DE60021258T2

DE60021258T2 - Verfahren zur herstellung von sevofluran und eines zwischenproduktes davon

Info

Publication number: DE60021258T2
Application number: DE60021258T
Authority: DE
Inventors: Christopher Bieniarz; V. Kornepati RAMAKRISHNA; Christopher Behme
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1999-03-26
Filing date: 2000-03-24
Publication date: 2006-04-20
Anticipated expiration: 2020-03-25
Also published as: ATE299486T1; EP1165478B1; JP2002540179A; EP1165478A1; AU773249B2; PT1165478E; CA2366673A1; WO2000058251A1; US6100434A; DE60021258D1; DK1165478T3; AU3916000A; ES2246842T3

Description

Technisches Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung des Inhalationsanästhetikums Sevofluran und eines Intermediats, das bei der Herstellung von Sevofluran nützlich ist.
Hintergrund der Erfindung
Sevofluran (Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether) ist ein Inhalationsanästhetikum und ist im U.S. Patent Nr. 3,689,571 beschrieben, welches hierin durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Die U.S. Patente Nr. 4,250,334 und 4,469,898 beschreiben Verfahren zur Herstellung von Sevofluran. Die '334 und '898 Patente sind ebenfalls hierin durch Bezugnahme eingeschlossen. Die in diesen Patenten beschriebenen Verfahren verwenden Hexafluorisopropylalkohol (HFIP) als ein Ausgangsmaterial. Das '898 Patent beschreibt ein Verfahren, in dem HFIP mit Formaldehyd, Fluorwasserstoff und einem protonierenden, dehydrierenden und Fluoridionen erzeugenden Mittel kombiniert wird. Das Patent '334 beschreibt eine Technik, in der HFIP zu einer Mischung mit stöchiometrischem Überschuß von Paraformaldehyd und Fluorwasserstoff plus ausreichend Schwefelsäure gegeben wird, um den Hauptanteil des Wassers, das durch die Reaktion erzeugt wird, zu maskieren.
Sevofluran, das gemäß den Techniken hergestellt wird, die in den Patenten '334 und '898 beschrieben sind, muß zusätzlichen Reinigungsschritten unterzogen werden aufgrund der Tatsache, daß das Polyacetal, das im ersten Schritt der beschriebenen Verfahren gebildet wird, in zahlreiche Nebenprodukte, hauptsächlich fluorierte bis-Ether, aufgespalten wird. Solche Nebenprodukte können schwer aus der Reaktionslösung zu entfernen sein. Außerdem erfordert es die Verwendung von korrodierenden Materialien, wie zum Beispiel Fluorwasserstoff und Schwefelsäure, daß während der beschriebenen Verfahren eine spezielle Ausrüstung verwendet und spezielle Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden, was die Kosten der Sevofluranproduktion erhöht.
GB-A-1 250 928 offenbart, daß Sevofluran aus dem Analogon Chlormethylether und Kaliumfluorid bei ungefähr 100°C in Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid hergestellt werden kann.
EP-A-0 901 999 offenbart, daß der chlorierte Ether (CF₃)₂CHOCH₂Cl in die fluorierte Form (CF₃)₂CHOCH₂F umgewandelt wird, indem er in der Gegenwart von Kaliumfluorid (KF) in Sulfolan zur Reaktion gebracht wird.
Es ist wünschenswert ein Verfahren bereitzustellen, das Sevofluran mit relativ hohen Ausbeuten, d.h., mindestens ungefähr 80% Ausbeute, produziert. Es ist auch wünschenswert, ein Verfahren bereitzustellen, das relativ einfach ist, d.h., ein Verfahren, das eine minimale Anzahl von Schritten und eine minimale Anzahl von Reaktionsgefäßen erfordert. Schließlich ist es wünschenswert, ein Verfahren zur Herstellung von Sevofluran bereitzustellen, das handelsübliche, nicht korrodierende und relativ kostengünstige Materialien verwendet.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betifft ein Verfahren zur Synthetisierung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether (Sevofluran). In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird Hexafluorisopropanol (HFIP) mit einer ersten Verbindung zur Reaktion gebracht, die gewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus 1,3,5-Trioxan und Paraformaldehyd, in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, um ein Intermediat, Chlormethyl-1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropylether (Sevochloran) zu produzieren. Das Sevochloranintermediat wird dann mit einer zweiten Verbindung zur Reaktion gebracht, die gewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus KF, NaF, KF₂H und NaF₂H, um Sevofluran zu produzieren.
Weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung und den beigefügten Ansprüchen ersichtlich.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 stellt ein Reaktionsschema einer ersten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung dar;
2 stellt die Umwandlungsgeschwindigkeit von HFIP in Sevochloran bei 5°C gemäß der ersten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung dar, und
3 stellt eine gaschromatographische Analyse von Sevofluran dar, das gemäß der ersten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, nach einer einzelnen Flash-Destillation des Produkts der Reaktion.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Ein repräsentatives Reaktionsschema für das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist in 1 dargestellt. Die hierin erläuterten Beispiele werden geliefert, um ein besseres Verständnis für die Verfahren der vorliegenden Erfindung zu vermitteln. Es soll darauf hingewiesen werden, daß das in 1 dargestellte Reaktionsschema und die hierin erläuterten Beispiele nur zu dem Zweck bereitgestellt werden, ein genaueres Verständnis der vorliegenden Erfindung zu vermitteln, und daß sie nicht einschränkend sein sollen. Der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung wird durch die beigefügten Ansprüche definiert.
Wie hierin detailliert ausgeführt, ist es möglich, das Verfahren der vorliegenden Erfindung in einem Single-Pot-Verfahren durchzuführen, obwohl anerkannt werden wird, daß das beschriebene Verfahren in mehreren Gefäßen ausgeführt werden kann. Ein "Single-Pot"-Verfahren ist ein Verfahren, das in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden kann. Von Personen mit grundlegenden Fachkenntnissen wird erkannt, daß Single-Pot-Verfahren bestimmte Vorteile gegenüber "Multi-Pot"-Verfahren bieten. Zum Beispiel erfordern Single-Pot-Verfahren weniger Handhabung und/oder Transfer von Komponenten, wodurch das Risiko eines Unfalls oder Fehlers reduziert wird. Single-Pot-Verfahren neigen auch dazu, aufgrund der Reduzierung der Handhabung und des Transfers von Reaktionsbestandteilen kostengünstiger als "Multi-Pot-Verfahren" zu sein.
Gemäß der Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung, das in 1 dargestellt ist, wird Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether (Sevofluran) hergestellt, indem 1,1,1,3,3,3-Hexafluorisopropanol (HFIP) mit 1,3,5-Trioxan (Trioxan) in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid zur Reaktion gebracht wird. In einer alternativen Ausführungsform wird Paraformaldehyd anstelle von 1,3,5-Trioxan verwendet. Es wird von Personen mit grundlegenden Fachkenntnissen anerkannt, daß HFIP, 1,3,5-Trioxan, Paraformaldehyd und Aluminiumtrichlorid handelsübliche Materialien sind und daß ihre Verwendung keine signifikanten Sicherheitsprobleme darstellt.
Der erste Schritt der Reaktion der vorliegenden Erfindung ist exotherm. Wenn Paraformaldehyd anstelle von Trioxan verwendet wird, ist die exotherme Reaktion schnell und relativ heftig. Der erste Schritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verläuft langsamer und kontrollierter, wenn Trioxan verwendet wird, obwohl sowohl Trioxan als auch Paraformaldehyd wirksam sind, wenn sie mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Aluminiumtrichlorid dient dazu, das 1,3,5-Trioxan oder Paraformaldehyd zu aktivieren, das im ersten Schritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Aluminiumtrichlorid wirkt außerdem als ein Chlorierungsmittel, d.h., als Quelle für Chlor, und als Dehydratisierungsmittel im ersten Schritt der Reaktion der vorliegenden Erfindung.
