CN102131794B - 6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物 - Google Patents

6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102131794B
CN102131794B CN2009801332711A CN200980133271A CN102131794B CN 102131794 B CN102131794 B CN 102131794B CN 2009801332711 A CN2009801332711 A CN 2009801332711A CN 200980133271 A CN200980133271 A CN 200980133271A CN 102131794 B CN102131794 B CN 102131794B
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
chroman
formic acid
phenoxy group
carbamyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN2009801332711A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102131794A (zh
Inventor
劳伦斯.E.伯吉斯
克里斯托弗.T.克拉克
亚当.库克
克里斯托弗.P.科雷特
罗伯特.K.德莱尔
乔治.A.多尔蒂
凯文.W.亨特
托德.罗莫夫
甘吉约克.金
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of CN102131794A publication Critical patent/CN102131794A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102131794B publication Critical patent/CN102131794B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明涉及式I化合物，其中A1、A2、W、L、G、R7a、R7b、R8、R9及R10具有说明书所给的意义，所述化合物为可用于治疗免疫疾病的DP2受体调节剂。

Description

6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物
技术领域
本发明涉及新颖的化合物、包含本发明化合物的药物组合物、制备本发明化合物的方法及本发明化合物在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及某些6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物，其可用于治疗及预防变应性疾病如哮喘、变应性鼻炎和特应性皮炎及由前列腺素D2(PGD2)介导的其它炎性疾病。
背景技术
DP2为一种G蛋白偶联受体，其选择性表达于以下细胞类型上，所述细胞类型介导变应性炎症且包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞且有越来越多的证据显示DP2在变态反应的病理生理学中发挥重要作用(Hirai et.al.,Journal of Experimental Medicine(2001)193:255-261)。DP2的内源性配体(PGD2及其活性代谢物)由活化的肥大细胞及Th2细胞产生且在变应性疾病部位是可容易检测到的。对DP2的激动促进嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞及Th2细胞在体外及在体内的迁移和/或活化(Kostenis andUlven,Trends in Molecular Medicine(2006)12:1471-148-158)，这提示该受体可在体内驱动疾病过程。在支持该观点的证据中，通过基因失活经由同源重组而缺乏DP2的小鼠在哮喘及特应性皮炎的临床前模型中显示出变态反应减少的迹象。已使用DP2的选择性小分子抑制剂得出类似的结果(参见Pettipher,et.al.,Nature Reviews Drug Discovery(2007)6:313-325)。
对DP2作为变应性疾病靶标的临床验证也通过雷马曲班(Ramatroban)(BAY u34505)来提供。雷马曲班最初被开发为血栓烷A2(TP)受体拮抗剂，但在变态反应中显示出预料不到的临床活性，这不能通过其对抗TP的活性来容易地解释。近来已显示雷马曲班也为DP2的抑制剂且其在变态反应临床前模型中的活性可使用DP2的选择性抑制剂而非使用TP的选择性抑制剂来概述(Sugimoto et.al.,Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(2003)305:347-352；Takeshiti et.al.,InternationalImmunology(2004)16:947-959)。这些发现支持了下列观点：雷马曲班在变应性疾病中观察到的临床功效归因于其对抗DP2的活性。雷马曲班目前在日本被批准用于治疗季节性变应性鼻炎。基于对DP2在变态反应中作为药物靶标的验证，已试图开发DP2的抑制剂以治疗变应性疾病且这些抑制剂中的第一种现已进入临床阶段。
国际专利申请公开号WO2004/058164具体披露了某些2-取代的苯氧基苯基乙酸衍生物，其调节PGD2选择性受体GRTH2(表达于Th2细胞上的化学引诱物受体同源分子)(现更通常称为DP2)。所述化合物据称可用于治疗免疫疾病如哮喘及变应性炎症。
现已发现在苯氧基的4位具有由酰胺连接的基团的某些苯氧基色满羧酸衍生物为DP2受体拮抗剂。
发明内容
根据一个方面，本发明提供通式I化合物或其可药用盐：
其中
A1为氢、CN、Cl、F、Br、OMe、(1-4C烷基)或环丙基；
A2为氢、Cl、Br、F、(1-4C烷基)或环丙基；
W为-C(=O)NR1-或-NR2C(=O)-；
R1及R2各自为氢或甲基；
L为化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*、(2-4C)亚烯基、-O(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-*、-(1-4C烷基)-S-*、(3-6C)亚环烷基或hetCyc1，其中*表示与G连接的点，条件为当W为-C(=O)NR2-时，L不为-(CH=CH)-；
m=0、1或2；
n=0或1；
Ra及Rb独立选自氢及(1-4C烷基)；
R3为氢、(1-4C烷基)或CH2OH；
R4为氢或甲基；
R5为氢、(1-4C烷基)、OH、-O(1-4C烷基)或F；
R6为氢、F或甲基；
或R5及R6与它们所连接的碳一起形成环丙基环；
条件为当m=0且n=0时，R5及R6不与它们所连接的碳形成环；
hetCyc1为具有下式的基团：
Figure GDA00002918914500031
其中t为1或2，p为0或1且*表示与G连接的点；
G为Ar1、Ar2、萘基、任选经一个或多个独立选自C1及OMe的取代基取代的与苯稠合的(5-6C)环烷基环、具有1-2个独立选自O及N的杂原子的与苯稠合的5-6元杂环、任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环、氧杂螺壬烷基环或叔丁基；
Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、(1-4C)烷基、OH、-O(1-4C烷基)、-S(1-3C烷基)、-SCF3、环丙基、-CH2N(1-3C烷基)2、-O-(2-3C)氟代烷基、-O-(1-3C)二氟代烷基、-O-(1-3C)三氟代烷基、-OCH2(环丙基)及(3-4C)炔基；
Ar2为经Ar3、-O-Ar4、hetAr1或-O-hetAr2取代的苯基，其中Ar2还任选经一个或多个独立选自F、Cl及CF3的取代基取代；
Ar3为任选经一个或多个独立选自F、Cl、Br及(1-4C烷基)的取代基取代的苯基；
Ar4为任选经一个或多个独立选自F、Cl、Br及(1-4C烷基)的取代基取代的苯基；
hetAr1为具有1-2个氮原子且任选经一个或多个独立选自(1-4C烷基)的取代基取代的6元杂芳基；
hetAr2为具有1-2个氮原子且任选经一个或多个独立选自(1-4C烷基)及CF3的取代基取代的6元杂芳基；
R7a、R7b及R8各自独立为氢或甲基；
R9为氢、甲基、氟或NO2；且
R10为氢、甲基或氟。
已发现本发明化合物为DP2拮抗剂且可用于治疗免疫疾病如哮喘及变应性炎症。
具体实施方式
应该理解的是，本发明某些化合物可含有一个或多个不对称中心，因此可被制备并分离成异构体的混合物如外消旋混合物或被制备并分离成对映异构体纯形式。
式I化合物包括其可药用盐。另外，式I化合物也包括所述化合物的其它盐，这些其它盐未必为可药用盐且可用作制备和/或纯化式I化合物和/或分离式I化合物对映异构体的中间体。
式I的盐的实例包括碱金属盐如锂盐、钠盐或钾盐或碱土金属盐如钙盐。特别提及的为钠盐。
盐的其它实例包括氨丁三醇盐(IUPAC名称为2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇；也称为Tris)。
还应该理解的是，式I化合物或其盐可被分离成溶剂化物形式，因此任何上述溶剂化物均包括在本发明范围内。
本申请使用的术语“(1-4C)烷基”是指含有一至四个碳原子的饱和的直链或支链的单价烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基及2-甲基-2-丙基。
本申请使用的术语“(2-4C)亚烯基”是指具有双键的含有二至四个碳原子的直链或支链的二价烃基。双键可为顺式或反式。
本申请使用的术语“(3-4C)炔基”是指具有叁键的含有三至四个碳原子的直链或支链的单价烃基。
本申请使用的术语“(2-3C)氟代烷基”是指其中一个氢原子经氟原子代替的C2-C3烷基。
本申请使用的术语“(1-3C)二氟代烷基”是指其中两个氢原子各自经氟原子代替的C1-C3烷基。
本申请使用的术语“(1-3C)三氟代烷基”是指其中三个氢原子各自经氟原子代替的C1-C3烷基。
在某些实施方案中，A1为CN、Cl、(1-4C烷基)或环丙基。
在某些实施方案中，A1为CN、Cl、甲基或环丙基。
在某些实施方案中，A1为CN、Cl或环丙基。
在某些实施方案中，A1为CN或Cl。
在某些实施方案中，A1为氢。在某些实施方案中，A1为CN。在某些实施方案中，A1为Cl。在某些实施方案中，A1为(1-4C烷基)。A1的实例为甲基。在某些实施方案中，A1为环丙基。在某些实施方案中，A1为OMe。在某些实施方案中，A1为Br。
在某些实施方案中，A2选自H、Br、Cl、环丙基及甲基。
在某些实施方案中，A2选自H、Br、Cl及环丙基。
在某些实施方案中，A2选自氢及Br。
在某些实施方案中，A2选自氢及Cl。
在某些实施方案中，A2选自氢及环丙基。
在某些实施方案中，A2为氢。在某些实施方案中，A2为Cl。在某些实施方案中，A2为Br。在某些实施方案中，A2为(1-4C烷基)。具体实例为甲基。在某些实施方案中，A2为环丙基。
在某些实施方案中，A1选自Cl、CN及环丙基且A2选自H、Cl及环丙基。
在某些实施方案中，A1选自CN、Cl及环丙基且A2为H。
在某些实施方案中，A1为CN且A2为氢。
在某些实施方案中，A1为Cl且A2为氢。
在某些实施方案中，A1为环丙基且A2为氢。
在某些实施方案中，A1为Cl且A2为Br。
在某些实施方案中，A1及A2均为Cl。
在某些实施方案中，A1为Cl且A2为环丙基。
在某些实施方案中，A1及A2均为环丙基。
在某些实施方案中，A1及A2均为氢。
在某些实施方案中，R7a及R7b均为氢。
在某些实施方案中，R7a及R7b均为甲基。
在某些实施方案中，R7a为氢且R7b为甲基。
在某些实施方案中，R8为氢。在某些实施方案中，R8为甲基。
在某些实施方案中，R7a、R7b及R8各自为氢。
在某些实施方案中，R9为氢或氟。
在某些实施方案中，R9为氢。在某些实施方案中，R9为氟。在某些实施方案中，R9为甲基。在某些实施方案中，R9为NO2。
在某些实施方案中，R10为氢或氟。
在某些实施方案中，R10为氢。在某些实施方案中，R10为氟。在某些实施方案中，R10为甲基。
在某些实施方案中，R9及R10各自为氢。
在某些实施方案中，R7a、R7b、R8、R9及R10各自为氢。
在一个实施方案中，W为-CONR1-。R1的具体实例为氢。在一个实施方案中，W为-NR2CO-。在一个实施方案中，R2为氢。在另一个实施方案中，R2为甲基。W的实例为-C(=O)NH-、-NHC(=O)-及-N(CH3)CO-。
在具体实施方案中，W为-C(=O)NH-。
在一个实施方案中，L为化学键。
在一个实施方案中，L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*。
在某些实施方案中，当L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*时，n为0或1且m为0、1或2。在某些实施方案中，R3、R4、Ra、Rb、R5及R6各自为氢，因此L选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-及-CH2CH2CH2CH2-。
在某些实施方案中，当L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*时，m或n中的一个为0。
在某些实施方案中，L为化学键或CH2CH2。
在某些实施方案中，当L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*时，n为0或1，m为1或2且R5及R6与它们所连接的原子一起形成环丙基环。在某些实施方案中，当n为1时，R3及R4各自为氢且Ra及Rb各自为氢。L的具体值包括具有下列结构的-CH2(环丙-1,1-二基)及-CH2CH2(环丙-1,1-二基)：
Figure GDA00002918914500061
在某些实施方案中，当L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*时，R5为氢、(1-4C烷基)、OH、-O(1-4C烷基)或F且R6为氢、F或甲基。在某些实施方案中，n为1且m为0。在某些实施方案中，R3及R4各自为氢。L的具体值包括下列结构：
Figure GDA00002918914500071
其中星号表示与基团G连接的点。
在某些实施方案中，当L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*时，n为1，m为0、1或2，R3为氢、(1-4C烷基)或-CH2OH且R4为氢或甲基。在某些实施方案中，Ra、Rb、R5及R6各自为氢。在某些实施方案中，m为0且R5及R6各自为氢。L的具体值包括下列结构：
Figure GDA00002918914500072
其中星号表示与基团G连接的点。
在某些实施方案中，L为(2-4C)亚烯基。L的具体值包括-CH2=CH2-及-CH2CH2CH=CH2-。
在某些实施方案中，L为-O(1-4C烷基)-*，其中星号表示与基团G连接的点。具体值为-OCH2-*。
在某些实施方案中，L为-(1-4C烷基)-O-*，其中星号表示与基团G连接的点。具体值为-CH2CH2O-*。
在某些实施方案中，L为-(1-4C烷基)-S-*，其中星号表示与基团G连接的点。具体值为-CH2CH2S-*。
在某些实施方案中，L为(3-6C)亚环烷基即在环中具有3-6个碳原子的二价环烷基环，其中所连基团位于环中的不同碳原子上。实例包括亚环丙基环、亚环丁基环、亚环戊基环及亚环己基环。L的具体值包括下列结构：
Figure GDA00002918914500073
在某些实施方案中，L为具有下式的hetCyc1：
其中t及p如本申请所定义且星号表示与基团G连接的点。L的具体值包括下列结构：
Figure GDA00002918914500075
在式I的某些实施方案中，L选自化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*、(3-6C)亚环烷基、-O(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-*及-(1-4C烷基)-S-。
在式I的某些实施方案中，L选自hetCyc1、-O(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-*及-(1-4C烷基)-S-*。
在式I的某些实施方案中，L选自-O(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-*及-(1-4C烷基)-S-*。
在式I的某些实施方案中，L为hetCyc1。
在式I的某些实施方案中，L选自化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*及(3-6C)亚环烷基。
在式I的某些实施方案中，L选自化学键及-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*。
在式I的某些实施方案中，L选自化学键及CH2CH2。
在某些实施方案中，基团G为Ar1。
在某些实施方案中，Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、(1-4C)烷基、OH、-O(1-4C烷基)、-S(1-3C烷基)、-SCF3、环丙基、-CH2N(1-3C烷基)2、-O-(2-3C)氟代烷基、-O-(1-3C)二氟代烷基、-O-(1-3C)三氟代烷基、-OCH2(环丙基)及(3-4C)炔基。
在具体实施方案中，Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、叔丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、SMe、SCF3、环丙基、CH2NMe2、OCH2CH2F、OCH2CH2CH2F、OCHF2、OCF3、-OCH2(环丙基)及丙炔基。在某些实施方案中，Ar1为任选经2个所述取代基取代的苯基。在某些实施方案中，Ar1为任选经3个所述取代基取代的苯基。
G当以Ar1表示时的具体值包括苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,3-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-氯-6-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-叔丁氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-异丙氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、2-甲硫基苯基、3-甲硫基苯基、4-甲硫基苯基、4-三氟甲基硫基苯基、2-环丙基苯基、4-环丙基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-(二甲基氨基)甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-4-溴苯基、2-甲氧基-4-氯苯基、2-甲氧基-4-氟苯基、2-甲氧基-4-三氟甲基苯基、2-甲氧基-4-环丙基苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-4-溴苯基、2-甲基-4-氯苯基、2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基-5-溴苯基、2-溴-4-氯苯基、2-氯-4-环丙基苯基、2-环丙基-4-氯苯基、2,4-二氯-6-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氯苯基、4-二氟甲氧基苯基、2-氯-4,6-二甲氧基苯基、2,6-二甲氧基苯基、4-氯-2,6-二甲氧基苯基、2-氯-6-甲氧基苯基、2,4-二氯-6-乙氧基苯基、2-甲基-4-氯苯基、2-乙基-4-氯苯基、2-丙基-4-氯苯基、2,6-二氯-4-甲氧基苯基、2-三氟甲基-4-氯苯基、2,4-二乙氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基-3-氯苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、2,4-二(三氟甲基)苯基、2-乙基苯基、2-甲硫基-4-氯苯基、2-乙氧基-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-氯苯基、2-乙氧基-4-氯苯基、2-三氟甲氧基-4-氯苯基、2-叔丁氧基-4-氯苯基、2-环丙基甲氧基-4-氯苯基、2-异丙氧基-4-氯苯基、2-乙氧基-4-氯苯基、2-丙氧基-5-氯苯基、4-氯-2-(2-氟乙氧基)苯基、4-氯-2-(3-氟丙氧基)苯基及2-氯-4-(丙炔-1-基)苯基。
G当以Ar1表示时的其它值包括2,4-二(三氟甲基)苯基、2-环丙基-4-三氟甲基苯基、2,4,6-三甲氧基苯基、2-甲氧基-4-乙氧基苯基、2-氟-4-氯苯基及2-羟基-4-氯苯基。
在式I的某些实施方案中，G为Ar2。
在某些实施方案中，Ar2为经Ar3取代的苯基，其中Ar2还任选经一个或多个独立选自F、Cl及CF3的取代基取代。Ar3的实例包括苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基及2,3-二甲基苯基。
G当以Ar2表示时的具体值包括下列结构：
Figure GDA00002918914500101
在式I的某些实施方案中，G为Ar2且Ar2为经O-Ar4取代的苯基，其中基团Ar2还任选经一个或多个独立选自F、Cl及CF3的取代基取代。O-Ar4取代基的实例包括任选经氟、氯或溴取代的苯氧基。O-Ar4的具体实例可由下列结构表示：
Figure GDA00002918914500102
其中X1及X2独立选自氟、氯及溴。
G当以Ar2表示时的实例包括下列结构：
Figure GDA00002918914500103
其中X1及X2独立选自氟、氯及溴。G当以Ar2表示时的具体实例包括下列结构：
Figure GDA00002918914500111
在式I的某些实施方案中，G为Ar2且Ar2为经hetAr1取代的苯基，其中所述Ar2还任选经一个或多个独立选自F、Cl及CF3的取代基取代。hetAr1取代基的实例包括吡啶基环及嘧啶基环。在某些实施方案中，hetAr1经一个或多个(1-4C烷基)例如一个或多个甲基取代。hetAr1的具体实例包括甲基嘧啶基如2-甲基嘧啶基。G当以Ar2表示时的具体实例为下列结构：
在式I的某些实施方案中，G为Ar2，其中Ar2为经-O-hetAr2取代的苯基，其中所述Ar2还任选经一个或多个独立选自F、Cl及CF3的取代基取代。-O-hetAr2的实例包括吡啶基氧基及嘧啶基氧基，其各自任选经CF3取代。G当以Ar2表示时的实例包括下列结构：
Figure GDA00002918914500113
G当以Ar2表示时的具体实例包括下列结构：
Figure GDA00002918914500121
在某些实施方案中，G为萘基。实例包括萘-1-基及萘-2-基。
在某些实施方案中，G为任选经一个或多个独立选自Cl及OMe的取代基取代的与苯稠合的(5-6C)环烷基环。与苯稠合的(5-6C)环烷基环的实例包括未经取代及经取代的2,3-二氢-1H-茚基环及四氢萘基环，例如未经取代及经取代的2,3-二氢-1H-茚-1-基环、2,3-二氢-1H-茚-2-基环、1,2,3,4-四氢萘-2-基环。基团G的具体值包括下列结构：
Figure GDA00002918914500122
在某些实施方案中，G为具有1-2个独立选自O及N的环杂原子的与苯稠合的5-6元杂环。实例包括色满基环、四氢喹啉基环及苯并二氧杂环戊烯基环。G的具体值包括下列结构：
在某些实施方案中，G为任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环。实例包括环丙基环、环丁基环、环戊基环及环己基环，其任选经一个或多个烷基如一个或多个甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及叔丁基取代。在某些实施方案中，G为经一个或多个甲基或叔丁基取代的环烷基。G的具体实例包括下列结构：
Figure GDA00002918914500124
在某些实施方案中，G为氧杂螺壬烷基环。具体实例为1-氧杂螺[4.4]壬烷基。
在某些实施方案中，G为叔丁基。
在某些实施方案中，G选自Ar1、Ar2及(3-6C)环烷基环。
在某些实施方案中，G选自Ar1及Ar2。
在某些实施方案中，G选自Ar1及Ar2，其中Ar2为经Ar3取代的苯基。
式I的具体实施方案包括下列化合物，其中
Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、叔丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、SMe、SCF3、环丙基、CH2NMe2、OCH2CH2F、OCH2CH2CH2F、OCHF2、OCF3、-OCH2(环丙基)及丙炔基；
Ar3选自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基及2,3-二甲基苯基；
-O-Ar4选自具有下式的基团：
其中X1及X2独立选自氟、氯及溴；
hetAr1选自吡啶基环及嘧啶基环，其各自任选经一个或多个(1-4C烷基)取代；且
O-hetAr2选自吡啶基氧基及嘧啶基氧基，其各自任选经CF3取代。
基团-L-G的具体实例包括下列基团，其中
L为化学键且G为Ar1、Ar2、萘基、与苯稠合的(5-6C)环烷基环、与苯稠合的5-6元杂环、(3-6C)环烷基环或氧杂螺壬烷基环；
L为CH2且G为Ar1、萘基或与苯稠合的(5-6C)环烷基环；
L为CH2CH2且G为Ar1、Ar2、萘基、(3-6C环烷基)或叔丁基，
L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-且G为Ar1；
L为CH2CH2CH=CH且G为Ar1；
L为-OCH2且G为Ar1；
L为CH2CH2S-且G为Ar1；
L为CH2CH2O-且G为Ar1；
L为hetCyc1且G为Ar1；及
L为(3-6C)亚环烷基且G为Ar1；
其中上述基团G各自如本申请所定义的那样任选经取代。
在式I的某些实施方案中，-L-G为下列基团，其中L为化学键或CH2CH2且G为Ar1、Ar2、萘基、(3-6C环烷基)或叔丁基，或-L-G为下列基团，其中L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-，其中m或n中的一个为0且G为Ar1。
在式I的具体实施方案中，-L-G为下列基团，其中L为化学键或CH2CH2且G为Ar1、Ar2或(3-6C)环烷基环，或-L-G为下列基团，其中L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-且G为Ar1。
在式I的某些实施方案中，-L-G为下列基团，其中L为化学键或CH2CH2且G为Ar1或Ar2，或-L-G为下列基团，其中L为-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-且G为Ar 1。
在式I的某些实施方案中，-L-G为下列基团，其中L为化学键或-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-且G为Ar1。
在上述每种-L-G组合中，G如就式I所描述的那样任选经取代。
在-L-G组合的某些实施方案中，W为C(=O)NH。
式I化合物包括式Ia化合物，其中
A1为CN、Cl或环丙基；
A2为氢、Cl、Br或环丙基；
W为-C(=O)NH-；
L如就式I所定义；
G为Ar1、Ar2、萘基、任选经一个或多个独立选自C1及OMe的取代基取代的与苯稠合的(5-6C)环烷基环、具有1-2个独立选自O及N的杂原子的与苯稠合的5-6元杂环或任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环；
Ar1如就式I所定义；
Ar2如就式I所定义；
R7a、R7b及R8各自独立为氢；
R9为氢、甲基、氟或NO2；且
R10为氢、甲基或氟。
式I化合物也包括式Ib化合物，其中
A1为CN、Cl或环丙基；
A2为氢、Cl、Br或环丙基；
W为-C(=O)NH-；
L如就式I所定义；
G为Ar1、Ar2、萘基或任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环；
Ar1如就式I所定义；
Ar2如就式I所定义；
R7a、R7b及R8各自独立为氢；
R9为氢、甲基、氟或NO2；且
R10为氢、甲基或氟。
式I化合物也包括式Ic化合物，其中
A1为CN、Cl或环丙基；
A2为氢、Cl、Br或环丙基；
W为-C(=O)NH-；
L为化学键或-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-，其中R3、R4、Ra、Rb、R5及R6如就式I所定义；
G为Ar1、Ar2、萘基、任选经一个或多个独立选自C1及OMe的取代基取代的与苯稠合的(5-6C)环烷基环、具有1-2个独立选自O及N的杂原子的与苯稠合的5-6元杂环或任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环；
Ar1如就式I所定义；
Ar2如就式I所定义；
R7a、R7b及R8各自独立为氢；
R9为氢、甲基、氟或NO2；且
R10为氢、甲基或氟。
在式Ic的具体实施方案中，L为化学键或CH2CH2。
式I化合物也包括式Id化合物，其中
A1为CN、Cl或环丙基；
A2为氢、Cl、Br或环丙基；
W为-C(=O)NH-；
L为化学键或-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-，其中R3、R4、Ra、Rb、R5及R6如就式I所定义；
G为Ar1、Ar2、萘基或任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环；
Ar1如就式I所定义；
Ar2如就式I所定义；
R7a、R7b及R8各自独立为氢；
R9为氢、甲基或氟；且
R10为氢、甲基或氟。
在式Id的具体实施方案中，L为化学键或CH2CH2。
在式Id的某些实施方案中，G为Ar1，其中Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、叔丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、SMe、SCF3、环丙基、CH2NMe2、OCH2CH2F、OCH2CH2CH2F、OCHF2、OCF3、-OCH2(环丙基)及丙炔基。在某些实施方案中，Ar1经1至3个所述取代基取代。在某些实施方案中，Ar1经两个所述取代基取代。
根据另一个方面，本发明提供制备上述式I化合物或其盐的方法，所述方法包括：
(a)就其中A1为CN且A2为氢的式I化合物而言，使具有式(II)的相应化合物：
Figure GDA00002918914500161
其中P1表示氢原子或羧基保护基且Z1表示离去原子或离去基；
与具有式(III)的相应化合物在碱存在下反应：
Figure GDA00002918914500162
(b)使式(IV)化合物或其反应性衍生物：
Figure GDA00002918914500171
其中P2如就P1所定义且Z2表示-NH2或-C(=O)OH；
与式(V)化合物或其反应性衍生物偶联；
H-Z3-L-G
(V)
其中Z3分别表示OC(=O)或NH；或
(c)就其中A1为Cl、(1-4C烷基)、OMe或环丙基且A2为(1-4C烷基)、氯、溴或环丙基的式I化合物而言，使具有式(VI)的化合物：
其中P3如就P1所定义，A1为Cl、(1-4C烷基)或环丙基且A2为(1-4C烷基)、氯、溴或环丙基；
与具有式(VII)的相应化合物在碱存在下偶联：
Figure GDA00002918914500173
其中E为吸电子基且Z4为离去原子；及
若需要，则除去所述吸电子基；或
(d)就其中G为Arx[其中Arx为(1)经环丙基或(1-4C)烷基取代且如就Ar1所定义的那样还任选经取代的Ar1或(2)Ar2(其中Ar2为经Ar3取代且还任选经F或Cl取代的苯基)]的式I化合物而言，使具有式(VIII)的相应化合物：
Figure GDA00002918914500181
其中P4如就P1所定义且Z5为离去原子或离去基；
与具有式Y-B(OH)2的化合物在过渡金属催化剂及配体存在下反应，其中Y为环丙基、(1-4C烷基)或Ar3；或
(e)就其中L为化学键且G为Ar1或Ar2的式I化合物而言，使具有式(IX)的相应化合物：
Figure GDA00002918914500182
其中P5如就P1所定义；
与具有式Ar1-Z6或Ar2-Z6的化合物在金属催化剂及配体存在下反应，其中Z6为离去原子或离去基；或
(f)就其中A1为氯、A2为环丙基、R9及R10为氢且W为C(=O)NH的式I化合物而言，使具有式(X)的相应化合物：
Figure GDA00002918914500191
其中P6如就P1所定义，E为吸电子基且B为O-叔丁基、NH2或NH-L-G；
与约2当量的环丙基硼酸在适当的碱、金属催化剂及配体存在下在约100℃至约150℃反应，接着若需要，则除去所述吸电子基且当B为O-tBu时，与具有式H2N-L-G的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X-L-G的化合物偶联，其中X为离去基或离去原子；或
(g)就其中A1为环丙基、A2为环丙基、R9及R10为氢且W为C(=O)NH的式I化合物而言，使具有式(X)的相应化合物与约4当量的环丙基硼酸在适当的碱、金属催化剂及配体存在下在约100℃至150℃反应，接着若需要，则除去所述吸电子基且当B为O-tBu时，与具有式H2N-L-G的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X-L-G的化合物偶联，其中X为离去基或离去原子；或
(h)就其中A1为环丙基、A2为氢、R9及R10为氢且W为C(=O)NH的式I化合物而言，使具有式(XI)的相应化合物：
Figure GDA00002918914500192
与约3当量的环丙基硼酸在适当的碱、金属催化剂及配体存在下在约90℃至150℃例如120℃反应，接着若需要，则除去所述吸电子基且当B为O-tBu时，与具有式H2N-L-G的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X-L-G的化合物偶联，其中X为离去基或离去原子；且
除去任何保护基且若需要，则形成盐。
任何上述方法中的羧基保护基可为任何适当的羧基保护基，例如参见Greene&Wuts,eds.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,Inc。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基如甲基、乙基及叔丁基。羧基保护基的除去可使用本领域中已知的方法来进行。例如，烷基保护基可通过水解来除去，例如经保护的化合物在适当的溶剂如THF或醇(例如乙醇)或其混合物中以金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠处理。叔丁基保护基可通过酸水解来除去，例如在有机溶剂中以TFA或氯化氢进行酸水解。
参考方法(a)，以Z1表示的离去原子可为例如卤素原子如氟原子。可选择地，Z1可为离去基如三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基。碱可为例如碱金属氢化物或碱金属碳酸盐如氢化钠、碳酸钠或碳酸钾或叔胺如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺。适当的溶剂包括N-甲基吡咯烷酮或酰胺类、亚砜类及腈类如DMF、DMSO或乙腈。反应可在高温如50至150℃进行。
式(II)化合物为已知的或可如下制备：具有式(IIa)的相应溴衍生物在适当的溶剂如N-甲基吡咯烷酮中以Cu(I)CN处理：
反应适当地在高温例如100至200℃如160℃进行。
式(IIa)化合物可如下制备：具有下式(IIb)的相应化合物在适当的溶剂如DMF中以N-溴琥珀酰亚胺处理：
Figure GDA00002918914500202
反应适当地在环境温度至100℃例如50℃进行。
其中R8为Me的式(IIb)化合物可如下制备：在适当的碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯)或碱金属氢化物(例如氢化钠)存在下使其中R8为H的相应式(IIb)化合物与甲基碘反应。
式(IIb)化合物可如下制备：对具有式(IIc)的相应化合物进行同系物化：
Figure GDA00002918914500211
其使用本领域中已知的方法学[如经由烯醇醚类、环氧化物类、氰醇类、α,β-不饱和砜类、烯酮硫代缩醛类、缩水甘油酯类、腈类及α-乙酰氧基丙烯腈类]以增加一个碳单元，接着在酸性条件下以氯化锡(II)进行还原水解。例如，在一个实施方案中，式(IIc)化合物可在没有溶剂的情况下或在适当的溶剂例如二氯甲烷中以三甲基甲硅烷基腈及催化剂如碘化锌或I2处理。反应适当地在环境温度进行。
其中R7a及R7b各自为Me的式(IIb)化合物可如下制备：在适当的碱例如胺碱如吡咯烷中以2-丙酮对具有下式的化合物进行环化：
Figure GDA00002918914500212
反应适当地在高温如50-100℃例如80℃进行。
参考方法(b)，式(IV)化合物与式(V)化合物的偶联可使用常规酰胺键形成条件来进行，例如羧酸以活化剂处理，接着在碱存在下加成胺。适当的活化剂包括草酰氯、亚硫酰氯、EDCI、HATU及HOBt。适当的碱包括胺碱例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或过量的氨。适当的溶剂包括DCM、DCE、THF及DMF。
可选择地，酰胺键形成可通过偶联羧酸的反应性衍生物例如酰卤如酰氯来进行。
在具体实施方案中，其中A1为Cl、A2为氢且Z2为CO2H的式(IV)化合物可如下制备：在氯化亚铜(I)及无机碱存在下使具有式(IVa)的化合物：
Figure GDA00002918914500221
与具有下式的相应化合物偶联：
Figure GDA00002918914500222
其中Z7为离去原子或离去基；接着对酯进行水解以形成相应的酸。适当的无机碱包括碳酸盐如碳酸铯。以Z7表示的离去原子包括卤素原子例如Br或I。可选择地，Z7可为离去基如烷基磺酰基或芳基磺酰基例如三氟甲磺酸酯基。
参考方法(c)，以Z4表示的离去原子的实例包括卤素原子例如F及Cl。可选择地，Z5可为离去基如烷基磺酰基或芳基磺酰基例如三氟甲磺酸酯基。吸电子基的实例包括NO2。在其中吸电子基为NO2的实施方案中，若需要，则该基团可如下除去：使用任何常规还原条件(例如Zn及NH4Cl)将硝基还原成氨基，接着使氨基裂解(例如氨基化合物以亚硝酸异丁酯处理)。
参考方法(d)，以Z5表示的离去原子的实例包括F、Cl、Br及I。可选择地，Z5可为离去基如烷基磺酰基或芳基磺酰基例如三氟甲磺酸酯基。适当的过渡金属催化剂包括钯催化剂如Pd(II)催化剂例如在适当的配体存在下的Pd(OAc)2。配体可为膦配体如PPh3。适当的碱包括无机碱例如碱金属碳酸盐如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。反应适当地在适当的溶剂如DMF、DMA、DMSO、NMP或二恶烷中在约50-160℃进行。
参考方法(e)，以Z6表示的离去原子可为卤素原子例如F、Cl、Br或I。可选择地，Z5可为离去基如烷基磺酰基或芳基磺酰基例如三氟甲磺酸酯基。适当的金属催化剂包括钯催化剂如Pd(II)催化剂例如在适当的配体存在下的Pd(OAc)2。配体可为膦配体如PPh3。反应适当地在无机碱如碱金属碳酸盐(例如碳酸钠或碳酸铯)存在下在适当的溶剂如甲苯、DMF、THF或NMP中进行。反应适当地在50-160℃进行。
参考方法(f)、(g)及(h)，适当的碱包括无机碱例如碱金属磷酸盐如磷酸钾。适当的催化剂包括钯催化剂如Pd(II)催化剂例如在适当的配体存在下的Pd(OAc)2。配体可为膦配体如三环己基膦。吸电子基的实例包括NO2。在其中吸电子基为NO2的实施方案中，若需要，则该基团可如下除去：使用任何常规还原条件(例如Zn及NH4Cl)将硝基还原成氨基，接着使氨基裂解(例如氨基化合物以亚硝酸异丁酯处理)。适当的溶剂包括二甲苯及甲苯。反应适当地在溶剂回流温度进行。
式(IV)、(VI)、(VIII)、(IX)、(X)及(XI)化合物也据信为新颖的且构成本发明其它方面。
本申请也提供通式Ie化合物或其盐：
Figure GDA00002918914500231
其中
Pg为羧基保护基；
A1为氢、CN、Cl、F、Br、OMe、(1-4C烷基)或环丙基；
A2为氢、Cl、Br、F、(1-4C烷基)或环丙基；
W为-C(=O)NR1-或-NR2C(=O)-；
R1及R2各自为氢或甲基；
L为化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*、(2-4C)亚烯基、-O(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-*、-(1-4C烷基)-S-*、(3-6C)亚环烷基或hetCyc1，其中*表示与G连接的点，条件为当W为-NR2C(=O)-时，L不为-(CH=CH)-；
m=0、1或2；
n=0或1；
Ra及Rb独立选自氢及(1-4C烷基)；
R3为氢、(1-4C烷基)或CH2OH；
R4为氢或甲基；
R5为氢、(1-4C烷基)、OH、-O(1-4C烷基)或F；
R6为氢、F或甲基；
或R5及R6与它们所连接的碳一起形成环丙基环；
hetCyc1为具有下式的基团：
Figure GDA00002918914500241
其中t为1或2，p为0或1且*表示与G连接的点；
G为Ar1、Ar2、萘基、任选经一个或多个独立选自C1及OMe的取代基取代的与苯稠合的(5-6C)环烷基环、具有1-2个独立选自O及N的杂原子的与苯稠合的5-6元杂环、任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环、氧杂螺壬烷基环或叔丁基；
Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、(1-4C)烷基、OH、-O(1-4C烷基)、-S(1-3C烷基)、-SCF3、环丙基、-CH2N(1-3C烷基)2、-O-(2-3C)氟代烷基、-O-(1-3C)二氟代烷基、-O-(1-3C)三氟代烷基、-OCH2(环丙基)及(3-4C)炔基；
Ar2为经Ar3、-O-Ar4、hetAr1或-O-hetAr2取代的苯基，其中Ar2还任选经一个或多个独立选自F、Cl及CF3的取代基取代；
Ar3为任选经一个或多个独立选自F、Cl、Br及(1-4C烷基)的取代基取代的苯基；
Ar4为任选经一个或多个独立选自F、Cl、Br及(1-4C烷基)的取代基取代的苯基；
hetAr1为具有1-2个氮原子且任选经一个或多个独立选自(1-4C烷基)的取代基取代的6元杂芳基；
hetAr2为具有1-2个氮原子且任选经一个或多个独立选自(1-4C烷基)及CF3的取代基取代的6元杂芳基；
R7a、R7b及R8各自独立为氢或甲基；
R9为氢、甲基、氟或NO2；且
R10为氢、甲基或氟。
式Ie中以Pg表示的保护基可为任何适当的羧基保护基，例如参见Greene&Wuts,eds.,“Protecting Groups in Organic Synthesis”,John Wiley&Sons,Inc。羧基保护基的实例包括(1-6C)烷基如甲基、乙基及叔丁基。
应该理解的是，上述方法可包括形成其中Pg为羧基保护基(例如(1-6C)烷基如甲基或乙基)的式Ie中间体，除去所述保护基以得到式I化合物。上述化合物构成本发明另一个方面。式Ie化合物也可用作式I化合物的前药。
试验化合物作为DP2受体拮抗剂的能力可通过实施例A中描述的测定来证实。
作为DP2拮抗剂的化合物可用于治疗由PGD2介导的疾病或障碍例如与PGD2过度产生或失调有关的疾病或障碍。
本申请使用的术语“治疗”包括预防及治疗已有病症。
可用本发明化合物治疗的障碍或疾病的实例包括免疫疾病。另外，本发明化合物可用于治疗炎性疾病及障碍。本发明化合物也可用于治疗搔痒。
免疫疾病的实例包括变应性炎性疾病如哮喘、皮炎、变应性鼻炎、荨麻疹、过敏反应、血管性水肿、变态反应、接触性超敏反应(例如镍敏感)、药物性超敏反应和变应性结膜炎及炎性自身免疫疾病如嗜酸性粒细胞增多综合征、牛皮癣、系统性肥大细胞障碍、慢性阻塞性肺病、炎性肠病及关节炎。
免疫疾病的实例包括变应性炎性疾病如哮喘、特应性皮炎、变应性鼻炎、季节性变态反应、食物性变态反应、接触性超敏反应(例如镍敏感)、嗜酸性粒细胞增多综合征及变应性结膜炎。
变应性炎性疾病的其它实例包括哮喘(包括轻至中度哮喘、重度哮喘、顽固性哮喘、类固醇抗药性哮喘、类固醇不敏感性哮喘及运动诱发性哮喘)、变态反应如重度变态反应/过敏反应、食物性变态反应、植物性变态反应、药物性变态反应、乳胶性变态反应、毒虫叮咬性变态反应、季节性变应性鼻炎、长年性变应性鼻炎、慢性鼻窦炎、囊性纤维化、嗜酸性粒细胞疾病及障碍(包括嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、急性嗜酸性粒细胞肺炎、慢性嗜酸性粒细胞肺炎、肺嗜酸性粒细胞增多(Loeffler’s病)、嗜酸性粒细胞增多-肌痛综合征、Chrug-Strauss综合征、嗜酸性粒细胞筋膜炎、家族性嗜酸性粒细胞蜂窝织炎、皮肤嗜酸性粒细胞增多、伴有嗜酸性粒细胞增多综合征的非变应性鼻炎、家族性嗜酸性粒细胞增多和伴有嗜酸性粒细胞增多及系统性症状的药物反应)、高IgE综合征、胃肠道变应性疾病、口炎性腹泻、麸质肠病、麸质不耐、急性超敏反应及迟发型超敏反应。
变应性炎性疾病的其它实例包括重度变态反应/过敏反应、嗜酸性粒细胞胃肠炎、嗜酸性粒细胞食管炎、重度哮喘、顽固性哮喘、类固醇抗药性哮喘、胃肠道变应性疾病、口炎性腹泻、麸质肠病、麸质不耐、急性超敏反应及迟发型超敏反应。
可用本发明化合物治疗的其它疾病或障碍包括炎性肠病如克隆(Crohn’s)病、溃疡性结肠炎、回肠炎及肠炎、血管炎、贝切特(Behcet’s)综合征、牛皮癣及炎性皮肤病如皮炎、湿疹、荨麻疹、病毒性皮肤病如由人乳头状病毒、HIV或RLV感染引起的那些病毒性皮肤病、细菌性、真菌性及其它寄生虫性皮肤病及皮肤红斑狼疮、呼吸系统变应性疾病如迟发型超敏反应肺病、慢性阻塞性肺病等、自身免疫疾病如关节炎(包括类风湿性关节炎及牛皮癣性关节炎)、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化、格雷夫斯(Graves’)病、肾小球肾炎等、移植物排斥(包括同种异体移植物排斥及移植物抗宿主病)例如皮肤移植物排斥、实体器官移植物排斥、骨髓移植物排斥、发烧、心血管障碍如急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗塞、心肌病、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、再狭窄、血栓形成及血管狭窄、脑血管障碍如创伤性脑损伤、中风、缺血再灌注损伤及动脉瘤、乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌及胃肠道癌(例如食管癌、胃癌、胰脏癌)、脑癌、甲状腺癌、血癌及淋巴系统癌、纤维化、结缔组织疾病及结节病、生殖系统病症如勃起功能障碍、胃肠障碍如胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎及呕吐、神经系统障碍如阿尔茨海默病、睡眠障碍如失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合征及Pickwick综合征、疼痛、肾脏障碍、眼部障碍如青光眼、感染性疾病、病毒感染如HIV感染及细菌感染如败血症、炎症、潮红、鼻塞及中耳炎。
可用本发明化合物治疗的其它疾病或障碍包括炎性肠病如IgA缺乏、炎性皮肤病如慢性荨麻疹、急性荨麻疹、脂溢性皮炎、接触性皮炎、天疱疮及剥脱性皮炎(皮肤红斑)、疱疹样皮炎、旋毛虫病、内脏幼虫迁移、鞭虫病、蛔虫病、类圆线虫病、钩虫感染、吸虫症、肺吸虫症、片吸虫病、囊虫病、包虫病、丝虫病、血吸虫病、布氏菌病、猫抓热、传染性淋巴细胞增多、急性球孢子菌病、传染性单核细胞增多、分枝杆菌病、猩红热、结核病及皮肤红斑狼疮，呼吸系统变应性疾病如超敏反应肺病、变应性支气管肺曲霉病、热带性肺嗜酸性粒细胞增多等、自身免疫疾病如肥大细胞增生病、白细胞破裂性脉管炎、荨麻疹性血管炎、嗜碱性白细胞增多、肾上腺功能减退等、心血管障碍如库姆斯(Coombs’)阳性溶血性贫血、桥本(Hashimoto’s)甲状腺炎、古德帕斯彻(Goodpasture)综合征、血清病、结节性多动脉炎、德雷斯勒(Dressler’s)综合征、Wiskott-Aldrich综合征、硬皮病、硬化及结节病及眼部障碍如春季角膜结膜炎、特应性角膜结膜炎、巨乳头性结膜炎。
因此，本发明另一个方面提供在哺乳动物中治疗由PGD2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。
本发明另一个方面提供在哺乳动物中治疗由DP2受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。
本发明另一个方面提供在哺乳动物中治疗经由IL-4、IL-5和/或IL-13的产生而涉及Th2T细胞的疾病或病症的方法，所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。
本发明另一个方面提供在哺乳动物中治疗涉及粒细胞(肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞等)的活化及运输的疾病或病症的方法，所述方法包括以可有效治疗或预防所述障碍的量对所述哺乳动物给药一种或多种式I化合物或其可药用盐或前药。
术语“有效量”是指这样的化合物量，其当对需要上述治疗的哺乳动物给药时足以(i)治疗或预防由PGD2介导的具体疾病、病症或障碍，(ii)减轻、缓解或消除具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本申请所述具体疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
相当于上述量的式I化合物量将随以下因素而变化：如具体的化合物、疾病状态及其严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(例如体重)，但可由本领域技术人员常规确定。
本申请使用的术语“哺乳动物”是指患有本申请所述疾病或面临发展成本申请所述疾病风险的温血动物且包括但不限于豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠及灵长类动物(包括人类)。
本发明也提供式I化合物，其用于治疗由PGD2介导的病症。
本发明另一个方面为式I化合物在制备用于治疗如治疗或预防由PGD2介导的病症的药物中的用途。另外，作为DP2拮抗剂的化合物可用于治疗由PGD2的代谢物及可经由DP2受体活化的其它前列腺素(及其相应代谢物)介导的疾病及障碍。
本发明化合物可与一种或多种通过相同或不同机制发挥作用的其它药物联用。实例包括抗炎化合物、类固醇类(例如地塞米松、可的松及氟替卡松)、NSAID(例如布洛芬、吲哚美辛及酮洛芬)、抗组胺药及抗白三烯药(例如
Figure GDA00002918914500281
)。
本发明化合物可按任何常规途径来给药，例如皮肤施用(即对皮肤进行局部施用)、经皮给药或胃肠道给药(例如直肠给药或口服给药)、鼻部给药、肺部给药、肌肉给药或血管给药。
化合物可按任何常规给药形式来给药，例如乳膏剂、片剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂及药物递送装置如贴剂等。上述组合物可含有药物制剂中常用的成份，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂及其它活性物质。若需要胃肠外给药，则所述组合物将为无菌的且呈适于注射或输注的溶液或混悬液形式。上述组合物构成本发明另一个方面。
根据另一个方面，本发明提供药物组合物，其包含上述式I化合物或其可药用盐。在一个实施方案中，所述药物组合物包含式I化合物及可药用稀释剂或载体。
根据另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗免疫疾病。
根据另一个方面，本发明提供式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗上述免疫疾病的药物中的用途。
下述实施例说明本发明。在下述实施例中，除非另有说明，所有温度的单位为摄氏度。除非另有说明，试剂购自市场供货商如Aldrich ChemicalCompany、Lancaster、TCI或Maybridge且无需进一步纯化即使用。四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(CH2Cl2)、甲苯及二恶烷购自Aldrich(在Sure密封瓶中)并按原样使用。
下述反应通常在正压氮气或正压氩气下或在使用干燥管的情况下(除非另有说明)在无水溶剂中进行且反应烧瓶通常配备有用于经由注射器引入底物及试剂的橡胶塞。玻璃器皿经烘箱干燥和/或加热干燥。
1H NMR光谱(以ppm报道)如下得到：在CDCl3或CD3OD溶液中，使用四甲基甲硅烷(0.00ppm)或残留溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm)作为参考标准。当报道峰多重性时，使用下列简写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。偶合常数当给出时以赫兹(Hz)报道。
对外消旋混合物进行分离以分离到对映异构体，这如下所述在
Figure GDA00002918914500291
OJ-H柱(Chiral Technologies,West Chester,PA)上进行，所述柱中的填料为涂覆于5μM硅胶上的纤维素三(4-甲基苯甲酸酯)。对映异构体的纯度使用
Figure GDA00002918914500292
QD-AX柱(Chiral Technologies,West Chester,PA)(其为基于奎尼丁(QD)的柱)来确定。
本发明具体化合物包括：
6-氰基-7-(4-(4-氯苯基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-4-甲基色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-2,2-二甲基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2,4-二氯苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苄氧基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3,4-二氯苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-硝基苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-苯基丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(3-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(2,4-二氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环丙基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2',3-二氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(3-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2-溴-4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2',5-二氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-溴-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
8-溴-6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6,8-二环丙基色满-4-甲酸；
6,8-二环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-环丙基色满-4-甲酸；
