JP4861161B2

JP4861161B2 - セボフルラン合成の廃棄物の流れから１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールの回収のためのプロセス

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Description

（関連出願の引用）
本出願は、２００３年１月１４日に出願された米国仮特許出願番号６０／４３９，９４２の利益を主張する。米国仮特許出願番号６０／４３９，９４２の開示は、その全体が参考として援用される。

本発明は、吸入麻酔剤であるフルオロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（「セボフルラン」）の合成に関連した廃棄物の流れから１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（「ＨＦＩＰ」）を回収するプロセスに関連する。

近年、フッ化エーテル（例えばセボフルラン）は、有用な麻酔剤特性を有することが見出されている。セボフルランは、麻酔の急速な開始および急速な回復を提供するので、利点のある吸入麻酔剤である。セボフルランは、酸素または呼吸を補助するために十分な量の酸素を含むガス状混合物と混合されて約１容量％〜５容量％で、温血動物に吸入経路によって投与される。

セボフルランの調製のための好ましい商業的なプロセスの多くは、出発物質として化学的中間体であるＨＦＩＰの使用に頼る。例えば、セボフルランを調製するための好ましいプロセスは、スキーム１に描かれている３工程のプロセスからなる。第１工程において、塩基の存在下での硫酸ジメチルとのＨＦＩＰの反応は、メチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（「セボメチルエーテル」）を高収率で提供する。第２に、セボメチルエーテルは、光化学的な塩素化手順で処理されて、クロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（「クロロセボ」）を提供する。第３工程において、第２工程からのクロロセボは、求核性のフッ化物源（例えば第３級アミンフッ化水素塩）と反応して、塩素をフッ化物イオンと置換して、米国特許第５，８８６，２３９号（本明細書中に参考として援用される合成方法）に開示されるように、セボフルランを提供する。

上記したプロセスは、セボフルランの高収率を提供するが、全体的なプロセスの改良が所望される。特に、セボメチルエーテルのクロロセボへの変換における有用な化学的中間体の損失は、そのプロセスの非効率に寄与する。その変換は、不要な化学種を生じるフリーラジカルプロセスである。例えば、塩素化プロセスは、所望されるクロロセボに加えて、反応していないセボメチルエーテルおよび過剰に塩素化された化学種（例えばジクロロメチル２，２，２−トリフルオロ−１−（トリフルオロメチル）エチルエーテル（「ジクロロセボ」））を生じる。

さらに、精製されたクロロセボを取得するための粗製反応生成物の蒸留もまた、そのプロセスの収率全体における損失に寄与し得る。例えば、蒸留からの廃棄物の流れ（すなわち、蒸留器の残留物）の分析は、クロロセボおよびジクロロセボに加えて、多くの他の高沸点成分（例えば、以下に示されたジ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピル）アセタール（本明細書中で「ジ−ＨＦＩＰアセタール」と言及されている））を明らかにしている。

さらに、蒸留器の残留物中の他の成分は、完全な１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ部分を示す。

ＨＦＩＰの使用に頼るセボフルランの調製に使用される他の化学的プロセスは、例えば、米国特許第５，９９０，３５９号（「第‘３５９特許」）およびＰＣＴ公報ＷＯ０２／５０００３（そのプロセスの記載は両方とも、本明細書中に参考として援用される）に開示されている。これらのプロセスは、セボフルランを形成するために酸の存在下でビス（フルオロメチル）エーテルとＨＦＩＰとを結合させる。第‘３５９特許は、化学式

を有するアセタールが、そのプロセスの副産物として生成されることを開示している。前述の副産物のアセタールに加えて、ＷＯ０２／５０００３は、そのプロセスの別の副産物としてジ−ＨＦＩＰアセタールの形成を記載している。これらの副産物の形成は、所望される生成物であるセボフルランを犠牲にして、当量のＨＦＩＰを消費し、セボフルラン調製プロセスの効率を減少させる。

