SE458607B - 1-metyltetrazol-5-yl-(4-etyl-2,3-dioxopierazin-1-yl)-karbonyltiolat och tetrazolo-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-etyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl) karbonyltiolat - Google Patents
1-metyltetrazol-5-yl-(4-etyl-2,3-dioxopierazin-1-yl)-karbonyltiolat och tetrazolo-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-etyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl) karbonyltiolatInfo
- Publication number
- SE458607B SE458607B SE8505891A SE8505891A SE458607B SE 458607 B SE458607 B SE 458607B SE 8505891 A SE8505891 A SE 8505891A SE 8505891 A SE8505891 A SE 8505891A SE 458607 B SE458607 B SE 458607B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- ethyl
- mmol
- acid
- tetrazolo
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
~4ss sov 2 f ao I \ (fa-coon nJ-:fs n-ä '_ l . o nu + o N / mesLrl --> crz | _ coon ä] Et-N H-CO 3 1) B=NB;; ref. 1 - ref. 5 u) n-nco; nr. 6 e) rhrncxfieomgzs-cš P-clï 52%; ' ref- 'f - ref. 10 Metod B: a-N-acylering av 3-fiiolerad 7-p-hydroxifenylglycyl- cefalosporin (ref. ll) C ä ~ Ro-O-ïKcoWT-(sï n-àv n -n -- + " l .--> cPz t h COCI m2 oy-flïfiízs-Ln) coon å, 3 Metod C: 3'-tiolering av 3'-acetøxi-derivatet (ref. 12) S . no cfl-cormff u__n 1 L; f en om ; n 011110' | 2 +flslAl-->CP2 1 coon _ | h Et-N N-CO C53 L) Metod D: Cyklisering till díoxopiperazin-ringen (ref. 13) aoÖ-on-ooux-rs lä: oJ-fl l/ 81-125 ïß --å CPZ GMM :Marys - m3 ë~f~°°ffz©=ß= 0 0 Referenser 1) I. Saikawa et al., Yakugaku Zasshi, 99, 929 (1979). 2) Japan Kokai 51-70788 (6/18/76, Toyama). 3) Japan Kokai S2-106883 (9/7/77, Toyama). ~ 458 607 4) Japan Kokai 54-48794 (4/17/79, Toyama). 5) Japan Kokai S4-52090 (4/24/79, Toyama). 6) Japan Kokai S3-18595 (2/20/78, Toyama). 7) Japan Kokai S2-39694 (3/28/77, Toyama). 8) Japan Kokai 52-151187 (12/15/77, Toyama). 9) Japan Kokai 53~44584 (4/2/78, Toyama). 10) Japan Kokai 53-15394 (2/13/78, Toyama). ll) Japan Kokai 52-87189 (7/20/77, Toyama). 12) Japan Kokai 51-113890 (10/7/76, Toyama). 13) Japan Kokai 52-36684 (3/22/77, Toyama). 14) I. Saikawa et al., Yakugaku Zasshi, 21, 980 (1977). 15) N. Matsubara et al., Antimicrob. Agents Chemother., ' _1_s_, 731 (1979).
Syntesen av peptider genom aktivering av en karboxylgrupp under användning av dess tiolester har samanfattats i The Peptides, Vol. I, Methods of Peptide Synthesis, Academic Press, N.Y. (1965) på sidorna 105-108 och i Chemistry of the Amino Acids, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., N.Y. (1961) på sidorna 1027-1048.
När det gäller Cefalosporinomrâdet är det vanligt att man allmänt hänvisar till acyleringen av primära aminogrupper un- der användníng av en syra i form av "en aktiv ester eller tiolester (exempelvis med p-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, tiofenol, tioättiksyra)“ såsom i spalt 8 1 den amerikanska patentskriften 4 198 504. Detta patent tillhandahåller även exempel på andra patentskrifter, som avslöjar framställning- en av a-aminoarylacetamidocefalosporansyror och hänvisar till den amerikanska patentskriften 4 061 748, som avslöjar acy- lering av sådana föreningar med ett aktiverat derivat av sy- ran med formeln 458 607 4 Derwent's Farmdoc abstract 782883 rapporterar omsättningen av 7-aminocefalosporansyra med tiolestern med formeln N:=:N R N“"N IILT/š- cne-c-SJL s/L g vari R är väte eller metyl, för framställning av cefazolin (där R är metyl) och ceftezol (där R är väte) med formeln N:::N o u 5 ¿___ ä-CHÉ-C-NH ¶___¶ o N / cnzs-IÅS/'Ln COOH (se även Farmdoc 75634 och den publicerade europapatentansök- ningen 4570).
