SE440349B - 2-(2-oxoazetidin-1-yl)-krotonsyra-foreningar till anvendning som mellanprodukt vid framstellning av terapeutiskt verdefulla 7beta-amino-3-cefem-foreningar - Google Patents

Description

7909752-3 vari Ra betecknar fcnyl, hydroxifenyl, hydroxi-klorfonyl, tienyl, pyridyl, aminopyridiníum, furyl, isotiazyl, tetrazolyl eller 1,4-cyklohexadíenyl varvid hydroxisubstítuenterna i sådana grupper kan vara skyddade med acylrester, X betecknar syre eller svavel, m betecknar 0 eller 1, och Rb betecknar väte eller, om m betecknar 0, eventuellt skyddad amíno, karboxi, sulfo eller hydroxi eller 0-lågalkyl-fosfono eller 0,0'-dilâgalkyl-fosfono eller betecknar Rb en 5-amino-5-karboxi-valerylrest vari amino- och karboxigrupperna eventuellt är skyddade, Râ betecknar till- sammans med karbonylgruppen -C(=O)- en skyddad karboxylgrupp och gruppen -N(RâR2) betecknar cyklohexylamino, N~metyl-cyklo- hexylamino, 1-pyrrolídinyl, 1-piperidyl, 4-morfolinyl, Y be- tecknar en grupp -S-R4, en med svavelatomen till tiogruppen -S- bunden grupp -S02-R5 eller en grupp -S-S02-RS, vari R4 betecknar 1-metyl~imidazol-2-yl, 1,3-tiazol-2-yl, 1,3,4-tíadiazol-2-yl, 1,3,4,5-tiatriazol-2-yl, 1,3-oxazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl, 1,3,4,5-oxatriazol-2-yl, 2-kinolyl, 1-metyl-bensimidazol-2-yl, bensoxazol-2-yl och i synnerhet benstiazol-2-yl, eller lågalkanoyl och RS betecknar fenyl, p-tolyl, p-metoxifenyl eller p-nitrofenyl.

I en förening med formeln II kan aminogruppen -N(Râ)(Rï) föreligga i trans-(krotonsyrakonfiguration) eller i cis-ställning (isokro- tonsyrakonfiguration) till karboxylgruppen.

En skyddad karboxigrupp med formeln -C(=0)-Râ är i första hand en förestrad karboxigrupp, men kan även vara en, vanligen blandad anhydridgrupp eller en eventuellt substituerad karbamoyl- eller hydrazinokarbonylgrupp.

Gruppen Rê kan därför vara en med en organisk grupp företrad hydroxígrupp, vari den organiska gruppen företrädesvis innehåller upp till 18 kolatomer och tillsammans med grupperingen -C(=0)- bildar en förestrad karboxigrupp. Sådana organiska grupper är exempelvis alifatíska, cykloalifatíska, cykloalifatiska-alifatiska, aromatiska eller aralifatiska grupper, speciellt eventuellt sub- stituerade kolvätegrupper av detta slag samt heterocykliska eller hcterocyklisk-ulifutiska grupper.

Gruppen Râ kan även utgöra en organisk silyloxigrupp ävensom en med en organimetallisk grupp företrad hydroxigrupp, såsom en 7909752-3 motsvarande organisk stannyloxigrupp, speciellt en med 1-3 even- tuellt substituerade kolvätegrupper, företrädesvis upp till 18 kolatomer, såsom alifatiska kolvätegrupper, och eventuellt med halogen, såsom klor, substituerad ETUPP- silyloxi- eller stannyloxi- En grupp Râ, som tillsammans med en gruppering -C(=0)- bildar en i första hand blandad anhydridgrupp, är exempelvis halogen, så- som klor, eller en acyloxigrupp, vari acyl utgör den motsvarande resten av en organisk karboxylsyra, företrädesvis med upp till 18 kolatomer, såsom en alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-ali- fatisk, aromatisk eller aralifatisk karboxylsyra eller av ett kolsyrahalvderívat, såsom en kolsyrahalvester.

En grupp Râ, som tillsammans med grupperingen -C(=0)- bildar en karbamoylgrupp, är en eventuellt substituerad aminogrupp, vari substituenterna utgör eventuellt substituerade, envärda eller två- värda kolvätegrupper, företrädesvis med upp till 18 kolatomer, sä- som eventuellt substituerude, envärda eller tvâvärda, alifatiska, cykloalifatiska, cykloalifatisk-alifatiska, aromatiska eller ar- alifatiska kolvätegrupper med upp till 18 kolatomer, vidare mot- svarande heterocykliska eller heterocyklisk-alifatiska grupper med upp till 18 kolatomer och/eller funktionella grupper, som even- tuellt funktionellt omvandlad, speciellt fri, hydroxi, vidare för- etrad eller förestrad hydroxi, vari de företrade resp. förestrade grupperna exempelvis har angiven betydelse och företrädesvis inne- håller upp till 18 kolatomer, ävensom acylgrupper, i första hand av organiska karboxylsyror och av kolsyrahalvderivat, företrädes- vis med upp till 18 kolatomer.

I en substituerad hydrazínokarbonylgrupp med formeln -C(=0)-Râ kan den ena eller båda kväveatomerna vara substituerade, varvid såsom substituenter i första hand ifrågakommer eventuellt substi- tuerade, envärda eller tvåvärda kolvätegrupper, företrädesvis med upp till 18 kolatomer, såsom eventuellt substítuerade, envärda eller tvåvärda, alifatiska, cykloalifatiska, cykloa1ifatisk-ali- fatiska, aromatiska eller aralifatiska kolvätegrupper med upp till 18 kolatomer, vidare motsvarande heterocykliska eller heterocy- klisk-alifatiska grupper med upp till 18 kolatomer och/eller funk- I ren-e rrfrtïg-“EY f ,,, . p *Mvfafl-a S... in' Vxl.- 7909752-3 tionella grupper, såsom acylgrupper, i första hand av organiska karboxylsyror eller av kolsyrahalvderivat, företrädesvis med upp till 18 kolatomcr.

De här och i efterföljande beskrivning använda allmänbegreppen har exempelvis följande betydelse: En alifatisk grupp, inklusive den alifatiska resten av en mot- svarande organisk karboxylsyra, ävensom en motsvarande ylidengrupp är en eventuellt substituerad, envärd eller tvåvärd, alifatisk kolvätegrupp, speciellt lågalkyl, ävensom lågalkenyl eller låg- alkynyl, vidare lågalkyliden, som exempelvis kan innehålla upp till 7, företrädesvis upp till 4 kolatomer. Sådana grupper kan eventuellt vara mono-, di- eller polysubstituerade med funktionella grupper, t.ex. med fria, företrade eller förestrade hydroxi- eller merkaptogrupper, såsom lågalkoxi, lågalkenyloxi, lâgalkylendioxi, eventuellt substituerade fenyloxi eller fenyllågalkoxi, lågalkyl- tio eller eventuellt substituerade fenyltío, fenyllågalkyltio, heterocyklyltio eller heterocyklyllâgalkyltio, eventuellt substi- tierad lågalkoxikarbonyloxi eller lågalkan/oyloxi eller halogen, vidare med oxo, nitro, eventuellt substituerad amino, t.ex. låg- alkylamino, dilågalkylamino, lågalkylenamino, oxalågalkylenamino eller azalågalkylenamino, ävensom acylamino, såsom lågalkanoyl- amino, lågalkoxi-karbonylamino, halogenlâgalkoxikarbonylamino, eventuellt substituerad fenyllågalkoxikarbonylamino, eventuellt substituerad karbamoylamino, ureidokarbonylamino eller guanídino- karbonylamíno, vidare eventuellt i saltform, såsom alkalimetall- saltform, föreliggande sulfoamino, azído, acyl, såsom lågalkanoyl eller bensoyl, eventuellt funktionellt omvandlad karboxi, såsom i saltform föreliggande karboxi, förestrad karboxi, såsom lågalkoxi- karbonyl, eventuellt substituerad karbamoyl, såsom N-lågalkyl- eller N,N-dilågalkylkarbamoyl, vidare eventuellt substituerad ureidokarbonyl eller guanidinokarbonyl, eller cyan, eventuellt funktionellt omvandlad sulfo, såsom sulfamoyl eller i saltform föreliggande sulfo, eller eventuellt O-mono- eller 0,0-disubsti- tuerad fosfono, vari substituenterna exempelvis är eventuellt substituerad lågalkyl, fenyl eller fenyllågalkyl, varvid O-osub- stituerad eller 0-monosubstituerad fosfono även kan föreligga i saltform, såsom alkalimetallsaltform. 7909752-3 En tvávärd alifatisk grupp, inklusive motsvarande rest av en två- värd alifatisk karboxylsyra, är exempelvis lågalkylen eller låg- alkenylen, som eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubsti- tuerad, t.ex. såsom en angiven alifatisk grupp, och/eller kan vara avbruten med heteroatomer, såsom syre, kväve eller svavel.

En cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk grupp, inklusive en cykloalifatisk eller cykloalifatísk-alifatisk rest i en mot- svarande organisk karboxylsyra eller en motsvarande cykloalifa- tisk eller cykloalifatisk-alifatisk ylidengrupp, är en eventuellt substituerad, envärd eller tvåvärd, cykloalifatisk eller cyklo- V alifatisk-alifatisk kolvätegrupp, t.ex. mono-, bi- eller poly-.Å cyklisk cykloalkyl eller cykloalkenyl, vidare cykloalkyliden resp. cykloalkyl- eller cykloalkenyl-lågalkyl eller -lågalkenyl, vidare cykloalkyl-lågalkyliden eller cykloalkenyllågalkyliden, vari cyklo- alkyl och cykloalkyliden exempelvis innehåller upp till 12, såsom 3-8, företrädesvis 3-6 ringkolatomer, medan cykloalkenyl exempel- vis uppvisar upp till 12, såsom 3-8, t.ex. 5-8, företrädesvis 5 eller 6 ringkolatomer samt 1-2 dubbelbindningar och den alifatiska delen av en cykloalifatisk-alifatisk grupp exempelvis kan inne- hålla upp till 7, företrädesvis upp till 4 kolatomer. Angivna cykloalifatiska eller cykloalifatisk-alifatiska grupper kan even- tuellt vara mono-, di- eller polysubstituerade med funktionella grupper, t.ex. med eventuellt substituerade alifatiska kolväte- grupper, såsom med angivna, eventuellt substituerade lågalkyl- grupper, eller exempelvis såsom angivna alifatiska kolvätegrupper.

En aromatisk grupp, inklusive den aromatiska resten av en motsvar- ande karboxylsyra, är en eventuellt substituerad aromatisk kol- vätegrupp, t.ex. en mono-, bi- eller polycyklisk aromatisk kol- vätegrupp, speciellt fenyl, ävensom bifenylyl eller naftyl, som eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubstituerad, t.ex. så- som angívna alifatiska och cykloalifatiska kolvätegrupper.

En tvåvärd aromatisk grupp, t.ex. av en aromatisk karboXylsyra, är 1 första hand 1,2-arylcn, speciellt 1,2-fenylon, som eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubstituerad, t.ex. såsom angivna alífatiska och cykloalifatiska kolvätegrupper. *roeaefssirnr i?9o97s2-3 En aralifatisk grupp, inklusive den aralifatiska gruppen i en motsvarande karboxylsyra, vidare en aralifatisk ylidengrupp, är exempelvis en eventuellt substituerad aralifatisk kolvätegrupp, såsom en eventuellt substituerad, t.ex. upp till tre, eventuellt substituerade mono-, bi- eller polycykliska, aromatiska kolväte- grupper uppvisande alifatisk kolvätegrupp och utgör i första hand fenyllågalkyl eller fenyl-lågalkenyl, ävensom fenyl-lågalkynyl, vidare fenyllågalkyliden, varvid sådana grupper exempelvis inne- håller 1-3 fenylgrupper och eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubstituerade i den aromatiska och/eller alifatiska delen, t.ex. såsom angivna alifatíska och cykloalifatiska grupper.