セボフルランを合成するための別のプロセスは、米国特許第４，２５０，３３４（「第‘３３４特許」、そのプロセスの記載は本明細書中に参考として援用される）に開示されている。第‘３３４特許は、ホルムアルデヒド（重合形態（例えば、パラホルムアルデヒドおよび１，３，５−トリオキサン）を含む）ならびにフッ化水素とのＨＦＩＰの反応を開示している。この変換は、脱水剤（例えば濃硫酸）の存在下で、一般的に行われる。第‘３３４特許の例は、粗製反応混合物からの蒸留画分でのセボフルランおよびＨＦＩＰに加えて、ホルマール含有副産物およびアセタール含有副産物の存在を開示している。

同様に、米国特許第５，８１１，５９６号（「第‘５９６特許」、そのプロセスの説明は本明細書中に参考として援用される）は、数ある中でも、ポリエーテルの一般式

の形成を開示しており、ここでＲ^１およびＲ^２は、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルまたはハロアルキル基であり、ｎは１〜１０の整数であり、ならびにＲ^１およびＲ^２の両方は、同時に水素ではない。ポリエーテルが、セボフルランを調製するための脱水素剤（例えば、硫酸）の存在下でのＨＦＩＰ、ホルムアルデヒドおよびフッ化水素の反応における副産物として形成され得ることが開示されている。そのようなポリエーテルの生成のための他の方法もまた、第‘５９６特許に開示されている。

米国特許第６，１００，４３４号（「第‘４３４特許」、そのプロセスの説明は本明細書中に参考として援用される）は、２工程方法によるセボフルランの調製を開示している。第１工程において、ＨＦＩＰは、クロロセボを生成するために、塩素化剤（例えば、三塩化アルミニウム）の存在下での、ある量で１，３，５−トリオキサンまたはパラホルムアルデヒドのいずれかと組み合わされる。その結果として生じるクロロセボは次いで、セボフルランを提供するために、フッ化物試薬（すなわち、アルカリ金属フッ化物）と組み合わされる。第‘４３４特許の実施例１は、粗製反応生成物中のクロロセボ、ＨＦＩＰおよびポリケタールに加えて、有意な比率（すなわち、２２％）のジ−ＨＦＩＰアセタールの存在を記載している。

セボフルランについての総製造費用の有意な構成は、ＨＦＩＰについての材料費用に基づいているので、ＨＦＩＰのより効率的な使用を可能にさせるプロセスが所望される。例えば、セボフルランの合成において形成される副産物の混合物を含む廃棄物の流れからＨＦＩＰの回収を可能にするプロセスが、必要とされる。さらに、セボフルラン合成プロセスから出る廃棄物の流れ、特にハロゲン化した廃棄物の流れの体積の減少は、セボフルラン調製の費用をさらに減少させ得る。

（発明の要旨）
１つの局面において、本発明は、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を含む組成物からＨＦＩＰを取得するプロセスに関連する。そのプロセスは、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質のうちの少なくともいくつかをＨＦＩＰに加水分解するために有効な温度まで、強プロトン酸と一緒に組成物を加熱する工程、次いで、加熱された組成物からＨＦＩＰを単離する工程を包含する。

別の局面において、本発明は、セボフルランを調製するためのプロセスに関連する。そのプロセスは：
（ａ）セボフルランおよびＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を提供する１つ以上の反応においてＨＦＩＰ供給物を反応させる工程；
（ｂ）（ａ）の１つ以上の反応のうちの少なくとも１つからＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を分離する工程；
（ｃ）ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質をＨＦＩＰに変換するために有効な温度で、強プロトン酸と一緒に、分離されたＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を加熱する工程；ならびに
（ｄ）回収されたＨＦＩＰを単離する工程
を包含する。

いくつかの実施形態において、そのプロセスは：（ｅ）（ａ）のＨＦＩＰ供給物に回収されたＨＦＩＰを添加する工程を包含する。

そのプロセスのいくつかの実施形態において、工程（ｃ）および工程（ｄ）は、同時に行われる。

ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質は代表的に：
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ（ＣＦ_３）_２；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２Ｆ；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−１ＣＨ_２Ｃｌ；および
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯＣＨＣｌ_２；
から選択される１つ以上の化合物であり、ここでｎは、独立して１〜１０の整数である。