Föreliggande uppfinning avser nya tiolestrar med de i patent- kravet angivna formlerna användbara för framställning i en enda reaktion av en cefalosporin med en acylamidogrupp i 1- ställningen i 7-sídokedjan och en heterocyklisk tiometylgrupp i 3-ställningen, varvid man omsätter en lösning av en 7-acyl- amidocefalosporansyra med en fri aminogrupp som del av nâmda acylsubstituent och företrädesvis med ett pH-värde inom intervallet 6-8, vilken lösning eventuellt innehåller ett med vatten blandbart, inert organiskt lösningsmedel, såsom aceton, vid en temperatur av 20-100°C och företrädesvis vid ca 55°C och under en för fullbordande av reaktionen erforder- lig tidsperiod med nngefärligen en ekvimolär mängd och före- trädesvis ett litet molärt överskott av en tiolester enligt patentkravet. _458 607 _;” HO ?H-C-NH- En föredragen utföringsform av förfarandet ovan utnyttjar en utgángssyra med strukturen 31 H° çn-ä-nx s o __ I "H2 Oâ I' / cngocca; coon vari R1 är väte, hydroxi, metyl, metoxi eller klor, varvid tiolestern har formeln c H -n N-C-Sf och den på så sätt framställda cefalosporinen har formeln RJ.
N::=N __N t, g: C235 vari Rl har ovan angivna betydelse.
Speciellt föredragna utföringsformer av förfarandet ovan innebär att utgångssyran är p-hydroxi-cefaloglycin och tidlestern har formeln fÜ7 458 607 g 6 0 C235-N och att den på så sätt framställda cefalosporinen har formeln f H°QfH~É~~H~r NH z-:N / c::=o - o' _ N sans eller att utgângssyran är p-hydroxi-cefaloglycin och att tiolestern har formeln 0 0 ffs 'ï ä' czns-n - - och att den på så sätt framställda cefalosporinen har formeln o I “°©"°“"å°“***_fs F” .| _ NH / enas-L n ¿_ 4 N*“ 7-O O Q ¿ (Av 0 coon H3 täïo c n 458 607 En av tiolestrarna enligt uppfinningen kan användas vid ett förfarande för framställning av cefoperazon, där d=N-acyle- ring och CÄB'-ticlering ástadkoms samtidigt genom omsättning av 7-(D(-)-dramíno-av(p-hydroxífenyl)acetamido)cefalosporan- syra (1) med 1-mety1-5-tetrazo1yl-4-etyl-2,3-dicxopíperazíno- karbonyltíolat (2).
O 0 ' H “"'.' flo-Qcnconn-f I :m2 OÅ-n 'meon * Etik-/Ncosåifš cow m3 i ' ê 11 confl-f flt-'ñ | J_ q o m o n / mas “Al | coon ä! nu: nco 3 \__/ Cefoperazon (CPZ) "45s 607 Vid framställning av cefoperazon på detta sätt omsattes 7- (D(-)«æ1mdno-of(p-hydroxifenyl)acetamido)cefalosporansyra (1) med N-metyl-tetrazolyl-4-etyl-2,3-dioxopiperazinylkarbonyl- tiolat (2) i en blandning av aceton och en 0,1 M fosfatbuf- fert (pH 7) genom uppvärmning 17 timmar vid 50-60°C, varvid man erhöll_cefoperazon i ett 52%-igt utbyte genom samtidig Q-N-acylering och 3'-tiolering. Den på så sätt framställda föreningen cefoperazon var identisk med ett autentiskt prov vid jämförelse av IR-, UV-, NM- och HPLC-data. Den vid framställningen använda tioestern 2 är en ny förening.