Heterocykliska grupper, inklusive sådana i heterocyklísk-alifatiska grupper, inkluderande heterocykliska eller heterocyklisk-alifatiska grupper motsvarande karboxylsyror, är speciellt monocykliska samt bi- eller polycykliska aza-, tia-, oxa-, tiaza-, tiadiaza-, oxaza-. diaza-, triaza- eller tetrazacykliska grupper med aromatisk karak- tär, vidare motsvarande partiellt eller helt mättade heterocykliska grupper av detta slag, varvid sådana grupper eventuellt kan vara mono-, di- eller polysubstituerade, t.ex. såsom angivna cykloali- fatiska grupper. Den alifatiska delen i heterocyklisk-alifatiska grupper har exempelvis den för motsvarande cykloalifatisk-alifatiska eller aralifatiska grupperna givna betydelsen. HW 7 Acylresten av ett kolsyrahalvderivat är företrädesvis acylresten av en motsvarande halvester, vari den organiska gruppen i ester- gruppen utgör en eventuellt substituerad alifatisk,kcykloalifatisk, aromatisk eller aralifatisk kolvätegrupp eller en heterocyklisk- alifatisk grupp, i första hand acylresten av en eventuellt, t.ex. i d- eller firställning, substituerad lågalkylhalvester av kolsyra, ävensom en eventuellt i den organiska gruppen substituerad låg- alkenyl-, cykloalkyl-, fenyl- eller fenyllågalkyl-halvester av kolsyra. Acylrester av en kolsyrahalvester är vidare motsvarande rester av lågalkylhalvestrar av kolsyra, i vilka lågalkyldelen innehåller en heterocyklisk grupp, t.ex. en av angivna heterocyk- liska grupper med aromatisk karaktär, varvid såväl lågalkylgruppen som även den hcterocykliska gruppen eventuellt kan vara substi- tuerade. Acylresten av ett kolsyrahalvderivat kan även vara en eventuellt N-substituerad karbamoylgrupp, såsom en eventuellt 7909752-3 halogenerad N-låflalkylkarbamoylgrupp.

En företrad hydroxigrupp är i första hand eventuellt substitue~ rad làgaïkoxi, vari substituenferna i första hand är fria eller funktionellt omvandlade, såsom företrade eller förestrade, hydroxigrupper, speciellt lågalkoxi eller halogen, vidare låg- alkenyloxí, cykloalkyloxi eller eventuellt substituerad fenyloxí, ävensom heterocyklyloxi eller heterocyklyllågalkoxi, speciellt även eventuellt substituerad fenyllâgalkoxi.

En eventuellt substituerad aminogrupp är exempelvis amino, låg- alkylamíno, dilågalkylamino, lagalkylenamino, oxalågalkylenamino, tialågalkylenamino, azalägalkylenamino, hydroxiamino, lâgalkoxi- amino, lâgalkanoyloxiamino, lägalkoxikarbonylamino eller låg- alkanoylamino.

En eventuellt substituerad hydrazinogrupp är exempelvis hydrazino, 2-lågalkylhydrazino, 2,2-dilâgllkylhydrazino, 2-lågalkoxikarbonyl- hydrazino eller Z-làgalkanoylhydrazino.

Lågalkyl är exempelvis metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, ävensom n~pentyl, isopentyl, n-hexyl, isohexyl eller n-heptyl, medan lågalkenyl exempelvis är vinyl, allyl, isopropenyl, Z- eller 3-metallyl eller 3-butenyl, làgalkynyl exempelvis propargyl eller Z-butynyl och lâgalkyliden exempelvis isopropyliden ellerisobutyliden.

Làgalkylen är exempelvis |,2-etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, 1,4- butylen, 1,5-pentylen eller 1,0-hexylen, medan làgulkenylen exem- pelvis är 1,2-etenylen eller Z-buten«š,4-ylen. Med heteroatomer avbruten lâgalkylen är exempelvis oxalâgalkylen, såsom 3-oxa~ 1,5-pentylen, tialågalkylen, såsom 3-tia-l,5~pentylen, eller azalâgalkylen, såsom 3-lâgalkyl-3-aza-1,5-pentylen, t.ex. 3-metyl- 3-aza-1,5-pentylen.

Cykloalkyl är exempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl eller cykloheptyl, ävensom adamantyl, cykloalkenyl, exempelvis cyklopropenyl, 1-, 2- eller 3-cyklopentenyl, 1-, 2- eller 3-cyklohexenyl, 3-cykloheptenyl eller 1,4-cyklohexadienyl, och cykloalkyliden exempelvis cyklopentyliden eller cyklohexyliden.

Cykloalkyl-lågalkyl eller -lågalkenyl är exempelvis cyklopropyl-, *ägg Qssirfr ?9@9?52=š cyklopentyl-, cyklohexyl- eller cykloheptylmetyl, -1,1- eller -1,2-etyl, -1,1-, -1,?- eller -1,3-propyl, -vinyl eller -allyl, medan cykloalkenyllägalkyl eller -lågalkenyl exempelvis är 1-, 2- eller 3-cyklopentenyl-, l-, 2- eller 3-cyklohexenyl- eller 1-, 2- eller 3-cykloheptenylmetyl, -1,l- eller -1,2-etyl, -1,1-, -1,2- eller -1,3-propyl, -vinyl eller -allyl. Cykloalkyllåg- alkyliden är exempelvis 3-cyklohexenylmetylen.

Naftat är 1- eller Z-naftyl, medan bífenylyl exempelvis är 4- bífenylyl, Fenyl-lågalkyl eller fenyl-lâgalkenyl är exempelvis bensyl, 1- eller 2-fenyletyl, 1-, Z- eller 3-fenylpropyl, difenylmetyl, tri- tyl, styryl eller cinnamyl, naftyl-lågalkyl exempelvis 1- eller 2-naftylmetyl, och fenyllågalkylíden exempelvis bensyliden.

Heterocyklíska grupper är i första hand eventuellt substítuerade heterocyklíska grupper med aromatísk karaktär, t.ex. motsvarande monocykliska, monoaza-, monotía- eller monooxacyklíska grupper, såsom pyrryl, t.ex. 2-pyrryl eller 3-pyrryl, pyridyl, t.ex. Z-, 3- eller 4-pyridyl, vidare pyridiníum, tíenyl, t.ex. Z- eller 3-tienyl, eller furyl, t.ex. 2-furyl, bícykliska monoaza-, mono- oxa- eller monotiacykliska grupper, såsom indolyl, t.ex. Z- eller 3-indolyl, kinolinyl, t.ex. 2- eller 4-kinolínyl, isokinolinyl, t.ex. 1-isokinolinyl, bensofuranyl, t.ex. Z- eller 3-bensofuranyl, eller bensotíenyl, t.ex. 2- eller 3-bensotienyl, monocykliska diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, tiaza- eller tiadiazacykliska grupper, såsom ímidazolyl, t,ex. 2-imidazolyl, pyrimidinyl, t.ex. 2- eller 4-pyrimídinyl, tríazolyl, t.ex. 1,2,4-tríazol-3-yl, tetrazolyl, t.ex. 1- eller 5-tetrazolyl, oxazolyl, t.ex. 2-oxa- zolyl, isoxazolyl, t.ex. 3- eller 4-isoxazolyl, tiazolyl, t.ex. 2-tiazolyl, isotiazolyl, t.ex. 3- eller 4-isotiazolyl, eller 1,2,4- eller 1,3,4-tiadíazolyl, t.ex. 1,2,4-tíadíazol-3-yl eller 1,3,4-tiadíazol-2-yl, eller bicyklíska diaza-, oxaza- eller tiaza- cykliska grupper, såsom bensimidazolyl, t.ex. 2-bensimidazolyl, bensoxazolyl, t.ex. 2-bensoxazolyl, eller benstiazolyl, t.ex. 2- benstiazolyl. Motsvarande partiellt eller helt mättade grupper är exempelvis tetrahydrotíenyl, såsom 2-tetrahydrotienyl, tetra- hydrofuryl, såsom 2-tetrahydrofuryl, eller píperídyl, t.ex. 2- 7999752-3 eller 4-piperídyl. Heterocyklisk-alifetíska grupper är hetero- cykliska grupper, speciellt de angivna, innehållande làgalkyl eller lâgalkenyl. Angivna heterocyklylgrupper kan vara substi- tuerade med funktionella grupper, t.ex. med eventuellt substi- tuerade alífatiska eller aromatiska kolvätegrupper, speciellt lågalkyl, såsom metyl, eller eventuellt, t.ex. med halogen, så- som klor, substituerad fenyl, t.ex. fenyl eller 4-klorfenyl, eller t.cx. såsom de alífatiska kolvätegrupperna.

Lâgalkoxi är exempelvis metoxi, etoxi, n-propyloxi, ísopropyl- oxí, n-butyloxi, isobutyloxi, s-butyloxi, t-butyloxi, n-pentyl- oxi eller t-pentyloxi. Dessa grupper kan vara substituera¿e, t.ex. såsom i halogenlågalkoxi, speciellt 2-halogenlâgalkoxi, t.ex.

Z,Z,2-triklor, 2-klor-, 2-brom- eller 2-jodetoxi. Lågalkenyloxi är exempelvis vínyloxí eller allyloxi, lågalkylendioxi exempel- vis metylendioxi, etylendioxí eller isopropylidendíoxi, cyklo- alkoxí exempelvis cyklopentyloxi, cyklohexyloxi eller adamantyl- oxí, fenyl-lågalkoxi exempelvis bensyloxi, 1- eller 2-fenyletoxi, difenylmetoxí eller 4,4'-dimetoxi-difenylmetoxí, eller hetero- cyklyloxi och heterocyklyllågalkoxi, t.ex. pyridyllâgalkoxi, sà- som 2-pyrídylmetoxi, furyllågalkoxi, såsom furfuryloxi, eller tienyl-lågalkoxi, såsom Z-tenyloxi.

Lågalkyltio är exempelvis metyltio, etyltio eller n-butyltío, làgalkenyltio exempelvis allyltío, och fenyllágalkyltio exempel- vis bensyltio, medan med heterocyklylgrupper eller heterocyklyl- alifatiska grupper företrade merkaptogrupper är speciellt pyridyl- tio, t.ex. 4-pyridyltio, imídazolyltío, tiazolyltio, t.ex. Z- tiazolyltio, 1,Z,4- eller l,3,4-tiadírzolyltio, t.ex. l,2,4-tia- diazol-3-yltio eller 1,3,4-tiadiazol~3-yltio, eller terrazolyl- tio, t.ex. 1-metyl-5-tetrazolyltio.

Förestrade hydroxigrupper är i första hand halogen, t.ex. fluor, klor, brom eller jod, ävensom lâgalkoxikarbonyloxi, t.ex. metoxí- karbonyloxi, etoxíkarbonyloxi eller t-butyloxikarbonyloxi, 2- halogenlâgalkoxikarbonyloxi, t.ex. 2,2,2-tríkloretoxikarbonyloxi, Z-brometoxikarbonyloxi eller 2~jodetoxikarbonyloxi, eller aryl- karbonylmetoxikarbonyloxi, t.ex. fenacyloxikarbonyloxi.

Lâgalkoxíkarbonyl är exempelvis metoxikarbonyl, etoxikarbonyl, "Pooa QUALITY ?9@9?52=3 10 n-propyloxíkarbonyl, isopropyloxikarbonyl, t-butyloxikarbonyl eller t-pentyloxikarbonyl.

N-lågalkyl- eller N,N-dílågalkyl-karbamoyl är exempelvis N- metylkarbamoyl, N-etylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl eller N,N- dietylkarbamoyl, medan N-lågalkylsulfamoyl exempelvis är N-mety1- sulfamoyl eller N,N-dimetylsulfamoyl.

En i alkalímetallsaltform föreliggande karboxi eller sulfo är exempelvis en i natrium- eller kaliumsaltform föreliggande karboxi eller sulfo.

