DE2539324A1 - Neue multiheteromacrocyclen - Google Patents
Neue multiheteromacrocyclenInfo
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Description
Es sind zahlreiche Heteromacrocyclen bekannt, die als Teil der
großen fiingstruktur einfachere bekannte heterocyclische oder
benzolische Einheiten aufweisen. So enthalten zum Beispiel
Hämoglobin, Chlorophyll, Vitamin B12 und verschiedene Macrolid-Antibiotika (zum Beispiel Nonactin) derartige Struktureinheiten. Multiheteromacrocyclen, die als Seil des Hauptrings 2,6-eubstituierte Pyridineinheiten aufweisen, wurden mit -CHgCHg-Einheiten (s. J» Chem. Soc. 3594 (I958)und Chimia, .22, 306
(1968)) und -CH2SOH2- Einheiten (Tet. Letters, 3623 (1968),
Hämoglobin, Chlorophyll, Vitamin B12 und verschiedene Macrolid-Antibiotika (zum Beispiel Nonactin) derartige Struktureinheiten. Multiheteromacrocyclen, die als Seil des Hauptrings 2,6-eubstituierte Pyridineinheiten aufweisen, wurden mit -CHgCHg-Einheiten (s. J» Chem. Soc. 3594 (I958)und Chimia, .22, 306
(1968)) und -CH2SOH2- Einheiten (Tet. Letters, 3623 (1968),
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-z-
Chem. Ber., JjO2, 2677 (1969) und J. Chem. Soc, B, 2307 (1971)),
-CH2SCH2- kombiniert mit CH20CH2-Einheiten (Nachr. Chem. Techn.,
22, 2 (1974)) und -CH0OCH0- kombiniert mit -ο-Ο,-Η,- (ortho-Phenylen)-Einheiten
synthetisiert. Multiheteromacrocyclen, die als Teil des Hauptrings 2,5-substituierte Furaneinheiten besitzen,
wurden mit -CH^CHp-Einheiten (s. J. Amer. Chem. Soc,
82, 1428 (196O)), -CH=CH-Einheiten, -CH=CH-Einheiten kombiniert
mit 2,5-disubstituierten Thiophen-Einheiten (Chem. Commun., (1965)), -(CH5)2C-Einheiten (J. Org. Chem., 20, 1147 (1956) und
Chem. Commun., 534 (1973)), -CH=CH-Einheiten kombiniert mit ortho-CgH^-Einheiten (J. Amer. Chem. Soc, ^P., 1631 (1968)),
Einheiten (Chem. Commun., 2j5
H Il—Π
(1969)), -CH=CH-kombiniert mit /^x^\ oder I-CH=/ \=CH-
Einheiten (X = S oder NH) (J. Austral. Chem., 20, 2669 (1967) und Chem. Commun., 807 (1972)) und mit einer
22g4
CHOCH„-Einheit (J. Amer. Chem. Soc, 88, 515 (1966))eyntheti-
siert. Auch über Multiheteromacrocyclen, die als Teil des
Einheiten Hauptringsysterns 1,1-Binaphthyl-2,2'-disubstituierte aufweisen,
wurde berichtet (siehe US-PS , US-Patentanmeldung 346 089 vom 29·3·1973)· Unbekannt sind hingegen Multihetero=
macrocyclen, die -m-CgH,- (meta-Phenylen), 2,6-disubstituierte
Pyridyl- oder Pentamethylen-Einheiten besitzen. Zahlreiche
Multiheteromacrocyclen, die als Teil des Hauptringsystems die disubstituierte 2,5-Dipyrrol-Einheit aufweisen, wurden synthetisiert,
doch gibt es nur eine Veröffentlichung, gemäß welcher
diese Einheit mit entsprechenden -CH20CH2-Einheiten kombiniert
wurde (s. Gazz. Chim· Ital., 62, 844 (I932))unter Bildung von
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Auch Multiheteromacrocyclen, die als Teil des Hauptringsystems (O/—X -Einheiten in Kombination mit entsprechenden -CH2CH2-Einheiten
(s. Angew. Chem. Internat. Ed., 8, 274 (1969)), -CHgSCHg-Einheiten (Chem. Ber., 102. 2677 (1969) und J. Chem.
Soc, B, 2307 (1971)); ÄTs $-
oder
-Einheiten (Chem. Ber., U)2, 3071 (i969))und
Ts !Ds Ts
-CH2H(CH2JnNCH2-, -CH2KCH2- oder -CH2C02(CH2)n02CCH2-Einheiten
(Tet. Letters, 115 (197O))»aufweisen, wurden synthetisiert.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Verbindungen, die nur Einheiten A bis L enthalten, wobei sämtliche die Einheit L
aufweisen, die die anderen Einheiten miteinander zu einem Eingsystem
verbindet, und in jeder der Verbindungen mindestens eine der Einheiten A bis Gr vorliegt.
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
CH2
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CH3O2
-4-
CH2
CH2
-(CH2)s-
00
Oo
13/10
CH2-CH2 / \
-O-
Die vorliegende Erfindung betrifft Multiheteromacrocyclen der
Formel
— [-s-o-]s-[-T-o-]t-[u-o-]u-[v-o-]v —
worin -S-
CH2
CH2
CH2
oder
CH
und S=U=V= 0|
oder -S- = die gleichen -S- Einheiten wie oben und CH3O2C CO2CH3
| X CH2 I |
T | CH2 |
| S = | V U2 2 * |
|
| t | 1, | |
| und | U=VSs | 2 bis 7, |
| und | —S—=TJ= | 0; |
| oder | I=V= | die gleichen erstgenannten Einheiten, |
| -CH2-CH2-, | ||
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| S=U= t = ν = |
1. 1 bis 6, 0 und 1 bis 6; |
CH2 CH2 f I |
|
| oder | -S- « | ||
| T = | —CHo-CHq-> | ||
| s = t _ U=V= |
1, 3 bis 9, O; |
||
| oder | -s-=u- | ~@)-> | |
| oder | T=V= S=U= t=v= —S— — |
—CHp- CHo*" t 2, 3 bis 9; -(CH2J5-, |
|
| T = | -CH2-CH2-, | ||
| oder | S = t = U=V= -s-=u= |
1, 4, |
|
T=V=
S=U=
t=v= oder -S- =
1,
1;
oder
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T=V=
CH2 I
CH2
oder -S-
T=V=
U = -(CH2)5-,
s=t=u=v= 1;
oder -S-
JX
oder
CH2 I
-(CH2)5-,
CH2
oder
CH2 I
CH2 I
T=V=
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U =
oder -S- =
R =
s =
U=V=
oder -S- =
CH2 I
H, Cl, Br, CO2CH5, CO2H, CN, CONH2,
OH oder OCH5,
-CH2-CH2-,
1,
3 bis 8,
R·
R
R1
R1
s = t
U=V=
CH2 I CH2
I R I
CO2CH5 oder CO2H (ausgenommen wenn R1 « CO2CH5),
CO2CH5, CO2H, CH2OH, CH2OCH2CO2CH5 oder
OH2OCH2CO2H,
-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-,
1,
3 bis 8,
oder -S-
-CH2 I CH2-CO2H
T=V=
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U = -CH2CH2-, s=t=v= 1,
u = 2.
Die Verbindungen der Formel I sind strukturell und hinsichtlich
der miteinander kooperierenden Molekülteile neu und für verschiedene,
nachstehend beschriebene Zwecke brauchbar*
Die systematischen Namen für die meisten Verbindungen sind
zu kompliziert zur einfachen übersetzung in üOrmelbilder. Die
Strukturformeln werden daher mit Ziffern versehen, mit denen im weiteren Text gearbeitet wird.
Die Sauerstoffatome oder Stickstoffatome jedes Rings liefern Liganden für Metall-, Alkyl- oder Arylammonium-, Hydronium-
oder Wasserstoffkationen. Bei Komplexierung richten sich die Sauerstoffatome oder Stickstoffatome des Multiheterocyclus gegen
das Kation und dienen als Bindungsstellen unter Ausbildung hochstrukturierter Molekülkomplexe. Die Multiheteromacrocyclen
dienen als "Wir*'-Verbindungen", die "Gastverbindungen"
komplexieren. Die Basizität und Liganden-eigenschaften der
Heteroatome obiger Einheiten unterscheiden sich voneinander, und sie zeigen verschiedene Neigungen zur Bindung verschiedener
Kationen. Die Hohlraumgrößen in den zyklischen Wiriverbindungen
werden variiert, entsprechend den Gastkationen verschiedener Größen.. Durch Verlust eines Protons werden aus
saure Gruppe enthaltenden Einheiten Anionen in der Wirtverbindung gebildet, die als Gegenionen für die Kationen der
Gastverbindungen wirken. So werden komplementäre Wirt/Gast-Beziehungen erzeugt, in die Liganden-Spezifizität, Hohlraumgröße
und Ladungstyp eingehen.
Einige der Wirtsverbindungen enthalten chirale Elemente, und
bei optischer Aktivität komplexieren die Wirtsverbindungen
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bevorzugt ein Enantiomer eines Eazemats und verändern dessen
Löslichkeitseigenschaften, verglichen zum nicht-komplexierten
Enantioraeren. Auf diese «eise kann die Zerlegung razemischer
primärer Amine, Aminosäuren und deren Derivate in die optisch aktiven Enantiomeren durch differentielle Verteilung diastereomerer
Komplexe zwischen zwei Phasen bewirkt werden (diese Eigenschaften sind wichtig in Anwendungsfällen wie Gegenstromextraktion
und chromatographische Trennungen).
Einige der Wirtsverbindungen enthalten sowohl Pyridin- wie chirale Einheiten. Diese Verbindungen dienen als optisch aktive
Katalysatoren für die asymmetrische Induktion bei der Synthese neuer chiraler Zentren, die selektive Zerstörung chiraler
Zentren oder die Umlagerung an chirale Zentren gebundener Liganden.
Die bekannten Verbindungen J bis j>
dienten als Ausgangsmaterialien zur Synthese der Pyridin-haltigen Wirtsverbindungen.
Die neuen offenkettigen Verbindungen ü bis JO wurden mit folgenden
iteaktionsstufen hergestellt:
1, Y=Z=OH
2, Y=OH, Z=H 1, Y=Cl, Z=H
! 4, Y=Z=Br
£, Y=Z=Cl
HBr
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l) NaH,
2)
CH3
O \^N **ν»
H2U2, AcOH
OAc
Ac2O
70-80°, Ac2O
NaOH
C2H5OH
!•yridin-haltige Multiheteromacrocyclen wurden aus offenkettigen
Verbindungen wie folgt dargestellt:
1) KOBu-Jt, (CH2 )*0
2) Ts(0CH2CH2)40Ts
HO OH
11
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Br Br
NaH,
HOCHsCHsOH
KOBu-I ^
OH (CHs)4O'
Cl Cl
OH HO-
1) NaH, (CHs)4O
2) Ts (OCH2CHs)2OTs
10
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Br Br
NaH
(CH2)40
OH OH
O O
(ö\ NaH
ί^Ν"Ν (CH2)4
OT
HO Br
6
Br Br
+ 15.
NaH
(CH2)4O
IZ
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-U-
Durch Umsetzung von (S)-2,2-Dihydroxy-1,1-binaphthyl~(S)-ji8
und jl· wurde JjJ erhalten. Die Verbindung (S)-20 ergab mit Di=
äthylenglycolditosylat das (S,S)-j21_, dessen Benzhydrylgruppen
entfernt wurden unter Bildung der Verbindung (S,S)-j?2. Diese
Verbindung lieferte mit jj und einer Base die Verbindung
(S,S)-23:
(S) -18
KOBu-t
(CHa)4O
(SS)-
OCH(C6H5);
+ 0(CH2CH2OTs).
(S) -20
OCH (C6H5 )2;CH(CeH5)2
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KOH
(CHa)4O
HCI
(SS)-22 KOBu -Jt, (CH2)40
-22
In ähnlicher Stufenfolge wurde das (SS)-23a hergestellt:
OCH(C6Hs)2
OH
+ TsO(CH2)sOTs
KOH
(S)-20
CH(CeHs)2
OCH(CeH5):
(SS)-21a (CH2)4O
HCl
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KOBu
-t, (CH2)40
(SS)-22a
(SS)-2?a
Ähnlich wie bei der Umsetzung J -> JJ, wird die Verbindung J_
mit einer Base und Diäthylenglycol-, Triäthylenglycol-, Penta= äthylenglyeol- und Heptaäthylenglycolditoaylat umgeaetzt, wobei
man die Macrocyelen 2A bia 28 erhält:
| 2i, | η = 1 |
| SS* | η = 2 |
| 26, | η ss h |
| SZ* | η ss 5 |
| 28, | η β 6 |
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Ια einer Umsetzung entsprechend ^ ->
_i£ ergibt die Verbindung 4 mit Diäthylenglycol, Triäthylenglycol und Tetraäthylenglyeol
die Multiheteromacrocyclen 2% bis
|
I
I |
1 | - . I n | QS | < |
| η | 0 | |||
| S | η | J | ||
| 22, | η | = 1 | ||
| 20, | = 2 | |||
| 21, | = 3 | |||
Entsprechend der Eeaktion IQ. —l· 1& liefert die Verbindung JK)
mit Äthylenglycol-, Sriäthylenglycol-, Tetraäthylenglycol-,
Pentaäthylenglycol- und Hexaäthylenglycolditosylat die Multi=
heteromacrocyclen j52 bis 36:
η
η
η
η
η
η
η
η
η
= 0
= 2
= 3
= 5
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Zur Herstellung der furanhaltigen Multiheteromacrocyclen werden
die bekannten Verbindungen 22 bis 49_ und _42 herangezogen. Die
Verbindungen ,41., £2 und ,44, werden auf nachstehende Weise erzeugt:
AX.
| 11, | X = CH2OH, Y = | CHO |
| ' 1§, | X=Y= CH2OH | |
| 12, | X=Y= CH2Cl | |
| 4o, | X = CH2Cl, Y = | CHO |
| X = CH2OCH2CH2 | Cl, Y = CHO | |
| ! ■ : *2. | X = CH2OH, Y = | CH2OCH2CH2Cl |
X = CHO 44,X= CH2OH
ClCH2CH2OH
BaCO3
NaBH
NaBH4
C2H5OH
42
44
auch
/ P uranhaltige* Multiheteromacrocyclen werden aus off enkettigen
Verbindungen durch folgende Stufen gebildet:
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l) KOBu-I,
2) Ts(OCH2CHs)4OTs
NaH
CH2 CH2 (CHa)2NCHO
OCH2CH2Cl
1) KOBu-i, (CH2)4O
2) Ts(OCH2CHs)2OTs
44 +
KOBu-t
CH2
Cl
Cl
CH2 Cl
(CH2)4O
.3
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42
In der Umsetzung ^8 —» 42 ähnlicher Weise wird die Verbindung
J58 mit einer Base und Diäthylenglycol-, Triäthylenglycol-,
Pentaäthylenglycol-, Hexaäthylenglycol- und Heptaäthylenglycol·
ditosylat behandelt, wobei man die Multiheteromacrocyclen J50
bis £4. erhält:
| 50, | η = 1 |
| 51* | η -β 2 |
| 52, | η β 4 |
| 51, | η - 5 |
| si, | η t= 6 |
In der Umsetzung £0 -^-JJ, entsprechender Weise wird die Verbindung
j£0 mit Monochlordiäthylenglycol , Monochlortriäthylen=
glycol und Monochlortetraäthylenglycol behandelt, wobei man die Verbindungen 5J>» 5j6 und 5J7 erhält. Entsprechend der Reaktion
41 ->j|2 werden die Verbindungen 5J5, 5^ und 5J^ mit Natriumborhydrid
in Äthanol reduziert, wobei man die Verbindungen ,58» 5Jl und 60 erhält. Analog der Reaktion 42 -^ 46
werden die Verbindungen Jj8f 5^ und 60 dann mit Natriumhydrid
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in Dimethylformamid behandelt, wobei die Multiheteromacrocyc= len §Xt 62 und 6£ entstehen:
X = CHO, Y = CH2(OCH2CHs)2CI
X = CHO, Y = CH2(OCH2CH2)3C1
X= CHO, Y = CH2(OCH2CH2)4C1
X = CH2OH, Y = CH2 (OCH2CH2)2C1
X = CH2OH, Y = CH2(OCH2CH2)3C1
60, X= CH2OH, Y = CH2(OCH2CH2J4Cl
61, η « 1
62, η = 2
η = 3
η = 3
Entsprechend der Eeaktion J4 —^>
47 wird die Verbindung
mit einer Base und Äthylenglycol-, Triäthylenglycol-, Tetra= äthylenglycol-, Pentaäthylenglycol- und Hexaäthylenglycol=
ditosylat behandelt, wobei die Multiheteromacrocyclen 6& bis
mit einer Base und Äthylenglycol-, Triäthylenglycol-, Tetra= äthylenglycol-, Pentaäthylenglycol- und Hexaäthylenglycol=
ditosylat behandelt, wobei die Multiheteromacrocyclen 6& bis
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68 entstehen:
η η
66, η η
68, η
= O = 2
= 5
Analog der Umwandlung 2§ ->
22 wird <*ie Verbindung
Thionylchlorid zur Verbindung 6£ umgesetzt. Analog zur Reak
tion .44 + 22, ->
4§ liefert die Behandlung der Verbindung
mit Base und 69_ die Verbindung 70:
CH2Cl
KOBu-t
(CHa)4O
Die katalytiache Reduktion des furanhaltigen Multiheteromacro=
cyclus 4^ mit Wasserstoff und Palladium/Kohle führt zum Te=
trahydrofuran-halt igen Multiheteromacrocyclus JQ. Analog werden
die furanhaltigen Verbindungen ^0-^» 4j6, §±-§2* 41» 64-68,
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48 und 22 zu ^en Tetrahydrofuran-haltigen Derivaten 1Ά bis
reduziert:
Pd-C
| a | η = 1 |
| 22, | η = 2 |
| Ii. | η = 4 |
| 15l, | η — 5 |
| 16, | η = 6 |
| \ | |
| J | |
| I Fin | '<' Ι._Γ!...Ιη |
, η = O
, η = 1 6U9813/1059
η = 2
80, η = 3
81, η
82, η
η
8i, η
0 1 2 3
, n = 4 86, η = 5
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Die furanhaltigen Multiheteromacrocyclen gehen bei Behandlung
mit Dienophilen leicht Diels-Alder-Reaktionen ein. Beispielsweise
liefert die Verbindung j£5 mit Acetylendicarbonsäure=
dimethylester die polyzyklische Verbindung 89:
CH3O2CChCCO2CH3
CO2CH3
Ebenso ergeben die furanhaltigen Multiheteroicacrocyclen .50
bis ^ mit Acetylendicarbonsäuredimethylester die entsprechenden
polyzyklischen Verbindungen ,22 bis
CH3O2C
CO2CH3
-Jn
20, η
η η η 9*, η
1 2
5 6
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Z5393Z4
m-Xylyleinheiten aufweisende Multiheteromacrocyclen wurden wie
folgt hergestellt: Xylylalkohol ^ ergibt mit Tetraäthylen= glycolditosylat in Dimethylformamid und Kalium-tert.-butylat
den Multiheteromacrocyclus j)6. Aus 2-Brom-1,3-dimethylbenzol
erhält man mit N-Bromsuccinimid (KBS) das Tribromid .22, welches
mit einer Base und Tetraäthylenglycol in die zyklische Verbindung 102 überführt wird. Der Zyklus J02 wird auch erhalten,
indem man die Verbindung £7 in das Diol £8 überführt
und dieses mit Tetraäthylenglycolditosylat behandelt. Die Chlorverbindung %% wird aus 2-Chlor-1,3-dimethylbenzol mit
N-Bromsuccinimid erhalten. Die Zyklisierung der Verbindung mit Tetraäthylenglycol und einer Base liefert das Produkt
Der Ester 100 wird hergestellt, indem man 2,6-Dimethylbenzoat
mit N-Bromsuccinimid behandelt, und der Diester JKn wird aus
2,6-Dimethylterephthalsäuredimethylester und N-Bromsuccinimid
erhalten. Die Zyklisierung der Verbindung 100 mit Tetraäthylen=
glycol und einer Base führt zu JOJ, und aus der Verbindung JOI.
erhält man mit den gleichen Reagentien da3 Produkt .106. Die Hydrolyse des Esters Λ0± führt zur Säure ipjj, und analog wird
aus der Verbindung 106 die Säure JK)7 gewonnen. Auf gleiche
Weise wird die Verbindung 101* hergestellt und in das Produkt
106« überführt;
Ts(OCH2CH2)4OTs
KOBu-£, (CHa)2NCHO
^o q/
96
NBS
CCl.