Den framställdes genom omsättning av 4-etyl-2,3-dioxo- piperazínylkarbonylklorid (4) och 1-metyltetrazol-5-tiol (Sa) i 39%-igt utbyte. När denna reaktion utfördes med tri-n-butyltentiolatet Sb, som också år en ny förening, förbättrades utbytet av föreningen 2 till 69%. n-n I 0 V XSLR) . o gL-K cl cococl °\ o L; å' ä* o n-:f 3 ' I EtN Kd -----ë Em “cocl ______É___) gt mos-kr; ' LJ su x=n - å, å z._ _ g I= (n-Bu) 3511 g' 3 - 458 607 Pörfarandet ovan är även tillämpligt på framställningen av 7-(d-N-acylamino-arylacetamido)~3-(tiolerad metyl)cefem- föreningar, såsom föreningarna BB-S679, BB-S667 och BB-S724 med nedan angivna strukturformler.
S _fi'I HoQ-(lzsicorm-fl-l 3 :w å Olni 0 aux 2$4í=,>: 33-g679 Etfl NCO ; \__/ Ho och f. a cncorm-rs N ÄN; .
| L» f m f :as-ses 0 (>NH 0 2. __ 7 P-K I coon Stl NCO \__/ och Cl ' HOÖGæcorm s '*" I I' , = 9 0 »in o mabü" Bla-smb? ff / K GX! - Et! NCO ' xJ ( Dessa tre föreningar har samma användbarhet och används på samma sätt som föreningen cefaperazon.
Uppfinningen åskâdliggörs närmare medelst följande utförings- exempel, vari temperaturangivelserna avser Celsiusgrader.
Exemgel l l-metyltetrazol-5-yl-4-etyl-2,3-dioxogiperazin-1-yl-karbonyl- tiolat (2) (A) Till en lösning av 209 mg (1,8 mmol) 1-metyltetrazol-5- 458 607 10 J tiol (Sa) 1 torr tetrahydrofuran sattes 306 mg (1,5 mol) 4-etyl-2,3-dioxopiperazin-l-ylkarbonylklorid (4) (ref. 14) vid -l0°. Blandningen omrördes 30 minuter vid -10° och fick stå 4 timmar vid rumstemperatur. Den erhållna fällningen tlllvaratogs genom filtrering och kristalliserades ur mety- lenklorlaèeter, varvid man erhöll les mg (ses) av färglösa nålar av föreningen (2). Smältpunkt 221-224°. I lmñffâ: 1715, lsso, 1610 and.
Nmmå gââæds 1,12 (an, t, J=7,s Hz), 3,42 (zu, q, a=1,s m), 3,5 - 4,0 (4H, m), 4,0 (3H, S).
Analys Beräknat för CQH C 38,02, H 4,25, N 29,56, S 11,28. _ C 38,16, 37,82, H 4,05, 4,14, N 29,47, 29,29, S 11,18, 11,09. l2Ns°3S * Funnet: (B) Till en blandning av l,I6 g (10 mmol) av tiolen Sa och 1,6 ml (12 mmol) trietylamin i koltetraklorid sattes 3,25 g (10 mmol) tri-n-butyltennklorid droppvis under 10 minuter vid rumstemperatur och blandningen omrördes över natten. Reak- tionsblandningen filtrerades och filtratet tvättades med 20 ml av en 5%-ig vattenlösning av ättiksyra och med 20 ml vat- ten. Det organiska skiktet torkades över vattenfritt natrium- sulfat och indunstades, varvid man erhöll 3,9 g av tri-n- butyltennderivatet Sb. Till en lösning av 3,9 g av föreningen 5b i torr tetrahydrofuran sattes 2,0 g (10 mol) av kloriden 4 vid rumstemperatur och blandningen omrördes vid samma tem- peratur under 5 timmar. Det erhållna fasta materialet till- varatogs genom filtrering och kristalliserades ur metylenklo- rid-eter, varvid man erhöll 1,95 g (69% utgående från före- ning Sa) av tíolestern 2. 458 607 ; 11 r;?\T1::, n-Bu3SnC1 I > av I \ _ __ HS\:«'"*:F" .kvant n-nu sn-SÛCÅ šä 3 N n' 6 Metod _n_ _11 :uL/ncoci nerna A y o f _ - 9 ß' h x. 60 i o o ' - f-É ffif-J, Et!! :mas ïvgkxfl I Tri-n-butyltenn-tetrazolo(1,5-b)pyridazin-6-merkaptid (6) Till en iskyld lösning av 12,0 g (78,3 mmol) av tiolen 13 och 13,5 ml (96,8 mmol) av trietylamin 1 300 ml metylenklorid sattes droppvis under omröring en lösning av 25,4 g (78,0 mmol) n-butyltennklorid i 40 ml av samma lösningsmedel. Bland- ningen omrördes vid rumstemperatur över natten och tvättades med 2 x 100 ml av en 5%-ig vattenlösning av âttiksyra och med 4 x 400 ml vatten. Efter torkning över natriumsulfat avdrevs lösningsmedlet, varvid man erhöll 34,7 g av föreningen 6 så- som en klar orangefärgad olja.