Es wird anerkannt werden, daß andere Chlorierungsmittel in Verbindung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Zum Beispiel kann PCl₃ anstelle von Aluminiumtrichlorid verwendet werden. Jedoch haben die Anmelder entdeckt, daß Aluminiumtrichlorid vorzuziehen ist, wenn es in Verbindung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Im ersten Schritt des in 1 dargestellten Reaktionsschemas werden ein molares Äquivalent von HFIP, 0,33 molares Äquivalent von 1,3,5-Trioxan und 1 molares Äquivalent von Aluminiumtrichlorid kombiniert, um ein Aluminiumhydroxydichlorid(HOAlCl₂)-Polymer und Chlormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether (Sevochloran) zu ergeben. Dieser erste Reaktionsschritt kann bei Raumtemperatur, d.h. ungefähr 25°C, durchgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der erste Reaktionsschritt bei einer Temperatur von 0°C bis 22°C vervollständigt.
Es wird erkannt, daß die Zeit, die erforderlich ist, um den ersten Reaktionsschritt abzuschließen, mit der Temperatur variiert, bei der die Reaktion stattfindet, d.h. je höher die Temperatur, desto schneller die Reaktion. 2 stellt die Produktion von Sevochloran aus HFIP dar, wenn der erste Reaktionsschritt bei ungefähr 5°C durchgeführt wird.
Es wurde festgestellt, daß das Aluminiumhydroxydichlorid-Polymer, das im ersten Schritt der Reaktion der vorliegenden Erfindung erzeugt wird, aufgrund seiner Abbauwirkung auf Sevochloran und Sevofluran schädliche Wirkungen auf diese haben kann. Insbesondere kann das Aluminium im resultierenden Polymer als Lewis-Säure wirken und den Abbau von Sevochloran und Sevofluran verursachen. Dementsprechend wird das Aluminiumhydroxydichlorid-Polymer, das durch den ersten Reaktionsschritt hergestellt wird, vorzugsweise entfernt oder andernfalls neutralisiert, wodurch der Abbau des Sevochlorans und/oder Sevoflurans, das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, verhindert wird.
Das Entfernen des Aluminiumhydroxydichlorids kann durch Ausfällung des Aluminiumhydroxydichlorid-Polymers und Trennen des Niederschlags von den übrigen Produkten des ersten Reaktionsschritts erzielt werden. Das abgetrennte Aluminiumhydroxydichlorid kann dann wieder recyclet und weiterverarbeitet werden, um zusätzliches Aluminiumtrichlorid zur Verwendung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zu liefern. Passende Verfahren zum Recycling von Aluminiumhydroxydichlorid werden für Personen mit grundlegenden Kenntnissen im einschlägigen Fachgebiet offensichtlich sein.
In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird das HOAlCl₂-Polymer, das durch den ersten Reaktionsschritt produziert wurde, mit Hilfe einer wässerigen Säure abgebaut. Zum Beispiel kann wässerige Salzsäure (HCl) zu den Produkten des ersten Reaktionsschrittes gegeben werden, um das HOAlCl₂-Polymer abzubauen. Es können zum Beispiel 1N – 12 N-HCl und stärker bevorzugt 4 N – 6 N HCl verwendet werden, um das HOAlCl₂-Polymer abzubauen. Es wird erkannt werden, daß andere bekannte wässerige Säuren anstelle von Salzsäure verwendet werden können.
Das Wasser in der wässerigen Säure, die benutzt wird, um das HOAlCl₂-Polymer zu zersetzen, wirkt als Lewis-Base oder Lewis-Säureinhibitor, um das Aluminium im Polymer zu neutralisieren und so zu verhindern, daß das Aluminium im Polymer den Abbau von Sevochloran verursacht, das gemäß dem ersten Schritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung erzeugt wurde.
Das abgebaute HOAlCl₂-Polymer kann mit einer Vielzahl bekannter Verfahren aus dem Reaktionsgefäß entfernt werden.
In einer alternativen Ausführungsform wird ein molarer Überschuß von KF oder ein molarer Überschuß eines anderen Alkalimetallfluorids anstelle einer wässerigen Säure verwendet, um das HOAlCl₂ zu neutralisieren.