CH3
1) AcOH, AcOK
2) KOH, CH3OH
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NBS
CH3 I CH3 CCl4
Cl
■>
Br Cl Br 29
NBS
CH3 { CH3
CO2CH3
CO2CH3
CO2CH3
CH3 j CH3
CO2CH3
CO2CH3
CC
NBS
CCl
Br C Br O2 CH3
100
CO2CH3
Br C Br O2 CH3
101
NBS
CCl
Br C Br
101
Br Br Br
-28-H(OCH2CHa)4OH
NaH, (CHa)2NCHO
NaH, (CHa)2NCHO
102
Ts(OCH2CHa)4OTs
KOBu-I, (CHa)2NCHO
KOBu-I, (CHa)2NCHO
102
H(0CH2CH2)40H
NaH, (CHa)4O
LJ
ASL
H(OCH2CH2).
NaH, (CH
BrC Br Oa
CH3
CH3
100 104
1) KOH
2) H3O+
CO2CH3
H(OCH2CHg)4OH
NaH, (CHa)4O
105
CO2CH3
106
101
1) KOH
2) H3O+
CO2H
107
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H(OCH2CH2J4OH
NaH, (CH2)40
106·
Binaphthyl- und m-Xylyleinheiten wurden bei folgenden Synthesen
kombiniert: Die Behandt-lung von (SS)-J^ mit einer Base
und 1,3-Bis-brommethylbenzol ergab das (SS)-108. Aus (S)-2!0
und 1,3-Bis-brommethylbenzol wird das (SS)-109 erhalten, das mit Säure von den Benzhydrylgruppen befreit wird, wobei
man das (SS)-IiO erhält. Mit Base und 2,6-Bis-chlormethylpy=
ridin (5) liefert das (SS)-JMO das (SS)-Hl. Bei
diesen Synthesen kann man das (S)-Enantiomer auch durch die (E)-Binaphthyl-Einheit ersetzen:
Br
(SS)-22
KOBu-t
(CHa)4O
(SSj-108
-51-
OCH(C6H5)S
Br Br
(S)-20
0 (C6Hs)2CH HC(C6Hs)2
(SS) -109
CI Cl
KOBu -t., (CH2J4O
KOBu-t
(CH2J4O
(SS)-IlO
(SS)-IIi ' ' . !
Durch den Synthesen von (SS)-108 t 104 und 105 ähnliche Verfahren
werden die Macrocyclen (SS)-112 und (SS)-113 wie folgt hergestellt:
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(ss)-ioe
(SS)-IIg
CH3
100
KOBu-t. j (CH2)40 j
(SS)-113
Ferner werden analog zu den Synthesen von J36, 102, 103t 104 -
107ι unter Verwendung des entsprechenden Athylenglycols oder
Polyäthylenglycols bezw. ihrer Tosylate die Macrocyclen 114—
143 erzeugt:
ORO
NO; Jl R 11Λ 1 H
2 H
R'
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| No. | jn | i | RJ. |
| 116 | 4 | H | H |
| 117 | 5 | H | H |
| 118 | 6 | H | H |
| 118a | 7 | H | H |
| 112 | 1 | Cl | H |
| 120 | 2 | Cl | H |
| 121 | 4 | Cl | H |
| 122 | 5 | Cl | H |
| 121 | 6 | Cl | H |
| 125a | 7 | Cl | H |
| 124 | 1 | Br | H |
| 125 | 2 | Br | H |
| 126 | 4 | Br | H |
| 127 | 5 | Br | H |
| 128 | 6 | Br | H |
| 128a | 7 | Br | H |
| 129 | 1 | CO2CH3 | H |
| 150 | 2 | CO2CH3 | H |
| 151 | 4 | CO2CH3 | H |
| 152 | 5 | CO2CH3 | H |
| 133 | 6 | CO2CH3 | H |
| 155a | 7 | CO2CH3 | H |
| 154 | 1 | CO2H | H |
| 155 | 2 | CO2H | H |
| 156 | 4 | CO2H | H |
| 157 | 5 | CO2H | H |
| 158 | 6 | CO2H | H |
| 158a | 7 | CO2H | H |
| 159 | 1 | CO2CH3 | CO2CH3 |
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| No. | n_ | B. | RJ. |
| 140 | 2 | CO2CH3 | CO2CH3 |
| 141 | 4 | CO2CH3 | CO2CH3 |
| 142 | 5- | CO2CH3 | CO2CH3 |
| 6 | CO2CH3 | CO2CH3 | |
| I4?a | 7 | CO2CH3 | CO2CH3 |
| 144 | 1 | CO2H | CO2H |
| 145. | 2 | CO2H | CO2H |
| 146 | 4 | CO2H | CO2H |
| 147 | 5 | CO2H | CO2H |
| 148 | 6 | CO2H | CO2H |
| 148a | 7 | CO2H | CO2H |
Die Macrocyclen j^l, 102-107 und ihre Analogen sowie die Macro=
cyclen 114- 1,48a dienen als Ausgangsmaterialien zur Herstellung
von Verbindungen, die andere funktioneile-Gruppen entweder nach innen gerichtet (R) oder nach außen gerichtet (R1) aufweisen.
Die Reaktionsfolgen werden am Beispiel von Macrocyclen mit 18 Atomen im Hauptring illustriert, sind jedoch gleichermaßen auf
kleinere oder größere Ringe anwendbar. Die Folge 105 -^ 149
-> ISO ~£ 151 -* 152 führt zu Verbindungen mit R1 = H und R =
CONH2, NH2, OH und OGH3S
1) SOCI2
2) NH3
1) NaOBr
2) H2O
149
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JO NH2 °\
UJ
1) HNOi
2) H2O
cc?
150 NaOH
CH3I
/und R « CONH2, NH2, OH und OCH5 werden in gleicher Weise hergestellt:
O R O1
η, η = 1 bis 7
152
Die Reaktionsfolge J06 -£· Jj>£ -^JlS ->
ISi ■"» 152 führt zu
einer Verbindung mit zwei Carboxylgruppen, von denen eine in den Hohlraum gerichtet ist, während die andere in entsprechender
Konformation den Hand des Hohlraums erreicht. In der ersten Stufe erfolgt die Hydrolyse nur der weniger gehinderten Estergruppe
:
/""Analoge von ift-^ bis 15^ der allgemeinen Formel 155 mit n=
1, 2, 4, 5, 6 oder 7
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CO2CH3
c:
O2
CH3
106.
CH2OH
0 C O
LJ
CO2H
1) NaOH
2) H3O+
^o c 0\^ ι;
Γ ο2 η —
L CH3 J 2)
1S^ ON-*"'
1) SOCl2
NaBH4
154
CH2OCH2CO2CH3
CH2OCH2CO2CH3
O2
1) KOBu-I
2) BrCH2CO2CH^ Nj CHa 9'
1) NaOH 2 j H3O+
156
CH2OCH2CO2H
JD C Γ Η
Die Multiheteromacrocyclen 158 bis 163 werden aus %drochinon,
einer Base und den entsprechenden Polyätnylenglycolditosylaten
6098 13/1059
hergestellt. Die Verbindungen 158 und 160 wurden in Reaktionsgemischen gefunden, jedoch nicht charakterisiert;
OH
[Q
+ TsO(CH2CH2O)nJs
m = 5, 4 and
KOBu-t
(CH2J4O
OH oJZ7 η
158, η = 2 160, η = 3 162, η = 4
152, η =
ΐ 161, η =
±62, η = 4
I
Auf ähnliche Weise werden die Multiheteromacrocyclen I64 bis
Auf ähnliche Weise werden die Multiheteromacrocyclen I64 bis
durch folgende Reaktionsstufen gebildet:
KOBu-Jt + TsO(CH2CH2OJmTs — >
(CH2J4O
- 6 '.".bis '..
L_L_Jn
η
168, η
168, η
η =
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η η 169, η
η =
5 6
Die offenkettige Polyätherverbindung 172, ein Modell für den
Macrocyclus 173» wurde wie angegeben hergestellt. Ferner wurden die Multiheteromacrocyclen 174 un(* 174a, die die Penta=
methyleneinheit enthalten, wie nachstehend dargestellt, erzeugt:
Ts(OCH2CH2)5OTs. + CH3ONa CH3OH CH3(OCH2CH2)5OCH3
172
^O
VIA
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r-Ί
NaH
OH
OH
(CHa)2NCHO
+ TsO(CH2CH2O)2Ts
KOBu-jt
(CH2)40
(CH2)40
(SS)-174a
Razemisches 2,2'Dihydroxy-i,1'-binaphthyl Q§) wurde wie beschrieben
(Tetrahedron Lett., 3617 (1971)) zerlegt, wobei die optisch reinen Verbindungen (+)-(R)~18, F. 207.5-208,5°C ,
ψ + 34,1
°
°
° (0=1,0, (CHg)4O), und (-)-(S)-18, ff. 207,5-208,5°0,
-34t3° (C=1,0, (CH2)^O) erhalten wurden. Die absoluten
Konfigurationen dieser Isomeren wurden gemäß Tetrahedron, 27t
5999 (1971) bestimmt und die Darstellung erfolgt sowohl in konventioneller wie in besser illustrierender Form, wie dies
auch anderweitig geübt wird. Während (-)-.i8 in Lösung in Dioxan/
Wasser bei 1000C 24 Stunden lang optisch beständig bleibt, er-
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folgt mit HGl (ca. 1,2n) in der gleichen Lösung bei 1000C während
24 Stunden 72$ Razemisierung und in Butanol/0,67 Ja-Kalium
hydroxid werden bei 118° während 23 Stunden 69$ razemisiert.
Präparat
Zu einer Lösung von 28,6 g optisch reinem (-)-(S)-JIjB, 11,76 g
Kalium-tert.-Butylat und 750 ml reinem Tetrahydrofuran werden
unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 26 g Benzhydrylbromid
in 250 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die resultierende Lösung wird unter Eüjiren 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgedunstet und der Rückstand wird mit 500 ml Eiswasser und 500 ml Methylenchlorid geschüttelt. Die
organische Phase wird mit 10$ iger wässriger Natriumhydroxidlösung
gewaschen, wobei nicht umgesetztes JH3 entfernt wird·
Dann wird die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und an 700 g Tonerde chromatographiert. Die
Säule wird mit 2,5 1 15$ Methylenchlorid in Pentan gewaschen
und das Produkt wird mit 4 1 Methylenchlorid/Pentan (1:1), 1 1
Methylenchlorid und 2 1 5$ Äthanol in Methylenchlorid eluiert.
Man. erhält 33 g (73$) (+)-(S)-j?O in Form eines Schaums,
Al ° /pc/l\ +213°
+19,6°, /pc/l\s +21,3° (G=O,55 CHCl3).
Anal. Ber. für C5JH24O2:
C: 87,58; H: 5,35-gefunden: C: 87*49; H: 5,57.
In den ersten der folgenden Beispiele werden die Synthesen der
neuen Verbindungen beschrieben. Die späteren Beispiele befassen sich* mit den Eigenschaften und der Verwendung dieser Verbindungen.
Herstellung von Pyridineinheiten enthaltenden Yiirtsverbindungeni
&o$tiι/ίο
1, Y=Z=OH
2, Y=OH, Z=H 1, Y=Cl, Z=H i, Y=Z=Br
£, Y=Z=Cl
6, Y=Br, Z=OH
Verfahren 1
Das Verfahren 1 betrifft die Synthese der neuen offenkettigen Ausgangsmaterialien zur Herstellung der die Pyridyleinheit enthaltenden
Multiheteromacrocyclen. Die Verbindung 6 wird wie folgt hergestellt: 10,0 g Diol ± (siehe J. Amer. Chem. Soc,
76, 1286 (1954)) werden in 100 ml 48# iger wässriger Bromwasserstoff
säure 1,0 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird auf O0C abgekühlt, langsam mit 40$ iger wässriger Natriumhydroxidlösung
neutralisiert, auf 300 ml verdünnt und mit 500 ml Methylenehlorid in 5 Portionen extrahiert. Der Extrakt
wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird an 200 g Silikagel Chromatographiert· Beim Eluieren der Säule
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mit 2 1 Methylenchlorid erhält man 3,0 g (16#) 4, P· 85-89°C
(Zersetzung) (J. Chem. Soc.« 3594 (1955)). Beim Eluieren mit
2 1 feuchten Ithers werden 6,0 g (41$) 6, F. 74-780C (Zersetzung)
erhalten. Das PMR-Spektrum stimmt mit der zugeordneten Struktur
überein, Stammionenpeak im 70 eV-Massenspektrum bei 201.
Anal. Ber. für C7H3BJcNO:
C: 41,61; H: 3,99. gefunden: C: 41,78; H: 4,04.
Die Verbindungen 2* 5 1^ 12 wurden wie folgt hergestellt: Zu
10 g des Alkohols 2 (siehe J. Amer. Chem. Soc, 2Ü» 1286
(1954)) in 200 ml Tetrahydrofuran von 25°C werden 4,3 g 50#
Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, dann werden 11,3 g der Verbindung J5 (siehe J.
Chem. Soc, 3594 (1958)), in 50 ml trockenen Tetrahydrofurans
gelöst, zugesetzt. Nach 13 stündigem Rühren wird das Gemisch durch Zusatz von wenig Wasser abgeschreckt und das Lösungsmittel
wird im Vakuum abdestilliert. Der !Rückstand wird mit 100 ml
Methylenchlοrid und 50 ml Wasser vermischt, die organische
Phase wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und an 200 g SiIikagel
unter Eluieren mit Methylenchlorid chromatographiert. Die Fraktionen 5 bis 22 (jeweils 500 ml) enthielten 13,4 g
(74$) der Verbindung 7 vom F. 77 - 780C (nach dem Umkristallisieren),
deren IMR-Spektrum der Erwartung entsprach (das
heißt in Übereinstimmung mit der zugeordneten Struktur); Massenspektrum
(70 eV) m/e 228 als Molekülion. Anal. Ber. für C14H16N2O:
C: 73,66; H: 7,06. gefunden: C: 73,83; H: 6,90.
Eine Lösung von 9,0 g 2» 100 ml Eisessig und 10 ml 30$ iger
wässriger Wasserstoffperoxidlösung wurde unter Rühren 2 Stunden auf 70 bis 8O0C erwärmt. Dann wurden noch weitere 10 ml
3O5S iger wässrige Wasserstoffperoxidlösung zugegeben und das
resultierende Gemisch wurde 12 Stunden auf 70 bis 8O0C erwärmt.
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Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt und im Vakuum eingeengt.
Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser versetzt und die
Lösung wurde erneut im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelbst, die lösung wurde mit 10$ iger wässriger
Kaliumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum vom
Lösungsmittel befreit, wobei 8,80 g (85$) rohes Di-N-oxid 8, P. 161 - 173°C erhalten wurden.
Eine Lösung von 2,7 g rohem 8 in 50 ml Acetanhydrid wurde 9 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt« Das Lösungsmittel wurde im
Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde an 200 g Silikagel unter Eluieren mit Äthylacetat chromatographiert. Die Mittelfraktionen
kristallisierten, wobei 0,63 g rohes Diacetat <£,
P. 85 - 95°C (95$ rein gemäß IMR) erhalten wurden. Dieses Material
wurde aus Äthanol umkristallisiert, dabei erhält man die Verbindung % in Porm weißer Plättchen vom P. 97 - 98,5°C;
osmometrisches Molekulargewicht 352 (berechnet 344)·
Anal. Ber. für
C18H2ON2°5:
G: 62,78; H: 5,85. gefunden: C: 62,97; H: 5,97.
Die Hydrolyse des Diacetats £ in üblicher Weise, das heißt mit
Natriumhydroxid in 95$ Äthanol am Rückfluß (8 Stunden) führt in 90$ iger Ausbeute zum rohem Diol _1O, das ohne weitere Reinigung
direkt verwendet wurde.
1) KOBu-t,
2) Ts(OCH2CHa)4OTs
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Verfahren 2
Das Verfahren 2 betrifft die Synthese von JJ. und illustriert
die Einführung einer Pyridyleinheit in einen Zyklus. Eine Lösung von 6,95 g J., 12g Kalium-tert-Butylat und 27 g Tetraäthy=
lenglycolditosylat in 200 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren 1 Stunde am Bückfluß gekocht, dann werden 5 ml Wasser zugegeben.
Nach 20 stündigem Kochen am Rückfluß wird die Lösung abgekühlt und das ausgefällte Kaliumtosylat wird gesammelt (16,2 g, 77$).
Das Lösungsmittel wird aus dem Piltrat abgedunstet und der Rückstand wird an 400 g Tonerde chromatographiert. Beim Eluieren
der Säule mit 1$ Äthanol in Methylenchlorid erhält man
5,1 g (29$) der Verbindung 1_1_, die aus Methylenchlorid/Pentan
umkristallisiert wird; P. (geschlossene Kapillare) 40 bis 410C, Massenspektrum (70 eV), m/e 297 (Molekülion), PMR-Spektrum
(60 MHz, CDCl3), S : 3,55 und 3,65 (a, s, CH2CH2O, 18H);
4,70 (s. ArCH2, 4H)y 6,0-7,66 (6 Linien, A3B, ArH, 3H).
Anal. Ber. für C11-H,-
Cj 6O,59j H: 7,80.
gefunden: C: 60,69; H: 7,80.
gefunden: C: 60,69; H: 7,80.