Ianïlfåim 2910, 2940, zaao, 1605, 1540, 1470, 1430 enfl.
Tetrazo1o(l,5-b)pyridazin-6-yl-(4-etyl-2,3-dioxopiperazin-l- yl)karbonyltiolat (7) Metod A: Till en iskyld lösning av 34,0 g (77 mmol) av mer- kaptiden 6 i 150 ml torr metylenklorid sattes en lösning av 15,3 g (75 mmol) 4-etyl-2,3-dioxopiperazinylkarbonylklorid (4) i 100 ml av samma lösningsmedel under omröring 30 minuter.
Den erhållna suspensionen omrördes 1 timme utan kylning och den kristallina fällningen tillvaratogs genom filtrering. Ef- ter tvättning med 200 ml aceton torkades de blekgula kristal- lerna över fosforpentoxid under reducerat tryck, varvid man erhöll 14,5 g (60%) av föreningen 1. smäiepunkt zo9-21e° (sönderdelning). 458 607 12 :m6 nos, lsesßh), 1s7o(s), 11ao mfl. unmß gšâ°'ås 1,13 (an, t, a=7 az), 3,43 (zu, q, J=1 az), 3,65 (zu, m), 3,95 (za, m), 7,91 un, a, a=s,s az), 8,82 (m, a, J=9,s az). i Analys Beräknat för CllHllN7O3S: C 41,12, H 3,45, N 30,51, S 9,98.
Funnet: C 40,91, 41,04, 41,00, H 3,21, 3,29, 3,29, N 30,08, 29,98, 30,19, S 9,76, 9,85 (%).
Metod B: Till en lösning av 306 mg (2,0 mmol) av tiolen 13 och 0,3 ml (2,2 mmol) trietylamin i 10 ml metylenklorid sat- tes 512 mg (2,5 mmol) av syrakloriden 4 och blandningen om- rördes vid rumstemperatur under 1,5 timmar. Det fasta materi- alet tillvaratogs genom filtrering och tvättades med-mety1en- klorid och torkades över fosforpentoxid under_reducerat tryck, varvid man erhöll 580 mg (90%) av tiolestern 7.
' I utföringsexemplen nedan är HP-20 ett makroretikulärt adsor- berande harts i form av olösliga pärlor av porös polymer.
Polymeren är en makroporös, icke-jonisk, tvärförbunden poly- styrenpolymer.
Exemgel 2 Cefoperazon; 7-(D(-)-a-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl-karb- oxamido)-3-((1-mety1-13-tetrazol-5-yl)tiomety1)-3-cefem-4- karboxylsgra En blandning av 209 mg (0,5 mmol) 7-(D(-)-p-hydroxifenyl- < 458 607 13 glycylamido)cefalosporansyra (1), 84 mg (1 mmol) natziumbi- karbonat och 170 mg (0,6 mmol) av tiolestern l-metyltetrazol- -5-yl-4-etyl-2,3-dioxopiperazin~l-ylkarbonyltiolat (2) 1 0,1 M fosfatbuffert (pH 7, S ml) och 5 ml aoeton uppvärmâes 17 timmar vid S0-60°. Acetonet avlägsnades genom inâunstning.