Das Intermediat, das als Ergebnis des ersten Reaktionsschritts erzeugt wurde, d.h. Sevochloran, wird dann in einem zweiten Reaktionsschritt bevorzugt mit 1 – 5 molaren Äquivalenten, z.B. 5 molaren Äquivalenten, eines Alkalimetallfluorids zur Reaktion gebracht, das aus der ersten Spalte des Periodensystems ausgesucht wird. Das Alkalimetallfluorid wirkt als Fluorierungsmittel bei der Produktion von Sevofluran aus Sevochloran. In der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die in 1 dargestellt ist, wird Kaliumfluorid (KF) verwendet, um Sevochloran zu fluorieren und so Sevofluran herzustellen. Andere Alkalimetallfluoride, die aus der ersten Spalte des Periodensystems ausgewählt wurden und im zweiten Reaktionsschritt der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen folgendes ein, sind aber nicht notwendigerweise darauf beschränkt: NaF, KF₂H und NaF₂H. Aufgrund des Säurecharakters von KF₂H und NaF₂H ist es jedoch vorteilhaft, 1 – 3 molare Äquivalente, z.B. 2 molare Äquivalente, von entweder Natriumcarbonat (Na₂CO₃) oder Kaliumcarbonat (K₂CO₂) hinzuzufügen, um die Azidität dieser Alkalimetallfluoride zu neutralisieren, wenn eins von beiden im zweiten Schritt der Reaktion der vorliegenden Erfindung verwendet wird. Die Anmelder sind der Ansicht, daß KF das bevorzugte Salz ist aufgrund der hohen Ausbeute von Sevofluran aus seiner Verwendung gemäß der Reaktion der vorliegenden Erfindung.
Der zweite Reaktionsschritt wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Zum Beispiel können N-Methylpyrrolidon, Ethylenglykol, Wasser, t-Butanol, Höher(d.h. C≥5)-Alkyl-nicht-nukleophile Alkohole und Phenole als Lösungsmittel im zweiten Reaktionsschritt verwendet werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Lösungsmittel mit der Formel HO- (CH₂-CH₂-O)_nH, worin n = 1 – 20 und worin vorzugsweise n = 2 – 15, als Lösungsmittel bei dem zweiten Reaktionsschritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verwendet. Zum Beispiel wurde festgestellt, daß Polyethylenglykol (PEG) 400 optimale Ergebnisse liefert, wenn es als Lösungsmittel im zweiten Reaktionsschritt der vorliegenden Erfindung benutzt wird. PEG 400 ist ein bekanntes Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400 und einem Wert n von 8 – 10.
Weitere Lösungsmittel, die im zweiten Reaktionsschritt der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen folgendes ein, sind aber nicht notwendigerweise darauf beschränkt: Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphoramid (HMPA) und Ether von Polyethylenglycolen, d.h. Glymes. Zusätzlich kann ein nicht-polares Lösungsmittel in Kombination mit einem Phasentransferkatalysator im zweiten Reaktionsschritt der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Zum Beispiel kann Methyltrialkyl(C₈ – C₁₀)ammoniumchlorid als Phasentransferkatalysator in Verbindung mit einem nicht-polaren Lösungsmittel im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Wasser und polare Lösungsmittel können auch im zweiten Reaktionsschritt benutzt werden.
Anders als frühere Verfahren zur Herstellung von Sevofluran, wie zum Beispiel das Verfahren, das im U.S.-Patent Nr. 4,874,901 offenbart ist, wird der zweite Reaktionsschritt vorzugsweise in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Zum Beispiel kann Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 0,1% – 99,9% (weight-for-weight) relativ zum oben erwähnten Lösungsmittel vorhanden sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 0,1% – 5% zum oben erwähnten Lösungsmittel vorhanden. Es wurde festgestellt, daß höhere Wasseranteile möglicherweise dazu neigen, Sevochloran zu hydrolysieren und so HFIP zu erzeugen. Es wurde weiterhin festgestellt, daß höhere Wasseranteile möglicherweise dazu neigen, den zweiten Reaktionsschritt aufgrund der relativen Nichtmischbarkeit von Sevochloran in Wasser zu behindern. Es wird erkannt werden, daß Wasser als Hilfslösungsmittel wirkt, wenn es im zweiten Reaktionsschritt des Verfahrens der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Obwohl der zweite Schritt der Reaktion der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in Gegenwart von Wasser durchgeführt wird, wird erkannt, daß die Herstellung von Sevofluran aus Sevochloran gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden kann.