NaH, (CH2J4O
HOCH2CH2OH
Verfahren 3
Das Verfahren 3 besteht in der Synthese der Verbindung J_2 und
illustriert die Einführung von 2 Pyridyleinheiten in einen Zyklus. Zu einer Lösung von 0,45 g Äthylenglycol in 100 ml
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Tetrahydrofuran werden 0,80 g 50$ Natriumhydrid in Öl zugegeben·
Das Gemisch wird 30 Minuten bei 250G gerührt, dann wird
eine Lösung von 1,9 g des Dibromids £ in 100 ml trockenem tetrahydrofuran
zugetropft. Das Gemisch wird 70 Stunden bei 250C gerührt, dann werden 30 ml Wasser zugegeben und das Lösungsmittel
wird im Vakuum abgedunstet. Der Hückstand wird in Wasser gelöst und die wässrige Lösung wird mit 15U ml Methylen=
Chlorid in 3 Portionen gewaschen. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum eingeengt und der Hückstand wird bei 0,1 Torr,
130-1400C sublimiert. Das Sublimat wird aus Methylenchlorid/
Pentan umkristallisiert, dabei erhält man 243 mg (21%) Jj2,
P. 147 - 148°C, PMR-Spektrum (60 MHz, CDCl5)A : 7,1-7,7 (m,
ArH, 6H) j 4,53 (s, ArCH2, 8H) ; 3,73 (s, OCH2, 8H), 70 eV-Massenspektrum,
m/e 330 (Molekülion).
Anal. Ber. für
gefunden:
C18H22N2O4:
C: 65,44; H: 6,71. C: 65,58; H: 6,83.
KOB u -_t (CH2)40
Verfahren 4
Das Verfahren 4 betrifft die Synthese der Verbindung Y^ und
illustriert die Einführung von Pyridyl- und o-Phenyleneinheiten in den gleichen Hing. Zu einer Lösung von 2,75 g Brenz=
katechin und 6,16 g Kaliumhydroxid in 450 ml Tetrahydrofuran werden 4,40 g der Verbindung 5, in 50 ml Tetrahydrofuran ge-
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löst, zugesetzt, Die resultierende Lösung wird unter Rühren
24 Stunden am Bückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt und an Tonerde chromatographiert. Beim Eluieren der Säule mit Methy=
lenchlorid erhält man 0,94 g (9$) der Verbindung JJ5, JP. 184 1860G
(aus Methylenchlorid), Massenspektrum (70 eV), Molekül= ion m/e = 426*
Anal. Ber. für C26H22N2°4:
Anal. Ber. für C26H22N2°4:
Ci 73,22; H: 5,20.
gefundenϊ C:73,13; H: 5,32.
gefundenϊ C:73,13; H: 5,32.
1) NaH, (CH2)4O
2) Ts(OCH2CH2)2OTs
Verfahren 5
Das Verfahren 5 berichtet über die Synthese der Verbindung JH
und illustriert die Einführung von zwei, durch eine CH2OCH2 Einheit
voneinander getrennten Pyridyleinheiten in Macrocyclen« Zu einem Gemisch aus 0,77 g des Diols JO (80$ ige Reinheit gemäß
PMR-Spektrum) und 0,75 g Kalium-tert-Butylat in 200 ml
trockenen Tetrahydrofurans werden unter Rühren in Stickstoffatmosphäre 1,5 g Diäthylenglycolditosylat zugesetzt· Das Gemisch
wird 3 Tage bei 250C gerührt, dann werden noch weitere 0,1 g Kalium-tert-Butylat zugegeben und das Gemisch wird 4
Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
abgedunstet und der Rückstand wird in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Der Rückstand wird an 300 g Tonerde chromatographiert unter Eluierung mit Benzol/Äthanol. Der Macrocyclus JJ. wird
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ala ein Öl erhalten, das einer Gelpermeationschromatographie
(Bio Beads SX-8) unterworfen wird, wobei man 0,15 g eines Gemische
erhält, das zu 80$ aus der Verbindung Jj£ und einer Verunreinigung
besteht, die gemäß IMR-Spektrum vermutlich der
Verbindung
CH3
entspricht. Die Struktur von _T4_ wurde sichergestellt durch das
Betentionsvolumen bei der Gelpermeationschromatographie im
Vergleich zu den Macrocyclen JM, V2 und Jjj und insbesondere
durch das 60 MHz BSE-Spektrum in CDCl3,S : 6,9-7,7 (m, ArH,
6H); 4,7 (s, ArCH2, 4H); 4,5 (s, ArCH2, 4H)} 5,6 (s,
8H).
NaH
(CH2J4O
10
609813/1059
-4ö-
Verfahren 6
Das Verfahren 6 berichtet über die Synthese der Verbindung aus JO und ^. Zu einer Lösung aus 1,07 g des Diols Jj) in 200 ml
letrahydrofuran wurden 0,50 g 50$ Natriumhydrid in Öl zugegeben
und das Gemisch wurde 30 Minuten bei 25°C gerührt. Dann
wurde eine Lösung von 1,2 g Dibromid 4 in 100 ml trockenen Ietrahydrofurans
im Verlauf von 1 Stunde zugesetzt, das Gemisch wurde 13 Stunden bei 25°C gerührt und mit Wasser vermischt.
Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde an 250 g Tonerde Chromatographiert. Die Produkte
wurden mit 5 1 Methylenchlorid und 2 1 1$ Äthanol in Methylenchlorid
eluiert. Die letzteren Fraktionen enthielten die Ver- ■ bindung Jj>, die einer Gelpermeationschromatographie an Bio
Beads SX-8 unterworfen wurde (149 ml Retent ionsvolumen), wobei
man 0,430 g (32$) der Verbindung 25 erhielt. Diese aus Methylene
hlorid/Pen tan umkristallisiert, P. 125 - 1280C (Zersetzung),
osmometrisches Molekulargewicht 359 (berechnet 363), 60 MHz
PMR-Spektrum in GDGl51(S : 7,1-7,8 (m, ArH, 9H); 4,6 (s, ArCH2,
12H).
Anal'
Anal'
| Ber. für | C | 21 | H21 | N5O | y | 5, | 82. |
| C | ■ | 69, | 40; | H: | 6, | 03. | |
| gefunden: | C | • • |
69, | 18$ | H: | ||
NaH
(CH2J4O
609813/1059
Verfahren 7
Das Verfahren 7 beschreibt die Synthese der Verbindungen JJ5
und JT7 aus Λ_ und _4. Zu einer Lösung aus 1,4 g des Diols J[ in
100 ml trockenen Tetrahydrofurans werden 1,10 g 50$ Natriumhydrid
in Öl zugegeben-. Nach 3/4 stündigem Kühren bei 25°C
wird eine Lösung von 2,6 g £ in 100 ml trockenem 'üetrahydrofuran
zugesetzt und das Gemisch wird 100 Stunden bei 25°G gerührt. Dann werden 2 ml V/asser zugegeben, das Gemisch wird
filtriert und der Rückstand wird mit Methylenchlorid gewaschen, die vereinigten U1Utrate werden im Vakuum eingeengt, Der Rückstand
wird an 100 g Tonerde chromatographiert, wobei man mit
1$ Äthanol in Methylenchlorid eluiert. Die Macrocyclen J.6 und
17 werden in den frühen Fraktionen eluiert. Die vereinigten
Fraktionen werden an 50^ g Silikagel chromatographiert unter
Eluierung mit Methylenchlorid/ithanol. Zunächst wird der Zyklus Y[ in einer Menge von 320 mg, £. 170 - 1730O eluiert. Die zweite
Eluatf raktion enthält ein Gemisch aus JjS und JJ7, diese Verbindungen
werden durch Gelpermeationschromatographie (Bio Beads SX-8) getrennt, wobei man 160 m.g£l und 20 mg (1$) _16 erhält.
Der Zyklus J_6 wird durch Vergleich (Schmelzpunkt, PMR-Spektrum,
Retentionsvolumen) mit autentischem Material, das nach Verfahren
8 hergestellt worden ist, identifiziert. Der Zyklus Y£
(20?0 schmilzt bei 173 - 1760C (Zersetzung), 60 MHz-BIR-Spektrum
in CDCl5,S : 7,1-7,7 (m, ArH, 12H); 4,6 (s, ArCH2, 16H),
osmometriscb.es Molekulargewicht 466 (berechnet 484).
Anal. Ber. für C28H23N4O,;
C: 69,40; H: 5,82. gefunden: C: 69,34; H: 6,00.
SÖ9813/10S9
NaH
(CH2J4O
16
23.
Verfahren 8
Das Verfahren 8 betrifft die Synthese der Verbindungen JjS, Jjj
und V]_ aus £. Ein Gemisch aus 5,3 g J5, 1,5 g 50$ Natriumhydrid
in Öl und 500 ml trockenem Tetrahydrofuran wird 100 Stunden bei 250C gerührt. Dann werden 3 ml Wasser zugegeben, das
Gemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Das FiItrat wird im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird an 60gTonerde Chromatographiert, wobei mit
Methylenchlorid eluiert wird. Das früh eluierte Material wird an 200 g Silikagel erneut chromatographxert, wobei man Methylenchlorid/Äthanol als Eluierungsmittel verwendet. Die Macro=
Gemisch wird filtriert und der Filterkuchen wird mit Methylenchlorid gewaschen. Das FiItrat wird im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird an 60gTonerde Chromatographiert, wobei mit
Methylenchlorid eluiert wird. Das früh eluierte Material wird an 200 g Silikagel erneut chromatographxert, wobei man Methylenchlorid/Äthanol als Eluierungsmittel verwendet. Die Macro=
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cyclen werden in der Reihenfolge VJ_ (172 mg oder 6$), V^ (30 mg,
156) und r§ (202 mg, 6,5#), F. 170 - 175°C (Zersetzung) eluiert.
Die Proben von Jj[ und Jj>
erwiesen sich in jeder Hinsicht (Schmelzpunkt, PMR-Spektrum und Retentionsvolumina) mit autentischem
Material identisch. Die Probe des Produkts VS wurde aus Methylenchlorid/Pentan umkristallisiert, F. 172 - 1750C
(Zersetzung), PMR-Spektrum (60 MHz) in CDCl5, 6: 6,7-7,4 (m,
ArH, 6H); 4,6 (s, ArCH2, 8H), osmometrisches Molekulargewicht
239 (berechnet 242).
Anal. Ber. für C1^H14N2O2:
Anal. Ber. für C1^H14N2O2:
C: 69,40; H: 5,82. gefunden: C: 69,45; H: 5,83.
KOBu-t
(S)-18
(CH2J4O
Verfahren 9
Das Verfahren 9 illustriert die Herstellung von (SS)-J^. Zu
einer Lösung von 14,3 g optisch reinem (S)-1,1-Binaphthyl (s.
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J. Amer. Chem. Soc, ^ 2692 (1973)) in 500 ml Tetrahydrofuran
werden 12,3 g Kalium-tert-Butylat auf einmal zugesetzt, wobei
das Kaliumbutylat mit 350 ml Tetrahydrofuran eingespült wird. Aus der Lösung wird im Verlauf von 15 Minuten unter Rühren bei
250C eine Aufschlämmung. Eine Lösung von 8,8 g der Verbindung 5>
wird auf einmal zugegeben und das Gemisch wird unter Eühren in Stickstoffatmosphäre 96 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann
abgekühlt. Die braune Lösung wird von der ausgefallenen halbx
festen Masse abdekantiert und auf 150 ml eingeengt. Aus der
Lösung fallen (kristallin) 3,7 g (SS)-T^.2(CH2)^O aus (PMR-Integration).
Das Filtrat dieser Kristalle wird mit dem ursprünglichen
Rückstand vermischt, das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid
verteilt, -^ie organische Phase wird eingeengt und der
Rückstand wird in 150 ml Tetrahydrofuran gelöst. Die sich abscheidenden Kristalle aus (SS)-_i°--Solvat werden gesammelt,
wobei man 3»6 g Material erhält, das mit dem ersten Produkt
vereinigt wird. Dabei werden 7»2 g (31$) Produkt erhalten,
Schmelzpunkt (nach 48 stündigem trocknen bei 25°C) 295 - 2980C
(Zersetzung); das Massenspektrum (70 eV) ergibt das Molekülion für (SS)-IS bei m/e = 778, iS7f|g " 25O°G' ^578 ~264°'
^/546 " 319°» ^436 "772° (c=1»1» 0HCl5, auf Solvat korrig.)
546 43 5
PMR (100 HHz, CDCl3), 6 : 6,8-7,9 (m, Naphthalin-ArH und
Pyridin-γ-Η, 26H) ι 6,32 und 6,40 (s,s, Pyridin-ß-H, 4H);
4,82 (s, ArCH2, 8H); 3,66 und 1,76 (m, m, Tetrahydrofuran, 16H).
Anal. Ber. für
C: 80,69; H: 5,86. gefunden: C: 80,50; H: 6,06.
Das Solvat wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird eingeengt und das zurückbleibende Öl wird bei 1200C und 0,1 mm
zu einem Schaum getrocknet, PMR-Spektrum (100 MHz in CDCl,,), δ: 4,82 (s, ArCH2, 8H); 6,32-7,9 (m, ArH, 30).
Anal. Ber. für
C: 83,27; H: 4,92 gefunden: C: 83,20; H: 5,03
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OCH(C6H5):
OH
+ 0(CH2CH20Ts)s
KOH
(S)-20
CH(C6Hs)2 CH(C6Hs)2
(SS)-21
(S)-20 + Ts0(CH2)50Ts
CH(C6Hs)2 CH(C6Hs)2
0 0
LJ
(SS)-21a
(SS)-22.
KOH
(CH2)40
OH
HO.
(SS)-22a
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i* -54-
Verfahren 10
Das Verfahren 10 betrifft die Herstellung von (SS)-JJ-, (SS)-21a,
(SS)-22 und (SS)-22a. 9»O5 g optisch reines (S)-20, 4,14 g Diäthylenglycolditosylat und 1,45 g Kaliumhydroxid in 5 ml
Wasser werden mit 200 ml Tetrahydrofuran gemischt md die Lösung wird 36 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung
etwas abgekühlt, mit 2 ml 50$ iger wässriger Kaliumhydroxidlösung
und 2 g Diäthylenglycolditosylat versetzt und noch 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und
filtriert, das Piltrat wird im Vakuum einggengj. Der Rückstand
wird an Tonerde chromatographiert unter Eluierung mit Methylenchlorid
in Pentan. Das Produkt (SS)-^I- wird in zwei aufeinanderfolgenden
1 Liter-JPraktionen (40 Volumen^ Methylenchlorid)
eluiert und in J?orm von 17,5 g (73$) eines weißen Schaums erhalten.
Das Massenspektrum (70 eV) zeigt ein Molekülion bei m/e = 974, ^7^8 -3,04, ß?\\s -5,18°, /rf/f5^ -30,25° (o-1,
CHCl.,). Das PMR-Spektrum stimmt mit der zugeordneten Struktur
überein.
Anal. Ber. für C70
C: 86,21; H: 5,58. gefunden: C: 86,08; H: 5,69.
Eine Lösung von 4,35 g (SS)-21a in 50 ml Methylenchlorid, 50
ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure wird 24 Stunden bei 250C gerührt. Die Lösung wird mit 200 ml Methylenchlorid
und 200 ml JSiswasser geschüttelt und die organische Phase wird
mit V/asser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das so erzeugte Gemisch aus (SS)-j?2 undtBenzhydrylmethyläther wird direkt in
der nächsten Stufe eingesetzt (Herstellung von (SS)-J?^, siehe
Verfahren 11).
Die Verbindung (SS)-21a war wie die Verbindung (SS)-2J- hergestellt
worden, jedoch mit Pentamethylenglycolditosylat anstelle des Diäthylenglycolditosylats. Die Verbindung (SS)-21a
wurde als weißer Schaum in 55$ Ausbeute erhalten, Massenspek-
609 8 13/1059
trum (70 eV) Molekülion bei m/e = 972,
-20,8°,
-25,5°, ßj456 -69,3° (c=0,8, CHCl5). Das BäR-Spektrum stimmte
mit der zugeordneten Struktur überein.
Anal. Be r. für
C71H56°4:
C: 87,62; H: 5,80. gefunden: C: 87,52; H: 5,58.
Die Säurehydrolyse von (SS)-21a zu (SS)-22a im Gemisch mit
Benzhydrylmetb.ylatb.er erfolgte nach dem gleichen Verfahren,
nach dem (SS)-22 aua (SS)~2_X erhalten wird. Das Gemisch wurde
direkt zur Herstellung von (SS)~23a eingesetzt.
(SS)-22
KOBu-t
(CH2J4O
(SS) -
(SS)-22a
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KOBu-t (CHa)4O
(SS)-22a
Verfahren 11
Das Verfahren 11 betrifft die Herstellung von (SS)-^ und (SS)-23a.
Das aus 7»65 g (SS)-^I. erhaltene Gemisch aus Benzhydryl·=
methyläther und (SS)-22 wird in 100 ml !Tetrahydrofuran gelöst und mit 1,93 g Kalium-tert-fcutylat, 1,4 g jj und weiteren 100 ml
Tetrahydrofuran vermischt. Die Lösung wird 24 Stunden am Kückfluß
gekocht, das Gemisch wird abgekühlt und filtriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird an 250 g Tonerde
chromatographiert. Beim Eluieren mit 1 1 1:9 Methylenchlorid/
Pentan wird der Benzhydrylmethyläther entfernt. Das Produkt (SS)-22 wird mit 2:3 Methylenchlorid/Pentan eluiert, Gewichtsmenge 2,54 g (44$) nach 20 stündigem Trocknen bei 1100C
(Schaum), Z^7||8 -242°, ipjf^ -288°, &J2^ -6650 (c=0,7,
CHCl,), PME-Spektrum (100 MHz in CDCl,), δ : 7,0-7,9(m, Naphtha=
lin ArH und Pyridin-γ-Η, 25H), 6,68, 6,76 (s, s, Pyridin-ß-H,
2H)j 4,89 (s, ArCH2, 4H); 3,62 (pseudot, ArOCH2, 4H); 2,9
(m, CH2OCH2, 4H).
Anal. Ber. fUr
C: 82,12; H: 5,27.
gefunden: C: 82,33; H: 5,43-
gefunden: C: 82,33; H: 5,43-
Der Zyklus (SS)-23a wird ähnlich hergestellt. Eine Lösung des
durch Methanolyse von 4,5 g optisch reinem (SS)-21a erhaltenen
Gemische aus (SS)-22a und Benzhydrylmethyläther in 200 ml Te-
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trahydrofuran wird mit 2,02 g Jj und 1,14 g Kalium-tert-butylat
vermischt. Das resultierende Gemisch wird 48 Stunden am Rückfluß
gekocht und das Produkt wird durch Extraktion und Chromatographieren isoliert, Ausbeute 1,5 g (29%) weißer Schaum nach
dem Trocknen bei 1450G und 0,01 mm; Massenspektrum (70 eV)
Molekülion bei m/e = 743, /äJ%^ -240°, /^f8 -250°, &L^^ 301°, /47436 ~702° (c=0»5, OHCl5), PMR-Spektrum (60 MHz) in
CDCl3, 5: 7,0-7,9 U, Naphthalin ArH, und Pyridin-ArH-γ, 25H); 6,62, 6,73 (s, s, Pyridin ArH-ß, 2H); 4,88 (s, ArCH2, 4H);
3,52 (breit s, ArOCH2, 4H); 0,8 (breit s, CH2(CH2)3CH2, 6H).