Den vattenhaltiga återstoden surgjordes med 1 N HCl. Den er- hållna fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med 5 ml vatten och torkades, varvid man erhöll 169 mg (52%) cefoperazon. Smältpunkt 170-l75° (sönderdeln1ng); littera- turvärae (press. 1); 1e9-171° (sönderaelninq). m: -5 1180, 1710, 1670, 1610, 1s2o cufl. uv: h. åïlbüfert 226 nm (6. 21700), 263 m (s. 122oo), mr: 6 gëâwdënzc) 1,07 (311, t, J=7 nz, u-cnzçà), 3,0 - 4,4 (IOH, m, 2-H, 3-CH2, piperazin-CH2, N-§§2CH3), 3,90 (3H, s, N-CH3), 4,93 (lH, d, J=S Hz, 6-H), 5,40 (lH, s, Cg-CO). 5,63 (lH, d, J=5 Hz, 7-H), 6,68 (2H, d, J=9 Hz, fen- Y1“H).
Exemgel 3 Framställning av BB-S679 o o H fïfï nu: ncos ïßknífl 'T ._ - H-'HCO-Lâà Y. 22,6 1 B I "H2 n oflcomijl-(s o 1,3 Q N / (1125 \N,N\N;N coon mn nco LJ g, 311-5679 s n )iÅ°)4sa 607 14 Natrium-7-(D-~(-(4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinokarboxamido)- -°(-(4-hydroxifenyl)acetamido)f3-(tetrazolo(l,5-b)pyrida- Z1n-s-y1t1QmQty1)-s-cefem-:z-karbaxyiae (g, :as-sam Till en omrörd lösning av 13,9 g (33 mmol) 7-(D-c(-amino- Gi -(4-hydroxifenyl)acetamido)cefalosporansyra och 5,9 g (37,3 mmol) natriumbikarbonat i 240 ml fosfathuffert (0,2 M, pH 7,0) sattes 12,0 g (37,3 mmol) av tiolestern 7 portions- vis under 15 minuter. Blandningen uppvärmdes l timme vid 30- -65° och den erhållna klara lösningen upphettades ytterliga- U re 2,5 timmar vid 74-76°. Efter kylningen behandlades lös- ningen med träkol och filtrerades genom diatomacêjord (Celi- , , te) och filtratet kyldes i isvatten och surgjordes därefter _ till pH 2 med 20%-ig fosforsyra.
De erhållna fällningarna isolerades genom filtrering och torkades över fosforpentoxid under reducerat tryck, varvid man erhöll 9,1 g av ett brunfärgat pulver.
Pulvret upplöstes i 70 ml dimetylformamid och blandades med 14 ml l M natrium-2-etylhexanoat (i vattenfritt etylacetat) för erhållande av en lösning, som sattes droppvis till 2,1 liter omrörd etylacetat. Den utfällda cefalosporinen tillva- <~, ratogs genom filtrering. Efter torkning upplöstes natriumsalt- -râprodukten i ca. 50 ml vatten, kromatograferades på ca. 600 ml av en HP-20-kolonn och eluerades i tur och ordning med 2,5 liter vatten och 3 liter 50%-ig metanol. De fraktioner som C innehöll produkten 8 tillvaratogs, koncentrerades och lyofi- liserades, varvid man erhöll 5,26 g (22,6% av produkten 8 som ett blekgult pulver. smp.= 197 - zoz° (Sönd) nu 15' 1763, 1710, 1675, leon, 1s1s cm* uv; 74. gå: 233,5 mn (e, zssoo), zes nn (6, 15900), 310 m (¿_, ssoo). man; 5 šëffms 1,1 (an, t, J=7,s az), 3.143,7 (su, br, m), 3,82 (lH, br), 4,38 (IH, br), 4,84 (IH, d, J=4,5 H2), 5,35- ~5,52 (2H, m), 6,6 (2H, d, J=8 Hz), 7,11 (ZH, d, J=8Hz), 7,60 .458 607 15 (lfl, d, J=l0 Hz), 8,52 (IH, d, J=10 H2).
