DE2524299C2

DE2524299C2 - Verfahren zur Herstellung von Toluoyl-1-methyl-pyrrol-2-acetonitrilen

Info

Publication number: DE2524299C2
Application number: DE19752524299
Authority: DE
Inventors: Michael John Baton Rouge La. Dagani; James Tzu-Fen Kao; Karl Edward Wiegand
Original assignee: Ethyl Corp
Current assignee: Ethyl Corp
Priority date: 1974-06-17
Filing date: 1975-06-02
Publication date: 1982-02-04
Also published as: JPS5134153A; FR2274614A1; GB1503205A; CA1043340A; DE2524299A1; CH614194A5; JPS5217029B2; FR2274614B1

Description

Ar—C-Cl +

R
CH-R'

R,

Ar eine Phenyl-, Thienyl-, 5-Methylthienyl-, monosubstituierte Phenyl- und/oder polysubstituierte Phenylgruppe, worin die Substituenten der substituierten Phenylgruppe Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Trifluormethylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen und/oder Methylthiogruppen umfassen,

R ein Wasserstoffatom und/oder eine niedrigmolekulare Alkylgruppe,

Ri ein Wasserstoffatom, eine niedrigmolekulare Alkylgruppe und/oder eine Benzylgruppe und

R' eine Cyanogruppe oder eine niedrigmolekulare Alkoxycarbonylgruppe

bedeuten.

Geeignete Lösungsmittel sind solche, die typischerweise bei Friedel-Crafts-Reaktionen verwendet werden, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol.

Das in dieser Weise gebildete 5-Aroyl-pyrrol-2-essigsäure-Derivat der oben angegebenen allgemeinen Formel III kann dann durch herkömmliche Hydrolyse in die entsprechende 2-Carbonsäure umgewandelt werden. So kann man eine Lösung des 5-Aroyl-pyrrol-2-essigsäure-Derivats mit einem Alkalimetallhydroxid zu dem entsprechenden Alkalimetallsalz der Säure umsetzen, wonach man das Gemisch ansäuert.

Nach der Lehre dieser Patentschrift wird eine große Vielzahl von 5-Aroyl-pyrroIen hergestellt, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, die sie zur Formulierung von Arzneimitteln geeignet machen. Die in diesem Stand der Technik beschriebenen 5-Aroylpyrrol-Verbindungen besitzen eine entzündungshemmende Wirkung, die bei Standarduntersuchungen (an dem durch Kaolin verursachten Rattenpfotenödem oder dem durch Baumwollpellets verursachten Granulom) in Dosierungen, die im allgemeinen im Bereich von 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht liegen, nachgewiesen werden kann.

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.

5-Aroyl-pyrrol-Verbindungen sind bekannt und in der US-PS 37 52 826 beschrieben. Nach der Lehre dieser Patentschrift werden die Verbindungen, wie die 5-Aroylpyrrolalkansäuren und die entsprechenden Salze, Ester, Nitrile, Amide und substituierten Amide mit Hilfe einer Friedel-Crafts-Reaktion hergestellt, und zwar durch Umsetzung eines geeigneten Aroylhalogenids der nachstehenden allgemeinen Formel I, verzugsweise eines Aroylchlorids, mit einem Pyrrol-2-essigsäure-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel II, wobei man in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise eines Metallhalogenids, wie Aluminiumchlorid, arbeitet und das gewünschte 5-Aroyl-pyrrol-2-essigsäure-Derivat der nachstehenden allgemeinen Formel III erhält Nach der Lehre dieser Patentschrift liegt der folgende Reaktionsablauf vor:

AlCl,

Aus dem Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 14, Nr. 7 (1971), Seite 647 ist es bekannt, durch Acylierung von l-Methylpyrrol-2-acetonitril mit p-Toluoylchlorid im Rahmen einer Friedel-Crafts-Reaktion 5-p-Toluoyl-lmethylpyrrol-2-acetonitril herzustellen. Diese Verfahrensweise vermag jedoch in ihrer Ausbeute, mit der die reinen Produkte erhalten werden, nicht zu befriedigen, da als Folge der angewandten Trennmethoden erhebliche Verluste auftreten.

Es besteht daher ein Bedürfnis nach einem verbesserten Verfahren zur Herstellung von 5- bzw. 4-p-Toluoyl-1-methyl-pyrrol-2-acetonitril durch Acylierung eines PyrroI-2-essigsäure-Derivats, das die gewünschten Endprodukte mit höheren Ausbeuten und höherer Reinheit liefert.

Diese Aufgabe wird nun gelöst durch die kennzeichnenden Maßnahmen des Verfahrens gemäß Hauptanspruch. Der Unteranspruch betrifft eine besonders bevorzugte Ausführungsform dieser beanspruchten Verfahrensweise.

Erfindungsgemäß bewirkt man die Umsetzung unter Verwendung eines Alkylaluminiumhalogenids als AIuminiumverbindung in einer Menge von etwa 1 Mol pro Mol p-Toluoylchlorid in einem bei Friedel-Crafts-Reaktionen üblichen Lösungsmittel, wobei man die Aluminiumverbindung dem in dem Lösungsmittel vorliegenden 1 -Methylpyrrol-2-acetonitril zuführt.

Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise hält man die Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis etwa 40° C, vorzugsweise im Bereich von 5 bis 25° C. Als Alkylaluminiumhalogenid setzt man vorzugsweise ein Dialkylaluminiumhalogenid, ein Alkylaluminiumdihalogenid und/oder ein Alkylaluminiumsesquihalogenid ein, wie Äthylaluminiumdichlorid, Diäthylaluminiumchlorid, Dimethylaluminiumchlorid und Äthylaluminiumsesquichlond.