Lågalkylamino eller dilågalkylamino är exempelvis metylamino, etylamíno, dimetylamino eller dietylamíno, lågalkylenamino exempel- vis pyrrolidino eller píperidino, oxalågalkylenamino exempelvis morfolino, tialågalkylenamino exempelvis tiomorfolino och azalåg- alkylenamino exempelvis píperazino eller 4-metylpiperazino. Acyl- amino är speciellt karbamoylamino, lågalkylkarbamoylamino, så- som metylkarbamoylamino, ureidokarbonylamino, guanidinokarbonyl- amino, lågalkoxikarbonylamino, t.ex. metoxikarbonylamino, etoxi- karbonylamino eller t-butyloxíkarbonylamino, halogenlågalkoxi- karbonylamino, såsom 2,2,2-trikloretoxikarbonylamino, fenyllåg- alkoxíkarbonylamino, såsom 4-metoxibensyloxíkarbonylamino, låg- alkanoylamino, såsom acetylamino eller propionylamino, vidare ftalimido, eller eventuellt i saltform, såsom alkalimetallsaltform, t.ex. natriumsaltform, eller ammoniumsaltform föreliggande sulfo- amino.

Lågalkanoyl är exempelvis formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl.

O-lågalkylfosfono är exempelvis O-metyl- eller O-etyl-fosfono, 0,0'-dilågalkylfosfono exempelvis 0,0'-dímetylfosfono eller 0,0'- dietylfosfono, O-fenyllågalkyl-fosfono exempelvis O-bensylfosfono och O-låga1ky1~O'-fenyllâgalkylfosfono exempelvis 0-metyl-O'- bensylfosfono. f Lågalkenyloxikarbonyl är exempelvis vinyloxikarbonyl, medan cyklo- alkoxikarbonyl och fenyllâgalkoxikarbonyl exempelvis är adamantyl- oxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, 4-metoxibensyloxikarbonyl, difenyl- metoxikarhonyl ellerCX-4-bifenyl-0%-metyletoxíkarbonyl. Låga1koxí~ karbonyl, vari lågalkyl exempelvis innehåller en monocyklisk '7909752*3 ll monoazamonooxa- eller monotíacyklisk grupp, är exempelvis furyl- lågalkoxikarbonyl, såsom furfuryloxikarbonyl, eller tíenyllåg- alkoxikarbonyl, såsom 2-tenyloxíkarbonyl. 2-låga1kyl- och 2,2-dilägalkylhydrazino är exempelvis 2-metyl- hydrazino eller 2,2-dimetylhydrazino, 2~lägalkoxikarbonylhydra- zino exempelvis Z-metoxikarbonylhydrazino, 2-etoxíkarbonylhydra- zino eller 2-t-butyloxíkarbonylhydrazino och lågalkanoylhydrazíno exempelvis 2-acetylhydrazino.

I en förening med formeln ll betecknar Râ företrädesvis en för- etrad hydroxigrupp, som med grupperíngen -C(=0]- bildar sn, speciellt under milda betingelser, spjälkbar, förestrad karboxí- grupp, varvid eventuellt befintliga funktionella grupper i en karboxískyddsgrupp Râ på i och för sig känt sätt, t.ex. såsom angivits, kan vara skyddade. En grupp Râ är exempelvis speciellt en eventuellt halogensubstítuerad lågalkoxigrupp, såsom metoxi, ct-polygrenad lågalkoxi, t.ex. t-butyloxi, eller 2-halogen-låg- alkoxi, vari halogen exempelvis är klor, brom eller jod, i första hand 2,Z,2-trikloretoxí, 2-brometoxi eller 2-jodetoxi, eller en eventuellt substituerad, såsom lågalkoxi, t.ex. metoxi, eller nitro innehållande 1-fenyllågalkoxígrupp, såsom eventuellt, t.ex. såsom angivits, substituerad bensyloxi eller difenylmetoxi, t.ex. bensyloxi, 4-metoxíbensyloxi, 4-nítrobensyloxí, difenylmetoxi eller 4,4'-dimetoxi-dífenylmetoxi, vidare en organisk silyloxi- eller stannyloxigrupp, såsom trilâgalkylsilyloxi, t.ex. trimetyl- silyloxi eller även halogen, t.ex. klor. Företrädesvis betecknar i en förening med formeln II gruppen R? en acylgrupp~med formeln B, vari eventuellt förevarande fria funktionella grupper, t.ex. amino-, hydroxí-, karboxyl- eller fosfonogrupper,på i och för sig känt sätt,kan vara skyddade amínogrupper t.ex. genom de ovan nämnda acyl-, trityl-, silyl- eller stannyl-, samt substituerade tio- eller sulfonylgrupper, och hydroxí-, karboxi- eller fosfono- grupper t.ex. med de ovan nämnda eter- eller estergrupperna, inkluderade silyl- eller stannylgrupper, och Y betecknar före- trädesvis en grupp ~S02~R5, och i gruppen -N(R:)(R2) i synnerhet dimetylamino, díetylamino, N-metyl-etylamíno, di-isopropylamino, N-metyl-isopropylamino, dibutylamino, N-metyl-isobutylamino, di- cyklopropylamino, N-metyl-cyklopropylamino, dicyklopentylamíno, f-rfiïï 727V' ._,a_.'.-..s...'.l.å ,\p:.'a 7909752-3 12 N-metyl-cyklopentylamíno, dícyklohexylamino, N-metyl-cyklohexyl~ amino, N-metyl-cyklopentylamino, N-metyl-cyklohexylmetylamíno, díbensylamíno, N-metyl-bensylamino, N-cyklopropyl-bensylamíno, l-azírídínyl, 1-pyrrolidínyl, 1-piperidyl, 1H-2,3,4,5,6,7-hexa- hydroazepínyl, 4-morfolinyl, 4-tíomorfolínyl, 1-píperazínyl eller 4-metyl-1-piperazinyl.

De nya föreningarna med formeln II framställes genom att en förening med formeln a. 1\ 11, H '_ " I CH ' 3 (v11) A 2 0=C-ål vari Rfi, Rê och Y har betydelsen ovan eller en sulfonsyraester därav med formeln 8 Rlám H H \ _ S-Y \: ./ ' 1 H (VIII) O::;__N 'ï 3 , \-[-__ç~..o-so2-'g5 = _ A O C Iz vari Rï, R5, R? och Y har betydelsen ovan, behandlas med en primär eller sekundär amín med formeln HN(R: )(Rä) respektive ett salt därav, och om så önskas överföres en erhållen förening med formel II till en annan förening med formeln II.

Utgångssubstanserna med formel VII och VIII är nya och kan fram- ställas med följande reaktionsschema: 13 .få hl\ (1) I* N *ß 1.* J- r: H n g Y Pb/ :v___:_/u Steg 1 Pb/ å, . _ \l _ ' ~ 7) X3. »__ (-11 .O _ i* 'CH ' Of-»w r: ffuz ' \ ' 3 ' \~-¿:-cz:, - s ' _: (IV) (wc-rf _ (v) ' 0=¿_;{\2 _ Va : Y = -S-R¿ I Steg 2a vb - y -_- _- I» . 502 nä 1,- . vc ; Y = fs-soz-RS Steg 2 V 3 I za - N H H s Y _ . j* 1.* f! s~Y lf ' Steg 3 'gb I \:---3/ ut? R I 'CH3 e* ' l i cl \° . ___ w . , _ Oïl-*N I I _ . O~h-k\__\(;"1?c1x Y W=~<=-<>H Y z f. 3 _ ' . 1 - - =c~*.

(V11) OfC-Rå _ -_ (V1) o Kl. vïïa = Y = -s-Rl* . 1 vla ; Y = -s-RA vïïb : Y = ~s0?-R5 = vlb ; Y = -soy-nä _v11c z Y = ß-soz-RS v10 ; Y -s-soz--zzs [Steg 4 \S'te'š 5a \ _ Ra i n* hu n H . ' l\ b, _ , s-f nu ä! 54 _R . L-ïl/ Steg 5_ P11/ 1 v13 --- > 1 ' Q l H_ N T':"_°=C^^~O"SO2 --,::::: C/x/»ß (VIII) O=C~PJå ¶ (n) :Ca/j xï-Q vïna ; Y = -s-na' ° ' '¶ ' ' na ; Y = -s-:zá I vulb ; Y = -soz-RS :lb z Y .= fiøz-R- v_1IIc 1 Y = -s-soz-RS 1:e ; Y = -s-soy-:zs "?9@9?52°š 14 Framställningen av utgängsföreningarna beskrives i det svenska patentet 434 951 (p.ans. 7601873-8).

För framställning av sulfonsyraestrar med formeln VIII för- estras en förening med formeln VII med ett reaktionsbenäget funktionellt derivat av en sulfonsyra med formeln HO-S02-Rs, vari Rs har den under Y för R5 angivna betydelsen.

Inom ramen för betydelsen av R5 kan dessa båda grupper i en före- ning med formeln VIII antingen vara lika eller olika.

Såsom reaktionsbenägna funktionella derivat av en sulfonsyra med formeln H0~SO2-R5 tjänar exempelvis dess reaktionsbenägna anhyd- rider, speciellt blandade anhydrider med halogenvätesyror, t.ex. dess klorider, såsom mesylklorid och p-toluensulfonsyraklorid.

Förestringen genomföres lämpligen í närvaro av en organisk tertíär kvävebas, såsom pyridín, trietylamin eller etyldiisopropylamin, i ett lämpligt inert lösningsmedel, såsom ett alifatiskt, cyklo- alifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. hexan, cyklohexan, ben- sen eller toluen, ett halogenerat alifatiskt kolväte, t.ex. mety- lenklorid, eller en eter, såsom en dilågalkyleter, t.ex. dietyl- eter, eller en cyklisk eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lösningsmedelsblandning och allt efter de förestrade rea- gensens reaktionsbenägenhet under kylning, vid rumstemperatur eller under lätt uppvärmning, således vid temperaturer av ca -IOOC till ca +500C, vidare om så erfordras, i ett slutet kärl och/eller under en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

Den erhållna sulfonsyraestern med formel VIII kan antingen iso- leras eller vidarebearbetas i samma reaktionsblandninv.

Amineringen sker i ett lämpligt inert organiskt lösningsmedel, så- som ett alífatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex, hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat alifatiskt kolväte, såsom metylenklorid, eller en eter, såsom dilågalkyleter, t.ex. díetyleter, eller en cyklisk eter, t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan, eller en lösningsmedelsblandning och allt efter gruppens -O-S02-RS och den använda amínens reaktionsbenägenhct vid temperaturer mellan.ca -10°C och ca +50°C, lämpligen vid ca u' ß- ' - u" finnr z.. . -.. _, _~-fl--. - -k n» 1,-, 7969752-3 15 0 ~ ca ZOOC, om så erfordras, i ett slutet kärl och/eller under en atmosfär av inert gas, t.ex. kvävgas.

En förening med formeln ll kan även erhållas i steg Sa genom be- handling av en förening med formeln VII med ett salt av en primär eller sekundär amin med formeln H-N(R:)(RÉ), t.ex. ett halogen- väteadditionssalt, såsom en hydroklorid, i närvaro av en tertiär bas, såsom pyridin, i ett lämpligt lösningsmedel, såsom en lägre alkohol, t.ex. absolut etanol, vid temperaturer av ca 20 - ca 1oo°c, iämpiigen ca 40 - ca 6o°c.

En förening med formeln Ila, vari Y betecknar gruppen -S H4 kan överföras genom omsättning med ett tungmetallsulfinat med formeln M“*('so2-R5)n respektive -tiosulfar med formein M“*<"s-so,-n5)n till en förening med formeln II, vari Y betecknar gruppen -S02-RS eller -S-S02-RS.

I ett tungmetallsulfinat respektive ~tíosu1finat är M en tung- metallkatjon och n katjonens valens. Lämpliga tungmetallsulfinater respektive -tiosulfonater är i synnerhet sådana, som i det använda reaktionsmediet har större löslighetsprodukt än de under reaktion- en bildade tungmetallföreningarna med formeln Mn+(-S-R4)n. Lämp_ liga tungmetallkatjoner Mn+ är speciellt sådana, som bildar speciellt svårlösliga sulfider. Bland dem må exempelvis märkas 1- och Z-värda katjoner av koppar, kvicksilver, silver och tenn, varvid koppar++- och silver+-katjoner är lämpligast.