Molekülion bei m/e = 743, /äJ%^ -240°, /^f8 -250°, &L^^ 301°, /47436 ~702° (c=0»5, OHCl5), PMR-Spektrum (60 MHz) in
CDCl3, 5: 7,0-7,9 U, Naphthalin ArH, und Pyridin-ArH-γ, 25H); 6,62, 6,73 (s, s, Pyridin ArH-ß, 2H); 4,88 (s, ArCH2, 4H);
3,52 (breit s, ArOCH2, 4H); 0,8 (breit s, CH2(CH2)3CH2, 6H).
Anal. Ber. für
C: 83,96; H: 5,56.
gefunden: C: 83,98; H: 5,69-
gefunden: C: 83,98; H: 5,69-
Beispiel 2 Herstellung von Furaneinheiten enthaltenden
Wirtsverbindungen
Wirtsverbindungen
AX.
| 2Z» | X |
| 18, | X |
| 59, | X |
| 40, | X |
| X | |
| 42 | X |
CH2OH, Y = CHO
Y = CH2OH
Y * CH2Cl CH2Cl, Y = CHO
CH2OCH2CH2Cl, Y = CHO
CH2OH, Y = CH2OCH2CH2Cl
X = CHO X = CH2OH
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Verfahren 1
Verfahren 1 betrifft die Ausgangsmaterialien zur Herateilung
der furanhaltigen Zyklen. Die Verbindung j57 wird aus Sucrose
hergestellt (J. Ghem. Soo., 667 (1944))· Die Reduktion der Verbindung 22 m^ Natriumborhydrid ergimr(J. Chem. Soc, 5917
(1963)). Durch Zutropfen einer Lösung von 2§ in 2,6-Lutidin
unter Hühren zu einer Lösung von Thionylchlorid in Äthylacetat bei -2O0C erhält man einen gefrorenen Feststoff, der auf 750G
erwärmt und 1 Stunde gerührt wird. Dann werden Wasser und Pentan zugegeben und die unbeständige Verbindung 22 (GB-PS
911 221; Chem. Abstr., ^8, 9027f (1963)) wird bei niedriger
Temperatur ohne Destillation isoliert und direkt weiter verwendet. Auch die Verbindung 40 wird aus Sucrose hergestellt
(J. Ghem. Soc, 667 (1944); Gan. J. Chem., 27, 1056 (1959)).
Aus einem Gemisch aus 37 in Toluol, das 0,2$ p-Toluolsulfonsäure
enthält, wird Wasser 4 Stunden lang azeotrop abdestilliert, wobei man nach chromatographischer Reinigung die Verbindung
42 erhält (GB-PS 887 360; Ghem. Abstr., £7, 2196£ (1962)).
Die neue Verbindung ^i wird wie folgt hergestellt: 13»9 g des
Chloraldehyds 40 werden zu 210 ml 2-Chloräthanol, dae 28 g
Bariumcarbonat enthält, zugegeben. Das Gemisch wird 16 Stunden
bei 700G gerührt, dann wird die Lösung abgekühlt, filtriert und
mit 200 ml Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird dreimal mit Wasser gewaschen, die organische Phase wird getrocknet,
das Lösungsmittel und danach überschüssiges 2-Chloräthanol werden
abgedunstet (im Vakuum) und der Rückstand wird bei 0,4 mm destilliert, wobei der Siedepunkt 1170C beträgt. Ausbeute 15»1g
(87$), Massenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e = 188, PMR
(100 MHz in CDCl3), S: 3,72 (m, OCH2CH2Cl, 4H); 4,62 (s,
ArCH2, 2H); 6,57 (d, J = 3,5 Hz, 3-ArH, 1); 7,22 (d, J = 3,5
Hz, 4-ArH, 1H); 9,62 (s, CHO, 1).
Anal. Ber. für CgH
Anal. Ber. für CgH
C: 50,95; H: 4,81. gefunden: C;5O,9O; H: 4,81.
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Die neue Verbindung 42 wird wie folgt dargestellt: 8,7 g des
Chloraldehyds 4J[ werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst,
dann werden 1,75 g Natriumborhydrid zugesetzt und die resultierende Lösung wird bei 25°C 2 Tage lang gerührt. Dann wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und direkt anschließend wird festes Natriumbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem Piltrat abgedunstet und der !Rückstand wird destilliert, wobei man 8,5 g
(97#) des Chloralkohols £2 von KpQ 2 = 1O4-1O5°C erhält, Maesenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e = 190.
Chloraldehyds 4J[ werden in 500 ml absolutem Äthanol gelöst,
dann werden 1,75 g Natriumborhydrid zugesetzt und die resultierende Lösung wird bei 25°C 2 Tage lang gerührt. Dann wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und direkt anschließend wird festes Natriumbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem Piltrat abgedunstet und der !Rückstand wird destilliert, wobei man 8,5 g
(97#) des Chloralkohols £2 von KpQ 2 = 1O4-1O5°C erhält, Maesenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e = 190.
Anal. Ber, für 8115
C: 50,40; H: 5,80; Cl: 18,59· gefunden: C: 50,32; H: 5,86; Cl: 18,32.
Die neue Verbindung j44 wurde wie folgt hergestellt: 7,8 g des
Dialdehydäthers ^jJ werden in 230 ml absolutem Äthanol gelöst,
dann werden 2,5 g Natriumborhydrid zugesetzt und das Gemisch
wird 4 Stunden bei 25°C gerührt und 4 Stunden am l*ückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, sofort anschließend mit festem Natriumcarbonat versetzt und filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert, dabei erhält man 7,5 g (98$) des Diols
44, P. 92 - 93°C, Massenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e = 236, PMR (100MHz, (CD3J2CO),6: 3,0 (s, OH, 2H); 4,42 (s,
CH2OCH2, 4H); 4,49 (s, CH2OH, 4H); 6,20 (d, J = 2,9 Hz; 3-Ar-H, 2H); 6,30 (d, J = 2,9 Hz, 4-Ar-H, 2H).
wird 4 Stunden bei 25°C gerührt und 4 Stunden am l*ückfluß gekocht. Die Lösung wird abgekühlt, das Gemisch wird mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, sofort anschließend mit festem Natriumcarbonat versetzt und filtriert, das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand wird aus Chloroform kristallisiert, dabei erhält man 7,5 g (98$) des Diols
44, P. 92 - 93°C, Massenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e = 236, PMR (100MHz, (CD3J2CO),6: 3,0 (s, OH, 2H); 4,42 (s,
CH2OCH2, 4H); 4,49 (s, CH2OH, 4H); 6,20 (d, J = 2,9 Hz; 3-Ar-H, 2H); 6,30 (d, J = 2,9 Hz, 4-Ar-H, 2H).
AnI. Ber. für C
C: 60,50; H: 5,92, gefunden: C: 60,55; H: 6,07.
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3932 4
1) KOBu-t., (CH2)40
2) Ts(OCH2CH2J4OTs
Verfahren 2
Das Verfahren 2 berichtet über die Herstellung des Zyklus und gibt Beispiele für die Synthese anderer Analoga, die eine
Furaneinheit enthalten. In Stickstoffatomosphäre werden 54 g
Tetraäthylenglycolditosylat in 200 ml Tetrahydrofuran zu 1 1 Tetrahydrofuran, das 12 g des Diols J58 und 24 g Kalium-tertbutylat
enthält, zugetropft. Die Lösung wird 12 Stunden bei 25°0 gerührt, 12 Stunden am Rückfluß gekocht, abgekühlt, getrocknet
und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird an 1 kg Tonerde chromatographiert unter Verwendung von Methy=
lenchlorid/lther(i:1)als Eluierungsmittel. Dabei erhält man
10 g (36$) der Verbindung .4J? vom Schmelzpunkt ca. O0C, Massenspektrum
(70 eV) Molekülion bei m/e 286, BlR (100 MHz, CDCl3), δ: 3,60 (s, OCHgCHgO, 16H); 4,46 (s, ArCH3O, 4H); 6,11
(a, ArH, 2H).
Anal. Ber. für C14H22O6:
Anal. Ber. für C14H22O6:
C: 58,73; H: 7,74. gefunden: C: 58,43; H: 7,88.
NaH
(CH3)2NCHO
OCH2CH2C J
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Verfahren 3
Verfahren 3 berichtet über die Synthese des Zyklua 46 und
stellt ein Beispiel für die Synthese anderer Analoga, die 2 Furaneinheiten im Winkel von 180° aufweisen, dar. In Stickstoff
atmosphäre werden 0,75 g Natriumhydrid langsam zu 500 ml Dimethylformamid, das 4 g der Verbindung 42 enthält, zugesetzt,
Die Lösung wird bei Bäumtemperatur 2 Tage gerührt, dann werden
500 ml Methylenchlorid zugegeben und die Lösung wird mit Wasser extrahiert, um das Dimethylformamid zu entfernen. Die
Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingeengt und die 4,4 g Buckstand werden an 120 g !Tonerde chromatographiert,
wobei mit Methylenchlorid eluiert wird. Dabei erhält man 1 g (28?6) des Vinyläthers von .^2 und dann 0,40 g (11#) der zyklischen
Verbindung 46. vom F. 109 - 111°C. Molekülion bei U/e =
308 im Massenspektrum, 100 MHz-Spektrum in CDCl5, & : 3,57
(s, OCH2CH2O, 8H); 4,44 (s, ArCH3O, 8H); 6,20 (s, ArH, 4H).
Anal. Ber. für
C16H2OO6:
C: 62,32; H: 6,54·
gefunden: C: 62,15; H: 6,69-
gefunden: C: 62,15; H: 6,69-
1) KOBu-jt, (CHa)4O
2) Ts(OCH2CHa)2OTs
Verfahren 4
Dieses Verfahren berichtet über die Synthese des Zyklus und gibt ein Beispiel für die Synthese von Macrocyclen, die
2 über eine CH20CH2-Einheit voneinander getrennte Furanyleinheiten
aufweisen. In Stickstoffatmosphäre werden 6,6 g Diäthy=
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tylenglycolditosylat in 100 ml Tetrahydrofuran zu 200 ml Tetrahydrofuran
zugetropft, das 3»7 g des Diols 44 und 4,05 g
Kalium-tert-butylat enthält. Das Gemisch wird bei 250G 24 Stunden
gerührt, dann werden weitere 0,66 g Ditosylat zugesetzt und die Lösung wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschliessend
wird die Lösung abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel wird aus dem JPiltrat entfernt, wobei man 7 g Rückstand erhält,
der an 300 g Tonerde mit Methylenchlorid als Eluierungsmittel chromatographiert wird. 1,7 g (35$) Produkt ££ werden
eluiert, und dieses Produkt wird aus Methylenchlorid/Pentan
umkristallisiert, wobei man einen Schmelzpunkt von 69 - 700C
erzieltf Massenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e = 308, PME-Spektrum
(100 MHz in CDGl5), Si 3,64 (s, OCHgCHgO, 8H) j 4,48
(s, ArCH28H); 6,22 (AB Quartett, JAB~3,4 Hz, ArH, 4H).
Anal. Ber. für C
C: 62,32; H: 6,54.
gefunden: C: 62,25; H: 6,36.
gefunden: C: 62,25; H: 6,36.
KOBu-t
(CH2)4O
Cl
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Yerfahren 5
Dieses Verfahren betrifft die Synthese des Macrocyclus j|8 und
des Nebenprodukts £%. In Stickstoffatmosphäre werden 5,2 g
des Dichloride J52 in 100 ml Tetrahydrofuran unter Rühren zu
400 ml Tetrahydrofuran zugetropft, das 7,5 g des Diols 44 und
7,8 g Kalium-tert-butylat enthält. Die Lösung wird allmählich
dunkelrot. Das Gemisch wird bei 25°C 2 Tage gerührt, filtriert und das Filtrat wird vom Lösungsmittel befreit. Dabei erhält
man 10,7 g eines dunkelroten Rückstands. Dieser wird an 230 g Silikagel mit Methylenchlorid ehromatographiert, wobei man
1,2 g eines dunkelroten Öls, 5,2 g (70#) des Diols .44 und 1 g
Feststoff erhält, der aus Methylenchlorid/Pentan umkristallisiert wird. Dabei erhält man die Verbindung £8 (10$, bezogen
auf das Ausgangsdiol, 32$ bezogen auf verbrauchtes Diol) vom
P. 124 - 126°C, Massenspektrum {70 eV) Molekülion bei m/e =
330, PMR-Spektrum (100 MHz in CDCl5),Si 4,47 (s, CH2, 12H);
6,27 (s, ArH, 6H).
Anal. Ber. für C-j8Hi8°6:
Anal. Ber. für C-j8Hi8°6:
C: 65,45; H: 5,49. gefunden: C: 65,56; H: 5,65.
Die rote fraktion wird durch Gelpermeationschromatographie
(Packung Bio-Rad-SX-8 Säule, 9,5 mm χ 5,5 m, Lösungsmittel Tetrahydrofuran, Fließgesehwindigkeit 3 ml/Min., Druck 24,6
kg/cm , 2 ml Injektion.mit 0,1 bis 0,5 g pro Injektion) gereinigt.
Die Verbindung j4jj) wird als schwach gelbe Flüssigkeit
isoliert, Gewichtsmenge 1,0 g (29#), Massenspektrum (70 eV) Molekülion m/e « 220, PMR-Spektrum bei 30° (100 MHz, CDCl5),
2,0-3,5 (sehr breit, B3 CH2, 4H); 6,14 und 6,17 (2 überlappende d, J5 2 = J6j7 = 3,4 Hz, H5 und H6, 2H); 6,55 (d von d,
J2>5 = 3,4 Hz, J2 \ « 0,7 Hz* H2, 1H); 6,77 (d, J1 2 = 0,7 Hz,
J1^2 = 0,7 Hz, H^5, 1H); 6,88 (d, J7 6 = 3,4 Hz, Η?, 1H). Das
breite Singulett wird ein scharfes Singulett bei 5 2,60 (Koale=
szenztemperatur ca. 300C) und spaltet sich unterhalb 00C in
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ein AB-Quartett, vA = 2,03, v-g = 3,23, JAB = 10 Hz. Offensichtlich
zeigen die Glieder jedes Paares vizinaler Protonen die gleichen chemischen Verschiebungen, die geminalen Protonen aus
Konformationsgründen jedoch nicht. Die Konformationen des Ringsystems verhindern Gleichgewichtslage der geminalen Protonen
unterhalb 300C. Die Verbindung 4£ entsteht zweifellos durch
Ringschluß eines Diradikals, das durch Kopf-Kopf-Dimerisierung
eines iüriena (aus 39 durch Basen-katalysierte Eliminierung),
mit anschließender Eliminierung von 1 Mol Salzsäure aus dem Produkt/! Amer. Chem. Soc, 82, 1428 (i960); ibid., 88, 515
(1966)). /""gebildet wird
Cl H1
H4 H5
Beispiel 3 Herstellung von Tetrahydrofuraneinheiten enthaltenden Wirtsverbindungen
Zahlreiche natürlich vorkommende Antibiotika, insbesondere aus verschiedenen Streptomyceten isolierte, entkoppeln die
oxidative Phosphorylierung in Rattenleber-Mitochondrien und beeinflussen die Ionenpermeabilität sowohl durch natürliche
wie synthetische Membranen (vergleiche Science, 178, 24 (1972)?
HeIv. Chim. Acta, £4, 286 (1971); "Antibiotics I", D. Gottlieb
und P. D. Shaw, ed., Springer-Verlag, New York, 1967» S. 649;
J. Membrane Biol., J-, 294 (1969)). Zahlreiche dieser Antibiotika
enthalten ein oder mehrere letrahydrofuraneinheiten (zum
Beispiel die Actine, Grisorixin und Nigericin), und sie sind
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entweder Multiheteromacrocyclen oder bilden Ringe durch "wasserstoff
bindung. Vorliegendes Beispiel zeigt, wie die furanhaltigen
Einheiten der Multiheteromacrocyolen gemäß .Beispiel 2 in Setrahydrofuran-Einheiten überfuhrt werden können, wobei
die resultierenden Multiheteromacrocyclen wie aus Beispiel 8 ersichtlich ausgezeichnete Komplexbildner sind.
^o tr
2H;
^ Pd-C 0 ^
I Zi
Verfahren 1
Verfahren 1 betrifft die Reduktion von 45 ->
7J, und ein allgemeines Verfahren, nach welchem alle JTuraneinheiten der Multiheteromacrocyclen
zu Tetrahydrofuran-Einheiten reduziert
werden können. Ein Gemisch aus 200 mg 4£., 100 ml absolutem
Äthanol und 30 mg 10$ Palladium/Kohle wird 1 Stunde bei 25°C
in Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann hat die Wasserstoffaufnahme
aufgehört. Das Gemisch wird filtriert, das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand aus 200 mg wird
einer präparativen Gas/JPlüssigkeits-Chromatographie unterworfen
(5# SE-30 an JPluoropak (>0,833 mm) 6 g/30 cm, 1,80 m-Säule
bei 260°, Verweilzeit 12 Minuten). Das Produkt Jl tritt als einzelne Bande aus, Massenspektrum (70 eV) Molekülion
m/e = 290, IMS (100 MHz, GDGl, 6; 1,90 (m, H5 und H4, 4H4
bricht nach Bestrahlung bei 4,1 zu einem schwach verbreiterten Singulett zusammen)j 3,60 (m, CH-CHg-O, 4H), 3,68 (s,
OCH2GH2O, 16H) j 4,1 (m, H2 und H5, 2H, bricht nach Bestrahlung
bei 1,90 zu einem Triplett zusammen, J = 4,5Hz).
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Anal. Ber. für C14H26O6:
C: 57,91; H: 9,03. gefunden: C: 58,00; H: 9,16.
Bei Komplexierung mit Eu (PPM), spaltet sich die Methin-Region
des PMR-Spektrums von 7J[ in 2 breite, überlappende Peaks, was
darauf hinweist, daß die Verbindung ein Gemisch aus eis- und trans-Isomeren ist.
Beispiel 4 Herstellung von Diels-Alder-Addukten
furanhaltiger Wirtsverbindungen
Die Diels-Alder-Addukte der furanhaltigen Wirtsverbindungen
sind selbst starke Komplexbildner und sie dienen als vielseitige Ausgangsmaterialien zur Herstellung zahlreicher, Seitenarme
aufweisender Wirtsverbindungen. Das folgende Beispiel illustriert, wie die furanhaltigen Einheiten der Multiheteromacrocyclen
gemäß Beispiel 3 in ihre Diels-Alder-Addukte überführt werden können:
CH3O2C CO2CH3
Verfahren 1
Dieses Verfahren betrifft die Addition von Acetylendicarbonsäure=
dimeth^lester an die Verbindung £5 unter Bildung von 89_ und
ein allgemeines Verfahren zur Umwandlung von furanhaltigen
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Multiheteromacrocyclen in die Produkte der Diels-Alder-Additionsreaktion.