Gemäß einer bevorzugten Verfahrensweise setzt man l-Methylpyrrol-2-acetonitril ein, das 1,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol enthält.

Erfindungsgemäß wird das p-Toluoylchlorid in einer zur Umsetzung mit der Pyrrolverbindung ausreichen-

den Menge, gewöhnlich in einer äquimolaren Menge oder in einem bis zu etwa 5%igem Überschuß verwendet

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Aluminiumverbindung ein AJkylaluminiumhalogenid eingesetzt, wozu man irgendwelche Alkylaluminiumhalogenide verwenden kann, die das Produkt oder die Reaktionspartner nicht nachteilig beeinflussen und eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit ermöglichen. Vorzugsweise handelt es sich bei der Alkylgruppe um eine niedrigmolekulare Alkylgruppe, d. h. eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Pentylgruppe oder eine Hexylgruppe. Typische Alkylaluminiumhalogenide sind Dialkylaluminiumhalogenide, wie Dimethylaluminiumbromid, Diäthylaluminiumbromid, Diäthylaluminiumchlorid, Di-n-propylaluminiumchlorid, Diisobutylalummiumjodid, Diisoamylaluminiumchlorid und Dihexylaluminiumchlorid, Alkylaluminiumdihalogenide, wie Methylaluminiumdichlorid, Äthylaluminiumdichlorid, Äthylaluminiumdibromid, n-Propylaluminiumdichlorid, Isobutylaluminiumdibromid und n-Hexylaluminiumdibromid, wobei davon auszugehen ist, daß sowohl die Dialkylaluminiumhalogenide als auch die Alkylaluminiumdihalogenide in Form von Dimeren vorliegen können.

Die erfindungsgemäß geeigneten Alkylaluminiumsesquihalogenide entsprechen der allgemeinen Formel jo R3AI2X3, worin R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedrigmolekulare Alkylgruppe der oben definierten Art, und X für ein Halogenstom stehen. Beispiele solcher Alkylaluminiumsesquihalogenide sind

Methylalutniniumsesquichlorid, ss

Methylaluminiumsesquibromid,

Äthylaluminiumsesquichlorid,

Äthylaluminiumsesquibromid,

Äthylaluminiumsesquijodid,

n-Propylaluminiumsesquichlorid, n-Propylaluminiumsesquibromid,

Isobutylaluminiumsesquichlorid,

Isobutylaluminiumsesquijodid und

n-Hexylaluminiumsesquijodid.

Die oben angesprochenen Alkylaluminiumhalogenide 4 > können einzeln oder in Form von Gemischen dem p-Toluoylchlorid oder dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Häufig werden die Alkylaluminiumhalogenide wegen ihrer Neigung, sich an der Luft zu entzünden, in Form von Lösungen in inerten Lösungsmitteln, wie w Kohlenwasserstoffen oder Äthern verwendet. Besonders geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Heptan, Isooctan, Benzol, Toluol oder Xylol. Die erfindungsgemäße Anwendung eines Alkylaluminiumhalogenids besitzt den Vorteil, daß man erhöhte ")^r> Ausbeuten erreicht, bei vernünftigen Temperaturen und vernünftigen Reaktionsgeschwindigkeiten arbeiten kann und einen sauberen Reaktionsverlauf erzielt. Es ist bekannt, daß die Pyranverbindungen in Gegenwart von Säuren polymerisieren. Es wird jedoch angenommen, m> daß bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise bei der Reaktion des p-Toluoylchlorids mit der Pyrrolverbindung ein Halogenwasserstoff gebildet wird, der sich mit einer äquivalenten Menge Alkylaluminiumhalogenid unter Bildung eines Aluniiniumhalogenids und unter b-5 Freisetzung eines gasförmigen Kohlenwasserstoffs umsetzt. In dieser Weise wird durch die Entfernung des Halogenwasserstoffs die Polymerisation des Pyrrols verhindert, wodurch die Ausbeute erhöht und die Bildung von Nebenprodukt in dem Reaktionsgemisch verhindert werden, die zu Nachläufen bzw. Siedeschwänzen führen würden.

Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, als Alkylalumir.iumhalogenid eine Verbindung einzusetzen, die als Halogen Chlor enthält Besonders bevorzugt sind daher Diäthylaluminiumchlorid, Äthylaluminiumdichlorid und/oder Äthylaluminiumsesquichlorid, und insbesondere Diäthylaluminiumchlorid. Die eingesetzte Menge an Alkylaluminiumhalogenid sollte' dazu ausreichen, eine vernünftige Reaktionsgeschwindigkeit sicherzustellen. Daher verwendet man das Alkylaluminiumhalogenid vorzugsweise in stöchiometrischer Menge und noch bevorzugter in einem geringfügigen Überschuß von bis zu etwa 10 Gew.-%.

Die Umsetzung wird erfindungsgemäß in einem bei Friedel-Crafts-Reakiionen üblichen Lösungsmittel durchgeführt, wie beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol. Bevorzugt verwendet man Methylenchlorid, Dichlorbenzol und Monochlorbenzol. Die Menge des eingesetzten Reaktionsmediums ist nicht kritisch und man kann daher eine Menge verwenden, die ein rührbares Reaktionsgemisch liefert. Die Verwendung eines Lösungsmittels ist jedoch nicht kritisch, bringt jedoch Ver^fahrensvorteile, wie eine gute Wärmeübertragung und eine Erleichterung des Kontakts der Reaktionspartner. Vorzugsweise verwendet man als Reaktionsmedium ein Alkylhalogenid oder ein Arylhalogenid, insbesondere ein Niedrigalkylhalogenid, wie Methylchlorid, Äthylenchlorid, Propylchlorid, Isopropylchlorid, Butylchlorid, Pentylchlorid, Hexylchlorid sowie die zweifach oder auch dreifach chlorierten Alkylverbindungen, sowie Monochlorbenzol, Dichlorbenzol oder Trichlorbenzol, Monochlortoluol, Dichlortoluol oder Trichlortoluol, Monochlorxylol, Dichlorxylol oder Trichlorxylol oder analoge Verbindungen, deren Bromide oder deren gemischte Halogenide. Besonders bevorzugt verwendet man als Reaktionsmedium Methylenchlorid, 1,2-Dichloräthan oder Monochlorbenzol, wobei die letztere Verbindung besonders bevorzugt ist.