6-环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-8-环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6,8-二氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-((2-苯基环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-((3-甲氧基苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-((4-氟苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-((4-(三氟甲基)苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-((2-(4-氯苯基)环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-(色满-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(萘-1-基甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2-(萘-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-叔丁基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((R)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((S)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(三氟甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3',4'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(联苯-4-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(4'-氯联苯-4-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4'-氯-6-氟联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(4-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,6-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-6-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(萘-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,5-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,3-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(5-溴-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
7-(4-(2-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(3'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(5-氯-2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(4'-甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3'-甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2',3'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(对甲苯基硫基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基硫基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2-叔丁基氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((S)-1-(3-氯苯基)哌啶-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-((R)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-((S)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(3-叔丁基苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3-异丙氧基苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,3-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-叔丁基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
顺式-6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
反式-6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4,4-二甲基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-甲基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-甲氧基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-(甲基硫基)苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-甲氧基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-对甲苯基环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-甲基苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-氟苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-(甲基硫基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3,4-二氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-(甲基硫基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基环丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,3-二甲基丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环己基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)-3-甲基苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环戊基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,5-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-乙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(环丙基甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4,5-二氯-2-乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-异丙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(3-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(3-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(3,4-二氯苯氧基)-5-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)-5-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(2-氟乙氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(3-氟丙氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,6-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
5-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-苯氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2,4-双(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(二氟甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,6-二氯-4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4,6-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-乙氧基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-乙氧基-4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环丙基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2；
6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2；
6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2；
6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2
及其盐。特别提及的为上述化合物的钠盐。
实施例A
DP-2结合抑制测定
通过电穿孔将人DP2的编码序列导入到人白血病细胞系K562中并如下得到表达DP2的稳定克隆：进行有限稀释，接着以对人DP2具有特异性的大鼠单克隆抗体对细胞表面进行染色。由这些DP2表达克隆之一制备膜且通过下列程序在一种或多种下列血清蛋白浓度存在下用于确定本发明化合物抑制前列腺素D2(PGD2)与其受体DP2结合的能力，所述血清蛋白浓度为0.1%BSA、1%HSA或4%HSA。在96孔U形底聚丙烯板中将细胞膜(对于0.1%BSA为1.25微克/孔且对于1%或4%HSA为6微克/孔)与经3H标记的PGD2及各种浓度的试验化合物在150微升结合缓冲液(50mM Tris-HCl(pH7.4)、40mM MgCl2、0.1%胎牛血清白蛋白、0.1%NaN3)中混合。在室温培养60分钟后，将测定物转移到过滤板(#MAFB;Millipore Corporation,Bedford,MA)中且以结合缓冲液洗涤三次。放射活性通过闪烁计数器(TopCount;PerkinElmer Life Sciences,Boston,MA)来测量。非特异性结合通过在1μM未经标记的PGD2或5μM已知的DP2拮抗剂存在下培养来确定。每种试验化合物抑制结合的EC50值由标准4参数逻辑曲线中拟合至所得值的扩张点来确定。本发明化合物的EC50值在一次或多次结合测定中小于5微摩尔浓度。本发明某些化合物的EC50值在一次或多次结合测定中小于1微摩尔浓度。本发明某些化合物的EC50值在一次或多次结合测定中小于0.5微摩尔浓度。本发明某些化合物的EC50值在一次或多次结合测定中小于0.25微摩尔浓度。
当对被制备成外消旋混合物的本发明某些化合物进行分离以分离到每种对映异构体时，发现当在上述DP2结合抑制测定中试验时，一种对映异构体与另一种对映异构体相比为较强效的。
当在上述DP2结合抑制测定中试验时，本发明化合物的EC50值示于表A中。
表A
Figure GDA00002918914500381
Figure GDA00002918914500391
Figure GDA00002918914500401
Figure GDA00002918914500411
Figure GDA00002918914500421
Figure GDA00002918914500431
实施例B
小鼠变应性鼻炎模型
变应性鼻炎(AR)是特应性疾病的最常见形式，据估计其患病率为5%至22%(Naclerio,R.M.,N.Engl.J.Med.1991,325:860-869)，这导致用于治疗的巨大相关费用。AR在人类患者中的典型症状是众所周知的，其主要为打喷嚏和鼻塞(Corrado O.J.,et al.,Br.J.Clin.Pharmacol.1987,24:283-292；MygindN and Anggard A.Clin.Rev.Allergy,1984,2:173-188)。认为鼻塞的三种主要原因是鼻中隔和鼻甲中容量血管的扩张、鼻膜的水肿性膨胀和分泌物的直接结果(Sherwood J.E.,et al.J.Allergy Clin.Immunol.,1993,92:435-441；Juliusson S.and Bende M.,Clin Allergy1987,17:301-305；Mygind N.et al.,Eur J Respir DisSuppl.1987,153:26-33；Gawin A.Z.,et al.,J Appl Physiol.1991,71:2460-2468)。
已证实AR中的鼻反应性出现在两个阶段即早期和晚期。早期应答出现在暴露于变应原的数分钟内且易于发生打喷嚏、瘙痒和清澈鼻漏；晚期应答出现在特应性鼻炎患者局部变应原刺激后6至24小时且特征为充血、疲劳、不适和易激(Naclerio,supra)。认为涉及持久性组织水肿及嗜酸性粒细胞、肥大细胞、TH2型淋巴细胞和巨噬细胞(Naclerio,supra)。
方法
卵清蛋白(OVA)敏化和鼻刺激
Balb/c小鼠得自Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME)。动物在常规条件下笼养且保持不含OVA的饮食。在所有研究中使用6-12周龄的雌性小鼠。在这些研究中使用的所有实验动物符合由Institutional Animal Care and UseCommittee批准的方案。小鼠通过在第0天和第14天以100μL总体积腹膜内注射在2.25mg Alum(AlumImuject;Pierce,Rockford,Illinois)中乳化的20μgOVA(Grade V;Sigma Chemical,St Louis,Missouri)来敏化。敏化后两周，小鼠每天接受OVA(10%在盐水中)的刺激(通过在无麻醉的情况下滴注到鼻孔中)且进行6天。在第4天或在1-6天中的每天，在鼻刺激后1小时以0.1-10mg/kg的剂量向动物给药本发明化合物。
用全身体积描记术测量呼吸参数
通过使用单室全身体积描记术(WBP;Buxco,Troy,NY)对不受限制的清醒动物的呼吸频率(RF)、呼气时间和吸气时间进行测量。测量前，在恒定气流下将小鼠置于腔室中20分钟。为了测量早期反应(第4次鼻刺激)期间的呼吸参数，小鼠在测量基线值后通过鼻孔接受OVA(20μL,25mg/mL)，然后放回到盒中。对RF、呼气时间和吸气时间进行测量。
测量鼻腔阻力
就阻力而言，如Pillow等人(J Appl Physiol.2001,91:2730-2734)所述，对活塞体积位移和气缸压力的测量结果用于计算呼吸系统的阻抗。简要地，每只小鼠用戊巴比妥钠(腹膜内给药50mg/kg)麻醉且固定在仰卧位置。对气管被切开(18号插管)的小鼠进行机械换气(160次呼吸/分钟,潮气量为0.15mL)。除去上部气管和喉部的前壁和右侧壁。切开喉部的前壁后，将钝头19号针头经由喉部小心地插到鼻咽中。针头与悬垂部分为2mm的聚乙烯管(外径为0.165cm)连接。管的另一端与常规换气机连接。鼻腔以8mL/kg和150次呼吸/分钟的速率换气。阻力通过测量活塞体积位移和气缸压力来确定。在最后一次OVA刺激后24小时测量晚期应答的阻力(持久性鼻塞)。所有数据用FlexiVent软件(Scireq,Montreal,Quebec,Canada)分析。
本申请描述的化合物在该模型中显示出或将显示出有效性。
制备例1
4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸
Figure GDA00002918914500451
步骤A：3-氯-1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)丙-1-酮的制备：将三氟甲烷磺酸(500克，3.33摩尔)装入2升4-颈圆底烧瓶中，且将瓶的内容物冷却至低于10℃。历时20～30分钟逐份添加4-氯间苯二酚(100克，0.69摩尔)，使温度维持在4至8℃。在10℃或低于10℃搅拌反应混合物直到形成澄清溶液为止(40分钟)。将3-氯丙酸(78.8克，0.73摩尔)加热直到融化且接着以液态形式历时45分钟滴加于瓶中，使温度维持在10℃或低于10℃。再于10℃或低于10℃搅拌反应混合物10分钟，接着缓慢加热至50-55℃，且在此温度维持6小时。使反应混合物冷却至环境温度且滴加至含在3升4-颈圆底烧瓶中的水(1.1升)中。使反应混合物在环境温度搅拌30分钟。过滤收集所得沉淀物，用水(3×540毫升)洗涤，且在40℃用风扇干燥机干燥直到含水量降至低于0.5%为止，获得3-氯-1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)丙-1-酮，其为橙色固体(160克，产率为98.4%)。
步骤B：6-氯-7-羟基色满-4-酮的制备：将水(10升)及3-氯-1-(5-氯-2,4-二羟基苯基)丙-1-酮(1.62千克，6.89摩尔)装入20升4颈圆底烧瓶中，搅拌所得混合物并冷却至10℃。历时40～60分钟滴加含氢氧化钠(606.5克，15.16摩尔)的水(2.96升)溶液，使温度维持在10～15℃。使所得混合物在环境温度再搅拌30分钟，接着冷却至5℃。历时30分钟滴加浓盐酸(1.31升，15.98摩尔)，且使温度维持在10℃或低于10℃。使所得混合物在环境温度再搅拌30分钟，过滤收集所得沉淀物，用水(3×5.5升)洗涤，且在40℃干燥直到含水量低于1%为止。将该粗制产物(1.2千克)转移到10升4-颈圆底瓶中，且在环境温度与乙腈(6.0升)一起搅拌2小时，接着冷却至0～5℃并再搅拌2小时。过滤收集所得沉淀物，用4:1＝水:乙腈(1.5升)及水(1.2升)洗涤，且在40℃用风扇干燥机干燥直到含水量低于0.5%为止，获得6-氯-7-羟基色满-4-酮，其为灰白色固体(858克，产率为62.7%)。
步骤C：6-氯-4,7-双(三甲基甲硅烷氧基)色满-4-甲腈的制备(注意：该反应中产生氰化氢气体；需采取适当措施)。向20升4-颈圆底烧瓶中装入二氯甲烷(12.5升)、碘(32克，0.13摩尔)及6-氯-7-羟基色满-4-酮(1.25千克，6.30摩尔)。将所得混合物在氮气中搅拌且冷却至10℃。历时30分钟滴加氰化三甲基甲硅烷(2.36升，18.88摩尔)，使温度维持在10℃或低于10℃。使反应混合物在环境温度搅拌10～11小时，再冷却至低于20℃。滴加硫代硫酸钠(59.5克，0.38摩尔)的水(500毫升)溶液，使温度维持在低于20℃，且使所得混合物搅拌20分钟同时使温度维持在低于20℃。添加无水硫酸钠固体(3.75千克)，且使所得混合物搅拌30分钟同时使温度维持在低于20℃。反应混合物经HyFloTM床过滤，且用二氯甲烷洗涤所述滤床。减压及在低于50℃的温度浓缩所合并的滤液及洗涤液，获得6-氯-4,7-双(三甲基甲硅烷氧基)色满-4-甲腈，其为棕色油状物(2.2千克，产率为94.5%)。
步骤D：6-氯-7-羟基色满-4-甲酸的制备：向20升4-颈圆底烧瓶中装入冰醋酸(2.04升)、6-氯-4,7-双(三甲基甲硅烷氧基)色满-4-甲腈(2.2千克，5.94摩尔)及氯化锡(II)二水合物(3.35千克，14.85摩尔)，且使所得混合物在环境温度搅拌。添加浓盐酸(5.0升，60摩尔)，且搅拌所得混合物并加热至80～85℃，持续12小时。使反应混合物冷却至环境温度并添加水(3.6升)，且在环境温度持续搅拌15分钟。添加乙酸异丙酯(11.5升)及水(5.8升)，且在环境温度继续搅拌15分钟。使层分离且用乙酸异丙酯(2×2升)萃取水层。合并有机层且用盐水(3×6升)洗涤，再用硫酸钠干燥且在低于50℃的温度减压浓缩，获得粗制6-氯-7-羟基色满-4-甲酸，其为棕色半固体(1.70千克，产率为125%)。
步骤E：6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯的制备：向20升4-颈圆底烧瓶中装入乙醇(8.6升)及粗制6-氯-7-羟基色满-4-甲酸(1.70千克，7.44摩尔)且使所得混合物在环境温度搅拌。历时10分钟添加浓硫酸(397毫升)。使所得混合物搅拌且回流加热16小时。使反应混合物冷却至环境温度且用乙酸乙酯(9.0毫升)稀释。所得混合物用盐水(2×12升)洗涤。合并盐水洗涤液且用乙酸乙酯(4升)萃取。乙酸乙酯层用盐水(2升)洗涤。合并有机层且用硫酸钠干燥，再在低于50℃的温度减压浓缩。残留物在硅胶(18千克)上层析(用85:15的己烷:乙酸乙酯(235升)洗脱)，获得6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯，其为白色粉末(822克，产率为43%)。MS(apci)m/z=255.1(M-H)。
步骤F：7-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：在装备有机械搅拌器及回流冷凝器的4-颈5升圆底烧瓶中，将4-溴苯甲酸叔丁酯(210.4克，818.2毫摩尔)溶于1升预先用氩气除气的二恶烷中。在氩气流中和搅拌下，通过漏斗添加6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯(176.4克，687.2毫摩尔)、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(35.7克，346.2毫摩尔)及氯化亚铜(34.0克，342.9毫摩尔)。然后向反应混合物中添加碳酸铯和额外0.5升二恶烷。接着使反应混合物在95～97℃加热20小时。冷却至环境温度后，将反应混合物倒入己烷:乙酸乙酯的3:1混合物(3升)中，且添加活性炭(300克)。周期性搅拌1小时后，使混合物经GF/F纸过滤，用己烷:乙酸乙酯的3:1混合物(2升)洗涤滤饼。浓缩所得金棕色溶液，获得304克粗制的7-(4-(叔丁氧基羰基)-苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯。将粗制产物溶于二氯甲烷中，于硅胶上浓缩且经快速柱色谱法纯化(用10至25%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，获得7-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯，其为无色的粘稠油状物(221克，产率74.3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=8.8Hz,2H),7.37(s,1H),6.94(d,J=8.8Hz,2H),6.54(s,1H),4.21-4.29(m,4H),3.74(t,J=5.3Hz,1H),2.30-2.36(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.58(s,9H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤G：4-(6-氯-4-(乙氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：将7-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(221克，0.511摩尔)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(2.4N，1.6升，3.84摩尔)中，且使所得溶液在环境温度搅拌16小时。浓缩该溶液获得198克粗制4-(6-氯-4-(乙氧基羰基)色满-7-基氧基)-苯甲酸。通过使粗制产物溶于热乙酸异丙酯(0.5升)中进行重结晶，且用己烷(1.1升)稀释。48小时后，收集晶体且用己烷洗涤。于高度真空中干燥白色固体，获得4-(6-氯-4-(乙氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(169克，产率为88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)
Figure GDA00002918914500471
8.08(d,J=8.9Hz,2H),7.38(s,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.60(s,1H),4.21-4.31(m,4H),3.75(t,J=5.4Hz,1H),2.31-2.37(m,1H),2.08-2.15(m,1H),1.32(t,J=7.0Hz,3H)。
制备例2
4-(6-氰基-4-(甲氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸
Figure GDA00002918914500481
步骤A：7-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯的制备：向装备有克莱森(Claisen)头及冷凝器的500毫升烧瓶中装入经烘箱干燥的MS(分子筛)
Figure GDA00002918914500483
粉末(14.5克)、6-氰基-7-氟色满-4-甲酸甲酯(14.11克，60.00毫摩尔)、4-羟基苯甲酸叔丁酯(14.57克，75.00毫摩尔)、K2CO3(20.73克，150.0毫摩尔)及1-甲基-吡咯烷-2-酮(120毫升)。用氩气将混合物除气1小时，再加热至115℃，持续18小时。使混合物冷却至环境温度。使混合物经CELITE垫过滤且用EtOAc冲洗。合并的滤液用水洗涤。EtOAc层用MgSO4干燥，经GF纸过滤且浓缩成粗制油。所述粗制油在硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得18.5克所需化合物，其为半固体。
步骤B：4-(6-氰基-4-(甲氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：将7-(4-(叔丁氧基羰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(18.5克，45.185毫摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)中。添加三氟乙酸(50毫升)且使混合物在环境温度搅拌1.5小时，接着减压浓缩，获得粗制固体。使所述固体溶于EtOAc(200毫升)中，且在搅拌下添加己烷(600毫升)。析出白色固体且通过过滤收集，获得13.11克所需化合物，其为白色固体(81.9%)。浓缩母液且使残留物溶于EtOAc(25毫升)中。搅拌下添加己烷(100毫升)，析出白色固体且通过过滤收集，获得额外1.14克所需化合物。
制备例3
6-氰基-7-(4-(3-碘苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯
Figure GDA00002918914500482
向50毫升圆底烧瓶中装入4-(6-氰基-4-(甲氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例2)(1.466克，4.15毫摩尔)、一滴DMF及1,2-二氯乙烷(10毫升)。缓慢添加草酰氯(2M于二氯甲烷中)(2.283毫升，4.565毫摩尔)，且混合物变成澄清溶液。观察到气体逸出。使混合物在环境温度搅拌17小时。将三乙胺(1.157毫升，8.30毫摩尔)及3-碘苯胺(0.524毫升，4.358毫摩尔)添加于酰氯溶液中。使混合物在环境温度搅拌1小时。粗制混合物在硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得2.094克标题化合物，其为淡棕色固体(91%)。
制备例4
6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯
Figure GDA00002918914500491
步骤A：6-氯-7-羟基-色满-4-酮的制备：将三氟甲烷磺酸(8千克)装入50升反应器中且使反应器于冰浴中冷却。以不使内温超过10℃的速率将4-氯间苯二酚(1.6千克，11.1摩尔)逐份添加到反应器中。然后将3-氯丙酸(1.26千克，11.6摩尔)添加于反应器中，且使所得混合物升温至环境温度，然后于45～55℃的温度加热6小时。接着将反应混合物缓慢添加于冰水(20升)中。将所得浆料搅拌2小时，且通过过滤收集所得沉淀物，用水(12升)洗涤且经风干。以不使内温超过20℃的速率将该物质添加于氢氧化钠(1.1千克，27.5摩尔)的冰水(24升)溶液中。使所得溶液在低于20℃搅拌1小时，再经冷却且以不使温度超过10℃的速率经浓盐酸(2.5升)处理。使所得浆料在低于10℃搅拌1小时，且通过过滤收集所得沉淀物，用水(10升)洗涤，且部份风干。合并来自四次该操作的粗制固体且添加于丙酮(32升)和水(40升)的混合物中，搅拌所得混合物且加热直到形成澄清溶液为止。再使该溶液冷却至5～10℃，且通过过滤收集所得沉淀物，用水(12升)洗涤，且经干燥获得6-氯-7-羟基色满-4-酮，其为白色固体(4.6千克，产率52%)。
步骤B：6-氯-7-羟基色满-4-甲酸二环己基胺盐的制备：(注意：此反应中产生氰化氢气体，需采取适当措施)。在氮气中，将6-氯-7-羟基色满-4-酮(1.5千克，7.6摩尔)、碘化锌(49.0克，0.154摩尔)及三甲基甲硅烷基氰化物(2.5升，20.0摩尔)装入装备有回流冷凝器、机械搅拌器及温度计的10升4-颈圆底烧瓶中。使所得混合物在45～50℃搅拌2小时，再冷却至环境温度且依序用硫代硫酸钠(2.5千克)的水(6升)溶液、饱和碳酸氢钠溶液(2升)和乙酸乙酯(5升)处理。使所得混合物在环境温度搅拌30分钟。使层分离，且用乙酸乙酯(2升)萃取水层。合并有机层且用饱和碳酸氢钠溶液(1升)和盐水(2×1升)洗涤，再减压浓缩。将氯化锡(II)二水合物(5.3千克，23.5摩尔)、浓盐酸(7.5升)及冰醋酸(2.7升)依序添加到所得棕色油状物中。搅拌所得混合物且加热至回流(100℃)，持续18小时，再冷却至环境温度。通过过滤去除所得橙色沉淀物，且用二氯甲烷(5升)处理滤液。搅拌20分钟后，添加氯化钠固体直到水层饱和为止。使层分离且用二氯甲烷(2×2升)萃取水层。合并有机层且用盐水(1升)洗涤，再用10%氢氧化钠水溶液处理直到有机层的表观pH为10～11为止。水层用浓盐酸酸化至pH3～4，再用乙酸乙酯(3×2升)萃取。合并有机层且在环境温度搅拌，且滴加二环己胺(1.5升)。使所得混合物在环境温度搅拌1小时，且通过过滤收集所得沉淀物，用乙酸乙酯(2×1升)洗涤且干燥，获得6-氯-7-羟基色满-4-甲酸二环己胺盐，其为灰白色固体(2.0千克，产率64%)。
步骤C：6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯的制备：将6-氯-7-羟基色满-4-甲酸二环己胺盐(1.7千克，4.1摩尔)及10%氢氧化钠水溶液(4升)装入装备有回流冷凝器、机械搅拌器及温度计的10升4-颈圆底烧瓶中。所得混合物用甲基叔丁基醚(2×1升)萃取。水层用浓盐酸酸化至pH2～3，再用乙酸乙酯(2×2升)萃取。合并有机层且用硫酸镁干燥，再减压浓缩。将残留的游离酸溶于乙醇(4.5升)中，且向所得溶液中滴加浓硫酸(240毫升)。搅拌所得溶液且加热至回流，持续16小时。冷却至环境温度后，用水(1.5升)稀释溶液，接着滴加饱和碳酸氢钠溶液(3升)，导致表观pH约为3。使所得混合物在环境温度搅拌5小时，且通过过滤收集所得沉淀物，用水(3升)洗涤，且经干燥获得6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯，其为淡粉红色粉末(850克，产率81%)。MS(apci)m/z=255.1(M-H)。
制备例5
2-(2-溴-4-氯苯基)乙胺
Figure GDA00002918914500501
步骤A：2-溴-4-氯-1-(二溴甲基)苯的制备：向含4-溴-2-氯甲苯(10.0克，48.7毫摩尔)及苯甲酰基过氧化物(0.51克，2.09毫摩尔)的80毫升四氯化碳搅拌溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(43.3克，243毫摩尔)，且搅拌所得混合物并加热至回流。15小时后，使混合物冷却至环境温度，并通过过滤去除不溶物质，且用四氯化碳洗涤两次。合并滤液和洗涤液并蒸发。残留物在Biotage65M柱上通过硅胶色谱法纯化(用己烷洗脱)，获得17.4克2-溴-4-氯-1-(二溴甲基)苯，其为无色液体。
步骤B：2-溴-4-氯苯甲醛的制备：搅拌含2-溴-4-氯-1-(二溴甲基)苯(17.4克，47.9毫摩尔)的25毫升乙醇溶液，且加热至回流，并历时20分钟滴加含硝酸银(I)(76.1克，448毫摩尔)于55毫升水中的溶液。添加后混合物变成黄色且立即形成AgBr的沉淀物。添加完成后，再于回流条件下搅拌混合物1小时。到达环境温度后，用200毫升水稀释混合物并过滤，去除不溶物质。滤液用200毫升氯仿萃取且用2×200毫升氯仿洗涤不溶物质。合并氯仿层且用250毫升水洗涤，再用硫酸钠干燥并蒸发，获得10.3克2-溴-4-氯苯甲醛，其为白色固体。
步骤C：2-溴-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯的制备：将2-溴-4-氯苯甲醛(2.2克，10.0毫摩尔)、甲胺盐酸盐(0.43克，6.4毫摩尔)及乙酸钠(0.53克，6.4毫摩尔)于3.8毫升硝基甲烷(70.1毫摩尔)中的悬浮液在环境温度搅拌。搅拌19小时后，用20毫升水及40毫升二氯甲烷稀释混合物，并将混合物转移到分液漏斗中。摇晃后，分离有机层，用硫酸钠干燥并蒸发，获得2.56克淡棕色固体。粗制物质在Biotage40S柱上通过硅胶色谱法纯化(用95/5己烷/EtOAc洗脱)，获得1.18克2-溴-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯，其为淡黄色固体。MS(apci,neg)m/z=261。
步骤D：2-(2-溴-4-氯苯基)乙胺的制备：在环境温度，历时2分钟，将三甲基氯硅烷(3.9克，36.0毫摩尔)滴加于硼氢化锂(0.39克，18.0毫摩尔)于25毫升THF中的搅拌的悬浮液中。逸出气体且混合物略微升温。搅拌20分钟后，气体停止逸出，且使氩气鼓泡通过混合物，持续2分钟，以尽量移除已经形成的剩余的三甲基硅烷。在环境温度和在搅拌条件下，历时4分钟滴加2-溴-4-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯(1.18克，4.5毫摩尔)于20毫升四氢呋喃中的溶液。搅拌所得混合物且加热至回流。2小时后，移开加热装置，且在冷却至环境温度后，使混合物在冰浴中冷却且用25毫升甲醇小心淬灭反应。蒸发溶剂且使残留物在50毫升20%KOH及25毫升二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥且蒸发，获得0.92克2-(2-溴-4-氯苯基)乙胺，其为浑浊的黄色油状物。MS(apci,pos)m/z=234。
制备例6
2-(2-甲氧基-4-溴苯基)乙胺
Figure GDA00002918914500521
步骤A：4-溴-2-甲氧基苯甲醛的制备：在环境温度，向4-溴-2-氟苯甲醛(3.38克，16毫摩尔)于35毫升甲醇中的搅拌溶液中添加甲醇钠溶液(4.0毫升，25%溶液；17.6毫摩尔)，且搅拌所得溶液并加热至回流。回流2小时后，蒸发溶剂。使残留物在100毫升二氯甲烷及50毫升水之间分配。有机层用硫酸钠干燥并蒸发。使残留物通过硅胶色谱法纯化，获得2.13克4-溴-2-甲氧基苯甲醛，其为白色固体。MS(apci,neg)m/z=199。
步骤B：4-溴-2-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯的制备：使4-溴-2-甲氧基苯甲醛(1.55克，7.2毫摩尔)、甲胺盐酸盐(0.31克，50.4毫摩尔)及乙酸钠(0.38克，4.6毫摩尔)于3毫升硝基甲烷中的悬浮液在环境温度搅拌。搅拌14.5小时后，用20毫升水及40毫升二氯甲烷稀释混合物，且将混合物转移到分液漏斗中。摇晃后，有机层用硫酸钠干燥并蒸发，获得1.74克4-溴-2-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯，其为淡黄色固体。MS(apci,neg)m/z=257。
步骤C：2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙胺的制备：在环境温度，历时2分钟将三甲基氯硅烷(5.7克，52.7毫摩尔)滴加至硼氢化锂(0.57克，26.3毫摩尔)于40毫升四氢呋喃中的搅拌悬浮液中。逸出气体且混合物略微升温。搅拌20分钟后，气体停止逸出，且使氩气鼓泡通过混合物，持续2分钟，以尽量移除已经形成的剩余的三甲基硅烷。接着历时4分钟，在搅拌下和在室温滴加4-溴-2-甲氧基苯甲醛(1.7克，6.6毫摩尔)于30毫升四氢呋喃中的溶液。再搅拌所得混合物且加热至回流。90分钟后，移开加热装置，且在冷却至环境温度后，使混合物在冰浴中冷却且用40毫升甲醇小心粹灭反应。蒸发溶剂且使残留物在80毫升20%KOH及40毫升DCM之间分配。有机层用硫酸钠干燥且蒸发，获得1.29克2-(4-溴-2-甲氧基苯基)乙胺，其为深绿色油状物。MS(apci,pos)m/z=230。
制备例7
2-(2,4-二氯-6-甲氧基苯基)乙胺
Figure GDA00002918914500531
步骤A：2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛的制备：在环境温度，向2,4-二氯-6-羟基苯甲醛(1.85克，9.7毫摩尔)于20毫升DMF中的搅拌溶液中添加碳酸钾固体(1.47克，10.6毫摩尔)，且使所得黄色混合物在环境温度搅拌。30分钟后，添加碘甲烷(5.5克，38.7毫摩尔)且使所得混合物在设定在50℃的油浴中搅拌。10分钟后，通过薄层色谱法(90/10己烷/EtOAc)测定反应已完成。总计30分钟后，使混合物冷却至环境温度，且用200毫升水稀释。搅拌数分钟后，过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤，且真空干燥，获得1.93克2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛，其为灰白色粉末。
步骤B：1,5-二氯-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯的制备：使2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛(0.51克，2.5毫摩尔)、甲胺盐酸盐(0.11克，1.6毫摩尔)及乙酸钠(0.13克，1.6毫摩尔)于3毫升硝基甲烷中的悬浮液在环境温度搅拌。搅拌15.5小时后，用20毫升水及40毫升DCM稀释混合物，接着转移到分液漏斗中。摇晃后，有机层用硫酸钠干燥并蒸发，获得0.57克1,5-二氯-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯，其为淡黄色固体。MS(apci,neg)m/z=247。
步骤C：2-(2,4-二氯-6-甲氧基苯基)乙胺的制备：在环境温度，历时2分钟将三甲基氯硅烷滴加至硼氢化锂(0.20克，9.0毫摩尔)于15毫升四氢呋喃中的搅拌悬浮液中。逸出气体且混合物略微升温。搅拌20分钟后，气体停止逸出，且使氩气鼓泡通过混合物，持续2分钟，以移除已形成的剩余的三甲基硅烷。历时4分钟，在搅拌下和在环境温度，滴加含1,5-二氯-3-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯(0.56克，2.3毫摩尔)于10毫升THF中的溶液。再搅拌所得混合物且加热至回流。90分钟后，移开加热装置，且在冷却至环境温度后，使混合物在冰浴中冷却且用15毫升甲醇小心粹灭反应。蒸发溶剂且使残留物在30毫升20%KOH及15毫升二氯甲烷之间分配。有机层用硫酸钠干燥且蒸发，获得0.49克2-(2,4-二氯-6-甲氧基苯基)乙胺，其为浑浊黄色油状物。MS(apci,pos)m/z=220。
制备例8
2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺
步骤A：2-溴-4-氯-1-(二溴甲基)苯的制备：向4-溴-2-氯甲苯(100克，487毫摩尔)及苯甲酰基过氧化物(5.07克，20.9毫摩尔)于800毫升四氯化碳中的搅拌溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺且使所得混合物搅拌并加热至回流。16.5小时后，将混合物冷却至环境温度并通过过滤移除不溶物且用四氯化碳洗涤两次。合并滤液及洗液且蒸发。所述橙色残留液体含有一些固体，将此物质吸收在500毫升己烷中。过滤所得混合物以移除不溶物，且滤液本身经在150毫升多孔漏斗(fritted funnel)中的1英寸硅胶垫过滤。蒸发滤液获得161.5克2-溴-4-氯-1-(二溴甲基)苯，其为浅黄色液体。
步骤B：2-溴-4-氯苯甲醛的制备：使2-溴-4-氯-1-(二溴甲基)苯(162克，446毫摩尔)于250毫升乙醇中的溶液搅拌并加热至回流，历时40分钟滴加硝酸银(I)(576克，3.39摩尔)于600毫升水中的溶液。混合物转变成黄色且添加后立即形成AgBr沉淀物。添加完成后，将混合物回流搅拌1小时。达到环境温度后，经烧结玻璃漏斗过滤收集沉淀物，接着用200毫升水洗涤所述沉淀物。沉淀物用500毫升氯仿洗涤。合并洗液且转移至分液漏斗中并使所含的水分离。有机层用硫酸钠干燥并蒸发获得93.3克2-溴-4-氯苯甲醛，其为白色固体。
步骤C：(2-溴-4-氯苯基)甲醇的制备：使2-溴-4-氯苯甲醛(21.95克，100.0毫摩尔)于200毫升甲醇中的溶液搅拌并在冰浴中冷却15分钟，且添加硼氢化钠固体(1.9克，50.0毫摩尔)。形成黄色且有很多气体逸出。在冰浴中持续搅拌1小时。溶液用200毫升水稀释且接着在旋转蒸发仪上蒸发甲醇。残留混合物用200毫升EtOAc萃取。有机层用50毫升盐水洗涤接着用硫酸钠干燥并蒸发。用己烷将残留固体从烧瓶中冲洗出来并通过过滤收集，用研钵及杵研磨以粉碎厚滤饼，接着用己烷洗涤并在过滤器上风干获得17.8克(2-溴-4-氯苯基)甲醇，其为白色固体。
步骤D：2-溴-1-(溴甲基)-4-氯苯的制备：搅拌(2-溴-4-氯苯基)甲醇(17.8克，80.4毫摩尔)于250毫升乙醚中的溶液，且在冰浴中冷却15分钟。历时30分钟滴加三溴化磷(21.8克，80.4毫摩尔)于75毫升乙醚中的溶液。在冰浴中再搅拌30分钟后，小心的添加饱和碳酸氢钠溶液以粹灭该溶液的反应直到不再释放出气体为止。将所得混合物转移到分液漏斗中且用50毫升盐水洗涤有机层，接着用硫酸钠干燥且蒸发，获得21.2克，其为浅黄色油状物。将该物质溶于100毫升己烷与25毫升EtOAc的混合物中，将该溶液倒在于150毫升多孔漏斗中的2英寸硅胶垫上，且用2×150毫升己烷洗脱所述硅胶垫。蒸发合并的滤液获得10.0克2-溴-1-(溴甲基)-4-氯苯，其为浅黄色油状物。
步骤E：2-(2-溴-4-氯苯基)乙腈的制备：搅拌2-溴-1-(溴甲基)-4-氯苯(9.8克，34.5毫摩尔)及氰化钠(2.0克，41.4毫摩尔)于15毫升95%乙醇及2.5毫升水中的混合物，且加热至回流。30分钟后，蒸发溶剂且使残留物在100毫升乙醚及50毫升水之间分配。有机层用无水硫酸钠干燥且蒸发。用己烷将残留的固体从烧瓶中洗出且通过过滤收集，用己烷洗涤，且在过滤器上风干，获得4.82克2-(2-溴-4-氯苯基)乙腈，其为淡黄色固体。
步骤F：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺的制备：将一部分2-(2-溴-4-氯苯基)乙腈(7.1克，39.1毫摩尔)直接溶解于甲硼烷溶液(78.2毫升，浓度为1.0M的四氢呋喃溶液；78.2毫摩尔)，且搅拌所得溶液并加热至回流。总计回流90分钟后，移开加热装置且使溶液冷却数分钟，且接着小心添加16毫升甲醇终止溶液的反应。再使所得溶液回流加热30分钟。接着蒸发溶剂且使残留物在200毫升1M HCl(水溶液)及200毫升乙醚之间分配。过滤水层以移除少量悬浮不溶物质且添加42%NaOH(水溶液)将滤液的pH调整至pH>12。再用200毫升二氯甲烷萃取滤液。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，获得3.89克2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺，其为无色液体。MS(apci,pos)m/z=186。
制备例9
2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙胺
Figure GDA00002918914500551
步骤A：2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备：用甲醇钠(57毫升，浓度为0.5M的甲醇溶液；29毫摩尔)稀释2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛(5.0克，26毫摩尔)，加热至50℃且搅拌6小时。再部份浓缩反应混合物，用乙酸乙酯及水稀释。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛(4.5克，22毫摩尔，产率85%)。
步骤B：(E)-2-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯的制备：用硝基甲烷(7.02毫升，130毫摩尔)稀释一部分2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯甲醛(3.78克，18.5毫摩尔)，接着添加甲胺盐酸盐(0.750克，11.1毫摩尔)及乙酸钠(0.911克，11.1毫摩尔)。搅拌12小时后，将反应混合物直接负载在biotage40柱上并用5%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得(E)-2-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯(3.0克，12.1毫摩尔，产率65.6%)。
步骤C：2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙胺的制备：用THF(30毫升)稀释一部分硼氢化锂(0.458克，21.0毫摩尔)，接着滴加三甲基氯硅烷(5.34毫升，42.1毫摩尔)。搅拌15分钟后，使氩气鼓泡通过反应混合物，持续2分钟，以去除反应混合物中存在的三甲基硅烷。逐份添加(E)-2-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯(1.3克，5.26毫摩尔)(发生气体释出)。使反应混合物回流加热2小时，冷却至0℃，且用甲醇(8毫升)小心粹灭反应。浓缩反应混合物，用二氯甲烷及20%KOH水溶液稀释。使层分离且有机层用硫酸钠干燥，过滤且浓缩，获得2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙胺(1.1克，5.02毫摩尔，产率95.4%)。
实施例1
6-氰基-7-(4-(4-氯苯基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500561
步骤A：7-氟-4-(三甲基甲硅烷氧基)色满-4-甲腈的制备：用氰化三甲基甲硅烷(1.413毫升，11.32毫摩尔)稀释7-氟-2,3-二氢色烯-4-酮(470毫克，2.829毫摩尔)及ZnI2(45.15毫克，0.1414毫摩尔)。使反应混合物在环境温度搅拌4小时。用CH2Cl2稀释反应混合物且用饱和碳酸氢钠洗涤两次。有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得标题化合物(750毫克，产率99.92%)。
步骤B：7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：用冰醋酸(3毫升)及浓HCl(3毫升)稀释7-氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈(750毫克，2.83毫摩尔)及SnCl2二水合物(2551毫克，11.3毫摩尔)。将反应混合物在油浴中在130℃加热且搅拌过夜。使反应混合物冷却，用水及乙酸乙酯稀释。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得标题化合物(465毫克，产率83.9%)。
步骤C：7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：用THF(2毫升)、甲醇(2毫升)及4滴硫酸稀释7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸(346毫克，1.76毫摩尔)。使反应混合物在55℃加热且搅拌12小时。使反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠稀释。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得标题化合物(366毫克，产率98.7%)。
步骤D：6-溴-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：用DMF(5毫升)稀释7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(336毫克，1.60毫摩尔)，接着添加N-溴琥珀酰亚胺(313毫克，1.76毫摩尔)。反应混合物在50℃加热且搅拌2.5小时。反应混合物经冷却，用乙酸乙酯稀释且用水、饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤且浓缩。使用Biotage40M柱纯化此物质(用5%乙酸乙酯/己烷至50%梯度)，获得标题化合物(415毫克，产率89.8%)。
步骤E：6-氰基-7-氟色满-4-甲酸甲酯的制备：用N-甲基吡咯烷酮(5毫升)稀释6-溴-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(415毫克，1.44毫摩尔)，接着添加Cu(I)CN(643毫克，7.18毫摩尔)。使氩气鼓泡通过反应混合物，持续20分钟，接着在轻微氩气鼓泡情况下在160℃加热6小时。使反应混合物冷却至环境温度，且直接负载于Biotage25柱上(用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱)，获得标题化合物(260毫克，产率77.0%)。
步骤F：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯的制备：用1-甲基-2-吡咯烷酮(2毫升)稀释6-氰基-7-氟色满-4-甲酸甲酯(50毫克，0.21毫摩尔)，接着添加K2CO3(147毫克，1.1毫摩尔)及N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苄酰胺(59毫克，0.21毫摩尔)。使氩气鼓泡通过反应混合物，持续10分钟且接着加热至110℃并搅拌6小时。使反应混合物冷却后，直接负载于Biotage25柱上并用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱，获得7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(50毫克，产率48%)。MS(ESI)=490.9(M+1)。
步骤G：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸的制备：用THF(1毫升)稀释7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(100毫克，0.204毫摩尔)，接着添加NaOH(0.204毫升，1.02毫摩尔)及500微升水及甲醇。搅拌3小时后，反应混合物用乙酸乙酯及2N HCl稀释。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩。使用具有一个25柱且以0.5%甲醇/0.5%乙酸/CH2Cl2至10%甲醇/0.5%乙酸/CH2Cl2梯度操作的Horizon纯化，获得标题化合物(21毫克，产率21.6%)白色固体。MS(ESI)=476.9(M+1)。
实施例2
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-4-甲基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500581
步骤A：6-氰基-7-氟-4-甲基色满-4-甲酸甲酯的制备：用乙腈(1毫升)稀释6-氰基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(获自实施例3，步骤E；28毫克，0.12毫摩尔)，接着添加K2CO3(49毫克，0.36毫摩尔)及碘甲烷(0.023毫升，0.36毫摩尔)。接着使反应混合物在60℃加热1小时，接着冷却且添加NaH(8.6毫克，0.36毫摩尔)。以LC确认反应已结束。将反应混合物负载于Biotage25柱(samplet)上且以梯度5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷操作进行纯化，获得标题化合物(10毫克，产率34%)。
步骤B：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-4-甲基色满-4-甲酸甲酯的制备：用N-甲基吡咯烷酮(2毫升)稀释6-氰基-7-氟-4-甲基色满-4-甲酸甲酯(10毫克，0.040毫摩尔)，接着添加K2CO3(28毫克，0.20毫摩尔)及N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(11毫克，0.040毫摩尔)。使氩气鼓泡通过反应混合物，持续10分钟且接着于110℃加热且搅拌5小时。使反应混合物冷却，直接负载于25柱上，且在Horizon上用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物(12毫克，产率59%)。MS(ESI)=504.9(M+1)。
步骤C：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-4-甲基色满-4-甲酸的制备：用THF(500微升)稀释7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-4-甲基色满-4-甲酸甲酯(12毫克，0.0238毫摩尔)，接着添加NaOH(0.0475毫升，0.238毫摩尔)及200微升水及甲醇。搅拌3小时后，用乙酸乙酯及2NHCl稀释反应混合物。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩。使用具有25柱且以梯度0.5%甲醇/0.5%乙酸/CH2Cl2至10%甲醇/0.5%乙酸/CH2Cl2洗脱的Horizon纯化，获得标题化合物(4.0毫克，产率34.3%)，其为白色固体。MS(ESI)=490.9(M+1)。
实施例3
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-2,2-二甲基色满-4-甲酸
步骤A：7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢色烯-4-酮的制备：向于苯(50毫升)中的1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮(5.75克，37.3毫摩尔)及丙烷-2-酮(12毫升，37.3毫摩尔)中添加吡咯烷(3.11毫升，37.3毫摩尔)且使反应混合物在80℃加热3小时。反应混合物用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用1N HCl(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。使残留物通过硅胶色谱法纯化(用5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯梯度洗脱)，获得标题化合物(5.12克，产率70.7%)。
步骤B：7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：将氰化三甲基甲硅烷(3.215毫升，25.75毫摩尔)添加至7-氟-2,2-二甲基-2,3-二氢色烯-4-酮(1.000克，5.149毫摩尔)中，接着添加汤匙尖端量的碘化锌。使反应混合物在50℃加热1小时。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯(40毫升)稀释且用饱和碳酸氢钠(2×25毫升)、盐水(25毫升)洗涤，用硫酸镁干燥且浓缩。将产物溶于5毫升乙酸及5毫升HCl中，且添加SnCl2二水合物(4.648克，20.60毫摩尔)。使反应混合物回流(130℃油浴温度)加热过夜。使反应混合物冷却，用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥及浓缩。残留物通过硅胶色谱法用硅胶纯化(用含0.5%乙酸的0.5%MeOH/CH2Cl2至含0.5%乙酸的10%MeOH/CH2Cl2洗脱)，获得标题化合物(0.280克，产率24.25%)。