Eine Lösung von 1,0g 45 und 3,0 g Acetylendi=
carbonsäuredimethylester in 20 ml Toluol wird 15 Stunden auf 1100G erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der
Rückstand wird einer Gelpermeationschromatographie mit Tetra= hydrofuran als Lösungsmittel unterworfen, wobei man 1,1g
(75$) der Verbindung 8°, in Form eines Öls erhält; Massenspektrum
(70 eV) läolekülion bei m/e = 428, PIdR (IOO MHz in GDOl5),
6 : 3,58 (s, OGH2CH2O, 16H); 3,72 (s, CH5, 6H) j 4,17 (AB-Quar
tett, JAB ~11Hz,4s~ 7Hz, C-CH2-O, 4H), 6,94 (s, CH=CH, 2H).
Anal. Ber. für C20H28°10i
C: 56,07; H: 6,59-gefunden: C: 56,00; H: 6,42.
Die Temperaturabhängigkeit des PMR-Spektrums von 8JJ zeigen
folgende Daten:
(Trennung der inneren 2 Linien des AB-Quartetts)
| Lösungsmittel | Temp. C |
| C6H5Cl | 25 |
| C6H5Cl | 60 |
| C6H5Cl | 80 |
| C6H5Cl | 127 |
| 0-C6H4Cl2 | 25 |
| 0-C6H4Cl2 | 116 |
| 0-C6H4Cl2 | 136 |
| 0-C6H4Cl2 | 163 |
| Beispiel 5 Herstellung vo |
14 Hz 10 Hz 8 Hz
5 Hz 13 Hz
5 Hz
4 Hz
3 Hz
WirtsVerbindungen
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♦ftf.
TsO(CHgCH2O)4Ts
KOBu-I, (CHa)2NCHO
Verfahren 1
Verfahren 1 betrifft die Herstellung der Ringverbindung 96.
Zu einer Lösung von 5,52 g des Diols <Jj>
(a. Can. J. Eesearch, 23B, 106 (1945)) in 400 ml trockenen Dimethylformamids werden
9,43 g Kalium-tert-butylat zugegeben und die Lösung wird 1
Stunde bei 250C gerührt. Dann wird eine Lösung von 20,1 g Tetraäthylenglycolditosylat
in 100 ml trockenen Dimethylformamids
zugesetzt und die Lösung wird 3 Sage bei 25°C gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedunstet und der Rückstand
wird mit einem Gemisch aus 3$ Salzsäure und Methylenchlorid
geschüttelt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende
Öl wird an Silikagel chromatographiert. Beim Eluieren der Säule
mit Äther erhält man 3,6 g (30$) der Verbindung £6 ±n ]?orm
eines kristallisierenden Öls. Es wird aus Pentan umkristallisiert, F. 44 - 46°C, Massenspektrum (70 eV) Jfcjlekülion bei
m/e = 296, HäR-Spektrum (60 15Hz, CDCl5), <S : ~3,73 (d, OCHgCHgO,
16H); 4,65 (β, ArCH2O, 4H); 7,1-7,3 (m, ArH, 3H); 7,7 (breit s,
ArH, 1H).
Anal. Ber. für
C16H24O5:
C: 64,84; H: 8,16. gefunden: C: 65,00; H: 8,06.
1) AcOH, KOAc
2) KOH, CH3OH
Br Br Br
Br OH
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NaH + H(OCH2CH2)40H
(CHa)2NCHO
102
! _ , KOBu-t
; 28 + Ts(OCH2CHa)4OTs - >
102
(CHa)2NCHO
Verfahren 2
Verfahren 2 berichtet über 2 Synthesen der Ringverbindung 102.
Im ersten Pail werden 1,62 g Natriumhydrid zu einer Lösung von
2»91 g Tetraäthylenglycol in 150 ml trockenen Dimethylformamids
bei 25°C zugegeben. Nach 3/4 stündigem Rühren werden 5,14g des Tribromids £7 (s. Chem. Ber., W2t 173* (1969)) in 15 ml
trockenen Dimethylformamids zugegeben und das resultierende
Gemisch wird 4 Tage bei 25°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird
mit einem Gemisch aus 3$ iger wässriger Salzsäure und Methylenchlorid
geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und an Silikagel chromatographiert.
Beim Eluieren der Säule mit Benzol erhält man 350 mg (7#) der Verbindung 102 in Form einer farblosen Flüssigkeit,
Massenspektrum (70 eV) Molekülion m/e = 374 und 376, HIR-Spektrum
d$Q MHz in CDCl5),& : 3,6 und 3,5 (2 Peaks,
16H); 4,67 (s, ArCH3O, 4H); 7,25 (m, ArH, 3H). Anal. Ber. für C16H25O
C: 51,21; H: 6,18. gefunden: C: 51,22; H: 6,30.
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Das Tribromid ^J. wird in das Diacetat überführt, indem man es
in 0,5-molarer Kaliumacetatlösung in Eisessig 24 Stunden am Rückfluß kocht. Das lösungsmittel wird durch eine kurze Säule
abdestilliert und der Rückstand wird in ^ethylenchlorid gelöst. Die lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und vom
Lösungsmittel befreit. Das zurückbleibende Öl wird in 90$
Methanol/Kaliumhydroxid (1-molar) 24 Stunden am Rückfluß gekocht,
dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und das zurückbleibende Öl wird in Methylenchlorid gelöst, wobei man eine Lösung
erhält, die mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt wird. Das zurückbleibende Öl ^§ (94$) wird in der nächsten
Stufe ohne weitere Reinigung oder Charakterisierung eingesetzt.
Die Ringverbindung 102 wird wie folgt aus ^8 dargestellt: Zu
einer Lösung von 6,08 g des Diols <£8 und 14»1 g Tetraäthylen=
glycolditosylat in 250 ml trockenen Dimethylformamids werden
6,0 g Kalium-tert-butylat zugegeben und die Lösung wird 4 Tage
bei 25 C gerührt. Die Ringverbindung 102 wird wie in vorstehendem
Präparat beschrieben isoliert, Ausbeute 750 mg Die Eigenschaften sind identisch mit de.
stellte-n Produkt so
* Tl
direkt aus
H(QCH2CHa)4OH
NaH,
Verfahren 3
Verfahren 3 betrifft die Synthese der Verbindung 103 aus 99.
5,82 g Tetraäthylenglycol werden in 500 ml trockenem Tetra=
hydrofuran gelöst, dann werden 1,8 g Natriumhydrid zugegeben.
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Das Gemisch wird 1 Stunde geführt und unter Rühren werden bei
25°C im Verlauf von 3 Stunden 8,94 g der Verbindung .9_9_ (s.
Chem. Ber., 102, 1784 (1969)) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran
gelöst, zugetropft· Das Gemisch wird noch 12 Stunden bei 25°C gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgedunstet und der
Rückstand wird mit Methylenchlorid und verdünnter Salzsäure geschüttelt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet, eingeengt und an 500 g Tonerde chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird die Verbindung 103 eluiert, die man
als Öl in einer Menge von 5,3 g (53SO erhält. Eine Analysenprobe (Öl) wurde durch präparative Gas/Plüssigkeits-Chromatographie
gereinigt (6,35 mm χ 1,8 m, 5$>
SE-30 an Fluropak-Säule bei 285°, 60 ml/Min. Fließgesehwindigkeit), Massenspektrum
(70 eV) Molekülion bei m/e = 330, PliR-Spektrum (60 MHz, CDCl5),
& ί 3,4-3*6 (m, OCH2CH2O, 16H); 4,6 (s. ArCH2, 4H); 7,0-7,3
(m, ArH, 3H).
Anal. Ber. für C16H2
Anal. Ber. für C16H2
C: 58,09? H,s 7,01.
gefunden: C: 57,89; H: 7,06.
gefunden: C: 57,89; H: 7,06.
H(OCH2CHa)4OH
NaH, (CHs)4O
CH3
100
1) KOH
2) H3O+
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Verfahren 4
Verfahren 4 betrifft die Synthese von 100^104 und 105» Zu
einem am Rückfluß siedenden Gemisch aus 1,5 g Natriumhydrid in 500 ml troekenem Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 3
Stunden unter Rühren bei 250C eine Lösung von 4»85 g Tetra=
äthylenglycol und 8,05 g der Verbindung 100 (siehe folgendes Verfahren 5) in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran zugetropft.
Dae resultierende Gemisch wird 12 Stunden bei 25°C gerührt,
das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und verdünnter Salzsäure geschüttelt.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird an 500 g Silikagel
Chromatographiert. Das Produkt wird mit Methylenchlorid/Aceton-Gemischen
eluiert und an einer Säule zur Gelpermeationschromatographie (Packung Bio-Beads SX-8, Säule 9,5 mm x 5,5 m) mit
Tetrahydrofuran als Eluierungsmittel (132 ml Reten ionsvolumen) chromatographiert, wobei man 4,43 g (50$) der Verbindung 104
in Form eines hygroskopischen Öls erhält; Massenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e = 354, PMR-Spektrum (60 MHz, CDOl5),
& s 3,47 und 3,54 (2 Peaks, OCH2CH2O, I6H); 3,9 (s, CH3O, 3H) j
4,6 (s, ArCH2O, 4H); 7,3 (s. ArH, 3H). Eine Probe dieser Verbindung
wurde einer präparativen Gas/Flüssigkeits-Chromatographie unterworfen (Säule 6,35 mm χ 1,8 m, 15$ SE-30 an 60/80
Schamotte, 285°, 50 ml/Min., 15 Minuten Retentionszeit).
ORIGINAL INSPECTED
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Anal. Ber. für C
-73-
18H26°7:
gefunden;
C: 61,00; H: 7,39-C: 60,81; H: 7,47·
Der Ester 104 wurde wie folgt zur Säure 105 hydrolysiert: Ein
Gemisch aus 0,200 g 104 und 2 g Natriumhydroxid in 50 ml 95#-
igem Äthanol wurde 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Dannwurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wurde mit
einem Gemisch aus Wasser und Chloroform geschüttelt. Die wässrige Phase ynarde mit Chloroform gewaschen, mit Salzsäure angesäuert
und mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung wurde getrocknet und eingeengt, wobei 0,190 g (ca. 100$) der Verbindung
104 vom F* 88 - 960C erhalten wurden. Dieses Produkt
wurde einer Molekulardestillation bei 1800C und 20u unterworfen,
wobei die Verbindung 104 vom F. 97 bis 1000C erhalten wurde.
Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Pentan betrug der Schmelzpunkt 100 - 1010C, Massenspektrum (70 eV) Molekülion
bei m/e = 340, PMR-Spektrum (60 MHz, CDCl3), S : 3,9-4,0
(2 Peaks, OCH2CH2O und CO2H, 17H); 4,5 (s, ArCH3O, 4H); 7,0
(s, ArH, 3H).
Anal. Ber. für
C17H24O7:
C: 59,99; H: 7,11.
gefunden: C: 60,03; H: 7,08.
gefunden: C: 60,03; H: 7,08.
j CH3
NBS
CH3
CO2CH3
CCl4
BrCH2^ γ "CH2Br
CO2CH3
100, R = H
101, R= CO2CH3
ORIGINAL INSPECTED
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-Y 4-
BrCH2 CH2Br
;n
101
CO2CH3
H(OCH2CHa)4OH
NaH, (CH2)40
NaH, (CH2)40
101
CO2CH3
106
! BrCH2
101«
H(OCH2CH2J4OH
CH2Br
Verfahren
5
Verfahren 5 illustriert die Herstellung von JOO, 101 und 101'
und die Umwandlungen 101 -* 106 und 101' ->
106'. Die Herstellung von 100, 101 und 101 * ist ähnlich und wird gemeinsam beschrieben.
Das entsprechend substituierte m-Xylol (siehe
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J. Amer. Chem. Soc, 26, 787 (1954); Chem. Ber.r 27, 3741
(1894); J. Amer. Chem. Soc, 62, 2091 (1940)) wird in über Calciumhydrid getrocknetem Tetrachlorkohlenstoff gelöst und
es werden 2,2 Äquivalente N-Bromsuecinimid und eine Spur Di=
benzoylperoxid zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren in einer mit Trockenturm ausgestatteten Vorrichtung 12 Stunden
am Rückfluß erhitzt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird aus der organischen Phase abgedunstet und das Produkt kristallisiert.
Bei der Herstellung von 100 wird das Produkt aus Cyclo=
hexan umkristallisiert, dabei erhält man die Verbindung vom P. 77 - 79°C (46$ Ausbeute), Massenspektrum (70 eV) Molekülion
bei m/e = 520. Das PMR-Spektrum entsprach der Erwartung.
Anal. Ber. für C10H1
C: 37,30; H: 3,13-gefunden: C: 37,16; H: 3,23.
Zur Herstellung von 101 wird das Produkt aus Cyclohexan umkristallisiert;
die Ausbeute beträgt 35$, P. 123 - 1250C, Molekülion
im Massenspektrum (70 eV) bei m/e = 378, PMR-Spektrum wie erwartet.
Anal. Ber. für C12H1
Anal. Ber. für C12H1
C: 37,92; H: 3,18. gefunden* C: 37,97; H: 3,20.
Bei der Herstellung von 101 * wird das Produkt als Gemisch der
Mono- und Tribrom-Analogen erhalten und ohne Reinigung zur
Umwandlung nach 106* verwendet. Die Herstellung der Verbindung
101' wurde kürzlich beschrieben.(siehe Chem. Ber., 105,
2955 (1972)).
Die Ringverbindung 106 wurde wie folgt hergestellt: Zu einem
am Rückfluß siedenden Gemisch aus 0,51 g Natriumhydrid in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran werden im Verlauf van 3 Stunden
bei 25°C 1,36 g Tetraäthylenglycol und 2,65 g des Dibromids 101, in 500 ml trockenen Tetrahydrofurans gelöst, zugetropft.
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Daa Gemisch wird 12 Stunden bei 250G gerührt, dann wird das
Lösungsmittel abgedunstet und der Rückstand wird mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methylenchlorid geschüttelt.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt, und der Hackstand wird an 200 g Silikagel
Chromatographiert. Mit Methylenchlorid/Aceton wird die rohe Verbindung
106 eluiert, sie wird einer Gelpermeationschromatographie (Packung Bio-Beads SX-8, Säule 9,5 mm χ 5,5 m) mit
Tetrahydrofuran als Lösungsmittel, Ketentionsvolumen 126 ml,
unterworfen. Das Produkt kristallisiert und man erhält 0,95 g (33$) der Verbindung 106, die nach dem Umkristallisieren aus
Methylenchlorid/Pentan bei 78 bis 800C schmilzt; Massenspektrum
(70 eV) Molekülion bei m/e «412, PMR-Spektrum (60 MHz,
CDCl3),S: 3,5, 3,6 (2 Peaks, OCH2CH2O, 16H); 3,9 (s, CH3O,
6H)} 4,6 (s, ArCH2, 4); 7,9 (β, ArH, 2%).
Anal. Ber. für C20H28°9i
C: 58,24; H: 6,84. gefunden: C: 58,26; H: 6,85.
Die Ringverbindung 106' wurde aus 101f in der gleichen Weise
hergestellt wie die Verbindung 103 aus ^. Das Reaktionsprodukt
wurde an Tonerde (Eluierung mit Methylenchlorid/Benzol/Äthanol), dann an Silikagel {Eluierung mit Methylenchlorid/Aceton) und an
Bio Beads SX-8 (Gelpermeation) mit Tetrahydrofuran (132 ml Reteniionsvolumen, Säule 9,5 ram χ 5,5 m) chromatographiert.
Man erhielt das Produkt als Öl (10$) Massenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e = 321, IR-rSpektrum (unverdünnt) 2220 cm""1,
PMR-Spektrum (60 MHz, CDCl3), & $ 3,5-3,6 (2 Peaks,
16H); 4,7 (s, ArCH2, 4H); 7,4 (s, ArH, 3H). Die Verbindung
wurde einer präparativen Gas/Flüssigkeitschromatographie unterworfen
(Säule 6,35 mm χ 1,8 m, 15$, SE-30 an 60/80 Schamotte,
28o°C, 50 ml/Min., 13 Minuten Retentionszeit}, Anal. Ber. für C17H2
C: 63,54? H: 7,21. gefunden: C: 63,43; H: 7,40.
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(SS)-22
KOBu-t
(CHa)4O
Verfahren. 6
Das Verfahren 6 berichtet über die Herstellung von (SS)-108
aus (SS)-22 (Beispiel 1, Verfahren 10) und m-Xylyldibromid.
Zu einer Lösung von 6,0 g optisch reinem (SS)-22 und 2,30 g Kalium-tert-butylat in 200 ml letrahydrofuran werden 2,47 g
m-Xylyldibromld zugegeben. Die Lösung wird 69 Stunden am Bückfluß
gekocht, die Salze werden abfiltriert und das JPiItrat
wird im Vakuum eingeengt. Der Bückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und
eingeengt und der Bückstand wird an 400 g Sonerde chromatographiert. Mit Methylenchlorid/Pentan (2:3) werden 0,9 g (13$)
(SS)-108 in Form eines weißen Schaums eluiert, Massenspektrum
(70 eV) Molekülion m/e = 744, PMB-Spektrum (100 MHz, CDCl5),
«S: 2,78 (m, ArOCH2CH2, 4H); 3,52 (t, ArOCH2, 4); 4,80 (s,
ArCH2O, 4H) j 6,7-7,9 (komplex m, ArH, 28Η)^/ά^||8 -231°,
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0CH(C6Hs)
(c=0»5» Ο
Br Br
KOBu-t
(S)-20
ΐ
(C6Hs)2CH HC(C6Hs)2
HCl
(SS)-109
KOBu-I, (CH2
(SS)-IIl
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Verfahren 7
Dieses Verfahren betrifft die Herstellung von (SS)-1O9, (SS)-110
und (SS)- 111. Zu einer Lösung von 19,9 g optisch reinem (S)-JX) in 400 ml Tetrahydrofuran werden 4,93 g Kalium-tertbutylat
zugegeben. Die lösung wird 10 Minuten gerührt, dann wird eine Lösung von 5,80 g m-Xylyldibromid in 100 ml !tetrahydrofuran
zugesetzt. Die resultierende Lösung wird 36 Stunden am Rückfluß gekocht, das Lösungsmittel wird abgedunstet und
der in Methylenchlorid lösliche Rückstand wird an 700 g Tonerde Chromatographiert. Mit Methylenchlorid/Pentan (1:3) werden
14,9 g (675^) Produkt aus der Säule gewaschen. Dieses Produkt
(SS)-J09. ist ein Schaum, Massenspektrum (70 eV) Molekülion
bei m/e = 1006, Z04/f|8 -8,9°, βΰψ^ -^>7°, /*/ff6 -34,7°
(c=0,6, CHCl5), PMH-(IOO MHz, CDCl3),S s 4,64 (s, Ar3CH, 2H).
Anal. Ber. für CnM1..0.ι
f4 54 4
C: 88,24; H: 5,40. gefunden: C: 88,02; H: 5,40.
Zu einer -^sung von 15,8 g (SS)-109 in 160 ml Methylenchlorid
werden 16 ml konzentrierte Salzsäure und 160 ml Methanol zugegeben.