Tungmetallsulfinat respektive -tiosulfonat kan antingen användas såsom sådana eller bildas in situ under reaktionen, t.ex. av en sulfinsyra med formeln HS02-R5 respektive en tiosulfonsyra med formeln H-S-S02-R5 eller ett lösligt salt därav, t.ex. ett alkali- metallsalt, såsom natriumsaltet, och ett tungmetallsalt, vars löslighetsprodukt är större än det bildade tungmetallsulfinatets respektive -tiosulfonatets, t.ex. ett tungmetallnítrat, -acetat eller sulfat, t.ex. silvernitrat, kvicksilver(II)diacetat eller koppar(Il)sulfat, eller även en löslig klorid, såsom tenn(lI)- klorid-dihydrat.

Omsättningen av en förening med formeln II vari Y betecknar grupp- en -S-R4 medtungmetallsulfinatet med formeln Mn+(-S02-Rsln kan ske WÛWSZ-š 16 i ett inert organiskt lösningsmedel, i vatten eller i en lös- ningsmedclsblandníng bestående av vatten och ett med vatten blandbart lösningsmedel. Lämpliga inerta organiska lösnings- medel är exempelvis alifatiska, cykloalifatiska eller aromatiska kolväten, såsom pentan, hexan, cyklohexan, bensen, toluen, xylen, eller alifatiska, cykloalifatiska eller aromatiska alkoholer, sä- som lågalkanoler, t.ex. metanol, etanol, cyklohexanol eller fenol polyhydroxiföreningar, såsom polyhydroxialkaner, t.ex. dihydroxi- lågalkaner, såsom etylen- eller propylenglykol, karboxylsyra- estrar, t.ex. lâgkarboxylsyralägalkylestrar, såsom etylacetat, lägre ketoner, såsom aceton eller metyletylketon, eterartade lös- ningsmedel, såsom dioxan, tetrahydrofuran, eller polyetrar, såsom dimetoxietan, lägre karboxylsyraamíder, såsom dimetylformamid, lägre alkylnitriler, såsom acetonitríl, eller lägre sulfoxíder, såsom dimetylsulfoxíd. I vatten eller speciellt i blandningar av vatten och ett av angivna lösningsmedel, inklusive i emulsioner, förlöper reaktionen mmüiqai väsentligt snabbare än i enbart orga- niska lösningsmedel.

Reaktionstemperaturen ligger vanligen vid rumstemperatur, men kan för åstadkommande av långsam reaktion sänkas eller för påskyndan- de av reaktionen höjas något upp till det använda lösningsmedlets kokpunkt, varvid man kan arbeta vid normala eller även förhöjda tryck.

I en erhållen förening med formeln II kan en grupp R? eller Rê överföras till en annan grupp R: eller R2 på i och för sig känt sätt. Såsom t.ex. i en förening med formeln II, vari R? betecknar en acylgrupp kan man, t.ex. genom behandling med ett imidhalogen- bildande medel, omsättning av den bildade imidhalogeniden med en alkohol och spjälkning av den bildade íminoetern och spalta av en lämplig acylgrupp, ersätta med väte, och eventuellt i en er- hållen förening skydda t.ex. acylera en fri aminogrupp eller kan man vid de eventuellt extra åtgärder, som skall genomföras, fri- ge vid reaktionen icke deltagande fria funktionella grupper i ut- gângsföreningarna eller tillfälligt skyddade i de enligt uppfin- ningen erhållbara föreningarna efter utförd reaktion.

I en erhållen förening med formeln II kan man t.ex. överföra en ?909752~3 17 skyddad karboxylgrupp med formeln -C(=O)-Rê till en fri kar- boxylgrupp genom alkalísk eller sur hydrolys, alkoholys, acído- lys eller genom behandling med ett reduktionsmedel eller genom besträlning.

Genomföringen av de extra âtgärdena beskrives i den svenska patentansökan 7601873-8¿patent nr 434 951.

De nya föreningarna med formeln II användes för framställning av terapeutiskt värdefulla 5-cefem-föreningar t.ex. för framställ- ning av 7/5-amino-3-cefem-3-01-4-karboxylsyraföreníngar med formeln: vari R? och R2 har de ovan angivna betydelserna och RS betecknar väte, lågalkyl eller eventuellt substituerad GÅ-fenyllågalkyl, samt 1-oxider av 3-cefemföreningar med formeln IA och motsvarande 2-cefemföreníngar med formeln ' F* W 1/ nn j: ...u-_- (IB) _ o-c-R 90012; QUí-'fl 7999524» 18 vari Rï, R2 och RS har ovan angivna betydelser, eller salter av sådana föreningar med saltbildande grupper, kännetecknat av att man ringsluter en förening med formeln (Il) vari R? och Rê, gruppen -N(R:)(R2) och Y har de ovan angivna betydelserna, under avspjälkning av H-Y och att man i den så- som mellanprodukt bildade enaminen med formeln (III) (III) vari dubbelbíndningen kan stå i 2,3- eller 3,4-ställning, solvoly- serar aminogruppen ~N(R:)(R2) till en grupp -OR3 och eventuellt i en erhållen förening med formeln IA eller IB överför den skydda- de karboxigruppen med formeln -C(=0)-Râ till fri eller till en annan skyddad karboxigrupp och/eller eventuellt överför en Qt- fenyllâgalkoxígrupp -O-R3 till fri hydroxigrupp och/eller över- för en erhâllen fri hydroxigrupp -0-R3 till en lâgalkoxígrupp -O-Rs överför en crhâllen förening till en annan förening och/eller och/eller eventuellt inom definitionen för slutprodukterna eventuellt överför en erhållen förening med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till fri förening eller 7909752-3 19 till ett annat salt och/eller eventuellt uppdelar en erhållen blandning av isomera föreningar i de enskilda isomererna.

Den erhållna mellanprodukten med formeln III är ny och kan an- vändas för framställning av värdefulla mellanprodukter, som an- vändes för framställning av terapeutiskt verksamma 3-cefem-före- ningar.

Föreliggande ringslutningsreaktion av en förening med formeln II till en förening med formeln III genomföres i ett lämpligt, inert lösningsmedel, t.ex. i ett alifatiskt, cykloalifatiskt eller aromatiskt kolväte, såsom hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat kolväte, såsom metylenklorid, en eter, så- som en dilågalkyleter, t.ex. dietyleter, en dilågalkoxilågalkan, såsom dímetyloxietan, en cyklisk eter, såsom dioxan eller tetra- hydrofuran, en alifatisk, cykloalifatisk eller aromatísk nitril, såsom acetonitril, eller en blandning därav, eventuellt i närvaro av ett fuktighet absorberande medel, t.ex. en torkad molekylsil, vid rumstemperatur eller under uppvärmning till ca 150OC, lämp- ligen till ca 80 - ca IOOOC, eventuellt i en atmosfär av inert gas, såsom kvävgas.

Den genom ringslutningsreaktionen bildade enaminen med formeln III kan isoleras, eventuellt såsom rå produkt, eller i samma reak- tionslösning solvolyseras till en förening med formeln IA eller IB. I den såsom mellanprodukt uppträdande enaminen med formel III kan dubbelbindningen vara i 2,3- eller 5,4-ställning. Man kan även erhålla en blandning av de båda isomererna. Den erhållna råproduk- ten kan även redan innehålla någon mängd av solvolysprodukten med formel IA eller IB, om vatten eller alkohol med formeln R3-OH icke fullständigt uteslutes under ringslutningsreaktionen. Vid arbete i närvaro av fuktighetsabsorberande medel, såsom torra molekylsilar, kan solvolysen förhindras. Genom utförande av ring- slutningsreaktíonen i närvaro av en förening Rs-OH, speciellt en lågalkanol, kan föreningarna med formeln IA eller IB omedelbart erhållas.

Solvolyserna av erhållna enamíner med formeln III sker genom till- sats av vatten eller en alkohol med formeln R3-OH och eventuellt 7909752-3 20 en katalytisk till ekvimolär mängd av en organisk eller oorganisk syra, t.ex. en karboxylsyra, sulfonsyra eller mineralsyra, såsom myrsyra, ättiksyra, bensensulfonsyra, metansulfonsyra, p-toluen- sulfonsyra, saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra, vid tempera- turer av ca -10°C upp till ca 40°C, lämpligen vid rumstemperatur.

Vid föreliggande ringslutnings- och solvolysreaktion kan man alltefter utgångsmaterial och reaktionsbetingelser erhålla enhet- liga föreningar med formeln IA eller IB eller blandning av före- ningar med formeln IA och IB. Erhållna blandningar kan på i och för sig känt sätt separeras, t.ex. med hjälp av lämpliga uppdel- ningsmetoder, t.ex. genom adsorption och fraktionerad eluering, inklusive kromatografi (kolonn-, pappers- eller plattkromatografi), under användning av lämpliga adsorptionsmedel, såsom silikagel eller aluminiumoxid, och elueringsmedel, vidare genom fraktionerad kristallisation, lösningsmedelsfördelning, etc.

Erhållna föreningar med formlerna IA och IB, som är lämpliga mellanprodukter för framställning av farmakologiskt aktiva slut- produkter, kan överföras till sådana aktiva slutprodukter genom olika i och för sig kända åtgärder.

Föreliggande uppfinning tjänar i första hand för framställning av 7/5-(D-oi-amino-CK-Ra-acetylamino)-3-lågalkoxi-3-cefem-4-karboxyl- syror, vari Ra är fenyl, 4-hydroxífenyl, 2-tienyl, 1,4-cyklohexa- dienyl eller 1~cyklohexeny1, och lâgalkoxi innehåller upp till 4 kolatomer och exempelvis utgöres av etoxi eller n-butyloxi, men i första hand av metoxi, och deras inre salter och framförallt 3-metoxi-7/Ö-(Dwßk-fenylglycylamino)-3-cefem-4~karboxylsyra och dess inre salter respektive för framställning av 3-hydroxi-3-cefem- f 4-karboxylsyraföreningar, som kan tjäna såsom mellanprodukter för framställning av dessa 3-lågalkoxí-3-cefem-4-karboxylsyraförening- ar. I angivna koncentrationer uppvisar dessa 3-lågalkoxiföreningar, speciellt vid oral administrering, utomordentliga antibiotiska egenskaper såväl gentemot gram-positiva som speciellt gentemot gram-negativa bakterier vid ringa toxicitet.

Föreningar med formel IA och/eller IB, i vilka -OR3 betecknar en reaktionsbenägen, förestrad hydroxigrupp, är redan kända från 7909752-3 Zl DT OS 2 408 686 och 2 408 698 eller kan framställas analogt med de där beskrivna metoderna av enligt uppfinningen erhållna före- ningar med formeln IA och/eller IB, vari -OR; är en fri hydroxi- ETUPP- Användningen av de nya mellanprodukterna med formeln ll för fram- ställning av föreningarna med formeln IA respektive IB beskrives i den svenska patentansökan 7601873-8.

Föreliggande förfarande utmärker sig gentemot hittills kända för- faranden därav, att det utgår frân billiga, lätt tillgängliga ut- gângsmaterial, såsom speciellt 1-oxoder av fermentativt framställ- bara penicilliner G och V och 6-aminopenicillansyra, vilkas reak- tionsbenägna grupper skyddas på något känt sätt och efter reak- tionen lätt åter kan frigöras, och framställningen av de enligt föreliggande uppfinning erforderliga mellanprodukterna sker med högt utbyte. Speciellt tillåter det även omedelbar framställning av föreningar med formel I, vari R3 betecknar väte, utan att en hydroxiskyddsgrupp RS måste avspjälkas.

Med "lägre" ("låg-") betecknade organiska grupper innehåller här, såvida intet annat uttryckligen definieras, upp till 7, företrädes- vis upp till 4 kolatomer; acylgrupper innehåller upp till 20, före- trädesvis upp till 12 och i första hand upp till / kolatomer.

Följande exempel tjänar för äskådliggörande av uppfinningen; temperaturerna är angivna i Celsiusgrader. De i exemplen omnämnda cefemföreningarna har i 6- och 7-ställning och de angivna azeti- dinonföreningarna i 3- och 4-ställning R-konfiguration.