Exemgel 4 Framställning av BB-S667 no s no cíflcomuj/ , :m2 OJ-u f cazocomxs - êam rm 2 flgfl R H \ :fn ycos (_ 'N Ern CO 1_o, ßß-seev 7-(D-o(-(4-eçyl-2,3-dioxo-1-karboxamido)-4(-3,4-dihydroxi-fen- ylacetamido)-3-(tetrazolo(l,S-b)pyridazin-6-yltiomefiyl)-3-ce- fem-4-karboxylsgra (ÄQ, BB-S667) En blandning av 551 mg (1 man v-(D-X-mnino-q-(sfs-aihyar- oxifenyl)acetamido)cefa1osporansyra-trifluoracetat (9), 480 mg (1,5 mol) av tiolestern 7 och 252 mg (3 mmol) natriumbi- karbonat i 10 ml 0,1 M fosfatbuffertlösning (pfl 7,0) omrördes 607 16 " 12 timmar vid S2°. Lösningen extraherades med etylacetat och vattenskiktet inställdes på pH 3 med utspädd klorvätesyra. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering, tvättades med vatten och torkades i vakuum över fosforpentoxid, varvid man erhöll 325 mg (46,5 %) av den i rubriken angivna fören- ingen 10. n: -6 1780, 1120, lean, isao, 1450. 1390, 1190 en* Exemggl 5 Framställníng av BB-S724 TEA CODH c: s no®clznconflí ma? O, n f cnzococfls 11 O Et§L_JNC0S {_ N vi c1- _ noj/xçnconn S g ,n;x U- If fö' N /' CH S / -IN 0 I NH 0 2 _ | Na Etfl NCO \__/ lg, BB-S72# 7-(Oš_(3-klor-4-hydroxifenyl)-o(-(4-etyl-2,3-díoxo-l-piper- azinokarboxamido)acetamído)-3-(tetrazo1o(l,5-b)'PYridazin-6- yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyra-natriumsalt (lg, BB-S-724) En blandning av 349 mg (0,6l mmøl) 7-(0(-amino-æ(-(3-klor-4- -hydroxifenyl)acetamido)-3-acetoximetyl-3-cefem-4-karboxylsyf f\~ - (458 607 * 17 ra-TFA-salt (ll), 295 mg (0,92 mol) tetrazo10(1,S-b)~pyri- dazin-6-yl-4-etyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl-karbonyltiolat (7) och 154 mg (l,84 mmol) natriumbikarbonat i 0,1 M fosfatbuf- fert (pH 7, 8 ml) och 8 ml aceton uppvärmdes 24 timar vid S0-5S°. Acetonet avlägsnades gencm indunstning. Den vatten- haltiga återstoden tvättades med S ml etylacetat och surgjor- des med 6 N klorvätesyra. Den erhållna fällningen tillvaratogs genom filtrering, varvid man erhöll 343 mg av en råprodukt, varav 300 mg återupplöstes i vatten under tillsats av natri- umbikarbonat. Lösningen krømatograferades på 30 ml HP-20 och eluerades 1 tur och ordning med vatten, 10% MeOH, 30% MeOH øch 50% Me0H. De genom eluering med 10% MeOH, 30% MeOH och 50% MeOH erhållna eluaten kombinerades, koncentrerades till en liten volym och lyofiliserades, varvid man erhöll 203 mg (47%) av den i rubriken angivna föreningen 12. smp. 200° (sönderdelning).
IR: 1? šâí 1760, 1710, 1660, 1600, 1500, 1440, 1400, 1360, 1290, 1190, 1110, 1020 cm“1.
UV* Å, :âlbüfert 233 mn (E, 17500), 267 mn (sh), (Eason), 298 mn (sn) (E. 3100).
NMmS Dšâmds 1,08 (311, t, J=7 Hz), 4,86 (111, d, J=4,5Hz), 5,3-5,6 (2H, m), 6-8-7,4 (SH, m), 7,72 (1H, d, J=l0,5 Hz), 8,55 (IH, d, J=10,5 Hz).
