DE2413572A1

DE2413572A1 - Verfahren zur herstellung von aminomethylverbindungen

Info

Publication number: DE2413572A1
Application number: DE2413572A
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Bickel; Beat Dr Mueller; Heinrich Dr Peter; Peter Dr Schneider
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1973-03-30
Filing date: 1974-03-21
Publication date: 1974-10-17
Also published as: GB1467407A; CH583240A5; NL7404248A; BE813076A; FR2283685B1; BG21610A3; FR2283685A1; JPS49126693A

Description

ClBA-GEiGYAG, CH-4002 Basel

RA

Case 4-8707/+ DEUTSCHLAND

Verfahren zur Herstellung von AminomethyIverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft Aminometlöt verbindungen, insbesondere 7ß-Acylamino-ceph-3-em-4-carbonsäureverbindungen der Formel

R-HN-CH,

-CH₂-C-HN

/^s\

CH,

r (D

C(=0)-R₂

worin X Schwefel oder Sauerstoff, R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R₁ Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe·oder eine
substituierte Amraoniuragruppe, R₂ Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbony!gruppierung der Formel -C(=0)- eine

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geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest bedeuten, sowie ihre Salze, ferner Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen und die Verwendung von solchen pharmazeutischen Präparaten.

Eine Aminoschutzgruppe R ist irgendeine der in der Peptid- oder in der Penicillin- und Cephalosporinchemie bekannten, leicht abspaltbaren Aminoschutzgruppen. Solche Schutzgruppen können beispielsweise Acyl-, Arylmethyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonyl-, sowie organische Silyl- oder Stannylgruppen sein. ■

Eine leicht abspaltbare Acylgruppe ist beispielsweise die Formylgruppe oder der Acylrest eines Kalbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsv7eise am Kohlenstoffatom in α-Stellung zur. Oxygruppe mehrfach aliphatisch substituierte oder verzweigte und/oder aromatisch oder heteroaromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder durch einen Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoyl-

rest substituierte Methoxycarbonylgruppe, oder eine in ß-Stellung durch Halogen substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, . tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacy 1 oxy carbonyl, 2,2,2-Trichloräthoxy-. carbonyl, oder 2-Jodäthoxycarbo'nyl oder eine in letzteres Uberflihrbare Gruppe, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxy-• 409842/1U5

carbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cyclo- .„ alkoxycarbonyl, ζ.B, Adamanty1oxycarbonyl, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder NiCro, substituiertes Phenylniedefalkoxyearbonyl insbesondere a-Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxy-benzyloxycarbonyl, 4-Hydr oxy-3,5 -bis- tert.-butyl-benzyl oxy carbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl oder α-4-Biphenylyl-a-methyläthyloxycarbonyl, ferner gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl joder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie α-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryl oxy carbonyl. Eine Acylgruppe zum'Schutz der Aminogruppe kann auch der entsprechende Rest einer geeigneten Carbonsäure, wie der Phthaloyl- oder Trifluoracetylrest sein.

Hervorzuhebende leicht abspaltbare Arylmethylgruppen sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte Polyarylmethyl-, wie Triarylmethylgruppen, z.B. gegebenfalls durch Niederalkoxy, besonders o- und oder p-Methoxysubstituiertes Trityl.

Leicht abspaltbare 2~Carbonyl-l-vlnylgruppen, die zusammen mit der Aminogruppe entweder ein Enamin oder das dazu tautomere Ketimin bilden, sind beispielsweise 2~ Niederalkoxycarbonyl-1-niederalkylvinylgruppen, insbesondere die 2-Methoxycarbonyl-l-methyl-i'-vinylgruppe. ■

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Leicht abspaltbare Arylthio- oder Arylniederalkyl» thiogruppen sind beispielsweise substituierte, z.B. durch Nitro oder Halogen substituierte, Phenylthiogruppen, wie die o-Nitrophenylthio-, die 2,4-Dinitrophenylthio- oder die Pentachlorpbenylthiogruppe, ferner Triarylmethylthiogruppen, beispielsweise die Triphenylmethylthiogruppe.

Eine leicht abspaltbare organische Silyl- oder Stannylgruppe kann vorzugsweise gegebenenfalls substituierte, insbesondere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl oder tert.-Butyl, oder Halogen-niederalkyl, z.B. 2-Chloräthyl, ferner funktionel-Ie Gruppen, z.B. verätherte oder veresterte Hydroxygruppen, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten tragen. Solche Silyl- oder Stannylreste sind u.a. Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyldimethylsilyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogan-silyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Triniederalkyl-stannyl, z.B. Tri-n-butyl-stannyl. Eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe

R, ist beispielsweise eine Gruppe "-O-ß-o bzw. -S-R₃, worin R« einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt und in erster Linie Niederalkyl, insbesondere Methyl, bedeutet, oder eine Gruppe —S-R/, worin R, den R.est eines gegebenenfalls substituierten, mit einem Ring-

kohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Ringsystems mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, oder eine Gruppe —S~it_r, worin Κ_ς den Rest eines gegebenenfalls substituierten, mit einem Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Ringsystems, das einen Sechsring mit einem oder zwei Stickstoffatomen enthält, wobei ein Stickstoffτ atom dieses Ringsystems eine' Oxidogruppe oder ein Kohlenstoffatom eine Oxogruppe. trägt.

Eine Niederalkylgruppe R~ kann verzweigt oder unverzweigt sein und hat z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlens.toffatome; solche Reste sind z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, selc-Butyl oder tert.-Butyl, sowie ri-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl.

Eine Gruppe R, ist beispielsweise eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, .Benzoxazolyl-, Triazolopyridyl-· oder Purinylgruppe, die gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Amino, wie gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiertes Amino, z.B. Amino,-Methylamino oder Dimethyl-

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amino; Nitro, Niederalkyl, z.B. wie oben genannt, Cycloalkyl, z.B. Cyclopentyl oder Cyclohexyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Aethoxy, Aryl, z.B. Phenyl, oder durch substituiertes, ζ.Β* Halogen, wie Chlor enthaltendes Phenyl, oder Aralkyl, z.B. Benzyl, Furyl, Thienyl oder Oxazolyl, substituiert sein kann, wobei einer oder mehrere solcher Substituenten vorhanden sein können.

Bevorzugte Gruppen R, sind Imidazol-2-yl, 1-MethyllH-l,2,3-triazol-4-yl, lH-l,2.,4-Triazol-3-yl·, 5-Methyl-lH-l,2,4-triazol-3-yl, 3-Methyl-l-phenyl-lH-r,2,4-triazol-5-yl, 4,5-Dimethyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4-Phenyl-4H-l,2,4-triazol· 3-yl, lH-Tetrazol-5-yl, 1-Methyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-Aethyl-

Im

lH-tetrazol-5-yl, l-n-Propyl-lH-tetrazol-5-yl, 1-Phenyl-lH-tetrazol-5-yl, l-p-Chlorphenyl-lH-tetrazol-5-yl, 2-Thiazolyl,. 4-(2-Thienyl)-2-thiazolyl, 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, l,3,4-Thiadiazoi-2-yl, 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Aethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-n-Propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Isopropyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, 5-Thiatriazolyl, 5-Oxazolyl, 4-Methyl-5-oxazolyl, 2-0xazolylj 4,5-Diphenyl-2-oxazolyl, 3-Methyl-5-isoxazolyl, l,2,4-Oxadiazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl, 2-Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 5-p-Nitrophenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yI, 2-(2-Thienyl) -!,S^t-oxadiazol-S-yl, 2-Benz-

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imidazolyl, 5-Chlor-2-benzimidä'zolyl, 2-Benzoxazolyl, 5-Nitro-2-benzoxazolyl, 5-Chlor-2-benzoxazolyl, s-Triazolo[4,3-a]pyrid-3-yl, 3H-v-Triazolo[4,5-b]pyrid-5-yl, Purin-2-yl, Purin-6-yl und 8-Chlor-2-methylpurin-6-yl.

Eine Gruppe R₁- ist beispielsweise eine N-Oxidopyridyl-, N-Oxido-pyridazinyl- oder 2-Oxo-pyrirnidylgruppe, in der der heterocyclische Sechsring beispielsweise durch ein oder mehrere Ilalogenatome, durch Nitro-, Amino-, Mono- oder Diniederalkylamino-, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Hydroxyniederalkyl-, wie llydr oxy methyl-, oder Carboxylgruppen substituiert sein kann, ferner eine Oxo-purinylgruppe.

Bevorzugte Gruppen R₁. sind l-Oxido-2-pyridyl, l-Oxido-4-chlor-2-pyridyl, 2-Oxidq-6-pyridazinyl, 1-Oxido-S-chlor-o-pyridazinyl-, l-Oxido-.G-methyl-S-pyridazinyl, l-Oxido-S-methoxy-ö-pyridazinyl, l-Oxido-S-äthoxy-opyridazinyl-, l-Oxido-3-butoxy-6-pyridazinyl oder 1-Oxido-3-(2-äthylhexyloxy)-6-pyridazinyl. Von den 2-0xopyrimidinylgruppen seien - beispielsweise genannt die 2-0xo-4-pyrimidinyl-, 6-Methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl-, 5-Methyl-2-oxo-4-pyrimidinyl-, 6-Amino-2-oxo-4-pyrimidillyl-, 6-Dimet:hylamino-2-oxo-4-pyrimidinyl-, 5-Carboxy-2-

oxo-4~pyrimidinyl- oder die 6-Carboxy-2-oxo-4-pyriraidinylgruppe. Als Oxopurinylgruppe kann Il beispielsweise die 2-OXO-6·-puriny!gruppe sein.

Eine veresterte Hydroxygruppe R, ist beispielsweise eine Gruppe -0-R,-, worin R_fi Niederalkanoyl mit bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. Niederalkanoyl ist beispielsweise Formyl, Propionyl, Valeryl, Hexanoyl, . Heptanoyl und insbesondere Acetyl.

Eine veresterte Mercaptogruppe R-. ist beispielsweise eine durch Benzoesäure veresterte Mercaptogruppe, oder auch eine Gruppe -S-Rg, worin Rg die obige Bedeutung hat oder eine Gruppe -S-C(=0)-Ra > worin R, die obige Bedeutung hat und insbesondere l-Methyl-1,2,3-triazol-4-yl, l,2,3-Thiadiazol-4-yl, l,2,3-Thiadiazol-5-yl, 3-Methyl-isoxazol-5-yl, l,2,3-Thiadiazol-5-yl, l,2,5-Thiadiazol-4-yl, 3-Methyl-isoxazol-5-yl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl oder 5-Isothiazolyl darstellt. ν

Eine veresterte Hydroxygruppe R₁ ist ferner eine Gruppe -O-fU, worin R₇ einen Carbamoylrest der Formel -CO-NK-(CO) -Ro bedeutet, worin η 1 oder bevorzugt 0 sein kann,und R einen unsubstituierten oder halogensubstituierten Niederalk}'!rest mit vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen darstelltjUnd worin der Substitucnt,

z.B. Chlor, sich in erster Linie in ß- oder 7-Stellung befindet, oder worin R^, .wenn η 0 ist, auch Wasserstoff sein

Repräsentativ für solche Gruppen R' sind beispielsweise die Carbamoyl-, N-Methylcarbamoyl-j N-Aethylcajrbamoyl-, N-(2-Chloräthyl)carbaraoyl- und die N-Acet}'!- carbamoy!gruppe.

Eine quartäre Ammoniumgruppe R-, ist eine von einem tertiären Amin abgeleitete Gruppe R?, wobei das Stickstoffatom an das Methylkohlenstoffatom gebunden ist und demgemäss in quaternisierter, positiv geladener Form vorliegt. Quartäre Ammoniumgruppen R_Q sind beispielsweise Triniederalkylammonium, wie Triniethyl-, Triäthyl-, Tripropyl» oder Tributylammonium, sowie insbesondere gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Amino, Sulfonamido, wie p-Aminobenzolsulfonamido, Hydroxy, Halogen, Halogenniederalkyl, wie Trifluormethyl, Sulfonyl, Carboxy, Niederalkoxycarbonyl, wie Methoxycarbonyl, Cyan, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Hydroxyniederalkyl Ν-inono- oder N,N-di-substituiertes Carboxamido, Carbox3miedcralkyl, v?ie Carboxyrcethyl, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder N-Niederalkylpyrrolidinyl, wie 2-N-Methylpyrrolidinyl, mono-

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oder disubstituierte aromatische heterocyclische Aimnoniuingruppen mit 1 oder 2 Stickstoff- und gegebenenfalls einem Schwefelatom, wie Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium, Chinolinium und in erster Linie Pyridinium.