步骤C：7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：将TMSCHN2(0.937毫升，1.87毫摩尔)滴加至含7-氟2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸(0.280克，1.25毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)及MeOH(1毫升)中。添加后，浓缩反应混合物，负载于硅胶上，且使用5%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱产物，获得标题化合物(0.225克，产率75.6%)。
步骤D：6-溴-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：用DMF(5毫升)稀释7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(187毫克，0.785毫摩尔)，接着添加N-溴琥珀酰亚胺(154毫克，0.863毫摩尔)。使反应混合物在50℃加热2.5小时。反应混合物经冷却，用乙酸乙酯稀释且用水、饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并经浓缩。使用Biotage40M柱纯化该物质(5%乙酸乙酯/己烷至50%梯度)，获得标题化合物(232毫克，产率93.2%)。
步骤E：6-氰基-7-氟-2,2-二甲基色满-4-甲酸甲酯的制备：用N-甲基吡咯烷酮(4毫升)稀释6-溴-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(232毫克，0.732毫摩尔)，接着添加Cu(I)CN(328毫克，3.66毫摩尔)。使氩气鼓泡通过反应混合物，持续15分钟且接着在160℃加热。将反应混合物搅拌5小时再使之冷却。将反应混合物直接负载于Biotage25管上(用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱)，获得标题化合物(120毫克，产率62.3%)。
步骤F：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-2,2-二甲基色满-4-甲酸甲酯的制备：用N-甲基吡咯烷酮(2毫升)稀释6-氰基-7-氟-2,2-二甲基色满-4-甲酸甲酯(19毫克，0.072毫摩尔)，接着添加K2CO3(25毫克，0.18毫摩尔)及N-(4-氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(20毫克，0.072毫摩尔)。使氩气鼓泡通过反应混合物，持续10分钟且接着在110℃加热6小时。冷却后，将反应混合物直接负载在Biotage25管上且用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物(2.0毫克，产率5.3%)。
步骤G：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-2,2-二甲基色满-4-甲酸的制备：用THF(500微升)稀释7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-2,2-二甲基色满-4-甲酸甲酯(20毫克，0.0385毫摩尔)，接着添加NaOH(0.00771毫升，0.0385毫摩尔)及200微升水及甲醇。搅拌3小时后，反应混合物用乙酸乙酯及2N HCl稀释。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩。使用0.5mm制备性TLC板纯化该物质(用5%甲醇/0.5%乙酸/CH2Cl2洗脱)，获得标题化合物(0.6毫克，产率30.8%)，其为白色固体。MS(ESI)=504.9(M+1)。
实施例4
6-氰基-7-(4-(2,4-二氯苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500611
步骤A：6-氰基-7-氟色满-4-甲酸的制备：用THF(1毫升)稀释6-氰基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(45毫克，0.19毫摩尔)，接着添加NaOH(0.19毫升，0.96毫摩尔)、200微升水及甲醇。搅拌3小时后，反应混合物用乙酸乙酯及2N HCl稀释。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得标题化合物(40毫克，产率95%)。
步骤B：7-(4-((2,4-二氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸的制备：用N-甲基吡咯烷酮(2毫升)稀释6-氰基-7-氟色满-4-甲酸(40毫克，0.18毫摩尔)，接着添加K2CO3(100毫克，0.72毫摩尔)及N-(2,4-二氯苯乙基)-4-羟基苯甲酰胺(56毫克，0.18毫摩尔)。使氩气鼓泡通过反应混合物，持续10分钟且接着在140℃加热。搅拌5小时后，将反应混合物直接负载于Biotage25柱上(用0.5%乙酸/0.5%甲醇/CH2Cl2至0.5%乙酸/10%甲醇/CH2Cl2洗脱)，获得标题化合物(4.8毫克，产率5.2%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.57-8.59(m,NH),7.84(d,J=8.7Hz,2H),7.69(s,1H),7.44(d,J=2.4Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.26(dd,J=1.7,8.0Hz,1H),7.13(d,J=8.7Hz,2H),6.40(s,1H),4.29-4.34(m,1H),4.20-4.26(m,1H),3.85(t,J=5.1Hz,1H),3.64(q,J=6.1Hz,2H),3.06(t,J=7.0Hz,2H),2.32-2.37(m,1H),2.08-2.16(m,1H)。
实施例5
6-氰基-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500621
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯的制备：用N-甲基吡咯烷酮(6毫升)稀释6-氰基-7-氟色满-4-甲酸甲酯(获自实施例3，步骤E)(700毫克，2.98毫摩尔)、4-羟基苯甲酸叔丁酯(578毫克，2.98毫摩尔)及K2CO3(494毫克，3.57毫摩尔)且用氩气鼓泡10分钟。将反应混合物加热至110℃并搅拌5小时。将反应混合物直接负载于Biotage40M柱上且用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱，获得标题化合物(400毫克，产率32.8%)。
步骤B：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：用CH2Cl2稀释7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(400毫克，0.977毫摩尔)接着添加TFA(1毫升)。搅拌2小时后，浓缩反应混合物获得标题化合物(240毫克，产率69.5%)。
步骤C：6-氰基-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：用N-甲基吡咯烷酮(1毫升)稀释4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(13毫克，0.0368毫摩尔)、HBTU(16.7毫克，0.0442毫摩尔)，接着添加2-苯基乙胺(0.00647毫升，0.0515毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(0.0160毫升，0.0920毫摩尔)及DMAP(1.35毫克，0.0110毫摩尔)。搅拌3小时后，将反应混合物直接负载于Biotage12i柱上(用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱)，获得标题化合物(16.1毫克，产率95.9%)。
步骤D：6-氰基-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：用THF(500微升)稀释6-氰基-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯(16.1毫克，0.0353毫摩尔)，接着添加NaOH(0.0705毫升，0.353毫摩尔)及水(100微升)及甲醇(100微升)。搅拌3小时后，用乙酸乙酯及2N HCl稀释反应混合物。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得标题化合物(12.0毫克，产率76.9%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)
Figure GDA00002918914500622
7.85(d,2H),7.66(s,1H),7.20-7.30(m,5H),7.15(d,2H),6.40(s,1H),4.20-4.35(m,2H),3.85(bt,1H),3.58(t,2H),2.92(t,2H),2.3-2.4(m,1H),2.1-2.2(m,1H)。
实施例6
6-氰基-7-(4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500631
步骤A：7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：用N-甲基吡咯烷酮(1毫升)稀释4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(获自实施例7，步骤B)(12毫克，0.034毫摩尔)、HBTU(15毫克，0.041毫摩尔)，接着添加2-氨基茚满(4.5毫克，0.034毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(0.015毫升，0.085毫摩尔)及DMAP(1.2毫克，0.010毫摩尔)。搅拌3小时后，将反应混合物直接负载于Biotage12i柱上(用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱)，获得标题化合物(12毫克，产率75%)。
步骤B：7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：用THF(500微升)稀释7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(12毫克，0.026毫摩尔)，接着添加NaOH(1.0毫克，0.026毫摩尔)、水(200微升)及甲醇(200微升)。搅拌2小时后，用2N HCl及乙酸乙酯稀释反应混合物。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得标题化合物(10毫克，产率86%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)
Figure GDA00002918914500632
7.90(d,2H),7.64(s,1H),7.15-7.22(m,4H),7.15(d,2H),6.41(s,1H)4.20-4.35(m,3H),3.82(bt,1H),3.3-3.4(m,2H),2.95-3.05(m,2H),2.35-2.40(m,1H),2.10-2.15(m,1H)。
实施例7
7-(4-(4-氯苄氧基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
步骤A：7-(4-((4-氯苄氧基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：用CH2Cl2(1毫升)稀释4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基氧基)苯甲酸(获自实施例7，步骤B)(17毫克，0.0481毫摩尔)，接着添加含草酰氯的CH2Cl2溶液(2M于CH2Cl2中)(0.0289毫升，0.0577毫摩尔)及1滴DMF。将所得混合物搅拌20分钟，接着添加O-(4-氯苄基)羟基胺(15.2毫克，0.0962毫摩尔)及N,N-二异丙基乙胺(0.0335毫升，0.192毫摩尔)。搅拌30分钟后，将反应混合物直接负载至Biotage12i上(用己烷:乙酸乙酯(1:1)洗脱)，获得标题化合物(5毫克，产率21.1%)。
步骤B：7-(4-((4-氯苄氧基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：用THF(500微升)稀释7-(4-((4-氯苄氧基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(5毫克，0.0101毫摩尔)，接着添加NaOH(0.0203毫升，0.101毫摩尔)、水(200微升)及甲醇(200微升)。搅拌2小时后，用2N HCl及乙酸乙酯稀释反应混合物。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得标题化合物(4.0毫克，产率82.3%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)
Figure GDA00002918914500643
7.80(d,2H),7.70(s,1H),7.48(d,2H),7.40(d,2H),7.15(d,2H),6.41(s,1H),4.95(s,2H),4.2-4.35(m,2H),3.82(bt,1H),2.35-2.40(m,1H),2.10-2.15(m,1H)。
实施例8
6-氰基-7-(4-(3,4-二氯苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500642
步骤A：7-(4-((3,4-二氯苯基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：用CH2Cl2(1毫升)稀释4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基氧基)苯甲酸(17毫克，0.0481毫摩尔)，接着添加含草酰氯的CH2Cl2溶液(2M于CH2Cl2中)(0.0289毫升，0.0577毫摩尔)及1滴DMF。将反应混合物搅拌20分钟且接着添加3,4-二氯苯胺(15.6毫克，0.0962毫摩尔)及N,N-二异丙基乙胺(0.0210毫升，0.120毫摩尔)。搅拌30分钟后，将反应混合物直接负载至Biotage12i上(用己烷:乙酸乙酯(1:1)洗脱)，获得标题化合物(17毫克，产率71.0%)，其为透明油状物。
步骤B：7-(4-((3,4-二氯苯基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：用THF(500微升)稀释7-(4-((3,4-二氯苯基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(17毫克，0.034毫摩尔)，接着添加NaOH(0.041毫升，0.21毫摩尔)、水(200微升)及甲醇(200微升)。搅拌2小时后，用2N HCl及乙酸乙酯稀释反应混合物。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得标题化合物(10毫克，产率61%)。1HNMR(400MHz,CD3OD)
Figure GDA00002918914500652
8.1(d,1H),8.0(d,2H),7.70(s,1H),7.62(dd,1H),7.48(d,1H),7.20(d,2H),6.41(s,1H),4.2-4.35(m,2H),3.82(bt,1H),2.35-2.40(m,1H),2.10-2.15(m,1H)。
实施例9
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-硝基苯氧基)色满-4-甲酸
步骤A：4-氯-N-(4-氯苯乙基)-3-硝基苯甲酰胺的制备：用DCM(40毫升)稀释2-(4-氯苯基)乙胺(2.3毫升，16毫摩尔)，接着滴加于10毫升DCM中的DIEA(2.9毫升，16毫摩尔)及4-氯-3-硝基苯甲酰氯(3.0克，14毫摩尔)。搅拌30分钟后，将反应混合物负载于硅胶上且用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱，获得N-(4-氯苯乙基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(4.0克，产率86%)，其为白色固体。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-硝基苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：用DMSO(1毫升)稀释6-氯-7-羟基色满-4-甲酸甲酯(100毫克，0.412毫摩尔)(制备例4，步骤C中用乙醇替代甲醇)，接着添加K2CO3(68.3毫克，0.495毫摩尔)及N-(4-氯苯乙基)-4-氯-3-硝基苯甲酰胺(140毫克，0.412毫摩尔)。将反应混合物加热至62℃且搅拌3小时。使反应混合物冷却，直接负载于硅胶上且用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱，获得7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸甲酯(60毫克，产率26.7%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-硝基苯氧基)色满-4-甲酸的制备：将NaOH(0.0183毫升，0.0917毫摩尔)添加至7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸甲酯(5毫克，0.00917毫摩尔)于THF(200微升)中的搅拌溶液中，接着添加水及甲醇(各100微升)。搅拌2小时后，用乙酸乙酯及2N HCl稀释反应混合物。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸(1.8毫克，产率37.0%)。LCMS(apci/pos)=533.0(M+H)。
实施例10
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500661
步骤A：6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(100克，265.40毫摩尔)溶于无水二氯甲烷(750毫升)及数滴DMF中。在氮气流中，环境温度下及历时0.5小时，将草酰氯(24.310毫升，278.67毫摩尔)缓慢添加于混合物中。发现释出气体。使混合物在环境温度搅拌5小时且于冰浴中冷却。添加2-(4-氯苯基)乙胺(40.602毫升，291.94毫摩尔)及二异丙基乙胺(55.624毫升，318.48毫摩尔)。使混合物升温至环境温度且搅拌16小时。将粗制混合物转移到分液漏斗中且用1N HCl、水及盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且减压浓缩。使所得粗制固体在高度真空中进一步干燥，获得143.5克粉红色固体。使该固体用热EtOAc/己烷重结晶，获得130.0克标题化合物，其为淡紫色固体。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：将6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(128.8克，250.4毫摩尔)溶于EtOH(250毫升)及THF(500毫升)中。添加NaOH(6N)(62.60毫升，375.6毫摩尔)且使混合物在环境温度搅拌1.5小时。将混合物转移到2升分液漏斗中，且于混合物中添加1N HCl(500.8毫升，500.8毫摩尔)。添加额外的EtOAc(250毫升)且使层分离。有机层用水及盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤且减压浓缩。使所得粗制固体用THF及己烷重结晶，获得122.0克标题化合物，其为浅粉红色固体(产率95.0%)。1H NMR分析显示该固体含THF。THF含量为27摩尔%(5.2重量%)且所需产物含量为94.8重量%。MS(apci)m/z=486.1(M+H)。
实施例11
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体的分离
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体的分离：将6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(实施例10；140克)溶于甲醇(50毫克/毫升)中。该物质经由超临界流体色谱法拆分(使用
Figure GDA00002918914500672
OJ-H管柱(3×15公分)，在100巴用30%甲醇/二氧化碳洗脱，使用3毫升注射量且流速为100毫升/分钟)。收集含峰2的馏分且移除挥发物，获得更强效的DP2结合对映异构体，6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2(65克，产率46%)。MS(apci)m/z=486.1(M+H)。
实施例12
6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500671
步骤A：6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，向4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(75毫克，0.20毫摩尔)及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(84毫克，0.22毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的搅拌溶液中添加苯乙胺(28微升，0.22毫摩尔)及N,N-二异丙基乙胺(105微升，0.60毫摩尔)。使所得黄色溶液在环境温度搅拌1小时。反应混合物用水(10毫升)稀释且用乙酸乙酯(10毫升)萃取。有机层用盐水(5毫升)洗涤，再用硫酸钠干燥并经浓缩，获得6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯，其为灰白色固体(89毫克，产率93%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：在环境温度，向6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(88毫克，0.18毫摩尔)于四氢呋喃(0.6毫升)及乙醇(0.3毫升)的混合物中的搅拌溶液中添加1M氢氧化钠(0.73毫升，0.73毫摩尔)。使所得微浊混合物在环境温度剧烈搅拌1小时。使反应混合物在乙酸乙酯(10毫升)及1M盐酸(5毫升)之间分配。有机层用盐水(5毫升)洗涤，接着用硫酸钠干燥并浓缩，获得羧酸，其为无色油状物(71毫克，产率86%)。为使其转化成钠盐，使所述油状物溶于甲醇(1毫升)中且用含25(w/v)甲醇钠的甲醇溶液(0.036毫升，0.16毫摩尔)处理。浓缩所得溶液且使残留物用乙醚浓缩两次，获得6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(70毫克，产率86%)，其为灰白色玻璃状物。MS(apci)m/z=452.1(M+2H-Na)。
实施例13
6-氯-7-(4-(4-苯基丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例12的方法制备，用4-苯基丁基胺替代苯乙胺。MS(apci)m/z=480.1(M+2H-Na)。
实施例14
6-氯-7-(4-(4-(3-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
步骤A：(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)三苯基溴化鏻的制备：搅拌N-(3-溴丙基)酞酰亚胺(25.0克，93.2毫摩尔)及三苯基膦(24.5克，93.2毫摩尔)于甲苯(200毫升)中溶液且回流加热15小时。使反应混合物冷却至环境温度且通过过滤收集所得沉淀物，用甲苯洗涤并于真空中干燥，获得(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)三苯基溴化鏻，其为白色粉末(17.9克，产率36%)。
步骤B：(Z)-2-(4-(3-氯苯基)丁-3-烯基)异二氢吲哚-1,3-二酮的制备：在环境温度，向(3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基)丙基)三苯基溴化鏻(17.6克，33.2毫摩尔)于四氢呋喃(170毫升)中的搅拌悬浮液中添加3-氯苯甲醛(3.76毫升，33.2毫摩尔)，且用干冰丙酮浴使所得混合物冷却至-75℃。添加叔丁氧化钾固体(3.72克，33.2毫摩尔)且于该浴中再继续搅拌20分钟；温度为-80℃。移开冷却浴且当内温到达-30℃时，将烧瓶置于水-冰浴中。温度最后停留在10℃且维持2小时。将反应混合物倒入含水(250毫升)的分液漏斗中，且用乙酸乙酯(250毫升)对其进行萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用90/10己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得(Z)-2-(4-(3-氯苯基)丁-3-烯基)异二氢吲哚-1,3-二酮，其为白色固体(8.46克，产率82%)。
步骤C：(Z)-4-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-胺的制备：在环境温度，向(Z)-2-(4-(3-氯苯基)丁-3-烯基)异二氢吲哚-1,3-二酮(8.4克，27毫摩尔)于乙醇(100毫升)中的搅拌悬浮液中添加一水合肼(65%，2.6毫升，54毫摩尔)。搅拌所得混合物且加热至回流，且到达回流时形成黄色溶液。开始回流后约10分钟，反应混合物中形成沉淀物。总计回流35分钟后，沉淀物几乎充满烧瓶，且移开加热装置。到达环境温度时，反应混合物形成固体块。通过添加2M氢氧化钠溶液(100毫升)使所述块状物溶解。浓缩所得溶液移除大部份乙醇。剩余的浑浊混合物用乙酸乙酯(100毫升)萃取。水层变成凝胶并滗出有机层。有机层用水(50毫升)洗涤，再用硫酸钠干燥并浓缩，获得(Z)-4-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-胺，其为淡棕色油状物(4.66克，95%)。
步骤D：4-(3-氯苯基)丁-1-胺的制备：将氧化铂(IV)(0.18克，0.79毫摩尔)添加至(Z)-4-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-胺(1.80克，9.91毫摩尔)于甲醇(30毫升)中的溶液中，且在环境温度向所得搅拌混合物安置一个氢气囊。用氢气吹洗及回填反应瓶，重复五次，且使所得混合物在氢气囊气氛中在环境温度搅拌1小时。经通过玻璃微纤维过滤器过滤去除催化剂，且浓缩滤液，获得4-(3-氯苯基)丁-1-胺，其为淡黄色油状物(1.78克，产率98%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(4-(3-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12的方法制备，用4-(3-氯苯基)丁-1-胺替代苯乙胺。MS(apci)m/z=514.1(M+2H-Na)。
实施例15
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500701
步骤A：4-(4-氯苯基)丁酰胺的制备：在环境温度，将1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐固体(4.21克，22毫摩尔)添加至4-(4-氯苯基)丁酸(3.97克，20.0毫摩尔)及1-羟基苯并三唑水合物(3.37克，22.0毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(40毫升)中的搅拌溶液中。将所得混合物在环境温度搅拌25分钟，且添加含氨的甲醇溶液(7M，14.3毫升，100毫摩尔)。在环境温度再搅拌15分钟后，用水(400毫升)稀释反应混合物且用氯仿(100毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残留油状物用己烷研磨获得固体，通过过滤收集所述固体，用己烷洗涤且真空干燥，获得4-(4-氯苯基)丁酰胺，其为灰白色粉末(2.40克，产率61%)。
步骤B：4-(4-氯苯基)丁烷-1-胺的制备：在环境温度，历时8分钟将4-(4-氯苯基)丁酰胺于四氢呋喃(25毫升)中溶液滴加至氢化锂铝(184克，486毫摩尔)于乙醚(50毫升)中的搅拌悬浮液中。在环境温度再继续搅拌4小时。反应混合物依次通过缓慢地添加水(2毫升)、10M氢氧化钠溶液(0.75毫升)及水(7毫升)而小心地终止反应。将混合物搅拌20分钟后，用乙醚(50毫升)萃取。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得4-(4-氯苯基)丁烷-1-胺，其为淡黄色油状物(1.36克，61%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12的方法制备，用4-(4-氯苯基)丁烷-1-胺替代苯乙胺。MS(apci)m/z=514.1(M+2H-Na)。
实施例16
(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500711
步骤A：(Z)-4-(2-氯苯基)丁-3-烯-1-胺的制备：依据实施例14的步骤A至C制备，用2-氯苯甲醛替代3-氯苯甲醛。
步骤(B)：(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12的方法制备，用(Z)-4-(2-氯苯基)丁-3-烯-1-胺替代苯乙胺制备。MS(apci)m/z=512.0(M+2H-Na)。
实施例17
6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500712
将氧化铂(IV)(0.018克，0.079毫摩尔)添加至(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(0.16克，0.31毫摩尔)于甲醇(2毫升)中的溶液中，且在环境温度向所得搅拌混合物安置一个氢气囊。用氢气吹洗及回填反应瓶，重复五次，且使所得混合物在氢气囊气氛中在环境温度搅拌30分钟，此时催化剂结块。用移液管将甲醇上清液从催化剂滗出并浓缩，且用乙醚浓缩残留物，获得6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(142毫克，产率87%)，其为白色玻璃状物。MS(apci)m/z=514.1(M+2H-Na)。
实施例18
(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
步骤A：(Z)-4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯-1-胺的制备：依据实施例14的步骤A至C制备，用2,4-二氯苯甲醛替代3-氯苯甲醛。
步骤(B)：(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12的方法制备，用(Z)-4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯-1-替取代苯乙胺。MS(apci)m/z=545.9(M+2H-Na)。
实施例19
6-氯-7-(4-(4-(2,4-二氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500722
依据实施例17的方法制备，用(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠替代(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠。MS(apci)m/z=548.1(M+2H-Na)。
实施例20
6-氯-7-(4-(2-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500731
依据实施例12的方法制备，用2-甲基苯乙胺替代苯乙胺。MS(apci)m/z=466.0(M+2H-Na)。
实施例21
6-氯-7-(4-(2,4-二甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500732
依据实施例12之方法制备，用2,4-二甲基苯乙胺替代苯乙胺。MS(apci)m/z=480.0(M+2H-Na)。
实施例22
6-氯-7-(4-(4-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500733
步骤A：6-氯-7-(4-(4-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，将1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐固体(47克，0.24毫摩尔)添加至4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(75毫克，0.20毫摩尔)及1-羟基苯并三唑水合物(34毫克，0.22毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(1毫升)中的搅拌溶液中。使所得溶液在环境温度搅拌20分钟，且添加4-甲基苯乙胺(30毫克，0.23毫摩尔)。在环境温度再搅拌30分钟后，用水(10毫升)稀释混合物且用乙酸乙酯(5毫升)萃取。有机层用盐水(2毫升)洗涤再用硫酸钠干燥并浓缩，获得6-氯-7-(4-(4-甲基苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯，其为无色油状物(96毫克，产率96%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12步骤B的方法制备，用6-氯-7-(4-(4-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯替代6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=494.1(M+2H-Na)。
实施例23
7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500741
步骤A：7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：依据实施例22步骤A制备，用4-溴苯乙胺替代4-甲基苯乙胺(2.70克，产率95%)。
步骤B：7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12步骤B的方法制备，用7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯替代6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=530.0(M+2H-Na)。
实施例24
6-氯-7-(4-(4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500751
步骤A：6-氯-7-(4-(4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，将水(0.3毫升)、磷酸钾(0.64克，3.0毫摩尔)、三环己基膦(0.11克，0.40毫摩尔)及环丙基硼酸(0.17克，2.0毫摩尔)依次添加于7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(0.56克，1.0毫摩尔)于甲苯(6毫升)中的搅拌溶液中。搅拌所得混合物且接上具有三通净化阀(three-way valve)的氮气囊，将烧瓶用氮气排空且回填，重复五次。添加乙酸钯(II)(0.045克，0.20毫摩尔)且将反应瓶再度用氮气排空并回填，重复五次。使混合物在氮气囊气氛中在设定在100℃的油浴中搅拌3小时。使混合物冷却至环境温度且用乙酸乙酯(25毫升)及水(15毫升)稀释。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶通过色谱法纯化(用70/30己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得6-氯-7-(4-(4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯，其为白色固体(0.24克，产率46%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12步骤B的方法制备，用6-氯-7-(4-(4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯替代6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=492.0(M+2H-Na)。
实施例25
6-氯-7-(4-(2-环丙基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例22的方法制备，用2-环丙基乙胺替代4-甲基苯乙胺。MS(apci)m/z=416.0(M+2H-Na)。
实施例26
6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500761
步骤A：6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：将氟化铯(0.30克，2.0毫摩尔)添加至7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(0.56克，1.0毫摩尔)及2-氯苯基硼酸(0.17克，1.1毫摩尔)于1,2-二甲氧基乙烷(4毫升)及甲醇(2毫升)的混合物中的搅拌悬浮液中，接着添加四(三苯基膦)钯(0)(0.035克，0.03毫摩尔)。使所得混合物在设定在80℃的油浴中搅拌1小时。使混合物冷却至环境温度且用水(20毫升)稀释并用二氯甲烷(2×20毫升)萃取。合并有机层且用硫酸钠干燥，接着浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用80/20己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯，其为淡棕色油状物(0.35克，产率59%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12步骤B的方法制备，用6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯替代6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=562.0(M+2H-Na)。
实施例27
6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500762
步骤A：4-氯-2-甲基-1-(2-硝基乙烯基)苯的制备：使4-氯-2-甲基苯甲醛(1.56克，10.1毫摩尔)、甲胺盐酸盐(0.44克，6.5毫摩尔)及乙酸钠(0.53克，6.5毫摩尔)于硝基甲烷(4毫升)中的混合物在环境温度剧烈搅拌24小时。反应混合物用水(20毫升)及二氯甲烷(40毫升)稀释。有机层用硫酸钠干燥并蒸发，获得4-氯-2-甲基-1-(2-硝基乙烯基)苯，其为淡棕色固体(1.87克，产率94%)。
步骤B：2-(4-氯-2-甲基苯基)乙胺的制备：使4-氯-2-甲基-1-(2-硝基乙烯基)苯(1.83克，9.26毫摩尔)于四氢呋喃(40毫升)中的溶液在冰浴中冷却至0℃，且历时10分钟滴加含1M氢化锂铝的四氢呋喃溶液(37毫升，37毫摩尔)。使所得混合物在冰浴中搅拌2小时30分钟，接着按下列方式终止反应：滴加水(1.5毫升)，且搅拌5分钟后，添加1M氢氧化钠溶液(1.5毫升)。又搅拌15分钟后，添加水(5毫升)，且使所得混合物在环境温度搅拌15分钟，接着经中等孔隙度的烧结玻璃漏斗过滤。用乙酸乙酯(60毫升)洗涤所收集的沉淀物。合并的滤液及洗液用硫酸钠干燥并浓缩，获得2-(4-氯-2-甲基苯基)乙胺，其为棕色油状物(1.17克，产率75%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例22的方法制备，用2-(4-氯-2-甲基苯基)乙胺替代4-甲基苯乙胺。MS(apci)m/z=500.1(M+2H-Na)。
实施例28
7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500771
步骤A：4-溴-2-氯-1-(二溴甲基)苯的制备：将N-溴琥珀酰亚胺(43.3克，243毫摩尔)添加至4-溴-2-氯甲苯(6.50毫升，48.7毫摩尔)及苯甲酰基过氧化物(0.51克，2.1毫摩尔)于四氯化碳(80毫升)中的搅拌溶液中，搅拌所得混合物且回流加热15小时。使混合物冷却至环境温度，且通过过滤去除不溶物质，并用四氯化碳洗涤两次。合并滤液及洗液并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用己烷洗脱)，获得4-溴-2-氯-1-(二溴甲基)苯，其为无色液体(17.7克，产率100%)。
步骤B：4-溴-2-氯苯甲醛的制备：搅拌4-溴-2-氯-1-(二溴甲基)苯(17.7克，487毫摩尔)于乙醇(25毫升)中的溶液且加热至回流，并历时20分钟滴加硝酸银(I)(77.4克，456毫摩尔)的水(55毫升)溶液。混合物变成黄色且在添加后立即形成溴化银沉淀物。添加结束后，使混合物再回流搅拌1小时。冷却至环境温度后，用水(200毫升)稀释混合物并过滤移除不溶物质。用氯仿(200毫升)萃取滤液并用氯仿(2×200毫升)洗涤不溶物质。合并三次氯仿层且用水(250毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩获得4-溴-2-氯苯甲醛(10.6克，产率99%)。
步骤C：4-溴-2-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯的制备：依据实施例27步骤A的方法制备，用4-溴-2-氯苯甲醛替代4-氯-2-甲基苯甲醛。
步骤D：2-(4-溴-2-氯苯基)乙胺的制备：在环境温度，历时2分钟将三甲基氯硅烷(3.4毫升，27毫摩尔)滴加硼氢化锂(0.29克，13毫摩尔)于四氢呋喃(20毫升)中的搅拌悬浮液中。在环境温度搅拌20分钟后，使氩气鼓泡通过混合物，持续2分钟以去除已经形成的剩余的三甲基硅烷。在环境温度搅拌的情况下，历时4分钟滴加4-溴-2-氯-1-(2-硝基乙烯基)苯(0.88克，3.4毫摩尔)于四氢呋喃(15毫升)中的溶液。搅拌所得混合物且加热至回流，持续1小时。使混合物于冰浴中冷却且用甲醇(20毫升)小心地淬灭反应。蒸发溶剂，且使残留物在20%氢氧化钾(40毫升)及二氯甲烷(20毫升)之间分配。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得2-(4-溴-2-氯苯基)乙胺，其为淡黄色油状物(0.75克，产率95%)。
步骤E：7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，将1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐固体(0.70克，3.7毫摩尔)添加至4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(1.15克，3.05毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(0.51克，3.4毫摩尔)及2-(4-溴-2-氯苯基)乙胺(0.75克，3.2毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的搅拌溶液中。使所得溶液在环境温度搅拌17小时，接着用水(100毫升)稀释并用乙酸乙酯(100毫升)萃取。添加1M盐酸溶液(20毫升)使层分离。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用5/25己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯，其为灰白色固体(1.10克，产率60%)。
步骤F：7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12步骤B制备，用7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯替代6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=564.0(M+2H-Na)。
实施例29
6-氯-7-(4-(2-(2',3-二氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500791
依据实施例26的方法制备，用7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯替代7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯制备。MS(apci)m/z=596.0(M+2H-Na)。
实施例30
6-氯-7-(4-(2-氯-4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500792
依据实施例24个方法制备，用7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯替代7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯制备。MS(apci)m/z=526.0(M+2H-Na)。
实施例31
6-氯-7-(4-(2-(3-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500801
依据实施例26的方法制备，用7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯替代7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯，以及用苯基硼酸替代2-氯苯基硼酸。MS(apci)m/z=562.1(M+2H-Na)。
实施例32
7-(4-(2-溴-4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500802
依据实施例28的方法制备，用2-溴-4-氯甲苯替代4-溴-2-氯甲苯。MS(apci)m/z=564.0(M+2H-Na)。
实施例33
6-氯-7-(4-(2-(2',5-二氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500803
依据实施例26的方法制备，用7-(4-(2-溴-4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯替代7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=596.1(M+2H-Na)。
实施例34
6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500811
依据实施例24的方法制备，用7-(4-(2-溴-4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯替代7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=525.9(M+2H-Na)。
实施例35
7-(4-(4-溴-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500812
步骤A：4-溴-2-甲氧基苯甲醛的制备：在环境温度，向4-溴-2-氟苯甲醛(96%，3.38克，16.0毫摩尔)于甲醇(35毫升)中的搅拌溶液中添加25wt%甲醇钠的甲醇溶液(4.02毫升，17.6毫摩尔)，且搅拌所得溶液并回流加热2小时。使溶液冷却至环境温度并浓缩，且使残留物在二氯甲烷(100毫升)及水(50毫升)之间分配。有机层用硫酸钠干燥且浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用95/5己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得4-溴-2-甲氧基苯甲醛，其为白色固体(2.13克，产率62%)。
步骤B：7-(4-(4-溴-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例28步骤C至F的方法制备，用4-溴-2-甲氧基苯甲醛替代4-氯-2-甲基苯甲醛。MS(apci)m/z=559.9(M+2H-Na)。
实施例36
6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例24的方法制备，用7-(4-(4-溴-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯替代7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=522.0(M+2H-Na)。
实施例37
6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500822
步骤A：2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛的制备：在环境温度，向2,4-二氯-6-羟基苯甲醛(1.85克，9.69毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)的搅拌溶液中添加固体碳酸钾(1.47克，10.7毫摩尔)，且使所得黄色混合物在环境温度搅拌30分钟。添加碘甲烷(2.42毫升，38.7毫摩尔)，并使所得混合物在设定在50℃的油浴中搅拌30分钟。使混合物冷却至环境温度，并用水(200毫升)稀释。搅拌10分钟后，通过过滤收集所形成的沉淀物，用水洗涤且真空干燥，获得2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛，其为灰白色粉末(1.93克，产率97%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例28步骤C至F的方法制备，用2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛替代4-氯-2-甲基苯甲醛。MS(apci)m/z=549.9(M+2H-Na)。
实施例38
8-溴-6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
步骤A：8-溴-6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，将溴(1.2毫升，24毫摩尔)分六等份添加至6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯(5.14克，20.0毫摩尔)于冰醋酸(50毫升)中的搅拌溶液中，每次添加之间等待30-60秒使溴颜色消失。添加结束后，浓缩溶液且使残留物用甲苯浓缩，接着在乙酸乙酯(200毫升)及5%亚硫酸氢钠溶液(100毫升)之间分配。有机层用硫酸钠干燥，接着在环境温度与活性炭(2克)一起搅拌20分钟。经玻璃微纤维过滤器过滤移除所述炭且浓缩滤液，获得8-溴-6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯，其为淡棕色油状物(6.05克，产率90%)。
步骤B：8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，将碳酸钾固体(2.64克，19.1毫摩尔)添加至8-溴-6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯(4.00克，11.9毫摩尔)及4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(3.16克，13.1毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(66毫升)中的搅拌混合物中。使所得混合物在设定于90℃的油浴中搅拌30分钟。使混合物冷却至环境温度，并倒入含水(600毫升)的分液漏斗中。添加氯仿(300毫升)，接着添加1M盐酸(100毫升)。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用90/10己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(4.33克，产率65%)，其为淡黄色玻璃状物。
步骤C：7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-8-溴-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，将锌粉(4.70克，71.8毫摩尔)添加至8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(2.00克，3.59毫摩尔)于四氢呋喃(15毫升)中的搅拌溶液中，接着添加饱和氯化铵溶液(7.5毫升)。使所得混合物在环境温度搅拌1小时。混合物经玻璃微纤维过滤器过滤以移除不溶的锌固体，且用四氢呋喃洗涤该固体两次。浓缩合并的滤液及洗液以移除大部分四氢呋喃，且使残留物在乙酸乙酯(100毫升)及水(50毫升)之间分配。有机层用盐水(50毫升)洗涤，接着用硫酸钠干燥并浓缩，获得7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-8-溴-6-氯色满-4-甲酸乙酯(1.61克，产率85%)，其为淡棕色玻璃状物。
步骤D：8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：于设定在70℃的油浴中加热N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)。添加亚硝酸异丁酯(0.90毫升，7.6毫摩尔)且在68℃历时5分钟将7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-8-溴-6-氯色满-4-甲酸乙酯(1.6克，6.0毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)中的溶液滴加至所得搅拌溶液中。使所得溶液在70℃搅拌30分钟。使所得红色溶液冷却至环境温度且在水(600毫升)及乙酸乙酯(50毫升)之间分配。有机层用1M盐酸(10毫升)及盐水(10毫升)洗涤，接着用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用95/5至85/15己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯，其为橙色油状物(0.27克，产率17%)。
步骤E：4-(8-溴-6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：在环境温度，将三氟乙酸(5毫升)添加至8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(0.26克，0.51毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)中的搅拌溶液中。使所得溶液在环境温度搅拌30分钟。浓缩溶液且使残留的玻璃状固体重新溶解于乙酸乙酯(2毫升)中。添加己烷(10毫升)，混合数分钟后，产物固化。浓缩混合物获得4-(8-溴-6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸，其为淡棕色粉末(0.23克，产率99%)。
步骤F：8-溴-6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例12的方法制备，用4-(8-溴-6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸替代4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸，以及用2-(4-氯苯基)乙胺替代苯乙胺。MS(apci)m/z=564.0(M+2H-Na)。