Die Umsetzung wird bei einer Temperatur durchgeführt, die für eine gute Reaktionsgeschwindigkeit ausreichend ist und innerhalb der praktischen Grenzen der Kapitalinvestition und der Verfahrenr.wirtschaftlichkeit liegt. Vorzugsweise führt man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 40⁰C durch. Wenngleich höhere oder niedrigere Temperaturen angewandt werden können, erstreckt sich der bevorzugte Temperaturbereich von 5 bis 25° C. Anfänglich kann man das Reaktionsgemisch, beispielsweise unter Verwendung von Trockeneis, einfrieren, um einen Schlamm der Reaktionspartner zu erhalten, worauf man das Reaktionsgemisch auf Reaktionstemperatur erwärmt. Man kann die Reaktionspartner auch mit einer Temperatur in der Nähe der Untergrenze des Bereichs einführen, worauf die Reaktion in dem Maße abläuft, wie die Reaktionspartner bis auf eine Temperatur in der Nähe der oberen Grenze des Bereichs der Reaktionstemperatur erhitzt werden.

Die Reaktion kann ausreichend lange durchgeführt werden, um eine gute Ausbeute bei vernünftigen Reaktionsgeschwindigkeiten und im Hinblick auf vernünftige Turnuszeiten zu erzielen. Praktische Erwägungen im Hinblick auf die Größe der Vorrichtung und die Kapitalinvestition sollten bei der Bestimmung der Reaktionszeit in Betracht gezogen werden. Die

Reaktionszeit ist nicht kritisch und hangt beispielsweise von der Reaktionstemperatur, der Reaktionsfähigkeit der Reaktionspartner und dem Grad zur Vollständigkeit der gewünschten Reaktion und der Minimalisierung von Nebenreaktionen ab. Vorzugsweise werden die Reaktionspartner ausreichend lange dem Reaktor zugeführt, um die gewünschten Bedingungen zu erzielen. Das Reaktionsgemisch kann unbeschränkt lange ohne ein wesentliches Anlaufen der Reaktion bei niederen Temperaturen, beispielsweise unterhalb 0⁰C gehalten werden. Wenn man den Reaktorinhalt sich jedoch auf eine für die Reaktion ausreichende Temperatur erwärmen läßt, läuft die Reaktion während 30 bis 210 Minuten, vorzugsweise während 90 bis 180 Minuten ab. Beste Ergebnisse erhält man, wenn man die Reaktion während 90 bis 120 Minuten ablaufen läßt, wobei diese Zeiten bevorzugt werden.

Wie oben angegeben, können die Reaktionspartner bei niederen Temperaturen gemischt und auf die Reaktionstemperatur erwärmt werden. Es kann auch ein Gemisch aus p-Toluoylchlorid und der Pyrrolverbindung hergestellt und das Alkylaluminiumhalogenid entweder auf einmal oder innerhalb eines Zeitraums zu diesem Gemisch bei der Reaktionstemperatur zugegeben werden. Es kann auch ein Gemisch aus p-Toluoylchlorid und des Alkylaluminiumhalogenids in einem geeigneten Reaktionsmedium hergestellt und hierzu die Pyrrolverbindung zugegeben werden. Weiterhin ist es möglich, die Pyrrolverbindung und das Alkylaluminiumhalogenid mit dem Reaktionsmedium zu mischen und dann hierzu das p-Toluoylchlorid zuzugeben. Daher ist die Verfahrensweise und die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionspartner nicht kritisch. Bei der Reaktionstemperatur kann ein Überschuß des einen oder anderen Reaktionspartners Wirkungen auf die Selektivität und Ausbeute des gewünschten 5-p-Toluoylpyrrols haben. Es kann aber auch die Zugabe der Reaktionspartner und/oder des Alkylaluminiumhalogenids auf einmal vorgenommen oder es können einer oder mehrere der Reaktionspartner während einer relativ kurzen Zeit, beispielsweise innerhalb von 15 bis 45 Minuten, nach einem der alternativen hier beschriebenen Verfahren zugegeben werden. Beste Ergebnisse erhält man, wenn man p-Toluoylchlorid und die Pyrrolverbindung in einem geeigneten Reaktionsmedium mischt und das Alkylaluminiumhalogenid im Verlaufe von 30 bis 45 Minuten zusetzt.

Nach der Reaktion liegt das Ausgangs-Alkylaluminiumhaloger.id in Form einer Aluminiumverbindung vor, die ein weiteres, eine Alkylgruppe ersetzendes Halogenatom, aufweist. Beispielsweise wird Diäthylaluminiumchlorid umgewandelt in Äthylaluminiumdichlorid, wobei eine geringe Menge des Alkylaluminiumhalogenids wegen einer unvollständigen Reaktion oder eines zugegebenen Überschusses zurückbleiben kann. Nachdem die Reaktion ausreichend lange Zeit gegeben wurde, um im wesentlichen abzulaufen, wird das zurückbleibende Alkylaluminiumhalogenid durch ein geeignetes Zersetzungsmittel zum Zerfall gebracht, und es kann das gewünschte Endprodukt gewonnen werden, eo Hierzu kann jedes geeignete Mittel, das das Alkylaluminiumhalogenid zum Zerfall bringt, verwendet werden, typischerweise Wasser, Alkohol, verdünnte Säuren, Basen und deren Gemische, wie beispielsweise Wasser oder niedrige Alkanole, wie Methanol, Äthanol, e>: Isopropanol und verdünnte anorganische Mineralsäuren, wie Salzsäure. Bevorzugte Mittel hierfür sind Wasser, Isopropanol und verdünnte Salzsäure.