Heterocyclische Amnioniumgruppen Rg sind beispielsweise Pyridinium, 2-, 3- oder 4-Methyl-, 3,5-Dimethyl-, 2,4,6-Trimethyl-, 2-, 3- oder 4-Aethyl-, 2-, 3- oder 4-P'ropyl- oder insbesondere 4-Hydroxymethyl-, 2-Amino-, 2-Amino-6r-methyl-, 2-Sulfanilamido-, 3-Hydroxy-, 3-Fluor-, 3-Chlor-j 3-Jod- oder insbesondere 3-Brom-, 4-Trifluormethyl-, 3-Sulfonyl-, 2-, 3- oder 4-Carboxy-, 2-,3-Dicarboxy-, 4-Methoxycarbonyl-, 3- oder 4-Cyano-, 3-Carboxymethyl-j 3- oder 4-Acetyl-, 3-(l-Methyl-2-pyrrolidinyl)-, und insbesondere 4--Carboxamido- oder auch 3-Carboxamido-> 3- oder 4-N-Methylcarboxamido-, 4-N,N-Dimethylcarboxamido-, 4-N-AethyIcarboxamido-, 3-N,N-Diäthylcarboxamido, 4-N-Propylcarboxamido-, 4-Isopropylcarboxamido- und 4-Hydroxymethylcarboxamido-pyridinium, ferner Pyrimidinium, Pyridazinium, Thiazolium, oder auch Clii.nolinium.

Eine geschlitzte Carboxylgruppe der Formel -C C=O)-ILj ist in erster Linie eine vorzugsweise leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe, worin der Carboxyl-

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- Il -

schutzrest R₂ für eine verätherte Hydroxygruppe steht.

Eine verätherte Hy droiiy gruppe R₂, die mit der Cärbony!gruppierung der Formel -C(=0)- eine vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, ist z.B. eine" vorzugsweise in erster Linie in α-, ferner auch in /^-Stellung substituierte und/oder in α-Stellung verzweigte Niederalkoxygruppe. Substituenten einer solchen Gruppe sind z.B. carbocyclisches Aryl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Butyl, Phenyl., Hydroxy, Niederalkoxy, wie Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenyl, Furyl, wie 2-Furyl, Aryloxy,.wie gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Phenyloxy, Arylcarbonyl, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl, Cyan oder Acylamino, wie Diacylamino, z.B. Phthalirnino oder Succinylimino; solche Substituenten befinden sich vorzugsweise in α-Stellung der Niederalkoxygruppe R₉, -wobei die-' se, je nach Art der Substituenten, einen oder zwei, aber auch drei solcher Reste enthalten kann. Weitere Substituenten, die sich vorzugsweise in /3-Stellung des Niederalkoxyrestes R„ befinden sind Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, wobei sich in solchen Resten z.B, Chlor und Brom leicht in Jod überführen lassen. Beispiele der genannten,

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gegebenenfalls substituierten Niederalkoxygruppen R.„ sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert<-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls im Phenylrest, z.B. wie angegeben, substituiertes a-Phenylniederalkox}⁷, wie 4-IIydroxy"3,5-di-tert. -butyl-benzyloxy, 2--Biphenylyl~2-prop3^rloxy, 4~ Methoxy^benzyloxy, 4,5-Dimatlioxy~2-nitro-benzyloxy oder 4-Nitro-benz3^rioxy, gegebenenfalls in den Phenylresten z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy substituiertes Diphenylmethoxy, wie Benzhydryloxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, Trityloxy, gegebenenfalls in den Phenylresten, z.B. wie angegeben, insbesondere durch Niederalkoxy, substituiertes Bis-phenyloxymethoxy, wie Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, 2-Halogen-niederalkoxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, gegebenenfalls, insbesondere durch Halogen substituiertes Phenacyloxy, wie Phenacyloxy oder 4-Brorn-

phenacylox}⁷, Cyanmethoxy, oder Diac)⁷liminomethoxy, v?ie Phth'al}^Tliininomethoxy oder Succ inylirainomethoxy.

Weiter bedeutet eine verätherte Hj⁷ dr oxy gruppe R„, welche mit der Carbonylgruppierung der Formel —C(=0)— eine vorzugsweise leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, auch eine Cycloalkoxygruppe, deren α-Stellung vorzugsweise ein BrlJckenlcopfkohlcnßtoffatom darstellt. Eine solche Cycloaikuxygjruppe R„ ist ά.B₁. 1-Adamantyloxy.

Weitere Reste R₉ sind organische Silyloxy- oder

Stannyloxygruppen, die 1 bis 3 organische Reste enthalten, insbesondere gegebenenfalls, substituierte aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethylj n-Propyl oder tert.-Butyl, oder Halogenriicderalkyl, z.B. Chlormethyl· oder 2-Chloräthyl, ferner gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl, ferner organisch- substituierte funktionelIe Gruppen, wie verä'thert3 Hydroxygruppen, z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy oder Aethoxy, und welche gegebenenfalls als weitere

Substituente.n z.B. Halogen, wie Chlor, enthalten können. Solche Reste R^ sind u.a. Tririiederalkylsilyloxy, wie Trimethylsilyloxy, tert. -Butyldiraethylsilyloxy, Niederalkoxyniederalkyl-haiogen·-silyloxy, z.B. Chlor-methoxymethyl--ßilyloxy, oder T r iiried era lkyl stannyl oxy, z.B. Trin-butylstannyloxy.

Die Gruppe R₉ kann auch für eine Phosphoryloxygruppe stehen, die ein substituiertes trivalentes oder pentavalentes Phosphoratom enthält, und die zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildet. Substituenten des trivalenten Phosphors sind u.a. gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, wie entsprechende aliphatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. Nie-

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deralkyl oder llalogen-niederalkyl, wie Methyl, Aethyl oder Chlormethyl, oder Phenylnicderalkyl, wie Benzyl, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, wie durch gegebenenfalls substituierte aliphatische, aromatische oder araliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, z.B. Niederalkoxy oder Niederälkylthio, wie Methoxy, Aethoxy, Methylthio oder n-Butylthio, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenyloxy oder Phenylthio, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen, substituiertes Phenylniederalkoxy oder Phenylnied.er alkyl thio, z.B. Benzyl oxy-oder Benzylthio, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder ein bivalenter, gegebenenfalls substituierter und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff oder Schwefel, unterbrochener Kohlenwasserstoff-

rest, wie ein entsprechender aliphatischer oder araliphatischer Rest,' z.B. Niederalkylen, wie 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen, oder 1-Oxa-niederalkylen, z.B. l-0xa-l,4-pentylen oder 1-0xa-l,5-pentylen, oder zwei, durch einen bivalenten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest, wie einen entsprechenden aliphatischen, aromatischen oder araliphati-

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sehen Rest, wie Niederalkylen oder 1,2-Phenylen, verätherte Hydroxygruppen. Substituenten des pentayalenten Phosphors sind diejenigen des trivalenten Phosphors und zusätzlich eine Oxogruppe.

Besonders hervorzuheben sind die unter physiologischen Bedingungen spaltbaren, veresterten Carboxylgruppen der Formel -C(=O)-R«. In einer solchen Gruppe ist R„ in erster Linie eine Acyloxymethoxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactone bildet. Solche Gruppen"R₂ sind Niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyloxymethoxy, L-Valyloxymethoxy oder L-Leucycloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxygruppe -C(=O)-R , in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische,

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-Ib-

cycloaliphatisch-aliphatischc und. araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sov?ie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niad.aralkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl) -amin, basische aliphatischen Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminο-benzoesäure-2-diäthylaminoäthylester, Nn ederalkylenamine, z.B. l-Aeth}''!-piperidin, Cycloaikylamine, z.B. Dicyclohexj'-lamin, oder Benzylamine, z.B. N₃N¹-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Verbindungen der Formel I können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, v?ie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Trifluoressigsäure, bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Verbindungen der Formel I, worin X und R die obige Bedeutungen haben, R Wasserstoff bedeutet und R„ Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen

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spaltbare veresterte Carboxygruppe bildenden Rest darstellt und ihre physiologisch akzeptablen Salze sind wertvolle, antibiotisch wirksame Substanzen, die insbesondere als antibakterielle Antibiotika verwendet werden können. Beispielsweise sind sie gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien,

z.B. Staphylococcus aureus (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 2 bis 5 mg/kg s.c.) und gramnegative Bakterien, z.B.

Eεcherichla cöl 1 (ß-Lactamase-.negativ) (z.B. in Mäusen In Dosen von etwa 20 bis 70 mg/kg s.c), oder Escherichia coli (ß-Lactamas'e-positiv) (z.B. in Mausen in Dosen von etwa 60 mg/kg s.c.) wirksam. Die antibakterielle Wirkung in vitro ist in einem Bereich bis zu etwa 0,03 7/ml nachweisbar. Diese, neuen Verbindungen können? deshalb entsprechend, z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, Verwendung finden.

Verbindungen der Formel I, worin X, R-, und R„ die obigen Bedeutungen haben und R eine Aminoschutzgruppe darstellt, sowie ihre Salze, sind wertvolle Zwischenprodukte.

Die vorliegende Erfindung betrifft in erster Linie diejenigen Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel steht, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet,- R-, Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy darstellt,

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oder einen Rest der Formel -S-R,, -S-Rr °der -Rq' bedeutet, und worin R~ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel steht, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet/ .R, für Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, oder für den Rest der Formel -S-Rt steht, in welchem Ri einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, - der' über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbunden ist und 2 bis" 4 Ring st ick st off atoms und gegebenenfalls ein Ringsauerstoff- oder 'Ringschwefelatom enthält, und der gegebenenfalls durch Niedercilkyl, insbesondere Methyl substituiert sein kann, oder für einen Rest der Formel -S-Rc steht, worin R₁L einen ungesättigten,, monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der Über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält,

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wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und der gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituiert sein kann, oder für einen Rest ~Rq" steht, welcher einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl, z.B. 4-Methyl- oder 4-Aethyl, Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R_? für einen zusammen mit der Carbony!gruppierung der Formel -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

Bevorzugt sind Ceph-3-em-Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff oder insbesondere Schwefel darstellt, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, R₁ Acetyloxy, oder eine Gruppe der Formel -S-R¹J, worin R'/ für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbundenen Thiadiazolylrest, z.B. 5-Methyl-l,3,4-Thiadiazol-2-yl oder 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl,

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oder Tetrazolylrest, z.B. l-Methyl-5-tetrazolyl steht» oder eine Gruppe der Formel -S-R", worin R" für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl., z.B. Methyl, Nicderalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituierten, über ein llingkohlenstoffatorn mit dem Schwefelatoui verbundenen N-Oxido-pyridazinylrest, z.B. 6-Methyl~l-oxido-3-pyridazinyl, ö-Metlioj^-l-oxido-S-pyridaxinyl oder 6-Chlorl-oxido-3-p)'ridazinyl steht, oder eine Gruppe der Formel

-Rqi welche für einen gegebenenfalls durch Carbamoyl substituierten Pyridiniumrest, z.B. Pyridinium oder 3-Carbamoylpyridinium steht, bedeutet, und worin R„ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere fUr Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nicht toxischen pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen. _N

Hervorzuheben als Vertreter dieser Klasse von Verbindungen sind beipsielsweise S-Acetoxymethyl-yß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -ceph-S-em-f^-carbonsHure, S-Acetoxymethyl-yß-[2-(5-aminomethyl-2-£uryl)-acetylamino]-ceph-S-em-A-carbonsäure, 3-Methyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -ceph-S-em-A-carbonsäure, 3--Metlryl-7ß-

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[2- (5-aminomethyl-2-furyl) -aceCy!amino] -ceph-3-era-4-carbonsäure, 7/3- [2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-[ (6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-ylthio)-methyl]-ceph-S-em^-carbonsäure, 7 β- [2- (5-Aminomethyl-2~furyl) -acetylamino] -3- [ (6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7β-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-I (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-S-em-A-carbonsäure, 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-[(1-methyl-lH-tetrazo!-5-ylthio)-methyl]-ceph-S-em-A-carbonsäure, 7β-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-[(5-rnethyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carb"onsä ure, 7ß-[2- (5-Aminomethy 1-2-furyl)-acetylamino] -3-[ (5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7β-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-pyridiniurnmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7β-[2-(5-Aminomethy1-2-furyl)-acetylamino]-S-pyridiniummethyl-ceph-S-em-4-carbonsäure, 7ß'~ [2- (5-Aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] ■ 3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7β-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-S-hydroxymethyl-ceph-S-em^- carbonsäure, 3-Carbamoyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethy1-2-thienyl)-acetylamino]-ceph-3"em-4-carbonsäure, 3-Carbamoyloxymethyl-7ß- [?.- (5-aminomethy 1-2-furyl.) -acetylamino] -' ceph-3-em-4-carbonsäure, sowie deren Salze, die bei den angegebenen Dosen hervorragende antibiotische Wirkungen auf-

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weisen und entsprechend in Form .von antibiotisch wirksamen Präparaten Verwendung finden können.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können-in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man in einer Verbindung der Formel.