Exempel 1 En lösning av 641 mg (1 mM) 2-¿Ä-(p-toluensulfonyltío)-3-fenoxí- acetamido-2-oxoazetidin-l-yl7-3-hydroxikrotonsyra-p-nítrobensyl- ester i 5 ml torr pyridin kyles i ett aceton-isbad till -10°C, försättes med 285 mg (1,5 mmol) p-toluensulfonylklorid och omröres i ca 5 h under kvävgasatmosfär, tills något utgångsmaterial icke är längre påvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagel:toluen/ etylacetat 1:1). Reaktionslösningen spädes med 50 ml bensen, tvättas med vatten, iskall, 10-procentig, vattenhaltig citronsyra- "ïšea ' 7:' -1 51.- J' ”2909752-3 22 lösning och mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Man erhåller 2- 14-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetídín-1-yl7- 3-p-toluensulfonyloxikrotonsyra-p-nítrobensylester med svagt gul färg, vilken ester är tillräckligt ren för vidarebearbetning. IR- spektrum (metylenk1orid): karakteristiska band vid 5,6; 5,8; 5,9; 6,55; 7,45; 8,55 och 8,75 pm; NMR-spektrum (deuterokloroform): 6 i ppm: 2,4 (6H, 5); 2,45 (SH, 5); 4,4 CZH, q, J = 15 Hz); 5,3 (ZH, 5); 5,3 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 5,8 (1H d; J = 5 Hz); 6,6 - 8,4 (18 H, C).

En lösning av 80 mg (0,1 mmol) 2-¿4-(p-toluensulfonyltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetídin-1-yl7-3-p-toluensulfonyloxi-kroton- syra-p-nítrobensylester och 0,0175 ml pyrrolidin (0,21 mmol) i 2 ml torr tetrahydrofuran omröres i ca 1 h under kvâvgasatmosfär, tills något utgångsmateríal icke längre är påvisbart tunnskikts- kromatografiskt (silikagel:toluen/etylacetat 1:1). Reaktíonsbland- ningen spädes med 10 ml bensen, tvättas två gånger med 5 ml mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel- tjockskiktsplattor med toluen/etylacetat (1:1) och ger en blandning bestående av färglös 2-14-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido- 2-oxoazetídin-l-yl7-3-(l-pyrrolidyl)-krotonsyra-p~nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester; IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,6; 5,95; 6,55; 7,45 och 8,75 pm; NMR- spektrum (deuterokloroform): Å i ppm: 1,6 - 2,2 och 3,0 - 3,8 (8H, c); 2,08 och 2,27 (SH, s); 2,38 och 2,39 (SH, s); 4,42 (ZH q, J = 15 Hz) 4,8 - 6,0 (4H, c); 6,6 ~ 8,4 (14 H, c).

Samma föreningar kan även erhållas på följande sätt: En till -10°C kyld lösning av 256 mg (0,4 mmol) 2-¿Ã-(p-toluen- sulfonyltio]-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-hydroxikroton- syra-p-nitrobensylester i 5 ml torr metylenkloríd försättes under kvävgas med 0,1115 ml (0,8 mmol) trietylamin och därefter med 0,062 ml (0,8 mmol) metansulfonylklorid. Efter 1 h tillsättes 0,104 ml (1,Z4 mmol) nydetillerad pyrrolidin och omröres i ytter- ligare 2 h vid -10°C. Reaktionslösningen spädes med 20 ml metylen- klorid, tvättas med 3 x 15 ml vatten, torkas över natriumsulfat )/'$'l|:.I V' m' > . - ' .- r m, r,- 790975245 23 och indunstas under vakuum. Återstoden tritureras med dietyleter och ger en blandning bestående av lätt gul 2~¿Ä-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7-3-(1-pyrrolidyl)-kroton- syra-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyra-p-nitroben- sylester, som i denna form kan användas i nästa steg.

Den såsom mellanprodukt bildade metansulfonsyraestern kan även isoleras respektive framställas på följande sätt: En till -10OC kyld lösning av 128 mg (0,2 mmol) 2-¿Ã-(p-toluen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-ylf-3~hydroxi~ krotonsyra-p~nitrobensylester i 1 ml torr metylenklorid försättes under kvävgas med 0,042 ml (0,3 mmol) trietylamin och 0,017 ml (0,2Z mmol) metansulfonklorid och omröres i 30 min vid samma temperatur. Reaktionsblandningen spädes med 10 ml metylenklorid, tvättas med 3 x 10 ml mättad, vattenhaltig natríumklorídlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden, som innehåller 2-¿Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2- oxoazetidin-1-ylf-3-metansulfonyloxi-krotonsyra-p-nitrobensyl- ester och motsvarande isokrotonsyraester kan icke väl renas kroma- tografiskt på grund av instabilítet, men är tillräckligt ren för att kunna vidarebearbetas.

IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 5,55; 5,7; 5,8; 6,55; 7,45; 8,55; 8,75_um; NMR-spektrum (deuterokloroform): åi ppm; 2,37 (an, s), 2,39 och 2,5 (an, 5); 3,12 och 3,27 (sn, s), 4,39 och 4,41 (ZH, S), 5,2 (1H dd, J = 5,10 Hz); 5,25 (ZH, s); 5,88 och 5,95 (1H, d, J = 5 Hz); 6,6 - 8,4 (15 H, c).

Exempel 2 En lösning av 160 mg (0,23 mmol) av en blandning, som består av 2-¿Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-Z-oxoazetidin-l-yl7- 3-(1-pyrrolidyl)-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester i 3 ml torr acetonitril, uppvärmes under kväv- gash ca 4 h vid 80°C, tills något utgângsmaterial icke längre är påvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagel; toluen/etylacetat 1:1). Värmebadet avlägsnas, reaktionsblandningen innehållande 2/5- fenoxiacetamido-3-pyrrolidino-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensyl- ester, försättes med p-toluensulfonsyra (ca 0,23 mmol) och 0,2 ml *H =r~f~'““ ffåfiïaflï 7909752-3 24 vatten och omröres vidare i 2 h vid rumstemperatur. Reaktions- blandningen spädes med bensen, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden tritureras vid OOC med dietyletcr och ger svagt gul 7¿6-fenoxiacetamido-3- hydroxi-3-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester; IR-spektrum (metylenk1oríd): karakteristiska band vid 2,95; 3,3; 5,6; 5,75 (ansats); 5,9; 5,95 (ansats); 6,55; 7,45; 8,15 och 8,3 Pm; NMR- spektrum (deuterok1oroform):É>í ppm: 3,4 (ZH, q, J = 17 Hz); 1 4,57 CZH, s); 5,06 (1H, d; J = 5 Hz); 5,35 (ZH, q, J = 14 Hz); A 5,7 (1H, dd, J = 5,10 Hz); 6,8 - 8,4 (10H, c) och 11,4 (1H, br. s.).

Exempel 3 En lösning av 160 mg (0,2 mmol) 2-¿4-(p-toluensulfonyltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-ylï-3-p-toluensulfonyloxi-kroton- syra-p-nitrobensylester i 2 ml torr tetrahydrofuran försattes i en kvävgasatmosfär och under omröring med 0,056 ml (0,42 mmol) A N-metyl-N-cyklohexylamin och omröres vidare i ca 2 h vid rums- 1 temperatur, tills något utgångsmaterial icke längre är påvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagel: toluen/etylacetat 1:1).

Reaktíonslösningen spädes med bensen, tvättas några gånger med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på syratvättad silikagel med bensen/ etylacetat (3:1). Man erhåller en blandning bestående av 2-¿4-(p- toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamído-Z-oxoazetidín-l~yl7-3-(N- metylcyklohexylamino)-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvar- ande isokrotonsyraester såsom en svagt gul olja; IR-spektrum ; (metylenklorid): karakteristiska band vid 2,95; 3,4; 5,6; 5,8; i 6,55; 7,4 och 8,75 pm.

Exempel 4 En lösning av 148 mg (0,2 mmol) av en blandning bestående av 2-¿4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-l-yl7- 3-(N-metylcyklohexylamino)-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester i 3 ml torr acetonitril uppvärmes under kvävgas i ca 4 h vid 80°C, tills något utgångsmaterial icke längre är påvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagelg toluen/ etylacetat 1:1). Värmebadet avlägsnas, reaktionsblandningen för- sättes med 38 mg (0,2' mmol) p-toluensulfonsyra och ca 0,2 ml vanevsz-3 25 vatten och omröres vidare i 2 h vid rumstemperatur. Reaktions- blandningen spädes med bensen, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden tritureras vid OOC med díetyleter och ger svagt gu] 7/6-fenoxiacetamido-5- hydroxi-3-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester; IR-spektrum (metylenk1orid): karakteristiska band vid 2,95; 3,5; 5,6; 5,75 (ansats); 5,9; 5,95 (ansats); 0,55; 7,45; 8,15 och 8,3 pm; NMR- spektrum (deuterok1oroform):É;í ppm: 3,4 [zH, q, J = 17 H:); 4,57 (2H, s); 5,06 (1H, d; J = 5 Hz); 5,35 (ZH, q, J = 14 Hz); 5,7 (1H dd, J = 5, 10 Hz); 6,8 - 8,4 (10H, c) och 11,4 (1H, br, S).

Exempel 5 En lösning av 160 mg (0,2 mmol) 2-44-p-(toluensulfonyltio)~3- fenoxiacetamido~2-oxoazetídin-1-yl7-3-p-toluensulfonyloxi-kroton- syra-p-nitrobensylester i 2 ml torr tetrahydrofuran försattes under kvävgas med 0,0S77 ml (0,5 mmol) cyklohexylamin och omröres i 1 h vid rumstemperatur. Reaktionslösningen spädes med bensen, tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden, som innehåller en blandning bestående av 2- [4-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-Z-oxoazetidin-l-ylf-3- cyklohexylamino-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester, kan vidarebearbetas utan rening; IR-spektrum (metylenklorid): karakteristiska band vid 2,9; 3,4; 5,6; 5,9; 5,g; 6,25; 6,55; 7,45; 8,10 och 8,75;mu NMR-spektrum (deuterokloro- formná i ppm; 1,8 - 2,0 (un, CJ; 2,02 (sr-I, s); 2,35 (an, SJ; 4,43 (ZH, s); 4,95 (1H dd, J = 5,10 Hz); 5,17 (ZH, s); 5,80 (1H, d, J = 5 HZJ; 6,6 - 9,2 (15H, c).

Analogt med exempel 1 kan man utgående från en blandning be- stående av 2-¿4-p-(toluensulfonyltio)-3-fenoxíacetamido-2-oxo- azetidin-l-yl7-3-cyklohexylamino-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester framställa 7/ß-fenoxiacetamído- 3-cyklohexylamino-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester (bland- ning av 2- och 3-cefemderivatet) och därur 7/Ö-fenoXiacetamido- 3-hydroxí-3-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester.

Exempel 6 a) Till en till OOC kyld lösning av 485 mg 06 -fenoxiacetamido-3- Éšišacnßum 7909752-3 26 hydroxi-3-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 10 ml torr kloroform införes på ca 10 min 3 ml av en diazometanlösning i eter (0,5 M, 1,5 ekvivalenter). Den svagt gula lösningen om- röres under 1 h vid 0°C, spolas med kvävgas för avlägsnande av överskott diazometan och indunstas under vakuum. Återstoden om- kristalliseras ur metylenkloríd och ger 1ß5-fenoxiacetamido-3- metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester med smältpunkt- en 140,5 - 14z°c.