Eine weitere vorteilhafte Funktion des den Zerfall des Alkylaluminiumhalogenids bewirkenden Mitteis besteht darin, daß eine getrennte Phase gebildet wird, in der die Nebenprodukte des Alkylaluminiumhalogenid-Abbaus, z. 3. Aluminiumhydroxid i-nd/oder Aluminiumchlorid aus der organischen, das 5-p-ToluoylpyrroI-Produkt enthaltenden Phase entfernt werden. Zu diesem Zweck wird ein Überschuß des Zersetzungsmittels verwendet Vorzugsweise kann man 1 bis 2 Mol oder mehr des Zersetzungsmittels, bezogen auf die Menge des Alkylaluminiumhalogenids, verwenden. Natürlich können auch größere Überschüsse an Zersetzungsmittel zweckmäßigere Zerfallsgeschwindigkeiten und/oder Phasenabtrennungen bewirken.

Im allgemeinen benötigt man zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung einen Reaktor, der mit Temperaturfühlern, einem Rührwerk und Überkopfkondensatoren ausgestattet ist Den Reaktor beschickt man mit dem Reaktionsmedium, p-Toluoylchlorid und der Pyrrolverbindung. Man rührt das Gemisch und kühlt auf etwa O⁰C. Dann gibt man im Verlaufe von etwa 45 Minuten eine ausreichende Menge Alkylaluminiumhalogenid aus einem Zugabetrichter zu. Während der Zugabe findet eine milde exotherme Reaktion statt, wobei man die Temperaturen während der Zugabe bei 0 bis 40° C hält Das während der Reaktion gebildete Gas läßt man ab und rührt das Reaktionsgemisch '/2 bis 3V₂ Stunden nach Zugabe bei 10 bis 20⁰C. Während der letzten Stunde bildet sich nur sehr wenig Gas. Die Farbe des Reaktionsgemisches ist rötlich-braun. Man entfernt die letzten Spuren des Alkylaluminiumhalogenids nach einem der oben angegebenen Verfahren. Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform kann das Reaktionsgemisch beispielsweise in Wasser gegossen werden. Die Katalysatorzerfallsreaktion ist während der ersten Zugabe des Reaktionsgemisches in Wasser stark exotherm. Es müssen Kühlmittel vorgesehen werden, um die Temperatur unterhalb 3O⁰C zu halten. Nach der langsamen Zugabe des ersten Vierieis des Reaktionsgemisches kann die verbliebene Menge an Reaktionsgemisch mit schnellerer Geschwindigkeit zugegeben werden. Man läßt das Reaktionsgemisch sich in zwei Schichten auftrennen, die eine dunkelbraune Bodenschicht umfaßt, die das Produkt enthält. Man entfernt die untere Schicht und verdampft das Lösungsmittel, wodurch man festes 5-p-Toluoyl-substituiertes Pyrrol erhält.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren dieser Erfindung. Nach den Beispielen dieser Erfindung sind Vergleichsversuche angegeben, bei denen ein Metallhalogenid, z. B. Aluminiumchlorid, verwendet wird. Zuletzt sind verschiedene Beispiele angegeben, die typische Verfahren nach der Lehre dieser ErfindunR aufzeigen.

Beispiel 1

In einen verschließbaren Behälter gibt man 1,2 g (lOmMol) eines Nitrilgemisches, das 90,8 Mol-% l-Methylpyrrol-2-acetonitril und 9,2 Mol-% 1,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol und 1,55 g p-Toluoylchlorid (lOmMol) in 10ml Methylenchlorid enthält, das über einem Molekularsieb getrocknet wurde. Zu diesem Gemisch gibt man 2,5 ml einer Lösung, die durch Auffüllen von 6 g (11,8 mMol) Äthylaluminiumdichlorid mit trockenem Hexan auf 10 ml Lösung gebildet worden ist. Die Nitril/p-Toluoylchlorid-Ausgangslösung friert man in einem Trockeneisschlamm ein und läßt sie zum Zeitpunkt der Zugabe der Äthylaluminiumdichlorid-He-

xanlösung auftauen. Das Gemisch läßt man im Verlaufe einer halben Stunde sich auf Raumtemperatur erwärmen. Wenn die Temperatur 15 bis 20⁰C erreicht, beginnt die Bildung von Äthan, die sich 10 Minuten fortsetzt. Nach weiteren 10 Minuten gibt man 2 ml Methanol zu, wonach das Gemisch unter der Reaktionswärme und/oder Äthanentwicklung zu kochen beginnt. Man behandelt dann das Reaktionsgemisch mit etwa 50 ml verdünnter (etwa 5%iger) Salzsäure und extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt, danach über Natriumsulfat getrocknet und liefern nach Verdampfen des Methylenchlorids 2,216 g des Produkts. Dieses Material gibt man zu ausreichend 1,2-Dichloräthan unter Bildung von 50 ml einer Lösung. Eine Portion von 5 ml analysiert man mittels Dampfphasenchromatographie mit dem folgenden Ergebnis:

Unbekannt

l,2-Dimethy!-5-cyanopyrrol
1 -Methylpyrrol-2-acetonitril

0,36%
3,45%
0%

unbekannt

5-p-Toluoyl-l -methylpyrrol-2-acetonitril

4-p-Toluoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril

Nachgewiesen

Ausbeute, bezogen auf den

Ausgangsnitrilgehalt
von denen 52,6% 5-p-Toluoylnitril und 39,8% 4-p-Toluoylnitril sind.