H₂N

CH

■N

.,C-CH₂-R₁

C(=O)-R₂

worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, und worin R-, und R~ die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon, die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel

RHN-CH₂-

CH₂-COOH

(HD ,

worin X und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon acyliert, und, wenn erwUnscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Aminomethylrest in die freie Aminogruppe überführt, und/oder eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R„ in eine freie oder in eine andersartig geschützte

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Cärboxylgruppe überführt, und/oder eine Gruppe R.. in eine andere Gruppe R₁ umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt."

Die Acylierung erlaubende Gruppen, die sich gegebenenfalls an der Arninogruppe eines Ausgangsmaterials der Formel.II befinden, sind beispielsweise organische Silyl- oder Stannylgruppen, ferner auch Ylidengruppen, die zusammen mit der Aminogruppe e±ne Schiffsche Base bilden. Die genannten organischen Silyl- oder Stannylgruppen sind die gleichen, die auch mit der Carboxylgruppe am . Cephemring die geschützte Carboxylgruppe ~C (-0) ~iL· zu bilden vermögen. Bei der Silylierung oder Stannylierung der Carboxj'lgruppe kann, bei Verwendung eines Ueberschusses des Silylierungs- oder Stannylierungsmittels, gleichzeitig die Aminogruppe silyliert oder stannyliert werden.

Die genannten Ylidengruppen sind insbesondere Arylmethylengruppen, worin Aryl insbesondere für einen carbocyclischen, in erster Linie monocyclischen Arylrest, z.B. für gegebenenfalls durch Nitro oder Hydroxy substituiertes Phenyl steht; solche Arylmethylengruppcn sind ζ·.Β. Benzyliden, 2-Hydroxybenzyliden oder 4-Nitrobenzylid'en. · ■'"'"■

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In einem Ausgangsmaterial der Formel II liegen gegebenenfalls ausser der Carboxylgruppe vorhandene weitere freie funktioneile Gruppen, wie eine freie Ifydroxygruppe R^, während der Acylierungsrenktion üblicherweise in, wenn erwünscht, Ie5.cht spaltbarer, geschlitzter " Form vor;· eine freie Hydroxygruppe kann z.B. in leicht spaltbarer verätherter oder veresterter Form vorliegen.

Das Ausgangsmaterial der Formel III kann auch in Form eines Säureadditions'salzes verwendet werden, in welchem die Aminogruppe in der protonierten, ionischen Form vorliegt.

Die Acylierung der freien oder der durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituierten Aminogruppe in dem Ausgangsmaterial der Formel II kann nach bekannter Weise durch Behandeln mit einer Säure der Formel III oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon durchgeführt werden.

Falls eine freie Säure der Formel III vorzugsweise mit geschützter Aminogruppe zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N₃N'-Diäthyl-, Ν,Ν'-Dipropyl-, N₅N' -Diisopropyl-,. N₅N'-Dicyclohexyl- oder N-Aethyl~N' ~7~dirnethylaminopropylcarbodiimid, geeignete Carbony!verbindungen, beispielsweise Carbon}^Tl-

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diimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Aethyl-5-phenyl-isoxazolinium~3'-sulfonat und N-tert,-Butyl-5-methyl-isoxazoliniumperchlorat, oder eine Acylaminoverbindung, z.B. 2-Aethoxy-l-äthoxycarbonyl-l, 2-diliydrochinolin.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure der Formel III, Vorzugspreise mit geschützter Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inkl. ein gemischtes Anhydrid, aber auch ein inneres Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Kalogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -chloride oder -bromide, ferner mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B." Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, oder mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Ilalogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancar-bonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäur.e, oder mit K iod er alkyl ·-

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halbes tern der Kohlensäure, V7ie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit 'organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfonsäuren,■ z.B. p~Tolu'olsul£onsäure.·

' Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate einer Säure der Formel III sind aktivierte Ester, Üblicherweise mit geschlitzter Aminogruppe in der Aminomethylgruppierung, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenylester, z.B. Pentachlorphenyl- oder 4-Nitrophenylester oder 2,4-Dinitrophenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazol-, z.B. 2-Benztriazolester, oder Diacylimincester, wie Succinylimino- oder Phthalyliminoester, ferner das Azid der Säure der Formel III, worin die Aminogruppe vorzugsweise geschützt ist.

Die Acylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. wie Triethylamin, oder Ν,Ν-Diniederalkyl-anilin, z.B. Ν,Ν-Dimethylanilin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallbydroxids,

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-carbonate, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kaliumoder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Aethylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Acylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbons au reainid, wie Ν,Ν-Diniederalkylamid, z.B. DimethylformanrLd, einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Aethylacetat, oder einem Nitril, z.B. Acetonitril, oder Mischungen davon, und, wenn notwendig", bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatomosphäre.

In einer Säure der Formel III oder in einem Säurederivat davon liegt die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vor, und ein Säurederivat kann, wenn erwünscht, in situ gebildet werden.. So erhält man z.B. ein gemischtes Anhydrid durch Behandeln einer Säure der Formel III oder eines geeigneten Salzes davon, wie eines Ammoniumsalzes, z.B. mit einem organischen Amin, wie N-Methylmorpholin, oder eines Metallsalzes, mit einem geeigne·

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ten Säureder5-vat, wie einem entsprechenden Säurehalogenid. einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure₅ z.B. Trichloracetj'lchlorid, oder mit einem Halbester eines Kohlensäurehalbhalogenids, z.B. Chlorameisensäureäthyl·- ester oder -isobutylester, und verwertet das so erhältliche gemischte Anhydrid ohne· Isolierung.

In einer erhaltenen Verbindung können, wenn erwünscht oder notwendig, funktioneile Gruppen in an sich bekannter Weise in andere funktionelle Gruppen übergeführt werden. In erster Linie " kann in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung eine geschlitzte Aminogruppe RHN- im Aminomethylsubstituenten der Acylaminogruppe freigesetzt und/oder eine geschlitzte Carboxylgruppierung der Formel -C(=O)-R„ in eine freie Carboxylgruppe Übergeführt werden; ferner kann man in an sich bekannter Weise eine freie Carboxylgruppe der Formel -C(¹O)-Rr, in eine geschützte, insbesondere eine physiologisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R₂ umwandeln und/oder eine Gruppe R-, in eine andere Gruppe R, umwandeln. Diese Umwandlungen werden in an sich bekannter Weise durchgeführt, wobei die Reihenfolge bei Mehrfachumwandlungen beliebig sein kann und üblicherweise von der Art der umzuwan-

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delnden oder abzuspaltenden Reste, sowie von den dazu benutzten Reaktionen abhängt.' Ferner .ist es möglich mehr als eine geschlitzte funktioneile Gruppe gleichzeitig in die entsprechenden freien funktioneilen Gruppen umzuwandeln. So kann man z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in .Gegenwart von Anisol, in einer erhaltenen Verbindung gleichzeitig eine tert.-Butyloxycarbonylamino- oder Diphenylmethoxycarbonylaminogruppe im Aminomethyl-Substituenten des Acylaminorestes in 7-Stellung und eine, den Rest der Formel -C(O)-R₂ darstellenden Diphenylmethoxycarbonylgruppe in die Amino- bzw. Carboxygruppe überführen.

Die Umwandlung einer geschützten Aminogruppe in eine freie Aminogruppe kann in an sich bekannter Weise durch Solvolyse oder Reduktion erfolgen.

Eine Formy!gruppe als Aminoschutzgruppe kann z.B. durch BehandelTi mit einem sauren Mittel, z.B. p-Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylicrungsrnittel, z.B. Iris- (triphenylphosphin) rhodiumchlorid, abgespalten werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann aus einer Acylaminogruppe eine leicht abspaltbare Acylgruppc, wie eine a-pglyy erzvei gl.e Nic-'deralkoxycarboiiyl^ruppc, ν., !>.

4 O fi :H ? / 1 1 4 b '

terfc.-Butyloxycarbonyl»· ferner eine polycj'clische Cycloalkoxycarbony!gruppe, z.B. 1-Adamantyloxycarbonyl, eine gegebenenfalls substituierte Dipheriylmethoxycarbonylgruppe, z.B; Diphenylmethoxycarbonyl, oder eine a-Furylniederaljcoxycarbony !gruppe, ferner auch eine 4-Hydroxy-3,5-bis-tert.-butyl~benzyloxycarbonylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure, wie Ameisen- oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Anisol, und eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder einer entsprechen-

den Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, V7ie -chlorid oder -acetat, üblicherweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden. Eine Phenacyloxycarbonylgruppe kann auch durch Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, abgespalten werden.

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Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung eine, durch eine geeignet substituierte Benzylox}⁷cärbonylgruppe geschützte Aminogruppe, -wie 4-Methoxy- oder 4-NitrobenzyloxycarbonylamiiiOj hydrogenolytisch, z.B, durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, z.B. Palladium, gespalten werden.

Eine Triarylmethyl-, wie die Trity!gruppe, kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

Eine in der Form eines Enamins oder eines dazu tautomeren Ketimins geschützte Aminogruppe, sowie die genannten, durch Arylthio, Aralkylthio und Arylsulfonyl geschützten Aminogruppen können z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, vor allem einer wässrigen Säure, wie einer organischen Carbonsäure, z.B. Ameisen-, Essigpder Propionsäure, oder einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, gegebenenfalls in Gegenwart eines'mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Aether, z.B. Tetrahydrofuran, oder auch einem Nitril, z.B. Acetonitril, gespalten werden.· Die Abspal-

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tung der genannten Thioschutzgruppen kann besonders rasch in Gegenwart von zusätzlichen Reagentien, wie Natriumthiosulfat, schwefliger Säure, Tbioacetarnid, Thioharnstoff und Kaliuinjodid erfolgen.

Ein2 mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Arninogruppe in einer erhaltenen Verbindung kann durch Behandeln mit einem wässrigen oder alkoholisehen Mittel, z.B. mit einem Niederalkanol, wie

Methanol, oder einem Gemisch davon, freigesetzt werden; Üblicherweise findet die Spaltung einer so geschlitzten Aminogruppe schon während der Aufarbeitung des Acylierungsproduktes statt.

Die bei der erfindungsgernässen Acylierung von Verbindungen der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine Silyl- oder Stanny!gruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionspi odukte, worin sich die organische SiIyI-- oder Stannylgruppe noch am Amidstickstoff befindet, werden üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere unter hydrolytischen und/oder alkoholytischen Bedingungen, z.B. wie sie bei der Abspaltung vor organischen Silyl- oder Stannylgruppen aus Aminogruppen Üblich sind, in Verbindungen der Formel I übergeführt.

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- 33 - · ■ .