Das Wasser, das im zweiten Schritt der Reaktion verwendet wird, wirkt auch als Lewis-Base (Lewis-Säureinhibitor), um den Abbau des Sevoflurans, das im zweiten Reaktionsschritt produziert wird, durch Aluminiumverunreinigungen zu verhindern, die im Reaktionsgefäß als Ergebnis des ersten Reaktionsschritts vorhanden sein können. Es wird erkannt, daß die Gegenwart von Wasser und seine Funktion als Lewis-Base besonders in solchen Situationen wichtig sind, in denen das Verfahren der vorliegenden Erfindung in einem Single-Pot-Verfahren praktiziert wird, d.h. worin der erste und der zweite Reaktionsschritt in einem einzigen Reaktionsgefäß vorgenommen werden.
Der zweite Schritt der Reaktion der vorliegenden Erfindung kann bei einer Vielzahl von Temperaturen durchgeführt werden. Wenn zum Beispiel ein Polyethylenglycol-Lösungsmittel im zweiten Reaktionsschritt benutzt wird, kann eine Temperatur von 85°–95° verwendet werden. Es wird angenommen, daß höhere Temperaturen erforderlich sind, wenn ein anderes Lösungsmittel als Polyethylenglycol verwendet wird. Der Reaktionsschritt wird vorzugsweise bis zum Abschluß fortschreiten gelassen, wobei die Abschlußzeit abhängig von der Temperatur ist, bei der der zweite Schritt der Reaktion stattfindet.
Sevofluran, das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, kann aus dem resultierenden Reaktionsgemisch mit bekannten Destillationsverfahren, z.B. geschlossener Destillation, isoliert werden. In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Sevofluran aus den Produkten des zweiten Reaktionsschritts durch die Zugabe von Wasser zu den resultierenden Produkten isoliert. Sevofluran ist nicht wasserlöslich und wird deshalb im Reaktionsgefäß als untere Schicht abgetrennt. Hingegen sind eventuelle Verunreinigungen und Lösungsmittel, die in den Produkten des zweiten Reaktionsschritts vorhanden sind, wasserlöslich und daher im Wasser im Reaktionsgefäß vorhanden. Das Sevofluran kann von dem Wasser, das die aufgelösten Verunreinigungen und Lösungsmittel enthält, mit bekannten Verfahren abgetrennt werden.
Es wurde festgestellt, daß das Verfahren der vorliegenden Erfindung im wesentlichen eine 100%ige Umwandlung von Sevochloran in Sevofluran erzeugt, wie durch Gaschromatographie und andere analytische Methoden gemessen. 3 zeigt, daß die Reinheit von Sevofluran, das gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, nahe 100 liegt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird unter Berücksichtigung der folgenden Beispiele besser verständlich. Es ist jedoch nicht beabsichtigt, daß die folgenden Beispiele den Schutzumfang der Erfindung in irgendeiner Weise beschränken, da der Schutzumfang der Erfindung durch die beigefügten Ansprüche definiert wird.