Rückgewinnung der Ausgangsmenge

an l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol

2,04%
51,40%

38,90%
96,15%

92,4%

69,2%

Bei einem ähnlichen Verfahren wie dem von Beispiel 1 werden verschiedene andere Alkylaluminiumhalogenide und Lösungsmittel verwendet. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle I angegeben.

Tabelle I

Acylierung von l-Methylpyrrol-2-acetonitril in Gegenwart von Alkylaluminiumhalogenid

Beispiel Alkylaluminiumhalogenid

Lösungsmittel

Temperatur bei der die
Reaktion einsetzte

% Ausbeute

5-p-Toluoyl-

1-melhylpyrrol-

2-acetonitril

4-p-Toluoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril

Diisobutylaluminiumchlorid
Diisobutylaluminiumchlorid
Dimethylaluminiumchlorid

Methylenchlorid

Chlorbenzol

Methylenchlorid

In dem folgenden Beispiel wird Äthylenaluminiumdichlorid als Alkylaluminiumhalogenid während eines Zeitraums anstelle der Gesamtmenge in Form einer einzigen Zugabe wie in dem vorausgehenden Beispiel, verwendet.

Beispie! 5

In einen 1 1-Vierhalskolben, ausgestattet mit Thermometer, Rührwerk und Oberkopfkondensator, gibt man 150 g Methylenchlorid, 39 g p-Toluoylchlorid (0,25 MoI) und 30 g eines Gemisches von Pyrroien (933% l-Methylpyrrol-2-acetonitril und 4,2% l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol, 0,25 Mol insgesamt). Man rührt das Gemisch, kühlt auf 10° C und gibt dann während 30 Minuten 32 g (0,25 Mol) Äthylenahiminiumdichlorid über einen Zugabetrichter zu. Es bildet sich Äthangas, das man abläßt Man hält das Reaktionsgemisch unter Rühren 30 Minuten bei 10⁰C, erwärmt dann auf 21°C und hält die Temperatur weitere 40 Minuten. Dann gibt man 250 g Wasser langsam unter Kühlen zu, um die Temperatur unterhalb 30° C zu halten. Man trennt die organische Bodenphase ab. Sie wiegt 152 g; wie die Analyse mittels Dampfphasenchromatographie zeigt betragen die Ausbeute an 5-p-Toluoyl-l-methylpyrroI-2-acetonitril 48,7%, bezogen auf das Ausgangsprodukt und das Verhältnis 5-p-ToIuoylisomer zu 4-Toluoylisomer betrug 1,5.

25-30 44,8 25,2

25-30 48,8 23,8

etwa 5 oder weniger 62,7 34,8

Beispiel 6

In einen 500 ml-Vierhalskolben mit Thermometer, Rührwerk und Überkopfkondensator gibt man 150 g Methylenchlorid, 39 g p-Toluoylchlorid (0,25 Mol) und 40 g eines Gemisches von 1-Methylpyrrolnitrilen (93,3% l-Methylpyrrol-2-acetonitril und 4,2% 1,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol, 0,243 Mol insgesamt). Man rührt das Gemisch, kühlt auf 7,5° C und gibt dann im Verlaufe von 45 Minuten 30 g (0,25 Mol) Diäthylaluminiumchlorid über einen Zugabetrichter zu. Man beobachtet eine schwach exotherme Reaktion und hält während der Zugabe die Temperatur bei 10° C. Es bildet sich Äthangas, das man abläßt. Man hält das Reaktionsgemisch 3,5 Stunden unter Rühren bei 10° C, wobei sich nur sehr wenig Gas während der letzten Stunde bildet Die Farbe des Reaktionsgemisches ist rötlich-braun. Danach gibt man 220 g Wasser zu, um das verbliebene Diäthylaluminiumchlorid zum Zerfall zu bringen. Die Reaktion ist während der Zugabe der ersten Wassertropfen stark exotherm. Man kühlt um die Temperatur unterhalb 30° C zu halten. Nach der langsamen Zugabe der ersten 25 ml Wasser gibt man den Rest Wasser mit einer höheren Geschwindigkeit zu. Man entleert das Gemisch mit Hilfe eines Siphons und läßt es sich in zwei Schichten auftrennen. Die dunkelbraune Bodenschicht enthält das Produkt Sie wiegt 172,1 g, von denen 167 g unter Bildung von 5,71 g eines braunen Feststoffs verdampft werden.

Die durch Dampfphasenchromatographie analysierte Rohproduktlösung besitzt die folgende Zusammensetzung in Gew.-%:

Methylenchlorid

1 ^-Dimethyl-S-cyanopyrrol
1 -Methylpyrrol-2-acetonitril
5-Cyano-1,2-dimethyl-3-p-toluoylpyrrol
5-p-Toluoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril

4-p-Toluoyl-1 -methylpyrrol-2-acetonitril

Verschiedenes, unbekannt
Insgesamt

61,25 (65,8 durch Verdampfen)

0,62

0,30

0,14 21,71

9,32

etwa 0,66

93,86(98,41 mittels Verdampfung)

10

Die Materialbilanz der oben angegebenen Analyse zeigt,daß 90% des l^-Dimethyl-S-cyanopyrrols wiedergewonnen werden, aber nur 1,7% i-Methyipyrroi-2-acetonitril-Ausgangsmaterial in der Rohproduktlösung vorhanden sind. Die Ausbeute an 5-p-Toluoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril beträgt 67,4% und das Verhältnis 5-p-Toluoylisomer zu 4-p-Toluoylisorrier 2,3.