实施例39
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6,8-二环丙基色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500841
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二环丙基色满-4-甲酸乙酯的制备：将水(0.3毫升)、磷酸钾(1.27克，6.0毫摩尔)、三环己基膦(0.11克，0.40毫摩尔)及环丙基硼酸(0.34克，4.0毫摩尔)依次添加至8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(实施例38，步骤B；0.56克，1.0毫摩尔)于二甲苯(6毫升)中的搅拌溶液中。搅拌所得混合物且接上具有三通净化阀的氮气囊，将烧瓶排空且用氮气回填，重复五次。添加乙酸钯(II)(0.045克，0.20毫摩尔)，且用氮气将烧瓶再度排空并回填，重复五次。使混合物在氮气囊气氛中在设定在140℃的油浴中搅拌2小时。使混合物冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(25毫升)及水(15毫升)稀释。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用90/10己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二环丙基色满-4-甲酸乙酯(0.24克，46%)，其为淡黄色玻璃状物。
步骤B：7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6,8-二环丙基色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例38步骤C至F的方法制备，用7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二环丙基色满-4-甲酸乙酯替代8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=532.2(M+2H-Na)。
实施例40
6,8-二环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500851
依据实施例39的方法制备，用2-(2,4-二氯苯基)乙胺替代2-(4-氯苯基)乙胺。MS(apci)m/z=566.1(M+2H-Na)。
实施例41
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-环丙基色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500861
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：依据实施例38步骤B的方法制备，用6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯替代8-溴-6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯。
步骤B：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-环丙基色满-4-甲酸乙酯的制备：将水(0.75毫升)、磷酸钾(3.06克，14.4毫摩尔)、三环己基膦(0.32克，1.16毫摩尔)及环丙基硼酸(0.74克，8.7毫摩尔)依次添加至7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(1.38克，2.89毫摩尔)于甲苯(15毫升)中的搅拌溶液中。搅拌所得混合物且接上具有三通净化阀的氮气囊，将反应瓶用氮气排空且回填，重复五次。添加乙酸钯(II)(0.13克，0.58毫摩尔)，且再度用氮气将反应瓶排空并回填，重复五次。使混合物在氮气囊气氛中在设定在110℃的油浴中搅拌16小时。使混合物冷却至环境温度，且用乙酸乙酯(100毫升)及水(50毫升)稀释。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用95/5己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-环丙基色满-4-甲酸乙酯，其为黄色油状物(0.39克，产率28%)。
步骤C：7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-环丙基色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例38步骤C至F的方法制备，用7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-环丙基色满-4-甲酸乙酯替代8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯。MS(apci)m/z=492.1(M+2H-Na)。
实施例42
6-环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500871
依据实施例41的方法制备，用2-(2,4-二氯苯基)乙胺替代2-(4-氯苯基)乙胺。MS(apci)m/z=526.1(M+2H-Na)。
实施例43
6-氯-8-环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914500872
步骤A：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯-8-环丙基色满-4-甲酸乙酯的制备：将水(0.3毫升)、磷酸钾(0.67克，3.2毫摩尔)、三环己基膦(0.12克，0.42毫摩尔)及环丙基硼酸(0.18克，2.1毫摩尔)依次添加至8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(0.59克，1.05毫摩尔)于甲苯(6毫升)中的搅拌溶液中。搅拌所得混合物且接上具有三通净化阀的氮气囊，将烧瓶用氮气排空且回填，重复五次。添加乙酸钯(II)(0.047克，0.21毫摩尔)，且再度用氮气将烧瓶排空并回填，重复五次。使混合物在氮气囊气氛中于设定在100℃的油浴中搅拌1.5小时。使混合物冷却至环境温度，且用乙酸乙酯(25毫升)及水(15毫升)稀释。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用85/15己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯-8-环丙基色满-4-甲酸乙酯，其为黄色油状物(0.28克，51%)。
步骤B：4-(6-氯-8-环丙基-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：依据实施例38步骤C至F的方法制备，用7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯-8-环丙基色满-4-甲酸乙酯替代8-溴-7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯。
步骤C：6-氯-8-环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例28步骤E及F制备，用4-(6-氯-8-环丙基-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸替代4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸，且用2-(2,4-二氯丙基)乙胺替代2-(4-溴-2-氯苯基)乙胺。MS(apci)m/z=560.1(M+2H-Na)。
实施例44
6-氰基-7-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500881
步骤A：4-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸的制备：在环境温度，将一缩二碳酸二叔丁酯(13.0克，59.5毫摩尔)添加至4-(2-氨基乙基)苯甲酸盐酸盐(10.0克，49.6毫摩尔)于叔丁醇(液态，7%水，150毫升)及1M氢氧化钠溶液(150毫升)的混合物中的溶液中。使所得溶液在环境温度搅拌16小时。将反应混合物转移到含水(250毫升)分液漏斗中，且用己烷(2×250毫升)洗涤。水层用浓盐酸酸化至pH<2。使形成的沉淀物搅拌数分钟，通过过滤收集，用少量水洗涤，且真空干燥，获得4-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸，其为白色粉末(12.5克，产率95%)。
步骤：4-(羟基甲基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯的制备：将浓度为1M的甲硼烷-四氢呋喃复合物的四氢呋喃溶液(100毫升，100毫摩尔)直接添加至(4-(2-叔丁氧羰基氨基)乙基)苯甲酸固体(12.4克，46.7毫摩尔)中。使所得溶液在环境温度搅拌1小时，用水(250毫升)小心地淬灭反应，且用乙酸乙酯(500毫升)萃取。有机层用饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)及盐水(100毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得4-(羟基甲基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯，其为浅黄色油状物(10.0克，产率85%)。
步骤C：甲烷磺酸4-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苄酯的制备：搅拌4-(羟基甲基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(2.51克，9.99毫摩尔)及N,N-二异丙基乙胺(1.9毫升，11毫摩尔)于四氢呋喃(50毫升)中的溶液，且于冰浴中冷却。分成数份添加甲烷磺酰氯(0.85毫升，11毫摩尔)，且于所述冰浴中继续搅拌50分钟。将反应混合物转移到含乙酸乙酯(200毫升)及盐水(200毫升)的分液漏斗中。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得甲烷磺酸4-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苄酯，其为软白色固体(3.29克，产率100%)。
步骤D：4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯的制备：将浓度为2M的二甲胺的四氢呋喃溶液(5.0毫升，10毫摩尔)添加至甲烷磺酸4-(2-(叔丁氧羰基氨基)乙基)苄酯(0.33克，1.0毫摩尔)及N,N-二异丙基乙胺(0.19毫升，1.1毫摩尔)于四氢呋喃(50毫升)中的搅拌悬浮液中。使所得混合物在设定在60℃的油浴中搅拌6小时。使溶液冷却至环境温度并浓缩。使残留物在乙酸乙酯(20毫升)及水(10毫升)之间分配。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用99/1至98/2氯仿/(90/10甲醇/浓氢氧化铵)洗脱)，获得4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯，其为无色油状物(0.15克，产率54%)。
步骤E：2-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)乙胺二盐酸盐的制备：在环境温度，将浓度为4M的氯化氢的二恶烷溶液(4毫升)添加至4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.14克，0.50毫摩尔)于二恶烷(1毫升)中的搅拌溶液中。使所得溶液在环境温度搅拌30分钟，接着浓缩，获得2-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)乙胺二盐酸盐，其为白色固体(0.12克，产率98%)。
步骤F：6-氰基-7-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：在环境温度，将N,N-二异丙基乙胺(0.25毫升，1.4毫摩尔)添加至4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.10克，0.28毫摩尔)、2-(4-((二甲氨基)甲基)苯基)乙胺二盐酸盐(0.056克，0.31毫摩尔)及O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.13克，0.34毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(1.4毫升)的搅拌悬浮液中。使所得溶液在环境温度搅拌60分钟，接着在水(15毫升)及乙酸乙酯(10毫升)之间分配。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用90/10氯仿/(90/10甲醇/浓氢氧化铵)纯化，获得6-氰基-7-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯，其为无色膜状物(0.083克，产率57%)。
步骤G：6-氰基-7-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：在环境温度，将2M氢氧化钠溶液(0.40毫升，0.80毫摩尔)添加至6-氰基-7-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯(83毫克，0.16毫摩尔)于甲醇(1毫升)中的搅拌溶液中。在环境温度搅拌1小时后，浓缩溶液，且使残留的固体重新溶解在水(5毫升)中。将pH调整至4.5使产物沉淀，且添加氯仿(5毫升)。将多相混合物搅拌数分钟后，产物在烧瓶侧壁上分离，其为浓稠的油状物。滗出氯仿/水混合物且使残留物真空干燥，获得6-氰基-7-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(23毫克，产率28%)，其为浅黄色玻璃状物。MS(apci)m/z=500.1(M+H)。
实施例45
6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸盐酸盐
Figure GDA00002918914500901
步骤A：7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐的制备：在冰浴中，使浓硫酸(70毫升)冷却至0℃。历时35分钟逐份滴加1,2,3,4-四氢异喹啉(96%，19.6克，141毫摩尔)，温度大部分停留在低于20℃，但偶而会短暂的停留在高至40℃。使所得混合物再度于冰-盐浴中冷却至0℃且历时60分钟逐份添加硝酸钾固体(15.7克，155毫摩尔)，使温度大部分时间维持在低于5℃但偶而会短暂的高至7℃。添加结束后，移开所述浴且使所得混合物在环境温度搅拌过夜。历时2小时将混合物分小份小心地添加至初始在冰-盐浴中冷却至-2℃的浓氢氧化铵溶液(200毫升)中。所得混合物用氯仿(400毫升)稀释且使混合物在环境温度搅拌隔夜。添加额外的浓氢氧化铵使pH至约11。将混合物转移到分液漏斗中且有机层用硫酸钠干燥并蒸发，获得约25克暗红色油状物。使所述油状物重新溶解于乙醇(100毫升)中，且向所得搅拌溶液中添加浓盐酸(10毫升)。混合物立即形成硬的固体。添加额外的乙醇(100毫升)及浓盐酸(10毫升)，且搅拌数分钟后，过滤收集所得沉淀物，用乙醇洗涤并风干。使沉淀物与甲醇(200毫升)一起加热至沸腾且使混合物冷却至环境温度并静置过夜。过滤收集沉淀物，用甲醇洗涤，且真空干燥获得7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐，其为灰白色固体(7.05克，产率23%)。
步骤B：7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备：在环境温度，将三乙胺(9.55毫升，68.5毫摩尔)添加至7-硝基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐(7.00克，32.6毫摩尔)于二氯甲烷(150毫升)中的搅拌悬浮液中。向所得溶液中添加一缩二碳酸二叔丁酯(7.83克，35.9毫摩尔)。使所得溶液在环境温度搅拌90分钟，接着浓缩。使残留物在乙酸乙酯(100毫升)及1M柠檬酸(100毫升)之间分配。有机层用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，获得7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为棕色油状物(9.43克，产率104%)。
步骤C：7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备：用10%钯/炭(0.5克)处理含7-硝基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(9.4克，34毫摩尔)于乙醇(150毫升)中的溶液，且使所得混合物在帕尔震摇器上在初始压力40psi氢化30分钟。用玻璃微纤维过滤器过滤去除催化剂，且浓缩滤液。使残留物在硅胶上通过色谱法纯化(用75/25至70/30己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为黄色油状物(6.6克，产率79%)。
步骤D：7-(4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酰氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯的制备：在环境温度，将浓度为0.6M的7-氮杂-1-羟基苯并三唑于N,N-二甲基甲酰胺(0.5毫升，0.30毫摩尔)中的溶液中添加至4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(86毫克，0.24毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的搅拌溶液中，接着添加1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐固体(51毫克，0.27毫摩尔)。使所得溶液在环境温度搅拌1小时。添加7-氨基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(66毫克，0.27毫摩尔)于N,N-二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的溶液。使所得溶液在设定于50℃的油浴中搅拌21小时。使溶液冷却至环境温度并用水(15毫升)稀释。搅拌数分钟后，过滤收集所得沉淀物，用水洗涤，且真空干燥。使粗制固体在硅胶上通过色谱法纯化(用50/50己烷/乙酸乙酯洗脱)，获得7-(4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酰氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯，其为橙色油状物(84毫克，产率59%)。
步骤E：7-(4-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸的制备：将浓度为2M的氢氧化钠溶液(0.36毫升，0.72毫摩尔)添加至7-(4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酰氨基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(84毫克，0.14毫摩尔)于甲醇(1毫升)及四氢呋喃(0.5毫升)的混合物中的搅拌溶液中。所得溶液在环境温度搅拌1小时接着浓缩。使残留物在乙酸乙酯(10毫升)及1M盐酸(5毫升)之间分配。有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得7-(4-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸，其为橙色油状物(40毫克，产率49%)。
步骤F：6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸盐酸盐的制备：在环境温度，将浓度为4M的氯化氢的二恶烷溶液(2毫升)添加至7-(4-(2-(叔丁氧羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸(40毫克，0.070毫摩尔)于二恶烷(1毫升)中的搅拌溶液中。使所得溶液在环境温度搅拌90分钟。自混浊反应混合物分离出一些深色物质，且浓缩上清液获得6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸盐酸盐，其为淡褐色固体(30毫克，产率84%)。MS(apci)m/z=470.2(M-Cl)。
实施例46
6,8-二氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
步骤A：6,8-二氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，将SO2Cl2(16.43毫升，204.53毫摩尔)添加至6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯(制备例1)(50克，194.79毫摩尔)、二异丁基胺(2.72毫升，15.58毫摩尔)及甲苯(500毫升)的混合物中。使混合物加热至70℃，持续1小时。用水及饱和NaHCO3水溶液(3×100毫升)洗涤混合物。合并的有机萃取液用盐水(250毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤且减压浓缩，获得油状物。使粗制油(约60克)在硅胶上纯化(EtOAc/己烷梯度)，获得48.5克标题化合物(86%)，其为固体。
步骤B：4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯的制备：向2升高压容器中添加4-氟-3-硝基苯甲酸(25克，135毫摩尔)、二甲基甲酰胺缩二叔丁醇(162毫升，675毫摩尔)及甲苯(200毫升)。将所述容器密封且加热至100℃，持续20小时。使混合物冷却至环境温度。将混合物转移到100毫升EtOAc及100毫升1N HCl中，且使层分离。有机层用1N HCl、水及盐水洗涤，用MgSO4干燥，经中孔过滤器过滤并浓缩。使粗制产物在硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得5.1克标题化合物，其为淡黄色固体(16%)。
步骤C：7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二氯色满-4-甲酸乙酯的制备：用氩气(鼓泡通过)吹洗6,8-二氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯(35克，120.22毫摩尔)、4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(31.1克，128.93毫摩尔)、K2CO3(24.923克，180.33毫摩尔)及1-甲基-吡咯烷-2-酮(500毫升)的混合物，持续15分钟。使混合物在氩气气氛中加热至80℃，持续4小时。将混合物冷却至环境温度且倒入3升水中。添加浓HCl(4×10毫升)将pH调整成pH2。添加HCl时沉淀出固体，且观察到放出气体。过滤粗制混合物且使固体溶于EtOAc(1升)中。用2N HCl溶液(200毫升)、水(2×200毫升)及盐水(200毫升)洗涤EtOAc溶液，用MgSO4干燥、过滤并浓缩，获得64.1克标题化合物，其为深色固体(104%)。
步骤D：7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯色满-4-甲酸乙酯的制备：用氩气吹洗7-(4-(叔丁氧羰基)-2-硝基苯氧基)-6,8-二氯色满-4-甲酸乙酯(61.593克，120.22毫摩尔)、THF(500毫升)及饱和NH4Cl溶液(500毫升)的混合物，持续10分钟。添加Zn粉(78.612克，1202.2毫摩尔)且使混合物在环境温度及氩气气氛中搅拌1小时。反应轻微放热。用EtOAc(500毫升)稀释混合物并过滤。过滤出的固体用EtOAc(250毫升)冲洗。将滤液移到3升分液漏斗中。使层分离且用盐水(250毫升)洗涤有机层。有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩。使粗制残留物在硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得45.6克标题化合物，其为油状物(79%)。
步骤E：7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯色满-4-甲酸乙酯的制备：向配置有热电偶、冷凝器及添加漏斗的2升四颈圆底烧瓶中添加DMF(200毫升)及亚硝酸异丁酯(30.8毫升，260毫摩尔)。使混合物加热至70℃。历时15分钟，将7-(2-氨基-4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯色满-4-甲酸乙酯(50.2克，104毫摩尔)于DMF(200毫升)中溶液添加至所述预热的混合物中。反应稍微放热且观察到气体放出。使混合物在70℃搅拌1.5小时且冷却至环境温度。将混合物转移到含2升水的分液漏斗中。混合物用EtOAc(500毫升，2×250毫升)萃取。合并的萃取液用水(500毫升，2×250毫升)及盐水(250毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤及浓缩。使残留物在硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得45.1克标题化合物，其为非常粘稠的油状物(93%)。
步骤F：4-(6,8-二氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸的制备：
使7-(4-(叔丁氧羰基)苯氧基)-6,8-二氯色满-4-甲酸乙酯(45.1克，96.5毫摩尔)溶于二氯甲烷(500毫升)中。将三氟乙酸(100毫升)缓慢添加至溶液中。使混合物在环境温度搅拌2小时。浓缩粗制物质且使残留物溶于EtOAc(500毫升)中。用饱和NaHCO3(3×100毫升)及盐水(250毫升)洗涤EtOAc溶液，用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得40.3克标题化合物，其为淡棕色固体(102%)。
步骤G：6,8-二氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：将4-(6,8-二氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(22.96克，55.832毫摩尔)溶于二氯甲烷(200毫升)及DMF(0.2毫升)中。在环境温度及历时30分钟，缓慢添加草酰氯(8.6毫升，98.585毫摩尔)。减压浓缩粗制混合物。添加无水二氯甲烷(200毫升)且使混合物于冰浴中冷却。将2-(4-氯苯基)乙胺(8.5413毫升，61.415毫摩尔)及二异丙基乙胺(11.701毫升，66.999毫摩尔)依次添加至混合物中。使混合物于冰浴中搅拌10分钟且温热至环境温度。粗制混合物用1N HCl(100毫升)、水(2×50毫升)及盐水(50毫升)洗涤，用MgSO4干燥，经GF滤纸过滤并浓缩，且在高度真空中干燥2小时后获得30.1克，其为淡棕色固体。使粗制固体用热EtOAc-己烷重结晶，获得26.8克标题化合物，其为淡棕色固体(87%)。
步骤H：6,8-二氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：将6,8-二氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(26.8克，48.83毫摩尔)溶于200标准EtOH(50毫升)-THF(170毫升)中。在环境温度，向混合物中添加6N NaOH溶液(12.21毫升，73.25毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌1小时。将混合物转移到分液漏斗中。向分液漏斗中添加1N HCl溶液(97.66毫升，97.66毫摩尔)且添加EtOAc(100毫升)。震摇混合物且静置使层分离。分离层且用水及盐水(100毫升)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤及浓缩，于高度真空中干燥后获得28克泡沫状棕色固体。使粗制固体用THF-己烷重结晶，获得22.8克标题化合物，其为白色固体(89%)。
步骤I：6,8-二氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：在环境温度，将6,8-二氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(22.78克，43.26毫摩尔)溶于THF(100毫升)中，且添加0.5M NaOMe的甲醇溶液(86.52毫升，43.26毫摩尔)。使混合物搅拌1小时并经浓缩。获得非常粘稠的淡棕色固体。用EtOH-己烷处理粗制固体并过滤，获得23.4克标题化合物，其为白色固体(99%)。MS(apci)m/z=520.1(M+2H–Na)。
实施例47
7-(4-((2-苯基环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸
步骤A：7-(4-((2-苯基环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：将草酰氯(2M于二氯甲烷中)(0.0370毫升，0.0740毫摩尔)添加至4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例2)(21.8毫克，0.0617毫摩尔)于含数滴DMF的二氯甲烷(1毫升)溶液中。观察到气体释出。使混合物在环境温度搅拌0.5小时。于混合物中依次添加三乙胺(0.0430毫升，0.3085毫摩尔)及2-苯基环丙烷胺半硫酸盐(28.11毫克，0.1542毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌17小时。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷中的梯度)，获得25.9毫克标题化合物，其为薄膜状物(90%)。
步骤B：7-(4-((2-苯基环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：将7-(4-((2-苯基环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(25.9毫克，0.0553毫摩尔)溶于THF(1.5毫升)中，且添加浓度为1M的LiOH-单水合物的水溶液(0.111毫升，0.111毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌17小时。将数滴三氟乙酸添加于混合物中，且使混合物在硅胶上纯化(含1%乙酸的MeOH于二氯甲烷中的梯度)，获得7.7毫克标题化合物，其为薄膜状物(30%)。MS(apci)m/z=453.0(M-H)。
实施例48
7-(4-((3-甲氧基苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸
依据实施例47制备，在步骤A中用3-甲氧基苯乙胺替代2-苯基环丙烷胺，获得9.3毫克标题化合物(72%)。MS(apci)m/z–470.9(M-H)。
实施例49
7-(4-((4-氟苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸
Figure GDA00002918914500962
依据实施例47制备，在步骤A中用4-氟苯乙胺替代2-苯基环丙烷胺，获得8.7毫克标题化合物(70%)。MS(apci)m/z=458.7(M-H)。
实施例50
7-(4-((4-(三氟甲基)苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸
依据实施例47制备，在步骤A中用4-三氟甲基苯乙胺替代2-苯基环丙烷胺，获得5.0毫克标题化合物(47%)。
实施例51
7-(4-((2-(4-氯苯基)环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸
Figure GDA00002918914500971
步骤A：2-(4-氯苯基)环丙烷羧酸乙酯的制备：将重氮乙酸乙酯(1.09毫升，10.50毫摩尔)添加至4-氯苯乙烯(1.20毫升，10.0毫摩尔)、Rh2(OAc)4(0.221克，0.500毫摩尔)及甲苯(20毫升)的混合物中。观察到气体释出。使混合物加热至80℃，持续1小时。使混合物在硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得0.216克标题化合物，其为油状物(9%)。
步骤B：2-(4-氯苯基)环丙烷甲酸的制备：将2-(4-氯苯基)环丙烷甲酸乙酯(0.210克，0.935毫摩尔)置于50毫升烧瓶中且溶于EtOH(5毫升)中。于混合物中添加含NaOMe的MeOH溶液(25%，0.808克，3.74毫摩尔)。使混合物回流加热17小时且接着浓缩。使残留物溶于MeOH(10毫升)中，且添加浓度为1M的LiOH-H2O溶液(3.74毫升，3.74毫摩尔)。减压移除甲醇。残留物用水(10毫升)稀释且用EtOAc(10毫升)洗涤。水层用1N HCl(10毫升)酸化至pH1，溶液中沉淀出固体。用EtOAc(3×10毫升)萃取混合物且合并的萃取液用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得181毫克标题化合物，其为固体(98%)。该粗制固体未进一步纯化而用于下一步骤。
步骤C：2-(4-氯苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯的制备：使含2-(4-氯苯基)环丙烷甲酸(100毫克，0.509毫摩尔)、叠氮化磷酸二苯酯(0.1209毫升，0.559毫摩尔)、三乙胺(0.106毫升，0.763毫摩尔)及t-BuOH(2毫升)的混合物在90℃及氮气气氛中加热17小时。浓缩混合物，用EtOAc(20毫升)稀释，且用饱和K2CO3溶液(10毫升)洗涤，EtOAc层用MgSO4干燥，过滤、浓缩且于高度真空中干燥17小时，获得300毫克淡棕色固体。使粗制固体在硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得64.7毫克标题化合物，其为固体(47.5%)。
步骤D：2-(4-氯苯基)环丙烷胺盐酸盐的制备：将2-(4-氯苯基)环丙基氨基甲酸叔丁酯(51.9毫克，0.1938毫摩尔)溶于二氯甲烷(1毫升)中且添加浓度为4M的HCl的二恶烷溶液(0.4846毫升，1.938毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌3小时，此期间自溶液中沉淀出白色固体。浓缩粗制混合物且用EtOAc(2×10毫升)逐出(chase)。残留的细微固体经高度真空干燥，获得39.2毫克标题化合物，其为固体(99%)。
步骤E：7-(4-((2-(4-氯苯基)环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：使4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例2)(0.041克，0.116毫摩尔)、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.0245克，0.128毫摩尔)、1-羟基苯并三唑单水合物(0.0195克，0.128毫摩尔)及1,2-二氯乙烷(1毫升)的混合物在室温搅拌0.5小时。将2-(4-氯苯基)环丙烷胺盐酸盐(0.0261克，0.128毫摩尔)及三乙胺(0.0809毫升，0.580毫摩尔)于1,2-二氯乙烷(1毫升)中的混合物添加至活化的酸混合物中。使混合物在环境温度搅拌1小时。使粗制混合物在硅胶上直接纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得50.7毫克标题化合物，其为薄膜状物(87%)。
步骤F：7-(4-((2-(4-氯苯基)环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：将7-(4-((2-(4-氯苯基)环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(50.7毫克，0.101毫摩尔)溶于THF(3毫升)中。添加浓度为1M的LiOH-H2O溶液(0.202毫升，0.202毫摩尔)且使混合物在环境温度搅拌17小时。于混合物中添加HCl(4M于二恶烷中)(0.0756毫升，0.302毫摩尔)。使溶液再搅拌30分钟并浓缩。使残留物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷(含1%乙酸)中的梯度)，获得47毫克标题化合物，其为固体(95%)。MS(apci)m/z=486.7(M-H)。
实施例52
7-(4-(色满-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500981
步骤A：7-(4-(色满-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：使4-(6-氰基-4-(甲氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例2)(0.0308克，0.0871毫摩尔)、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.01838克，0.0958毫摩尔)、1-羟基苯并三唑单水合物(0.0146克，0.095毫摩尔)及1,2-二氯乙烷(1毫升)的混合物在环境温度搅拌20分钟。将色满-3-胺盐酸盐(0.01780克，0.09589毫摩尔)、三乙胺(0.06075毫升，0.435毫摩尔)及1,2-二氯乙烷(1毫升)的混合物添加于活化酸中且使混合物在环境温度搅拌17小时。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷中的梯度)，获得27.6毫克标题化合物，其为泡沫膜状物(65%)。
步骤B：7-(4-(色满-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸的制备：将7-(4-(色满-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(27.6毫克，0.0570毫摩尔)溶于THF(3毫升)及浓度为1M的LiOH-H2O溶液(114微升，0.114毫摩尔)中。使混合物在环境温度搅拌17小时。混合物用浓度为4M的HCl二恶烷溶液(42.7微升，0.171毫摩尔)淬灭。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷(含1%乙酸)中的梯度)，获得21.2毫克标题化合物，其为白色固体(79%)。MS(apci)m/z=471.0(M+H)。
实施例53
6-氰基-7-(4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914500991
步骤A：7-(4-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：使4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)-色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例2)(0.0297克，0.0841毫摩尔)、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.0177克，0.0925毫摩尔)、1-羟基苯并三唑单水合物(0.0142克，0.0925毫摩尔)及1,2-二氯乙烷(1毫升)的混合物在环境温度搅拌20分钟。将色满-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐(0.0197克，0.0924毫摩尔)、三乙胺(0.0585毫升，0.4203毫摩尔)及1,2-二氯乙烷(1毫升)的混合物添加于活化酸中，且使混合物在环境温度搅拌17小时。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷中的梯度)，获得29.5毫克标题化合物，其为发泡膜状物(69%)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)-色满-4-甲酸的制备：将7-(4-((6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(29.5毫克，0.0576毫摩尔)溶于THF(3毫升)中并添加浓度为1M的LiOH-H2O溶液(115微升，0.115毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌17小时。混合物用浓度为4M的HCl二恶烷溶液(43.2微升，0.173毫摩尔)淬灭。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷(含1%乙酸)中的梯度)，获得28.9毫克标题化合物，其为薄膜状物(100%)。MS(apci)m/z=499.1(M+H)。
实施例54
6-氰基-7-(4-(萘-1-基甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501001
依据实施例53制备，在步骤A中用萘-1-基甲胺替代色满-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐，获得22.9毫克标题化合物，其为薄膜状物(92%)。MS(apci)m/z=476.8(M-H)。
实施例55
6-氰基-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
依据实施例53制备，在步骤A中用2-(萘-1-基)乙胺替代色满-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐，获得24.1毫克标题化合物，其为薄膜状物(86%)。MS(apci)m/z=490.9(M-H)。
实施例56
6-氰基-7-(4-(2-(萘-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501011
依据实施例53制备，在步骤A中用2-(萘-2-基)乙胺替代色满-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐，获得8.4毫克标题化合物，其为薄膜状物(49%)。MS(apci)m/z=490.9(M-H)。
实施例57
7-(4-(4-叔丁基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501012
依据实施例53制备，在步骤A中用2-(4-叔丁基苯基)乙胺替代色满-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐，获得18毫克标题化合物，其为薄膜状物(77%)。MS(apci)m/z=499.1(M-H)。
实施例58
7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501013
依据实施例53制备，在步骤A中用2-(联苯-4-基)乙胺替代色满-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-胺盐酸盐，获得32.5毫克标题化合物，其为白色固体(90%)。MS(apci)m/z=519.1(M+H)。
实施例59
7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501021
步骤A：7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：在环境温度，将草酰氯(2M于二氯甲烷中)(72.985微升，0.145毫摩尔)添加至4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(50毫克，0.133毫摩尔)于二氯甲烷(1毫升)及一滴DMF中的溶液中。观察到气体释出。使混合物在环境温度搅拌30分钟。添加2-(联苯-4-基)乙胺(27.488毫克，0.139毫摩尔)及三乙胺(36.992微升，0.265毫摩尔)且使混合物在环境温度搅拌1小时。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷中的梯度)，获得62.5毫克标题化合物，其为固体(85%)。
步骤B：7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸的制备：将7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(62.5毫克，0.1124毫摩尔)溶于THF(1毫升)中并添加1M LiOH-H2O水溶液(224.8微升，0.2248毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌3天。混合物用浓度为1M的HCl溶液(400微升，0.400毫摩尔)淬灭。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷(含1%乙酸)中的梯度)，获得48.8毫克标题化合物，其为白色固体(82%)。
步骤C：7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠的制备：将7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸(42毫克，0.07955毫摩尔)溶于MeOH-THF(1毫升-1毫升)中。添加浓度为0.5M的NaOMe的MeOH溶液(159.1微升，0.0795毫摩尔)且使混合物搅拌数分钟。浓缩粗制混合物且用EtOAc及二氯甲烷逐出，获得44.6毫克标题化合物，其为白色固体(102%)。MS(apci)m/z=528.1(M+2H-Na)。
实施例60
6-氯-7-(4-((R)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501031
依据实施例59制备，在步骤A中用(R)-2-苯基丙烷-1-胺替代2-(联苯-4-基)乙胺，获得78.1毫克标题化合物，其为白色固体(99%)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.42(t,J=5.9Hz,1H),7.79–7.76(m,2H),7.54(s,1H),7.32–7.23(m,4H),7.21–7.17(m,1H),6.92–6.88(m,2H),6.50(s,1H),4.23–4.17(m,1H),4.12–4.07(m,1H),3.44–3.33(m,2H),3.20–3.16(m,1H),3.08–3.03(m,1H),2.23–2.15(m,1H),1.79–1.70(m,1H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例61
6-氯-7-(4-((S)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例59制备，在步骤A中用(S)-2-苯基丙烷-1-胺替代2-(联苯-4-基)乙胺，获得79.7毫克标题化合物，其为白色固体(97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.42(t,J=5.9Hz,1H),7.79–7.76(m,2H),7.54(s,1H),7.32–7.23(m,4H),7.21–7.17(m,1H),6.92–6.88(m,2H),6.50(s,1H),4.23–4.17(m,1H),4.12–4.07(m,1H),3.44–3.33(m,2H),3.20–3.16(m,1H),3.08–3.03(m,1H),2.23–2.15(m,1H),1.79–1.70(m,1H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例62
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501041
依据实施例59制备，在步骤A中用对-氯-β-甲基-苯乙胺-HCl盐替代2-(联苯-4-基)乙胺，获得92.3毫克标题化合物，其为白色固体(101%)。1HNMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.41(t,J=5.9Hz,1H),7.78–7.74(m,2H),7.54(s,1H),7.36–7.33(m,2H),7.29–7.25(m,2H),6.92–6.88(m,2H),6.50(s,1H),4.23–4.16(m,1H),4.13–4.06(m,1H),3.42–3.33(m,2H),3.21–3.16(m,1H),3.09–3.03(m,1H),2.22–2.15(m,1H),1.79–1.70(m,1H),1.21(d,J=7.0Hz,3H)。
实施例63
6-氯-7-(4-(2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501042
依据实施例59制备，在步骤A中用2-甲氧基苯乙胺替代2-(联苯-4-基)乙胺，获得38.8毫克标题化合物，其为白色固体(107%)。MS(apci)m/z=482.0(M+2H-Na)。
实施例64
6-氯-7-(4-(2-(三氟甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501043
依据实施例59制备，在步骤A中用2-(三氟甲氧基)苯乙胺替代2-(联苯-4-基)乙胺，获得46毫克标题化合物，其为白色固体(101%)。MS(apci)m/z=536.1(M+2H-Na)。
实施例65
6-氯-7-(4-(2-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501051
依据实施例59制备，在步骤A中用2-苯氧基苯乙胺替代2-(联苯-4-基)乙胺，获得48.3毫克标题化合物，其为白色固体(111%)。MS(apci)m/z=544.0(M+2H-Na)。
实施例66
6-氰基-7-(4-(3',4'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501052
步骤A：6-氰基-7-(4-(3',4'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：使4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例2)(50毫克，0.1415毫摩尔)、1-(3-(二甲氨基)丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(32.55毫克，0.170毫摩尔)、1-羟基苯并三唑单水合物(26.01毫克，0.170毫摩尔)及1,2-二氯乙烷(2毫升)的混合物在环境温度搅拌30分钟。于混合物中添加3',4'-二甲基联苯-3-胺盐酸盐(39.69毫克，0.170毫摩尔)及三乙胺(98.62微升，0.707毫摩尔)且使混合物在环境温度搅拌2天。使粗制混合物在硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得36毫克标题化合物，其为薄膜状物(48%)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(3',4'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：将6-氰基-7-(4-(3',4'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯(36毫克，0.06759毫摩尔)溶于THF(2毫升)中且添加浓度为1M的LiOH-H2O溶液(135.2微升，0.135毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌17小时。混合物用浓度为4M的HCl的二恶烷溶液(50.70微升，0.203毫摩尔)淬灭。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷(含1%乙酸)中的梯度)，获得31毫克标题化合物，其为薄膜状物(90%)。MS(apci)m/z=519.1(M+H)。
实施例67
7-(4-(联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501061
步骤A：7-(4-(联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯的制备：在环境温度，将草酰氯(2M于二氯甲烷中)(84.91微升，0.170毫摩尔)添加至4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例2)(50毫克，0.142毫摩尔)及一滴DMF中的二氯甲烷(2毫升)溶液中。观察到气体释出。使混合物在环境温度搅拌1小时。将含联苯-3-胺(28.74毫克，0.170毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)及三乙胺(59.172微升，0.424毫摩尔)添加于活化酸中。使混合物在环境温度搅拌1小时。使粗制混合物于硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得55.6毫克标题化合物，其为薄膜状物(78%)。
步骤B：7-(4-(联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸的制备：向7-(4-(联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(55.6毫克，0.1102毫摩尔)于THF(2毫升)溶液中的溶液中添加浓度为1M的LiOH-H2O溶液(220.4微升，0.2204毫摩尔)。使混合物在环境温度搅拌1小时。混合物用浓度为4M的HCl的二恶烷溶液(82.65微升，0.331毫摩尔)淬灭。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷(含1%乙酸)中的梯度)，获得40.4毫克标题化合物，其为薄膜状物(75%)。MS(apci)m/z=491.1(M+H)。
实施例68
7-(4-(联苯-4-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501071
依据实施例67制备，用联苯-4-胺替代联苯-3-胺，获得41.3毫克标题化合物(88%)，其为白色固体。MS(apci)m/z=489.3(M-H)。
实施例69
7-(4-(4'-氯联苯-4-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501072
依据实施例67制备，用4'-氯联苯-4-胺替代联苯-3-胺，获得40.1毫克标题化合物(90%)，其为白色固体。MS(apci)m/z=522.8(M-H)。
实施例70
6-氰基-7-(4-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501073
依据实施例67制备，用3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯胺替代联苯-3-胺，获得51.5毫克标题化合物(90%)，其为白色固体。MS(apci)m/z=507.3(M+H)。
实施例71
6-氯-7-(4-(4'-氯-6-氟联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
步骤A：7-(4-(3-溴-4-氟苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(0.214克，0.569毫摩尔)溶于1,2-二氯乙烷(2毫升)中且添加一滴DMF。向混合物中添加草酰氯(2M于二氯甲烷中)(0.313毫升，0.626毫摩尔)。观察到气体释出。使混合物在环境温度搅拌2小时。将3-溴-4-氟苯胺(0.113克，0.597毫摩尔)及三乙胺(0.158毫升，1.138毫摩尔)于二氯甲烷(1毫升)中的溶液添加至该酰氯溶液中。使混合物搅拌0.5小时并使粗制混合物于硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得0.2656克标题化合物(85%)，其为白色固体。