Das resultierende trübe Gemisch wird 11 Stunden gerührt, und dann in Eiswasser gegossen, die Phasen werden getrennt
und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert·
Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei man 17 g
(SS)-J-IO erhält, das ohne weitere Reinigung in der nächsten
Stufe eingesetzt wird. Es wird in 300 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 3»87 g Kalium-tert-butylat vermischt. Die Lösung wird
10 Minuten gerührt und mit einer Lösung von 2,76 g 2,6-Bis-Chlormethylpyridin
in 100 ml Tetrahydrofuran vermischt. Die resultierende Lösung wird 42 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann
werden nochmals 1 g 2,6-Bis-Chlormethylpyridin und 1 g Kaliumtert-butylat
zugegeben und es wird weitere 24 Stunden am Hück-
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fluß gekocht« Das Lösungsmittel wird abgedunstet und der Rückstand
wird an 500 g Tonerde chromatographiert. Nach dem Yiaschen
der Säule mit 1 1 Methylenchlorid/Pentan (1:9) wird das Produkt mit 6 1 Methylenchlorid/Pentan (1:1) und 3 1 Methylenchlorid/Pentan
(3:1) eluiert. Dabei werden 5,3 g (43$) (SS)-HI in
Form eines Schaums erhalten, Massenspektrum (70 eV) Molekülion
m/e = 777, /*/§g9 -269°, fflf^ -283°, /^6 -339°, ^Jf6 -798°
(c=O,54 CHCl3), PMR-Spektrum (100 MHz, CDCl,), 6 j 4,57»
4,82 (s, s, J^g = 4Hz, ArOCH2, 8H); 6,4-7,9 (komplex m, ArH,
31H).
Anal. Ber. für C55H59O^N:
C: 84,92; H: 5,05. gefundenί C: 84,83; H: 5,18.
Beispiel 6 Herstellung von p-Phenyleneinheiten
enthaltenden Wirtsverbindungen
+ TsO(CH2CH2O)mTs
(CH2)40
ra - 3, 1^ Und 5
158, η = 2
160, η = 3
162, η = 4
609813/1059
LLoJJ
—»η
η = 2 161, η = 5 165, η = 4
Verfahren 1
Verfahren 1 wird illustriert anhand der Herstellung der Ringverbindungen
162 und 163* Zu einer Lösung von 11,0 g Hydro=
chinon und 24 g Kalium-tert-butylat in 600 ml Tetrahydrofuran
werden unter Stickstoff 98,4 g Pentaäthylenglycolditosylat in 400 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Die Lösung wird 24 Stunden
am Rückfluß gekocht, das Kaliumtosylat wird gesammelt, das
Lösungsmittel wird aus dem Filtrat abgedunstet und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird mit
Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird an 1 kg Tonerde chromatographiert. Zunächst eluiert man
mit Äther und Chloroform und die Verbindung 162 wandert etwas
schneller als 16;?. Die an 165 reichen Fraktionen werden eingeengt
und die Verbindung wird kristallisiert, wobei man 2,1 g (7$) Produkt vom Ϊ1. 67 - 690C erhält; Massenspektrum (70 eV)
Molekülion bei m/e = 624, PMR-Spektrum (100 MHz, CDCl5),<S :
3,6-4,1 (m, OCH2CH2O, 40); 6,7 (s, ArH, 8H),
609813/1059
Anal. Ber. für C32H48°12:
C: 61,52; H: 7,74. gefundenJ C: 61,54; H: 7,54.
Die an 162 reichen Fraktionen werden mit den Mutterlaugen der
Kristallisation von 163 vereinigt und das Lösungsmittel wird abgedunstet. Der Rückstand wird einer Molekulardestillation
bei 125°G und 0,1 mm unterworfen, dabei erhält man 1,0 g (6$) Produkt in Form eines Öls, Massenspektrum (70 eV) Molekülion
bei m/e = 312, PMR-Spektrum (100 MHz, GDGl5), <S : 3,2-3,8,
4,2 (m, CH2CH2, 20), 6,9 (s, ArH, 4H).
Anal. Ber. für C16
C: 61,52; H: 7,74. gefunden: G: 61,53; H: 8,02.
Die Ringverbindung 159 wird ähnlich (mit Triäthylenglycoldi=
tosylat) in 7$ Ausbeute hergestellt, F. 96 - 970C, Massenspektrum
(70 eV) Molekülion bei m/e = 443, PMR-Sρektrum (100 MHz,
CDCl3),&: 3,6-4,0 (m, CH2CH2, 24H), 6,7 (s, ArH, 8H).
Anal. Ber. für G24H52O3:
C: 64,27; H: 7,19. gefunden: C: 64,29; H: 7,12.
Die Ringverbindung 161 wird auf ähnliche Weise (jedoch mit Tetraäthylenglycolditosylat) in 8$ Ausbeute hergestellt, Massenspektrum
(70 eV) Molekülion bei m/e = 536, PMR-Spektrum
(100 MHz, CDCl5), &: 3,6-4,0 (m, CH2CH2, 32H); 6,7 (a, ArH,
8H).
Anal. Ber. für c 28H40°10!
G: 62,57; H: 7,51. gefunden: C: 62,93; H: 7,50.
609813/1059
Beispiel 7 Herateilung von Pentamethyleneinheiten
enthaltenden Wirtsverbindungen
NaH
(CHa)2NCHO
OH
IJk
Verfahren 1
Dieses Verfahren illustriert die Einführung einer Pentamethylen-Einheit
in v»irtsverbindungen am Beispiel der Ring-verbindung
174« Zu einer Lösung von 10,4 g 1,5-Pentandiol in 900 ml
trockenen Dimethylformamids werden unter Rühren 10,6 g Natriumhydrid-Suspension
in Mineralöl zugegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei 25°C gerührt und dann wird eine Lösung von
50,2 g Setraäthylenglycolditosylat in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt und die resultierende Lösung wird 6 Sage gerührt.
Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird mit Wasser und Methylenchlorid geschüttelt.
Die organische Phase wird mit 5$ Salzsäure und Wasser gewaschen,
getrocknet und destilliert. Das Produkt 174 geht bei 0,15 mm
bei 155 bis 1400C über, Ausbeute 6,95 g (26$). Dieses Material
wird durch Gelpermeationschromatographie analysenrein
609813/1059
dargestellt (Säule 9,5 mm χ 5,5 m, Biobeads SX 8, Tetrahydrofuran
als Lösungsmittel, Retentionsvolumen 155 ml). Die Verbindung
ergibt ein Massenspektrum (70 eV) mit einem Molekülion +1-Peak bei m/e = 263, PMR-Spektrum (100 MHz, CDCl3),& : 1,55
(breit s, CH9(CH9)^CH9, 6H); 3,56 (m, CH9O, 2oH).
Anal. Ber. für C^HggOg:
C: 59,52; H: 9,99. gefunden: C: 59,41; H: 9,90.
(SS)-22a
+ TsO(CH2CH2O)2Ts
KOBu-t
(CH2J4O
Verfahren 2
Dieses Verfahren betrifft die Synthese der Ringverbindung (SS)-174a, die eine Pentamethyleneinheit aufweist. Zu einer
Lösung von 3,0 g (SS)-22a gemischt mit einer äquivalenten Menge Benzhydrylmethyläther (siehe Beispiel 1, Verfahren 10)
609813/1059
und 1,14 g Kalium-tert-butylat in 200 ml Tetrahydrofuran werden
2,02 g Diäthylenglycolditosylat zugegeben. Die klare Lösung
wird 48 Stunden am Rückfluß gekocht, im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit Methylenchlorid und V/asser geschüttelt.
Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt und der Rückstand wird an 200 g Tonerde chromatographiert. Die
Benzbydrylmethyläther-Verunreinigung (1,24g) wird mit 1:9
Methylenchlorid/Pentan eluiert. Das ringförmigeP^rodukt wird
mit 3 1 Liter-Fraktionen aus Methylenchlorid/Pentan (3:7)
eluiert, dabei erhält man 1,37 g (71$) 174a in Form eines weißen Schaums, Massenspektrum (70 eV) Molekülion bei m/e =
° /AJfI 203° &J% -242° frjf -553°
710, 10,JlI3 -193°, /AJfI8 -203°, &J% -242°, frjf^ -553
(c=0,15, CHGl,), PMR-Spektrum (100 MHz, CDCl5),<S : 1,2 (m,
CH2(CH2)3CH2, 6H); 3,06 (m, CH2OCH2, 4H); 3,7 (m, ArOCH2, 8H) j
7,14 und 7,8 (m, m, ArH, Ar1H, 24H).
Anal. Ber. für C4QH42O5:
C: 82,79; H: 5,96. gefunden: C: 82,80; H: 5,88.
Ersetzt man in obigen Beispielen eine (S)-Binaphthyl-Einheit durch eine (R)-Binaphthyl-Einheit, so resultieren analoge Ergebnisse.
Beispiel 8 Allgemeine Komplexierungskraft von Wirtsverbindungen
als Funktion ihrer Struktur und daraus" resultierende Verwendung.
Die Verwendbarkeit der vorliegend beschriebenen Wirtsverbindungen hängt von ihrer Fähigkeit zur Komplexierung und Veränderung
der Eigenschaften von Gastverbindungen ab. Die Wirtsverbindungen sind Multiheteromacrocyclen, deren Heteroatome
Elektronenpaare zur Verfügung stellen, die nach innen in den zentralen Hohlraum gerichtet sind. Diese Elektronen stellen
mehrere Bindungsstellen für Metall- oder Alkylammoniumkationen (Sastverbindungen) durch Pol/Dipol-Zwischenwirkungen bereit.
609813/1059
Durch Komplettierung werden die polaren Kationen lipophilisiert
durch die Haut aus Methylen- oder anderen Kohlenwasserstoffgruppen, die um das Kation lagern. Verschiedene Struktureinheiten
der Wirtsverbindungen spielen verschiedene Rollen. Durch die Einverleibung starrer heterozyklischer oder aromatischer
Einheiten wird die Anzahl der der Wirtsverbindung verfügbaren Konformationen vermindert. Bei derartigen Wirtsverbindungen
sind komplexierte und unkomplexierte Form einander ähnlich, und
die Konfonnations-Mb'glichkeiten sind in beiden Formen vermindert.
Die starren Einheiten liefern ferner Stellen zur Bindung von in funktionellen Gruppen endenden Seitenarmen, die al3 zusätzliche
Bindungsstellen dienen. Einige der in den Macrozyklus eingearbeiteten heterozyklischen Einheiten dienen als Ausgangsstellen
zur Synthese verschiedener anderer Einheiten, die komplementäre sterische und elektronische Beziehungen zwischen
Wirt und Gast ergeben.
Die selektive Auswahl zwischen organischen Wirt- und Gastverbindungen
ist ein zentrales Phenomen bei in der Natur vorkommenden enzymatischem regulatorischen und TransportSystemen.
Die Kenntnis der Veränderung der Bindungsfähigkeit der Wirtsverbindungen bei Strukturveränderungen ist wichtig, um die Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen vorherzusagen.
Als Maßstab der Bindungsfähigkeit wurden die Assoziationskonstanten Ka in Chloroform für tert-Butylammoniumthiocyanat und
Vertreter der erfindungsgemäßen Multiheteromacrocyclen bestimmt. Gleichung (1) def&iniert die Assoziationskonstantet
)ζ CNE5, .Wirt.SCIT7/'
Die Bestimmung wird wie folgt durchgeführt: Eine 0,14-molare
Lösung der Wirtsverbindung in CDCl3 (0,6 ml) wird bei 24 oder
e°C mit 1,6 ml 0,1M (CH3J3CAH3SCN in D2O (Skala A), mit 0,6 ml
0,4M-SaIzIosung (Skala B) oder mit 0,3 ml 1,OM-Salzlosung
(Skala C) geschüttelt. Mit 100 MHz-PMR-Spektreu werden die re-
609813/1059
lativen Konzentrationen von Gastverbindungen (CH5-PrOtonen) zu
Wirtsverbindungen (alle Protonen) in CDCl, gemessen (+ 2#).
Die Äenge an in DpO gelöster Wirtsverbindung betrug1^ 0,5$ der
insgesamt verwendeten Menge, mit Ausnahme der i8-Krone-6-Verbindung
(H2) (J. Amer. Chem.Soc, 8^, 2495 (1967)). Der Ka-Wert
für Verbindung 173 wurde entsprechend korrigiert. Die absoluten Mengen von extrahierbarem Salz im Gleichgewicht bei
24 und O0C wurden durch Versuche in größerem Maßstab in Abwesenheit
von WirtsVerbindung bei anfänglicher Gastkonzentration
gemäß Skala A, B und C bestimmt, Die K-Werte wurden aus Gleichung (2)
(2) K =
für jede Skala bestimmt, wobei /Bx/^ Q und Z^27cDCl die GleicQ-gewichtskonzentrationen
des Salzes iö Abwesenheit 5 von WirtsVerbindung, R das Konzentrationsverhältnis von Gastverbindung
zu tfirtsverbindung in CDCl5 beim Gleichgewicht, /ßxfi
die anfängliche Salzkonzentration in D2O, /B/foie anfängliche
Wirtskonzentration in CDCl5 und VCDC1 und V^ Q die Volumenmengen
von CDCl5 und DgO bedeuten. ^ Die Skalen A
und B wurden auf Skala C korrigiert durch Multiplizieren der K-Werte von Skala A und B mit 1,5, wobei man die Ka-Werte erhält.
Dieser Faktor (+ 2OfS) ist ein Mittelwert der Faktoren,
um den die K-Werte verschiedener, den Skalen A und C oder B und C gemeinsamer Wirtsverbindungen sich unterscheiden. Die
Ka-Werte der Verbindungen I59i I61 und 165 wurden nicht korrigiert,
da die Verbindungen 2 Anordnungen von Bindungsstellen enthalten.
609813/1059
cn ο co
Verb. Nr.
172
izi
izl
116. 177
ZI
Assoziationskonstanten in Chloroform zwischen Wirt und tert-ButylammoniumthioByanat
Formel d. Wirts Zahl d. Atome im Makroring
Ka(M"1 )
cn
24'
CH3(OCH2CHa)5OCH3
A=CH2CH2, a=6, b=0
A=CH2CH2, a=4, B=(CH2)5, b=l
A=CH2CH2, a=4, B=m-CH2CeH4CH2, b=l
A=CH2CH2, a=5, B=O-C6H4, b=l
A=B=O-C0H4(OCH2CHa)2, a=b=l
α (OCH2CH2J2
, a=b=l
A=
, a=l, B=CH2CH2, b=4
9,5x10'
l,lxl0e
0 CD CO
| 7,5xlO5C | 8 | ,9xlO5C | -83- |
| 5,OxIO2 | 6 | ,5xio2 | |
| 1,5χ103 | 2 | ,OxIO3 | |
| 1,4x105 | 2 | f8xl05 |
2,5xlOE
6,6χ1ΟΞ
O
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co
609813/1059 ORIGINAL INSPECTED
Die Verbindungen 173 und 175-177 sind zum Vergleich aufgenommen.
Die Verbindungen 173 und 175-177 sind bekannt (siehe
J. Amer. Chem. Soc, 8^, 2495 (1967)), die Verbindung 174
wurde spezielle für vorliegende Untersuchungen hergestellt (vergleiche Beispiel 7, Verfahren 1). Die Verbindungen 178-180
wurden früher hergestellt (siehe US-PS , US-Patentanmeldung 346 089 vom 29.3.1973).
L.J
CH3 /CH3
172
173
176
177
609813/1059
Von den Verbindungen der Tabelle I besitzt 173 die höchste Symmetrie.
Die vernünftige Struktur ihres Komplexes mit tert-Butylammoniumthiocyanat
zeigt Formel 181, bei welcher 3 Wasserstoff bindungen Wirt und Gast in starrer Anordnung halten. Der
Komplex 181 ähnelt dem Komplex 182, in dem ein Kaliumion durch
die Verbindung 173 komplexiert ist (J. Amer. Chem. Soc, 8°,,
2495 (1967)).
SCN ξ
Bu-t
/K
SCN
181
1Ώ.
182
Die Werte von Tabelle I bestätigen die in Formel 181 vorgesehene
Komplexierung und unterstützen indirekt ebenfalls die Strukturen der anderen Komplexe. H) In Verbindung 162 sind
die Aryl-Sauerstoffatome voneinander entfernt wegen ihrer Bindung
an eine ·—((~γ±^-Gruppe. In der isomeren Verbindung
609813/1059
nahe beikülznodel-
werden die Aryl-Sauerstoffatome durch den Hest
einander gehalten. Die Untersuchung von MoIeien von 162 (CHC oder Corey-Pauling-Koltun) zeigt, daß maximal
3 Sauerstoffatome gleichzeitig zur Bindung von EN£L verwendet
werden können, während bei 175 sämtliche 6 Sauerstoffatome zur Verfugung stehen. Die Verbindung 175 ist ein um den Faktor
> 3,5x10^ besserer Wirt (vergleiche Ka-Werte).
Komplex von 175
Komplex von 162
2) Die Ringverbindung 173» deren 6 Sauerstoffatome zur Bindung
gut gelagert sind, besitzt einen um einen Faktor >1O4 höheren
Ka-Wert als ihr offenkettiges Gegenstück 172. Selbstverständlich
erhöht hohe Molekülorganisation die Neigung zur Komplexierung. Die zyklische Bin,isphthylverbindung 179 besitzt einen
um etwa das lOfache höheren Ka-Wert als ihr nicht-zyklisches Gegenstück 178.
H -Q-CH3
Komplex von 172
Komplex von 178
609813/10B9
Auch hier ist der Einfluß der Organisation der Bindungsstellen vor der Komplexierung sichtbar. 3) Durch den Ersatz eines Sauerstoffs
von 173 durch eine Methylengruppe, wie zum Beispiel in 177, wird die Konstante um den Faktor i,5x105 verkleinert. Molekülmodelle
der Komplexe 173 und 174 zeigen, daß sie sterisch vergleichbar sind. Der Unterschied in ihren Bindungskonstanfcen
scheint auf den Unterschied zwischen 5 und 6 Bindungsstellen zurückzugehen. Die nicht-wasserstoffständigen Elektronenpaare
der wechselständigen Sauerstoffatome stabilisieren das N elektrostatisch, sie sind sich gemäß Kolekülmodellen (CIK) im Komplex
181 sehr nahe· 4) Ersatz einer CHoCHgOCHgCHg-Gruppe aus
173 durch eine m-Xylylgruppe wie in der Ringverbindung
setzt die Konstante um den Faktor etwa 500 herab.