Beispiele 7 bis 11

Die Wirkung der Änderung der Reaktionszeit, Temperatur, Zugabezeit und des Abbauverfahrens der verbliebenen Alkylaluminiumhalogenid-Verbindung wird durch ein ähnliches Verfahren wie dem von Beispiel 6 untersucht. Die nachfolgende Tabelle II zeigt, daß die Reaktionstemperatur eine bedeutende Wirkung auf die Ausbeute ausübt. Die Wirkung der Änderung des Hydrolyseverfahrens des zurückgebliebenen Alkylaluminiumhalogenis hat nur geringe Wirkung auf die Ergebnisse. Die Ergebnisse der verschiedenen Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle II angegeben.

Tabelle II

Acylierung von l-Methylpyrrol-2-acetonitril mit Alkylaluminiumhalogenid als Katalysator unter wechselnden Reaktionsbedingungen

	Beispiel	8	9	10	11
	7	93,3	93,3	93,3	93,3
Reinheit des l-Methylpyrrol-2-acetonitrils*)	93,3	DEAC	DEAC	DEAC	DEAC
Alkylaluminiumhalogenid**)	DEAC	10	10	20	20
Temperatur, ⁰C	10
Zeit, Minuten		45	45	45	60
Zugabf	30	210	210	120	120
Beibehalten	180	A	B	C	C
Abbauverfahren des Alkylaluminium-	A
halogenids***)
Ergebnisse (mittels Dampfphasen
chromatographie)		1,0	2,2	0	2,7
% l-Methylpyrrol-2-acetonitril-	5,0
Ausgangsmateria!		41	«8	71	93
% l^-Dimethyl-S-cyanopyrrol-	80
Ausgangsmaterial		64	65	67	61
Ausbeute an 5-p-Toluoyl-l-methylpyrrol-	56
2-acetonitril		2,3	2,5	2,5	2.2
Verhältnis des 5-p-Toluoylisomers zu	2,4
4-p-Toluoylisomer

") 4.2% l^-Dimethyl-S-cyanopyrrol. **) DEAC = Diäthylaluminiumchlorid. "") Abbauverfahren:

A. Zugabe von Wasser zu dem Reaktionsgemisch unterhalb 34°C.

B. Zugabe von lsopropanol zu dem Reaktionsgemisch unterhalb 30⁰C, Zugabe von Wasser danach.

C. Zugabe des Reaktionsgemisches zu Wasser unterhalb 20°C.

Zu Vergleichszwecken wiederholt man das Verfahren von Beispiel 6, bei dem TriäthylaJuminium als Katalysator verwendet wird. Das Reaktionsgemisch ergibt jedoch beim Rühren nach der Zugabe von Triäthylaluminium eine feste Masse, die nicht gerührt, werden kann, so daß der Versuch abgebrochen werden mußte.

Bei einem weiteren Vergleichsversuch nach dem Verfahren von Beispiel 5 vermischt man 30 g eines Gemischesaus 1-Methylpyrrolnitrilen(90,7% 1-MethyI-

65 pyrrol-2-acetonitril und 9,3% l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrolgemisch, 0,25 Mol insgesamt) mit 38,6 g (0,25 Mol) p-Toluoylchlorid in 250 ml Methylenchlorid. Man stellt eine Aufschlämmung von 333 g Aluminiumchlorid und 250 ml Äthylenchlorid her und hält das Material durch mechanisches Rühren in einem Tropftrichter in Suspension. Man kühlt das Pyrrol/Säurechlorid-Gemisch mit Trockeneis auf —30 bis —35° C und gibt die Aluminiumchlorid-Aufschlämmung während etwa einer

halben Stunde stetig zu. Man rührt das Gemisch mit dem Magnetrührer, wodurch es in kurzer Zeit homogen wird. Das Gemisch läßt man sich dann auf etwa 20° C erwärmen, wobei die NM R-Analyse einer Probe eine wesentliche Menge an nicht umgesetztem p-Toluoylchlorid erkennen läßt. Obgleich die Pyrrolprotonen verschoben sind, wahrscheinlich durch eine Komplexbildung mit Aluminiumchlorid, ist keine merkliche exotherme Reaktion während des Erwärmens des Reaktionsgemisches auf 20° C festzustellen. Man bewirkt die Umsetzung des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur während 17 Stunden, wonach anhand einer Probe festzustellen ist, daß es vollständig umgesetzt zu sein scheint. Man hydrolysiert das Gemisch mit etwa 250 ml destilliertem Wasser, wobei sich die Phasen trennen. Man extrahiert die wäßrige Phase zweimal mit Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte mit der organischen Phase des Reaktionsgemisches und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Man verdampft das Methylenchlorid auf dem Dampfbad, wodurch man 70 g Rückstand erhält, der 16,67% Methylenchlorid (mittels Dampfphasenchromatographie festgestellt) enthält. Aus der Differenz ergibt sich das Gewicht des Rohrprodukts mit 58,33 g. Die Analyse des Rohprodukts mittels Dampfphasenchromatographie zeigt, daß 37,95% 5-p-Toluoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril und 25,98% 4-p-Toluoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril enthalten sind, woraus sich eine Ausbeute von 49,2% an 5-p-Toluoylisomer und von 33,7% an 4-p-Toluoylisomer errechnet. Das Verhältnis von 5-p-Toluoylisomer zu 4-p-Toiuoylisomer beträgt 1,46 und die Gesamtausbeute an acyliertem Pyrol nur 83%, im Vergleich zu Isomerverhältnissen von 2,2 bis 2,5 und einer Gesamtausbeute an acyliertem Pyrrol von 95 bis 99% bei der erfindungsgemäßen Verwendung von Alkylaluminiumhalogenid, wie Diäthylaluminiumchiorid. Der mittels Dampfphasenchromatographie ermittelte Anteil des rohen Produkts beträgt bei diesem Vergleichsversuch 82,54%, wobei der Rest anscheinend Aluminiumverbindungen oder Nachlauf umfaßt. Die Selektivität der Reaktion ist gering im Vergleich zu der Umsetzung mit Alkylaluminiumchlorid im Hinblick auf die Acylierung des l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrols, weil nur 11,2% dieser Ausgangsverunreinigung verbleiben im Vergleich zu etwa 93% bei der Reaktion in Gegenwart des Alkylaluminiumhalogenids.