そのプロセスの１つの実施形態において、工程（ａ）は、ホルムアルデヒドおよびフッ化水素を用いてＨＦＩＰ供給物を処理して、セボフルランおよび加水分解可能なＨＦＩＰの前駆物質を提供する工程によって行われ得る。

代替の実施形態において、工程（ａ）は、ビスフルオロメチルエーテルを用いてＨＦＩＰ供給物を処理して、セボフルランおよび加水分解可能なＨＦＩＰの前駆物質を提供する工程によって行われ得る。

別の実施形態において、工程（ａ）は：
（１）塩素化剤の存在下でパラホルムアルデヒドおよび１，３，５−トリオキサンから選択される反応物を用いてＨＦＩＰを処理して、クロロセボおよびＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を提供する工程；ならびに
（２）フッ化物試薬を用いてクロロセボを処理して、セボフルランを得る工程
によって、行われる。

さらに別の実施形態において、工程（ａ）は、メチル化剤を用いてＨＦＩＰ供給物を処理して、セボメチルエーテルを得る工程、セボメチルエーテルを塩素化して、クロロセボおよびＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を得る工程、ならびにフッ化物試薬を用いてクロロセボを処理して、セボフルランを得る工程によって行われ得る。

別の局面において、本発明は、ＨＦＩＰからクロロセボを調製するためのプロセスに関し、このプロセスは：
（ａ）ＨＦＩＰ供給物をアルキル化して、セボメチルエーテルを得る工程；
（ｂ）セボメチルエーテルを塩素化して、クロロセボおよび他のＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質（例えば、ジ−ＨＦＩＰアセタールおよびジクロロセボ）を含む混合物を得る工程；
（ｃ）混合物からクロロセボを単離して、クロロセボ減損混合物を提供する工程；
（ｄ）他のＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質をＨＦＩＰに変換するために有効な温度で、強プロトン酸と一緒にクロロセボ減損混合物を加熱する工程；ならびに
（ｅ）クロロセボ減損混合物から回収されたＨＦＩＰを単離する工程
を包含する。

いくつかの実施形態において、そのプロセスは：（ｆ）（ａ）のＨＦＩＰ供給物に回収されたＨＦＩＰを添加する工程、および（ａ）から（ｅ）を繰り返す工程、を包含する。全体的なプロセスは、（ａ）から（ｆ）を繰り返すことによって、クロロセボを生成するための連続的または断続的なプロセスとして行われ得る。

いくつかの実施形態において、そのプロセスは、（ｂ）の混合物または（ｃ）のクロロセボ減損混合物からセボメチルエーテルを単離する工程をさらに包含する。

そのプロセスの特定の実施形態において、（ｃ）における強プロトン酸は、硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、リン酸およびポリリン酸からなる群から選択される。好ましい強プロトン酸は、濃硫酸である。硫酸が（ｃ）の加水分解に使用される場合、クロロセボ減損混合物は、好ましくは少なくとも１０％容量の濃硫酸と一緒に加熱される。

クロロセボを調製するためのプロセスのいくつかの実施形態において、工程（ｄ）は大気圧で行われる。そのような実施形態において、クロロセボ減損混合物が強プロトン酸と一緒に加熱される温度は、好ましくは少なくとも６０℃である。

（ｃ）におけるクロロセボの単離は、混合物の蒸留および蒸留されたクロロセボの単離によって行われ得る。特定の実施形態において、単離は、クロロセボに加えて、反応していないセボメチルエーテルの単離をさらに包含し得る。単離は、別々の蒸留分画でのクロロセボおよび反応していないセボメチルエーテルの単離と一緒に分留によって行われ得る。

（定義）
次の用語は、本出願の目的のために、以下に示すそれぞれの意味を有するものとする。

「ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質」は、セボフルラン自体とは別であり、完全な１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ部分（（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ−）を有する化合物を意味し、そして酸加水分解に影響を受けやすく、その結果、ＨＦＩＰがそのような処理をうけて放出される１つ以上の部分を含む。