Die bei der erfindungsgemässen Acylierung von Verbindungen der Formel II, worin die Aminogruppe durch eine Yliuengruppe substituiert ist, entstehenden Reaktionsprodukte, worin sich die Ylidengruppe am Amidostickstoff befindet, werden ebenfalls Üblicherweise bei der Aufarbeitung, insbesondere durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasser in Verbindungen der Formel I übergeführt.

In einer erfindungsgeraäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -(C=O)-R₉ kann diese in an sich bekannter Weise durch Solvolyse oder Reduktion, z.B. je nach Art der Gruppe R₂> in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B. durch einen Niederalkyl-' rest, wie Methyl oder Aethyl, veresterte Carboxylgruppe kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhj'droxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl-, wie .2,2,2-Trichloräthyl·- oder 2-Jocläthyl, oder eine Aryicarbonylmatbyl-, wie Plxniacy !gruppe, ver-

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esterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B, Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom~II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Airy !carbonyl-, z.B. Phenacy!gruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumiodid, in die freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete Aryimethylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 mn, wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4- und/ oder 5-Stellung, z.B. durch Niederalkoxj^- und/oder Nitrogruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit läng erwell ig em ultraviolettem Licht, z.B. Über 290 ηψ> wenn die Arylmethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Ben^yljrest bedeutet, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden, Aus einer, mit: einer geeignet: vorzweigion Nierieralkyl-

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gruppe, z.B. tert.-Butyl, eine mit einer geeigneten Cycloalkylgruppe, wie 1-Adamantyl, oder eine Diphenylmethylgruppe, z.B. Benzhydryl, veresterte Carboxylgruppe kann man die Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit.einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, freisetzen. Eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, wie eine durch einen geeignet substituierten Phenylrest oder einen Diacyliminorest veresterte Carboxylgruppe, -ferner auch eine mit dem 4-Hydroxy-3,5-di-tert.-butyl-benzylrest veresterte Carboxygruppe, sowie eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe kann durch Hydrolyse, je nach Art ' des Esters bzw. Anhydrids, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphosphatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine hydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. eine, durch 4-Methoxybenzyl oder 4-Nitrobenzyl veresterte Carboxygruppe, durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit nascierendem Wasserstoff oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

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Eine ζ.B. durch Siiylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weiße, z.B. durch Behandeln mit V/asser oder einem Alkohol, freigesetzt wear den..

In einer verfahrensgemä'ss erhältlichen Verbindung der Formel I, die eine freie Carboxylgruppe der Formel —C ("O)-R₀ · enthält, und in der die Aiüinogrupp'¹

/L

gegebenenfalls geschützt ist, kann die freie Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare, veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden. So kann beispielsweise eine freie Carboxyverbindung oder ein Salz davon, beispielweise ein Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalz, oder ein Erdalkalimetall-, wie Calcium- oder Magnesiumsala, oder ein gegebenenfalls substituiertes Ammoniumsalz, wie das Triäthylarnmoniurnsalz, durch Umsatz mit einem Niederalkanoyloxymethylhalogenid, z.B. -chloric! oder -broraid, in die entsprechende Niederalkanoj^loxymetlryloxycarbonylgruppe übergeführt werden.

Ferner kann man in einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, v?orin die AminogrLippe im Aminoinethylsubstituenten des Acylaminoestcrs vor-

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zugsweise geschlitzt ist, in an sich bekannter Weise die Gruppe R, durch einen anderen Rest R, ersetzen oder in einen anderen Rest R, umwandeln. So ist es z.B. möglich in einer Verbindung der Formel I, worin R, z.B. einen durch nucleo-

phiie Substituenten ersetzbaren Rest Y darstellt, oder in ein era Salz davon, durch Behandeln mit einer

Mercaptanverbindung der Formel HS—R„, HS-R^ oder HSH3. einen solchen Rest Y durch die Gruppe -S-R₃₅

-S-R, bzw. -S-R₁: zu ersetzen. Ein geeigneter 4 - ->

Rest Y ist beispielsweise eine freie oder veresterte, z.B. durch eine Halogenwasserstoff säure, wie Chlorwasser-· stoff- oder Bromwasserstoffsäure, oder vorzugsweise durch eine organische Carbonsäure, wie eine aliphatische (inklusive die Ameisensäure), cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische, araliphatische, heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Carbonsäure, ferner durch ein Kohlensäurehalbderivat, wie einen Kohlensäurehalbester, veresterte Hydroxygruppe. So^Nlche veresterte Hydroxygruppen sind z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxj^, sowie auch Halogenniecieralkanoyloxy, wie Ha log diacetyl oxy, z.B. Trifluoracetyloxy, sowie Dichloracetyloxy, ferner Formyloxy, oder auch gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxy, wie 4-Chlorbenzoylo:cy.

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Die Reaktion einer solchen Verbindung mit einem Mercaptan der Formel HS-iU, HSHl, oder HS-Rc kann unter neutralen oder schwach basischen Bedingungen in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel durchgeführt v/erden. Die basischen Bedingungen können beispielsweise durch Zugabe eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, -carbonats oder -bicarbonate, z.B. von Natrium-, Kaliumoder Calciumhydroxid-, -carbonat oder -bicarbonat eingestellt werden. Als organische Lösungsmittel können z.B. mit VJasser mischbare Alkohole, wie Methanol oder Aethanol, Ketone, wie Aceton, Amide, wie Dimethylformamid und dergleichen verwendet werden.

Ferner kann man eine Verbindung der Formel I, worin R, z.B. den oben definierten, durch nucleo- phile Substituenten ersetzbaren Rest Y darstellt,

mit einem tertiären Amin R₉ unter neutralen oder schwach

sauren Bedingungen, bevorzugt bei einem pH-Wert von etwa 6,5, in Gegenwart von Wasser und gegebenenfalls einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, umsetzen. Die schwach-sauren Bedingungen können durch Zugabe einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure oder

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auch Schwefelsäure eingestellt V7crden. Als organische Lösungsmittel können beispielsweise die vorstehend genannten, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel verwendet werden. Zur'Erhöhung der Ausbeute können der Reaktionsmischung gewisse Salze zugesetzt werden, beispielsweise Alkali-, wie Natrium- und insbesondere Kaliumsalze, von anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff- und insbesondere Jodwasserstoffsäure, sowie der Thiocyansäure, oder organischen.Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren,' z.B. Essigsäure. Vertreter solcher Salze sind beispielsweise Kaliumiodid und Kaliurnthiocyanat. Auch Salze von geeigneten Anionenaustauschern, z.B. von Amberlit JjA-I₃ mit Säuren, z.B. Essigsäure, können für diesen Zweck verwendet werden.

Salze von Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kanu man Salze von Verbindungen der Formel I mit s'aureri Gruppen z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Aethyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiornetrische Mengen oder nur einen klei-

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nen Ueberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen-der Formel I die basische· Gruppierungen enthalten, erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von Verbindungen der Formel I, Vielehe eine freie Carboxylgruppe enthalten, können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Amnoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen AusfUhrungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindung en als Ausgangsstoffe verwendet und die re.stliclien Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.

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Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktiorisbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten 'Verbindungen gelangt.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin die Aminogrup pe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

• Ausgangsstoffe der Formel III sind neu und bilden ebenfalls einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung; sie können nach an" sich bekannten Methoden hergestellt werden» .Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel IV

RHN-CH₂-I'' ^{s (IV)}

worin X und R die oben gegebene Bedeutung haben, oder ein Säureadditionssalz davon, wie das Hydrochlorid, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Acetylierungsmittel, z.B. einem Essigsäureanhydrid, inkl. einem Acetylhalogenid, wie Acetylehlorid, oder bevorzugt mit Acetanhydrid, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie einer Lewissäure, z.B. Aluminiumchlorid oder -brornid, oder einer Säure, wie PoIy-

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phosphorsäure, oder bevorzugt Trifluoressigsäure sowie deren Anhydrid in 5-Stellung acetylieren, wobei eine 5-Acetylverbindung der Formel

RHN-CH₂-

-CCi-CHo (V)

erhalten wird. Die Reaktion kann in einem wasserfreien Lb'sungs· mittel, wie gegebenenfalls chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. 1,2-Dichloräthan, oder einem Ueberschuss der eingesetzten flüssigen Reagentien, z.B. einem Ueberschuss an Trifluoressigsäure oder Essigsäure und/oder deren Anhydriden durchgeführt werden. Bei Verwendung von Trifluoressigsäure bzw. Trifluoressigsäureanhydrid kann gleichzeitig eine freie Aminogruppe durch den Trifluoracetylrest acyliert werden.

Verbindungen der Formel (V) können auch hergestellt werden, indem man Thiophen oder Furan mit einem N-(Hydroxymethyl)-acylamid, beispielsweise mit einem N-(Hydroxymethyl)-niederalkanoylamid, wie N-(Hydroxymethyl)-trifluoracetamid, in Gegenwart eines wässerentziehenden Mittels,' wie einer organischen oder anorganischen Säure oder einer Lewissäure, z.B. Trifluoressigsäure, konz. Schwefelsäure, Phosphorpentoxyd, Poly phosphorsäure oder Aluminiumchlorid, gegebenenfalls in einem

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wässerfreien Lösungsmittel, wie Eisessig, zu einem unter die Formel IV fallenden 2-(Acylaminomethyl) -thioph'en oder 2-(Acylaminomethyl)-furan umsetzt und dieses entweder isoliert oder bevorzugt in der gleichen Reaktionsmischung mit einem geeigneten Acetylierungsmittel, wie Acetanhydrid, in 5-Stellung acetyliert.

Είπε 5-Acetylverbindüng der Formel V,

worin die Aminogruppe vorzugsweise, z.B. durch den Tr ifluoracetylrest, geschützt ist, kann beispielsweise nach der Methode, von Willgerodt Oder Willge.rodt-Kindler, z.B. durch Erhitzen mit Ammoniumpolysulfid·oder mit einem primären oder sekundären Amin, wie Morpholin, und anschliessende Hydrolyse des intermediär gebildeten Thioamids, in eine Verbindung der Formel (III) umgewandelt werden.

Alternativ und bevorzugt kann eine Verbindung der Formel V, insbesondere eine solche Verbindung, worin die Aminogruppe z.B. durch den Trifludracetylrest geschützt ist, durch Erwärmen mit Thallium(III)nitrat in einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol, in Gegenwart einer Säure, z.B. Perchlorsäure, in einen Niederalkylester, z.B. den Methylester, einer Säure der Formel III umgewandelt werden, aus dem durch Hydrolyse die·freie Säure hergestellt werden kann.

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Bei der Hydrolyse eines nach Willgerodt oder WillgerodC-Kiiidler erhaltenen Thioamids oder eines nach der Thallium(III)nitratiiieChode erhaltenen Esters können je nach den Hydrolysebedingungen und der Art der gegebenenfalls vorhandenen Aminoschutzgruppen, diese ebenfalls abgespalten werden. Die vollständige Hydrolyse zu

einer Verbindung der Formel III und die anschliessende Einfuhrung einer Aminoschutzgruppe kann in einem Schritt erfolgen. Beispielsweise kann ein erhaltener Methylester einer Verbindung der Formel III, worin die Amiriogruppe mit der Trifluoracety!gruppe acyliert ist, z.B. der 2-(5-Tr ifluoracetaminomethyl-2-thienyl- oder -2-furanyl)-essigsäuremetbylester, durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxid, in Wasser oder V/asser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, zunächst hydrolysiert und hierauf in der gleichen Reaktionsmischung beispielsweise mit tert.-Butoxycarbonylazid behandelt werden, worauf nach Ansäuren und Üblicher Aufarbeitung die 2-(5-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl^-thieivyl- oder -2-furanyl)-essigsäure erhalten werden kann.