Beispiel 1:
Synthese von Sevochloran
In einen trockenen, mit einem Magnetrühranker ausgestatteten 100 ml-Rundkolben wurde wasserfreies Aluminiumchlorid (18,56 g, 139,2 mmol) gegeben, und der Kolben wurde verstöpselt, um Hydrolyse durch eindringende Feuchtigkeit zu verhindern. Der Kolben, der das trockene Reagens enthielt, wurde in ein Eiswasserbad platziert, und HFIP (14,66 ml, 139,2mmol) wurde in einer einzigen Portion hinzugegeben. Der Reaktionskolben wurde lose zugestöpselt, so daß eventuelles HCl-Gas, das sich entwickelt hatte, vom Kolben abziehen konnte. Die Mischung wurde 10 Minuten lang bei 0°C gerührt; bis zu dieser Zeit war die Gasentwicklung beendet. Zum Reaktionsgemisch wurde 1,3,5-Trioxan (4,179 g, 46,4 mmol) in einer einzigen Portion gegeben, und der Reaktionskolben wurde mit einem Gummiseptum überdeckt, das über ein Verteilrohr an eine Ölwaschflasche entlüftet wurde. Das Eiswasserbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und über Nacht gerührt (ungefähr 20 Stunden). Das Reaktionsgemisch wurde dann in einem Eiswasserbad auf 0° C gekühlt, und das Gummiseptum wurde durch einen Trockeneis-/Aceton-gekühlten Kondensator ersetzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wurden in kleinen Portionen über einen Zeitraum von 5 – 10 Minuten 50 ml kalte (–20°C) wässerige 6-N-HCl gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, ließ die Entwicklung von HCl-Gas nach, und der Aufbau aus Reaktionskolben und Kondensator wurde manuell geschüttelt, um die Hydrolyse der polymeren Aluminiumsalze abzuschließen. Wasser wurde hinzugefügt (ungefähr 50 ml) in einer Menge, die ausreichte, um eventuell vorhandenes festes Material aufzulösen, bis die trübe Lösung klar wurde. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter gegossen und aufgeteilt. Das Produkt (untere Schicht) wurde abgezogen, in einen tarierten Kolben gegeben und überdeckt. Die Ausbeute an Rohprodukt betrug 27,00 g, 87%. Die Rohproduktmischung wurde qualitativ durch GC/MS bewertet wie folgt: HFIP Chlormethylether 74%, Bis-HFIP-acetal 22%, HFIP 2% und Polyketale <2%. Anschließende quantitative Analyse durch Integration der Methylen-Singulette des Chlormethylethers und des Bis-acetals im 300 MH₂H₂-H-NMR-Spektrum der Rohproduktmischung offenbarte die Zusammensetzung nach Masse wie folgt:
Sevochloran 95%
Bis-HFIP-acetal <5%
Wasser <1%
Polyketale <1%
Beispiel 2:
Umwandlung von Sevochloran in Sevofluran
Zu einer Lösung aus Sevochloran (2,16 Gramm, 10 mmol) in Diethylenglycol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur KF (2,32 Gramm, 40 mmol) gegeben. Der Reaktionskolben wurde an einen Kondensator für kaltes (5°C) Wasser angeschlossen, und das Reaktionsgemisch wurde auf 95°C erhitzt. Nach 1 Stunde zeigte die GC-MS-Analyse eines Etherextrakts des Reaktionsgemischs den vollständigen Verbrauch von Sevochloran und die Bildung von Sevofluran an. Der Reaktionskolben wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und Wasser (30 ml) wurde zum farblosen Reaktionsgemisch gegeben und kräftig gerührt, was zur Abtrennung des Produkts als Bodenschicht führte. Der Kolben wurde mit einem Destillationskopf verschraubt, und eine in ein Ölbad getauchte Vorlage wurde auf 95°C erhitzt. Sevofluran (1,42 Gramm, 71% Ausbeute) destillierte bei 58°C.
In diesem Beispiel wurde Sevofluran direkt aus dem Reaktionsgemisch destilliert, nachdem es mit Wasser verdünnt worden war. Alternativ kann die Bodenschicht des Reaktionsgemischs abgetrennt und dann destilliert werden. Dieses Hinzufügen von Wasser ist erforderlich, um den Komplex zwischen Sevofluran und dem Lösungsmittel zu spalten, wodurch die Destillation erleichtert wird.