（発明の詳細な説明）
本発明は、セボフルランの合成において生成された廃棄物の流れからＨＦＩＰを回収するプロセスに関連する。本発明の方法を使用すると、セボフルラン合成プロセスの費用効果が、セボフルラン合成プロセスにおける有益な物質の回収によって、および廃棄物の流れの体積の減少によって改善される。

１つの実施形態において、本発明は、セボフルランおよびＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を提供する１つ以上の反応においてＨＦＩＰ供給物を反応させる工程を含む、セボフルランを調製するためのプロセスに関連する。ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質は、完全な１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ部分、および酸加水分解に影響を受けやすく、その結果、ＨＦＩＰがそのような処理をうけて放出される１つ以上の部分を含む。従って、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質は、ＨＦＩＰの供給源としてみなされ得、次いで酸加水分解を介して利用され得る。

そのプロセスはまた、セボフルランを提供する１つ以上の反応からＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を分離する工程を包含する。そのような分離は、精製されたセボフルランまたは所望のセボフルラン前駆物質（例えば、クロロセボ）を単離して、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を含む粗製反応混合物をそのままにする工程を包含する。分離されたＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質は、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質をＨＦＩＰに変換するために有効な温度で、強プロトン酸と一緒に加熱され、その後、ＨＦＩＰは、例えば、蒸留によって単離される。

ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質は、化学的中間体としてＨＦＩＰを使用するセボフルランの調製のためのいくつかの異なるプロセスと関連して上記に議論したように生じ得る。例えば、いくつかのプロセスにおいて、そのようなＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質は、セボフルランを直接的に産生する反応、または上記のようにセボフルランを調製する際に使用される化学的中間体を与える反応において形成される副産物として生じ得る。いくつかの例において、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質は、ＨＦＩＰと１当量以上のホルムアルデヒド（またはパラホルムアルデヒドまたは１，３，５−トリオキサンなど）との反応を介して生じ得る。これらの副産物もまた、精製工程（例えば蒸留）の間に発生し得る熱または加水分解プロセスの結果として形成し得る。

ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質は、完全なヘキサフルオロイソプロピルオキシ部分、および酸加水分解に影響を受けやすい１つ以上の部分を共有する。そのような加水分解可能な部分は、アセタール、ケタール、ヘミアセタール、ヘミケタール、α−ハロメチルエーテル、α，α−ジハロメチルエーテルなどを含む。ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質としては、例えば、以下が挙げられる：
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ（ＣＦ_３）_２（ここで、ｎは１〜１０の整数、特にｎ＝１である）；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２Ｆ（ここで、ｎは１〜１０の整数、特にｎ＝１である）；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３（ここで、ｎは１〜１０の整数、特にｎ＝１である）；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２Ｃｌ（ここで、ｎは０〜１０の整数、特にｎ＝０または１である）；および
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯＣＨＣｌ_２を含む。
これらの前駆物質は混合物の形態であり得る。

本発明の好ましい実施形態において、セボフルランは、スキーム１に描かれた反応順序に従って調製される。上記のように、この反応順序を行うことは、所望のセボフルランに加えて、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質の生成をもたらし得る。特に、セボメチルエーテルのクロロセボへの変換は、反応していないセボメチルエーテル、クロロセボおよび他のＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質の混合物をもたらす。混合物からのクロロセボの単離は、精製したクロロセボに加えて、クロロセボ減損混合物を提供する当業者に周知である任意の精製手順によって達成され得る。例えば、蒸留手順が使用され得る。単離手順が蒸留手順を含む場合、クロロセボ減損混合物は蒸留器中に残ったままであり得ながらも、単離されたクロロセボが蒸留中に回収され得る。クロロセボ減損混合物は代表的に、蒸留されていないクロロセボに加えて、少ない割合のジクロロセボを含む他のＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質、および蒸留の間に発生する熱または加水分解プロセスによって形成する、多くの他の高沸点成分を含む。クロロセボ減損混合物の組成物は、蒸留プロセスのパラメータ（例えば、蒸留器の温度およびプロセスの持続時間）に依存して変化し得る。例えば、混合物中に残っているクロロセボの割合は、単離されたクロロセボを含む蒸留画分に対する耐性に依存して変化し得る。