Eine Verbindung der Formel III mit ungeschützter Amiriogruppe kann aber auch isoliert werden und hierauf nach irgendeiner bekannten Methode eine der genannten

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- 45 - ■

Aininoschutzgruppen eingeführt werden. So kann man in die Aminogruppe 2.B. nach dem oben beschriebenen Acylierungsverfahren einen Acylrest als Aminoschutzgruppe einführen. Ferner kann in die freie Aminogruppe eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, eingeführt werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer SiIyI- und Stannylgruppe geschützt werden·. Solche Gruppen V7erden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie einem Dihalogendiniederalkyl-silan oder Triniederalkylsilyl-halogenid, z.B. Dichlor-dimethylsilan oder Trimethyl-silylehlorid, oder einem gegebenenfalls N--mononiederalkylierten* Ν,Ν-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsilylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederalkyl-silyl)-amin, (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1.073.530), oder mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(triniederalky !zinn) -oxyd, z.B. Bis- (tri-n-butyl-zinrO-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. Triathyl-zinn-

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hydroxyd, einer Triniederalkyl-niederalkoxyzinn-, Tetra--η leder alkoxy-ζ inn- oder Tetraniederalkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-nbutyl-zinnchlorid (siehe z.B. 'holländische Auslegeschrift 67/11107).

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführung einer 2-Carbcnyl-l~viny!gruppe geschlitzt werden, wobei Enamin- bzw. Ketiminverbindungen gebildet werden. Solche Gruppen können beispielsweise durch Behandeln des Amins mit einer !,S-Dicarbonylverbindungj z.B. mit Acetessigsäuremethylester oder Acetessigsäure-NjN-dimethylamid, ■ in einem wasserfreien Medium, z.B. einem 'niederen Alkanoi, wie Methanol, erhalten werden.

Arylthio- oder Arylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylschutzgruppen können in eine Aminogruppe durch Behandeln mit einem entsprechenden Arylthio- oder Ärylniederalkylthio-, ferner Arylsulfonylhalogenid, z.B. -chlorid, eingeführt werden.

Die reaktionsfähigen funktioneilen Säurederivate einer Säure der Formel III können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. SMurehalogonlde werden z.B. hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III, mit vorzugsweise geschützter Aminogruppe, oder ein Salz davon mit einem Halogonierüngsiaittel, beispielr»-

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weise Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Isobutylchlorformiat oder Oxalylehlorid, umsetzt. Die Umsetzung -wird bevorzugt in einem nicht-wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, und/oder einem tertiären Amin, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, oder einem tertiären cyclischen Amin, wie N-Methyl-morpholin, durchgeführt. Das erhaltene Säurehalogenid braucht nicht weiter gereinigt zu werden, sondern kann direkt mit dem Amin der Formel II zur Reaktion gebracht werden, wobei die gleichen' Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische verwendet werden können, die bei der Herstellung des Säurehalogenids brauchbar sind.

Symmetrische Anhydride oder von Halogeniden verschiedene gemischte Anhydride von Verbindungen der Formel III mit vorzugsweise geschlitzter Aminogruppe können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit einer freien Carboxylgryppe,. vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer der genannten Säuren, z.B. einem Niederalkylhalogenformiat oder einem NiedereIkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

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Aktivierte Ester von Verbindungen der Formel III mit vorzugsweise geschlitzter Arainogruppe können z.B. hergestellt werden, indem man eine entsprechende Verbindung mit freier Carboxylgruppe in.Gegenwart eines Carbodiimide, ζ-,B. eines der weiter vorn genannten Carbodiimide, wie N,N'»Dicyclohexylcarbodiimid, mit einem gegebenenfalls, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierten Phenol, wie u.a. Nitrophenol, z.B. 4-Nitrophe.no! oder 2,4-Dinitrophenol, oder Pplyhalogenphenol, z.B. 2,3,4,5,6-Pentachlorphenol umsetzt.

Im erf indungsgeraässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, ferner in der Herstellung der Ausgangsstoffe, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende freie funktionell le Gruppen in den Ausgangsstoffen, oder in den verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mercaptogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch

Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise, z.B. wie vorstehend beschrieben durch Solvolyse oder Reduktion freigesetzt werden.

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Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur entera1en oder vorzugsweise parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiuinaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais--, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstarke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natri.umalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Vorzugsweise, verwendet man die pharinakologicch wirksamen Verbindungen" der vorliegenden .Erfindung in Form von injizierbaren, z.B.

intravenös verabrpichbaren Präparaten oder von Infusions-

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lösungen. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyopb.il iß ier.t en Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial·, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Nets- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharma-kologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lb'sung s- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100 7o, insbesondere von etwa 1 % bis etwa 50 %, Lyophilisate bis zu 100 % des Aktivstoffes.

Wenn "nicht anders definiert, bedeutet der Ausdruck "nieder", z.B. in Niederalkj^l, Niederalkoxy und dergleichen, dass die betreffende Kohlenwasserstoffgruppe bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome besitzt. Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. ·

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Beispiel 1

Man löst 0,90 g 2- (5~tert.»Butdx3^?carbonylaminoniethyl-2-thienyl)-essigsaure in 20 ml Methylencblorid (dest:. über Ph.osphorp ent oxid) und 334 mg N-Methylmorpholin, kühlt die unter Feuchtigkeitsausschluss gehaltene Lösung auf -20° C und fügt tropfenweise 0,45 ml Isobutj'lchlorforrniat zu, wobei die Temperatur zwischen -15° und -20° C gehalten wird. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung-von 1,04 g 7/3-Amino-cephalosporansäurediphenylmethyl'ester in 5 ml Methylenchlorid zu, worauf man 2 Std. bei -10° C und 8 Stunden bei Raumtemperatur weiterrUhrt. Man giesst auf eiskal- ■ tes Wasser, stellt den pH mit Dikaliumhydrogenphosphat auf 8,0 und extrahiert wiederholt mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel unter -vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird aus Aether kristallisiert. Man erhält den 3-Acetoxymethyl~7ß-[2~(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester,-Smp. ' 134-136° C. DUnnschichtchromatogramm (Silicagel; Hexan/Essigester/ Methanol 20:40:40): Rf = 0,71, Infrarotabsorptionsspektrum (Nu j öl): Banden bei 3.03 ρ; 5.68 ja; 5.77 μ; 6.02 p; 6.26 ρ;

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6.57 μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in AeLhanol): ^rnax ^{= 245 nm} ⁽^~ ^{I5 l00)}· '

Eine Mischung von 1,80 g des obigen 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(5· tert. -butoxycarbonylaminoiTiethyl-2-thienyl) -acetylamino] ceph-S-ero-A-carbonsaure-diphenylraethylesters₅ 5 ml Anisol und 20 ml Trifluoressigsäure wird in einem geschlossenen Kolben 15- Minuten bei Z immer temp era tür gerührt* Die Lösung wird unter Zusatz von Toluol zweimal im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Aether verrieben und abfiltriert. Man erhält 1,2 g eines Pulvers, das in 30 ml 90%-igem Methanol gelöst wird. Man bringt die Lösung mit einigen Tropfen Triäthylaniin/Methanol (1:4)-Gemisch auf pH 6 und lässt bei niederer Temperatur (etwa 6°) auskristallisieren. Die in feinkristalliner Form anfallende S-Acetoxymethyl-'/jß- [2- (5-arninomethyl-2·- thienyl)-acetylamino]-ceph-3~em-4-carbonsäure wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, Smp.. ]>200" C (Zersetzung); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 N Salzsäure):> _r = 243 raii (£ - 14800); Infra-

max

rotabsorptibnsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 3,02 u, 5,68 ρ, 5,77 μ, 5,99 μ, 6,13 μ und 6,52 μ.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 20 g Thenylamin-hydrochloricl in einem Gemisch von 100 ml Trifluoressigsäure und 100 ml Acetanhydrid wird unter Feuchtigkcitsausschlusf. während 2 St:d.

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bei 55° C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck vollständig eingeengt, mit 50 ml Toluol versetzt und nochmals eingeengt. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch SiIicagel filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Nach Umkristallisation aus Aether erhält man das 2-Acetyl-5--trifluoracetylaniinomethyl-thiophen vom Smp. 83-84° C.

2-Acetyl-5-trifluoracetaminomethyl~thiophen kann auch wie folgt hergestellt werden:

Man gibt 8,0 ml Thiophen zu einer Lösung von 14,3 g N-Hydroxymethyltrifluoräcetamid in 25 ml Trifluoressigsäure, hält Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss, gibt 100 ml Acetanhydrid zu und erwärmt 20 Stunden auf 65° C. Aufarbeitung der Reaktionsmischung und Reinigung des erhaltenen 2-Acetyl-5-trifluoracetylaminomethyl-thiophens erfolgen wie in der von 2-Thenylamin-hydrochlorid ausgehenden Methode.

Eine Lösung von 34,2 g Thallium-(III)-nitrat-trihydrat in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 40 ml 70%-iger Perchlorsäure versetzt und bei +5° C unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20 g 2-Acetyl-5-trifluor-acetylamino-thiophen in 500 ml Methanol innerhalb von 15 Minuten zugetropft.

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Die Lösung wird auf 50° C erwärmt und bei dieser Temperatur während 2\ Stunden gerührt. Das Reaktionsgemische wird auf ca. +5° C abgekühlt und auf eine eiskalte Lösung von 120 g Dikaliumhydrogenphospbat in 300 ml Wasser gegossen. Man filtriert und wäscht den Filterrückstand mit Methanol. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ca. 300 ml eingeengt und dreimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen," Ub'er Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum eingeengt. Es verbleibt der 2-(5-Trifluoracetylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremethylester, Kp. 116-120° C/0.02 mm Kg;

In einem anderen Experiment wurde zu einer Lösung von 35.5 g Thallium-(III)-nitrat-trihydrat in 100 ml Methanol unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20 g 2-Acetyl-5-trifluoracetylamino-thiophen in 500 ml Methanol innerhalb 15 Minuten zugetropft. Weiterverarbeitung der Reaktionsmischung und Isolierung des 2-(5-Trifluoracetylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremethylesters erfolgt' auf analoge Weise.

Dünnschichtchromatogramui (Silicagel; Toluol/Essigsäureäthylester 60:40): Rf =0,65; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): Banden bei 2,93 u, 3,39 u, 5,75 μ und 5,80 μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Aethanol): 240 nra (E= 9700).

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Zu einer Lösung von 9,7 g 2- (5.-Trif luoracetylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäuremetbylester in 50 ml Dicyan werden bei 20° C unter Stickstoffatmosphäre 40 ml 2 N Natronlauge gegeben. Man rllhrt 2 Stunden bei 20-25° C, verdünnt mit 50 ml Dioxan und gibt' 8,5 ml tert.-Butoxycarbonylazid zur Lösung, worauf man bei 20-25° C während

16 .Stunden weiterrührt. Das Reaktionsgemisch. wird auf ca, 5° G gekühlt und mit 207o~iger Phosphorsäure (ca. .40 ml) auf pH 2,5 gestellt. Man engt unter reduziertem Druck auf ca. 50 ml ei.n und extrahiert dreimal mit je 200 ml EssigScäureäthyleßter. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen,' über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Behandlung mit Norit entf-ärbt und eingeengt. · Umkristallisation aus Aether ergibt 2-(5~N~tert.-Butoxy-· carbonylaniinomethyl-2-thienyl) --essigsaure vom Srap. 114-115° C. •Dünnschichtchromatogramm: (Silicagel; Chloroform/Essigeste-r/Essigsäure 80:19:1) Rf = 0.2; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 3.03 u, -. 5.84 μ; 6.05 μ; Ultraviolettabsorptionsspektrum'(in Aethanol) ^-.no^ ⁼ 24° ^nm (£" 8900).

Ul ei X.