Beispiel 3:
Single-Pot-Herstellung von Sevofluran aus HFIP
In ein 50-Liter-Reaktionsgefäß aus Glas, das mit einem mechanischen Rührapparat, einem Temperaturmeßgerät, einem Kondensator (gekühlt auf 0° – 10°C) und Kühlschlangen ausgestattet war, wurde wasserfreies Aluminiumtrichlorid (4316g, 32,37 mol, 1,00 Äquivalent) gegeben. Wasserenthaltende Naßabscheider wurden an den Reaktor angeschlossen, um eventuelles Chlorwasserstoffgas zu absorbieren, das sich in der Reaktion entwickelte. Das Aluminiumtrichlorid wurde auf 0°C gekühlt, und Hexafluorisopropanol (5540 g, 3360 ml, 32,37 mol, 1,00 Äquivalent) wurde unter Rühren in einer einzigen Portion hinzugegeben. Die Reaktion wurde bei 0°C gelassen, bis die HCl-Gasentwicklung aufgehört hatte und sich eine homogene Aufschlämmung entwickelt hatte. Dann wurde 1,3,5-Trioxan (972 g, 10,79 mol, 0,33 Äquivalent) hinzugegeben. Die Temperatur der Reaktion erhöhte sich auf 8°C. Als nächstes wurde das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt, und 13,3 Liter eiskalte 6-N-HCl wurden langsam unter kräftigem Rühren hinzugefügt. Das Löschen war exotherm, und daher blieb die Temperatur zwischen 40°C und 60°C. Als das Hinzugeben von HCl-Lösung nicht mehr zu einer exothermen Reaktion führte, wurde der Rest der HCl-Lösung schnell hinzugegeben. Dann wurde Wasser (5 Liter) hinzugefügt, um die Feststoffe aufzulösen, und das Rühren wurde fortgesetzt, bis sich zwei klare Phasen gebildet hatten. Die Wasserschicht wurde abgesaugt, und die organische Schicht wurde noch zweimal mit Wasser (5 Liter) gewaschen. Eine Destillatvorlage (Destillatsammler) wurde an das Reaktionsgefäß angeschlossen. Trockeneis-Auffanggefäße wurden ebenfalls zum System hinzugefügt, um eventuell verdampftes Sevofluran zu sammeln. PEG 400 (16 Liter, 44,31 mol, 1,37 Äquivalent) wurde unter Rühren in das Reaktionsgefäß gegeben. Karl Fischer-Analyse ergab einen Wassergehalt von 3,2%. Sprühgetrocknetes KF (5651 g, 97,26 mol, 3,00 Äquivalent) wurde dann in Portionen hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ungefähr 2,5 Stunden lang auf eine interne Temperatur von 78°C erhitzt. Eine gaschromatographische Analyse des Reaktionsgemischs zeigte, daß das gesamte Sevochloran verbraucht war. Das rohe Sevofluran (4365 g), das aus dem Reaktor destilliert wurde, wurde über MgSO₄ getrocknet. Das Reaktionsgefäß wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser (15 Liter) verdünnt und erwärmt, um eine zusätzliche Menge von Sevofluran (427 g) zu ergeben, die zwischen 100° und 110° herausdestilliert wurde. Dieses Sevofluran wurde ebenfalls über MgSO₄ getrocknet. Die Destillation des so gewonnenen rohen Sevoflurans (4792 g) wurde durchgeführt unter Verwendung einer 1-Fuß-Vigreux-Destillationskolonne, um Sevofluran (3997 g) mit einer Reinheit von ungefähr 99,4 zu liefern.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von Sevochloran, wie hierin im Zusammenhang mit dem ersten Schritt des Verfahrens zur Herstellung von Sevofluran detailliert beschrieben.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sevofluran, das Sevochloran als Ausgangsmaterial verwendet. Die Details dieses Verfahrens sind hierin detailliert im Zusammenhang mit dem zweiten Reaktionsschritt des Verfahrens zur Herstellung von Sevofluran aus HFIP beschrieben, das hierin detailliert behandelt wird.