Bei einem weiteren Vergleichsversuch, der so genau wie möglich nach Beispiel 13 der US-Patentschrift 37 52 826 durchgeführt wird, gibt man 26,6 g wasserfreies Aluminiumtrichlorid (0,20 Mol) und 80 ml 1,2-Dichloräthan (getrocknet über einem Molekularsieb) in ein Reaktionsgefäß, rührt in einer trockenen Stickstoffatmosphäre und gibt dann 30.9 g p-Toluoylchlorid (0,2 MoI) unter Bildung eines löslichen Komplexes zu, währenddem man die Temperatur unter Verwendung eines Eisbades bei etwa 25° C hält Die erhaltene Lösung überführt man in einen Tropftrichter und gibt sie im Verlaufe von 30 Minuten zu einer Lösung von 24,2 g (0,20 Mol) eines Pyrrolgemisches (90,7 Gew.-% 1-Methylpyrrol-2-acetonitril und 93 Gew.-% l^-DimethyI-5-cyanopyrrol) in 80 ml 1,2-DichIoräthan, wobei man die Temperatur bei 20° C hält Man rührt die erhaltene Lösung 20 Minuten bei Raumtemperatur und hält sie dann während 3 Minuten am Rückfluß. Man gießt die Lösung in mit verdünnter HCl angesäuertes Eis und läßt nun das Gemisch schmelzen. Man trennt die untere organische Schicht ab, vermischt sie mit einem Chloroformextrakt der oberen wäßrigen Phase und

wäscht das Gemisch nacheinander mit verdünntem 1,3-Propandianiin, verdünnter Salzsäure, 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem Natriumchlorid. Man trocknet die organische Schicht über wasserfreiem Na₂SO₄, filtriert und zieht das Lösungsmittel ab, wodurch man 56,45 g abgestripptes Produkt erhält.

Nach der Analyse mittels Dampfphasenchromatographie enthält das Produkt 16,87 g 5-p-Toluoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril plus l^-Dimethyl-S-cyano-S-p-toluoylpyrrol, 18,80 g 4-p-Toluoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril und 0,067 g l,2-DimethyI-5-cyanopyrrol. Wegen der Grenzen der Dampfphasenchromatographie und der Störung durch l^-Dimethyl-S-cyano-S-p-toluoylpyrrol konnte der Prozentsatz an 5-p-Toluoyl-1 -methylpyrrol-2-acetonitriI mit 29,1 bis 31,58% bestimmt werden. Die Ausbeute an 4-p-Toluoyl-!-methylpyrrol-2-acetonitril beträgt 43,5%, die Ausbeute an insgesamt acylierter Pyrrolverbindung 74,85%.

2ü Es ist zu ersehen, daß eine größere Ausbeute an 4-p-Toluoyl-l-methylpyrrol-2-acetonitril erhalten wird und daß die Reaktion nicht so selektiv ist wie das Verfahren der Erfindung. Dabei wurde der Versuch so genau wie möglich nach dem Beispiel 13 der US-Patentschrift 37 52 826 durchgeführt, außer daß unreines l-Methylpyrrol-2-acetonitril verwendet und mit 1,3-Propandiamin gewaschen wurde. Es sind jedoch solche geringen Abänderungen nicht als wesentlich anzusehen bei einem Vergleich der Ergebnisse mit den

jo Ergebnissen der Beispiele der Erfindung. Es ist demgemäß zu erkennen, daß die Reaktion in Gegenwart von Aluminiumalkylhalogenid selektiver ist, höhere Ausbeuten liefert und eine bessere Reaktion als nach dem Stand der Technik mit Aluminiumchlorid ermög-

Ji licht.

Ein typisches Verfahren der Erfindung wird in dem nachfolgenden Beispiel erläutert.

Beispiel 12

Ein mit Glas ausgekleideter Reaktor, ausgestattet mit Rührwerk, Kühlwassermantel, Temperaturfühlern, Ablaßleitungen und Leitungen zur Einführung von Reaktionspartnern und Entnahme des Produkts wird 15 Minuten mit Stickstoff gespült. Dann gibt man 124,7 kg Methylenchlorid in den Reaktor und läßt das Rührwerk und das Salzwasserkühlmittel in den Kühlmantel laufen. Man gibt dann 32,2 kg p-Toluoylchlorid und 24,94 kg eines Gemisches von l-Methylpyrrol-2-acetoni:ril, das gewöhnlich als Verunreinigung l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol enthält nacheinander in den Reaktor. Man erhöht die Geschwindigkeit des Rührwerks, kühlt den Inhalt des Reaktors auf 10° C und, nachdem man die Beschickungsleitung mit Stickstoff gespült hat, gibt man 24,94 kg Diäthylaluminiumchlorid mit einer Geschwindigkeit von 0,009 l/s während etwa 50 Minuten zu, während man das Reaktionsgemisch bei etwa 20° C hält Wegen der Gasentwicklung bei der Reaktion sollte das Diäthylaluminiumchlorid dem Reaktor bei geöffneter Ablaßleitung zugegeben werden. Man rührt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden, während man die Temperatur bei 20° C hält Dann füllt man einen Reaktor aus rostfreiem Stahl, der ebenso Rührwerk, Kühlwassermantel, Beschickungs- und Entleerungsleitungen, Ablüftungsleitungen und Temperaturfühler aufweist mit 174,6 kg entmineralisiertem Wasser. Man läßt das Rührwerk laufen und kühlt auf 10° C Man überführt dann, nachdem man das Reaktionsgemisch in dem ersten Reaktor während 2 Stunden bei 2O⁰C