Claims (1)
1. 4ssí6o7 ff» PATENTKRAV Föreningarna med formeln f* s n cQHS-nd-c-s-lu/g och
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/187,273 US4316024A (en) | 1980-09-15 | 1980-09-15 | Dioxo piperazine compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8505891D0 SE8505891D0 (sv) | 1985-12-12 |
SE8505891L SE8505891L (sv) | 1985-12-12 |
SE458607B true SE458607B (sv) | 1989-04-17 |
Family
ID=22688303
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8105452A SE452619B (sv) | 1980-09-15 | 1981-09-14 | Nytt forfarande for framstellning av cefalosporiner |
SE8505891A SE458607B (sv) | 1980-09-15 | 1985-12-12 | 1-metyltetrazol-5-yl-(4-etyl-2,3-dioxopierazin-1-yl)-karbonyltiolat och tetrazolo-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-etyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl) karbonyltiolat |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8105452A SE452619B (sv) | 1980-09-15 | 1981-09-14 | Nytt forfarande for framstellning av cefalosporiner |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4316024A (sv) |
JP (2) | JPS5781490A (sv) |
DK (2) | DK161521C (sv) |
ES (1) | ES8301238A1 (sv) |
FI (1) | FI76349C (sv) |
GR (1) | GR74670B (sv) |
HU (1) | HU184882B (sv) |
IT (1) | IT1209898B (sv) |
SE (2) | SE452619B (sv) |
YU (2) | YU44963B (sv) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0047014B1 (en) * | 1980-09-02 | 1986-01-15 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Novel thioesters and process for the preparation of the same |
CH648038A5 (de) * | 1981-01-19 | 1985-02-28 | Sandoz Ag | 7-((carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl)amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl-thio)cephalosporansaeure und salze, verfahren zur herstellung und verwendung. |
JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
DE150507T1 (de) * | 1983-12-29 | 1987-02-26 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
YU44630B (en) * | 1987-06-11 | 1990-10-31 | Krka | Process for preparing 6-/d(-)-alpha(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylacetamido/phenicilanic acid |
CN102372728B (zh) * | 2011-11-28 | 2013-12-11 | 齐鲁安替制药有限公司 | 一种头孢菌素类化合物的合成方法 |
CN102372729B (zh) * | 2011-12-14 | 2014-09-24 | 哈药集团制药总厂 | 一种合成头孢哌酮钠化合物的新方法 |
CN103641847B (zh) * | 2013-11-28 | 2016-04-20 | 山东鑫泉医药有限公司 | 头孢哌酮酸的制备方法 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4087424A (en) * | 1974-05-09 | 1978-05-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Novel penicillins and cephalosporins and process for producing the same |
JPS51115491A (en) * | 1975-04-03 | 1976-10-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Method for preparing 77* *44hydroxyy1*5 naphthyridinee33carboxyamino ** phenylacetamido*cephalosporins |
JPS5520711A (en) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Asahi Chem Ind Co Ltd | New 1,3,4-thiadiazol-5-ylthiol esters and their preparation |
JPS6052711B2 (ja) * | 1978-03-09 | 1985-11-20 | 旭化成株式会社 | セフアロスポリン化合物の製法 |
US4198504A (en) * | 1978-11-02 | 1980-04-15 | Bristol-Myers Company | [3-(Pyridinium)-7-(naphthyiridinyl carbonylamino)acetamido]cephalosporanic acid derivatives |
-
1980
- 1980-09-15 US US06/187,273 patent/US4316024A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-08-28 GR GR65890A patent/GR74670B/el unknown
- 1981-09-04 YU YU2131/81A patent/YU44963B/xx unknown
- 1981-09-10 FI FI812821A patent/FI76349C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-11 DK DK404181A patent/DK161521C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 SE SE8105452A patent/SE452619B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 HU HU812652A patent/HU184882B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-09-14 ES ES505465A patent/ES8301238A1/es not_active Expired
- 1981-09-15 IT IT8149296A patent/IT1209898B/it active
