert aus Heptan/Ethylacetat, wobei man 18,4 g (58%) Chlorbiprofen, Smp. 134-6° erhielt.

Beispiel 7

4-Brom-2-fluorbiphenyl.

Eine Aufschlämmung, welche 1,0 g (15 mMol) Kupfer-Pulver, 12,5 g (76,5 mMol) Trichloressigsäure und 125 ml Benzol enthielt, wurde bei einer Temperatur von 23⁰C bis 26⁰C unter einem Stickstoffzelt während 4,5 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde abgekühlt auf eine Temperatur von 6⁰C und 10,5 ml (78,5 mMol) Isoamyl-nitrit wurden

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Ή-

hinzugegeben. Nach 1,5 minütigem Warten wurde eine Lösung, welche 9,5 g (50 mMol) 4-Brom-2-fluoranilin in 50 ml Benzol enthielt, tropfenweise während einer halben Stunde zur Aufschlämmung gegeben, wobei die Temperatur der Aufschlämmung zwischen 8⁰C und 17⁰C gehalten wurde. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde die grüne Aufschlämmung auf 25⁰C erwärmt und über Nacht bei einer Temperatur von 23⁰C bis 25⁰C gerührt.

Die glc-Analyse zeigte eine chemische Ausbeute von 88,7%.

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Claims (10)

1. PATENTANSPRÜCHE

   l.jverfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

   worin R¹, und R'₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl von vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyan und

   (T)₃-X \

   worin

   χ eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet,

   Kl·

   130035/0594 ORßiNAL INSPECTED

   30Α6512

   T bedeutet Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen,

   T¹ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, oder zwei Substituenten T¹ bilden zusammengenommen einen zyklischen Diester; mit der Massgabe, dass R¹, und R'p nicht in ortho-Stellung zur Biphenyl-Verknüpfung stehen können, wenn R'j und R'₂ ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl und Cyan; und

   R'₃ und R¹. sind gleich oder verschieden und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy von eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit einer Alkoxy-Gruppe von eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen, Aryloxycarbonyl, Phenyl, Cyan und Cycloalkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

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   NH,

   worin R', und R' ρ obige Bedeutungen haben,

   mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

   worin R'₃ und R¹. obige Bedeutungen besitzen,

   zusammen mit einem Metall-nitrit umgesetzt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in die genannte Kupplungs-Reaktion Kupfer-Pulver einbezogen ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

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   net, dass die Kupplung im wesentlichen aus der Reaktion der Verbindung der Formel V, mit dem wässrigen Metall-ηitrit in der Gegenwart des Benzols der Formel VI. und einer Säure besteht.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Säure Fluorborsäure ist.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung im wesentlichen aus der Reaktion der Verbindung der Formel V, mit einem nicht-wässrigen Metall-nitrit in der Gegenwart des Benzols der Formel VI,, einer Säure und Magnesiumsulfat besteht.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel V, und eine Säure je gleichzeitig zu einem Gemisch von fein zerteiltem Kaliumnitrit im Ueberschuss der Verbindung der Formel V, gegeben werden, derart, dass das Verhältnis von Kalium-nitrit zur Verbindung der Formel V, von eins bis vier beträgt und das Verhältnis der Säure zur Verbindung der Formel V₁ von eins bis vier beträgt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Brom-2-fluor-biphenyl, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Brom-2-fluoranilin und Benzol gekuppelt werden.
8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

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   Formel

   worin R¹, und R'₂ gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyan, und

   (T¹O₂C)XC-worin

   χ eine ganze Zahl von 1 bis 2 bedeutet, T Wasserstoff oder eine Alkyl-Gruppe mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen bedeutet;

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   T¹ ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, oder zwei T¹-Substituenten bilden zusammengenommen einen zyklischen Diester; und

   R'o und R¹. sind gleich oder verschieden und sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Hydroxyl, Halogen, Nitro, Alkyl mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit eins bis einschliesslich vier Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxy-Gruppe von eins bis einschliesslich sechs Kohlenstoffatome umfasst, Aryloxycarbonyl, Phenyl, Cyan und Cycloalkyl mit vier bis einschliesslich sieben Kohlenstoffatomen,

   dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

   NH,

   ^Vl

   worin R¹ ^ und R'₂ obige Bedeutungen besitzen,

   mit einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

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   worin R^! ₃ und R¹. obige Bedeutungen besitzen,

   gekuppelt wird durch separates und gleichzeitiges Hinzufügen der Verbindung der Formel V, und einem Alkylnitrit zur Verbindung der Formel VI,, derart, dass das Verhältnis der Verbindung der Formel V, zur Verbindung der Formel VI, im Bereich von 5:10 und 1:10 liegt, und die Temperatur im Bereich von 25⁰C bis 8O⁰C liegt.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Kupplung die Reaktion der Verbindung der Formel V, mit einem Alkyl-nitrit, worin Alkyl von drei bis einschliesslich acht Kohlenstoffatome enthält, in der Gegenwart eines Ueberschusses des Benzols der Formel VI, durch Hinzufügen der Verbindung der Formel V₁ und dem Alkyl-nitrit getrennt und gleichzeitig zum Benzol der Formel VI, umfasst.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 8, wobei R₂, R₃ und R. Wasserstoff bedeuten, und R, bedeutet Fluor und steht in

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    der ortho-Stellung zur -ΝΗ,,-Gruppe, so dass die spezifische Ausführungsform ein Verfahren ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass 4-Brom-2-fluoranilin und Benzol gekuppelt werden.

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