代表的に、蒸留手順は、分留手順を含み、その特定された純度のクロロセボの画分は回収および組み合わされる。蒸留は、クロロセボに加えて、反応していないセボメチルエーテルが回収され得るように行われ得る。好ましくは、行われる蒸留は、クロロセボおよびセボメチルエーテルが、別々の蒸留画分中に単離されるように、分留である。特に、回収されたセボメチルエーテルは、塩素化反応のための供給物として再利用され得る。

クロロセボ減損混合物は、他のＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質をＨＦＩＰに変換するために有効な温度で、強プロトン酸（例えば、濃硫酸）と一緒に加熱される。当業者に容易に理解されるように、混合物中に存在する任意のクロロセボは、さらなる量のＨＦＩＰを提供するために、反応条件下で、他のＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質と一緒に加水分解される。

本明細書で使用される場合、「強プロトン酸」という用語は、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を加水分解して、ＨＦＩＰを提供するために効果的である酸をいう。そのような酸としては、好ましくは、硫酸、ポリリン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。適切な反応パラメータを操作すること（例えば、（例えば、圧力容器を使用して）大気圧より高いレベルまで反応圧力を上げること）は、他の酸（例えば、塩酸、リン酸など）が、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質の加水分解を達成するために使用されることを可能にし得る。

このプロセスの好ましい実施形態において、強プロトン酸は、濃硫酸である。好ましくは、クロロセボ減損混合物の量に対して添加される濃硫酸の割合は、全加水分解混合物（すなわち、クロロセボ減損混合物および濃硫酸）の少なくとも１０容量％であり、より好ましくは、濃硫酸の割合は少なくとも２０容量％を含む。

このプロセスの魅力的な特性は、硫酸の１回の投入物が、加水分解の効果を大幅に減少させずに、クロロセボ減損混合物の何回かの投入物を加水分解するために再利用され得ることである。この特性は、このプロセスから出る廃棄物の流れを処理する負荷を大幅に減少させる。例えば、強酸性水溶液の廃棄物の流れは、さらに処理される前、および最終的に排出される前に、代表的に中和されなければならない。従って、強酸性の廃棄物の流れにおける体積の減少は、特に、商業的な規模のプロセスにとって所望される。

クロロセボ減損混合物および濃硫酸を含む混合物の加水分解は、好ましくは６０℃以上の温度で、大気圧で行われ得る。さらに好ましくは、加水分解は、加水分解混合物の有機成分の還流を引き起こすために十分な温度で行われる。加水分解はまた、より長い反応時間を利用することによってより低い温度で、またはより高圧力でプロセスを行う（例えば、圧力容器を使用する）ことによってより高い温度で、行われ得る。

加水分解混合物からのＨＦＩＰの回収は、多くの方法によって行われ得る。そのプロセスの好ましい実施形態において、形成されるＨＦＩＰは、加水分解反応の実質的な完了（すなわち、有用なレベルのＨＦＩＰの回収を提供するために十分な完了）の後、反応容器から直接的に蒸留される。

別の好ましい実施形態において、ＨＦＩＰは、加水分解プロセスと同時に蒸留される。蒸留が加水分解と同時に行われるプロセスの実施形態において、反応していないクロロセボおよび他のＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を反応器に戻す間に、分留塔がＨＦＩＰ（および任意のセボメチルエーテル）の蒸留を可能にするために使用され得る。この実施形態において、回収プロセスは連続的なプロセスとして行われ得、そのプロセスにおいて、さらなるクロロセボ減損混合物を反応器に添加しながら、ＨＦＩＰは分留によって反応器から連続的に取り出される。