^T* η **9
Komplex von 174 Komplex von
Auch bei QS spiegelt sich die Abwesenheit des sechsten Sauerstoffatoms
in der Bindungskonstante wieder, jedoch ist der Einfluß weniger ausgeprägt als bei 174» Molekülmodelle des
Komplexes jjM5 zeigen, daß die Ebene des Arylrings etwas geneigt
ist in Bezug auf die beste Ebene für die Sauerstoffatome. Durch diese Geometrie gelangen in 2-Stellung des Arylrests gebundene
Substituenten in Komplexen wie ^6 direkt unter das komplexierte
Kation. 5) Die zunehmende Substitution von Äthyleneinheiten
der Verbindung 173 durch o-Phenylenreste wie in den Komplexen
609813/10 59
175 und 176 setzt die Eonstante um den faktor etwa 2x10 im
ersten Pail und einen weiteren .Faktor von etwa >8 im zweiten
.Fall herab. Induktiver und lokalisierender Effekt des Ar^/1-rests
auf die Elektronenpaare der Sauerstoffatome zeigen sich aus diesen Ergebnissen. 6) Die zunehmende Substitution von
CH2CH2OGH2CH2-Einheiten der Verbindung V73 durch 2,5-Furandi=
methylylreste wie in den Komplexen 4£, Αβ und 48 vermindert
die Konstante um die .Faktoren 12 bis 16 pro Einheit. Dieser Effekt geht vermutlich auf die Elektronen-Delokalisierung vom
Sauerstoff in das Furansystem und den induktiven Effekt des Furansystems zurück. Stehen zwei Furaneinheiten im Winkel von
180° einander gegenüber wie im Komplex 46, so ist der Ka-Wert
etwa 5omal niedriger als beim Winkel von 120° wie im Fall der Verbindung 47«
-' η 'or
Komplex von 45
Komplex von 47
Komplex von 48
Kompleä von 46
609813/1059
Im Komplex 47 können Wasserstoffbindungen zu den 3 stärker basischen
Jiicht-JFuranyl-Sauerstoffatomen verlaufen. Im Komplex
46 muli eine Y/asserstoff bindung sich an einen relativ wenig basichen
Furanylsauerstoff wenden. 7) Ersatz der CH2CH2OCH2CH2-Einheiten
der Verbindung 173 durch 2,6-Pyridindimethylylreste
wie in den Komplexen JJ-, J_2 und J_5 führt zu geringer Veränderung
des Ka-Werts.
Komplex von JJ,
Komplex von 12
Komplex von 15
Im Komplex von _12 muß eine Wasserstoffbindung zum Pyridylstickstoff-Elektronenpaar
(N-H...:N) verlaufen, und ein Pyridyl-Stickstoff-Elektronenpaar
muß das Ion elektrostatisch stabilisieren durch nahen Kontakt (N...:N). Offensichtlich sind Sau-
609813/1059
erstoff- und Pyridylstickstoffatome in ihrer Fähigkeit zu derartigen
Bindungen nahezu gleichwertig. Obgleich die Wasserstoffbindungen
in den Komplexen von JJ- und JJj zum Sauerstoff
verlaufen, zeigen Molekülmodelle an, daß sie auch ebensogut zum Stickstoff gehen könnten. Die Pyridylringe sind in Modellen
des Komplexes etwas aus der besten Ebene der Heteroatome geneigt, und der Komplex ist außerordentlich gut organisiert.
Wird der Makroring auf 12 Atome verkleinert wie im Pail von JJj oder auf 24 Atome vergrößert wie im J?all von J7, vermindern
sich die Ka-Werte um Faktoren von etwa 10 . Die Organisation
von drei Y/asserstoffbindungen und drei Pol- zu Dipol-Bindungen scheint kritisch für eine feste Bindung.
8) Die Einführung eines Tetrahydro-2,5-furandimethylylrests
anstelle der CH2CH20CH2CH2-Einheit von 173, wie im Komplex von
71 gezeigt, verändert den Ka-Wert wenig. Bei Ersatz von zwei
CH2CH20CH2CH2-Einheiten in YQ durch zwei 1,2-Cyclohexylreste
wie im Komplex von 177 wird jedoch der Ka-Wert etwa um den Faktor 10 vermindert.
609813/1059
Komplex von 7J,
Komplex von 177
9) Die Bindungskonstanten von 163 und 161 liegen nahe beieinander,
sie sind um den Faktor 1,5-2 höher als die Konstanten von 172 oder 159» Von den vier Verbindungen ist der Komplex von
161 laut Molekülmodellen am besten organisiert, ob: gleich nur
5 Sauerstoffatome an jeder der beiden Bindungsstellen verfügbar sind. Die Dicke der Benzolringe verhindert, daß alle 6
Sauerstoffatome von jedem £)nde der Äthylenoxy-Ketten der Ver-
—Gruppe
bindung 16;$ die NH* vollständig umgeben, und iäolekülmodelle legen nahe, daß nur 5 Sauerstoffatome verwendet werden.
bindung 16;$ die NH* vollständig umgeben, und iäolekülmodelle legen nahe, daß nur 5 Sauerstoffatome verwendet werden.
Komplex von 16t
Komplex von 179
Komplex von 180 60981 3/1059
10) Der Ersatz von Äthyleneinheiten in 163 durch Binaphthyl=
reste wie in den.Komplexen von 17ft und 180 senkt die Konstante
um den faktor 2x10 im ersten und den v/eiteren Faktor > 8 im zweiten Fall. Im Gegensatz zu den meisten anderen Einheiten
kann der Binaphthylrest die an ihn gebundenen Sauerstoffatome
entweder so nahe zusammen wie ein Äthylenrest oder in beträchtlich größerem Abstand anordnen, in Abhängigkeit vom
Wert des Öffnungswinkels 0( zwischen den Ebenen der beiden
Naphthalinringe. Dieser zusätzliche strukturelle Freiheitsgrad und der induktive und elektronen-delokalisierende Effekt
der Naphthalinringe auf die an sie gebundenen Sauerstoffatome sind vermutlich für die verminderte Bindungskraft von 179 und
180 verantwortlich. Da so schwach ausgestattete Wirtsverbindungen
wie 180 hoch8trukturierte Komplexe ergeben können
(siehe J. Amer. Chem. Soc, ^S 2692 (1973)),zeigen diese Ergebnisse,
daß Einheiten verschiedenster Strukturen zur Anfertigung von Wirtsmolekülen für verschiedene Zwecke zur Verfugung
stehen. 11) Eine Temperatursenkung um 240C erzeugte eine
maximale Zunahme der Bindungskonstante um den Faktor 3 (Pyridylsysteme) und eine maximale Abnahme um 3 (Pyridylsysterne).
Die großen Änderungen von Ka bei Strukturveränd^ungen scheinen
mehr mit Enthalpie- als mit Entropieänderungen bei der Komplexierung zusammenzuhängen.
Von verschiedenen Arbeitsgruppen wurde gezeigt, daß Multiheteromaprocyclen
wie die Verbindungen 175-177 Kationen der I.
•Gruppe des period.Systems *
und II .und Silberkationen komplexieren (J. Amer. Chem. Soc, 93,, 600 (1971)) und sie lipophilisieren (J. Amer. Chem. Soc,
82, 7017 (1967); ibid., ^2, 386, 391 (1970); ibid., ^, 3023
(1973))· Wie die Verbindungen 175-177, so komplexieren und
lipophilisieren auch die erfindungsgemäßen Verbindungen selektiv Ammonium—, Alkylammonium- und Metallkationen von Lithium,
Natrium, Kalium, Rubidium, Caesium, Silber, Magnesium, Calcium, Strontium, Zink, Blei, Mangan, Kobalt, Eisen, Kupfer, ©hrom,
609813/1059
Quecksilber und Molybdän.
Wie bei den aus obigen Veröffentlichungen beschriebenen Verbindungen
hängt die Komplexierungsfähigkeit der vorliegenden Verbindungen ab von 1) der Übereinstimmung zwischen Hohlraumdurchmesser
der Wirtsverbindung und Durchmesser des Gastions,
2) der Übereinstimmung zwischen einer stabilen Anordnung der Heteroatome der unkomplexierten Wirtsverbindung und der beständigsten
Iigandea-a.nordnung für das Gastion, 3) der Übereinstimmung
zwischen der Art der Heteroatome der Wirtsverbindung und den am besten stabilisierenden Mganden für das Gastion,
4) in entsprechenden Fällen der Übereinstimmung zwischen
auf der Wirtsverbindung befindlichen negativen Ladungen und. positiven Ionen im Gast.
Die selektive Komplexierung und Lipophilisierung von Alkyl=
ammonium- und Metallkationen führt zu verschiedenen Verwendungen der erfindungsgemäßen Verbindungen, die darauf beruhen,
daß Eomplexierte Ionen andere Eigenschaften wie nicht-komplexierte
Ionen besitzen. Die Verwendungsgebiete sind: Antibiotika oder antibiotische Verstärker, Arzneistoffabgabesysteme, Fermentationshilfen,
Fungicide, Herbicide, Miftel zur Abgabe von Ionen in Zellen hinein und darau-S heraus, antielektrostatische
Mittel, Mittel gegen Kesselstein, Mittel, die vollständigere Verbrennung katalysieren, elektrolytische Mittel, Antischaummittel,
Entsalzungsmittel, Mittel zur Verschiebung der kernmagnetischen Resonanz, Gelierungsmittel, Dispergiermittel,
Antikorrosionsmittel, asymmetrische Reagentien und Katalysatoren zur asymmetrischen Induktion bei Reaktionen, Mittel zur
Trennung von Aminen, Aminosäuren und deren Derivaten, Mittel zur Einführung von Spurenmetalle in lebende Systeme in biologisch
brauchbarer Form, Hilfsmittel zur 'trennung von Elementen,
die in Atommeilern entstehen, Mittel zur Isotopen?raktionierung,
sterisch und elektronisch angepaßte Verbindungen zur
Übergangsmetall-Katalyse in lipophilen Medien, Mittel zur
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gleichmässigen Verteilung von Metallionen in Gelen für fotographische
Zwecke.
Beispiel 9 Spezielle Beispiele der Komplexierungskraft
von Multiheteromacrocyclen.
Nachstehend wird die Bildung spezieller Komplexe zwischen Multiheteromacrocyclen und verschiedenen Gastverbindungen illustriert.
(CHa)3CNH3 SCN
SCN
182
Verfahren 1
Verfahren 1 illustriert die Herstellung kristalliner 1:1-Komplexe
zwischen primären Aminsalzen und Multiheteromacro= cyclen. Zu einer Lösung von 45 mg der Verbindung Ij? in 1 ml
Chloroform werden 15 mg tert-Butylammoniumthiocyanat zugege-
609813/10S9
ben. Dann werden wenige Tropfen Tetramethylsilan zugesetzt und
das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt. Die sich abscheidenden Kristalle (48 mg, 84$) schmelzen bei 198 - 2010C (Zersetzung),
Massenspektrum (70 eV) Stammion m/e = 563 (Molekülion von
Anal. Ber. für
C: 63,01; H: 6,71;
gefunden: C: 62,90; H: 6,88.
gefunden: C: 62,90; H: 6,88.
45
Verfahren 2
Verfahren 2 illustriert die Herstellung kristalliner 1:1-Komplexe
aus Multiheteromacrocyclen wie £5, 174 und 173 und Ace=
tylendicarbonsäuredimethylester. Ein Gemisch aus 1,0 g der Verbindung A£, 1,5 g Acetylendicarbonsäuredimethylester und
5 ml Benzol wird bei 250C gerührt. Es scheidet sich ein kristal-
60981 3/10B9
-1U4-
liner Feststoff in einer Menge von 1,1g (74$) ab, F. 72 -73°C,
Massenspektrum (70 eV) Molekülion von A3 m/g = 286, PMR
(100 MHz, CDCl,), <S: 3,57 (s, OCH2CH2O, 16H); 3,78 (s, CH5,
6H); 4,44 (s, C-CH2O, 4H); 6,18 (a, ArH, 2H).
Anal. Ber. für c 20H2Q010:
C: 56,07; H: 6,59. gefunden* C: 56,02; H: 6,67.
Dieser Komplex kann aua der Schmelze einer Molekulardestillation
unterworfen werden, und der feste Komplex sammelt sich im Kühler. Bei der Grelpermeationschromatographie in Tetrahydrofuran
als lösungsmittel trennt sich der Komplex in zwei überlappende Komponenten auf. Bei den Extraktions/Komplexierungs-Versuohen
mit (CH^)*CHH^SCN (siehe Beispiel 8) sowohl
ο ο
bei 24 wie bei 0 C liefert der Komplex ähnliche Ergebnisse wie die Verbindung ;4J5 allein. Die PMR-Spektren in CDCl5 von
4J? allein und von dessen Komplex sind fast identisch mit Ausnahme
der Anwesenheit des CH^-Signals im letzteren Spektrum.
Analog bildet 174 einen 1:1-Komplex mit Acetylendicarbonsäure=
dimethylester. Eine Lösung von 1,0 g 174 wird mit 1,0 g Ace=
tylendicarbonsäuredimethylester vermischt (es wird Wärme entwickelt). Die resultierende Lösung scheidet Kristalle ab, die
mit Pentan verrieben und 48 Stunden im Hochvakuum bei 25°C getrocknet werden. Dabei erhält man 1,2 g des Komplexes vom
F. 63 - 640C1 PMR-Spektrum (60 MHz, CDCl5),& : 1,53 (breit
s, CH2(CH2)3CH2, 6H) j 3,53, 3,60 (s, s, OCH2, 20H); 3,78
(s, OCH5, 6H).
Anal. Ber. für C19H52Og:
C: 56,42} H: 7,98. gefunden: C: 56,44; H: 8,09.
Sowohl 174 wie der Acetylendicarbonsäuredimethylester sind
nicht-kristallin. Die Tatsache, daß beim Mischen V/ärme ent-
609813/1059
wickelt wird, deutet darauf hin, daß Komplexierung sowohl in
Lösung wie in kristallinem Zustand erfolgt.
Auch 173 bildet einen 1:1-Koraplex mit Acetylendicarbonsäure=
dimethylester. Eine Lösung von 0,40 g etwa 85/£ reinem (PMR-Spektrum)
17^ und 0,40 g Acetylendicarbonsäuredimethylester
in 5 ml Benzol wird 2 Tage bei 25°C stehengelassen. Die sich abscheidenden Kristalle werden gesammelt, Ausbeute 0,32 g
(50^δ) vom JP. 100 - 1010C. Die osmometrische Molekulargewiahtsbestimmung
mit einer 0,02-molaren Lösung des Komplexes in Chloroform lieferte ein scheinbares Molekulargewicht von 201
(für den Komplex berechnetes Molekulargewicht = 406). Der Komplex ist somit in Chloroform bei dieser Konzentration und Temperatur
dissoziiert.
Anal. Ber. für C.,3H50O10:
Anal. Ber. für C.,3H50O10:
C: 53,19; H: 7,44. gefundeni C: 53,27; H: 7,53.
Das Röntgenkristallgitter des Komplexes von 173 wurde untersucht.
Das Acetylen ist nicht durch den Hohlraum von 173 hindurchgefädelt und die Estergruppen sind nicht mit den Äthersauerstoffen
von 173 koordiniert. Der Methylrest der Estergruppe
ragt in den Hohlraum von 17? unter Bildung von zwei
Wasserstoffbindungen der unüblichen iOrm C-H...:0 und einer
unüblichen ei-,:0 elektrostatischen Wechselwirkung pro Methylgruppe.
Die beiden Bindungsarten ergeben sich aus der Tatsache, daß die zwischenmolekularen Abstände zwischen den ge-
nannten Atomen um etwa 0,3 Α-Einheiten kürzer sind als die üblichen
van der Waals*sehen Abstände.
Verfahren 3
25 bis 50 mg eines mit H5O+, Na+, K+, NH4 + oder Cs+ gesättigten
trockenen Makroretikularen Harzes ("Amberlyst-15" Poly=
styrolsulfonsäure, Rohm und Haas, 0,42 - 0,25 mm, mittlerer Porendurchmesser 200-600 A.)werden mit 5 bis 12x10""^ M-Lösung
609813/1059
des Macrocyclus in trockenem Methylenchlorid vermischt. Die optische Dichte der Lösung (λ 250-340 mm) wird vor dem Mischen
gemessen und bis zum konstanten Wert verfolgt, während das Gemisch bei 250C geschüttelt wird. Für jede Ringverbindung und
jedes Kation wird das Harz mit der Ringverbindung in bestimmtem Ausmaß (+5$) gesättigt, unabhängig von der Konzentration
der Ringverbindung in Methylenchlorid. Die Sättigungskonstanten sind wie folgt definiert
K8 = 100 X (Mol absorbierte Ringverbindung)/(Mol Kation)
und liefern ein Maß für die Komplexierungskraft jeder Ringverbindung
für jedes Kation an der Grenzfläche Harz/Lösungsmittel. Die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengefaßt. Über die Synthesen
der Verbindungen 175, 176 und 184 wurde berichtet (β.
J. Amer. Chem. Soc, 8£, 2495 7017 (1967)). Tribenzylamin dient
als Vergleich mit Harz-I^O"1", K8 = 18,6. Die Konstanten für
175, 176 und 184 sind literaturbekannt (J. Amer. Chera. Soc,
2691 (1973)).
Sättigungskonstanten (K3) für Wirtsmoleküle
in Methylenchlorid gegen Harz-SO "M+ bei 25°C
K für Mt = Wirt H3O+ Sa K NH4 Cs
3,6 ιμ 1,3 1,05 0;69
1,3 1,2 0,69 0,43 0,19
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TABELLE II (Fortsetzung)
Wirt
K8 für MT =
H5O+ Na+ K+ NH4 + Cs+
H5O+ Na+ K+ NH4 + Cs+
1,35 0,89 0,97 0,65 0,40
24,5 1,26 1,29 1,75 0,75
4;56 4,0 i;76 0,91 0,
Obige Werte zeigen, daß die Wirtsverbindung JJ[ in diesem Test
ein besserer Komplexbildner für H,0+, Na+, NH+ und Cs+ ist
B09813/1059
-1UÖ-
als die Vergleichsverbindungen 175» .184 oder 176, während K
vergleichbar oder besser komplexiert wird. Die Wirtsverbindung
$6 ist ein besserer Komplexbildner für H,0 , Na+, K als die
Vergleichsverbindungen 175, 184 und 176. Gegenüber NH. liegt
$6 zwischen 175 und 184, und gegenüber Cs ist es der schlechteste
Komplexbildner der 5 Ringverbindungen.
Verfahren 4
Im Verfahren 4 werden die pKa-Werte der Byrid inhalt igen Ringverbindungen
ermittelt und mit den Y/erten für Pyridin und 2,4,-6-Trimethylpyridin
verglichen. Aus Pure and Applied Chemistry, Suppl. (1965) sind pEa-Werte von 5,2 für Pyridin und von 7,4
für 2,4,6-Trimethylpyridin bekannt. Lösungen mit etwa 0,1
Milliäquivalent der Wirtsverbindung in 40 ml Wasser werden bei
200C mit 0,10+0,01 η LiOH und 0,10+0,01 η HCl-Lösungen titriert.