Claims

Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether, wobei das Verfahren folgendes umfasst: Kombinieren von Hexafluorisopropanol und einer ersten Verbindung in Gegenwart eines Chlorierungsmittels, um ein Intermediat zu erzeugen, wobei die erste Verbindung gewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus 1,3,5-Trioxan und Paraformaldehyd, wobei das Chlorierungsmittel gewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus Aluminiumtrichlorid und Phosphortrichlorid; Kombinieren des Intermediats und einer zweiten Verbindung, die gewählt ist aus einer Gruppe bestehend aus KF, NaF, KF₂H und NaF₂H, um Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether zu erzeugen.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin die erste Verbindung 1,3,5-Trioxan ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin das Chlorierungsmittel Aluminiumtrichlorid ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin die zweite Verbindung KF ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin das Kombinieren des Intermediats und der zweiten Verbindung in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 5, worin das Lösungsmittel eine Formel HO-(CH₂-CH₂-O)_nH hat und worin n = 1 – 20.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 6, worin n = 8 – 10.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 7, worin das Lösungsmittel ein Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400 ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 5, worin das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Methylpyrrolidon, Wasser, t-Butanol, höheren (d. h. C≥5)-Alkylnicht-nukleophilen Alkoholen und Phenolen.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 5, worin das Lösungsmittel gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Hexamethylphosphoramid (HMPA) und Ethern von Polyethylenglykolen.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 5, worin das Kombinieren des Intermediats und der zweiten Verbindung in Gegenwart eines Hilfslösungsmittels durchgeführt wird.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 11, worin das Hilfslösungsmittel Wasser ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 12, worin das Hilfslösungsmittel in einer Menge von 0,1%– 5% m/m relativ zum Lösungsmittel vorhanden ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin die erste Verbindung 1,3,5-Trioxan ist, worin das Chlorierungsmittel Aluminiumtrichlorid ist und worin ein molares Äquivalent von Hexafluorisopropanol mit 0,33 molarem Äquivalent des 1,3,5-Trioxans und 1 molaren Äquivalent des Chlorierungsmittels kombiniert wird.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin 1 – 5 molares Äquivalent der zweiten Verbindung mit 1 molaren Äquivalent des Intermediats kombiniert wird.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin das Verfahren weiter das Auflösen eines Aluminiumhydroxydichloridpolymers mit Hilfe einer wässerigen Säure umfasst und worin das Aluminiumhydroxydichlorid durch Kombinieren von Hexafluorisopropanol und der ersten Verbindung in Gegenwart des Chlorierungsmittels hergestellt wird.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 16, worin die wässerige Säure wässerige HCl ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin das Verfahren weiter die Inaktivierung eines Aluminiumhydroxydichloridpolymers mit einem Alkalimetallfluorid umfasst und worin das Aluminiumhydroxydichlorid durch Kombinieren von Hexafluorisopropanol und der ersten Verbindung in Gegenwart des Chlorierungsmittels hergestellt wird.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 18, worin das Alkalimetallfluorid Kaliumfluorid ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin das Verfahren weiter das Trennen eines Aluminiumhydroxydichloridpolymers von dem Intermediat umfasst und worin das Aluminiumhydroxydichlorid durch Kombinieren von Hexafluorisopropanol und der ersten Verbindung in Gegenwart des Chlorierungsmittels hergestellt wird.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin das Kombinieren von Hexafluorisopropanol und einer ersten Verbindung in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, um ein Intermediat zu erzeugen, und das Kombinieren des Intermediats und einer zweiten Verbindung in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt werden.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin das Kombinieren von Hexafluorisopropanol und einer ersten Verbindung in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid bei einer Temperatur in einem Bereich von 0°C – 22°C durchgeführt wird.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, worin das Verfahren weiter die Destillierung des Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylethers umfasst.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren folgendes umfasst: Kombinieren von Hexafluorisopropanol und 1,3,5-Trioxan in Gegenwart von Aluminiumtrichlorid, um ein Intermediat zu erzeugen; Kombinieren des Intermediats und Kaliumfluorid, um Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether zu erzeugen.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 24, worin das Kombinieren des Intermediats und Kaliumfluorid in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt wird und worin das Lösungsmittel eine Formel HO- (CH₂-CH₂-O)_nH hat und worin n = 1 – 20.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 25, worin n = 8 – 10.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 25, worin das Lösungsmittel ein Polyethylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 400 ist.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 25, worin das Kombinieren des Intermediats und Kaliumfluorids in Gegenwart eines Hilfslösungsmittels durchgeführt wird, wobei das Hilfslösungsmittel Wasser umfasst.
Ein Verfahren zur synthetischen Herstellung von Fluormethyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorisopropylether gemäß Anspruch 28, worin das Hilfslösungsmittel in einer Menge von 0,1%–5% m/m relativ zum Lösungsmittel vorhanden ist.