Beispiel 2

Zu einer gerührten Suspension von 2,13 g 7β-Amino-3₇[(6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-ylthio)-methyl]-ceph~3-em-4-carbonsiJure In 20 ml· Methylenchlorid werden bei 20-25° C L", 50 ml- Triethylamin, 1,6 ml N, N-D ime thy lan 11 in und 2,3 ml Trlmethylchlorsilan gegeben; Man erwärmt: unter Rühren

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während 20 Minuten auf "60° C und kühlt dann auf +5° C ab. Gleichzeitig löst man 1,95 g 2- (5-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 20 ml Methylenchlorid, 0,05 ml Dimethylformainid und 5 ml Oxalylchlorid. Man rührt unter leichtem Stickstoffstrom wahrend 30 Minuten bei Rückfluss temperatur,' destilliert die leicht fluchtigen Anteile am Vakuum ab und löst den öligen Rückstand in 10 ml Methylenchlorid. Diese Lösung fügt man bei 5-10° C zu der Lösung, welche die nunmehr silylierte Aminkomponente enthält. Man rührt 2 Stunden bei 10-25° C₅ giesst auf Wasser, stellt das Gemisch mit Natriumbicarbonat auf ca. pH 7, extrahiert mit Methylenchlorid, säuert mit konzentrierter Salz säure vorsichtig auf ca. pH 2 an und filtriert den gebildeten Niederschlag ab. Man wäscht wiederholt mit V/asser und erhält nach anschliessender Trocknung des Filtergutes am Hochvakuum über Kaliumhydroxyd die 7/3-[2-(5-tert. -Butoxycarbonylaminometby 1.-2-thienyl) -acetylamino] -3-[ (6~methyl-l-OK.ido--pyridazin-3-ylthio) · methyl] ~ceph-3-em-4-carbonsäure, Dünnschichtchroaiatogramai (Silicagel; Eisessig/Wasser/Butanol 45:10:45); Rf = 0,58; Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl): Banden bei 5,63 u und 5,96 μ.

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Man löst 3,7 g 7ß- [2- (5-tert.~]3iU-oxycarbonylaminomethyl-2--thienyL) -acetamino] -3- [ (o-methyl-l-oxido-pyrida^in-S-ylthio)~metlryl] -ceph-3-em-4-c?rbqnsa'ure in 30 ml Trifluoressigsäure und entfernt die flüchtigen Anteile nach 10 Minuten am Vakuum unter wiederholtem Zusatz von Toluol. Man verrührt mit 50 ml Methanol» filtriert unlösliches Material ab und fällt das Produkt durch Zugabe von Tri~ ätbylamin (bis ca. pH 4,5) aus. Man filtriert, wäscht mit Aether, trocknet den Filterrückstand und erhält so die 7/3- [2- (5-An-,inomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -3- [ (6-methyll~oxido-pyridazin-3--ylthio) -methyl] -eeph-3-em-4-carbon- . säure, Smp. )>180^o (Zersetzung); Ultraviolettabsorptions» spektrum (in 0,01 N v?ässrige Natriumhydrdgencarbonatlösung): >, = 235 rau (2 = 18300); 267 ιημ (£ - 15200); und

max ''

338 reu (8 — 4250); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineral-Öl): Banden bei 3,07 p, 5,63 μ, 5,97 u und 6,52 u.

Beispiel 3

Man erwärmt unter Rühren eine Mischung von 0,95 g 7 β [2(5-Ara.no;nethyl-2·-thienyl) - acetylamino] -3-acetoxymethyl· ceph-3-em-4-carbonsäure, 0, 3 · g 3-Mercapto-6"inethylpyridazin-l~o>:yd und 180 mg .Kritriumbicarbonat in 20 ml

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VJasser während 24 Stunden auf 50° C, behandelt mit Aktivkohle und filtriert. Das FiItrat wird mit Essigsäure auf pH 4,1 gestellt. Man filtriert ab und behandelt den FiI-terrückstand mit Methanol. Der methanollösliche Anteil wird wie im Beispiel 2 gereinigt. Man erhält die nach spektroskopischen Daten mit dem nach der Methode des Beispiels 2 erhaltenen Produkt identische 7ß»[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino]-3-[ (6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-ylthio) "methyl ] -c"eph"3--em~4-carbonsäure.

Beispiel 4

Man löst 1,87 g 2- (5-tert.-Butoxycarbonylaminomethyl~2-furyl)-essigsaure in 200 ml Methylenchlorid (dest. über Phosphorpentoxid) und 0,80 ml K-Methylmorpholin, kühlt die unter Feuchtigkeitsausschluss gehaltene Lösung auf »20° C und fügt tropfenweise 1,0 ml Isobutylchlorformiat zu, wobei die Temperatur.zwischen -15° und -20° C gehalten wird. Nach 30 Minuten gibt mim eine Lösung von 2,31 g 7/ϊ~Ληιίηο-

cephalosporansäurediphenylinethylester in 10 ml Metliylenchlorid zu, worauf man 2 Stunden bei -10° C und 8 Stunden bei Raumtemperatur weiterrührt. Man giesst auf eiskaltes Was-

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ser, stellt den pH mit Dikaliumhydrogenphosphat auf 8,0 und ■extrahiert wiederholt mit Methyl.enchlorid. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat getrocknet worauf da-s Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt-wird. Man erhält den 3-Acetoxymethyl--7ß- [2- (5-tert. butöxycarbon3⁷laminomethyl--2-furyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester als farblosen Schaum, der direkt weiterverarbeitet wird, DUnnschichtchromatogramrn (Silicagel; Hexan/Essigester/Methanol 20: 40; AO): Rf = 0,84. · ,

Eine Mischung von 3,70 g des obigen 3--Acetoxymethyl-7ß-[2- (5-tert, -butoxycarbonylaminoinethyl-2~furyl) -acetylarnino] -ceph-3-em--4-carbonsäure~diphenylmethylestcrs, 5 ml Anisol und 20 ml Trifluoressigsäure wird in einem geschlossenen Kolben 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Die Lösung wird unter Zusatz von Toluol zweimal im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit Aether verrieben, abfiltriert und während- 12 Stunden am Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1,2 g eines Pulvers, das in 30 ml 90%-igem Methanol gelöst wird. Man bringt die Lösung mit einigen Tropfen Triethylamin/ Methanol (1:4)-Gemisch auf pH 6. und lässt bei niederer Temperatur (etwa 6°) auskristallisieren. Die in feinkristal-

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liner Form anfallende 3"Acet:oxymcithyl"7/'i- [?.-■ (5-amiiio:noi:.hy3 2-fury 1) -acety !amino] -ceph-3-eih-4-carbonsä"ure wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet, Smp. ca» 220° C (Zersetzung); Ultraviolettabfiorptionsspektrum (in 0,1 N Salzsäure): > _v = 260 mu (£ - 9700); Infra-

IUcIX

rotabsorptionsspektrum (in Mineralöl).: Banden bei 3,0 u, 5,68 u, 5,77 μ und 6,04 μ; Titriertes Aequivalent-Ge-wicht: 411 (berechnet: 409,42); pl^_g - 8,57.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 50 g Furfurylamin und 150 ml Trifluoressigßäureanhydrid wird unter Feuchtigkeitsausschluss während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt« Man gibt 150 ml Essigsäure dazu und rührt während 2 Stunden bei 55° C weiter. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck vollständig eingeengt, mit 50 ml Toluol versetzt und nochmals eingeengt. Das Rohprodukt wird in Essigester gelöst, mit Aktivkohle behandelt, durch SiIicagel filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt. Mach Umkristall isation aus Aether erhält man das 2-Acetyl-5-trifluoracetylaminomethyl-furan vom Smp. 99-100° C. Ultraviolettabßorptionsspektrum (in Alkohol): 275 mu (£. ~ 15500)

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Eine. Lösung von 39.8 g Thallium- (III) -nitrat-trihydrat in 100 ml Methanol wird unter Eiskühlung mit 40 ml 70%-iger Perchlorsäure versetzt und bei +5° C unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 20 g 2~Acetyl-5-tr.ifluor-acetylarninofuran in 500 ml Methanol innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Lösung wird auf 50° C erwärmt und bei dieser Temperatur während- 2\ Stunden gerührt.. Das Reaktionsgeinisch wird auf ca. +5° C abgekühlt und auf eine eiskalte Lösung von 120 g Dikaliumhydrogenphosphat in 300 ml Wasser gegossen. Man filtriert und wäscht den Filterrückstand mit Methanol. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ca. 300 ml eingeengt und dreimal mit 150 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser und anschliessend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuuni eingeengt. Es verbleibt der 2-(5-Trifluoracetylaminomethyl-2-furyl)-essigsä'uremethy] ester.

Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Toluol/Essigsäureäthylester 60:40): Rf =0,35 Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid):· Banden bei 2,94 y, 3,39'u und 5,80 u.

Die vorstehende Reaktion kann auch ohne Zugabe von Perchlorsäure durchgeführt werden, wobei dann auch die Eiskühlung auf +5⁰C nicht nötig ist.

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Zu einer Lösung von 18,4 g 2- (5-Trif luoracetylaininomethyl-2-furyl)~essigsäuremethylester in 100 ml Dioxan werden bei 20° C unter Stickstoffatmosphäre 75 ml 2 N Natronlauge gegeben. Man rührt 4 Stunden bei 20-25° C₅ verdünnt mit 100 ml Dioxan und gibt 34 ml tert_t-Butoxycarbonylazid zur Lösung, worauf man bei 2.0-25° C während 16 Stunden weiterrlihrt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca« 5°' C gekühlt und mit 20%-iger Phosphorsäure (ca. 40 ml) auf pH 2,5 gestellt. Man engt unter reduziertem Druck auf ca. 100 ml ein und extrahiert dreimal mit je 200 ml Essigsäuretähylester. Die Extrakte .werden mit Kochs'alzl b'sung gewaschen, Über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Behandlung mit Norit entfärbt und eingeengt. Uinkristallisation aus Aether ergibt 2- (5-N-tert·. -Butoxycarbonylaminomethyl-2-furyl)-essigsäure vom Smp. 72-73° C.

Beispiel 5 ^N

Zu einer Suspension von 2,0 g 7-Amino-3-(1-methyl-IH-tetrazol-5-ylthio)-methylceph~3-em-4-carbonsäure in 60 ml Methylenchlorid werden 1,5 ml Triethylamin, 1,6 ml N₅N-Dimethy!anilin und 2,3 ml Tripaethylchlorsilan gegeben. Man erwärmt unter Rühren während 20 Minuten auf 40° C und

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kühlt dann auf -10° C ab. Dazu gibt man ein Lösung von 2~(5-tert.-Butoxycarbonyl.aminomethyl-2-thienyl)-essigsäurecblorid in 20 ml Methyletichlorid, welche in der im Beispiel 2 aufgeführten Weise aus 1,95 g 2~ (5-tert.»Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure dargestellt wurde. Man rührt 2 Stunden bei 0-25° C, giesst auf Wasser, stellt das Gemisch mit Natriumbicarbonat auf ca, pH 7, extrahiert mit Methylenchlorid, säuert mit konzentrierter Salzsäure vorsichtig an, und filtriert den.gebildeten Niederschlag ab. Man wäscht mit Wasser und trocknet das Filtergut am Vakuum bei Raumtemperatur. Man löst das getrocknete Zwischenprodukt in 5 ml Trifluoressigsäure unter Rühren ■ und engt nach 10 Minuten die Lösung unter wiederholter Zugabe von Toluol am Vakuum ein. Man verrührt den Rückstand mit 50 ml Methanol, filtriert, stellt das Filtrat mit Triethylamin auf ca. pH 6 und belässt 2 Stunden im Kühlschrank. Filtration und Waschen des Filtergutes mit wenig Methanol und Aether ergibt die 7/3- [2- (5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäurei DUnnschichtchromatogramm (Silicagel; Acetonitril/Wasser 4:1): Rf = 0,25; Ultraviolett· absorptionsspektrum (in 0.01 N wässriger Natriumbicarbonatlösung) : )| = 242 mu (S= 14100); Infrarotabsorptionsapektrum (in Mineralöl): Banden bei 3,07 ρ, 5,64 u, 5,97 μ, 6,26 μ, 6,64 u etc.

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Beispiel 6

Man löst 3,28 g 2-(5-N-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsaure in 250 ml Methylenchlorid und 1,33 ml N-Methylmorpholin. Diese Lösung wird analog zu Beispiel 1 Vorerst mit 1,58 ml Isobutylchlorformiat und dann mit einer Lösung von 3,3 g 7ß-Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäuredipheny!methylester in 25 ml Methylenchlorid umgesetzt und anschliessend aufgearbeitet. Nach Umkristallisation aus Aether erhält man 3-Methyl-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetamino]-ceph-S-em-^-carbonsäurediphenylmethylester vom Smp. 138-141° C; DUnnschichtchromatogramm (Silicagel; Toluol/Aethylacetat 6:4) Rf = 0,48.