Der pH-Wert der Lösungen wird mit einer Glaselektrode und einem pH-Meter verfolgt. Die pKa-Werte werden ermittelt durch graphische
Analyse unter Auftragen des pH gegen Milliliter des zugesetzten Titriermittels.
piCa-Werte der konjugaten Säuren von Pyridinhaltigen
Wirts- und Bezugsverbindungen
Verbindung Säuren (A)- oder
A 4,75
B 4 75 4,8
A 4 85
B 4170
B 5,2, 3,7
A 5,J-, 3,6 5,3, 3,6
B 5,4, 3,7
A 5,3, 3,6
6 0.98 13/10 59
12
12
Yerbindung
TABELLE III (Fortsetzung)
Säuren (A)- oder Basen (B)--Q?itration pKa
Mittel
B A B A
4,9, 3,5
5,5, 3,6
5,5, 4,0
5,2, 3,8
5,3, 3,7
B A B A B
7,8 7r9
7'§ 7,85
8,0
7,9, <3
4,5, >3
5,0, >3 4,8,
>3
5,1 5,0
5,15
609813/1059
TABELLE III (Fortsetzung)
Verbindung
CH3
„A
Säuren (A)- oder
CH3
B
A
A
ΊΑ
Mittel
Die pKa-Werte von JJ,, J_2, Jj? und J7 liegen bemerkenswert nahe
beieinander (4,8-5,3). Diese Tatsache deutet darauf hin, daß
die mikroskopische Umgebung der Monoprotonierten Verbindungen ähnlich ist. Die anderen Pyridineinheiten oder Äthersauerstoff atome
der Verbindung scheinen eine geringe Rolle bei der SoI-vatisierung
der IJ-H-Ve rbindungen und der Inhibierung der SoI-vatisierung durch Wasser zu spielen. Diese Ka-Werte liegen
nahe dem Wert für Pyridin selbst (5,2). Die äikonjugaten Säuren
von JJ?, Jj) und J_7 besitzen pKa-Werte zwischen 3 und 4.
Im Gegensatz dazu liefert die monokonjugate Säure von J-O den
Y/ert 7,9 und die dikonjugate Säure von JjS weniger als 3 (nicht
meßbar). Offensichtlich ist die monokonjugate Säure von 16
ungewöhnlich stabilisiert. CPK-Molekülmodelle der monokonjugaten
Säuren von JjS legen die Struktur 185 nahe, in welcher
ein Proton ' 2. Stickstoffatomen und 2 Sauerstoffatomen von J-O
gemeinsam ist:
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16 ist somit eine stärkere Base als 2,4,6-Trimethylpyridin,
dessen 3 Methylgruppen Elektronen-abgegebeocisind (beträchtlich
mehr als die OCH^-Gruppen der Macrocyclen). Da die Stickstoffatome
von J_6 viel zu stark gehindert sind, um nukleophil zu
sein, und der pKa-Wert von 185 dem physiologischen pH-Wert
nahe ist, stellt VS_wie Imidazol einen guten allgemeinen basischen
Katalysator für Reaktionen unter physiologischen Bedingungen
dar.
Beispiel 10 Chirale Erkennung der Enantiomeren von Amino= säureestersalzen bei der selektiven Komplexierung
durch Wirtsverbindungen.
Kürzlich wurden Methoden entwickelt (siehe IJS-PS US-Patentanmeldung 346 089 vom 29.3.1973) zur Verwendung der
Verbindung (SS)-JjBO und ihrer Analogen zur Trennung von Amino= estern durch chirale Erkennung und selektive Komplexierung in«
Lösung (vergleiche auch J. Amer. Chem. Soc, %%., 2692 (1973))·
Hierbei werden zwei Enantiomere von razemischen Aminoesterhexafluorophosphatsalzen
zwischen einer die Wirtsverbindung enthaltenden Chloroformjfase und einer wässrigen Phase, die
NaPFg oder LiPPg zum Aussalzen enthält, verteilt. Die relativen
Mengen von Wirtsverbindung und Gastverbindung in jeder
Phase beim Gleichgewichtszustand werden durch PMR-Spektroskopische
Messungen ermittelt. Die absoluten Konfigurationen und maximalen Drehungen sämtlicher Wirtsverbindungen und Gastverbindungen
wurden vorgängig bestimmt.
(SS)-lBO
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Das Verfahren, wird wie folgt ausgeführt: Razemisches Aminhexa=
fluorophosphat wird in DpO, das 1,0- bis 4,0-molar an LiPFg
ist (pH ^- 4 - 5) in solcher Menge gelöst, daß man eine 1-molare
lösung des Aminsalzes erhält. Diese Lösung wird beieg«wünschten
Temperatur mit Lösungen optisch aktiver V/irtsverbindungen (etwa 0,2-molar) in CDCl5 geschüttelt. Die PMR-Spektren beider
Schichten werden aufgenommen, wobei man keine »'irtsverbindung in der wässrigen Phase entdeckt. Die Schichten werden getrennt,
die Amine werden aus jeder Schicht isoliert und ihre optischen Reinheiten und Konfigurationen werden ermittelt. Die Ergebnisse
liefern die Enantiomerverteilungskonstanten EDC = -^/0B*
wobei D. den Verteilungskoeffizienten des in CDCl, stärker komplexierten Enantiomeren und Dg denjenigen des weniger komplexierten
Enantiomeren bedeuten. Beide Enantiomeren der Aminoester komplexieren (SS)-18O, und die beiden formulierten
diastereomeren Strukturen werden als das 3 /-Bindungsmodell
bezw. 4/-Bindungsmodell 187 bezeichnet. / Punkt-
3-Punkt-Bindungsr'modell
PF£
186
/TSS)-18O + (S)-Aminoesterealz7
4-Punkt-Bindunga-Modell
I87 (R)-Aminoestersalz7
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Beim letztgenannten Modell wird der Komplex außer durch die drei Wasserstoffbindungen durch eine Dipol/Dipol-Wechselwirkung
zwischen Carbonyl- und Äthersauerstoff zusammengehalten.
Die optisch reinen Verbindungen (SS)~12, (SS)-23, (SS)-23a,
(SS)-J08, (SS)-VM, (SS)-174a und (SS)-_K)8 wurden in gleicher
Weise auf ihre Komplexierungskraft untersucht (wieviel Amino=
estersalz ziehen sie in die Chloroformschicht), ferner auf ihre chirale Erkennung (um wieviel größer als eins sind ihre
EDC-Werte) und auf die Richtung der chiralen Erkennung (welcher
Diastereomerenkomplex ist beständiger, derjenige gemäß 3-Punkt-Bindungsmodell oder 4-Punkt-Bindungsmodell). Die Ergebnisse
sind in !Tabelle IV zusammengefaßt. Die kürzlich veröffentlichten
Werte für die Verbindung (SS)-.18O (US-PS US-Patentanmeldung 346 089 vom 29·3.1973) sind zum Vergleich
mit angegeben.
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ο co oo
ο cn co
Bindungakraft, Enaatiomerenverteilungskonstanten (EDC), und Richtung der
chiralen Erkennung bei der Komplexierung
R of
R-CH-CO2CH3
R-CH-CO2CH3
(SS)-l80 C6H5
C6H5
(CHs)2CH
(CHs)2CH
-5
-10
-10
-10
PH
D2O
D2O
4
4
4
4
0,9 0,9 0,9 0.9
res Modell
3-Punkt 3-Punkt
3-Punkt 4-Punkt
I J
(SS)-174a
(SS)-iO8
-15
-15
0,1
0,1
CVl
in
-115-
CM
I H
Q) φ
42-Ö
•α ο
Ο Φ cd M
•a
cd
IciJ
CO O
KV
4»
ο ο
ιη ιτ\
| I | H-Oj | •Ι | ο | O | »Η | VO | |
| Kl | ο| | t-l | ι | ||||
| 4» | (0. | ι | I | 1 | |||
| H | Φ | X | |||||
| CQ | O | ||||||
| Φ | Oi O | X | X | ||||
| H | $4 | 4— O U- | O | O | |||
| H | O | OO CL | CU | Rl | |||
| C | » CO | to | |||||
| 43 | α:χ χ | IO | CO | X | CO | ||
| (β | ο—ζ | X | X | O | X | ||
| ι | (0 | O | O | O | |||
| O | > ' | ||||||
| 22a | |||||||
| Si | I | ||||||
| ι | co | ||||||
| to | co | ||||||
| CO | |||||||
4» 4»
I I
OO
ITUTV
VO VO
X O
in co
XX
coo
O—'
to
co
D3|
<I
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Die Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen (SS)-174a und
(SS)-108 zu schlecht komplexieren, um zur optischen Trennung
von Aminoestern geeignet zu sein. Hingegen besitzen die Verbindungen (SS)-23, (SS)-23a, (SS)-VM und (SS)-12 genügend
große EDC-Faktoren (1,24 bis 2,0), so daß sie £ir diesen Zweck
geeignet sind» Durch Verfahren mit vielen Böden (Gegenstrom-
oder Flüssigkeits/Flüssigkeits-Chromatographie) oder durch
Bindung der Wirtsverbindung an feste Träger (bezüglich (SS)-130
siehe US-PS , US-Patentanmeldung 346 089 vom
29.3.1973)) bei der Feststoff/Flüssigkeits-Chromatographie
können letztere Verbindungen zur totalen Zerlegung von Razemäien primärer Amine, Aminosäuren» Aminoester, Aminoamide und
Peptide verwendet werden. Weitere Möglichkeiten für die Enantiomeren
von 23., 23a, 111 und V^ sind Verwendungen als analytische
Reagentien zur Bestimmung der absoluten Konfiguration
oder der optischen Reinheit -(zum Beispiel optisch aktive "Verschiebungsreagentien" zur Verwendung in PMR-Spektren)·
Die Verbindungen 2£, 23at 111 und V} sind chiral und enthalten
die basische Pyridylfunktion in stark geformter Umgebung. Py=
ridineinheiten enthaltende Verbindungen katalysieren zahlreiche Reaktionen, zum Beispiel Acylwanderungen, Eliminierungsreaktionen,
Allylumlagerungen, Oxidationen und Reduktionen.
In optisch aktivem Zustand katalysieren diese Verbindungen die Reaktionen eines Enantiqmeren eines Razemats stärker als beim
anderen, so daß eine asymmetrische Induktion resultiert. Man kann also Enantiomere von Razematen zur selektiven Reaktion
veranlassen unter Bildung optisch aktiver Produkte. Umgekehrt können die Reaktionen von Reagentien, die unter Bildung eines
neuen Asymmetrieζentrums reagieren, durch diese optisch aktiven
Wirtsverbindungen katalysiert werden, wobei man Produkte erhält, bei denen ein Enantiomer überwiegt. Beispiele sind
Reduktionen unsymmetrischer Ketone zu sekundären Alkoholen mit Aluminium- oder Borhydrid-Reagentien, die mit j?3_, 23a, 111
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Qder J_2 komplexiert sind. Verbindungen mit einer (SS)-Binapa=
thyleinheit lösen ähnliche Aufgaben.
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Claims (1)
- Patentansprüchfc( Λ») Verbindung der Formel— [-s-q-]s-[-T-o-]t-[U-O-]u-[V-O-]vworin -S-CHs = 2 bis 4, und t=u=v=0;oder, -S- = vorstehende -S-Einheiten undCO2CH3 !CH3O2Ct = 2 bis 7, und u=v=0;
oder -S- = U =. erste Definition,609813/1059T=V= -CH2-CH2-, 8=U= 1, 1 bis 6, V 0 UQd 1 bis 6; oder -S- = T -CH2-CH2-, s = 1, 4· _ 3 bis 9, U=V= oder -S- = T=V= -CH2-CH2-, 8=U= 2, t=V= 3 bis 9; oder -S- *= -(GH2J5-, T —CHp-CHp-, s = 1, t — 4, U=V= 0; oder -S- =T=V=oderS=U=t=v= oder S"1»1;CH2CH;609813/1059T=V=CH2 ICH2 Is=t=u=vCH2CH2 IT=V=U -(CH2 J, )s- 1 CH2
Ioder ir* CH2 s=t=u=v Ii CH2 CH2
I.ώάβΈ -S- = 3l T=V=U = -CH2-CH2-,s=t=v= 1,
u =2;609813/10oder -S-CH2 IU=V=H, Cl, Sr, CO2CH3, CO2H, CN, CONH2, OH oder OCH,,oder -S-R R1s t U=Ioder -S-CO2CH3 or CO2H (ausgenommen wenn Rf = CO2CH3) CO2CH3, CO2H, CH2OH, CH2OCH2CO2CH3 oder CH2OCH2CO2H, -CH2-CH2-,1,3 bis 8,0;,oder-CH2 j CH2 CO2HT=V=-CH2 I (CO2 -aiedrig-AlkylTJ = -CH2CH2-, s=t=v= 1, u =609813/10592. Verbxndung nach Anspruch. 1 der Formelworin -S-CH2 Iι oder2 bis 4-3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel [S-O]-L-CH2-CH2-O-Itworin -S-CH2CH2CH2! oder609813/1059CH3O2C CO2CH3CH2t = 2 bis 7.4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel [S-0-]-[-CH2-CH2-0-3t-[S-0-]-[-CH2-CH2-0-]v·worin -S-CH2CH2OH2- -ν ° 6 6 CH2 t 1 bis bis V - ο, 1 • oder60 9 8.1 3/10 595. Verbindung nach. Anspruch 1, der FormelO-]-[-CH2-CH2-O-]tworin t3 bis 9·6. Verbindung nach Anspruch 1 der formelH-L-CH2-CH2-O-L-Iworin t=v= 3 bis 9·7. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel [-(CHa)3-O]-[-CH2-CH2-O- ]48. Verbindung nach Anspruch 1 der Fotrmel-O-]-[-T-O-]-[-CH2worin T =1oder9. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel60981 3/1059-[-CH2 CH2-O-J-L0-3-[-CH2 CH2-O-J-L10. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelLrCH2 CH2-O-J-L,p-]-[-fCHa)5-O]-[11. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelO-]-[-CH2-CH2-O-J2-[worin SCH2 -» IoderCHi " CH2609813/105912. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel[-S-O]-C-CH2-CH2-O]1- -CH2 ICH2
IH, Cl, Br, CO2CH5, CO2H, CN, CONH2, OH oder OCH3,
3 bia 8.13. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel[-S-O-]-[-CH2-CH2-O]t —worin -S-R = R' =CO2CH5 or GO2H (ausgenommen wenn R* = CO CO2CH5, CO2H, CH2OH, CH2OCH2CO2CH5,. oder CH2OGH2CO2H,t = 3 bis 8.14. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelCO2H[CH2CH2-O]2-[609813/105915· Verbindung nach Anspruch 3 der j?oraisi\n η·16· Verbindung nach Anspruch 3 der Formel17. Verbindung nach Anspruch 2 der .Formel-18-18. Verbindung nach Anspruch 2 der .FormelQ Ö609813/10S9ig. Verbindung nach Anspruch 2 der Formel20. Verbindung nach Anspruch 8 der Formel21. Verbindung nach Anspruch 11 der Formel22. Verbindung nach Anspruch 10 der Formel609813/105923· Verbindung nach Anspruch 3 der Formel24· Verbindung nach Anspruch 4 der Formel25. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel609813/105926. Verbindung nach Anspruch 3 der Poruel27. Verbindung nach Anspruch 3 der Formel28. Verbindung nach Anspruch 12 der .Formelworin η = R = R1 =2 bia 7,H, Cl, Br, CO2CH5, CO2H, H, CO2CH5, CO2H.29« Verbindung nach Anspruch 11 der Formel609813/105930. Verbindung nach Anspruch 9 der Formel31. Verbindung nach Anspruch 12 der Formeltiworin R * CORH2, HH2, OH und OCH3 und η = 2 bis 7. 32. Verbindung nach Anspruch 5 der Formel609813/1059JL[ο:worin η = 1 bis 4·33· Verbindung nach Anspruch 5 der FormelοιLZJnworin η = 1 bis 4·34· Verfahren pur Herstellung einer Verbindung der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel j ' ■OH609813/1059mit einer Verbindung der FormelCl Clin Gegenwart einer Base und eines organischen Lösungsmittels umsetzt.35. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel,0H HOmit einer Verbindung der FormelCl Clin Gegenwart einer Base und eines organischen Lösungsmittels umsetzt.609813/105936. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelmit einer Verbindung der FormelCl Clin Gegenwart einer Base und einee organischen Lösungsmittels umsetzt.37· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin η = 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel609813/1059mit einer Verbindung der Formel Tb(OCH2CH2)QOTsin Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.3$. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin η = 1 Dis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelj Br Br mit einer Verbindung der FormelHO(CH2GH2O)n+1Hin Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.39· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel60981 3/1059worin n = 1 bis 5,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel,0Hmit einer Verbindung der FormelTs(OCH2CH2)nOTsin Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. ι40. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formell·worin η = 1 bis 6,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelCHaj I
' OHH2 OH609813/1059mit einer Verbindung der Formel Ts(OCH2CH2)Q0T3in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin η = 1 bis 3ιdadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel i(OCH2CHa)nClmit einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt. 42. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formelworin η = 0^Ms 5,609813/1059dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelOH HO' mit einer Verbindung der Formelin Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.43. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel•0worin n = 1 bis 6,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormeljOTJJnkatalytisch hydriert.44. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel609813/1059ι ιIJiworin η = O, 1 bis 3fdadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelJnkatalytisch hydriert,45. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der .Formel6098 13/1059-HO-CH3OCO2CH3worin n = 1 bis 6,dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formelη
mit Acetylendicarbonsäuredimethylester umsetzt.46· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel'OH HO
mit einer Verbindung der Formel6 0 9813/1059BrBrin Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.47· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der formelmit einer Verbindung der FormelCl Clin Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.48. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel609813/1059dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel•0*0<mit einer Verbindung der FormelBr C Br Ϊ O2 i CH3in Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt und die resultierende Verbindung hydrolysiert.49· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel! R'OrOΑ" 0 iLJnworin η = 1 bis 7, CO2CH5, CO2H, R = H, Cl , Br, CO2H, R1 = H, CO 2CH3, 609813/1059dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelR1mit einer Verbindung der Formel ιOHOHin Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.50. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeldadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelOHmit einer Verbindung der Formel' OH Ts(0CH2CH2)n+|sin Gegenwart einer Base in einem organischen Lösungsmittel umsetzt.Für: The Regents of the University of CaliforniaiBerkeley, (jDr. I Reel·, V.St.A.'rdhr.Beil tsanwalt609813/1059
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| CA1131647A (en) * | 1978-11-10 | 1982-09-14 | Arie Van Zon | Macrocyclic polyether complexes and method for macrocyclic polyether isolation via said complexes |
| US4363765A (en) * | 1979-08-27 | 1982-12-14 | Union Carbide Corporation | Rhodium recovery process |
| US4326049A (en) * | 1979-09-18 | 1982-04-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Phase transfer free-radical polymerization |
| HU186777B (en) * | 1981-07-09 | 1985-09-30 | Magyar Tudomanyos Akademia | Process for producing complex-forming agents of crown-ether base and ionoselective membranelektrodes containing them |
| US4933070A (en) * | 1981-12-21 | 1990-06-12 | Eastman Kodak Company | Hemispherands in ion-selective compositions |
| JPS59145022A (ja) * | 1983-02-08 | 1984-08-20 | Japan Atom Energy Res Inst | リチウム同位体を分離する方法 |
| US4505800A (en) * | 1983-05-20 | 1985-03-19 | Eastman Kodak Company | Sodium-selective compositions and electrodes containing same |
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| US4876367A (en) * | 1985-01-25 | 1989-10-24 | Pfizer Inc. | Macrocyclic polyether carboxylic acids |
| US4777270A (en) * | 1985-01-25 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Macrocyclic polyether carboxylic acids |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0176076A1 (de) * | 1984-09-24 | 1986-04-02 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | Verfahren zur Herstellung von Kronenethern |
| WO2023208837A1 (en) | 2022-04-26 | 2023-11-02 | Reuter Chemische Apparatebau E.K. | Oligomeric binaphthyl compounds and thermoplastic resins |
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