步骤B：6-氯-7-(4-(4'-氯-6-氟联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：将7-(4-(3-溴-4-氟苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(54.8毫克，0.0998毫摩尔)、4-氯苯基硼酸(20.299毫克，0.129毫摩尔)、Na2CO3(31.75毫克，0.299毫摩尔)、四(三苯膦)钯(0)(5.769毫克，0.0049毫摩尔)、水(0.1毫升)及甲苯(1毫升)混合物在安瓿瓶中用氩气吹洗数分钟，且在125℃加热17小时。使粗制混合物于硅胶上纯化(EtOAc于己烷中的梯度)，获得41.4毫克标题化合物(71%)，其为泡沫状固体。
步骤C：6-氰基-7-(4-(2',3'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：使6-氯-7-(4-(4'-氯-6-氟联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(41.4毫克，0.07133毫摩尔)、浓度为1M的LiOH-H2O溶液(142.7微升，0.1427毫摩尔)及THF(1毫升)的混合物在环境温度搅拌17小时。混合物用浓度为1M的HCl溶液(214.0微升，0.2140毫摩尔)淬灭。使粗制混合物在硅胶上纯化(MeOH于二氯甲烷(含1%乙酸)中的梯度)，获得32.9毫克标题化合物(83%)，其为白色固体。MS(apci)m/z=552.1(M+H)。
实施例72
6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501091
步骤A：6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：用DCM(500微升)稀释含4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例2)(10毫克，0.028毫摩尔)，接着添加含草酰氯的DCM(2M)(0.017毫升，0.034毫摩尔)及1滴DMF。搅拌30分钟后，添加1,2,3,4-四氢-萘-2-基胺(8.3毫克，0.057毫摩尔)及DIEA(0.020毫升，0.11毫摩尔)。搅拌2小时后，将反应混合物直接负载于Biotage12i柱上且用5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱，获得7-(4-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(10毫克，产率73%)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：用THF(500微升)稀释7-(4-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(10毫克，0.021毫摩尔)，接着添加NaOH溶液(0.12毫升，0.12毫摩尔)及甲醇(100微升)。搅拌1小时后，用乙酸乙酯及2NHCl稀释反应混合物。使层分离且有机层用MgSO4脱水，过滤及浓缩，获得7-(4-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸(3.0毫克，产率31%)。MS(ESI)=469.0(M+H)。
实施例73
7-(4-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501092
依据实施例72的方法制备，以5-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-胺替代1,2,3,4-四氢萘-2-基胺。MS(ESI)=489.0(M+H)。
实施例74
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501101
依据实施例72的方法制备，用4-氯苯胺替代1,2,3,4-四氢萘-2-基胺。MS(ESI)=448.9(M+H)。
实施例75
6-氰基-7-(4-(4-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501102
依据实施例72的方法制备，用4-(三氟甲基)苯胺替代1,2,3,4-四氢萘-2-基胺。MS(ESI)=482.9(M+H)。
实施例76
6-氰基-7-(4-(萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501103
依据实施例72的方法制备，用萘-2-胺替代1,2,3,4-四氢萘-2-基胺。MS(ESI)=464.9(M+H)。
实施例77
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501111
步骤A：6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：用DCM(1毫升)稀释4-(6-氯-4-(乙氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(67毫克，0.18毫摩尔)，接着添加含于DCM中的草酰氯(浓度为2M)(98微升，0.20毫摩尔)及DMF(1滴)。搅拌10分钟后，添加3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺(33毫克，0.20毫摩尔)及DIEA(68微升，0.39毫摩尔)且使反应混合物在环境温度搅拌2小时，将反应混合物直接负载于Biotage25柱上且用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(80毫克，0.15毫摩尔，产率85%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：用THF(1毫升)稀释6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(80毫克，0.15毫摩尔)，接着添加NaOH溶液(757微升，0.76毫摩尔)及乙醇(500微升)。搅拌2小时后，用乙酸乙酯及2N HCl稀释反应。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(76毫克，0.15毫摩尔，产率100%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：用THF(500微升)稀释6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(76毫克，0.15毫摩尔)，接着添加NaOMe(304微升，0.15毫摩尔)。搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物，获得6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(50毫克，0.100毫摩尔，产率66%)。MS(ESI)=500.2(M-Na+2H)。
实施例78
6-氯-7-(4-(3-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501121
依据实施例77的方法制备，用3-苯基丙烷-1-胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=466.1(M-Na+2H)。
实施例79
6-氯-7-(4-(2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501122
依据实施例77的方法制备，用2-(2-氯苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=486.1(M-Na+2H)。
实施例80
6-氯-7-(4-(2,6-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例77的方法制备，用2-(2,6-二氯苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=520.1(M-Na+2H)。
实施例81
6-氯-7-(4-(2,4-二氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例77的方法制备，用2-(2,4-二氟苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=488.1(M-Na+2H)。
实施例82
6-氯-7-(4-(2-氯-6-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501132
依据实施例77用方法制备，用2-(2-氯-6-氟苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=504.2(M-Na+2H)。
实施例83
6-氯-7-(4-(3-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501133
依据实施例77的方法制备，用3-(2-氨基乙基)苯酚替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=468.0(M-Na+2H)。
实施例84
6-氯-7-(4-(4-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501141
依据实施例77的方法制备，用4-(2-氨基乙基)苯酚替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=468.0(M-Na+2H)。
实施例85
6-氯-7-(4-(4-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501142
依据实施例77的方法制备，用2-(4-氟苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=470.1(M-Na+2H)。
实施例86
6-氯-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例77的方法制备，用2-(萘-1-基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=502.1(M-Na+2H)。
实施例87
6-氯-7-(4-(2-(萘-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501151
依据实施例77的方法制备，用2-(萘-2-基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=502.1(M-Na+2H)。
实施例88
6-氯-7-(4-(2,5-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501152
依据实施例77的方法制备，用2-(2,5-二甲氧基苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=512.0(M-Na+2H)。
实施例89
6-氯-7-(4-(2,3-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501153
依据实施例77的方法制备，用2-(2,3-二甲氧基苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=512.0(M-Na+2H)。
实施例90
7-(4-(5-溴-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
依据实施例77的方法制备，用2-(5-溴-2-甲氧基苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=562.0(M-Na+2H)。
实施例91
7-(4-(2-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501162
依据实施例77的方法制备，用2-(2-溴苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=530.0(M-Na+2H)。
实施例92
7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501163
步骤A：7-(4-(2-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：用DCM(3毫升)稀释4-(6-氯-4-(乙氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(200毫克，0.531毫摩尔)，接着添加含草酰氯的DCM溶液(浓度为2M)(292微升，0.584毫摩尔)及DMF(1滴)。搅拌20分钟后，添加2-(2-溴苯乙基)乙胺(117毫克，0.584毫摩尔)及DIEA(203微升，1.17毫摩尔)。且使反应混合物在环境温度搅拌12小时，将反应混合物直接负载于Biotage25柱上且用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得7-(4-(2-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(268毫克，0.480毫摩尔，产率90.3%)。
步骤B：7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：将7-(4-(2-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(29毫克，0.052毫摩尔，产率79%)、苯基硼酸(10毫克，0.086毫摩尔)、Na2CO3(21毫克，0.20毫摩尔)及Pd(PPh3)4(7.7毫克，0.0066毫摩尔)于安瓿瓶中混合，用二恶烷(800微升)稀释，用氩气吹洗，经密封且加热至110℃并搅拌12小时。使反应混合物冷却且直接负载于Biotage25柱上(用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷洗脱)，获得7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(29毫克，0.052毫摩尔，产率79%)。
步骤C：7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸的制备：用THF(1毫升)稀释7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(29毫克，0.052毫摩尔)，接着添加NaOH溶液(261微升，0.26毫摩尔)及乙醇(500微升)。搅拌2小时后，用乙酸乙酯及2N HCl稀释反应混合物。使层分离且有机层用MgSO4干燥，过滤及浓缩，获得7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸(26毫克，0.049毫摩尔，产率94%)。
步骤D：7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠的制备：用THF(500微升)稀释7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸(26毫克，0.049毫摩尔)，接着添加NaOMe(98微升，0.049毫摩尔)。搅拌2小时后，浓缩反应混合物且置于高度真空中，持续12小时，获得7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠(15毫克，0.028毫摩尔，产率58%)，其为白色发泡体。MS(ESI)=528.2(M-Na+2H)。
实施例93
6-氯-7-(4-(2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例92的方法制备，在步骤B中用环丙基硼酸替代苯基硼酸。MS(ESI)=492.0(M-Na+2H)。
实施例94
6-氯-7-(4-(2-(4'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501182
依据实施例92的方法制备，在步骤B中用4-氯苯基硼酸替代苯基硼酸。MS(ESI)=562.1(M-Na+2H)。
实施例95
6-氯-7-(4-(2-(3'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501183
依据实施例92的方法制备，在步骤B用3-氯苯基硼酸替代苯基硼酸。MS(ESI)=562.1(M-Na+2H)。
实施例96
6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501191
依据实施例92的方法制备，在步骤B中用2-氯苯基硼酸替代苯基硼酸。MS(ESI)=562.1(M-Na+2H)。
实施例97
6-氯-7-(4-(2-氯-4-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501192
步骤A：2-(2-氯-4-氟苯基)乙胺的制备：用THF(2毫升)稀释2-(2-氯-4-氟苯基)乙酰胺(400毫克，2.13毫摩尔)，置于氮气气氛中且冷却至0℃。滴加LAH(4264微升，4.26毫摩尔)，且使反应混合物回流3小时。使反应混合物冷却至0℃，且用160微升水、160微升15%NaOH溶液及530微升水淬灭。搅拌30分钟后，过滤反应混合物并经浓缩。使用Biotage25柱纯化该物质(用2%NH4OH/10%甲醇/DCM洗脱)，获得2-(2-氯-4-氟苯基)乙胺(60毫克，0.346毫摩尔，产率16.2%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2-氯-4-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例77的方法制备，用2-(2-氯-4-氟苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=504.1(M-Na+2H)。
实施例98
6-氯-7-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501201
步骤A：2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛的制备：用甲苯(3毫升)稀释2-氯-4-(三氟甲基)苯甲腈(500毫克，2.43毫摩尔)，置于氮气气氛中，且冷却至-78℃。滴加DIBAL-H(4865微升，4.86毫摩尔)且使反应混合物搅拌1小时。使反应混合物升温至0℃，且添加乙酸(2毫升)接着添加10毫升水。搅拌2小时后，用乙酸乙酯萃取反应混合物两次，用Rochelle's盐洗涤，用MgSO4干燥，过滤及浓缩。使用Biotage25柱纯化该物质(用100%己烷至20%DCM/己烷梯度洗脱)，获得2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(400毫克，1.92毫摩尔，产率78.8%)，其为透明油状物。
步骤B：(E)-2-氯-1-(2-硝基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯的制备：用硝基甲烷(727微升，13.4毫摩尔)稀释2-氯-4-(三氟甲基)苯甲醛(400毫克，1.92毫摩尔)，接着添加甲基胺盐酸盐(77.7毫克，1.15毫摩尔)及乙酸钠(94.4毫克，1.15毫摩尔)。搅拌12小时后，将反应混合物直接负载于Biotage25柱上，且用5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得(E)-2-氯-1-(2-硝基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯(160毫克，0.636毫摩尔，产率33.2%)。
步骤C：2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙胺的制备：用THF(1毫升)稀释(E)-2-氯-1-(2-硝基乙烯基)-4-(三氟甲基)苯(160毫克，0.636毫摩尔)，置于氮气气氛中且冷却至0℃。滴加LAH(2544微升，2.54毫摩尔)且使反应混合物升温至环境温度，搅拌5小时。使反应混合物冷却至0℃且用100微升水、100微升15%NaOH溶液及300微升水淬灭。搅拌1小时后，添加乙酸乙酯及MgSO4。反应混合物经过滤及浓缩，获得2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙胺(60毫克，0.268毫摩尔，产率42.2%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例77的方法制备，用2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺。MS(ESI)=554.1(M-Na+2H)。
实施例99
6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501211
步骤A：4-氯-2-甲氧基苯甲醛的制备：以NaOMe(3784微升，1.89毫摩尔)(于甲醇的溶液)稀释4-氯-2-氟苯甲醛(300毫克，1.89毫摩尔)，加热至50℃且搅拌3小时。反应混合物浓缩至一半体积且直接负载于Biotage25柱(cartridge)上以5%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得4-氯-2-甲氧基苯甲醛(250毫克，1.47毫摩尔，产率77.5%)。
步骤B：(E)-4-氯-2-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯的制备：以硝基甲烷(556微升，10.3毫摩尔)稀释4-氯-2-甲氧基苯甲醛(250毫克，1.47毫摩尔)，接着添加甲基胺盐酸盐(59.4毫克，0.879毫摩尔)及乙酸钠(72.1毫克，0.879毫摩尔)。搅拌12小时后，将反应混合物直接负载于Biotage25柱上且以5%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得(E)-4-氯-2-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯(245毫克，1.15毫摩尔，产率78.3%)。
步骤C：2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺的制备：以THF(1毫升)稀释(E)-4-氯-2-甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯(245毫克，1.15毫摩尔)，吸收于氮气中且冷却至0℃。滴加LAH(4588微升，4.59毫摩尔)且使反应混合物升温热至环境温度搅拌5小时。使反应混合物冷却至0℃并以174微升水、174微升15%NaOH及522微升水淬灭。搅拌1小时后，添加乙酸乙酯及MgSO4。反应混合物经过滤及浓缩，获得2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺(160毫克，0.862毫摩尔，产率75.1%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例77的方法制备，以2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺替代3-(4-氯苯基)丙烷-1-胺制备。MS(ESI)=515.9(M-Na+2H)。
实施例100
6-氯-7-(4-(2-氯-4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501221
依据实施例99制备，以2-氯-4-氟苯甲醛替代步骤A中的4-氯-2-氟苯甲醛。MS(ESI)=515.9(M-Na+2H)。
实施例101
6-氯-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501222
依据实施例99制备，以2,4-二氟苯甲醛替代步骤A中的4-氯-2-氟苯甲醛。MS(ESI)=500.1(M-Na+2H)。
实施例102
6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501223
依据实施例99制备，以2-氟-4-(三氟甲基)苯甲醛取代步骤A中的4-氯-2-氟苯甲醛。MS(ESI)=550.0(M-Na+2H)。
实施例103
6-氯-7-(4-(2,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501231
依据实施例72的方法制备，以2,5-二氯苯乙胺替代1,2,3,4-四氢萘-2-胺。MS(apci)m/z=520(M+2H-Na)。
实施例104
6-氯-7-(4-(5-氯-2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501232
依据实施例72的方法制备，以5-氯-2-氟苯乙胺替代1,2,3,4-四氢萘-2-胺。MS(apci)m/z=502(M+2H-Na)。
实施例105
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备
Figure GDA00002918914501233
步骤A：6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：将4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸溶于700毫升含8滴DMF的二氯甲烷中并冷却至5℃。使反应温度维持在8至11℃之间，历时1520分钟内滴加于10毫升二氯甲烷中的草酰氯溶液(31毫升，355毫摩尔)。在环境温度搅拌20小时后，使溶液冷却至0℃并使反应温度维持在低于10℃，历时20分钟内滴加于20毫升二氯甲烷中的2,4-二氯苯乙基胺(55毫升，365毫摩尔)。于所得浓稠奶油色浆料中使反应温度维持在低于10℃同时于20分钟内滴加二异丙基乙胺(70毫升，402毫摩尔)。在环境温度3小时后，反应混合物以2升二氯甲烷稀释且随后以三份500毫升的1N HCl、两份500毫升的水及两份500毫升的盐水洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得178克粗制6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯。此粗制物于热乙酸乙酯中浆化，冷却至环境温度并收集固体，以20%乙酸乙酯/己烷洗涤。白色固体于高真空干燥，获得6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(145克，产率80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J=8.4Hz,2H),7.40(s,1H),7.36(s,1H),7.20(s,2H),6.96(d,J=8.6Hz,2H),6.53(s,1H),6.12(t,J=5.3Hz,1H),4.21-4.29(m,4H),3.67-3.75(m,3H),3.05(t,J=6.7Hz,2H),2.30-2.35(m,1H),2.05-2.14(m,1H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：将6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(220克，401毫摩尔)溶于1.8升THF:EtOH的2:1混合物中。于溶液中添加4NNaOH(150毫升，600毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌2小时。浓缩混合物成固体残留物，以1升水稀释并添加1N HCl(700毫升，700毫摩尔)。经过滤收集所得白色固体，以2升水洗涤。白色固体在高真空干燥获得6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(207克，产率99%)。MS(apci)m/z=520(M-H)。
步骤C：6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：将6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(4.50克，8.64毫摩尔)溶于25毫升MeOH中并冷却至0℃。接着添加0.5M甲醇钠于甲醇的溶液(17.3毫升，8.64毫摩尔)并移除冷却浴。在环境温度搅拌1小时后，溶液浓缩成残留物。使残留物与50毫升己烷混合并搅拌1小时。经过滤收集所得沉淀物并在高真空干燥获得标题化合物。重复己烷处理且所得白色固体在高真空在65℃干燥获得6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(4.7克，产率100%)。MS(apci)m/z=518(M+2H-Na)。
实施例106
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2及钠盐的制备
Figure GDA00002918914501251
步骤A：6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体的分离：将6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(实施例105；200克)溶于乙醇(21毫克/毫升)中。此物质经由超临界流体色谱利用
Figure GDA00002918914501252
OJ-H柱(3×15厘米)，以35%乙醇/100巴的二氧化碳洗脱，使用3毫升注射且流速为140毫升/分钟进行拆分。收集含峰2的级份并移除挥发物获得6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2(100克，产率50%)。MS(apci)m/z=520(M-H)。旋光度：[α]25 D=-14°(c=1.00，MeOH)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸酯的对映异构体2的钠盐的制备：6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(峰2；32.4克，57.9毫摩尔)溶于300毫升MeOH中，冷却至0℃并添加甲醇钠(0.50M于MeOH)(116毫升，58毫摩尔)。混合物在环境温度下搅拌1小时并浓缩成固体残留物。此残留物以800毫升己烷搅拌20分钟并经过滤收集固体，以过量己烷洗涤。白色固体以高度真空在60至65℃干燥3小时，获得峰2，即6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸酯的对映异构体2的钠盐(31.4克，产率99%)。MS(apci)m/z=522(M+2H-Na)。
步骤A中所述的手性分离期间，分离峰1获得6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体1。以QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。接着依类似于步骤B所述的方式制备对映异构体1的钠盐。MS(apci,neg)m/z=520(M-H)。当如实施例A中所述的分析中进行试验时，发现对映异构体1的钠盐活性低于对映异构体2的钠盐。
实施例107
6-氰基-7-(4-(4'-甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501261
步骤A：6-氰基-7-(4-(4'-甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：于小瓶中装入6-氰基-7-(4-(3-碘苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯(制备例3)(56毫克，0.1010毫摩尔)、对甲苯基硼酸(17.855毫克，0.1313毫摩尔)、Na2CO3(32.121毫克，0.3030毫摩尔)、甲苯(1毫升)及水(0.1毫升)。混合物以氩气脱气数分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(5.836毫克，0.005毫摩尔)且密封该小瓶。混合物在100℃搅拌24小时。粗制混合物在硅胶上(含EtOH的己烷梯度)纯化获得33.1毫克呈泡沫状固体的标题化合物(63%)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(4'-甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：将7-(4-(4'-甲基联苯-4-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(33毫克，0.063毫摩尔)、1M LiOH-H2O溶液(127.3微升，0.127毫摩尔)及THF(1.5毫升)的混合物在环境温度搅拌17小时。混合物以4M HCl二噁烷(47.73微升，0.190毫摩尔)淬灭。粗制混合物在硅胶上(MeOH/含1%乙酸的二氯甲烷梯度)纯化，获得29.8毫克呈白色固体的标题化合物(93%)。MS(apci)m/z=505.1(M+H)。
实施例108
6-氰基-7-(4-(3'-甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501262
依据实施例107般制备，以间甲苯基硼酸替代对甲苯基硼酸，获得26.9毫克呈白色固体的标题化合物(82%)。MS(apci)m/z=505.1(M+H)。
实施例109
6-氰基-7-(4-(2',3'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501271
步骤A：6-氰基-7-(4-(2',3'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：于小瓶中装入6-氰基-7-(4-(3-碘苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯(制备例3)(56毫克，0.101毫摩尔)、2,3-二甲基苯基硼酸(19.70克，0.131毫摩尔)、Na2CO3(32.12毫克，0.303毫摩尔)、甲苯(1毫升)及水(0.1毫升)。混合物以氩气脱气数分钟。添加四(三苯膦)钯(0)(5.836毫克，0.0050毫摩尔)且密封小瓶。混合物在100℃搅拌17小时。粗制混合物在硅胶上(EtOAc的己烷梯度)纯化，获得34.4毫克膜状标题化合物(64%)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(2',3'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：将7-(4-(2',3'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(34.4毫克，0.0645毫摩尔)、1M LiOH-H2O溶液(129.7微升，0.129毫摩尔)及THF(1.5毫升)的混合物在环境温度搅拌17小时。混合物以1MHCl(193.8微升，0.194毫摩尔)淬灭。粗制混合物在硅胶上(MeOH于含1%乙酸的二氯甲烷梯度)纯化，获得25.2毫克呈白色固体的标题化合物(75%)。MS(apci)m/z=519.1(M+H)。
实施例110
7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501272
步骤A：7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙胺(32.9毫克，0.199毫摩尔)于DMF(0.1M)中在环境温度下依序以4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(1327微升，0.133毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.5毫克，0.159毫摩尔)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.42毫克，0.0398毫摩尔)处理。16小时后，反应混合物直接施加至硅胶柱上并以乙酸乙酯-己烷的梯度(20%至80%)洗脱，获得呈白色固体的标题化合物(65毫克，0.124毫摩尔，产率93.5%)。
步骤B：7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸的制备：7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(65毫克，0.124毫摩尔)溶于2:1四氢呋喃-乙醇中并以1.0摩尔浓度的氢氧化钠(496微升，0.496毫摩尔)在环境温度处理。3小时后，反应混合物以乙酸乙酯稀释，以1.0摩尔浓度的盐酸(521微升，0.521毫摩尔)中和并分配在饱和氯化钠水溶液之间。有机层以硫酸钠干燥，过滤、浓缩并在高真空干燥获得固体形式的标题化合物(61毫克，0.123毫摩尔，产率99.2%)。
步骤C：7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠的制备：7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸(60毫克，0.12毫摩尔)(0.1摩尔浓度于4:1四氢呋喃-甲醇中)以甲醇钠(242微升，0.12毫摩尔)在环境温度处理。15分钟后，真空移除溶剂。所得固体吸收在乙酸乙酯中并真空浓缩。接着固体吸收在4:1二氯甲烷-己烷中并真空浓缩且在高真空下干燥获得固体形式的7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠(63毫克，0.12毫摩尔，产率101%)。MS(apci)m/z=495.9(M+2H-Na)。
实施例111
6-氯-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501281
步骤A：6-氯-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(50毫克，0.133毫摩尔)悬浮于1.3毫升二氯甲烷中，在环境温度下依序以(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲胺盐酸盐(26.8毫克，0.146毫摩尔)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(32.4微升，0.186毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.5毫克，0.159毫摩尔)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.42毫克，0.0398毫摩尔)处理。16小时后，反应混合物直接施加至硅胶柱上并以乙酸乙酯-己烷的梯度(20%至80%)洗脱，获得白色固体形式的标题化合物(67毫克，0.132毫摩尔，产率99.8%)。
步骤B及C：依据实施例110步骤B及C制备，获得63毫克(100%)固体形式的标题化合物。MS(apci)m/z=478.1(M+2H-Na)。
实施例112
6-氯-7-(4-(2-(对甲苯基硫基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501291
依据实施例110制备，以2-(对甲苯基硫基)乙胺替代步骤A的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，获得固体形式的标题化合物(71毫克，0.14毫摩尔，产率99%)。MS(apci)m/z=497.9(M+2H-Na)。
实施例113
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基硫基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501292
步骤A：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基硫基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：依据实施例111步骤A制备，以2-(4-氯苯基硫基)乙胺盐酸盐替代(2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲胺盐酸盐，获得固体形式的标题化合物(47毫克，产率65%)。
步骤B及C：遵循实施例110步骤B及C的操作，获得固体形式的标题化合物(44毫克，产率100%)。MS(apci)m/z=517.8(M+2H-Na)。
实施例114
6-氯-7-(4-(2-乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501301
依据实施例110制备，以2-(2-乙氧基苯基)乙胺替代步骤A的2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙胺，获得固体形式的标题化合物(66毫克，产率100%)。MS(apci)m/z=495.9(M+2H-Na)。
实施例115
6-氯-7-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501302
依据实施例110制备，以2-(2-氯苯氧基)乙胺替代步骤A的2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙胺，获得固体形式的标题化合物(69毫克，产率100%)。MS(apci)m/z=501.9(M+2H-Na)。
实施例116
7-(4-(2-叔丁基氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501303
步骤A：叔丁基氧基-2-(2-硝基)苯的制备：2-叔丁基氧基苯甲醛(550毫克，3.09毫摩尔)以硝基甲烷(1167微升，21.6毫摩尔)在环境温度于烧瓶内处理。添加固体甲胺盐酸盐(133毫克，1.98毫摩尔)及乙酸钠(162毫克，1.98毫摩尔)且无色反应混合物在环境温度快速搅拌。30分钟后，反应混合物开始转变成黄色。16小时后，反应混合物非常黄且形成沉淀物。添加水(20毫升)及二氯甲烷(40毫升)且分层。二氯甲烷层以硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得黄色油形式的标题化合物(705毫克，3.19毫摩尔，产率103%)。
步骤B：2-(2-叔丁基氧基苯基)乙胺的制备：1-叔丁基氧基-2-(2-硝基)苯(685毫克，3.10毫摩尔)于四氢呋喃(10毫升)中在氩气氛围(气球)下冷却至0℃。历时5分钟滴加氢化锂铝(1M于THF)(12384微升，12.4毫摩尔，相当于470毫克)。反应混合物在0℃搅拌30分钟且接着在环境温度搅拌4小时。反应混合物以0.470毫升水在0℃淬灭，接着以0.470毫升1N NaOH水溶液在0℃淬灭。15分钟后，添加另1.45毫升的水且反应混合物温热至环境温度并快速搅拌1小时，随后添加乙酸乙酯(20毫升)及钾。过滤反应混合物并以乙酸乙酯洗涤。合并的滤液经真空浓缩获得黄色油形式的标题化合物(575毫克，2.97毫摩尔，产率96.1%)。
步骤C-E：遵循实施例110步骤A-C的操作，获得固体形式的标题化合物(59毫克，99%)。MS(apci)m/z=523.7(M+2H-Na)。
实施例117
6-氯-7-(4-(2-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501311
步骤A：(E)-甲基(2-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷的制备：依据实施例116步骤A制备，以2-(甲基硫基)苯甲醛替代2-叔丁基氧基苯甲醛。粗反应混合物在硅胶上(以5-20%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱)纯化，获得固体形式的标题化合物(319毫克，产率48%)。
步骤B：2-(2-(甲基硫基)苯基)乙胺的制备：依据实施例116步骤B制备，以(E)-甲基(2-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷替代1-叔丁基-2-(2-硝基乙烯基)苯，获得油状标题化合物(278毫克，产率102%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(2-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：依据实施例110步骤A制备，以2-(2-(甲基硫基)苯基)乙胺替代2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙胺，获得固体形式的标题化合物(58毫克，83%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：依据实施例110步骤B制备，获得固体形式的标题化合物(53毫克，100%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(2-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例110步骤C制备，获得固体形式的标题化合物(55毫克，99%)。MS(apci)m/z=497.9(M+2H-Na)。
实施例118
6-氯-7-(4-(4-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501321
步骤A：甲基(4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷的制备：依据实施例116步骤A制备，以4-(甲基硫基)苯甲醛替代2-叔丁基苯甲醛且粗产物自甲醇结晶，获得固体形式的标题化合物(85毫克，产率12%)。
步骤B：2-(4-(甲基硫基)苯基)乙胺的制备：依据实施例116步骤B制备，以甲基(4-(2-硝基乙烯基)苯基)硫烷替代1-叔丁基-2-(2-硝基乙烯基)苯，获得油状标题化合物(64毫克，产率98%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：依据实施例110步骤A制备，以2-(4-(甲基硫基)苯基)乙胺替代2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙胺，获得固体形式的标题化合物(59毫克，56%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(4-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：依据实施例110步骤B制备，获得固体形式的标题化合物(59毫克，100%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(4-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例110步骤C制备，获得固体形式的标题化合物(57毫克，99%)。MS(apci)m/z=497.9(M+2H-Na)。
实施例119
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
步骤A：1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯的制备：3-N-Boc-氨基吡咯烷(120毫克，0.644毫摩尔)、碳酸铯(252毫克，0.773毫摩尔)及3-溴氯苯(75.7微升，0.644毫摩尔)悬浮于无水甲苯中。于悬浮液中通入氩气鼓泡2分钟且接着添加三(二亚苄基丙酮)二钯(35.4毫克，0.0387毫摩尔)及消旋-2,2-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(60.4毫克，0.0966毫摩尔)。密封该反应小瓶并快速搅拌下加热至110℃。15小时后，反应混合物冷却至环境温度并直接施加至硅胶柱上。以5-70%乙酸乙酯-己烷梯度进行洗脱，获得油状标题化合物(120毫克，0.404毫摩尔，产率62.8%)。
步骤B：1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐的制备：1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(120毫克，0.404毫摩尔)于二氯甲烷(0.5毫升)中以4摩尔浓度氯化氢的二噁烷溶液(1011微升，4.04毫摩尔)在环境温度下在开放烧瓶中快速搅拌下进行处理。4小时后，反应混合物于真空浓缩，获得粗制固体形式的标题化合物二盐酸盐(122毫克，>100%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：粗制1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-胺二盐酸盐(53.7毫克，0.199毫摩尔)/二氯甲烷在环境温度下依序以N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(78.6微升，0.451毫摩尔)、4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(50毫克，0.133毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(30.5毫克，0.159毫摩尔)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.42毫克，0.0398毫摩尔)处理。5小时后，反应混合物直接施加至硅胶柱上。以20-70%乙酸乙酯-己烷的梯度洗脱，获得固体形式的标题化合物(70毫克，0.126毫摩尔，产率95.0%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：依据实施例110步骤B制备，获得固体形式的标题化合物(65毫克，99%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：依据实施例110步骤C制备，获得固体形式的标题化合物(66毫克，97%)。MS(apci)m/z=526.9(M+2H-Na)。
实施例120
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501341
依据实施例119制备，以4-(N-Boc-氨基)-哌啶替代步骤A的3-N-Boc-氨基吡咯烷，获得固体形式的标题化合物(59毫克，99%)。MS(apci)m/z=541.0(M+2H-Na)。
实施例121
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501342
依据实施例119制备，以氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸替代步骤A的3-N-Boc-氨基吡咯烷，获得固体形式的标题化合物(28毫克，96%)。MS(apci)m/z=547.0(M+2H-Na)。
实施例122
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501351
依据实施例119制备，以1-溴-3-(三氟甲基)苯替代步骤A的3-溴氯苯，获得固体形式的标题化合物(70毫克，99%)。MS(apci)m/z=560.9(M+2H-Na)。
实施例123
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501352
依据实施例119制备，以4-(N-Boc-氨基)-哌啶替代步骤A的3-N-Boc-氨基吡咯烷，及以1-溴-3-(三氟甲基)苯替代3-溴氯苯，获得固体形式的标题化合物(65毫克，98%)。MS(apci)m/z=575.0(M+2H-Na)。
实施例124
6-氯-7-(4-(1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501353
依据实施例119制备，以4-(N-Boc-氨基)-哌啶替代步骤A的3-N-Boc-氨基吡咯烷，及以1-溴-2,4-二氯苯替代3-溴氯苯，获得固体形式的标题化合物(47毫克，100%)。MS(apci)m/z=574.9(M+2H-Na)。
实施例125
6-氯-7-(4-((S)-1-(3-氯苯基)哌啶-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501361
依据实施例119制备，以哌啶-3-基氨基甲酸(S)-叔丁酯替代步骤A的3-N-Boc-氨基吡咯烷，获得固体形式的标题化合物(70毫克，100%)。MS(apci)m/z=541.0(M+2H-Na)。
实施例126
6-氰基-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501362
步骤A：6-氰基-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：依据实施例111步骤A制备，以4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸替代4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸，获得固体形式的标题化合物(74毫克，产率99%)。
步骤B：6-氰基-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：依据实施例110步骤B制备，获得固体形式的标题化合物(61毫克。85%)。MS(apci)m/z=469.1(M+H)。
实施例127
7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501371
步骤A：7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯的制备：依据实施例110步骤A制备，反应物羧酸以4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸替代4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸并以4-叔丁基环己基胺替代2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙胺，获得固体形式的标题化合物(73毫克，产率97%)。
步骤B：7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸的制备：依据实施例110步骤B制备，获得固体形式的标题化合物(68毫克，91%)。MS(apci)m/z=477.2(M+H)。
实施例128
7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501372
步骤A：7-甲氧基-2,3-二氢色烯(chromen)-4-酮的制备：7-羟基-2,3-二氢色烯-4-酮(4.47克，27.2毫摩尔)以四氢呋喃(40毫升)稀释接着添加K2CO3(5.64克，40.8毫摩尔)及MeI(2.55毫升，40.8毫摩尔)。反应混合物在70℃加热5小时。使反应混合物冷却并负载于Biotage40M柱上，以5%乙酸乙酯/己烷至75%梯度洗脱，获得标题化合物(3.5克，产率72.1%)。
步骤B：7-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈的制备：于7-甲氧基-2,3-二氢色烯-4-酮(1.04克，5.84毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)浓稠悬浮液中添加碘化锌(II)(0.0932克，0.292毫摩尔)接着滴加(三甲基甲硅烷基)甲腈(2.35毫升。17.5毫摩尔)。反应混合物在环境温度搅拌4小时，接着以乙酸乙酯(50毫升)稀释并以水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。合并的有机层以硫酸镁干燥并浓缩获得标题化合物(1.62克，产率100%)，其未进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤C：7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：于7-甲氧基-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲腈(1.62克，5.84毫摩尔)于乙酸(15毫升)及HCl(15毫升)中添加SnCl2二水合物(5.27克，23.4毫摩尔)。反应混合物在130℃加热1天。使反应混合物冷却，以二氯甲烷(50毫升)稀释并以水(50毫升)及盐水(50毫升)洗涤。合并的有机层以硫酸镁干燥并浓缩。此残留物以硅胶色谱使用含0.5%乙酸的0.5%MeOH/CH2Cl2至含0.5%乙酸的10%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，获得标题化合物(0.95克，产率78.1%)。