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 2,8 g 3-Methyl-7ß-[2-(5-tert.-butyloxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)· acetamino] -ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethyleste.r durch Behandlung mit 7 ml Anisol, 30 ml Trifluoressigsaure und anschliessende Neutralisation mit Triethylamin in Methanol in die 3-Methyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-äcetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure übergeführt. Infrarotabsorptionsspektrum (Mineralöl): 2,88 μ, 3,17 _;u, 3,80 u, 5,69 u, 6,02 u, 6,40 μ, 6,45 u; Ultraviolettabsorptionsspectrum (Aethanol): = 243 nm (C= 11 200); } . =219 nm (£= 6900).

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Beispiel 7

Eine Lösung von 1,16 g 3~Acetoxymethyl-7ß[2-(5-tert.-butoxycarboriylaminoinethyl-2-thienyl)-acet:ylamino]-ceph-3-ern-4-carbonsäure und 0,185 g Nafcriumbicarbonat in 10 ml Wasser wird zu einer bei 50° C gehaltenen Lösung von 2,0 g Natriumthiobenzoat in 10 ml Wasser gegeben. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit 20 proz. Phosphorsäure angesäuert und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Petroläther und Aether verrieben, abfiltriert und getrocknet.

Der FilterrUckstand wird in 3 ml Pyridin und 3 ml Dioxan aufgenommen und mit 2,1 ml 40 proz. Quecksilber-(II)-perchloratlösung sowie 1,0 ml Thiobenzoesäure umgesetzt. Man erwärmt 1 Stunde auf 50° C, kühlt ab, verdünnt mit Wasser und Aethylacetat, trennt die wässrige Phase ab, behandelt die,se mit einem basischen Ionentauscher und lyophilisiert anschliessend. Dünnschichtchromatogramm des Lyophilisates: Rf = 0.12 (Butanol/Eisessig/Wasser 45:45:10). Das Lyophilisat wird mit 1 ml Trifluoressigsäure behandelt und nach 15 Minuten wieder eingeengt und getrocknet. Neutralisation mit Triäthylamin in Wasser/Methanol, Filtrieren und Trocknen ergibt 7ß[2-(5-

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Aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -3- (1-pyridinio-methyl) ceph-3-em-4-carboxylat, dessen Struktur im Einklang steht mit den spektroskopischen Daten und insbesondere mit dem NMR-Spektrum: ö = 7,8 - 9,4 (m

-Beispiel ·8

Eine Lösung von 4,89 g 2-(tert. -Butoxycärbonylaminomethyl-2-thienyl)-essigsäure in 90 ml Tetrahydrofuran wird bei -15° C mit 2,5 ml Triäthylamin und 2,35 ml Isobutylchlorformiat umgesetzt. Nach 30 Minuten gibt man eine Lösung von .4,68 7j3-Aminocephalosporansäure in 50 ml· Tetrahydrofuran und 20 ml Wasser sowie 2,35 ml Triäthylamin zu, rührt 1 Std. _vbei -5° C und lässt nach Entfernung des Kühlmittels 2 Std. ausreagieren. Das Reaktionsgemisch wird teilweise eingeengt, mit 20 prozentiger Phosphorsäure angesäuert und mit Essigester aufgearbeitet. Man gibt zum eingeengten Extrakt Cyclohexan bis zur leichten Trübung und filtriert nach einigen Stunden die 3-Acetoxymethyl-7/3-[2-(5-tert. -butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure ab. Dünnschichtchromatogramm (Silicagel; Chloroform/Aetbylacetat/Eisessig 80:19:1): Rf = 0,84. Ultraviolettabsorptionsspektrum (Alkohol): Ti 244 mu (£ = 14200)

max

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Beispiel 9

Eine Aufschlämmung von 3,78 g 3-Acetoxymethyl-7/3-[2-(5-tert. butoxycarbonylamino-methyl-2-thienyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 100 ml Wasser wird unter Rühren mit IN Natronlauge bis· zu pH 7,3 versetzt. Man gibt 5,0g Zell-Lyophilisat aus Bacillus subtilis, ATCC 6633 zu, rührt bei 35° C und hält die Reaktionsmischung durch fortlaufende Zugabe von IN Natronlauge bei pH 7,4, bis keine Lauge mehr verbraucht wird. Man überschichtet mit 300 ml Aethylacetat und säuert mit 20 proz. Phosphorsäure auf pH 2 an. Man trennt die wässerige Phase ab, extrahiert diese mit 200 ml Aethylacetat> wäscht die organischen Extrakte mit Kochsalzlösung, trocknet mit Natriumsulfat und setzt mit 3,0 g Diphenyldiazomethan in 30 ml Dioxan um. Nach 4 Stunden wird eingeengt und mit Cyclohexan versetzt, worauf der 3-Hydroxymethyl-7j3-[2-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethylr2-thienyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäurediphenylmethylester abfiltriert wird. DUnnschichtchromatogramm (Silicagel: ToIuöl/Aceton 2:1) Rf = 0,32; Ultraviolettabsorptionsspektrum (Alkohol)^ = 243 mu (6 = 13600).

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Beispiel 10

Eine Lösung von 3,45 g 3-Hydroxymethyl-7ß[-2-(5-tert.-butoxycarbonylaminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-ceph-3-em~4-carbonsäure-diphenylmethylester in 60 ml Aceton wird mit 1,40 g Trichloracetylisocyanat umgesetzt. Nach 2 Stunden wird mit 50 ml Wasser verdünnt und am Vakuum auf ca. 50 ml eingeengt. Man extrahiert mit Aethylacetat und chromatographiert die einge-, geengten Extrakte an Silicagel, welches vorgängig mit 5% Wasser desaktiviert wird, mit Aethylacetat als Laufmittel. Das am Vakuum eingedampfte Material [DUnnschichtchromatogramm (Silicagel; Toluol/Aceton 2:1): Rf = 0,57] wird bei 0° C mit 4 ml Trifluoressigsäure und 2,5 ml Anisol umgesetzt. Man engt ein, trocknet 10 Stunden am Hochvakuum, nimmt in 5 ml Methanol auf und stellt mit Triethylamin auf pH 6,0. Hierauf verdünnt man mit Aether und filtriert nach 2 Stunden die 3-Carbamoyloxymethy 1-7/3 [2-.(5 -aminomethy 1-2-thienyl) -acetylamino) -ceph-3-em-4-carbonsäure ab. Ultraviolettabsorptionsspektrum (0,01 N Salzsäure):^ = 243 mu (£. = 14100).

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Beispiel 11

Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g der 3-Acetoxy· methyl-7/3·- [2- (5-anmaoiriethyl-2~thienyl) --acetamino] -ceph-3-era-4-earbonsäure werden v?ie folgt hergestellt:

Zusaminensetζuηg (für 1 Ampulle oder Vial)

3-Acetox}⁷methyl-7ß- [2- (5»aminomel:hyl~2- ■

thienyl)-acetamino] •-ceph-3~em-A-carbon·· • sliure . ' · 0,5 g

Mannit · 0,05 g'

: Eine sterile v?ässrige Lösung der 3-Acetoxyni3thyl~7/3- [2- (5-aminomethy1-2-thienyl)-acetamino]«ceph-S-em-A-carbonsäure

, und des Mannits v?ird unter aseptischen Bedingungen in 5 .1 .

■ ml.-Ampullen oder 5 ml.-ViaIs verschlossen und geprüft.

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Beispiel 12

,'Trockenpulvei: oder ViaIs,. enthaltend 0,5 g der 7ß-[2-(5-Aminomethyl ·-?.--thienyl) -acetamino] -3- [ (ö-methyl-l-oxido- ' pyridaxin-3-ylthio) -methyl] -eeph-S-ern-A-carbonsaure werden V7ie folgt hergestellt:

ZuRammenSetzung (für 1 Ampulle -oder Vial)-

7ß~[2- (5-Aminomethyl"2-thieny'l) -acetamino] -

3-[ (6-inethyi-l-oxido-pyridazin-3-ylthio)-

methyl]-ceph-3~em-'t-carbonsäure " 0,5 g

Mannit ' · ■ - 0,05 g

Eine sterile v?ässrige Lösung der 7ß-]2-(5-Aininornethyl-2-thienyl) -acetamino] -3- [ •(6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-yl~ thio) -methyl] -ceph-^-era-A-carbonsäure und des Mannits V7ird unter aseptischen Bedingungen ·in 5 ml.-Ampullen oder 5 ml.-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft. ^:

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Claims

Patentansprüche

(%/ Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der

F ormel

R-KN-CH₉-

•x-

CH_r

r (D

C(=O)-R₂

worin X Schwefel oder Sauerstoff, R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R₁ Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine substituierte Ammoniumgruppe, R₂ Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbony!gruppierung der Formel -C(^O)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest bedeuten, sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

H₂N

/^S\

CH,

C-CH₂-R₁

0(-O)-R₂

409842/11 Ab

worin die Aminogruppe gegebenenfalls durch eine die Acylierung erlaubende Gruppe substituiert ist, und worin R-, und R₉ die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon, die Aminogruppe durch Behandeln mit einer Säure der Formel

RHN-CH

₂ ¹^ yCH₂-COOH (III),

worin X und R die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Säurederivat davon acyliert, und, wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Aminomethylrest in die freie Aminogruppe überführt, und/oder eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R₉ in eine freie oder in eine andersartig geschützte Carboxylgruppe überführt, und/oder, eiue Gruppe R, in eine andere Gruppe R, umwandelt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel II die Gruppe R~ für eine freie oder eine verätherte Hydroxygruppe steht, wobei die letztere zusammen mit der Carbonylgruppe der Formel ~C(=0)— eine leicht spaltbare, veresterte Carbox3⁷lgruppe bildet.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R„ für eine in α- oder ß-Stellung substituierte und/oder in α-Stellung verzweigte Niederalkoxygruppe steht.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe R~ die tert.-Butyloxy-, die Diphenylmethoxy- oder die Trimethylsilyloxygruppe darstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem Ausgangsmaterial der Formel III die Aminogruppe durch eine leicht abspaltbare Aminoschutzgruppe geschützt ist.

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6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminogruppe durch eine Acyl-, Ary!methyl-, 2-Carbonyl-l-vinyl-, Arylthio-, Arylniederalkyltliio-,
Arylsulfonyl-, oder eine organische Silyl- oder Stannylgruppe oder in Form eines Säureadditionssalzes geschlitzt ist.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminogruppe durch die tert.-Butoxycarbonylgruppe geschlitzt ist.
8. ' Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als funktionelles Derivat eines Ausgangsinaterials der Formel III mit vorzugsweise geschlitzter Aminogruppe, ein Anhydrid oder ein aktivierter Ester verwendet wird.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, 'dass ein gemischtes Anhydrid, gebildet aus einer Verbindung der Formel III, worin die Aminogruppe geschlitzt
ist, und einer Halogenwasserstoffsäure, wie der Salzsäure, einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, wie der Pivalin- oder Trichloressigsäure, oder einem Niederalkylhalbester der Kohlensäure, wie dem Aethyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, verwendet wird.