代替の実施形態において、ＨＦＩＰは、加水分解された混合物の全量または分離された有機相のいずれかと水もしくは他の水溶液とを混合することによって回収され得；続いて、例えば、蒸留によって、精製されたＨＦＩＰが単離され得る。必要に応じて、蒸留に使用される酸は、希塩基水溶液を用いて反応混合物を希釈することによって；または水を用いて反応混合物を希釈し、続いて塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を加えることによって、部分的または完全のいずれかに中和され得る。

何らかの蒸留器の残留物またはＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質の他の供給源からのクロロセボ減損混合物は、組み合わされ得、そして強プロトン酸を用いる加水分解は、組み合わされた混合物について行われ得ることは、当業者に容易に理解される。また、加水分解混合物の２以上のバッチは、組み合わされた加水分解混合物の他の成分から回収されたＨＦＩＰを単離するより前に組み合わされ得る。別の実施形態において、スキーム１のメチル化反応からの水溶性の廃棄物の流れは、ある量の反応していないＨＦＩＰを含み、組み合わされた混合物の他の成分からＨＦＩＰを単離するより前に、加水分解混合物と組み合わされ得る。

加水分解混合物から単離されて回収されたＨＦＩＰは、このプロセスの第１工程（すなわち、ＨＦＩＰのメチル化）にＨＦＩＰを再び導入することによって再利用され得る。回収されたＨＦＩＰは、単独で、またはＨＦＩＰの新しい投入物と組み合わせて、再び導入され得る。

もちろん、本発明の範囲をどのようにも限定するとは解釈されるべきではないが、以下の実施例は、さらに本発明を説明する。

ガスクロマトグラフィーを、以下の条件下で行った：毎分４℃で５５℃〜１４０℃の温度勾配プログラムを使用して、熱伝導率検出器を備えたＨｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ５８９０機器および１／８’’ＩＤ×１２’「混合カラム」（ＳｕｐｅｌｃｏＩｎｃ．，６０／８０ＣｈｒｏｍｏｓｏｒｂＰＡＷに１０％ＩｇｅｐａｌＣＯ−８８０および１５％ＵｃｏｎＬＢ−５５０Ｘを充填した）。混合物の成分の構造を、^１ＨＮＭＲおよびＧＣ−ＭＳによって測定した。

（実施例１−ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を含むクロロセボ減損混合物の加水分解およびＨＦＩＰの回収）
セボメチルエーテルを塩素化して、反応混合物を生じさせ、続いて蒸留して、この反応混合物を水性抽出物によって後処理し、クロロセボおよび反応していないセボメチルエーテルを単離した。残っている蒸留器の残留物を、本明細書中で混合物Ａという。混合物Ａのガスクロマトグラフィー（ＧＣ）解析によって、ハロゲン化化合物の複雑な混合物が明らかにされた。これらのハロゲン化化合物の中でも同定されたのは、クロロセボ（３７．３％）、ジクロロセボ（１４．６％）、およびジ−ＨＦＩＰアセタール（３２．３％）であった。混合物Ａはまた、水およびいくつかの固体封入物の液滴を含んだ。

加水分解混合物を、同体積の混合物Ａ（６５ｍＬ、１００．０ｇ）および濃硫酸（６５ｍＬ、１１９．６ｇ）を組み合わせることによって調製した。混合物を１８時間還流させ続けた。結果として生じた二相の濃い茶色の反応混合物を蒸留に供して、沸点５０〜６３℃の、６６．８ｇの透明な液体を提供した。ＧＣ解析により、この液体は０．６％のセボメチルエーテル、１０．６％のジ−ＨＦＩＰアセタールおよび８８．４％のＨＦＩＰの混合物であった。

留出物を、ガラスの螺旋形で充填された２ｆｔ×１／２’’カラムを使用して分留によってさらに精製して、９９＋％ＨＦＩＰ（５８．８ｇ、沸点５８〜５９℃）ならびに８９％ジ−ＨＦＩＰアセタールおよび９．７％ＨＦＩＰを含む容器残留物（８．７ｇ）を含む主な画分を得た。

（実施例２−ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を含むクロロセボ減損混合物の加水分解およびＨＦＩＰの回収に対する硫酸の割合の効果）
この実施例において、混合物（実施例１に記載）の加水分解およびＨＦＩＰの回収に対する強プロトン酸（Ｈ_２ＳＯ_４）の割合の効果を評価した。