步骤D：7-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：于7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸(0.71克，3.41毫摩尔)中添加HBr(0.276克，3.41毫摩尔)且反应混合物在130℃加热3小时。使反应混合物冷却并浓缩，且使残留物负载于硅胶管(samplet)上。使用含0.5%乙酸的0.5%MeOH/CH2Cl2至含0.5%乙酸的10%乙酸/CH2Cl2梯度洗脱产物。分离的产物溶解于MeOH(5毫升)中并添加浓硫酸(1毫升)且反应混合物在75℃加热。2小时后，使反应混合物冷却，以乙酸乙酯(25毫升)稀释并以水(25毫升)及盐水(25毫升)洗涤。有机层以硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，以0.5%MeOH/CH2Cl2至10%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，获得标题化合物(0.312克，产率43.9%)。
步骤E：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：7-羟基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(0.075克，0.360毫摩尔)、N-(4-氯苯乙基)-4-碘苯甲酰胺(0.126克，0.327毫摩尔)、2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(0.00603克，0.0327毫摩尔)、CuCl(0.0162克，0.164毫摩尔)及Cs2CO3(0.213克，0.655毫摩尔)在N-甲基吡咯烷酮(2毫升)中在120℃一起搅拌3小时。使反应混合物冷却并负载至硅胶管上。使用5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷洗脱产物，获得标题化合物(0.056克，产率37.8%)。
步骤F：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯溶于THF(3毫升)及甲醇(3毫升)中并以1N NaOH(3毫升)处理且反应混合物搅拌1小时。此反应混合物以CH2Cl2(25毫升)稀释并以2N HCl(25毫升)洗涤，以硫酸镁干燥并浓缩。残留物经硅胶色谱纯化，以含0.5%乙酸的0.5%MeOH/CH2Cl2至含0.5%乙酸的7.5%MeOH/CH2Cl2梯度洗脱，获得白色固体形式的标题化合物(0.056克，产率37.8%)。MS(ESI)=452.1(M+1)。
实施例129
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501391
步骤A：7-氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈的制备：7-氟-2,3-二氢色烯-4-酮(470毫克，2.829毫摩尔)及ZnI2(45.15毫克，0.1414毫摩尔)以氰化三甲基甲硅烷(1.413毫升，11.32毫摩尔)稀释。反应混合物在环境温度搅拌4小时。反应混合物以CH2Cl2稀释并以饱和硫酸氢钠洗涤两次。有机层以MgSO4干燥，过滤并浓缩获得标题化合物(750毫克，产率99.92%)。
步骤B：7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸的制备：7-氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)色满-4-甲腈(750毫克，2.83毫摩尔)及SnCl2二水合物(2551毫克，11.3毫摩尔)以冰醋酸(3毫升)及浓HCl(3毫升)稀释。反应混合物在130℃油浴中加热并搅拌过夜。使反应混合物冷却，以水及乙酸乙酯稀释。分离各层且有机层以MgSO4干燥，过滤并浓缩获得标题化合物(465毫克，产率83.9%)。
步骤C：7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸(346毫克，1.76毫摩尔)以THF(2毫升)、甲醇(2毫升)及4滴硫酸稀释。反应混合物在55℃加热并搅拌12小时。反应混合物冷却至环境温度，以乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠稀释。分离各层且有机层以MgSO4干燥，过滤并浓缩获得标题化合物(366毫克，产率98.7%)。
步骤D：6-溴-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(336毫克，1.60毫摩尔)以DMF(5毫升)稀释接着添加N-溴琥珀酰亚胺(313毫克，1.76毫摩尔)。反应混合物在50℃加热并搅拌2.5小时。使反应混合物冷却，以乙酸乙酯稀释并以水、饱和碳酸氢钠、水及盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥，过滤并浓缩。此物质使用Biotage40M柱，以5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷梯度洗脱纯化，获得标题化合物(415毫克，产率89.8%)。
步骤E：6-氰基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯的制备：6-溴-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(415毫克，1.44毫摩尔)以N-甲基吡咯烷酮(5毫升)稀释接着添加Cu(I)CN(643毫克，7.18毫摩尔)。反应中通入氩气鼓泡20分钟，接着在轻微氩气鼓泡下在160℃加热6小时。反应混合物冷却至环境温度并直接负载至Biotage25柱上，以5%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯洗脱纯化，获得标题化合物(260毫克，产率77.0%)。
步骤F：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)-3-甲基苯甲酸的制备：K2CO3(0.026克，0.19毫摩尔)、6-氰基-7-氟-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸甲酯(0.040克，0.17毫摩尔)及4-羟基-3-甲基苯甲酸叔丁酯(0.039克，0.19毫摩尔)于0.5毫升NMP中的混合物在氩气中在120℃加热24小时。使反应混合物冷却，倒入10%HCl水溶液中并以乙酸乙酯萃取。有机萃取液以硫酸钠干燥并在硅胶上纯化。以25%乙酸乙酯-己烷洗脱获得仍含有杂质的物质。此混合物以1:1三氟乙酸-二氯甲烷脱保护，获得标题化合物(13毫克，仍有杂质)，其直接使用于下一步骤。
步骤G：7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯的制备：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)-3,4-二氢-2H-色烯-7-基氧基)-3-甲基苯甲酸(0.013克，0.03539毫摩尔)于1毫升无水DMF中，在环境温度下以N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.01233毫升，0.07078毫摩尔)、HBTU(0.01610克，0.04247毫摩尔)及2-(4-氯苯基)乙胺(0.009843毫升，0.07078毫摩尔)处理。48小时后，反应混合物倒入10%HCl水溶液中，以乙酸乙酯萃取，以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得黄色膜状粗制物。此粗制物在硅胶上，以1%MeOH/DCM洗脱纯化，获得标题化合物(6毫克，34%)。
步骤H：7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸的制备：7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯(0.0063克，0.0125毫摩尔)吸收于0.5毫升THF中并以1.0摩尔浓度LiOH水溶液(0.0250毫升，0.0250毫摩尔)在环境温度处理。48小时后，反应混合物以乙酸中和并真空浓缩。粗制物经制备性薄层色谱使用5%MeOH/含1%HOAc的DCM作为移动相加以纯化，获得标题化合物(2毫克，38%)。MS(apci)m/z=491.1(M+H)。
实施例130
6-氰基-7-(4-((R)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
步骤A：6-氰基-7-(4-((R)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.030克，0.0849毫摩尔)于2毫升二氯甲烷中在环境温度下以草酰氯(0.0296毫升，0.340毫摩尔)处理接着以1滴DMF处理。45分钟后，真空浓缩溶液且残留物再悬浮于2毫升DCM中并以(R)-2-苯基丙烷-1-胺(0.0182毫升，0.127毫摩尔)、4-二甲基氨基吡啶(0.00104克，0.00849毫摩尔)及吡啶(0.0137毫升，0.1710毫摩尔)处理。12小时后，反应混合物以二氯甲烷稀释并以10%HCl水溶液洗涤。二氯甲烷层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在硅胶上纯化。以30-50%乙酸乙酯-己烷梯度洗脱，获得固体标题化合物(39毫克，98%)。
步骤B：6-氰基-7-(4-((R)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：依据实施例129步骤H制备，获得油状标题化合物(13毫克，27%)。MS(ESI)m/z=457.1(M+H)。
实施例131
6-氰基-7-(4-((S)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501412
依据实施例130步骤A制备，以(S)-2-苯基丙烷-1-胺替代(R)-2-苯基丙烷-1-胺，获得固体标题化合物(12毫克，35%)。MS(ESI)m/z=457.1(M+H)。
实施例132
7-(4-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501421
依据实施例130步骤A制备，以1-(4-氯苯基)丙烷-2-胺盐酸盐替代(R)-2-苯基丙烷-1-胺，获得固体标题化合物(5毫克，29%)。MS(ESI)m/z=491.0(M+H)。
实施例133
7-(4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
依据实施例130步骤A制备，以2-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙胺替代(R)-2-苯基丙烷-1-胺，获得标题化合物(12毫克，50%)。MS(ESI)m/z=507.0(M+H)。
实施例134
7-(4-(3-叔丁基苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501423
步骤A：7-(4-(3-叔丁基苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸甲酯的制备：4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(90毫克，0.255毫摩尔)、3-叔丁基苯胺(38毫克，0.255毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(43毫克，0.280毫摩尔)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(25毫克，0.255毫摩尔)在圆底瓶中混合并吸收于5毫升无水DMF。反应混合物在环境温度搅拌12小时且接着倒入10%HCl中并以乙酸乙酯萃取。有机层以硫酸钠干燥，过滤、浓缩并在硅胶上纯化。以2-5%甲醇-二氯甲烷梯度洗脱获得标题化合物(100毫克，81%)。
步骤B：7-(4-(3-叔丁基苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸的制备：依据实施例129步骤H制备，获得固体标题化合物(46毫克，47%)。MS(apci)m/z=468.8(M-H)。
实施例135
6-氰基-7-(4-(3-异丙氧基苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501431
依据实施例134步骤A制备，以3-异丙氧基苯胺替代3-叔丁基苯胺，获得固体标题化合物(53毫克，56%)。MS(apci)m/z=473.1(M+H)。
实施例136
6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501432
步骤A：6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(51.5毫克，0.137毫摩尔)于1:1DMF:DCM(0.1M)中，在环境温度下依序以3,4-二氯苄基胺(26.5毫克，0.150毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.4毫克，0.164毫摩尔)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.58毫克，0.0410毫摩尔)处理。16小时后，反应混合物直接施加至硅胶柱上并以乙酸乙酯-己烷梯度(15%至60%)洗脱，获得白色固体标题化合物(69.0毫克，0.129毫摩尔，产率94.4%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(69.0毫克，0.129毫摩尔)与1.0摩尔浓度氢氧化钠(516微升，0.516毫摩尔)于3:1THF:乙醇溶液(0.05M)中反应。2小时后，反应混合物以乙酸乙酯稀释，以1.0摩尔浓度盐酸(542微升，0.542毫摩尔)中和并分配在饱和氯化钠水溶液之间。有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空下干燥，获得固体形式的标题化合物(49.4毫克，0.0975毫摩尔，产率75.6%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(49.4毫克，0.0975毫摩尔)(0.1摩尔浓度于四氢呋喃中)以甲醇钠(195微升，0.0975毫摩尔)在环境温度下处理。20分钟后，真空移除溶剂。所得固体吸收在乙酸乙酯中并真空浓缩。固体吸收于4:1二氯甲烷-己烷中并真空浓缩且在高真空下干燥，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(51.5毫克，0.0974毫摩尔，产率99.9%)。MS(apci)m/z=507.6(M+2H-Na)。
实施例137
6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例136制备，以2-(4-三氟甲基苯基)乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(45.0毫克，0.0830毫摩尔，产率94.5%)。MS(apci)m/z=518.9(M+2H-Na)。
实施例138
6-氯-7-(4-(3,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501451
依据实施例136制备，以3,4-二氯苯乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(81.1毫克，0.149毫摩尔，产率99.6%)。MS(apci)m/z=522.0(M+2H-Na)。
实施例139
6-氯-7-(4-(2,3-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501452
依据实施例136制备，以2-(2,3-二氯苯基)乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(2,3-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(43.0毫克，0.0792毫摩尔，产率100%)。MS(apci)m/z=520.0(M+2H-Na)。
实施例140
6-氯-7-(4-(4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例136制备，以4-甲氧基苯乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(49.0毫克，0.0972毫摩尔，产率99.3%)。MS(apci)m/z=482.0(M+2H-Na)。
实施例141
6-氯-7-(4-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501461
依据实施例136制备，以3,4-二甲氧基苯乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(52.0毫克，0.0974毫摩尔，产率99.1%)。MS(apci)m/z=511.9(M+2H-Na)。
实施例142
7-(4-(4-叔丁基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501462
依据实施例136制备，以2-(4-叔丁基苯基)乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的7-(4-(4-叔丁基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠(36.0毫克，0.0679毫摩尔，产率97.5%)。MS(apci)m/z=508.0(M+2H-Na)。
实施例143
6-氯-7-(4-(3-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501463
依据实施例136制备，以3-甲氧基苯乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(54.0毫克，0.107毫摩尔，产率98.9%)。MS(apci)m/z=481.9(M+2H-Na)。
实施例144
6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例136制备，以2-(2,4-二甲氧基苯基)乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(34.0毫克，0.0637毫摩尔，产率99.1%)。MS(apci)m/z=511.9(M+2H-Na)。
实施例145
6-氯-7-(4-(3-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501472
依据实施例136制备，以3-氟苯乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(49.7毫克，0.0996毫摩尔，产率98.5%)。MS(apci)m/z=470.0(M+2H-Na)。
实施例146
6-氯-7-(4-(3-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501473
依据实施例136制备，以3-甲基苯乙胺替代3,4-二氯苯甲胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(49.0毫克，0.100毫摩尔，产率99.8%)。MS(apci)m/z=466.0(M+2H-Na)。
实施例147
6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501481
步骤A：2-(4-(三氟甲基硫基)苯基)乙胺的制备：4-(三氟甲基硫基)苯乙苯乙腈(183.4毫克，0.844毫摩尔)(0.3摩尔浓度于THF中)加热至回流且接着以硼烷-甲基硫醚复合物(88.09微升，0.929毫摩尔)处理。回流1小时后，反应混合物冷却至环境温度且接着以5.0摩尔浓度盐酸(607.9微升，3.040毫摩尔)逐滴处理。反应混合物接着又回流30分钟。30分钟后，反应混合物冷却至0℃且接着以1.0摩尔浓度氢氧化钠(4644微升，4.644毫摩尔)处理。反应混合物以乙醚稀释并以去离子水分配。有机层以碳酸钾98%粉末干燥，过滤，浓缩并在高度真空干燥1分钟。获得浅黄色油形式的标题化合物(170.7毫克，0.772毫摩尔，产率91.2%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：4-(6-氯4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(50.7毫克，0.137毫摩尔)于1:1DCM:DMF(0.1M)中，在环境温度下依序以2-(4-(三氟甲基硫基)苯基)乙胺(32.7毫克，0.148毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.0毫克，0.161毫摩尔)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.49毫克，0.0404毫摩尔)及N,N-二异丙基乙胺(26.1毫克，0.202毫摩尔)处理。16小时后，反应混合物直接施加至硅胶柱上并以乙酸乙酯-己烷梯度(15%至60%)洗脱，获得白色固体形式的标题化合物(73.3毫克，0.126毫摩尔，产率93.9%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(73.3毫克，0.126毫摩尔)以1.0摩尔浓度氢氧化钠(506微升，0.506毫摩尔)于3:1THF:乙醇溶液(0.05M)处理。2小时后，反应混合物以乙酸乙酯稀释，以1.0摩尔浓度盐酸(531微升，0.531毫摩尔)中和并分配在饱和氯化钠水溶液之间。有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空干燥，获得固体形式的标题化合物(58.7毫克，0.106毫摩尔，产率84.2%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(58.7毫克，0.106毫摩尔)(0.1摩尔浓度于四氢呋喃中)以甲醇钠(213微升，0.106毫摩尔)在环境温度处理。20分钟后，真空移除溶剂。所得固体吸收在乙酸乙酯中并于真空浓缩。固体吸收于4:1二氯甲烷-己烷中并真空浓缩且在高度真空干燥，获得固体形式的6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(60.0毫克，0.105毫摩尔，产率98.3%)。MS(apci)m/z=552.0(M+2H-Na)。
实施例148
6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501491
步骤A：2-(3,5-二氯苯基)乙腈的制备：3,5-二氯苯甲基氯(315.6毫克，1.615毫摩尔)(0.2摩尔浓度于DMSO中)以氰化钠(158.2毫克，3.229毫摩尔)处理并在环境温度搅拌24小时。24小时后，反应混合物以乙醚稀释并分配在饱和氯化钠水溶液之间。有机层以硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得暗红色油形式的标题化合物(155.5毫克，0.836毫摩尔，产率51.8%)。
步骤B：2-(3,5-二氯苯基)乙胺的制备：2-(3,5-二氯苯基)乙腈(155.5毫克，0.836毫摩尔)(0.3摩尔浓度于THF中)加热至回流且接着以硼烷-甲硫醚复合物(87.20微升，0.919毫摩尔)处理。回流1小时后，反应混合物冷却至环境温度且接着以5.0摩尔浓度盐酸(601.8微升，3.009毫摩尔)逐滴处理。反应混合物加热至回流再历时30分钟。30分钟后，反应混合物冷却至0℃并以1.0摩尔浓度氢氧化钠(4597微升，4.597毫摩尔)处理。反应混合物以乙醚稀释且以去离子水分配。有机层以碳酸钾98%粉末干燥，过滤，浓缩并在高度真空干燥1分钟，获得浅黄色油形式的标题化合物(135.2毫克，0.7113毫摩尔，产率85.1%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(54.2毫克，0.144毫摩尔)(于1:1DCM:DMF(0.1M)中)在环境温度下，依序以2-(3,5-二氯苯基)乙胺(30.1毫克，0.158毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33.1毫克，0.173毫摩尔)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.87毫克，0.0432毫摩尔)及N,N-二异丙基乙胺(27.9毫克，0.216毫摩尔)处理。24小时后，反应混合物直接施加至硅胶柱上并以乙酸乙酯-己烷梯度(15%至60%)洗脱，获得白色固体形式的标题化合物(76.4毫克，0.139毫摩尔，产率96.8%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(76.4毫克，0.139毫摩尔)与1.0摩尔浓度氢氧化钠(557微升，0.557毫摩尔)于3:1THF:乙醇溶液(0.05M)中反应。2小时后，反应混合物以乙酸乙酯稀释，以1.0摩尔浓度盐酸(585微升，0.585毫摩尔)中和，并分配在饱和氯化钠水溶液之间。有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空干燥，获得固体形式的标题化合物(72.5毫克，0.115毫摩尔，产率82.8%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(60.0毫克，0.115毫摩尔)(0.1摩尔浓度于四氢呋喃中)在环境温度以甲醇钠(230微升，0.115毫摩尔)处理。20分钟后，真空移除溶剂。所得固体吸收于乙酸乙酯中并真空浓缩。固体吸收于4:1二氯甲烷-己烷中并真空浓缩且在高真空下干燥，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(62.0毫克，0.114毫摩尔，产率99.1%)。MS(apci)m/z=521.9(M+2H-Na)。
实施例149
6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501511
步骤A：6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(51.6毫克，0.137毫摩尔)(于1:1DCM:DMF(0.1M)中)在环境温度下，依序以3-苯氧基苯乙胺(32.1毫克，0.151毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(31.5毫克，0.164毫摩尔)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.59毫克，0.0411毫摩尔)处理。24小时后，反应混合物直接施加至硅胶柱上并以乙酸乙酯-己烷梯度(15%至60%)洗脱，获得白色固体形式的标题化合物(71.6毫克，0.125毫摩尔，产率91.4%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(71.6毫克，0.125毫摩尔)与1.0摩尔浓度氢氧化钠(501微升，0.501毫摩尔)于3:1THF:乙醇溶液(0.05M)中反应。2小时后，反应混合物以乙酸乙酯稀释，以1.0摩尔浓度盐酸(526微升，0.526毫摩尔)中和，并分配在饱和氯化钠水溶液之间。有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空干燥，获得固体形式的标题化合物(56.4毫克，0.104毫摩尔，产率82.8%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(56.4毫克，0.104毫摩尔)(0.1摩尔浓度于四氢呋喃中)在环境温度以甲醇钠(207微升，0.104毫摩尔)处理。20分钟后，真空移除溶剂。所得固体吸收于乙酸乙酯中并真空浓缩。固体吸收于4:1二氯甲烷-己烷中并真空浓缩且在高真空下干燥，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(58.0毫克，0.102毫摩尔，产率98.8%)。MS(apci)m/z=543.9(M+2H-Na)。
实施例150
6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
步骤A：6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1)(48.8毫克，0.130毫摩尔)(于1:1DCM:DMF(0.1M)中)在环境温度下，依序以2-(3-氯苯基)乙胺(22.2毫克，0.143毫摩尔)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(29.8毫克，0.155毫摩尔)及1-羟基-7-氮杂苯并三唑(5.29毫克，0.0389毫摩尔)处理。48小时后，反应混合物直接施加至硅胶柱上并以乙酸乙酯-己烷梯度(15%至60%)洗脱，获得白色固体形式的标题化合物(61.1毫克，0.119毫摩尔，产率91.7%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(61.1毫克，0.119毫摩尔)与1.0摩尔浓度氢氧化钠(475微升，0.475毫摩尔)于3:1THF:乙醇溶液(0.05M)中反应。2小时后，反应混合物以乙酸乙酯稀释，以1.0摩尔浓度盐酸(499微升，0.499毫摩尔)中和，并分配在饱和氯化钠水溶液之间。有机层以硫酸钠干燥，过滤，浓缩并在高真空干燥，获得固体形式的标题化合物(40.2毫克，0.0827毫摩尔，产率69.6%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(40.2毫克，0.0827毫摩尔)(0.1摩尔浓度于四氢呋喃中)在环境温度以甲醇钠(165微升，0.0827毫摩尔)处理。20分钟后，真空移除溶剂。所得固体吸收于乙酸乙酯中并真空浓缩。固体吸收于4:1二氯甲烷-己烷中并真空浓缩且在高真空下干燥，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(42.0毫克，0.0826毫摩尔，产率100%)。MS(apci)m/z=486.0(M+2H-Na)。
实施例151
6-氯-7-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501531
依据实施例150制备，以2-(3-三氟甲基苯基)乙胺替代2-(3-氯苯基)乙胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(54.0毫克，0.0997毫摩尔，产率99.0%)。MS(apci)m/z=517.8(M+2H-Na)。
实施例152
6-氯-7-(4-(2-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例150制备，以2-(2-三氟甲基苯基)乙胺替代2-(3-氯苯基)乙胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(2-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(55.0毫克，0.101毫摩尔，产率101%)。MS(apci)m/z=520.0(M+2H-Na)。
实施例153
6-氯-7-(4-(2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501533
依据实施例150制备，以2-氟苯乙胺替代2-(3-氯苯基)乙胺，获得固体形式的6-氯-7-(4-(2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠(47.0毫克，0.0956毫摩尔，产率100%)。MS(apci)m/z=470.1(M+2H-Na)。
实施例154
6-氰基-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501541
步骤A：6-氰基-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯的制备：于4-(6-氰基-4-(甲氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.050克，0.1415毫摩尔)于二氯甲烷(0.7毫升)及N,N-二甲基甲酰胺(1滴)的溶液中，添加草酰氯(0.01358毫升，0.1557毫摩尔)，且反应混合物在环境温度搅拌30分钟。添加3-(三氟甲基)苯胺(0.01944毫升，0.1557毫摩尔)及三乙胺(0.04339毫升，0.3113毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌3天。反应混合物以乙酸乙酯稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物以二氯甲烷稀释并与过量胺-3官能基化硅胶搅拌30分钟，接着过滤并浓缩。粗制物质经制备性薄层色谱纯化以25%EtOAc/己烷洗脱，获得19毫克标题化合物(产率27%)。
步骤B：6-氰基-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氰基-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸甲酯(0.019克，0.0383毫摩尔)的3:1THF/甲醇(2毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.0459毫升，0.0459毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌过夜。反应混合物经浓缩并分配在EtOAc及稀HCl水溶液之间。水层以EtOAc萃取一次且合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质经制备性薄层色谱纯化，以95:5:1二氯甲烷/甲醇/乙酸洗脱，获得10毫克标题化合物(产率54.2%)。MS(apci)m/z=480.8(M+H)。
实施例155
6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(顺式及反式异构体的混合物)
Figure GDA00002918914501551
步骤A：4-苯基环己酮肟的制备：于4-苯基环己酮(1.50克，8.609毫摩尔)的95%乙醇(20毫升)溶液中，添加50%羟基胺的水溶液(5.276毫升，86.09毫摩尔)且反应混合物加热至回流且保持1小时。使反应混合物冷却至环境温度且产物经缓慢添加水而沉淀出。过滤收集固体获得1.0克标题化合物(产率61.38%)。
步骤B：4-苯基环己胺的制备：于4-苯基环己酮肟(0.310克，1.64毫摩尔)的THF(3毫升)溶液中，添加1M氢化锂铝的THF溶液(3.44毫升，3.44毫摩尔)且反应混合物加热至回流且保持4小时。使反应混合物冷却至环境温度并添加水(0.131毫升)、1M NaOH(0.131毫升)及额外的水(0.393毫升)，且反应混合物搅拌30分钟。反应混合物以EtOAc稀释并过滤。滤液经浓缩获得100毫克标题化合物(产率34.8%)，为顺式与反式异构体的1:1混合物。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(异构体2)的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.0899克，0.238毫摩尔)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.00291克，0.0238毫摩尔)及(1R,4R)-4-苯基环己胺(0.0627克，0.358毫摩尔)的DMF(1.25毫升)溶液中，添加N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.0549克，0.286毫摩尔)且使反应混合物搅拌过夜。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。分离有机层并以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上纯化，以5%至50%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得两种产物异构体。收集先洗脱出的异构体并称为异构体1(27毫克)。第二洗脱出的异构体称为异构体2(32毫克)。各异构体的相对构型并未确定。
步骤D(1)：6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸异构体1的制备：于6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯异构体1(0.027克，0.051毫摩尔)于3:1THF/甲醇(1毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.11毫升，0.11毫摩尔)，且反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物浓缩并以水及1M盐酸稀释，并以EtOAc萃取2次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得26毫克标题化合物(产率100%)。MS(apci)m/z=506.1(M+H)。
步骤D(2)：6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸异构体2的制备：于6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯异构体2(0.032克，0.060毫摩尔)于3:1THF/甲醇(1毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.13毫升，0.13毫摩尔)，且反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物浓缩并以水及1M盐酸稀释，并以EtOAc萃取2次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得30毫克标题化合物(产率100%)。MS(apci)m/z=506.1(M+H)。
实施例156
7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501561
步骤A：7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.154克，0.409毫摩尔)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.00499克，0.0409毫摩尔)及4-叔丁基环己胺(0.0875克，0.490毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中，添加N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.0940克，0.490毫摩尔)且使反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。分离有机层并以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上纯化，以5%至70%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得37毫克标题化合物(产率18%)。
步骤B：7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸的制备：于7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(0.037克，0.072毫摩尔)的3:1THF/甲醇(1毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.15毫升，0.15毫摩尔)，且反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物经浓缩且残留物以稀盐酸稀释，并以EtOAc萃取2次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得32毫克标题化合物(产率91%)。MS(apci)m/z=486.1(M+H)。
实施例157
6-氯-7-(4-(4,4-二甲基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501571
步骤A：4,4-二甲基环己酮肟的制备：于4,4-二甲基环己酮(0.511克，4.049毫摩尔)的95%乙醇(20毫升)溶液中，添加50%羟基胺的水溶液(2.481毫升，40.49毫摩尔)且反应混合物加热至回流且保持2小时。使反应混合物冷却至环境温度且产物经添加水而沉淀出。真空过滤收集固体获得202毫克标题化合物(产率35%)。
步骤B：4,4-二甲基环己胺盐酸盐的制备：于4,4-二甲基环己酮肟(0.204克，1.44毫摩尔)的THF(3毫升)溶液中，添加1M氢化锂铝的THF溶液(3.03毫升，3.03毫摩尔)且反应混合物加热至回流且保持4小时。使反应混合物冷却至环境温度并添加水(0.115毫升)、1M氢氧化钠(115毫升)及额外的水(0.345毫升)。反应混合物搅拌15分钟并过滤。滤液以EtOAc洗涤且合并的有机层经浓缩。粗产物以5M氯化氢的二噁烷溶液处理，并搅拌10分钟且浓缩，获得60毫克标题化合物(产率25.4%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4,4-二甲基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.0921克，0.244毫摩尔)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.00299克，0.0244毫摩尔)、三乙胺(0.0511毫升，0.367毫摩尔)及4,4-二甲基环己胺盐酸盐(0.060克，0.367毫摩尔)的DMF(1.5毫升)溶液中，添加N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.0562克，0.293毫摩尔)且使反应混合物搅拌16小时。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。分离有机层并以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上纯化，以5%至70%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得56毫克标题化合物(产率47.2%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(4,4-二甲基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(4,4-二甲基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.056克，0.12毫摩尔)于3:1THF/EtOH(1毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.24毫升，0.24毫摩尔)，且反应混合物在环境温度搅拌过夜。反应混合物经浓缩且残留物以水及1M盐酸稀释。反应混合物以EtOAc萃取2次且合并的有机层以饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得42毫克标题化合物(产率80%)。MS(apci)m/z=458.1(M+H)。
实施例158
6-氯-7-(4-(3-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501581
步骤A：3-苯基环己酮的制备：于苯基硼酸(0.630克，5.17毫摩尔)及2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(0.0193克，0.0310毫摩尔)于10:1二噁烷/水(2.5毫升)溶液中，添加乙酰丙酮酰双(亚乙基)化铑(I)(acetylacetonatobis(ethylene)rhodium(I))(0.00800克，0.0310毫摩尔)且反应混合物以氩气脱气。于其中添加环己-2-烯酮(0.100毫升，1.03毫摩尔)且反应混合物于螺旋盖小瓶中加热至120℃且保持16小时。使反应混合物冷却至环境温度，以EtOAc稀释并以饱和碳酸氢钠洗涤两次并以饱和氯化钠洗涤一次。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上纯化，以5%至50%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得60毫克标题化合物(产率33.3%)。
步骤B：3-苯基环己酮肟的制备：于3-苯基环己酮(0.060克，0.3444毫摩尔)的95%乙醇(2毫升)溶液中，添加50%羟基胺的水溶液(0.2110毫升，3.444毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌过夜。反应混合物以EtOAc稀释并以水及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得60毫克标题化合物(产率92.07%)。
步骤C：3-苯基环己胺的制备：于3-苯基环己酮肟(0.060克，0.32毫摩尔)的THF(2毫升)溶液中，添加1M氢化锂铝的THF溶液(0.67毫升，0.67毫摩尔)且反应混合物加热至回流且保持3小时。使反应混合物冷却至环境温度并依序添加水(0.0254毫升)、1M氢氧化钠(0.0254毫升)及额外的水(0.0762毫升)，且反应混合物搅拌15分钟。反应混合物以EtOAc稀释并过滤。滤液经浓缩，获得41毫克标题化合物(产率74%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(3-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(83.9毫克，0.223毫摩尔)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.72毫克，0.0223毫摩尔)及3-苯基环己胺(41毫克，0.234毫摩尔)的DMF(1.2毫升)溶液中，添加N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(47.0毫克，0.245毫摩尔)且使反应混合物在环境温度搅拌过夜。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上纯化，获得58毫克标题化合物(产率48.7%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(3-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(3-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(58毫克，0.11毫摩尔)于3:1THF/乙醇(1毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(228微升，0.23毫摩尔)，且反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物经浓缩且接着以1M HCl酸化并以EtOAc萃取2次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得55毫克标题化合物(产率100%)。MS(apci)m/z=506.1(M+H)。
实施例159
6-氯-7-(4-(3-(3-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501591
依据实施例158的方法制备，以3-氯苯基硼酸替代苯基硼酸。MS(apci)m/z=537.8(M+H)。
实施例160
6-氯-7-(4-(3-(4-甲基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
依据实施例158的方法制备，以4-甲基苯基硼酸替代苯基硼酸。MS(apci)m/z=520.1(M+H)。
实施例161
6-氯-7-(4-(3-(4-甲氧基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501602
依据实施例158的方法制备，以4-甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸。MS(apci)m/z=536.1(M+H)。
实施例162
6-氯-7-(4-(3-(4-(甲基硫基)苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501603
依据实施例158的方法制备，以4-(甲基硫基)苯基硼酸替代苯基硼酸。MS(apci)m/z=552.0(M+H)。
实施例163
6-氯-7-(4-(3-(3-甲氧基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501611
依据实施例158的方法制备，以3-甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸。MS(apci)m/z=536.0(M+H)。
实施例164
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
步骤A-E：6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：依据实施例158的方法制备，以4-氯苯基硼酸替代苯基硼酸。
步骤F：6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(0.032克，0.0592毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中，添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.121毫升，0.0604毫摩尔)且反应混合物搅拌过夜。反应混合物浓缩获得33毫克标题化合物(产率99.1%)。MS(apci)m/z=540.0(M-Na+2H)。
实施例165
6-氯-7-(4-(3-苯基环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501613
依据实施例158的方法制备，以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=492.1(M+H)。
实施例166
6-氯-7-(4-(3-对甲苯基环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501621
依据实施例158的方法制备，以4-甲基苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=506.1(M+H)。
实施例167
6-氯-7-(4-(3-(3-氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
Figure GDA00002918914501622
依据实施例158的方法制备，以3-氯苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=526.1(M+H)。
实施例168
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501623
依据实施例158的方法制备，以4-氯苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=526.1(M-Na+2H)。
实施例169
6-氯-7-(4-(3-(3-甲基苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501631
依据实施例158的方法制备，以3-甲基苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=506.1(M-Na+2H)。
实施例170
6-氯-7-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501632
依据实施例158的方法制备，以试剂3-(三氟甲基)苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=560.1(M-Na+2H)。
实施例171
6-氯-7-(4-(3-(3-氟苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501633
依据实施例158的方法制备，以3-氟苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=510.1(M-Na+2H)。
实施例172
6-氯-7-(4-(3-(3-(甲基硫基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501641
依据实施例158的方法制备，以3-(甲基硫基)苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=538.0(M-Na+2H)。
实施例173
6-氯-7-(4-(3-(3,4-二氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501642
依据实施例158的方法制备，以3,4-二氯苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=560.0(M-Na+2H)。
实施例174
6-氯-7-(4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例158的方法制备，以4-甲氧基苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=522.1(M-Na+2H)。
实施例175
6-氯-7-(4-(3-(4-(甲基硫基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501651
依据实施例158的方法制备，以4-(甲基硫基)苯基硼酸替代苯基硼酸并以环戊烯-2-酮替代环己烯-2-酮。MS(apci)m/z=538.1(M-Na+2H)。
实施例176
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501652
步骤A：4-(4-氯苯基)环己基氨基甲酸叔丁酯的制备：于4-(4-氯苯基)环己烷甲酸(1.01克，4.231毫摩尔)及三乙胺(0.5897毫升，4.231毫摩尔)的叔丁醇(22毫升)溶液中，添加叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphorazidate)(0.9147毫升，4.231毫摩尔)且反应混合物加热至回流且保持16小时。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥并浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上纯化，以5%至50%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得760毫克标题化合物(产率57%)。
步骤B：4-(4-氯苯基)环己胺的制备：于4-(4-氯苯基)环己基氨基甲酸叔丁酯(0.760克，2.45毫摩尔)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，添加三氟乙酸(5毫升)且反应混合物在环境温度搅拌2小时。反应混合物经浓缩，吸收于水中，并添加1M NaOH直至pH为>13。水层以二氯甲烷萃取两次且合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得371毫克标题化合物(产率72.1%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.050克，0.13毫摩尔)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.0016克，0.013毫摩尔)及4-(4-氯苯基)环己胺(0.042克，0.20毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液中，添加N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.031克，0.16毫摩尔)且使反应混合物在环境温度搅拌过夜。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得65毫克标题化合物(产率86%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.065克，0.11毫摩尔)于3:1THF/乙醇(1毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.24毫升，0.24毫摩尔)，且反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物经浓缩，吸收于水中，以1M盐酸酸化并以EtOAc萃取2次。合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得45毫克标题化合物(产率73%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(0.045克，0.0833毫摩尔)的1:1THF/甲醇(5毫升)溶液中，添加0.5M甲醇钠的甲醇(0.170毫升，0.0849毫摩尔)，且反应混合物搅拌3周，接着浓缩获得47毫克标题化合物(产率100%)。MS(apci)m/z=562.1(M-Na+2H)。