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10. Verfahren nach Anspruch δ, dadurch gekennzeichnet, dass ein aktivierter Ester, wie ein substituierter Phenylester, z.B. der 2,4-Dinitrophenylester, einer Verbindung der formel III mit gegebenenfalls geschützter Aminogruppe, verwendet wird.
il. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines sMurebindenden ■ Mittels, in einem nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch acyliert.
; 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch ', gekennzeichnet, dass man in Gegenwart eines organischen - Amins, wie N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin oder Mischungen davon acyliert.
■ 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe im Aminomethylrest in die freie Aminogruppe überführt.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=O)-R„ in eine freie oder eine andersartig geschützte Carboxylgruppe überführt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, oder einem Salz davon, eine Gruppe R, in eine andere Gruppe R, umwandelt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R-, einen durch nucleophile Substituenten ersetzbaren Rest Y darstellt, die Gruppe Y durch Behandeln mit einer Mercaptanverbindung der Formel ES-R^, worin R,

: einen niederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellt, . HS-R,, worin R, den Rest eines gegebenenfalls substituier-_ ten, mit einem Ringkohlenstoffatom an den Schwefel gebundenen, heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Ringsystems mit 1 bis 4 Stickstoffatomen und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom der Gruppe Sauerstoff und Schwefel darstellt, oder HS-Rc, worin R₁. den Rest eines gegebenenfalls substituierten, mit einem Ringkohlenstoffatom an den Schwe- - -fei gebundenen, heterocyclischen, -mono- -oder bicyclischen

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Ringsystems, das einen Sechsring mit einem oder zwei Stickstoffatomen enthält, wobei ein Stickstoffatom dieses Ringsysterns eine Oxidogruppe oder ein Kohlenstoffatom eine Oxogruppe trägt, durch eine Gruppe -S-R-, "~S-R, oder -S-R₅ ersetzt, oder durch Behandeln mit einem tertiären Amin Rq in eine quartäre Ammoniurngruppe R^, wobei das Stickstoffatom an.das Methylkohlenstoffatom gebunden ist, überführt.
17, Verfahren nach einem der Ansprüche 1-16, dadurch gekennzeichnet, dass als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt· werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-17, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der Reaktion gebildet werden.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin X und R^ die.obigen Bedeutungen haben, R Wasserstoff bedeutet und R2 Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbony!gruppierung

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der Formel -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildenden Rest darstellt und ihre physiologisch akzeptablen Salze, herstellt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin X, R, und R₂ die obigen Bedeutungen haben und R eine Amino-.schutzgruppe darstellt, sowie ihre Salze, herstellt.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel steht, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, R₁ Niederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy darstellt, oder einen Rest der Formel -S-R,, ■ -S-R₅ oder -R^ bedeutet, und worin R₂ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salz von solchen Verbindungen, herstellt.

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22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel steht, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, R₁ für Niederaücanoyloxy , z.B. Acetyloxy, oder für den Rest der Formel -S-Ri steht, in welchem Rl einen monocyclischen, fünfgliedrigen heterocyclischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbunden ist und 2 bis 4 Ringstickstoffatome und gegebenenfalls ein Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatom enthalt, und der gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere Methyl substituiert sein kann, oder für einen Rest der Formel -S-Rc steht, worin R^ einen ungesättigen, monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält, wobei entweder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und der gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z«B. Chlor, substituiert sein kann, oder für einen Rest "Ri steht, "welcher einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls

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durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl, z.B. 4-Methyl- oder 4-Aethyl, Carboxy, Carbamoyl oder Hydrazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R^ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen, herstellt.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin X Sauerstoff oder insbesondere Schwefel darstellt, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, R, Acetyloxy, oder eine Gruppe der Formel -S-R¹I, worin R¹J für einen, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbundenen Thiadiazolylrest, z.B. 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl oder 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl, oder Tetrazolylrest, z.B. l-Methyl-5-tetrazolyl steht, oder eine Gruppe der Formel -S-RU, worin R" für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituierten, über ein Ring-

409842/1145

.kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbundenen N-Oxidopyridazinylrest, z.B. ö-Methyl-l-oxido-S-pyridazinyl, e-Methoxy-l-oxido-3-pyridazinyl oder 6-Chlor-l-oxido-3-pyridazinyl steht, oder eine Gruppe der Formel -R¹A^j welche für einen gegebenenfalls durch Carbamoyl substituierten Pyridiniumrest, z.B. Pyridinium oder 3-Carbamoyl-pyridinium steht, und worin R^ einen zusammen mit der Carbonyl· gruppierung der Formel -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere für Hydroxy darstellt, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen, herstellt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-18, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure,

^ß- [2-(5-aminomethyl-2-furyl)-acety!amino]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 3-Methyl-7/3-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -ceph-S-em^-carbonsäure, 3-Methyl-7/3-[2-(5-aminomethyl-2-furyl)-acet;ylaniino3-cephr3-em-4-carbonsäure, 7/3- [2- (5 -Aminomethyl-2-thienyl) -acetylaraino] -3- [ (6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7 β-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-[(6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-ylthio) -methyl ] -ce.ρh-3-em-4-carbonsäure, 7/3- [Z- (5-Aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -3-I (l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -methyl ] -ceph^-em^-carbonsäure, 7β-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-S-em^-carbonsäure, 7/3- [2- (5-Aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -3- [ (5-methy1-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7/3-i2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3- [(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7/3- [2- (5-Aminomethyl-2-thienyl) -acetylamino] -3-pyridiniummethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7ß-[2-(5-Aminonfethyl-2-f uryl)-acetylamino] -3-pyridiniuInmethyl-ceph-3-em-4-carbonsaure, 7/3-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 7/3-[2- (5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, 3-Carbamoyloxymethyl-7/3-[2-(5-aminomethyl-

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2-thienyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure, 3-Carbamoyloxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure, sowie deren Salze herstellt.
25. Die in den Beispielen 1-9 beschriebenen Verfahren, gemäss einem der Ansprüche 1-24.

26. Die nach den Verfahren der Ansprüche 1-25 erhältlichen Verbindungen.

27. Die nach den Verfahren der Beispiele 1-9 erhältlichen Verbindungen.

Verbindungen der Formel

R-KW-CH,

L₀—v /—CH₀-C-HN 2 \_χ/ 2 ν

CH_r

C(=0)-R₂

(D

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worin X Schwefel oder Sauerstoff, R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, R₁ Wasserstoff, eine freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine substituierte Anunoniumgruppe, R₂ Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbony!gruppierung der Formel -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest bedeuten, sowie ihre Salze.

29. Verbindungen der Formel I gemMss Anspruch 28, worin X und R, die obigen Bedeutungen haben, R Wasserstoff bedeutet und R₂ Hydroxy oder einen zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxygruppe bildenden Rest darstellt und ihre physiologisch akzeptablen Salze.

30. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 28, worin X₁ R-, und R„ die im Anspruch 28 genannten Bedeutungen haben und R eine Aminoschutzgruppe darstellt, sowie ihre Salze.

31. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 28, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel steht, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, R, Kiederalkanoyloxy, insbesondere Acetyloxy, darstellt,

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oder einen Rest der Formel -S-R^, -S-R^ oder K^ bedeutet und worin R₂ für einen zusammen mit der Carbony!gruppierung der Formel -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

32. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 28, worin X für Sauerstoff oder insbesondere für Schwefel steht, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, R^ für Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, oder für den Rest der Formel -S-Rl steht, in welchem R! einen monocycli- ' sehen, fUnfgliedrigen heterocylischen Rest aromatischen Charakters darstellt, der über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbunden ist und 2 bis 4 Ringstickstoffatome •-und gegebenenfalls ein Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatorn enthält, und der gegebenenfalls durch Niederalkyl, insbesondere Methyl substituiert sein kann, oder für einen Rest der Formel -S-B.' steht, worin R' einen ungesättigten,, monocyclischen, sechsgliedrigen heterocyclischen Rest darstellt, der über ein Kohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbunden ist und 2 Ringstickstoffatome enthält,

wobei entv7eder ein Ringstickstoffatom eine Oxidogruppe oder ein Ringkohlenstoffatom eine Oxogruppe enthält, und der gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Kiederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Halogen, z.B." Chlor, substituiert sein kann, oder für einen Rest" -Ri steht, welcher einen Pyridiniumrest bedeutet, der gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, Niederalkyl, z.B. 4-Methyl- oder 4-Aethyl, durch Carboxy, Carbamoyl oder Hydazinocarbonyl substituiert sein kann, und worin R_? für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung der F.ormel -C(=0)- eine geschlitzte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salz von solchen Verbindungen.

33. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 28, worin X Sauerstoff oder insbesondere Schwefel darstellt, R eine Aminoschutzgruppe oder insbesondere Wasserstoff bedeutet, R₁ Acetyloxy, oder eine Gruppe der Formel -^s-^r'a» worin RV für einen, gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom mit

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-dem Schwefelatom verbundenen Thiadiazolylrest, z.B. 5-Methyll,3,4-thiadiazol-2ryl oder 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl, oder Tetrazolylrest, z.B.· l-Methyl-5-tetrazolyl steht, oder eine Gruppe der Formel —S-R¹J, worin ll'i für einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, E.B. Methoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, substituierten, über ein Ringkohlenstoffatom mit dem Schwefelatom verbundenen N-Oxido-pyridazinylrest, z.B. 6-Methyl-l-oxido-3-pyridazin}⁷l, o-Methoxy-.l-oxido-S-pyridazinyi oder 6-Chlorl-oxido-3-pyridazinyl steljt, oder eine Gruppe der Formel bedeutet, Vielehe für einen gegebenenfalls durch

Carbamoyl substituierten Pyridiniunirest, z.B. Pyridinium oder 3-Carbamoyl-pyridinium steht, und worin R₂ für einen zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Carboxylschutzrest oder insbesondere für Hydroxy steht, sowie Salze, insbesondere die nicht-toxischen, pharmazeutisch verwendbaren Salze, insbesondere die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, sowie die inneren Salze von solchen Verbindungen.

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- 99- -

34. 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure.

35. 3-Acetoxymethyl-7ß-[2-(5-aminc5niethyl-2-furyl) acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure.

36. 3-Methyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino] -ceph-S-em^-carbonsäure.

37. 3-Methyl-7ß-[2-(5-aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-ceph-3-em-4-carbonsäure.

38. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylaminoj-3-[Come thyl-l-oxido-pyridazin-3-ylthio) -methyl] -ceph^-em^-carbonsäure.

39. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-[(6-methyl-l-oxido-pyridazin-3-ylthIo)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.

40. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-

[(l-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio) -methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.

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41. 7p-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-[(1-methyl-lH-tetrazol-5-ylthio)-methyl]-ceph-S-em^-carbonsäure,

42. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.

43. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-methyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure.

44. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-pyridiniiimmethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure. .

45. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-pyridiniummethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

46. 7ß-[2-(5-Aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

47. 7ß-(2-(5-Aminomethyl-2-furyl)-acetylamino]-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäure.

409842/Ί Ufa

48. 3-Carbamoyloxymethyl-7ß-E2-(5-aminomethyl-2-thienyl)-acetylamino]-ceph-S-em-^—carbonsäure.

49. S-Carbamoyloxymethyl-yß-[2-(5-aminomethyl-2-furyl) acetylamino]-ceph-S-em-^-carbonsäure.

50. Pharmazeutische Präparate mit einem Gehalt einer der in den Ansprüchen 28-49 beschriebenen pharmakologisch aktiven Verbindungen. ·

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der For

RHN-OH

/-CH₂

CH₂-COOK

(Ill),

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worin X Schwefel oder Sauerstoff und R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und reaktionsfähiger funktioneller Säurederivate davon, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) eine Verbindung der Formel

-RHN-CH₀-^ ^-CO-CH₃ ' 00 X

worin X und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, nach der Methode vcn Willgerodt oder Willgerodt-rKindl er, z.B. durch Erhitzen mit Ammoniumpolysulfid oder mit einem primären oder sekundären Amin» wie Morpholin, und anschliessende Hydrolyse des intermediär gebildeten Thioamids, in eine Verbindung der Formel (III) umwandelt, oder

b) eine Verbindung der Formel V, insbesondere eine solche Verbindung, worin die Aminogruppe z.B. durch den Trifluoracetylrest geschützt ist, durch Erwärmen mit Thallium (Ill)nitrat in einem niederen Alkanol, insbesondere Methanol, in Gegenwart einer Säure, z.B. Perchlorsäure, in einen Niederalkylester, z.B. den Methylester, einer Säure der Formel III umwandelt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Aminogruppe in eine freie Aminogruppe, eine freie Aminogruppe in eine geschützte

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Aminogruppe, eine veresterte Carboxygruppe in eine freie Carboxygruppe und/oder eine freie Carboxygruppe in ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon überführt.

Verbindungen der Formel

RHN-CH₇ ν /

-CH₂-COOH

(III)

worin X Schwefel oder Sauerstoff, und R Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe darstellt und reaktionsfähige funktioneile Säurederivate davon.

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