- 1981-09-16 JP JP56144790A patent/JPS5781490A/ja active Granted
-
1983
- 1983-10-31 YU YU2174/83A patent/YU44754B/xx unknown
-
1985
- 1985-12-12 SE SE8505891A patent/SE458607B/sv not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-24 JP JP1216008A patent/JPH0285278A/ja active Granted
-
1991
- 1991-01-18 DK DK008991A patent/DK164505C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK8991D0 (da) | 1991-01-18 |
JPH0246587B2 (sv) | 1990-10-16 |
JPS5781490A (en) | 1982-05-21 |
ES505465A0 (es) | 1982-12-01 |
ES8301238A1 (es) | 1982-12-01 |
FI812821L (fi) | 1982-03-16 |
YU44754B (en) | 1991-02-28 |
FI76349B (fi) | 1988-06-30 |
US4316024A (en) | 1982-02-16 |
SE452619B (sv) | 1987-12-07 |
IT1209898B (it) | 1989-08-30 |
IT8149296A0 (it) | 1981-09-15 |
HU184882B (en) | 1984-10-29 |
DK404181A (da) | 1982-03-16 |
FI76349C (sv) | 1988-10-10 |
JPH0245636B2 (sv) | 1990-10-11 |
SE8505891D0 (sv) | 1985-12-12 |
YU217483A (en) | 1985-10-31 |
YU44963B (en) | 1991-06-30 |
SE8105452L (sv) | 1982-03-16 |
DK164505C (da) | 1992-11-23 |
SE8505891L (sv) | 1985-12-12 |
DK8991A (da) | 1991-01-18 |
DK161521C (da) | 1991-12-23 |
JPH0285278A (ja) | 1990-03-26 |
DK161521B (da) | 1991-07-15 |
DK164505B (da) | 1992-07-06 |
YU213181A (en) | 1984-06-30 |
GR74670B (sv) | 1984-07-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE458607B (sv) | 1-metyltetrazol-5-yl-(4-etyl-2,3-dioxopierazin-1-yl)-karbonyltiolat och tetrazolo-(1,5-b)pyridazin-6-yl-(4-etyl-2,3-dioxopiperazin-l-yl) karbonyltiolat | |
HU198044B (en) | Process for production of 2-oxo-1-/(substituated sulphonil)-/amin/-carbonil)-asetidines and medical preparatives containing these substances | |
SE453507B (sv) | 7-amino-3-(1-karboxi-(legre alkyl)-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylsyror till anvendning som mellanprodukter for framstellning av motsvarande 7-acylamido-cefalosporiner | |
KR880001775B1 (ko) | 3위치가 티오메틸 헤테로 고리기에 의해 치환된 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
JPH09110870A (ja) | アミノ−ベータ−ラクタム酸塩およびその製法 | |
EP0329785A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
IE51358B1 (en) | 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0023045B1 (en) | Imidazolecarboxylic acid derivatives of penicillins and cephalosporins | |
SU1683499A3 (ru) | Способ получени 1-карбацефалоспориновых соединений | |
SE445554B (sv) | Trimetylsilylestrar eller andra letthydrolyserande estrar av 7-trimetylsilyloxikarbonylaminodecefalosporinsyra samt forfarande for framstellning derav | |
HU192558B (en) | Process for producing cristalline 7-/r/-amino-3-/1-piridinium-methyl/-ceph-3-eme-4-carboxilate derivatives | |
US3953439A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
JPS5973590A (ja) | 新規なセフアロスポリン誘導体,その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤 | |
SU440842A1 (sv) | ||
CA1104560A (en) | Pyrrole cephalosporin derivatives | |
US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
SU784780A3 (ru) | Способ получени -изомеров производных пенициллина или их фармацевтически приемлемых солей | |
SE445738B (sv) | Forfarande for framstellning av en 3-karbamoyloximetylcefalosporinforening | |
EP0045717B1 (en) | New cephalosporin derivatives, their production and their use | |
LATTRELL et al. | SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS IN THE CEFPIROME SERIES II. ANALOGUES OF CEFPIROME WITH DIFFERENT 7-HETEROARYLACETAMIDO AND 3'-AMMONIUM SUBSTITUENTS | |
GB2193213A (en) | 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives | |
KR860000345B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
US4022895A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
US4013764A (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted phenylglycylcephalosporins and methods of treating bacterial infections |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8505891-5 Effective date: 19940410 Format of ref document f/p: F |