４つの試行の各々において、混合物Ａ（１００ｇ）および濃硫酸を表１に示した体積比で組み合わせた。試行における反応混合物の各々を、１８時間還流で加熱して、表１に示したような重量および組成物を有する留出物を提供するために、混合物を蒸留した。

表１の結果は、より高い比率の硫酸により、より高い回収率のＨＦＩＰが提供されることを示す。しかし、他の要因（例えば工学）が、硫酸の好ましい割合の選択に影響し得る。

（実施例３−繰り返した加水分解試行における硫酸の１回の投入の効率の評価）
この実施例において、硫酸の１回の投入の加水分解の効率を５回の試行の間に評価した。５回の試行の各々において、混合物Ａ（実施例１に記載）の新たな投入物１００ｇ（６５ｍＬ）を使用した。試行１において、濃硫酸の新たな投入物（６５ｍＬ、１１９．６ｇ）を混合物Ａと組み合わせ、その結果として生じた混合物を１８時間還流で加熱した。加水分解された混合物を蒸留した後、蒸留器残留物を室温まで冷やし、混合物Ａの新たな投入物を蒸留器残留物に添加した。続いて、粗製加水分解生成物を加熱および回収した。これらの反復をさらに３回繰り返した。粗製蒸留生成物の重量および組成を表２に示す。

その結果は、硫酸の１回の投入が、繰り返して使用されて、ＨＦＩＰの加水分解可能な前駆物質を含む混合物のいくつかのバッチを効果的に加水分解し得ることをはっきりと示している。この特性は、排出される前に処理されなければならない使用済みの酸性水溶液の廃棄物の体積を有意に減少させる。

本発明は好ましい実施形態を強調して記載されているが、好ましいデバイスおよび方法のバリエーションが、使用され得ること、および本発明は本明細書に詳細に記載したよりも別の方法で行われ得ることが意図されることは、当業者に明白である。従って、本発明は添付の特許請求の範囲に定義したような精神および範囲内に包含される全ての改変を含む。