Samma förening kan även erhållas medelst fasöverföringskatalys på följande sätt: ai) En suspension av 4,85 g 7/5-fenoxiacetamido-3-hydroxí-3- cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 25 ml koltetraklorid och 27 ml vatten försättes vid ZOOC under kraftig omröring successivt med 3,0 g kaliumbikarbonat, 3,8 ml dimetylsulfat och 1,93 g tetrabutylammoniumbromid. Man omrör kraftigt under 4 h vid 20°C. Efter utspädning med 50 ml vatten extraheras blandning- en två gånger med 50 ml metylenklorid varje gång. Genom indunst- ning av de över natriumsulfat torkade extrakten och kristallisa- tion av återstoden ur metylenklorid-dietyleter erhåller man 7/8- fenoxiacetamido-3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensyl- ester. b) En lösning av 250 mg (0,5 mmol) lfß-fenoxiacetamido-3-metoxi- 3-cefem-4-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 2 ml metanol/tetra- hydrofuran (1:1) sättes till en i 1 h under atmosfärstryck för- hydrogenerad blandning av 5 'ä palladium/kol i 2 ml av samma lös- ningsmedel och hydrogeneras under 3 h vid rumstemperatur och atmosfärstryck. Efter denna tid har ca 90 % av den beräknade mängden väte upptagíts. Katalysatorn frånfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden upptages i 10 ml metylen- klorid och extraheras med 2 X 10 ml 5-procentig, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning. De förenade bikarbonatextrakten neutra- liseras vid 0°C med utspädd saltsyra och extraheras med 3 x 10 ml metylenklorid. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och befrias under vakuum från lösningsmcdlet. Åtcrstoden ger efter kristallisation ur kloroform/pentan 7/O-fenoxiacetamido- 3-metoxi-3-cefem-4-karboxylsyra med smältpunkten 173 - 174OC. 7909752-'3 27 c) Till en suspension av 2,55 g (7 mmol) 7/§-fenoxiacetamido- 3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra och 2,9 ml (22,4 mmol) N,N- dimetylanilin i 11 ml abs. metylenklorid sättes 0,7 ml (5,7 mmol) dimetyl-diklorsilan under kvävgas vid ZOOC och därefter omröres i 30 min vid samma temperatur. Den bildade klara lös- ningen ky1es till -zo°c, försattes med 1,6 g (7,7 nnni) fann fosforpentaklorid och omröres i 30 min. Vid samma temperatur tillsattes på z - 3 min en i förväg kyld (-zo°c) blandning nv 0,9 ml (7 mmol) N,N-dimetylanilin och 0,9 ml n-hutanol, där- efter tillsättes snabbt 10 ml i förväg kyld (~20°C) n-butanol och därefter omröres i 20 min vid -ZOOC samt i 10 min utan kyl- ning. Vid ca -10°C tillsättes 0,4 ml vatten, omröres i ca 10 min i isbad (0°C), därefter tillsättes 11 ml dioxan och till- sättes portionsvis efter ytterligare 10 min omröring vid OOC ca 4,5 ml tri-n-butylamin, tills med vatten utspädda prov an- tagit det konstanta pH-värdet 3,5. Efter 1 h omröring vid OOC frånfiltreras fällningen, tvättas med dioxan och omkristallise- ras ur vatten/dioxan. Erhållet 7ßß-amino-3-metoxi-cef-3-em-4- karboxylsyra-hydrokloriddioxanat har en smältpunkt av mer än 300°C; tunnskiktskromatogram: Rf-värde 0,17 (silikagel; system n-butanol/koltetraklorid/metanol/myrsyra/vatten 30:40:20:5:5). ci) En suspension av 11,75 g 93-procentig (motsvarande 10,93 g 100-procentig) 7/0-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxyl- syra och 13,4 ml (12,73 g) N,N-dimetylanilin i 47 ml abs. metylen- klorid (destíllerad över PZOSJ försättes vid +20°C under kvävgas med 3,6 ml (3,87 g) dimetyldiklorsilan och omröres därefter i 30 min vid samma temperatur. Den numera klara lösningen kyles till -18/-19°C och försättes med 7,8 g fast fosforpentaklorid, varvid innertemperaturen stiger till -10°C. Efter 30 min om- röring i bad av -20°C tillsättes den klara lösningen droppvis på ca 7 min till en tili -2o°c kyld blandning av 47 ni n-bnianoi (vattenfri, torkad över "Sikkan") och 4,4 ml (4,18 g) dimetyl- anilin. Därvid stiger innertemperaturen till -8°C. Man omrör i ytterligare 30 min, från början i bad av -Z0°C, senare i isbad (OOC), så att en badinnertemperatur av -10°C uppnås. Vid denna temperatur tillsättes droppvis en blandning av 47 ml dioxan och 1,6 ml vatten (varaktighet ca 5 min). Därvid kristalliserar pro- dukten långsamt. Efter ytterligare 10 min omröring bringas och QUÅLW 7909752~3 28 hâlles ett pH mellan 2,2 och 2,4 hos blandningen i isbad genom portionsvis tillsats av ca 9,5 ml tri-n-butylamin på ca 1 h (första 5 ml tillsättes på första 5 min). Därefter frânfiltreras, tvättas i portioner med ca 30 ml díoxan och därefter ca 15 ml metylenklorid, varvid på så sätt erhålles kristallin ¶Å5-amino- 3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-hydroklorid-dioxanat; smält- punkt över 300°C; UV-spektrum (i 0,1 N natriumbikarbonat):/dmaX= 270 nm (E = 7600); IR-spektrum (nujollz karakteristiska band vid 5,62; 5,80; 5,88; 6,26; 6,55; 7,03; 7,45; 7,72; 7,96; 8,14; 8,26; 8,45; s,64; 8,97; 9,29; 10,40; 11,47 pm; gßgïšo = + 134° 1 10 (c = 1; 0,5 N natriumbikarbonatlösning).

Av det erhållna hydroklorid-dioxanatet kan zwitterjonen av 7/5- amíno-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra erhållas, genom att en 20-procentig vattenhaltig lösning av hydroklorid-dioxanatet för- sättes med 2 N natriumhydroxidlösning till ett pH av 4,1 (iso- elektrísk punkt), vilken zwitterjon frånfiltrerad och torkad har en smältpunkt av mer än 30000. UV-spektrum (i 0,1 N natriumbí- max = 270 nm (Éf= 7600); tunnskiktskromatogram: Rf-värde identiskt med det för hydrokloriden (si1kagel; samma system), ¿a¿7š°= + zsz° 3 1° (C = 1; 0,5 N nacriumbikarbonatlös- ning). karbonatlösning):ri d) En suspension av 1 g (2,82 mmol) 7/Ö-amino-3~metoxi-cef-3-em- 4-karboxylsyrahydroklorid-dioxanat i 20 ml torr metylenkloríd för- sättes vid rumstemperatur under en kvävgasatmosfär med 1,65 ml bis-(trimetylsílyl)-acetamid. Efter 40 min kyles den klara lös- ningen till OOC och försättes med 900 mg (4,37 mmol) fast D-6(- fenyl-glycylsyraklorid-hydroklorid. Fem min senare tillsättes 0,7 ml (10 mmol) propylenoxíd. Suspensionen omröres därefter i 1 h vid 0°C under en kvävgasatmosfär, försättes därefter med 0,5 ml metanol, varvid 7fi5-(D1@L-fenylglycylamíno)-3-metoxi-cef~3-em- 4-karboxylsyra-hydroklorid utfaller i kristallin form. Hydroklo- riden frånfiltreras, löses i 9 ml vatten och lösningen inställes på pH 4,6 med 1 N natriumhydroxidlösning. Det utfällda dihydratet av det inre saltet av 7/9-[D18-fenylglycylamino)-3-metoxí-cef- 3-em-4-karboxylsyra frånfiltreras, tvättas med aceton och dietyl- eter och torkas; smältpunkt 174 - 17600 (sönderdelníng); á5§7š0= + 1320 (c = 0,714 i 0,1 N saltsyra); tunnskiktskromatogram 7909752-3 29 (si1ikage1): Rf-värde ca 0,18 (system: n-butanol/ättiksyra/ vatten 67:10:23); UV-spektrum (i 0,1 N vattenhaltig natriumbi- karbonatlösning):/Ämax = 269 nm (Éf= 7000); IR-spektrum ( i mineralolja); karakteristiska band vid 5,72; 5,94; 6,23 och 6,60 pm. di) En suspension av 993 mg (4,32 mmol] 7/@-amino-3-metoxi-cef- 3-em-4-karboxylsyra (inre salt) i 10 ml metylenkloríd försättes med 1,37 ml (5,6 mmol) N,N~bis-(trimetylsi1yl)acetamid och om- röres i 45 min vid rumstemperatur under en kvävgasatmosfär. Den klara lösningen kyles till OOC och försättes med 1,11 g (5,4 mmol) D-ßx-fenylglycylsyraklorid-hydroklorid. Efter 5 min tillföres 0,4 ml (5,6 mmol) propylenoxid. Suspensionen omröres därefter i 1 h vid 0°C under en kvävgasatmosfär och försättes därefter med 0,6 ml metanol. Utkristalliserande 7/5-(D-O(-fenylglycylamído)~3- metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-hydroklorid frånfiltreras, löses vid 0°C i 15 ml vatten och lösningen inställes på ett pH av ca 4 med 5 ml 1 N natriumhydroxidlösning. Den till rumstemperatur uppvärmda lösningen bríngas till pH ca 4,8 med trietylamin, var- efter 7/5-(D-O(-fenylglycylamido)-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxyl- syra utkristalliserar i form av dihydrat.

Exempel 7 En till -1o°c kyid lösning av 134,4 g (0,2 moi) z-flï-(p-:oiuen- sulfonyltio)-3-fenoxiacetamído-2-oxoazetídin-1-yl7-3-hydroXi- krotonsyradifenylmetylester i 500 ml torr metylenkloríd försättes under kvävgas med 34,8 ml (0,25 mol) trietylamin och därefter med 24,5 ml (0,25 mol) metansulfonylklorid. Efter 20 min till- föres 47 ml (0,55 mol) nydestillerad pyrrolidín och omröres i ytterligare 2,5 h vid -10°C. Reaktionslösningen tvättas tre gånger med 150 ml vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden torkas till ett skum och ger en bland- ning bestående av lätt gul 2-[Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxi- acetamido-2-oxoazetidin-l-yl7-3-(1-pyrrolídyl)-krotonsyra-di- fenylmetylester och motsvarande isokrotonsyra-difenylmetylester, som i denna form kan användas i nästa steg.

En lösning av 158,2 g (0,2 mol) av en blandning bestående av ' _ fff L f\f573- * * ¥ _J»_,,--,\. _QÜ"," '7909752-3 30 2-11-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoazetidin-1-yl7- 3-(1-pyrrolidyl)-krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyraester i 1500 ml torr acetonitril uppvärmes under kvävgas i ca 5 h vid 80°C, tills något utgångsmaterial icke längre är pâvisbart tunnskiktskromatografiskt (silikagelg tolu- en/etylacetat 1:1). Värmebadet avlägsnas, reaktionsblandingen, som innehåller 7fi§-fenoxiacetamido-3-pyrrolidino-cefem-4-karboxyl~ syradifenylmetylester, försattes med 200 ml 0,1 N HCl och om- röres vidare í 3 h vid rumstemperatur. Reaktionsblandníngen in- dunstas under vakuum. Återstoden upptages i etylacetat, tvättas successivt med utspädd svavelsyra, vatten, mättad vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och mättad, vattenhaltíg natriumkloridlösning och torkas över natriumsulfat. Lösningen indunstas under vakuum och den råa 7/5- fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karboxylsyra-difenylmetyl- estern renas genom kolonnkromatografi (silíkagel; toluen/etyl- acetat 4:1); tunnskiktskromatogram: Rf-värde 0,24 (silíkagel; toluen/etylacetat 1:1).