umgesetzt hat, dieses im Verlaufe von ca. 60 Minuten in den zweiten Reaktor. Durch die Zugabe des Reaktionsgemisches von dem ersten Reaktor zu dem Wasser in dem zweiten Reaktor bildet sich ein Gas, so daß die Ablaßleitung des zweiten Reaktors geöffnet werden muß.

Nach beendeter Überführung wird das Rührwerk des zweiten Reaktors abgestellt und man läßt das erhaltene Zweiphasensystem sich während 30 Minuten trennen.

Man zieht die organische Bodenphase aus dem zweiten Reaktor ab und gewinnt das Produkt oder führt es einer weiteren Verarbeitung zu. Man nimmt eine Probe zur Analyse mittels Dampfphasenchromatographie.

Es werden mehrere Abläufe nach dem oben beschriebenen Verfahren vorgenommen. Die Ergebnisse von Beispiel 12 und der anderen Abläufe sind in der nachfolgenden Tabelle III angegeben.

Tabelle III

Ergebnisse der Acylierung nach dem Verfahren von Beispiel 12

Beispiel Nr.	1-Methylpyrrol- 2-acetonitril-Ausgangs material Reinheit (%)	Gewicht des Pro- Analyse des acylierten l-Müthylpyrrol- duktgemisches (kg) 2-acelonitriis mitteis Dampfphasen- chromatographie (%)	5-p-Toluoyl isomer	4-p-Toluoylisomer	Ausbeute an 5-p- Toiuoyi-i-meihyi- pyrrol-2-aceto- nitril (%)*)
			14,0	6,6
12	87,2	194	16,7	8,1	63,0
13	84,5	174	15,7	7,13	69,6
14	84,5	182	15,2	7,25	68,3
15	84,5	179	16,4	8,33	65.1
16	84,5	184	Menge an l-Methylpyrrol-2-acetonitril.	72,2
*) Bezogen	auf die in dem Ausgangsmaterial enthaltene	erhält. Eine Probe
	Beispiel 17	des zuletzt erhaltenen Filterkuchens

Dieses Beispiel verdeutlicht die Gewinnung von reinem, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltem 5-p-Toluoyl-1 -methylpyrrol-2-acetonitril.

Durch Umsetzen von p-Toluoylchlorid mit N-Methylpyrrol-2-acetonitril, das l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol enthält, bildet man in Gegenwart von Diäthylaluminiumchlorid bei 20⁰C in Methylenchlorid als Lösungsmittel 711 g einer Lösung, die 15,5Gew.-% 5-p-Toluoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril enthält. Man dampft die Lösung im Vakuum bei 50° C zur Entfernung des Lösungsmittels ein. Man erhält 227,7 g eines trockenen Produkts, das man mit 300 ml Methanol versetzt. Man erhitzt die Mischung zum Sieden am Rückfluß bei 52,9° C, um das Produkt in dem Methanol zu lösen. Man kühlt die Lösung auf 10° C, filtriert und erhält 138 g eines Filterkuchens, den man einmal mit 50 ml Methanol wäscht Dann wiederholt man die Maßnahmen der Auflösung und der Ausfällung zweimal, so daß man Filterkuchen mit einem Gewicht von 85 bzw. 55,5 g 5-p-Toluoyl-1-methylpyrrol-2-acetonitril besteht und einen Schmelzpunkt von 102° C bis 103° C aufweist.

Die Ausbeute an 5-p-Toluoyl-N-methylpyrrol-2-acetonitril beträgt 50%, bezogen auf die als Ausgangsmaterial eingesetzte Lösung. Nach dem Stehenlassen über Nacht haben sich aus dem ersten Filtrat Feststoffe ausgeschieden. Diese Feststoffe werden abgetrennt und eingeengt, wobei sich weitere Feststoffe gewinnen lassen. Diese Feststoffe aus dem Filtrat werden vereinigt, in 150 ml Methanol bei 52,9° C gelöst und dann auf 0°C abgekühlt, worauf die ausgefällten Feststoffe abfiltriert werden, wobei man 40,0 g eines Filterkuchens erhält. Den Filterkuchen löst man erneut in 100 ml Methanol, kühlt langsam ab, filtriert und trocknet im Vakuum. Die Analyse des Filterkuchens zeigt, daß dieser zu 87,7 Gew.-% aus 4-p-Toluoyl-l-methyl-pyrrol-2-acetonitril besteht, was einer Ausbeute von 29%.

bezogen auf die Ausgangslösung, entspricht.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines 5- bzw. 4-p-Toluoyl-1 -methyl-pyn-ol-2-aeetonitrils durch Acylierung von 1 Methyl-pyrrol-2-acetonitril mit p-Toluoylchlorid in Gegenwart einer Aluminiumverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man als Aluminiumverbindung ein Alkylaluminiumhalogenid verwendet und diese Verbindung in Anteilen von etwa 1 Mol pro Mol p-Toluoylchlorid dem in einem bei Friedel-Crafts-Reaktionen üblichen Lösungsmittel vorliegenden l-Methylpyrrol-2-acetonitril zuführt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man l-Methylpyrrol-2-acetonitril einsetzt, das l,2-Dimethyl-5-cyanopyrrol enthält.