Claims

１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を少なくとも１つ含む組成物から１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを回収するための方法であって、該方法は：
該組成物を強プロトン酸と一緒に少なくとも６０℃まで加熱して、該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解する工程；および
該加熱された組成物から該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを単離することにより回収する工程
を包含し、該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ部分［［ＣＦ_３］_２ＣＨＯ−］と、アセタール、ケタール、ヘミアセタール、ヘミケタール、α−ハロメチルエーテルおよびα，α−ジハロメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１つの加水分解可能な部分とを有することを特徴とする、方法。
前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を少なくとも１つ含む前記組成物の前記強プロトン酸に対する体積比が、少なくとも２：１である、請求項１に記載の方法。
セボフルラン調製プロセスから１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを回収するための方法であって：
（ａ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質、およびセボフルランを提供する１つ以上の反応において１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを反応させる工程；
（ｂ）該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を提供する（ａ）の反応から該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を分離する工程；
（ｃ）分離された該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を強プロトン酸と一緒に少なくとも６０℃まで加熱して、該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに変換する工程；ならびに
（ｄ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを単離することにより回収する工程
を包含し、該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ部分［［ＣＦ_３］_２ＣＨＯ−］と、アセタール、ケタール、ヘミアセタール、ヘミケタール、α−ハロメチルエーテルおよびα，α−ジハロメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１つの加水分解可能な部分とを有することを特徴とする、方法。
前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質の少なくとも１つの、前記強プロトン酸に対する体積比が、少なくとも２：１である、請求項３に記載の方法。
請求項３に記載の方法であって：
（ｅ）（ａ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに前記回収された１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを添加する工程
をさらに包含する、方法。
請求項３に記載の方法であって、（ｃ）および（ｄ）が、同時に行われる、方法。
請求項３に記載の方法であって、前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質が、以下：
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ（ＣＦ_３）_２；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_２Ｆ；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎＣＨ_３；
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯ（ＣＨ_２Ｏ）_ｎ−１ＣＨ_２Ｃｌ；および
（ＣＦ_３）_２ＣＨＯＣＨＣｌ_２；
から選択される１つ以上の化合物を含み、ここでｎは、独立して１〜１０の整数である、方法。
請求項３に記載の方法であって、（ａ）が、ホルムアルデヒドおよびフッ化水素を用いて前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを処理して、前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質、およびセボフルランを提供する工程を包含する、方法。
請求項３に記載の方法であって、（ａ）が、ビスフルオロメチルエーテルを用いて前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを処理して、前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質、およびセボフルランを提供する工程を包含する、方法。
請求項３に記載の方法であって、（ａ）が：
（１）塩素化剤の存在下でパラホルムアルデヒドおよび１，３，５−トリオキサンから選択される反応物を用いてヘキサフルオロイソプロパノールを処理して、前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質、およびクロロセボを提供する工程；ならびに
（２）求核性フッ化物試薬を用いてクロロセボを処理してセボフルランを得る工程
を包含する、方法。
請求項３に記載の方法であって、（ａ）が、メチル化剤を用いて前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを処理して、セボメチルエーテルを得る工程、該セボメチルエーテルを塩素化して、前記１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質、およびクロロセボを得る工程、ならびに求核性フッ化物試薬を用いてクロロセボを処理して、セボフルランを得る工程を包含する、方法。
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールからクロロセボを調製するための方法であって：
（ａ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールをアルキル化して、セボメチルエーテルを得る工程；
（ｂ）セボメチルエーテルを塩素化して、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質とクロロセボとを含む混合物を得る工程；
（ｃ）該混合物からクロロセボを単離することにより除去して、該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を含むクロロセボ減損混合物を提供する工程；
（ｄ）該クロロセボ減損混合物を強プロトン酸と一緒に少なくとも６０℃まで加熱して、該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに変換する工程；ならびに
（ｅ）１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを単離することにより回収する工程
を包含し、該１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに加水分解可能な前駆物質は、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロポキシ部分［［ＣＦ_３］_２ＣＨＯ−］と、アセタール、ケタール、ヘミアセタール、ヘミケタール、α−ハロメチルエーテルおよびα，α−ジハロメチルエーテルからなる群より選択される少なくとも１つの加水分解可能な部分とを有することを特徴とする、方法。
前記クロロセボ減損混合物の前記強プロトン酸に対する体積比が、少なくとも２：１である、請求項１２に記載の方法。
請求項１２に記載の方法であって：
（ｆ）（ａ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールに前記回収された１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノールを添加する工程、および
（ｇ）（ａ）から（ｅ）を繰り返す工程
をさらに包含する、方法。
請求項１２に記載の方法であって、該加水分解可能な前駆物質が、ジ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール）アセタールおよびジクロロセボのうちの１以上から選択される、方法。
請求項１３に記載の方法であって、前記強プロトン酸が、硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、リン酸およびポリリン酸からなる群から選択される、方法。
請求項１６に記載の方法であって、前記強プロトン酸が、濃硫酸である、方法。
請求項１７に記載の方法であって、（ｄ）において、前記クロロセボ減損混合物が、該クロロセボ減損混合物および前記濃硫酸の体積に基づいて少なくとも１０容量％の該濃硫酸と一緒に加熱される、方法。
請求項１２に記載の方法であって、（ｄ）の加熱が、大気圧で行われる、方法。
請求項１２に記載の方法であって、（ｃ）におけるクロロセボの単離が、前記混合物の蒸留を含む、方法。
請求項１２に記載の方法であって、（ｃ）における単離が、反応していないセボメチルエーテルの単離をさらに含む、方法。
請求項２１に記載の方法であって、前記単離が、分留、ならびに別々の蒸留分画でのクロロセボおよび反応していないセボメチルエーテルの単離を含む、方法。
請求項１４に記載の（ａ）から（ｇ）を繰り返すことにより、連続的または断続的にクロロセボを生成する方法。