Den erhållna produkten kan vidarebearbetas på följande sätt: i) Erhållen 7/5-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karboxyl- syradífenylmetylester upptages i metanol och försättes vid OOC med ett överskott av díazometanlösning i eter. Efter 5 min reak- tionstid indunstas lösningen fullständigt och den oljiga åter- stoden kromatograferas på 5ilikageltjockskiktsplattor (toluen/ etylacetat 3:1). Silikagelen i zonen vid Rf = 0,19 extraheras med etylacetat och ger 7fiå-fenoxíacetamido-3-metoxi-cef-3-em- 4-karboxylsyra-difenylmetylester; smältpunkt 120°C (ur eter); IR-spektrum (i CHCl3): 3310, 1775, 1700, 1690, 1600 cm_1. ii) Erhållen zflå-fenoxiacetamido-3-hydroxi-3-cefem-4-karboxyl- syra-difenylmetylester kan även analogt med exempel 4ai) över- föras till 7/5-fenoxiacetamido-3-metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra- difenylmetylester med hjälp av dimetylsulfat och kaliumbikarbonat enligt fasöverföringsmetoden. iii) En lösning av 2,0 g (3,78 mmol) 7/5-fenoxíacetamido-3- 'ïzénóàniszg-z metoxi-cef-3-em-4-karboxylsyra-difenylmetylester i 5 ml metylen- kloríd försättes med 0,87 ml anisol, kyles till OOC och får stå í 1 h efter tillsats av 1,2 ml trífluorättiksyra. Reaktíons- blandningen indunstas under vakuum och återstoden kristalliserar ur aceton/eter. Man erhåller 7 -fenoxiacetamido-3-metoxi-ccf-3- em-4-karboxylsyra med smältpunkt 170°C (sönderdelning).

Exempel 8 Till en lösning av 107,4 g (151,1 mmol) 2-¿Ã-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxíacetamido-2-oxoacetídin-1-YL7-3-hydroxí-kroton- syra-dífenyl-metylester i 1,6 liter metylenklorid droppas vid -10°C 29,2 ml (374,4 mmol) metansulfonylkloríd och därefter 52,2 ml (374,4 mmol) trietylamin. Efter 30 minuter tillsättes långsamt, droppvis 750 mmol morfolin vid -10°C och vid -10°C omröres ytterligare 3 timmar. Man tvättar två gånger med 250 ml 0,2 N HCl och mättad NaCl-lösning, torkar den organiska fasen med natríumsulfat, filtrerar, indunstar filtratet omfattande och tillsätter 650 ml metanol, varefter krístallisationen sät- ter igång. Man isolerar en krístallin blandning bestående av 2-¿Ã-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2~oxoacetidín- 1-yl7-3-(1-morfolínyl)-krotonsyra-dífenylmetylester och den motsvarande isokrotonsyraestern med en smältpunkt av 111 - 114°C (sönderfall).

De erhållna föreningarna kan upparbetas på följande sätt: En lößfliflä av 74,1 E (0,1 m0l) 2'ÃT 4-(p-toluensulfonyltio)-3- fenoxiacetamido-2-oxoacetidin-1-ylwj-3-(1-morfolinyl)-kr0t0nsyra_ difenylmetylester i 400 ml acetonítril (torkat över basisk Al2O3 ) âterloppskokas 7 timmar. Därefter avlägsnas lösningsmedlet långt- çu-v-wfl-...M .^'“"'." fï""* T ff' ÜWJLL »landa 7909752-3 32 1 vakuum och ersättas sedan med 200 ml kall torr metangl S e Uastan färglöst 3-morfolino-7ß -fenoxiacetamido-3-cefem-M_karbOn_ s ra-difenylmetylester kristalliserar med en smältpunkt av 167_ o |..\ \^*\ '<1 \O En lösning av 6 g (1o,2u mmol) krisfiallin 3-morfoline-715-fen0X¿aCet_ amiöO~3-cefem-H-karbonsyra-difenylmetylester i 100 ml CH2C12 och 20 ml metanol försättes med 100 ml 0,2 N HCl och omröres intensivt så att en emulsion bildas. Efter avslutad reaktion (ca H8 timmar) separeras den organiska fasen, torkas och lösningsmedlet separeras i vakuum. Man erhåller ett vitt skum av mycket ren 3-hydroxi-Tßf fenoxiacetamido-3~cefem-U-karbonsyra-difenylmetylester med en smältpunkt av 87-89oC. Éšgmpel 9 Analogt med exempel 8 kan genom omsättning med piperidin en kristal- lin blandning framställas bestående av 2-LH-(p-toluensulfonyl- ' tio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoacetidin-1-ylI7-3-(1-piperidinyl)- krotonsyra-difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyraderivat med en emältpunkt ev 116-123°c (sönderfall).

De erhållna föreningarna kan upparbetas på följande sätt: Man värmer en lösning av 11,1 g (15 mmol) 2-[fl-(p-toluensulfonyl- tio(-3-fenoxiacetamido-2-oxoacetidin-1-yl_Y-3-(1-piperidinyl)- krotonsyra-dífenylmetylester i 100 ml torr acetonitril Så timme under återflöde. Lösningen indunstas och försättes med 100 ml kall, torr metanol, varefter ren 3-piperidino-Yfiå-fenoxiacetamido-3- cefem-N-karbonsyra-difenylmetylester med en smältpunkt av 184-188°C (sönderfall) kristalliserar ut.

Analogt med exempel 5 kan även från den kristallina 3-piperidino- 7/3-fenoxiacetamido-3-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylestern 3-hydp0xi-7/3-fenoxíacetamído-3-cefem-U-karbonsyra-åifenylmetyl- estern framställas. 7909752-3 b! 'JJ 'Ilfn-'Éff 'x _11 ( Analogt med exempel 8 kan genom omsättning med pyrrolidin 2-¿fU- (p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoacetídin~1-yl.7 - Z-(1-pyrrolídínyl)~krotonsyra-difenylmetylestern framställas.

Den erhållna föreningen kan upparbetas på följande sätt: Man värmer en lösning av 1Ä,5 g (20 mmol) 2-LH-(p-toluensulfonyl- tio)-3-fenoxiacetamído-2-oxoacetidin-2-yl.Y-3-(1-pyrr01ídiny1)_ krotonsyra-difenylmetylester i 150 ml torr acetonitril till SOOC, tills tunnskiktskromatografiskt ingen utgångsprodukt längre kan påvisas. Lösningsmedlet avlägsnas långtgående i vakuum och ersät- tes med 100 ml kall, torr metanol, varefter 3-pyrrolidino-?ß- fenoxiacetamido-3-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylestern kristal~ liserar ut med en smältpunkt av 190-19ü°C.

Analogt med exempel 5 kan från den kristallina 3-pyrrolidino- 7/3-fenoxíacetamido-3-cefem-H-karbonsyra~difenylmetylestern 3-hydroxí-7fi>-fenoxiacetamido-3-cefem-U-karbonsyra~difenylmetyl- estern framställas.

Exempel 11 a) En till -2000 kyld lösning av 6,83 g (10 mmol) 2-Ãfi-(benstiazol- 2-yl-ditío)-3-fenoxíacetamido-2-oxoacetídin~1-yl.]-3-hydroxikroton- syra-difenylmetylester i 25 ml metylenklorid försättes med 0,971 ml (12,5 mmol) metan-sulfonylklorid och därefter med 1,7ü ml (12,5 mmol)- trietylamin. Reaktionsblandningen omröres li timme vid -20°C, varefter man tillsätter 2,39 ml (27,5 mmol) morfolin. Reaktions- blandningen omröres ytterligare en timme vid -15°C och värmes där- efter till rumstemperatur. Blandningen spädes med 50 ml metylen- klorid, tvättas med UO ml 2N HCl en gång och med mättad saltlös- ning tre gånger. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas. Den råa produkten kromatograferas på B00 g silikaåel (Merck) med toluen/etylacetat (9:1, 3:1, 1:1), och ger 2-Åf-Ü“(bënS- tiazol-2-ylÅY-3-fenoxiacetamido-2-oxoacetidin-1-yl-5-(1-morfolinyl)- 7909752-3 34 krozcnsïra-difenylmetylester. n» Den erhållna föreningen kan upparbetas på följande sätt: b) En lösning av 100 mg (O,135 mmol) 2~[N-(benstiazol-2-y1- i dítio)-3-fenoxiacetamido-2-oxoacetidin-1-yl.Y -3-(1-morfolinyl)- krotonsyra~difenylmetylester värmes i 5 ml torr toluen 2U tim- mar vid YOOC. Lösningen indunstas, återstoden löses i metylenklo- rid och spädes med metanol. Metylenkloriden avlägsnas långsamt under vakuum, varefter produkten kristalliseras ur den resterande metanolen. Man erhåller Tfiëfenoxiacetamido-3-(1-morfolinyl)~3- cefem-Ä-karbonsyra-difenylmetylestern med en smältpunkt av 172- 175°c. ' c) Till en lösning av 10 mg (0,01? mmol) 7flrfenoxiacetamido-3- (1-morfolinyl)-3-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylester i 5 ml me- tylenklorid sättes droppvis 1 ml 5N saltsyra. Reaktionsblandning- en omröres vid rumstemperatur 30 minuter. Vattenfasen separeras, och den organiska fasen tvättas med vatten, torkas över natrium- sulfat och indunstas. Man erhåller 7j5-fenoxiacetamido-3-hydroxi- 3-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylestern. IR-spektrum ( i metylen- klorid): karaktäristiska absorptionsband vid 5H10, 2925-2850, 1780, 1690, 1600, 1510, 11:90, 1360, 1220, 1200 mfl. êifsflreílå Analogt med exemplen 1 - 8 kan ur lämpliga, enligt uppfinningen framställbara mellanprodukter, följande föreningar framställas: 7/3-fenylacetamido-3-hydroxi-3-cefem-U-karbonsyra-difenylmetyl- ester, :xx-spektrum (i CH2C12_): bana vid 2,95; 5,61; 5,77; 5,85; 5,95; 6,21 och 6,87/H- Lß -Amíno~3-hydroxi-3-cefem-H-karbonsyra-difenylmetylester, IR- spektrum (1 CH2C12): band vid 5,58; 5,77 (tröskelag 6,02 och 6,22/u . 7909752-3 Tß ~Ã'L-Ox-:ert.ñutyloxikarbonylamino-CL-feny1acety1amino;7-3_ L;írzxi-3-ceTe:~b-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum 2H2Cl2): Band vid 2,9H; 3,M0; 5,62; 5,77; 5,75; 5,95; 6,31; FUÖE/U-g T[3ZD-dft. Butyloxikarbonylaminoflßš-(Ä-hydroxifenyl)-acetyl- aminolj - 5-hydroxi-5-cefem-H-karbonsyra-difenylmetylester, LLV-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol:)t max = 2814 ny; (8= 5,100); I.R.-spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,59; 5,83 (sh); 5,98; 6,18; 6,67/u , 7/3- LD-cß-t. Butyloxíkarbony1amino-0ß-(2~tieny1)-acetyiamino_7- 5-hydroxi-3-cefem-H-Karbonsyra-difenylmetylestér, U.V.-spektrum (i 9É%-ig vattenhaltig etanol):>\ max = 283 m/u (S = 5.500); I.R. spektrum (i metylenkloridh karakteristiska band vid 5,59; 5,87; 6,1 6,66/u; '03 -fD-OC-tert. Butyloxikarbonylamino-OC-Ü-tíenyfi-acetylamino.7- 5-hydroxi-3-cefem-U-karbonsyra-dífenylmetylester. U.V. spektrum (i 95 %-ig vattennaltig etano1): Åmax = 235 wp_(g=5_300); I.R. spektrum (i mety1enklorid): karak- teristiska band vid 5,59; 5,873 5,195 5,55/US m, _ 55-04 -t . - Butyloxikarbonylamino-oo-(ßfuryw-acetylaminø -7- 3_hydr0xí-3-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylester; U.V. spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol)= Ä max = 233 ¶#=(¿:=5-300); I-R-“ spektrum (i metylenk1orid): karakteristiska band vid 5,59; 5,87; 6,19; 6,66/u ;.

Yß -['D-04-t. Butyloxikarbonylamíno-<¶-(H-isotíazolyl)-acetyl- amino.]-3-hydroxi-3-cefem-H-karbonsyra-difedylmetylester, U.V.- spektrum (i QSjZ-ig vattenhaltig etanol: _), max = 250 m (E =5.800); I_R.-spektrum (i metylenklorid):karakteristiska band vid 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 /u ; 7909752-3 36 ?fi>-[VD-Cl-t. Butyloxíkarbonylamino-C¿-(1,ü-cyk1ohexadieny1)_ acetylamino_]-3-hydroxí-3-cefem-N-karbonsyra-difenylmetylester, :D H-spektrum (i CHCl5):Band vid 3380; 1780; 1690; 1610; 1590; 1U7O cm_1- 3 I' 7/§-(2-tíenyl)-acetylamino~5-hydroxi-5~cefem-U-karbonsyra- difenylmetylester, U.V.-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etano1); )_maX= 280/p (5 = 5.100); I.R.-spektrum (i metylenk1orid): karakteristiska band vid 5,58; 5,82 (sh); 5,88; 6,17; 6,67/u; Yfå-I1-tetrazolyl)-acetylamino~3-hydroxi-3-cefem-Ä-karbonsyra- difenylmetylester, U.V.~spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol); )\max= 282 /u; I.R.-spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 /u; 7[3-(N~pyridy1tio)-acetylamino- 3-hydroxi-3~cefem-U-karbonsyra-difenylmetylester, U.V.-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol);Ä maX=283 m/u; I.R.spektrum (i metylenkloríd): karakteristiska band vid 5,59; 5,83 (sh); 5,88; 6,18; 6,67/u: _ 7]3-(H~aminopyridinium-acetylapíno)-3-hydroxi-3~cefem~U-karbon- syra-difenylmetylester; U.V}-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etaf nQ1); )\max=282 m /u; I.R.-spektrum (i metylenklorid): karak- teristiska band vid 5,59; 5,87; 6,19; 5:55/U; 7j3-lfD-cfi-(2,2,2-trikloretoxikarbonyloxi)-0¿-fenyl-acetylamino¿7- 5-hydroxi-3-cefem-4-karbonsyra-difenylmetylester, U.V.-spektrum (i 95%-ig vattenhaltig etanol):;\max=28H Q/u ; I.R.-spektrum (i metylenklorid): karakteristiska band vid 5,59; 5,87; 6,19; 6,66/u; I _ och analog med Exempel H, 5 och 6 motsvarande på 3-hydroxigruppen företrade föreningar, t.ex. 3-metoxi-7/3-fenylaçetamído-3-cefem-Ä-karbonsyra-difen¥lmetyl- ester, IR-spekprum (1 cH2c12)= band vid 2,9fl; 5,63; 5ï33; 5,9L|; 6,26; 6,66/u; 3_ metoXí_7/3_amino-3-cefem-Ä-karbonsyra-dífenylmetylester ocb 7909752-3 37 eárav; IR-spektrum (i díoxan); band vid 2,87; 5,62 I-metoxí-Yß - fenylacetylamíno-3-cefem-U-karbonsyra (eller salter därav); IR-spektrum (i CH2C12): banden vid 5,03; 5,60; 5,74; 2,92; 6,94; 6,67/L1; 3-metoxi-Tfib-(D-Od-t.-butyloxikarbonylamíno-06-fenylacetylamino)- 5-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylester, temp.162-16300 (dietyl- eter); 5-metoxí-7;§-(D-06-fenylglycyl-amíno)§-cefem-U-karbonsyra(eller salter därav ); temp. 173-17600 (under sönderfall); 3-n-butyloxí-7[5-fenylacetylamino-3-cefem-U-karbonsyra-difenyl- metylester, Temp. 168-17000 (av CH2Cl2 diety1eter); 3-n-butyloxí-Yfiš-(D-°L-t.-butyloxikarbonylamíno-c(-fenyl-acetyl- amino)-3-cefem-H-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i cH2C12): band vid 2,88; 5,63; 5,311 (tröskelh 5,88; 6,26; öfll/u; 3-n-butyloxi-7[3-(D-oi-fenylglycyl-amíno)-3-cefem-U-karbonsyra (eller salter därav); Temp. 1U1-1fl2°C (aceton/dietyleter); 3-metoxi-7]3-fenylacetylamino-5~cefem-U-karbonsyra-metylester, Temp, 171-17U°C (ur CH2Cl2/hexan); 3-etoxi-713-(D-cß-t.-butyloxikarbonylamino-cß-fenyl-acety1amino)- 3-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): bana vid 2,96; 5,6"; 5,90; 6,28; 6,73 /H; 3_et0¶i-nß -(D-UL-fenylglycyl-amino)-3-cefem-U-karbonsyra (eller salter däpav); UV-spektrum (i 0,1 m NaHCO3-lösning); }[ _ 263 u max' (f =5,5oo); 3-bensyloxi-7%;-(D-Ci-t.-butyloxikarbonylamino-ÖC-fenyl-acetyl- Pn-uwy-w.

Qflflyw "~' v-ï-fi Lámqål' 7909752-3 38 amírw)-B-Cefem-U-l-tarbonsyra-dífenylmetylester, Ill-spektrum (1 cH2c12)= band vid 2,96; 5,65; 5,88; 6,26; 6,72}1; B-bensyloxi-'Zß - (D- d-fenylglycyl-amíno)-5-ceí'em-ll-karbønsyra (eller salter därav): UV-spektr-um (i 0,1 N Nal-lCOš-lösningh )\ max = 2666¿¿ (E =6,5oo); 7fj -('j-bensoylamíno-S-difenylmetoxíkarbonyl-valerylamino)-5- metoxi-B-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylester, IR~spektrum (i cH2c12)= bana vid 5,65; 5,78; 6,03; 6,65/L; 7ß - (D- °< -t . -butyloxikarb onylamíno- Dí -fenylacetyl-amíno) -3- metoxí-S-cefem-ï!-karbonsyra eller salter därav, Ill-spektrum ( i CH2Cl2): band vid 3,00; 5,611; 5,92; 6,25; 6,72%; 7/3 -Üj-oó -t . -butyloxíkarbonylamíno-CX -( 2-tieny1) -acetylamíno š-metoxí-B-cefem-ll-karbonsyra-dífenylmetylester, IR-spektrum (i CH2C12): band¿víd 2,9H; 5,62; 5,85; 6,26; 6,7âp.; 'Zß -f D-oq-tetfbutyloxikarbonylamino-Oí -(1,1l-cyklohexadíenyl)- acetylamínoJ-B-metoxi-B-cefem-ll-karbonsyra-dífenylmetylester, IR-spektrum (i CH2Cl2): band vid 2,96; 5,6l!; 5,86; 5,90 (nröske1); 6,27; 6,75/Å; "lß -f D-al -amíno- OC - ( l-cyklohexen-ïhyl) -ac ety lamino j-B-metoxi-B- cefem-ll-karbonsyra eller salter därav; 7/5 -f D- oL-t . -butyloxikarb onylamino-ck -( ll-hydroxifenyl) -acetyl- amino J-B-metoxí-S-cefem-ïl-karbonsyra-difenylmetylester, IR- Spekcrum (i cH2c12); band vid 2,83; 2,96; 5,6n{ 5,86; 5,91 (tröskel) ; 6, 23; 6, 28; 5,553 6672/14» S 'Ifö -f D- OC-amíno-QL-(U-hydrexífenyl)-acetylamino J-B-metoxí-B- cefem-H-karbonsyra (eller salter därav), Temp. 180°C (med sönderfall); 7909752-3 39 7/3- ["D-4/-t.-buty1oxikarbonylamino-°§~(U-íS0@iaZ01y1)-acety1- aminoÅ7-3-metoxi-3-cefem-U-karbonsyra-difenylmetylester, IR- spektrum (i cH2C12): band vid 2,9u; 5,65; 5,71 (trösxe1); 5,88; 6,28; 6,7?/k.; samt de motsvarande cef-2-em-föreningarna och ísomerblandningar- na bestående av cef-3~em- och cef-2-em-föreningarna samt 1-oxíderna av de motsvarande cef~3~em-föreningarna.

Claims (1)

1. 7909752-3 40 Patentkrav 1. 2-(2-oxoazetidín-1-yl)-krotonsyra~föreningar till an- vändning som mellanprodukter vid framställningen av terapeutiskt värdefulla 7ß~amino-3-cefem-föreningar, k ä n n e t e c k n a - d e av att de har den allmänna formeln Ra. 1\N i? I? s-Y - ï; - H/ ___-i CHB Bi . (II) o .N å: N/ ___ / M \.b i Ru _ A o-c-Rz vari R? betecknar väte eller en acylgrupp med formeln O Ra - (X)m - ?H - C - (B) Bb vari Ra betecknar fenylš hydroxifenyl, hydroxí-klorfenyl, tienyl, pyrídyl, amínopyridinium, furyl, ísotiazyl, tetrazolyl eller 1,U-cyklohexadíenyl varvid hydroxisubstituenterna i sådana grupper kan vara skyddade med acylrester, X betecknar syre eller svavel, m betecknar O eller 1, och Bb betecknar väte eller, om m betecknar 0, eventuellt skyddad amino, karboxi, sulfo eller hydroxi eller O-lågalkyl-fosfono eller 0,0'-dilågalkyl-fosfono eller betecknar Bb en 5-amino-5-karboxí-valerylrest vari amino- och karboxigrupperna eventuellt är skyddade, Bg betecknar till- sammans med karbonylgruppen -C(=O)~ en skyddad karboxylgrupp och gruppen -N(RÉR3) betecknar cyklohexylamino, N-metyl-cyklohexyl- amino, 1-pyrrolidinyl, 1~piperidyl, U-morfolinyl, Y betecknar en grupp -S-Ru, en med svavelatomen till tíogruppen ~S- bunden grupp -S02-R5 eller en grupp -S-S02-R5, vari Ru betecknar 1-motyl-ímídazol-?-yl, 1,3~tiazol-2-yl, 1,3,U-tiadiazol-2-yl, 1,5,4,5-tiatriazol-2-yl, 1,3-oxazol-2-yl, 1,3,4-oxadiazol~2-yl, 1,3,H,5-oxatriazol-2-yl, 7909752"3 41 2-kinolyl, 1-metyl-bensimidazol-2-yl, bensoxazol-2-yl och i synnerhet benstiazol-2-yl, eller lågalkanoyl och R5 betecknar fenyl, p-tolyl, p-metoxifenyl eller p-nitrofenyl. 2. 2-(2-oxoazetidín-1-yl)-krotonsyra~föreningar med for- meln II enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d e a v att R? betecknar en D-a-amino-a-Ra-acetylamino-grupp vari Ra beteck-4 nar fenyl, 4-hydroxifenyl,2-tíenyl eller 1,ü-cyklohexadienyl, vari Râ betecknar en eventuellt substituerad 1-fenyllågalkoxi-, såsom bensyloxi-, p-nitrobensyloxi- eller difenylmetoxigrupp, eller en eventuellt halogen~substituerad lågalkoxi-grupp, så- som metoxi, a-flerförgrenad lågalkoxi, t ex tert.-butyloxi, eller 2-halogen-lågalkoxi, såsom 2,2,2-trikloretoxi, Y beteck- nar en grupp -S02-H5 vari R5 betecknar fenyl, p-tolyl, p- metoxifenyl eller p-nitrofenyl och gruppen N(Rfi)(R3) beteck- nar cyklohexylamino, N-metyl-cyklohexylamino, 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, eller U-morfolinyl. ' 3. 2-[U-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxi-acetamido-2-oxo- azetídin-1-yl7-3-(1-pyrrolidyl)-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester enligt krav 1. Ä. 2-[fl-(p~to1uensu1fonyltio)-5-fenoxiacetamido-2-oxo- azetidín-1-yl7~}-(N-metyl-cyklohexylamíno)-krotonsyra~p~ -nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester enligt krav 1. ' 5. 2-[fl-(p-toluensulfonyltio)-3~fenoxiacetamido-2-oxo- azetidin-1-yl7-3-(1-pyrrolidyl)-krotonsyra~difenylmetylester och motsvarande isokrotonsyraester enligt krav 1. 6. 2-[U-(p-toluensulfonyltio)-3-fenoxiacetamído)-2-oxo~ azetídin-1-yl7-3-cyklohexylamino-krotonsyra-p-nitrobensylester och motsvarande isokrotonsyraester enligt krav 1. 'PO ~ e' E! 'f- '.¿_j,.-'r**