实施例177
6-氯-7-(4-(3-苯基环丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501661
步骤A：3-苯基环丁酮肟的制备：于3-苯基环丁酮(0.198克，1.354毫摩尔)的95%乙醇(7毫升)溶液中，添加50%羟基胺的水溶液(0.8300毫升，13.54毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物以EtOAc稀释并以水及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得167毫克标题化合物(产率76.49%)。
步骤B：3-苯基环丁胺的制备：于3-苯基环丁酮肟(0.167克，1.04毫摩尔)的THF(5毫升)溶液中，于3分钟内滴加1M氢化锂铝的THF溶液(2.18毫升，2.18毫摩尔)。反应混合物加热至回流且保持4小时，接着冷却至环境温度。添加水(0.083毫升)、1M氢氧化钠(0.083毫升)及额外的水(0.248毫升)，且反应又搅拌30分钟。反应混合物经过滤且固体以THF洗涤。合并滤液并浓缩，获得101毫克标题化合物(产率66.2%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(3-苯基环丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于3-苯基环丁胺(0.101克，0.686毫摩尔)的DMF(2毫升)溶液中，添加4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.129克，0.343毫摩尔)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.00838克，0.0686毫摩尔)及N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.0789克，0.412毫摩尔)，且使反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上纯化，以5%至70%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得86毫克标题化合物(产率49.5%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(3-苯基环丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(3-苯基环丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.086克，0.17毫摩尔)于3:1THF/乙醇(4毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.36毫升，0.36毫摩尔)，且反应混合物搅拌过夜。反应混合物经浓缩，吸收于水中，以1M盐酸酸化，并以EtOAc萃取2次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以Na2SO4干燥，过滤并浓缩获得67毫克标题化合物(产率82%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(3-苯基环丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(3-苯基环丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(0.067克，0.140毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中，添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.294毫升，0.147毫摩尔)且反应混合物搅拌16小时。反应混合物经浓缩获得70毫克标题化合物(产率99.9%)。MS(apci)m/z=471.1(M-Na+2H)。
实施例178
6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501681
步骤A：6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.100克，0.2654毫摩尔)的二氯甲烷(1.5毫升)及DMF(1滴)的溶液中，添加草酰二氯(0.02778毫升，0.3185毫摩尔)且反应混合物搅拌30分钟。添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.1112毫升，0.6370毫摩尔)及2-氨基-3-(4-氯苯基)丙烷-1-醇(0.06405克，0.3450毫摩尔)，且使反应混合物搅拌16小时。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上纯化，以25%至100%EtOAc/己烷洗脱，获得111毫克标题化合物(产率76.82%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.111克，0.204毫摩尔)于3:1THF/乙醇(2毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.428毫升，0.428毫摩尔)，且反应混合物搅拌过夜。反应混合物经浓缩，且接着吸收于水中。接着以1M盐酸酸化并以EtOAc萃取2次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得87毫克标题化合物(产率82.6%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(0.087克，0.168毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中，添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.354毫升，0.177毫摩尔)且反应混合物搅拌2小时。反应混合物经浓缩，吸收于二氯甲烷及己烷中并再度浓缩，获得87毫克标题化合物(产率95.9%)。MS(apci)m/z=515.9(M-Na+2H)。
实施例179
6-氯-7-(4-(3,3-二甲基丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例178的方法制备，以3,3-二甲基丁烷-1-胺替代2-氨基-3-(4-氯苯基)丙烷-1-醇。MS(apci)m/z=432.2(M-Na+2H)。
实施例180
6-氯-7-(4-(2-环己基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501692
依据实施例178的方法制备，以2-环己基乙胺盐酸盐替代2-氨基-3-(4-氯苯基)丙烷-1-醇并将步骤A中N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺的使用量自2.2当量增加至3.5当量。MS(apci)m/z=458.2(M-Na+2H)。
实施例181
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501693
步骤A：4-溴-N-(4-氯苯乙基)-3-甲基苯甲酰胺的制备：于4-溴-3-甲基苯甲酸(0.500克，2.325毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)及DMF(1滴)悬浮液中，添加草酰二氯(0.2231毫升，2.558毫摩尔)且反应混合物搅拌30分钟。添加N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.8934毫升，5.115毫摩尔)及2-(4-氯苯基)乙胺(0.3557毫升，2.558毫摩尔)，且使反应混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质自EtOAc及己烷重结晶，获得400毫克标题化合物(产率48.78%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-溴-N-(4-氯苯乙基)-3-甲基苯甲酰胺(0.0831克，0.236毫摩尔)、6-氯-7-羟基色满-4-甲酸乙酯(0.050克，0.195毫摩尔)及2-(二甲基氨基)乙酸(0.0104克，0.101毫摩尔)的二噁烷(1毫升)溶液以氩气脱气后，添加碳酸铯(0.133克，0.409毫摩尔)及氯化铜(I)(0.0100克，0.101毫摩尔)。反应密封于螺旋盖小瓶中并加热至100℃且保持16小时。反应混合物冷却至环境温度，接着直接负载于Biotge SP1系统上，以5%至70%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得22毫克标题化合物(产率21%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.022克，0.042毫摩尔)于3:1THF/乙醇(2毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.087毫升，0.087毫摩尔)。反应混合物搅拌过夜且接着浓缩。残留物吸收于水中并以1M盐酸酸化且以EtOAc萃取两次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质经制备性薄层色谱纯化，以95:5:1二氯甲烷/甲醇/冰醋酸洗脱，获得11毫克标题化合物(产率53%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸(0.011克，0.0220毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中，添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.0462毫升，0.0231毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌3小时。反应混合物经浓缩，且残留物以二氯甲烷及己烷稀释并再度浓缩，获得11毫克标题化合物(产率95.8%)。MS(apci)m/z=500.0(M-Na+2H)。
实施例182
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501701
依据实施例181的方法制备，以2-(2,4-二氯苯基)乙胺替代2-(4-氯苯基)乙胺。MS(apci)m/z=534.0(M-Na+2H)。
实施例183
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)-3-甲基苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501711
依据实施例181的方法制备，以4-溴-2-甲基苯甲酸替代4-溴-3-甲基苯甲酸。MS(apci)m/z=534.0(M-Na+2H)。
实施例184
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501712
步骤A：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.050克，0.13毫摩尔)、2-氨基-1-(4-氯苯基)乙醇盐酸盐(0.033克，0.16毫摩尔)、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.030毫升，0.17毫摩尔)及3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.018克，0.13毫摩尔)于DMF(1毫升)溶液中，添加N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.031克，0.16毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌16小时。以EtOAc稀释并以10%乙酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质于BiotgeSP1系统上，使用25%至100%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得56毫克标题化合物(产率80%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.056克，0.11毫摩尔)于3:1THF/乙醇(2毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.22毫升，0.22毫摩尔)且反应混合物搅拌16小时。反应混合物经浓缩，吸收于水中，以1M盐酸酸化且以EtOAc萃取两次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得46毫克标题化合物(产率87%)。
步骤C：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(0.046克，0.092毫摩尔)的甲醇(1毫升)溶液中，添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.18毫升，0.092毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物经浓缩，吸收于二氯甲烷及己烷中并再度浓缩，获得46毫克标题化合物(产率96%)。MS(apci)m/z=501.8(M-Na+2H)。
实施例185
6-氯-7-(4-(2-(2-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501721
依据实施例184的方法制备，以2-氨基-1-(2-氯苯基)乙醇盐酸盐替代2-氨基-1-(4-氯苯基)乙醇盐酸盐。MS(apci)m/z=501.8(M-Na+2H)。
实施例186
6-氯-7-(4-(2-环戊基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
依据实施例184的方法制备，以2-环戊基乙胺替代2-氨基-1-(4-氯苯基)乙醇盐酸盐并略去N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。MS(apci)m/z=444.2(M-Na+2H)。
实施例187
7-(4-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501731
依据实施例184的方法制备，以1-氧杂螺[4.4]壬烷-3-胺替代2-氨基-1-(4-氯苯基)乙醇盐酸盐并略去N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺。MS(apci)m/z=472.0(M-Na+2H)。
实施例188
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501732
步骤A：[N-[(对硝基苯基)磺酰基]亚胺基]苯基碘烷(phenyliodinane)：于4-硝基苯磺酰胺(0.628克，3.10毫摩尔)及氢氧化钾(0.410克，6.21毫摩尔)之MeOH(10毫升)溶液中，在0℃下添加碘苯二乙酸酯(iodobenzenediacetate)(1.00克，3.10毫摩尔)且使反应混合物温热至环境温度并搅拌4小时。过滤反应混合物且固体以水洗涤并在减压下干燥，获得980毫克标题化合物(产率78.1%)。
步骤B：2-(4-氯苯基)-1-(4-硝基苯基磺酰基)氮杂环丙烷的制备：于1-氯-4-乙烯基苯(0.1195毫升，0.9957毫摩尔)、四(乙腈)铜(I)(tetrakis(acetonitrile)copper(I))六氟磷酸盐(0.01856克，0.04979毫摩尔)及4埃分子筛(300毫克)于无水乙腈(2.5毫升)的以氩气脱气的悬浮液中，于2小时内逐份添加固体形式的[N-[(对硝基苯基)磺酰基]亚胺基]苯基碘烷(0.6037克，1.494毫摩尔)。在氩气下搅拌过夜，接着直接负载于Biotage SP1系统上以2%至30%EtOAc/己烷梯度洗脱，获得276毫克标题化合物(产率81.8%)。
步骤C：N-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-4-硝基苯磺酰胺的制备：2-(4-氯苯基)-1-(4-硝基苯基磺酰基)氮杂环丙烷(0.276克，0.815毫摩尔)溶于8毫升甲醇及4毫升二氯甲烷中。反应混合物在环境温度搅拌5天，且接着浓缩。粗制物质在Biotage SP1系统上以5%至50%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得231毫克标题化合物(产率76.5%)。
步骤D：2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸叔丁酯的制备：N-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基)-4-硝基苯磺酰胺(0.231克，0.6230毫摩尔)、苯硫醇(0.1910毫升，1.869毫摩尔)及碳酸钾(0.3444克，2.492毫摩尔)于49:1的乙腈/DMSO(15毫升)溶液加热至50℃且保持3小时。使反应混合物冷却至环境温度并添加一缩二碳酸二叔丁酯(0.6798克，3.115毫摩尔)。反应混合物搅拌1小时。反应混合物经浓缩且粗制物质直接负载至Biotage SP1系统上，以5%至40%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得129毫克标题化合物(产率72.46%)。
步骤E：2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙胺的制备：于2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨基甲酸叔丁酯(0.129克，0.451毫摩尔)于二氯甲烷(5毫升)的溶液中，添加三氟乙酸(5毫升)且反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物经浓缩并吸收于水中。添加氢氧化钠(1M)直至pH为>13。混合物以二氯甲烷萃取两次且合并的有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得71毫克标题化合物(产率84.7%)。
步骤F：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙胺(0.071克，0.38毫摩尔)、4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.060克，0.16毫摩尔)及3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.022克，0.16毫摩尔)于DMF(1毫升)的溶液中，添加N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.037克，0.19毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌过夜。以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质负载于Biotage SP1系统上，使用5%至70%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得67毫克标题化合物(产率77%)。
步骤G：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.067克，0.12毫摩尔)于3:1THF/乙醇(2毫升)溶液中，添加1M氢氧化钠(0.26毫升，0.26毫摩尔)。反应混合物搅拌16小时，且接着浓缩，以水稀释，并以1M盐酸酸化。混合物以EtOAc萃取两次且合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得56毫克标题化合物(产率88%)。
步骤F：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(0.056克，0.108毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中，添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.228毫升，0.114毫摩尔)且反应混合物搅拌16小时。反应混合物经浓缩，且残留物吸收于二氯甲烷及己烷中并浓缩，获得56毫克标题化合物(产率95.9%)。MS(apci)m/z=515.8(M-Na+2H)。
实施例189
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠
Figure GDA00002918914501751
步骤A：2-(2,4-二氯苯基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈的制备：于2,4-二氯苯甲醛(1.00克，5.71毫摩尔)的无水三甲基甲硅烷甲腈(7.62毫升，57.1毫摩尔)溶液中添加碘化锌(II)(0.0912克，0.286毫摩尔)。反应混合物搅拌3小时，接着以EtOAc稀释并以饱和碳酸氢钠洗涤两次并以饱和氯化钠洗涤一次。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩获得1.57克标题化合物(产率100%)。
步骤B：2-(2,4-二氯苯基)-2-氟乙腈的制备：于2-(2,4-二氯苯基)-2-(三甲基甲硅烷基氧基)乙腈(1.57克，5.73毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)溶液中，在氩气中于-78℃下以15分钟滴加(二乙基氨基)三氟化硫((diethylamino)sulfurtrifluoride)(1.51毫升，11.5毫摩尔)。反应混合物在此温度搅拌20分钟，接着温热至0℃并使其再搅拌30分钟。反应混合物倒入冰水与饱和碳酸氢钠的混合物中并使其搅拌30分钟。混合物以乙醚萃取两次且合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得1.05克标题化合物(产率89%)。
步骤C：2-(2,4-二氯苯基)-2-氟乙胺的制备：于2-(2,4-二氯苯基)-2-氟乙腈(0.263克，1.29毫摩尔)于THF(2毫升)的溶液中，添加硼烷-DMS复合物(0.134毫升，1.42毫摩尔)且反应混合物在氩气中加热回流1小时。使反应混合物冷却至环境温度，并添加0.4毫升浓盐酸。反应混合物再度加热至回流且保持30分钟，接着冷却至环境温度并以1M氢氧化钠处理直至pH达到13。反应混合物以乙醚萃取三次，且合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水碳酸钾干燥，过滤并浓缩，获得217毫克标题化合物(产率80.9%)。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于2-(2,4-二氯苯基)-2-氟乙胺(0.126克，0.606毫摩尔)、4-(6-氯-4-(乙氧基羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(0.114克，0.303毫摩尔)及3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0412克，0.303毫摩尔)于DMF(2毫升)的溶液中，添加N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.0697克，0.363毫摩尔)。反应混合物在环境温度搅拌16小时。以EtOAc稀释并以1M盐酸、饱和碳酸氢钠及饱和氯化钠洗涤。有机层以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗制物质于Biotage SP1系统上，使用5%至50%EtOAc/己烷线性梯度洗脱，获得161毫克标题化合物(产率93.8%)。
步骤E：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.161克，0.284毫摩尔)于3:1THF/乙醇(4毫升)溶液中，添加氢氧化钠(0.341毫升，0.341毫摩尔)且反应混合物在环境温度搅拌3天。反应混合物经浓缩，吸收于水中，以1M盐酸酸化且以EtOAc萃取两次。合并的有机层以饱和氯化钠洗涤，以无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得121毫克标题化合物(产率79.7%)。
步骤F：6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠的制备：于6-氯-7-(4-(2-(2,4-二氯苯基)-2-氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(0.122克，0.226毫摩尔)的甲醇(2毫升)溶液中，添加0.5M甲醇钠的甲醇溶液(0.476毫升，0.238毫摩尔)且反应混合物搅拌过夜。反应混合物经浓缩，吸收于二氯甲烷及己烷中并再度浓缩，获得122毫克白色固体形式的标题化合物(产率96.1%)。MS(apci)m/z=537.7(M-Na+2H)。
表1提供经由本文所述方法制备的其它化合物。
Figure GDA00002918914501771
Figure GDA00002918914501791
Figure GDA00002918914501801
Figure GDA00002918914501811
Figure GDA00002918914501821
Figure GDA00002918914501831
Figure GDA00002918914501841
Figure GDA00002918914501851
实施例233
6-氯-7-(4-(4-氯-2-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸
步骤A：6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(制备例8，23.4克，105毫摩尔)于DCM(200毫升)悬浮液中，添加三乙胺(16.8毫升，120毫摩尔)且使混合物搅拌30分钟(固体未变成溶液)。于其中依序添加4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1；37.8克，100毫摩尔)、1H-苯并[d][1,3]三唑-1-醇水合物(15.4克，100毫摩尔)及N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(23.1克，120毫摩尔)且使反应混合物搅拌过夜(所有固体于2小时后均变成溶液)。反应混合物以EtOAc(600毫升)稀释并以600毫升部份的1M HCl、饱和碳酸氢盐水溶液及盐水洗涤。有机层以硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物吸收于热乙酸乙酯(500毫升)中并经添加己烷(1.5升)结晶，获得6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(51.1克，93.9毫摩尔)。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(31.0克，56.9毫摩尔)于3:1THF/EtOH(200毫升)溶液中，添加氢氧化钠(120毫升，120毫摩尔)，且使反应混合物在环境温度搅拌过夜，于此时经薄层色谱测定反应已完全。反应混合物浓缩至约25%体积，吸收于100毫升EtOH及100毫升水中，并以10毫升浓HCl搅拌下酸化。产物最初以油状物析出，但变成固体。过滤收集此固体并以200毫升水洗涤获得白色固体形式的6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(24.7克，47.8毫摩尔)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-氯-2-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于三氯化硼的二氯甲烷搅拌冷却(0℃)溶液(13.6毫升，1.0M，7当量)中，在氩气下，以2分钟逐份添加固体6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(1.0克，1.94毫摩尔)。使所得混合物温热至环境温度，搅拌8小时且接着加热至35℃且保持24小时。反应混合物以5毫升水(最初添加2毫升时明显观察到冒泡)淬灭且接着添加6毫升饱和Na2CO3使pH达4。最后添加1毫升期间，在底层有机层中形成明显量的沉淀物。移除温热浴且换成冰浴。此物质在冰浴上搅拌5分钟，接着在中等釉料漏斗上收集固体，以5毫升冷却MTBE洗涤一次。此物质经Biotage色谱以甲醇/乙酸乙酯进行纯化，获得所需的6-氯-7-(4-(4-氯-2-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(195毫克)。MS(apci,neg)m/z=500。1H NMR(400MHz,D6DMSO)δ8.45(t,1H),7.82(d,2H),7.46(s,1H),7.06(d,1H),6.95(d,2H),6.83(d,1H),6.75(dd,1H),6.60(s,1H),4.22(m,1H),4.12(t,1H),3.72(br s,1H),3.60(t,1H),2.76(t,2H),2.22(m,1H),1.99(m,1H),1.76(m,1H)。
实施例234
6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2及钠盐的制备
Figure GDA00002918914501881
步骤A：7-(4-(2-溴-4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1；1.32克，3.52毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(0.59克，3.85毫摩尔)及2-(2-溴-4-氯苯基)乙胺(制备例5；0.904克，3.85毫摩尔)于无水二甲基甲酰胺(10毫升)中，在环境温度下添加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.806克，4.02毫摩尔)。在环境温度搅拌5小时，溶液以100毫升水稀释，搅拌10分钟以上且接着以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱(Biotage40M)纯化，以己烷及乙酸乙酯洗脱，获得白色固体形式的7-(4-(2-溴-4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(1.21克)。MS(apci,pos)m/z=594。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于7-(4-(2-溴-4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(129毫克，0.22毫摩尔)的2毫升甲苯搅拌悬浮液中，在环境温度搅拌下，依序添加水(0.1毫升)、磷酸钾(138毫克，0.65毫摩尔)、三环己基膦(24毫克，0.087毫摩尔)及环丙基硼酸(0.435毫摩尔)。接上附有三向控制阀(three-waypurge valve)的氮气气球且排空烧瓶且再填入氮气5次。添加乙酸钯(II)(10毫克，0.043毫摩尔)且再度排空烧瓶且再填入氮气5次。混合物在氮气球下于设定至100℃的油浴中搅拌。4小时后，混合物冷却至环境温度。混合物以10毫升EtOAc及5毫升水稀释。混合物移至分液漏斗中且随后摇晃，分离有机层，以硫酸钠干燥并蒸发获得棕色油。此物质经硅胶色谱在Biotage25S柱上，以75/25己烷/EtOAc洗脱，获得83毫克无色油状物6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯。MS(apci,pos)m/z=554。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(83毫克，0.15毫摩尔)于1.4毫升四氢呋喃及0.7毫升乙醇的混合物在环境温度搅拌的溶液中，添加0.60毫升1M氢氧化钠水溶液。所得略浑浊混合物在环境温度剧烈搅拌1小时，随后经薄层色谱(90/10/1氯仿/甲醇/HOAc)确定反应已完全。反应混合物以5毫升EtOAc及2.5毫升1M HCl稀释，接着移至分液漏斗中。摇晃后，有机层以2毫升盐水洗涤，接着以硫酸钠干燥并蒸发，获得61毫克无色油状物6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸。MS(apci,pos)m/z=526。
步骤D：6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的分离：将6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的消旋混合物溶于甲醇中并经由超临界流体色谱利用
Figure GDA00002918914501891
OJ-H柱(3×15厘米)，以甲醇/100巴的二氧化碳洗脱，使用1毫升注射且流速为70毫升/分钟进行拆分。收集含峰2的级份并移除挥发物获得6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2。MS(apci,pos)m/z=526。以
Figure GDA00002918914501902
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。
步骤E：6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的钠盐的制备：步骤D所得物质(峰2；83毫克)溶于1毫升甲醇中并添加0.026毫升25%甲醇钠的甲醇溶液。蒸发溶剂且残留物自乙醚蒸发，获得60毫克灰白色固体形式的6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸对映异构体2的钠盐。MS(apci,pos):m/z=526。1HNMR(400MHz,D6DMSO)δ8.58(t,1H),7.82(d,2H),7.55(s,1H),7.17(d,1H),7.14(dd,1H),6.91(m,3H),6.52(s,1H),4.21(dt,1H),4.11(m,1H),3.47(q,2H),3.22(t,1H),2.99(t,2H),2.20(m,1H),2.10(m,1H),1.78(m,1H),1.09(t,1H),0.96(m,2H),0.69(m,2H)。旋光度:[a]25 D=-16.63°(c=1.00,MeOH)。
步骤D中所述的手性分离期间，收集含峰1的级份，获得6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体1。MS(apci,pos)m/z=526。以
Figure GDA00002918914501903
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。接着依类似于步骤E所提供的方式制备对映异构体1的钠盐。MS(apci,pos)m/z=526。当如实施例A中所述的分析中进行试验时，发现对映异构体1的钠盐的活性低于对映异构体2的钠盐。
实施例235
6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2及钠盐的制备
Figure GDA00002918914501901
步骤A：7-(4-(2-甲氧基-4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-(4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1；1.90克，5.04毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物(0.85克，5.55毫摩尔)及2-(2-甲氧基-4-溴苯基)乙胺(制备例6；1.28克，5.55毫摩尔)于无水二甲基甲酰胺(15毫升)的搅拌着的溶液中，在环境温度下添加1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.16克，6.05毫摩尔)。在环境温度搅拌4小时，溶液以150毫升水稀释，搅拌10分钟以上且接着以乙酸乙酯(3×15毫升)萃取。添加HCl水溶液(1M，50毫升)使各层分离。合并的有机层以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经硅胶色谱(Biotage40M)纯化，以己烷及乙酸乙酯洗脱，获得淡黄色固体7-(4-(2-甲氧基-4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(1.81克)。MS(apci,pos)m/z=590。
步骤B：7-(4-(2-甲氧基-4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯的制备：于7-(4-(2-甲氧基-4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(130毫克，0.22毫摩尔)的2毫升甲苯搅拌悬浮液中，在环境温度搅拌下，依序添加0.1毫升的水、磷酸钾(141毫克，0.66毫摩尔)、三环己基膦(25毫克，0.08毫摩尔)及环丙基硼酸(38毫克，0.44毫摩尔)。接上附有三向控制阀的氮气气球且排空烧瓶且再填入氮气5次。添加乙酸钯(II)(10毫克，0.04毫摩尔)且再度排空烧瓶且再填入氮气5次。混合物在氮气球下于设定至100℃的油浴中搅拌。3.5小时后，混合物冷却至环境温度，且经薄层色谱(50/50己烷/EtOAc)测定反应已完全。混合物以10毫升EtOAc及5毫升水稀释。混合物移至分液漏斗中且随后摇晃，有机层以硫酸钠干燥并蒸发获得棕色油。此粗制物质经硅胶色谱在Biotage25S柱上，以75/25己烷/EtOAc洗脱，获得73毫克无色油状物7-(4-(2-甲氧基-4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯。MS(apci,pos)m/z=550。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于7-(4-(2-甲氧基-4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸乙酯(0.07克，0.133毫摩尔)于1.2毫升四氢呋喃及0.6毫升乙醇的混合物在环境温度搅拌的溶液中，添加0.53毫升1M NaOH水溶液。所得略浑浊混合物在环境温度剧烈搅拌1小时，1小时后，反应混合物以6毫升EtOAc及3毫升1M HCl水溶液稀释，接着移至分液漏斗中。摇晃后，有机层以2毫升盐水洗涤，接着以硫酸钠干燥并蒸发，获得62毫克无色油状物6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸。MS(apci,pos)m/z=523。
步骤D：6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的分离：将6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的消旋混合物溶于甲醇中并经由超临界流体色谱利用
Figure GDA00002918914501921
OJ-H柱(3×15厘米)，以甲醇/100巴的二氧化碳洗脱，使用1毫升注射且流速为60毫升/分钟进行拆分。收集含峰2的级份并移除挥发物获得6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2。MS(apci,pos)m/z=522。以
Figure GDA00002918914501922
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。
步骤E：6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的钠盐的制备：上述所得物质(峰2；6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；10.7克，20.5毫摩尔)吸收于40毫升THF及75毫升EtOH中。溶液以甲醇钠(41.0毫升0.5M于甲醇中，20.5毫摩尔)处理。混合物维持为溶液并搅拌5分钟。烧瓶侧壁以50毫升乙醇清洗且真空浓缩混合物。添加EtOH(100毫升)且混合物真空浓缩。残留物在高度真空下于55℃(砂浴温度)放置60小时，获得白色固体形式的(S)-6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸钠。MS(apci,pos)m/z=522。1H NMR(400MHz,D6DMSO)δ7.82(d,2H),7.56(s,1H),6.99(d,1H),6.91(dd,2H),6.66(s,1H),6.56(d,1H),6.52(m,1H),4.23(m,1H),4.12(m,1H),3.77(s,3H),3.38(m,2H),3.27(m,1H),2.74(t,2H),2.21(m,1H),1.84(m,2H),0.90(m,2H),0.65(m,2H)。
步骤D中所述的手性分离期间，收集含峰1的级份，获得6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体1。MS(apci,pos)m/z=522。以
Figure GDA00002918914501923
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。接着依类似于步骤E所提供的方式制备对映异构体1的钠盐。MS(apci,pos)m/z=522。当如实施例A中所述的分析中进行试验时，发现对映异构体1的钠盐的活性低于对映异构体2的钠盐。
实施例236
6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2及钠盐的制备
步骤A：6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1；0.75克，2.0毫摩尔)、1-羟基苯并三唑水合物及2-(2,4-二氯-6-甲氧基苯基)乙胺(制备例7；0.48克，2.19毫摩尔)于6毫升DMF的搅拌溶液中，在环境温度下添加固体1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.46克，2.4毫摩尔)。出于方便所得溶液在环境温度搅拌过夜。溶液以60毫升水稀释且随后搅拌10分钟，混合物移至分液漏斗中并以30毫升EtOAc萃取。添加1MHCl(30毫升)使各层分离。有机层以硫酸钠干燥并蒸发。残留物经硅胶色谱在Biotage40M柱上纯化，以70/30己烷/EtOAc洗脱，获得0.56克白色玻璃状6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯。MS(apci,pos)m/z=578。
步骤B：6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(0.56克，0.97毫摩尔)于10毫升四氢呋喃及5毫升乙醇的混合物在环境温度搅拌的溶液中，添加3.9毫升1M氢氧化钠水溶液。所得略浑浊混合物在环境温度剧烈搅拌，反应混合物倒入含100毫升乙酸乙酯及50毫升1M盐酸水溶液的分液漏斗中。摇晃后，有机层以20毫升盐水洗涤，接着以硫酸钠干燥并蒸发，获得0.60克浅黄色油。为了将其转化成钠盐，将此物质溶于10毫升甲醇中并添加0.22毫升25%甲醇钠的甲醇溶液。蒸发溶剂且残留物自乙醚蒸发，获得0.54克灰白色玻璃状6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸。MS(apci,pos)m/z=550。MS(apci,neg)m/z=548。
步骤C：6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的分离：将6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的消旋混合物溶于甲醇中并经由超临界流体色谱利用
Figure GDA00002918914501942
OJ-H柱(3×15厘米)，以甲醇/100巴的二氧化碳洗脱，使用1毫升注射且流速为70毫升/分钟进行拆分。收集含峰2的级份并移除挥发物获得6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2。MS(apci,pos)m/z=550。以
Figure GDA00002918914501943
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。
步骤D：6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的钠盐的制备：上述步骤C所得物质(峰2；0.56克，0.97毫摩尔)吸收于10毫升甲醇中并添加0.22毫升25%甲醇钠的甲醇溶液。蒸发溶剂且残留物自乙醚蒸发，获得0.54克灰白色玻璃状6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸对映异构体的钠盐。MS(apci,pos)m/z=550。MS(apci,neg)m/z=548。1H NMR(400MHz,D6DMSO)δ8.50(t,1H),7.80(d,2H),7.56(s,1H),7.14(d,1H),7.07(d,2H),6.53(s,1H),4.23(dt,1H),4.13(m,1H),3.79(s,3H),3.38(q,2H),3.29(t,1H),3.17(s,2H),2.21(m,1H),1.81(m,1H)。
步骤C中所述的手性分离期间，收集含峰1的级份，获得6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体1。MS(apci,pos)m/z=550。以QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。接着依类似于步骤D所提供的方式制备对映异构体1的钠盐。MS(apci,pos)m/z=550。当如实施例A中所述的分析中进行试验时，发现对映异构体1的钠盐的活性低于对映异构体2的钠盐。
实施例237
6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2及钠盐的制备
Figure GDA00002918914501941
步骤A：6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：于2-(4-氯-2-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(制备例8；23.4克，105毫摩尔)于DMF(200毫升)的悬浮液中，添加三乙胺(16.8毫克，120毫摩尔)且使混合物搅拌30分钟(固体并未变成溶液)。于其中依序添加4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1；37.8克，100毫摩尔)、1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇水合物(15.4克，100毫摩尔)及N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(23.1克，120毫摩尔)并使反应混合物搅拌过夜(2小时后所有固体变成溶液)。反应混合物以EtOAc(600毫升)稀释并以600毫升份的1M HCl、饱和碳酸氢盐水溶液及盐水洗涤。有机层以硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残留物吸收于热乙酸乙酯(500毫升)中并经添加己烷(1.5升)结晶，获得6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(51.1克，93.9毫摩尔)。
步骤B：6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：于6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(31.0克，56.9毫摩尔)于3:1THF/EtOH(200毫升)的溶液中，添加氢氧化钠(120毫升，120毫摩尔)且使反应混合物在环境温度搅拌过夜，于此时经薄层色谱测定反应已完全。反应混合物浓缩至约25%体积，吸收于100毫升EtOH及100毫升水中，并以10毫升浓HCl搅拌下酸化。产物最出以油状物析出，但变成固体。过滤收集固体并以200毫升水洗涤，获得白色固体形式的6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(24.7克，47.8毫摩尔)。
步骤C：6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的分离：将6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的消旋混合物溶于甲醇中并经由超临界流体色谱利用
Figure GDA00002918914501951
OJ-H柱(3×15厘米)，以甲醇/100巴的二氧化碳洗脱，使用1毫升注射且流速为70毫升/分钟进行拆分。收集含峰2的级份并移除挥发物获得6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2。MS(apci,pos)m/z=516。以
Figure GDA00002918914501952
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。
步骤D：6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的钠盐的制备：上述所得物质(峰2；32.4克，62.7毫摩尔)悬浮于THF(55毫升)及EtOH(100毫升)中，接着添加甲醇钠的甲醇溶液(125毫升，62.7毫摩尔)并使反应混合物搅拌2分钟，此时均自溶液析出(crashout)。混合物以EtOH(300毫升)稀释并在旋转蒸发器上浓缩。残留物吸收于500毫升EtOH中并浓缩两次以移除任何残留MeOH，获得自由流动固体形式的6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸对映异构体2的钠盐。MS(apci,pos)m/z=516。1H NMR(400MHz,D6DMSO)δ8.42(br s,1H),7.79(m,2H),7.54(s,1H),7.14(d,1H),7.02(s,1H),6.91(m,3H),6.51(s,1H),4.20(m,1H),4.11(m,1H),3.80(s,3H),3.41(m,2H),3.19(m,1H),2.78(m,2H),2.19(m,1H),1.76(m,1H)。旋光度：[α]25 D=-17.46°(c=1.00，MeOH)。
步骤C中所述的手性分离期间，收集含峰1的级份，获得6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体1。MS(apci,pos)m/z=516。以
Figure GDA00002918914501962
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。接着依类似于步骤D所提供的方式制备对映异构体1的钠盐。当如实施例A中所述的分析中进行试验时，发现对映异构体1的钠盐的活性低于对映异构体2的钠盐。
实施例238
6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2及钠盐的制备
Figure GDA00002918914501961
步骤A：6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：将一份4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1；0.7克，1.86毫摩尔)以二氯甲烷(1毫升)稀释，接着添加含草酰氯的二氯甲烷(1.02毫升，2.04毫摩尔)及DMF(1滴)。搅拌10分钟后，添加2-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)乙胺(制备例9；0.448克，2.04毫摩尔)及DIEA(1.13毫升，6.50毫摩尔)，且反应混合物搅拌2小时。反应混合物直接负载于Biotage25柱上并以5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷洗脱，获得6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(624毫克，1.08毫摩尔，产率58.1%)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(100毫克，0.173毫摩尔)于四氢呋喃(1毫升)中稀释接着添加氢氧化钠(692微升1M水溶液，0.692毫摩尔)及乙醇(500微升)。搅拌2小时后，反应混合物以乙酸乙酯及2N HCl水溶液稀释。分离各层且有机层以MgSO4干燥，过滤及浓缩。此物质使用两片0.5mm制备性硅胶板纯化，以10%甲醇/二氯甲烷洗脱，获得6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸(61毫克，0.111毫摩尔，产率64.1%)。1H NMR(400MHz,D6DMSO)δ8.48(t,1H),7.82(d,2H),7.44(s,1H),7.35(d,1H),7.23(m,2H),6.96(d,2H),6.61(s,1H),4.24(m,1H),4.08(m,1H),3.87(s,3H),3.82(t,1H),3.47(q,1H),3.17(d,1H),2.89(t,2H),2.21(m,1H),2.05(m,1H)。
步骤C：6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的分离：将6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的消旋混合物溶于甲醇中并经由超临界流体色谱利用
Figure GDA00002918914501971
OJ-H柱(3×15厘米)，以甲醇/100巴的二氧化碳洗脱，使用1毫升注射且流速为70毫升/分钟进行拆分。收集含峰2的级份并移除挥发物获得6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2。以
Figure GDA00002918914501972
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。1H NMR(400MHz,D6DMSO)δ7.86(m,2H),7.51(s,1H),7.42(d,1H),7.19(m,2H),6.78(m,2H),6.36(s,1H),4.20(dt,1H),4.09(m,1H),3.86(s,3H),3.36(t,2H),3.21(t,1H),2.79(t,2H),2.18(m,1H),1.77(m,1H)。
步骤D：6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的钠盐的制备：6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2(50毫克，0.091毫摩尔)以THF(300微升)稀释接着添加甲醇钠(182微升，0.091毫摩尔)。搅拌1小时后，反应混合物经浓缩并置于真空下过夜。残留物再悬浮于乙醇中并浓缩。此物质在60℃于真空下干燥5小时且在环境温度干燥过夜，获得白色固体形式的6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸对映异构体2的钠盐(40毫克，0.073毫摩尔)。
实施例239
6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2及钠盐的制备
步骤A：6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯的制备：4-(6-氯-4-(乙氧羰基)色满-7-基氧基)苯甲酸(制备例1；9.099毫升，3.185毫摩尔)于DMF中，在环境温度下依序以N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(0.8321毫升，4.777毫摩尔)、2-(2,4-二甲氧基苯基)乙胺半硫酸盐(购自ChemBridge公司；0.95克，2.07毫摩尔)、N1-((乙基亚胺基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(0.7326克，3.822毫摩尔)及3H-[1,2,3]四唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.1300克，0.9554毫摩尔)处理。反应混合物搅拌14小时。反应分配在乙酸乙酯及盐水之间，有机层经真空干燥，过滤，浓缩并在硅胶上纯化。以20%至75%乙酸乙酯-己烷洗脱获得灰白色固体形式的6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(1.255克，2.324毫摩尔)。
步骤B：6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的制备：将6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸乙酯(1.25克，2.31毫摩尔)于2:1THF-乙醇(25毫升)中以氢氧化钠(9.26毫升，9.26毫摩尔)在环境温度下处理。3小时后，HPLC显示已完全且干净地转化成更具极性峰。反应混合物以乙酸乙酯稀释并以氯化氢(9.72毫升，9.72毫摩尔)酸化。添加盐水且将反应移至分液漏斗中。混合物以乙酸乙酯萃取。有机层显示单一点(10%MeOH/含数滴AcOH的CHCl3)。乙酸乙酯层以硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得1.2克白色固体形式的6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸。MS(apci,pos)m/z=512。
步骤C：6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的分离：将6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体的消旋混合物溶于甲醇中并经由超临界流体色谱利用
Figure GDA00002918914501991
OJ-H柱(3×15厘米)，并以甲醇/100巴的二氧化碳洗脱，使用1毫升注射且流速为70毫升/分钟进行拆分。收集含峰2的级份并移除挥发物获得6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2。以
Figure GDA00002918914501992
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。
步骤D：6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体2的钠盐的制备：上述所得物质(峰2；32毫克，0.063毫摩尔)溶于3:1THF-MeOH(总计体积2毫升)中并以0.5M甲醇钠/MeOH(125微升，0.063毫摩尔)在环境温度下经快速搅拌下进行处理。10分钟后，真空浓缩反应混合物成白色半固体，其悬浮于乙酸乙酯中并浓缩成白色固体。此固体悬浮于乙醇中，且悬浮液经真空浓缩(在旋转蒸发器上在50℃，4托)且所得固体在高真空下干燥24小时获得33毫克白色固体形式的对映异构体2的钠盐。MS(apci,pos)m/z=512。MS(apci,neg)m/z=510。
步骤C中所述的手性分离期间，收集含峰1的级份，获得6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸的对映异构体1。以
Figure GDA00002918914501993
QD-AX柱测量与消旋物相比的手性纯度(ee)>98%。接着依类似于步骤D所述的方式制备对映异构体1的钠盐。MS(apci,pos)m/z=512。当如实施例A中所述的分析中进行试验时，发现对映异构体1的钠盐的活性低于对映异构体2的钠盐。

Claims (29)

1.通式I化合物或其盐：
Figure FDA00003311126600011
其中
A1为氢、CN、Cl、F、Br、OMe、(1-4C烷基)或环丙基；
A2为氢、Cl、Br、F、(1-4C烷基)或环丙基；
W为-C(=O)NR1-或-NR2C(=O)-；
R1及R2各自为氢或甲基；
L为化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*、(2-4C)亚烯基、-O(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-*、-(1-4C烷基)-S-*、(3-6C)亚环烷基或hetCyc1，其中*表示与G连接的点，条件为当W为-NR2C(=O)-时，L不为-(CH=CH)-；
m=0、1或2；
n=0或1；
Ra及Rb独立选自氢及(1-4C烷基)；
R3为氢、(1-4C烷基)或CH2OH；
R4为氢或甲基；
R5为氢、(1-4C烷基)、OH、-O(1-4C烷基)或F；
R6为氢、F或甲基；
或R5及R6与它们所连接的碳一起形成环丙基环；
hetCyc1为具有下式的基团：
Figure FDA00003311126600012
其中t为1或2，p为0或1且*表示与G连接的点；
G为Ar1、Ar2、萘基、任选经一个或多个独立选自C1及OMe的取代基取代的与苯稠合的(5-6C)环烷基环、具有1-2个独立选自O及N的杂原子的与苯稠合的5-6元杂环、任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环、氧杂螺壬烷基环或叔丁基；
Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、(1-4C)烷基、OH、-O(1-4C烷基)、-S(1-3C烷基)、-SCF3、环丙基、-CH2N(1-3C烷基)2、-O-(2-3C)氟代烷基、-O-(1-3C)二氟代烷基、-O-(1-3C)三氟代烷基、-OCH2(环丙基)及(3-4C)炔基；
Ar2为经Ar3、-O-Ar4、hetAr1或-O-hetAr2取代的苯基，其中Ar2还任选经一个或多个独立选自F、Cl及CF3的取代基取代；
Ar3为任选经一个或多个独立选自F、Cl、Br及(1-4C烷基)的取代基取代的苯基；
Ar4为任选经一个或多个独立选自F、Cl、Br及(1-4C烷基)的取代基取代的苯基；
hetAr1为具有1-2个氮原子且任选经一个或多个独立选自(1-4C烷基)的取代基取代的6元杂芳基；
hetAr2为具有1-2个氮原子且任选经一个或多个独立选自(1-4C烷基)及CF3的取代基取代的6元杂芳基；
R7a、R7b及R8各自独立为氢或甲基；
R9为氢、甲基、氟或NO2；且
R10为氢、甲基或氟。
2.权利要求1的化合物，其中W为-C(=O)NR1-。
3.权利要求1或2的化合物，其中
L选自化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*及(3-6C)亚环烷基；且
G选自Ar1、Ar2及(3-6C)环烷基环。
4.权利要求3的化合物，其中
L选自化学键及-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*。
5.权利要求1或2的化合物，其中L选自hetCyc1、-O(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-*及-(1-4C烷基)-S-*。
6.权利要求1的化合物，其中G为Ar1或Ar2。
7.权利要求1的化合物，其中
Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、叔丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、SMe、SCF3、环丙基、CH2NMe2、OCH2CH2F、OCH2CH2CH2F、OCHF2、OCF3、-OCH2(环丙基)及丙炔基；
Ar3选自苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,4-二甲基苯基及2,3-二甲基苯基；
-O-Ar4选自具有下式的基团：
其中X1及X2独立选自氟、氯及溴；
hetAr1选自吡啶基环及嘧啶基环，其各自任选经一个或多个(1-4C烷基)取代；且
O-hetAr2选自吡啶基氧基及嘧啶基氧基，其各自任选经CF3取代。
8.权利要求1至2中任一项的化合物，其中G为(3-6C)环烷基环。
9.权利要求1的化合物，其中A1自选自Cl、CN及环丙基；且A2选自H、Cl及环丙基。
10.权利要求9的化合物，其中A1为CN、Cl或环丙基。
11.权利要求10的化合物，其中A1为CN。
12.权利要求10的化合物，其中A1为Cl。
13.权利要求10的化合物，其中A2选自氢及环丙基。
14.权利要求1的化合物，其中
A1为CN、Cl或环丙基；
A2为氢、Cl、Br或环丙基；
W为-C(=O)NH-；
L为化学键或-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-；且
G为Ar1、Ar2、萘基或任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环。
15.权利要求14的化合物，其中G为Ar1，其中Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、甲基、乙基、丙基、叔丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、SMe、SCF3、环丙基、CH2NMe2、OCH2CH2F、OCH2CH2CH2F、OCHF2、OCF3、-OCH2(环丙基)及丙炔基。
16.权利要求14或15的化合物，其中L为化学键或CH2CH2。
17.权利要求16的化合物，其中Ar1经1至3个所述取代基取代。
18.权利要求17的化合物，其中R7a、R7b及R8各自为氢。
19.权利要求18的化合物，其中R9及R10各自为氢。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1至19中任一项的式I化合物或其可药用盐及可药用稀释剂或载体。
21.权利要求1至19中任一项的式I化合物或其可药用盐在制备用于在哺乳动物中治疗免疫疾病的药物中的用途。
22.制备权利要求1的化合物的方法，所述方法包括：
(a)就其中A1为CN且A2为氢的式I化合物而言，使具有式(II)的相应化合物：
Figure FDA00003311126600041
其中P1表示氢原子或羧基保护基且Z1表示离去原子或离去基；
与具有式(III)的相应化合物在碱存在下反应：
(b)使式(IV)化合物或其反应性衍生物：
Figure FDA00003311126600051
其中P2如就P1所定义且Z2表示-NH2或-C(=O)OH；
与式(V)化合物或其反应性衍生物偶联；
H-Z3-L-G
(V)
其中Z3分别表示OC(=O)或NH；或
(c)就其中A1为Cl、(1-4C烷基)、OMe或环丙基且A2为(1-4C烷基)、氯、溴或环丙基的式I化合物而言，使具有式(VI)的化合物：
Figure FDA00003311126600052
其中P3如就P1所定义，A1为Cl、(1-4C烷基)或环丙基且A2为(1-4C烷基)、氯、溴或环丙基；
与具有式(VII)的相应化合物在碱存在下偶联：
Figure FDA00003311126600053
其中E为吸电子基且Z4为离去原子；及
若需要，则除去所述吸电子基；或
(d)就其中G为Arx的式I化合物而言，其中Arx为(1)Ar1，其中Ar1经环丙基或(1-4C)烷基取代且如就Ar1所定义的那样还任选经取代；或(2)Ar2，其中Ar2为经Ar3取代且还任选经F或Cl取代的苯基，使具有式(VIII)的相应化合物：
其中P4如就P1所定义且Z5为离去原子或离去基；
与具有式Y-B(OH)2的化合物在过渡金属催化剂及配体存在下反应，其中Y为环丙基、(1-4C烷基)或Ar3；或
(e)就其中L为化学键且G为Ar1或Ar2的式I化合物而言，使具有式(IX)的相应化合物：
Figure FDA00003311126600062
其中P5如就P1所定义；
与具有式Ar1-Z6或Ar2-Z6的化合物在金属催化剂及配体存在下反应，其中Z6为离去原子或离去基；或
(f)就其中A1为氯、A2为环丙基、R9及R10为氢且W为C(=O)NH的式I化合物而言，使具有式(X)的相应化合物：
Figure FDA00003311126600071
其中P6如就P1所定义，E为吸电子基且B为O-叔丁基、NH2或NH-L-G；
与2当量的环丙基硼酸在适当的碱、金属催化剂及配体存在下在100℃至150℃反应，接着若需要，则除去所述吸电子基且当B为O-tBu时，与具有式H2N-L-G的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X-L-G的化合物偶联，其中X为离去基或离去原子；或
(g)就其中A1为环丙基、A2为环丙基、R9及R10为氢且W为C(=O)NH的式I化合物而言，使具有式(X)的相应化合物与4当量的环丙基硼酸在适当的碱、金属催化剂及配体存在下在100℃至150℃反应，接着若需要，则除去所述吸电子基且当B为O-tBu时，与具有式H2N-L-G的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X-L-G的化合物偶联，其中X为离去基或离去原子；或
(h)就其中A1为环丙基、A2为氢、R9及R10为氢且W为C(=O)NH的式I化合物而言，使具有式(XI)的相应化合物：
Figure FDA00003311126600072
与3当量的环丙基硼酸在适当的碱、金属催化剂及配体存在下在90℃至150℃反应，接着若需要，则除去所述吸电子基且当B为O-tBu时，与具有式H2N-L-G的化合物偶联，或当B为NH2时，与具有式X-L-G的化合物偶联，其中X为离去基或离去原子；且
除去任何保护基且若需要，则形成盐。
23.通式Ie化合物或其盐：
其中
Pg为羧基保护基；
A1为氢、CN、Cl、F、Br、OMe、(1-4C烷基)或环丙基；
A2为氢、Cl、Br、F、(1-4C烷基)或环丙基；
W为-C(=O)NR1-或-NR2C(=O)-；
R1及R2各自为氢或甲基；
L为化学键、-(CR3R4)n-(CRaRb)m-(CR5R6)-*、(2-4C)亚烯基、-O(1-4C烷基)-*、-(1-4C烷基)-O-*、-(1-4C烷基)-S-*、(3-6C)亚环烷基或hetCyc1，其中*表示与G连接的点，条件为当W为-NR2C(=O)-时，L不为-(CH=CH)-；
m=0、1或2；
n=0或1；
Ra及Rb独立选自氢及(1-4C烷基)；
R3为氢、(1-4C烷基)或CH2OH；
R4为氢或甲基；
R5为氢、(1-4C烷基)、OH、-O(1-4C烷基)或F；
R6为氢、F或甲基；
或R5及R6与它们所连接的碳一起形成环丙基环；
hetCyc1为具有下式的基团：
Figure FDA00003311126600082
其中t为1或2，p为0或1且*表示与G连接的点；
G为Ar1、Ar2、萘基、任选经一个或多个独立选自C1及OMe的取代基取代的与苯稠合的(5-6C)环烷基环、具有1-2个独立选自O及N的杂原子的与苯稠合的5-6元杂环、任选经一个或多个独立选自(1-4C)烷基的取代基取代的(3-6C)环烷基环、氧杂螺壬烷基环或叔丁基；
Ar1为任选经一个或多个独立选自下列的取代基取代的苯基：F、Cl、Br、CF3、(1-4C)烷基、OH、-O(1-4C烷基)、-S(1-3C烷基)、-SCF3、环丙基、-CH2N(1-3C烷基)2、-O-(2-3C)氟代烷基、-O-(1-3C)二氟代烷基、-O-(1-3C)三氟代烷基、-OCH2(环丙基)及(3-4C)炔基；
Ar2为经Ar3、-O-Ar4、hetAr1或-O-hetAr2取代的苯基，其中Ar2还任选经一个或多个独立选自F、Cl及CF3的取代基取代；
Ar3为任选经一个或多个独立选自F、Cl、Br及(1-4C烷基)的取代基取代的苯基；
Ar4为任选经一个或多个独立选自F、Cl、Br及(1-4C烷基)的取代基取代的苯基；
hetAr1为具有1-2个氮原子且任选经一个或多个独立选自(1-4C烷基)的取代基取代的6元杂芳基；
hetAr2为具有1-2个氮原子且任选经一个或多个独立选自(1-4C烷基)及CF3的取代基取代的6元杂芳基；
R7a、R7b及R8各自独立为氢或甲基；
R9为氢、甲基、氟或NO2；且
R10为氢、甲基或氟。
24.权利要求1的化合物，其呈酸形式。
25.权利要求1的化合物，其为钠盐。
26.权利要求1的化合物，其选自：
6-氰基-7-(4-(4-氯苯基氨基甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-4-甲基色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-2,2-二甲基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2,4-二氯苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2,3-二氢-1H-茚-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苄氧基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3,4-二氯苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-硝基苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-苯基丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(3-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(2-氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
(Z)-6-氯-7-(4-(4-(2,4-二氯苯基)丁-3-烯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(2,4-二氯苯基)丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环丙基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-溴-2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2',3-二氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(3-氯联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2-溴-4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2',5-二氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-溴-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-环丙基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
8-溴-6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6,8-二环丙基色满-4-甲酸；
6,8-二环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-环丙基色满-4-甲酸；
6-环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-8-环丙基-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(4-((二甲氨基)甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6,8-二氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-((2-苯基环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-((3-甲氧基苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-((4-氟苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-((4-(三氟甲基)苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-((2-(4-氯苯基)环丙基)氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基-3,4-二氢-2H-色烯-4-甲酸；
7-(4-(色满-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(萘-1-基甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2-(萘-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-叔丁基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(2-(联苯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((R)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((S)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(三氟甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3',4'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(联苯-4-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(4'-氯联苯-4-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4'-氯-6-氟联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(1,2,3,4-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(5-氯-2,3-二氢-1H-茚-2-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(4-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(萘-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,6-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-6-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(萘-1-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(萘-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,5-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,3-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(5-溴-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
7-(4-(2-溴苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
7-(4-(2-(联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环丙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(3'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2'-氯联苯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氟-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(5-氯-2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(4'-甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3'-甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(2',3'-二甲基联苯-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(对甲苯基硫基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基硫基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-氯苯氧基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2-叔丁基氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-氯苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)氮杂环丁烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(3-(三氟甲基)苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(2,4-二氯苯基)哌啶-4-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((S)-1-(3-氯苯基)哌啶-3-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-((2,3-二氢-1H-茚-2-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-((4-氯苯乙基)氨甲酰基)苯氧基)-色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-((R)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-((S)-2-苯基丙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(1-(4-氯苯基)丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(4-氯-3-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
7-(4-(3-叔丁基苯基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3-异丙氧基苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,4-二氯苄基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,4-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,3-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-叔丁基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-甲基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(三氟甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氰基-7-(4-(3-(三氟甲基)苯基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
顺式-6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
反式-6-氯-7-(4-(4-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(4-叔丁基环己基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4,4-二甲基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-甲基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-甲氧基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-(甲基硫基)苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-甲氧基苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-对甲苯基环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-甲基苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-(三氟甲基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-氟苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3-(甲基硫基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(3,4-二氯苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-甲氧基苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-(4-(甲基硫基)苯基)环戊基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(4-氯苯基)环己基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-苯基环丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(1-(4-氯苯基)-3-羟基丙烷-2-基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,3-二甲基丁基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环己基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)-2-甲基苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二氯苯乙基氨甲酰基)-3-甲基苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环戊基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(1-氧杂螺[4.4]壬烷-3-基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-甲氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2-氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,5-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3-氯-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2-基)乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯基)-2,2-二氟乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-乙基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2,4-二氯苯基)-2-羟基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(环丙基甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4,5-二氯-2-乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-异丙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(三氟甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(3,5-二氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(4-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-苯氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(4-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(3-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(3-氯苯氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(3,4-二氯苯氧基)-5-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-(2,4-二氯苯氧基)-5-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(2-氟乙氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(3-氟丙氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-6-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,6-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
5-氯-7-(4-(4-氯苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-((1-(4-氯苯基)环丙基)甲基氨甲酰基)苯氧基)-6-氰基色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-苯氧基乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
7-(4-(2,4-双(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)-6-氯色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4,6-三甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-(二氟甲氧基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,6-二氯-4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2,4-二乙氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-氯-4,6-二甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-乙氧基-2-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-乙氧基-4-甲氧基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-(甲基硫基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-氟苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-((5-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)甲基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-环丙基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(4-氯-2-羟基苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；
6-氯-7-(4-(2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯乙基氨甲酰基)苯氧基)色满-4-甲酸；和
及其可药用盐。
27.权利要求26的化合物，其中所述化合物为钠盐。
28.式VI化合物，
Figure FDA00003311126600181
P3为氢原子或羧基保护基；
A1为Cl、(1-4C烷基)或环丙基；
A2为(1-4C烷基)、氯、溴或环丙基；和
R7a、R7b和R8各自独立地为氢或甲基。
29.式IV化合物，
Figure FDA00003311126600182
其中：
P2为氢原子或羧基保护基；
Z2为-NH2或-C(=O)OH；
A1为氢、CN、Cl、F、Br、OMe、(1-4C烷基)或环丙基；
A2为氢、Cl、Br、F、(1-4C烷基)或环丙基；
R7a、R7b和R8各自独立地为氢或甲基；
R9为氢、甲基、氟或NO2；和
R10为氢、甲基或氟。
CN2009801332711A 2008-06-25 2009-06-24 6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物 Expired - Fee Related CN102131794B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7561508P 2008-06-25 2008-06-25
US61/075,615 2008-06-25
PCT/US2009/048499 WO2009158426A1 (en) 2008-06-25 2009-06-24 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310354758.0A Division CN103450138B (zh) 2008-06-25 2009-06-24 制备6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物的中间体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102131794A CN102131794A (zh) 2011-07-20
CN102131794B true CN102131794B (zh) 2013-09-25

Family

ID=40996727

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801332711A Expired - Fee Related CN102131794B (zh) 2008-06-25 2009-06-24 6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物
CN201310354758.0A Expired - Fee Related CN103450138B (zh) 2008-06-25 2009-06-24 制备6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物的中间体

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310354758.0A Expired - Fee Related CN103450138B (zh) 2008-06-25 2009-06-24 制备6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物的中间体

Country Status (33)

Country Link
US (4) US8569522B2 (zh)
EP (3) EP2826774B1 (zh)
JP (2) JP5753780B2 (zh)
KR (1) KR101728175B1 (zh)
CN (2) CN102131794B (zh)
AR (1) AR072301A1 (zh)
AU (1) AU2009262274B2 (zh)
BR (1) BRPI0915513B8 (zh)
CA (1) CA2729217C (zh)
CL (1) CL2010001528A1 (zh)
CO (1) CO6362002A2 (zh)
CR (1) CR20110037A (zh)
CY (1) CY1115650T1 (zh)
DK (1) DK2307397T3 (zh)
ES (2) ES2582161T3 (zh)
HK (1) HK1155735A1 (zh)
HR (1) HRP20140988T1 (zh)
IL (2) IL210198A (zh)
MX (1) MX2011000173A (zh)
MY (2) MY185134A (zh)
NZ (1) NZ590437A (zh)
PH (1) PH12014500079B1 (zh)
PL (1) PL2307397T3 (zh)
PT (1) PT2307397E (zh)
RS (1) RS53665B1 (zh)
RU (1) RU2507200C2 (zh)
SG (2) SG2014013544A (zh)
SI (1) SI2307397T1 (zh)
TW (2) TWI476186B (zh)
UA (1) UA104867C2 (zh)
UY (1) UY31938A (zh)
WO (1) WO2009158426A1 (zh)
ZA (1) ZA201100604B (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ590437A (en) 2008-06-25 2012-07-27 Array Biopharma Inc 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
EP2379535B1 (en) * 2008-12-22 2016-06-15 Array Biopharma Inc. 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
TWI654180B (zh) 2012-06-29 2019-03-21 美商艾佛艾姆希公司 殺真菌之雜環羧醯胺
TW201507722A (zh) * 2013-04-30 2015-03-01 Bayer Cropscience Ag 做為殺線蟲劑及殺體內寄生蟲劑的ｎ－（２－鹵素－２－苯乙基）－羧醯胺類
WO2015126750A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Array Biopharma Inc. BIOMARKERS PREDICTIVE OF RESPONSIVENESS TO TREATMENT WITH A CRTh2 INHIBITOR
CN111057003A (zh) * 2019-12-06 2020-04-24 广安凯特制药有限公司 一种立他司特中间体5,7-二氯-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成方法
SE2151519A1 (en) * 2021-12-10 2023-06-11 Amidea Sweden Ab 2-(2,5-dimethoxyphenyl)ethanamine and uses thereof
CN114181039A (zh) * 2021-12-23 2022-03-15 凯美克(上海)医药科技有限公司 一种4,4-二苯基-3-丁烯-1-醇的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022556A1 (fr) * 2000-09-14 2002-03-21 Mitsubishi Pharma Corporation Derives amides et utilisations associees
WO2004058164A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Tularik, Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
WO2007144625A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Argenta Discovery Limited 2-oxo-2h-chromene compounds
WO2008054675A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5059609A (en) 1987-10-19 1991-10-22 Pfizer Inc. Substituted tetralins, chromans and related compounds in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
US5006550A (en) * 1989-12-29 1991-04-09 Allergan, Inc. Chroman esters of phenols and benzoic acids having retinoid-like activity
US5952326A (en) 1997-12-10 1999-09-14 Pfizer Inc. Tetralin and chroman derivatives useful in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
DE19850131A1 (de) * 1998-10-30 2000-05-04 Merck Patent Gmbh Chromenon- und Chromanonderivate
EE04719B1 (et) 1999-05-21 2006-10-16 Pfizer Products Inc. 1-trifluorometüül-4-hüdroksü-7-piperidinüül-aminometüülkromaani derivaadid
WO2003029239A1 (en) * 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
MX2007010327A (es) * 2005-02-25 2007-10-16 Lilly Co Eli Inhibidores de lipoxigenasa novedosos.
UA96459C2 (uk) * 2006-08-21 2011-11-10 Еррей Біофарма Інк. 4-заміщені похідні феноксифенілоцтової кислоти
US7960567B2 (en) * 2007-05-02 2011-06-14 Amgen Inc. Compounds and methods useful for treating asthma and allergic inflammation
US8362056B2 (en) * 2007-11-05 2013-01-29 Array Biopharma Inc. 4-heteroaryl-substituted phenoxyphenylacetic acid derivatives
NZ590437A (en) 2008-06-25 2012-07-27 Array Biopharma Inc 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
EP2379535B1 (en) * 2008-12-22 2016-06-15 Array Biopharma Inc. 7-phenoxychroman carboxylic acid derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002022556A1 (fr) * 2000-09-14 2002-03-21 Mitsubishi Pharma Corporation Derives amides et utilisations associees
WO2004058164A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Tularik, Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
CN1767823A (zh) * 2002-12-20 2006-05-03 安姆根有限公司 哮喘和过敏性炎症调节剂
WO2007144625A1 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Argenta Discovery Limited 2-oxo-2h-chromene compounds
WO2008054675A2 (en) * 2006-10-31 2008-05-08 Merck & Co., Inc. Antidiabetic bicyclic compounds

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PGD2/CRTH2系统与哮喘发病机制的研究进展;李文辉 等;《哈尔滨医科大学学报》;20060430;第40卷(第2期);183-185 *
李文辉 等.PGD2/CRTH2系统与哮喘发病机制的研究进展.《哈尔滨医科大学学报》.2006,第40卷(第2期),183-185.
陈小燕.难治性哮喘的药物治疗.《医师进修杂志》.2001,第24卷(第10期),14-16.
难治性哮喘的药物治疗;陈小燕;《医师进修杂志》;20011031;第24卷(第10期);14-16 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL210198A (en) 2015-10-29
SG2014013544A (en) 2014-07-30
EP2307397B1 (en) 2014-08-20
US20110105463A1 (en) 2011-05-05
JP2011526290A (ja) 2011-10-06
JP5753780B2 (ja) 2015-07-22
SG2014013528A (en) 2014-07-30
TWI476186B (zh) 2015-03-11
US9096567B2 (en) 2015-08-04
BRPI0915513B8 (pt) 2021-05-25
WO2009158426A1 (en) 2009-12-30
IL241754A0 (en) 2015-11-30
EP3144303B1 (en) 2018-09-26
SI2307397T1 (sl) 2014-11-28
UA104867C2 (uk) 2014-03-25
US9556139B2 (en) 2017-01-31
TW201427965A (zh) 2014-07-16
EP2307397A1 (en) 2011-04-13
EP2826774B1 (en) 2016-05-25
BRPI0915513B1 (pt) 2019-11-19
RU2011102595A (ru) 2012-07-27
TWI436990B (zh) 2014-05-11
KR101728175B1 (ko) 2017-04-18
ES2524314T3 (es) 2014-12-05
HRP20140988T1 (hr) 2014-12-05
PT2307397E (pt) 2014-10-29
DK2307397T3 (da) 2014-11-03
JP2014122241A (ja) 2014-07-03
AU2009262274B2 (en) 2013-08-01
TW201022222A (en) 2010-06-16
MY185134A (en) 2021-04-30
PH12014500079A1 (en) 2015-02-09
CN103450138B (zh) 2015-04-08
EP2826774A1 (en) 2015-01-21
ES2582161T3 (es) 2016-09-09
RU2507200C2 (ru) 2014-02-20
RS53665B1 (en) 2015-04-30
AR072301A1 (es) 2010-08-18
BRPI0915513A2 (pt) 2016-01-26
US8716498B2 (en) 2014-05-06
KR20110027798A (ko) 2011-03-16
CA2729217A1 (en) 2009-12-30
IL241754A (en) 2017-02-28
AU2009262274A1 (en) 2009-12-30
PH12014500079B1 (en) 2015-02-09
CA2729217C (en) 2016-09-06
CN102131794A (zh) 2011-07-20
US8569522B2 (en) 2013-10-29
CO6362002A2 (es) 2012-01-20
PL2307397T3 (pl) 2015-02-27
US20150232442A1 (en) 2015-08-20
MX2011000173A (es) 2011-06-20
UY31938A (es) 2011-01-31
US20140221342A1 (en) 2014-08-07
ZA201100604B (en) 2015-08-26
IL210198A0 (en) 2011-03-31
CR20110037A (es) 2011-03-14
HK1155735A1 (zh) 2012-05-25
CN103450138A (zh) 2013-12-18
CY1115650T1 (el) 2017-01-04
US20140005418A1 (en) 2014-01-02
CL2010001528A1 (es) 2011-07-01
EP3144303A1 (en) 2017-03-22
NZ590437A (en) 2012-07-27
MY161425A (en) 2017-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102131794B (zh) 6-取代的苯氧基色满羧酸衍生物
JP3507494B2 (ja) タキキニン拮抗薬
CN102325767B (zh) 7-苯氧基色满羧酸衍生物
CN102770414A (zh) ［5,6］杂环化合物
CA2646430A1 (en) Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
CA2693552A1 (en) Pyridone compound
JP2011526290A5 (zh)
CA2376949C (en) Heterocyclic aminopyrrolidine derivatives as melatonergic agents
WO2005100301A1 (en) 2-aryloxyethyl glycine derivatives and their use as glycine transport inhibitors
EP1701942A1 (en) Non-nucleotide reverse transcriptase inhibitors
WO2023249105A1 (ja) 薬剤性心筋障害の治療剤又は予防剤
EP4323338A1 (en) Tead inhibitors
JP2000080091A (ja) ２，３―ジヒドロベンゾフラン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20130925

Termination date: 20210624

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee