MX2011000173A - Derivados de acido fenoxicroman-carboxilico 6-sustituido. - Google Patents

Derivados de acido fenoxicroman-carboxilico 6-sustituido.

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Laurence E Burgess
Christopher T Clark
Adam Cook
Christopher P Corrette
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George A Doherty
Kevin W Hunt
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Abstract

Compuestos de la Fórmula 1 (ver fórmula (I)) en donde A1, A2, W, L, G, R7a, R7b, R8, R9 y R10 tienen las definiciones que se dieron en la memoria descriptiva, son moduladores de receptor de DP2 que son útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas.

Description

DERIVADOS DE ÁCIDO FENOXICROMAN CARBOXÍLICO 6-SüSTITÜIDO La presente invención se relaciona con compuestos i novedosos, con composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de esta invención, con un proceso para fabricar compuestos de esta invención y con el uso de compuestos de esta invención en terapia. Más específicamente, esta invención se relaciona con ciertos derivados dé ácido fenoxicroman carboxílico 6-sustituido útiles jen el tratamiento y la prevención de enfermedades alérgicas tales como asma, rinitis alérgica y dermatitis atópica y otras enfermedades inflamatorias mediadas por prostaglaridina D? (PGD2) .
DP2 es un receptor acoplado a la proteína G , que se expresa selectivamente en tipos celulares que meclian la inflamación alérgica que incluyen células madre, basófilos, I eosino ílicos y células Th2 y existen pruebas crecientes de I que cumple una función crítica en la fisiopatologíá de la alergia (Hirai et. al., Journal of Experimental Medicine (2001) 193:255-261). Los ligandos endógenos para DP2 j (PGD2 y sus metabolitos activos) son creados por células madre activadas y por células Th2, y se pueden detectar fácilmente i en sitios de enfermedad alérgica. El agonismo de DP2 promueve la migración y/o la activación de basófilos, eosinofílicos y células Th2 in vitro e in vivo (Kostenis and Ulven, Trends in Molecular Medicine (2006) 12:1471-148-158), lo cual : sugiere que este receptor puede impulsar procesos de enfermedad in vivo. En apoyo de esto, ratones a los que se hizo deficientes en DP2 mediante la activación de genes a través de la recombinación homologa muestran pruebas de respuestas alérgicas reducidas en modelos preclíni asma dermatitis atópica. Se han informado resultados similares usando inhibidores de moléculas pequeñas selectivos; de DP2 (revisados en Pettipher, et . al., Nature Reviews Drug Discovery (2007) 6:313-325). ; La validación clínica para DP2 como blanco para la enfermedad alérgica también está provista por Ramatroban (BAY u34505) . Ramatroban se desarrolló originalmente !como un antagonista de receptor de Tromboxano A2 (TP) pero presentó una actividad clínica inesperada en la alergia, qu^e no se pudo explicar fácilmente por su actividad contra TP. Recientemente se ha mostrado que Ramatroban también es un inhibidor de DP2 y su actividad en modelos preclíñicos de alergia se puede recapitular usando inhibidores selectivos de DP2 pero no de TP (Sugimoto et. al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2003) 305:347-352; Takeshiti et. al., International Immunology (2004) 16:947-959). Estos hallazgos respaldan el punto de vista de que la eficacia clínica observada con Ramatroban en la enfermedad alérgica se debe a su actividad contra DP2. Ramatroban actualmente está aprobado en Japón para el tratamiento de la rinitis alérgica estacional. Basado en la validación de DP2 como un blanco de fármaco en la alergia muchos han intentado desarrollar inhibidores de DP2 para el tratamiento de la enfermedad alérgica, y el primero de éstos ahora ha ingresado en el desarrollo clínico. ; La solicitud de patente internacional, publicación número WO 2004/058164 revela entre otros, ciertos derivados de ácido fenoxifenilacético 2-sustituido que modulan el receptor selectivo de PGD2 CRTH2 (molécula homologa de receptor expresada en células Th2 ) , ahora más comúnmente denominado DP2. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como i el asma y la inflamación alérgica. · Se ha descubierto ahora que ciertos derivados de ácido fenoxicroman carboxílico que tienen un grupo unido a amida en la posición 4 del grupo fenoxi son antagonistas de jreceptor de DP2. ! De acuerdo con un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula general I: o una sal farmacéuticamente aceptable de él, en donde: A1 es hidrógeno, CN, Cl, F, Br, OMe, (alquilo de: Ci-4) o ciclopropilo; A2 es hidrógeno, Cl, Br, F, (alquilo de Ci-4) o cicloprjopilo; W es -C(=0)NR1- o - R2C(=0)-; R1 y R2 son cada uno hidrógeno o metilo; L es un enlace, - (CR3R4) n- (CRaRb)m- (CR5R6) -*, (2-4C) alquenileno, -0(1-4C alquilo)-*, -(1-4C alquilo) -0-* , -(1-4C alquilo) -S-* , (3-6C) cicloalquileno, o hetCyc1, en donde el * indica el punto de unión a G, siempre que cuando W es -C;(=0)NR2-entonces L no sea -(CH=CH)-; j m = 0, 1 o 2; n = 0 o 1; Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno' y (1-4C I alquilo) ; | R3 es hidrógeno, (1-4C alquilo) o CH20H; R4 es hidrógeno o metilo; ; R5 es hidrógeno, (1-4C alquilo), OH, -0(1-4C alquilo) !o F; R6 es hidrógeno, F o metilo, i ! o R5 y R6 junto con el carbono al cual están unidos fbrman un anillo de ciclopropilo, ¡ siempre que cuando m = 0 y n = 0, entonces R5 y R6 no formen un anillo con el carbono al cual están unidos; : hetCyc1 es un grupo que tiene la fórmula donde t es 1 o 2 y p es 0 o 1, y el * indica el punto de unión a G; G es Ar1, Ar2, naftilo, un anillo de (5-6C) cicloalquiló benzo-fusionado optativamente unido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl y OMe, un¡ anillo heterociclico de 5-6 miembros benzo-fusionado que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados independientemente de O y N, un i anillo de ( 3-6C) cicloalquiló sustituido con uno, o más sustituyentes seleccionados independientemente cié (1-4C) alquilo, un anillo de oxaespirononanilo o t-butilo,* Ar1 es fenilo optativamente sustituido con uno : o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, ¡Cl, Br, CF3, (1-4C) alquilo, OH, -0(1-4C alquilo), -S(1-3C alquilo), -SCF3, ciclopropilo, -CH2N(1-3C alquilo)2, ; -O- (2- 3C) fluoroalquilo, -O- ( 1-3C ) difluoroalquiil-O- ( 1- 3C) trifluoroalquilo, -OCH2 (ciclopropilo) , y (3-4C) alquinilo; Ar2 es fenilo sustituido con Ar3, -O-Ar4, hetAr1 o -Ó-hetAr2, en donde Ar2 se sustituye optativamente además con uño o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl y CF3; Ar3 es fenilo optativamente sustituido con uno! o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br y (1-4C alquilo) ; | Ar4 es fenilo optativamente sustituido con uno, o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br y (1-4C alquilo) / hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos j de nitrógeno y optativamente sustituido con uno! o más sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C í alquilo) ; ! hetAr2 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos I de nitrógeno y optativamente sustituido con uno! o más sustituyentes seleccionados independientemente dé (1-4C alquilo) y CF3; ¡ R7a, Rb y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; j R9 es hidrógeno, metilo, fluoro o N02; y R10 es hidrógeno, metilo o fluoro. ' Se ha hallado que los compuestos de acuerdo; con la presente invención son antagonistas de DP2 y son útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales cómo asma e inflamación alérgica. ¡ Se apreciará que ciertos compuestos de acuerdo con la invención pueden contener uno o más centros de asimetría y pueden en consecuencia prepararse y aislarse en una m zcla de isómeros tales como una mezcla racémica, o en una forma enantioméricamente pura. ' Los compuestos de la Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de ellos. Además, los compuestos de la Fórmula I incluyen otras sales de dichos compuestos que no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como compuestos intermedios para preparar y/o purificar compuestos de la Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de la Fórmula I . j Ejemplos de sales de la Fórmula I incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sodio o potasio, o sales de metales alcalinotérreos , tales como sales de calcio. Se menciona particularmente la sal de sodio.
Otro ejemplo de una sal incluye una sal de trometamina (nombre de IUPAC 2-amino-2- (hidroximetil ) -1 , 3-prop|anodiol; también denominado Tris) .
También se apreciará que los compuestos de la Fórmula I o sus sales se pueden aislar en la forma de solvatos, y por consiguiente que cualquier solvato está incluido dentro del alcance de la presente invención. : El término "( 1-4C) alquilo" usado en la presente se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente dé cadena lineal o ramificada saturada de uno a cuatro átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, en forma no ! limitante, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-l-propilo, 2-butilo, y 2-metil-2-propilo .
El término " ( 2-4C) alquenileno" como se usa; en la i i presente se refiere a un radical de hidrocarburo bivalente de cadena lineal o ramificada de dos a cuatro átomos de carbono que tiene un enlace doble. El enlace doble puede estar en la orientación cis o trans.
El término "(3-4C)" como se usa en la presente se i refiere a un radical de hidrocarburo monovalente dé cadena lineal o ramificada de 3 a 4 átomos de carbono que tiene un enlace triple. j I El término " (2-3C) fluoro alquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo de C2-C3 en donde uno de los átomos de hidrógeno se reemplaza por un á|tomo de flúor. ! El término "( 1-3C) difluoroalquilo" como se usa en la j presente se refiere a un grupo alquilo de C1-C3 en donde dos de los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno ; por un átomo de flúor. ¡ El término "( 1-3C) trifluoroalquilo" como se usa en la presente se refiere a un grupo alquilo de C1-C3 en donde tres de los átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno I por un átomo de flúor.
En ciertas modalidades, A1 es CN, Cl, (1-4C lo) o ciclopropilo.
En ciertas modalidades, A1 es CN, Cl, metilo o ciclopropilo.
En ciertas modalidades, A1 is CN, Cl o ciclopropilo.
En ciertas modalidades, A1 es CN o Cl.
En ciertas modalidades, A1 es hidrógeno. En ! ciertas modalidades, A1 es CN. En ciertas modalidades, A1 es ¡Cl. En I ciertas modalidades, A1 es (1-4C alquilo). Un ejemplo ¡de A1 es metilo. En ciertas modalidades, A1 es ciclopropilo. En ciertas modalidades, A1 es OMe . En ciertas modalidades, A1 es Br .
En ciertas modalidades, A2 se selecciona de H, Br, Cl, ciclopropilo y metilo. ¡ i En ciertas modalidades, A2 se selecciona de H, Br, Cl, y ciclopropilo. ¡ ? 1 En ciertas modalidades, A se selecciona de hidrógeno y Br .
En ciertas modalidades, A2 se selecciona de hidrógeno y Cl. j En ciertas modalidades, A2 se selecciona de hidrógeno y i ciclopropilo .
En ciertas modalidades, A2 es hidrógeno, ciertas modalidades. A2 es Cl. En ciertas modalidades, Br . En ciertas modalidades, A2 es (1-4C alquilo) . Un ej emplo particular es metilo. En ciertas modalidades, 1 A" es ciclopropilo .
En ciertas modalidades, A1 se selecciona de Cl, CN y ciclopropilo, y A2 se selecciona de H, Cl y ciclopropilo.
En ciertas modalidades, A1 se selecciona de CN, Cl y ciclopropilo, y A2 es H.
En ciertas modalidades, A1 es CN y A2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, A es Cl y A es hidrogeno.
En ciertas modalidades, A1 es ciclopropilo y A2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, A1 es Cl y A2 es Br.
En ciertas modalidades, A1 y A2 son ambos Cl .
En ciertas modalidades, A1 es Cl y A2 es cicloprojilo . En ciertas modalidades, A1 y A2 son ambos ciclopropilo.
En ciertas modalidades, A1 y A2 son ambos hidrógeno.
En ciertas modalidades, R7a y R7b son ambos hidrógeno.
En ciertas modalidades, R7a y R7b son ambos metilo).
En ciertas modalidades, R7a es hidrógeno y R7b es metilo. En ciertas modalidades, R8 es hidrógeno. En ¡ciertas modalidades, R8 es metilo.
En ciertas modalidades, cada uno de R7a, R7b y R8 es hidrogeno. ; En ciertas modalidades, R9 es hidrógeno o fluoro.; En ciertas modalidades, R9 es hidrógeno. En ¡ciertas modalidades, R9 es fluoro. En ciertas modalidades, R9 es metilo. En ciertas modalidades, R es N02. ! En ciertas modalidades, R10 es hidrógeno o fluoro.
En ciertas modalidades, R10 es hidrógeno. En I ciertas modalidades, R10 es fluoro. En ciertas modalidades, R10 es metilo. ! En ciertas modalidades, cada uno de R9 y! R10 es hidrógeno. ¡ En ciertas modalidades, cada uno de R7a, R7b, R8, R9 y R10 es hidrógeno. ! En una modalidad, W es -CONR1-. Un ejemplo de Un valor particular para R1 es hidrógeno. En una modalidad, ¡ W es -N R NHC(=0)- y -N(CH3)CO-. i En una modalidad particular, W es -C(=0)NH-. ! En una modalidad, L es un enlace.
En una modalidad, L es - (CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) -*|.
En ciertas modalidades, cuando L es - (CR3R4) n-;(CRaRb)ra- (CR5R6)-*, n es 0 o 1 y m es 0, 1 o 2. En ciertas modalidades, cada uno de R3, R4, Ra, Rb, R5 y R6 es hidrógeno de manera tal I que L se seleccione de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- y -CH2CH2CH2CH2- .
En ciertas modalidades, cuando L es - (CR3R4) n-l(CRaRb)m-(CR5R6)-* donde uno m o n es 0.
En ciertas modalidades, L es un enlace y CH2CH2. 1 En ciertas modalidades, cuando L es - (CR3R4) n-!(CRaRb) m- (CR5R6)-*, n es 0 o 1, m es 1 o 2, y R5 y R6 junto con el átomo al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo . En ciertas modalidades, cada uno de R3 y R4 cuando n es 1 cada uno de Ra y Rb es hidrógeno. Valores particulares! para L incluyen grupos -CH2 (cicloprop-1, 1, -diilo) y CH2CH2 (cicloprop-1 , 1, -diilo) que tienen las estructuras: En ciertas modalidades, cuando L es - (CR3R4) n-'(CRaRb)m- (CR5R6)-*, R5 es hidrógeno, (1-4C alquilo), OH, Í-0(1-4C alquilo) o F, y R6 es hidrógeno, F o metilo. En . ciertas modalidades, n es 1 y m es 0. En ciertas modalidades, cada uno de R3 y R4 es hidrógeno. Valores particulares! para L incluyen las estructuras: en donde el asterisco indica el punto de unión al gru o G.
En ciertas modalidades, L es - (CR3R4 )„- (CRaRb) m- (CR5R6) -* , n es 1, m es 0, l o 2, R3 es hidrógeno, (1-4C alquilo) o -CH2OH, y R4 es hidrógeno o metilo. En ciertas modalidades, cada uno de Ra, Rb, R5 y R6 es hidrógeno. En ¡ciertas modalidades, m es 0 y cada uno de R5 y R6 es hidrógeno. i Valores particulares para L incluyen las estructuras: 1 I en donde el asterisco indica el punto de unión al grupo G. Í i En ciertas modalidades, L es ( 2-4C) alquenileno . ¡ Valores particulares para L incluyen -CH2=CH2- y -CH2CH2CH=CH2-'.
En ciertas modalidades, L es -0(1-4C alquilo)-* en donde el asterisco indica el punto de unión al grupo G. Un valor particular es -OCH2-*.
En ciertas modalidades, L es -(1-4C alquilo ) -0-* en donde el asterisco indica el punto de unión al grupo G. Un valor particular es -CH2CH20-*.
En ciertas modalidades, L es -(1-4C alquilo) * en donde el asterisco indica el punto de unión al grupo G. Un valor particular es -CH2CH2S-*. I En ciertas modalidades, L es (3-6C) cicloalquileno, es decir, un anillo de cicloalquilo divalente que tiene ¿e 3 a 6 átomos de carbono en el anillo, en donde los radicales están i ubicados en diferentes átomos de carbono dentro del' anillo.
Ejemplos incluyen anillos de ciclopropileno, ciclobutileno, í ciclopentileno y ciclohexileno . Valores particulares! para L incluyen las estructuras: En ciertas modalidades, L es hetCyc1 que está representado por la fórmula ¡ en donde t y p son lo definido anteriormente y el asterisco indica el punto de unión al grupo G. Valores particulares para L incluyen las estructuras: ; En ciertas modalidades de la Fórmula I, L se selecciona de un enlace, - (CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) -* , | (3-6C) cicloalquileno, -0(1-4C alquilo)-*, -(1-4C alquilo) -0-*, y - (1-4C alquilo) -S-. ! En ciertas modalidades de la Fórmula I, L se selecciona de hetCyc1, -0(1-4C alquilo)-*, -(1-4C alquilo) -0-* , y -(1-4C alquilo) -S-* . : En ciertas modalidades de la Fórmula I, L se selecciona I de -0(1-4C alquilo)-*, -(1-4C alquilo) -0-* , y; -(1-4C alquilo) -S-* .
I En ciertas modalidades de la Fórmula I, L es hetGyc .
En ciertas modalidades de la Fórmula I, L se selecciona i de un enlace, - (CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) -* , y (3-6C) cicloalquileno .
En ciertas modalidades de la Fórmula I, L se selecciona de un enlace y - (CR3R4)„- (CRaRb) m- (CR5R6) -* .
En ciertas modalidades de la Fórmula I, L se selecciona de un enlace y CH2CH2.
En ciertas modalidades, el grupo G es Ar1. ; En ciertas modalidades, Ar1 es fenilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, ( 1-4C ) alquiloj, OH, I 0(1-4C alquilo), -S(1-3C alquilo), -SCF3, ciclopropilo, I CH2N(1-3C alquilo)2/ -0- (2-3C) fluoroalquilo, j -0-(l- i 3C) difluoroalquilo -0- ( 1-3C) trifluoroalquilo, ¡ 0CH2 (ciclopropilo) , y (3-4C) alquinilo .
En modalidades particulares, Ar1 es fenilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, CF3, metilo, etilo, propilo, ter-butilo, OH, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, S e, SCF3, ciclopropilo, CH2NMe2, OCH2CH2F, I OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3, -0CH2 (ciclopropilo) , y propiriilo. En ciertas modalidades, Ar1 es fenilo optativamente sustituido con 2 de dichos sustituyentes. En ciertas modalidades; Ar1 es fenilo optativamente sustituido con 3 de dichos sustituyentes. \ Valores particulares para G cuando está representado por Ar1 incluyen fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenijlo, 4-clorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 3, 4-diclorofenilo/ 2,4-diclorofenilo, 2 , 5-diclorofenilo, 2 , 3-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2-'cloro-4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2, 4-difluorofenilo, 2-bromofenilo, 4-bromofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, ¡ 4- ! trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2, 4-dimetilfenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2-ter-butoxifenilo, 2-etoxifenilo, 3-isopropoxifenilo, 2-trifluorometoxiferjiilo, 2- i tiometilfenilo, 3-tiometilfenilo, 4-tiometilfenilo, 4-trifluorometiltiofenilo, 2-ciclopropilfenilo, 1 4-ciclopropilfenilo, 3-ter-butilfenilo, 4-ter-butilfenilo, 4- (dimetilamino) metilfenilo, 3 , 4-dimetoxifenilo, j 2,3-dimetoxifenilo, 2 , 4-dimetoxifenilo, 3-metoxi-4-clor¡ofenilo, 2-cloro-4-metoxifenilo, 2-metoxi-4-bromofenilo, 2-metoxi-4-clorofenilo, 2-metoxi-4-fluorofenilo, 2-métoxi-4-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-4-ciclopropilfenilo, 2|-fluoro- I 5-clorofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-ploro-4-bromofenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2 , 5-dimetoxifenilo, 2- i metoxi-5-bromofenilo, 2-bromo-4-clorofenilo, 2-cloro-4-ciclopropilfenilo, 2-cclopropil-4-clorofenilo, 2 , -di loro-6-metoxifenilo, 3-metoxi-4-clorofenilo, 4-difluorometoxjifenilo, 2-cloro-4 , 6-dimetoxifenilo, 2 , 6-dimetoxifenilo, 4-cl ro-2,6-dimetoxifenilo, 2-cloro-6-metoxifenilo, 2 , 4-dicloro-6-etoxifenilo, 2-metil-4-clorofenilo, 2-etil-4-clorofenilo, 2- propil-4-clorofenilo, 2, 6-dicloro-4-metoxifenilo, 2-trifluorometil-4-clorofenilo, 2 , 4-dietoxifenilo, j 3,5-dimetoxifenilo, 2-metoxi-3-clorofenilo, 3-Gloro-5-metoxifenilo, 2, 4-trifluorometilfenilo, 2-etilfenijlo, 2-tiometil-4-clorofenilo, 2-etoxi-4-metoxifenilo, 2-metoxi-5-clorofenilo, 2-etoxi-4-clorofenilo, 2-trifluorometoxi-4-clorofenilo, 2-ter-butoxi-4-clorofenilo, 2-ciclopropilmetoxi- 4-clorofenilo, 2-isopropoxi-4-clorofenilo, 2-etoxi-4- I clorofenilo, 2-propoxi-5-clorofenilo, 4-cloro-2- ( 2-fluoroetoxi ) fenilo, 4-cloro-2- ( 3-fluoropropoxi ) fenilo;, y 2-cloro-4- (propin-l-il ) fenilo . ; Otros valores para G representado por Ar1 incluyen 2,4-di (trifluorometil) fenilo, 2-ciclopropil-4-trifluorometilfenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-metoxi-4-etoxifenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo y 2-hiciroxi-4- i clorofenilo. ¡ En ciertas modalidades de la Fórmula I, G es Ar2.| En ciertas modalidades, Ar es un grupo ; fenilo sustituido con Ar3, en donde Ar2 se sustituye optativamente también con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl y CF3. Ejemplos Ar3 incluyen I fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenijlo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, y 2,3-dimetilfenilo . i Los valores particulares para G cuando está representado por Ar2 incluyen las estructuras: fenilo sustituido con O-Ar4, en donde el grupo , Ar4 se sustituye también optativamente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl y CF3. Ejemplos de sustituyentes de O-Ar incluyen grupos fenoxi optativamente sustituidos con fluoro, cloro o bromo. Ejemplos particulares de O-Ar4 pueden estar representados por la estructura: I 19 donde X 1 y X ? se seleccionan independientemente de ; fluoro, cloro y bromo.
Ejemplos de G cuando está representado por Ar2 incluyen las estructuras: en donde X1 y X se seleccionan independientemente de j fluoro, I cloro y bromo. Ejemplos particulares de G cuando está representado por Ar2 incluyen las estructuras: En ciertas modalidades de la Fórmula I, G es Ar2 'y Ar2 es fenilo sustituido con hetAr1, en donde dicho Ar1 optativamente también se sustituye con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl y CF3. Ejemplos de sustituyentes de hetAr1 incluyen anillos de piridilo y pirimidilo. En ciertas modalidades, hetAr1 se sustituye con uno o más grupos ( l-4Calquilo) , por ejemplo, uno o más grupos metilo. Ejemplos particulares de hetAr1 incluyen1 grupos metilpirimidilo, tales como 2-metilpirimidilo . Un ¡ ejemplo particular de G cuando está representado por Ar2! es la estructura : ' En ciertas modalidades de la Fórmula I, G es; Ar2 en j donde Ar2 es fenilo sustituido con -O-hetAr2, en donde dicho Ar2 se sustituye optativamente también con uno1 o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl y CF3. Ejemplos de O-hetAr2 incluyen grupos piridinjiloxi y pirimidiniloxi, cada uno de los cuales se sustituye optativamente con CF3. Ejemplos de G cuando está representado por Ar2 incluyen las estructuras: ; Ejemplos particulares de G cuando está representado por Ar2 incluyen las estructuras: En ciertas modalidades, G es naftilo. Ejemplos incluyen 1-naftilo y 2-naftil. ¡ En ciertas modalidades, G es un anillo de (5-6C) cicloalquilo benzo-fusionado optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl y OMe . Ejemplos de anillo de (5-6C) cicloalquilo benzo-fusionado incluyen anillos de 2 , 3-dihidro-lH-indenilo y tetrahidronaftilo no sustituido o sustituido, por ejemplo, anillos de 2 , 3-dihidro-lH-inden-l-ilo, 2 , 3-dihidro-lH-inden- í 2-ilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaft-2-ilo no sustituido y sustituido. Valores particulares para el grupo G incluyen las estructuras: En ciertas modalidades, G es un heterociclo ¦ de 5-6 miembros benzo-fusionado que tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados de 0 y N. Ejemplos incluyen anillos de cromanilo, tetrahidroquinolinilo y benzodioxolilo . j Valores particulares para G incluyen las estructuras: ! En ciertas modalidades, G es un anillo ¡de (1- ¡ 6C) cicloalquilo optativamente sustituido con uno ¡ o más sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C) alquilo. Ejemplos incluyen anillos de ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo optativamente sustituidos con uno o más grupos alquilo, tales como uno o más grupos 1 metilo, I etilo, propilo, isopropilo, butilo y t-butilo. En j ciertas modalidades, G es un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más grupos metilo o t-butilo. Ejemplos particulares de G incluyen las estructuras: En ciertas modalidades, es un anillo de oxaespirononanilo . Un ejemplo particular es 1-oxaespiro [4,4] nonanilo .
En ciertas modalidades, G es un grupo ter-butilo.; En ciertas modalidades, G se selecciona de Ar1, Ar2 y un anillo de (3-6C) cicloalquilo.
En ciertas modalidades, G se selecciona de Ar1 y Ar2.
En ciertas modalidades, G se selecciona de Ar^ y Ar2, donde Ar2 es fenilo sustituido con Ar3. , Modalidades particulares de la Fórmula I incluyen compuestos en donde: Ar1 es fenilo optativamente sustituido con uno mas sustituyentes seleccionados independientemente de F, jCl, Br, CF3, metilo, etilo, propilo, ter-butilo, OH, metoxi,j etoxi, propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, SMe, SCF3, ciclopropilo, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3, : OCH2 (ciclopropilo) , y propinilo; j Ar3 se selecciona de fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 3, -dimetil fenilo, y 2 , 3-dimetilfenilo; -O-Ar4 se selecciona de grupos que tienen la fórmula donde X1 y X2 se seleccionan independientemente de fluoro, I cloro y bromo; | hetAr1 se selecciona de un anillo de piridilo y pirimidilo, cada uno de los cuales se sustituye optativamente con uno o más grupos ( 1-4C) alquilo; y O-hetAr2 se selecciona de grupos piridiniioxi y pirimidiniloxi, cada uno de los cuales se sustituye optativamente con CF3. i Ejemplos de valores particulares para grupos -L-G-incluyen grupos en donde: ; L es un enlace y G es Ar1, Ar2, naftilo, un anillo 'de (5-6 C) cicloalquilo benzo-fusionado, un anillo heterocíclico de 5- 6 miembros benzo-fusionado, un anillo de (3-6C) cicloaiquilo y i un anillo de oxaespirononanilo; ¡ j L es CH2 y G es Ar1, naftilo, o un anillo de (5-6 C) cicloalquilo benzo-fusionado; ! L es CH2CH2 y G es Ar1, Ar2, naftilo, (3-6C cicloalquilo), o ter-butilo; L es - (CR3R4) n- (CRaRb)m- (CR5R6) - y G es Ar1; L es CH2CH2CH=CH y G es Ar1; L es -OCH2 y G es Ar1; L es CH2CH2S- y G es Ar1; L es CH2CH20- y G es Ar1; L es hetCyc1 y G es Ar1; y j L es (3-6C) cicloalquileno y G es Ar1; | en donde cada uno de los grupos de G precedentes se sustituye optativamente como se definió anteriormente. i En ciertas modalidades de la Fórmula I, -L-G-j- es un grupo en donde L es un enlace o CH2CH2 y G es Ar1, Ar2, naftilo, (3-6C cicloalquilo) , o ter-butilo, o un grupo en donde L es - (CR3R4) n- (CRaR ) m- (CR5R6) - donde uno de m o n es 0 y G es Ar1.
En modalidades particulares de la Fórmula I, -L-G- es un grupo en donde L es un enlace o CH2CH2 y G es Ar1, Ar2 o un anillo de ( 3-6C ) cicloalquilo, o un grupo en donde L es -(CR3R4)n- (CRaRb)m- (CR5R6) - y G es Ar1.
En ciertas modalidades de la Fórmula I, -L-G es un I grupo en donde L es un enlace o CH2CH2 y G es Ar1 o Ar2, o un grupo en donde L es - (CR3R4) n- (CRaRb)m- (CR5R6) - y G es Ai:1.
En ciertas modalidades de la Fórmula I, -L-G es un grupo en donde L es un enlace o - (CR3R4 )„- (CRaRb) m- (CR5R6) - y G i es Ar1. ; En cada una de las combinaciones de -L-G- precedentes, G se sustituye optativamente como se describe en la Fórmula I.
En ciertas modalidades de las combinaciones de -L-G-precedentes, W es C(=0)NH.
Los compuestos de la Fórmula I incluyen compuestos de la Fórmula la en donde: A1 es CN, Cl o ciclopropilo; ¡ A es hidrogeno, Cl, Br o ciclopropilo; ! W es -C(=0)NH-; | L es lo definido para la Fórmula I; ¡ G es Ar , Ar , naftilo, un anillo de (5-6C) cicloalquilo benzo-fusionado optativamente sustituido con uno ! o más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl y OMe, un anillo heterociclico de 5-6 miembros benzo-fusioriado que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de 0 y N, o un anillo de ( 3-6C ) cicloalquilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de ( 1-4C) alquilo; Ar1 es lo definido para la Fórmula I; Ar2 es lo definido para la Fórmula I; ¡ R7a, R7b y R8 son cada uno independientemente hidrógeno1; R9 es hidrógeno, metilo, fluoro o y R10 es hidrógeno, metilo o fluoro. ¡ 1 Los compuestos de la Fórmula I también incluyen I I compuestos de la Fórmula Ib en donde: ¡ I 27 : A1 es CN, Cl o ciclopropilo; j A2 es hidrógeno, Cl, Br o ciclopropilo; W es -C(=0)NH-; L es lo definido para la Fórmula I; \ G es Ar1, Ar2, naftilo, o un anillo de ( 3-6C) ciclóalquilo optativamente sustituido con uno o más suti|tuyentes I independientemente seleccionados de ( 1-4C) alquilo; | Ar1 es lo definido para la Fórmula I; Ar2 es lo definido para la Fórmula I; j Ra, R7b y R8 son cada uno independientemente hidrógeno'; R9 se hidrógeno, metilo, fluoro o NO2; y R10 es hidrógeno, metilo o fluoro. ; Los compuestos de la Fórmula I también incluyen compuestos de la Fórmula Ic en donde: I A1 es CN, Cl o ciclopropilo; A2 es hidrógeno, Cl, Br o ciclopropilo; W es -C(=0)NH; | L es un enlace o - (CR3R4 ) n- (CRaRb) m- (CR5R6) - en donde R3,^ R4, Ra, Rb, R5 y R6 son lo definido para la Fórmula I; j G es Ar1, Ar2, naftilo, un anillo de (5-6C) cicloalquiló benzo-fusionado optativamente sustituido con uno ;? más sustituyentes seleccionados independientemente de Cl! y OMe, j un anillo heterociclico de 5-6 benzo-fusionado que tiene 1-2 heteroátomos independientemente seleccionados de O y N, o un anillo de (3-6C) cicloalquiló optativamente sustituido | con uno I o más sustituyentes seleccionados independientementej de (1- 4C) alquilo; j Ar1 es lo definido en la Fórmula I; ¡ Ar2 es lo definido en la Fórmula I; ! R7a, R7b y R8 son cada uno independientemente hidrógeno; Í R9 es hidrógeno, metilo, fluoro o N02; y ! R10 es hidrógeno, metilo o fluoro. I En una modalidad particular de la Fórmula Ic, |L es un enlace o CH2CH2. j Los compuestos de la Fórmula I también incluyen compuestos de la Fórmula Id en donde: ; A1 es CN, Cl o ciclopropilo; ! t A2 es hidrógeno, Cl, Br o ciclopropilo; ' W es -C(=0)NH-; j L es un enlace o - (CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) - en donde R3,| R4, Ra, Rb, R5 y R6 son lo definido en la Fórmula I; ¡ G es Ar1, Ar2, naftilo, o un anillo de ( 3-6C) cicloalquilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de (1-4C) alquilo; Ar1 es lo definido en la Fórmula I; ! Ar2 es lo definido en la Fórmula I; j R7a, R7b y R8 son cada uno independientemente hidrógeno,- R9 es hidrógeno, metilo, fluoro y | R10 es hidrógeno. j En una modalidad particular de la Fórmula Id, L es un I enlace o CH2CH2.
En ciertas modalidades de la Fórmula Id, G es ? Ar1, en i donde Ar es fenilo optativamente sustituido con unp o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, 'el, Br, CF3, metilo, etilo, propilo, ter-butilo, OH, metoxi,: etoxi, propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, SMe, SC F3 , ciclopropilo, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2 F , OCH F2 , OCF3, OCH2 (ciclopropilo) , y propinilo. En ciertas modalidades, Ar1 I se sustituye con uno a tres de dichos sustituyentes. En i ciertas modalidades, Ar1 se sustituye con dos de¡ dichos sustituyentes.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I o una sal de él definida anteriormente, que comprende: ¡ i 1 1 (a) para un compuesto de la Fórmula I en donde A es CN 1 y A2 es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (II): ! (II) < I en donde P1 representa un átomo de hidrógeno o uh grupo ¦, ¡ protector de carboxilo y Z representa un átomo ó grupo saliente, con un compuesto correspondiente que tiene Fórmula (III) (III) en la presencia de una base; o (b) acoplar un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde P2 es lo definido para P1 y Z2 representa -NH2 o -C(=0)OH, o un derivado reactivo de ellos, con un compuesto de la fórmula (V) H-Z3-L-G ¡ i (V) ; en donde Z3 representa -OC(=0) o NH, respectivamente, o un derivado reactivo de ellos, o ] (c) para un compuesto de la Fórmula I en donde A es Cl, (1-4C) alquilo, OMe o ciclopropilo y A2 es ( 1-4C) lquilo, cloro, bromo o ciclopropilo, acoplar un compuesto que tiene i la fórmula (VI) : (VI) i en donde P es lo definido para P y A es Cl, ( 1-4C) alquilo, o ciclopropilo, y A2 es ( 1-4C) alquilo, cloro, bromo o ciclopropilo, con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (VII) : (VII) en donde E es un grupo de retiro de electrones y Z es un átomo saliente, en la presencia de una base, y si se desea eliminar dicho grupo de retiro de electrones; o j ! (d) para un compuesto de la Fórmula I en donde G es Arx donde Arx es (1) Ar1 sustituido con ciclopropilo; o (1-4C) alquilo y optativamente también sustituido como se define para Ar1, o (2) Ar2 donde Ar2 es fenilo sustituido con Ar3 y optativamente sustituido también con F o Cl, hacer reaccionar i un compuesto correspondiente que tiene la Fórmula (VIII) (VIII) donde P4 es lo definido para P1 y Z5 es un átomo jo grupo saliente, con un compuesto que tiene la fórmula :Y-B(OH)2 donde Y es ciclopropilo, ( 1-4C) alquilo o Ar3, en la presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando;! o (e) para un compuesto de la Formula I donde L es un enlace y G es Ar1 o Ar2, hacer reaccionar un cómpuesto ? correspondiente que tiene la fórmula (IX) ¡ donde P5 es lo defi ne la fórmula Ar1-Z6 o Ar ente, en la presencia de o (f) para un compuesto de la Fórmula I donde A es ciclopropilo, R3 y R son hidrógeno y W es C(=0)NH, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (X) ligando a temperaturas de entre 100°C y 150°C y luego eliminar el grupo de retiro de electrones, si se desea, y acoplar con un compuesto que tiene la fórmula H2N-L-G cuando B es O-tBu o acoplar con un compuesto que tiene la fórmula X-L-G cuando B es NH2, donde X es un grupo o átomo saliente; o (h) para un compuesto de la Fórmula I donde A1 es ciclopropilo, A2 es hidrógeno, R9 y R10 son hidrógenoj y W es C(=0)NH, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (XI) (XI) con 3 equivalentes de ácido ciclopropilborónico en la presencia de una base adecuada, un catalizador de metal y un ligando a temperaturas de entre 90°C y 150°C, por ejemplo, de I 120°C, luego remover el grupo de retiro de electrones, si se desea, y acoplar con un compuesto que tiene la fórmula H2N-L- I G cuando B es O-tBu o acoplar con un compuesto que ¿iene la fórmula X-L-G donde B es NH2, donde X es un grupo ¡o átomo saliente; y j eliminar todos los grupos protectores y, si se' desea, formar una sal.
Los grupos protectores de carboxilo en todos los métodos carboxilo convenientes, por ejemplo los descritos en Greene & Wuts, eds . , "Protecting Groups in Organic Synthesis", John iley & Sons, Inc. Ejemplos de grupos protectcres de carboxilo incluyen grupos ( 1-6C) alquilo, tales como ! metilo, etilo, y t-butilo. La eliminación del grupo protector de carboxilo se puede realizar utilizando métodos conocidos en i la técnica. Por ejemplo, los grupos protectores de alquilo se ! pueden eliminar mediante hidrólisis, por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto protegido con un hidróxido de metal, por ejemplo, hidróxido de litio, potasio o sodid en un solvente adecuado tal como THF o un alcohol (por ' ejemplo etanol) o mezclas de ellos. Los grupos protectores de ter-butilo se pueden eliminar mediante hidrólisis ácida, por ejemplo, con TFA o cloruro de hidrógeno en un solvente orgánico.
Con referencia al proceso (a) , el átomo saliente representado por Z puede ser, por ejemplo, un ájtomo de halógeno tal como un átomo de flúor. Alternativamente, Z1 puede ser un grupo saliente tal como triflato o tosiíato. La base puede ser, por ejemplo, un hidruro o carbonato de metal i alcalino, tal como hidruro de sodio, carbonato de [sodio o carbonato de potasio, o una amina terciaria, tal como trietilamina, o N, N-diisopropiletilamina . Los splventes i convenientes incluyen N-metilpirrolidinona, o ; amidas, sulfóxidos y nitrilos, tales como DME, DIVISO o acetonitrilo . La reacción se puede realizar a una temperatura elevada, tal como en la gama de 50°C a 150°C.
Los compuestos de la fórmula (II) son conocidós y se pueden preparar tratando el derivado de bromo correspondiente que tiene la fórmula (lia) (lia) con Cu(I)CN en un solvente apropiado, tal como N-metilpirrolidona . La reacción se realiza convenientemente a temperaturas elevadas, por ejemplo de entre 100°C y 200°C tal como a 160°C.
Los compuestos de la fórmula (Ha) se pueden preparar tratando el derivado correspondiente que tiene la ¡ fórmula (Illb) (Ilb) con N-bromosuccinimida en un solvente apropiado, t'al como DMF. La reacción se realiza convenientemente una temperatura de entre la temperatura ambiente y 100 por ejemplo a 50°C.
Los compuestos de la fórmula (Ilb) en donde R8 es Me se pueden prepa haciendo reaccionar un compuesto i correspondiente de la fórmula (Ilb) en donde R es H con yoduro de metilo en la presencia de una base adecua'da, tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de cesip) o un I hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodi'o) .
Los compuestos de la fórmula (Ilb) se pueden preparar haciendo homólogo a un compuesto que tiene la fórmula j(IIc) (He) usando metodologías conocidas en la técnica [tales como éteres de enol, epóxidos, cianohidrinas , sulfonas a,ß-insaturadas, tioacetales de cetona, ásteres gíicidos, nitrilos y a-acetoxiacrilonitrilos] , para agregar la unidad i de carbono seguido por la hidrólisis reductora con cloruro de estaño (II) en condiciones ácidas . Por ejemplo, en una modalidad, el compuesto de la fórmula (lie) es puede tratar con trimetilsililnitrilo y un catalizador tal como yoduro de zinc o I2, puro o en un solvente adecuado, por ejemplo, diclorometano . La reacción se realiza convenientemente a temperatura ambiente. j El compuesto de la fórmula (11b) en donde R7a y 7b son cada uno Me se pueden preparar ciclando un compuesto que tiene la fórmula con 2-propanona en la presencia de una base adecua!da, por ejemplo una base tal como pirrolidina. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas elevadas, tales como de 50°C-100°C, por ejemplo a 80°C. ! Con referencia al proceso (b) , el acoplamiento del compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto de la j fórmula (V) se puede realizar usando las condiciones de la fórmación de enlace de amida convencionales, por ejemplo, tratando el ácido carboxílico con un agente de activación,; luego í agregando la amina en la presencia de una base. Los ¡ agentes de activación adecuados incluyen cloruro de oxalilo, | cloruro de tionilo, EDCI, HATU y HOBt . Las bases adecuadas incluyen bases de amina, por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, o amoniaco en exceso. Los solventes adecuados incluyen DCM, DCE, THF y DMF. : Alternativamente, la formación del enlace de amida se puede realizar acoplando un derivado reactivo de ujn ácido carboxílico, por ejemplo, un haluro de ácido, tal ¡como un cloruro de ácido.
En una modalidad particular, un compuesto de la 1 fórmula (IV) donde A1 es Cl, A2 es hidrógeno y Z2 es C02H se puede preparar acoplando un compuesto que tiene la fórmula (;IVa) IVa con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula donde Z es un átomo o grupo saliente, en la presencia de cloruro de cobre (I) y una base inorgánica, seguido, por la hidrólisis del éster para formar el ácido correspondiente. Las bases inorgánicas adecuadas incluyen carbonatos, tales como carbonato de cesio. Los átomos salientes representados por Z7 incluyen átomos de halógeno, por ejemplo Br o I.
I Alternativamente, Z7 puede ser un grupo saliente tal ¡como un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo, por ejemplo, un grupo triflato .
Con referencia al proceso (c) , ejemplos de grupos salientes representados por Z4 incluyen átomos de halógeno, por ejemplo F y Cl. Alternativamente, Z puede ser un grupo saliente tal como un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo, por ejemplo, un grupo triflato. Ejemplos de grupos de retiro I de electrones incluyen N02. En modalidades en donde el grupo de retiro de electrones es N02, este grupo se puede eliminar, si se desea, reduciendo el grupo nitro a un grupo amino I I usando cualquier condición de reducción conveniente (por I ejemplo, Zn y NHC1) seguida por la descomposición del grupo amino (por ejemplo, tratando el compuesto amino con nitrito de isobutilo) .
Con referencia al proceso (d) , ejemplos de un átomo saliente representado por Z5 incluyen F, Cl, Br e I.
Alternativamente, Z puede ser un grupo saliente tal como un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo, por ejemplo, u'n grupo triflato. Los catalizadores de metal de transición aaecuados incluyen catalizadores de paladio, tales como catalizadores de Pd(II), por ejemplo Pd(OAc)2 en la presencia de un ligando adecuado. El ligando puede ser un ligando de fosfato, tal como PPh3. Las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, por ejemplo carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de potasio, carbonato de sodio o carbonato de cesio. La reacción se realiza convenientemente en un solvente adecuado tal como DME, DMA, DMSO, NMP o dioxano, a temperaturas en la gama de 50°C-160°C.
Con referencia al método (e) , el átomo saliente representado por Z6 puede ser un átomo de halógeno, por ejemplo, F, Cl, Br o I. Alternativamente, Z5 puedej ser un grupo saliente tal como un grupo alquilsulfonilo o arilsulfonilo, por ejemplo, un grupo triflatjo. Los catalizadores de metales adecuados incluyen catalizadores de i paladio, tales como catalizadores de Pd(II), por ¡ejemplo, Pd(OAc)2 en la presencia de un ligando adecuado. El ligando puede ser un ligando de fosfina, tal como PPh3. la reacción se realiza convenientemente en la presencia de una base inorgánica tal como un carbonato de metal alcali o (por ejemplo carbonato de sodio o carbonato cesio) en un solvente adecuado, tal como tolueno, DMF, THF o NMP. La reacción se realiza convenientemente a temperaturas en la gama de 50°C- 160°C. ¡ Con referencia a los procesos (f), (g) y (h), las bases adecuadas incluyen bases inorgánicas, por ejemplo, fosfatos de metales alcalinos, tales como fosfato de potasio. Los ! catalizadores adecuados incluyen catalizadores de paladio, tales como catalizadores de Pd(ll), por ejemplo Pd(OAc)2 en la presencia de un ligando adecuados. El ligando puede ser un ligando de fosfina, tal como triciclohexilfosfina . Ejemplos de grupos de retiro de electrones incluyen N02. En modalidades en las cuales el grupo de retiro de electrones es N02, este grupo se puede eliminar, si se desea, reduciendo el I grupo nitro a un grupo amino usando condiciones de reducción i convenientes (por ejemplo, Zn y NH4C1) seguido la descomposición del grupo amino (por ejemplo, tratando el compuesto amino con nitrito de isobutilo) . Los solventes adecuados incluyen xileno y tolueno. La reacción se realiza convenientemente a la temperatura de reflujo del solvente.
Los compuestos de las Fórmulas (IV), (VI), (VIII), (IX), (X), y (XI) también se cree que son novedosos y se j proporcionan como otros aspectos de esta invención. j También se proporciona en la presente un compuesto de la Fórmula general le: le o una sal de él, en donde: Pg es un grupo protector; j A1 es hidrógeno, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C alquilo) o ciclopropilo; I A2 es hidrógeno, Cl, Br, F, (1-4C alquilo) o ciclopropilo; i W es -C^C NR1- o -NR2C(=0)-; ¡ R1 y R2 son cada uno hidrógeno o metilo; | L es un enlace, - (CR3R4 ) n- (CRaRb) m- (CRR6) -* , | (2- I 4C) alquenileno, -0(1-4C alquilo)-*, -(1-4C alquilo) -?|* , -(1- 4C alquilo) -S-*, ( 3-6C) cicloalquileno, o hetCyc1, e¡n donde el * indica el punto de unión a G, siempre que cuando W es -NRC(=0)- entonces L no sea -(CH=CH)-; j m = 0, 1 o 2; j n = 0 o 1; . i Ra y R se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C alquilo) ; j R3 es hidrógeno, (1-4C alquilo) o CH2OH; R4 es hidrógeno o metilo; j R5 es hidrógeno, (1-4C alquilo), OH, -0(1-4C alquilo) ¡o F; ! R6 es hidrógeno, F o metilo; ¡ o R5 y R5 junto con el carbono al cual están unidos forman un I anillo de ciclopropilo; j hetCyc1 es un grupo que tiene la fórmula ¡ I ? Ar2 es fenilo que se sustituye con Ar3, -O-Ar4, hetAr1 o -0- ? ? í hetAr , en donde Ar se sustituye optativamente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de Ef, Cl y CF3; Ar3 es fenilo optativamente sustituido con uno j o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br y (1-4C alquilo) ; Ar4 es fenilo optativamente sustituido con uno ' o más sustiyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br y (1-4C alquilo) ; hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y optativamente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de. (1-4C alquilo) ; hetAr2 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y optativamente sustituido con un ! o más sustituyentes seleccionados independientemente de [ (1-4C alquilo) y CF3; R7a, R7b y R8 son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; ' R9 es hidrógeno, metilo, fluoro o O2; y : R10 es hidrógeno, metilo o fluoro. ' El grupo protector representado por Pg en la Fórmula le puede ser cualquier grupo protector de carboxilo, por ¡ejemplo ios descritos en Greene & uts, eds . , "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc. Ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen grupos (1- 6C) alquilo, tales como metilo, etilo y t-butilo. ¡ Se apreciará que los procesos mencionados anteriormente pueden comprender la formación de un compuesto intermedio de la Fórmula le en donde Pg es un grupo protector de carboxilo (por ejemplo ( 1- 6C) alquilo, tal como metilo o etilo), cuyo grupo protector se elimina para dar el compuesto de la Fórmula I. Dichos compuestos forman otro aspectoj de la invención. Los compuestos de la Fórmula le tambiéri pueden funcionar como profármacos de compuestos de la Fórmula I.
La capacidad de los compuestos de ensayo de actuar como antagonistas de receptor de DP2 se puede demostrar mediante el ensayo descrito en el Ejemplo A.
Los compuestos que son antagonistas de DP2 son útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos mediados por PGD2, por ejemplo, enfermedades o trastornos asociados con la sobreproducción o mala regulación de PGD2. \ Como se usa en la presente, el término tratamiento incluye la profilaxis asi como el tratamiento ¡de una condición existente. j Ejemplos de trastornos o enfermedades que sej pueden tratar con compuestos de acuerdo con la invención incluyen i enfermedades inmunológicas . Además, los compuestos; de la invención pueden ser útiles para tratar enfermedades y trastornos inflamatorios. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para tratar la picazón/prurito.
Ejemplos de enfermedades inmunológicas incluyen i enfermedades inflamatorias alérgicas, tales comó asma, dermatitis, rinitis alérgica, urticaria, anafilaxis, angioedema, alergias, hipersensibilidad al contacto (por ejemplo, sensibilidad al níquel) , hipersensibilidad a fármacos y conjuntivitis alérgica además de enfermedades autoinmunes inflamatorias tales como síndromes j hiper-eosinofílieos , soriasis, trastornos de células! madre sistémicos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad intestinal inflamatoria y artritis.
Ejemplos de enfermedades inmunológicas incluyen enfermedades inflamatorias alérgicas tales como; asma, dermatitis atópica, rinitis alérgica, alergias estacionales, alergias a alimentos, hipersensibilidad al contacto (por ejemplo, sensibilidad al níquel) , síndromes j hiper-eosinofílicas y conjuntivitis alérgica. ; Otros ejemplos de enfermedades inflamatorias alérgicas incluyen asma (que incluye asma leve a moderada, asma severa, asma refractaria, asma resistente a los esteroides, asma i insensible a los esteroides, y asma inducida jpor el ejercicio), alergias tales como alergia/anafilaxis ¡severa, alergias a los alimentos, alergias a plantas, alergias a fármacos, alergia al látex, reacciones alérgicas a picaduras venenosas, rinitis alérgica estacional y rinitis álérgica perenne, rinosinusitis crónica, fibrosis quistica, enfermedades y trastornos eosinofilicos (que incluyen gastroenteritis eosinofilica, esofaguitis eosinjofilica, neumonía eosinofílica aguda, neumonía eosinofílica ¡crónica, eosinofilia pulmonar (Enfermedad de Loeffer) , síndrome de eosinofilia-mialgia, síndrome de Chrug-Strauss , fascitis eosinofílica, celulitis eosinofílica familiar, eosjinofilia cutánea, rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia, eosinofilia familiar, y reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos), síndrome de hiper IgE, enfermedades i alérgicas del tracto gastrointestina, enfermedad celíaca, enteropatía inducida por gluten, intolerancia al ¡ gluten, reacción de hipersensibilidad aguda, y reacción de hipersensibilidad retardada.
Otros ejemplos de enfermedades inflamatorias alérgicas incluyen alergia/anafilaxis severa, gastroenteritis eosinofílica, esofaguitis eosinofílica, asma severa, asma I refractaria, asma de resistencia a esteroides, enfermedades j alérgicas del tracto gastrointestinal, enfermedad celíaca, enteropatía inducida por gluten, intolerancia al l gluten, I reacción de hipersensibilidad aguda, y reacción de hipersensibilidad retardada.
Otras enfermedades o trastornos que se pueden tratar con compuestos de la invención incluyen enfermedades intestinales inflamatorias tales como enfermedad de Crohn, ¡ colitis ulcerativa, ileitis y enteritis, vasculitis, sind ome de Behcet, soriasis y dermatosis inflamatorias tales como dermatitis, eczema, urticaria, patologías cutáneas virales tales como aquellas derivadas del papilomavirus humano, infección por VIH o RLV, patologías bacterianas, fúngicas y patologías cutáneas de otros parásitos, y lupus erifematoso cutáneo, enfermedades alérgicas respiratorias tales como enfermedades de hipersensibilidad pulmonares, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares, enfermedades I autoinmunes tales como artritis (que incluye reumajtoide y soriásica) , lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves , glomerulonefritis y similares, rechazo de injertos (que inluyen rechazo de aloinjertos y enfermedad de injertó contra huésped) , por ejemplo, rechazo de injerto de piel, rechazo de transplante de órgano sólido, rechazo de transpl'ante de médula ósea, fiebre, trastornos cardiovasculares tales como insuficiencia cardiaca aguda, hipotensión, hipertensión, i angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, enfermedad ¡ de arterias coronarias, restenosis, trombosis y estenosis vascular, trastornos cardiovasculares tales como J lesión cerebral traumática, ataque, lesión de reperfusión isquémica y aneurisma, cánceres de mamas, de piel, de próstata, de cuello, de útero, de ovarios, de testículos, de vejiga, de pulmón, de hígado, de laringe, de cavidad oral, de I colon y del tracto gastrointestinal (esófago, estómago, páncreas) , de cerebro, de tiroides, del sistema sanguíneo y linfático, fibrosis, enfermedad del tejido conectivo y sarcjodiosis, j condiciones genitales y reproductivas tales como dijsfunción eréctil, trastornos gastrointestinales tales como gastritis, úlcera, náuseas, pancreatitis y vómitos; trastornos neurológicos , tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño tales como narcolepsia, síndrome de apnjeas del i sueño y Síndrome de Pickwick, dolor, trastornos renales, trastornos oculares tales como glaucoma, enfermedades infecciosas, infecciones virales tales como VIH, infecciones bacterianas tales como sepsis, inflamación, enrojecimiento, congestión nasal y otitis media. ! Otras enfermedades o trastornos que se pueden tratar con compuestos de la invención incluyen enfermedades intestinales inflamatorias tales como deficiecia de IgA, dermatosis inflamatoria tal como urticaria crónica, urticaria! aguda, i dermatitis seborreica, dermatitis por contacto, pénfigo y dermatitis exfoliativa (eritroderma) , derimatitis i herpetiforme, triquinosis, migrañas por lavas viscerales, tricuriasis, ascariasis, estrongiloidiasis , infección por I lombriz intestinal, clonorquiasis , pragonimiasis , i I fascioliasis, cisticerosis, equinococosis, filariasis, esquistocomiasis, brucelosis, fiebre de arañazo de gato, linfocitosis infecciosa, coccidiodomicosis ¡ aguda, mononucleosis infecciosa, enfermedad micobacjteriana, escarlatina, tuberculosis, y lupus eritematoso cutáneo, enfermedades alérgicas respiratorias tales como enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, aspergilosis broncopulmonar alérgica, eosinofilia pulmonar tropical, y similares, enfermedades autoinmunes tales como mastocitosis, vasculitis leucocitoclástica, vasculitis urticaria, leucocitosis basófila, hipofunción adrenal y similares, trastornos cardiovasculares tales como anemias hemólíticas positivas de Coombs, tiroiditis de Hashimoto, síndrome de Goodpasture, enfermedad del suero, poliarteritis j nudosa, síndrome de Dressler, síndrome de Wiskott-Aldrich, esclerodermia, cirrosis, y sarcoidosis, y trastornos oculares tales como queratoconjuntivitis vernal, queratoco untivitis atópica, conjuntivitis papilar gigante. ¡ Por consiguiente, otro aspecto de esta invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones i I médicas en un mamífero mediadas por PGD2, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos' de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de jél o un profármaco de él en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno. j Otro aspecto de esta invención proporciona un¡ método para tratar enfermedades o condiciones médicas en un mamífero mediadas por el receptor de DP2 que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I o; una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable de él j en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicho trastornó.
Otro aspecto de esta invención proporciona un1 método para tratar enfermedades o condiciones médicas en un mamífero que involucra a la célula T Th2 a través de la producción de 11-4, 11-5 y/o IL-13 que comprende administrar a dicho j mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I o una sal o un I profármaco farmacéuticamente aceptable de él en una cantidad I efectiva para tratar o prevenir dicho trastorno. ¡ Otro aspecto de esta invención proporciona unj método para tratar enfermedades o condiciones médicas en un mamífero I que involucra la activación y el tráfico de granülocitos (célula madre, eosinofilico, neutrófilo, basófilo, etc.) que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I o una sal o un profármaco farmacéuticamente i aceptable de él en una cantidad eficaz para tratar o prevenir dicho trastorno.
La frase "cantidad eficaz" significa una cantidad del I compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento, es suficiente para (i) tiratar o prevenir una enfermedad, condición o trastorno particular mediado por PGD2, (ii) atenuar, mejorar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, I o (iii) prevenir o retardar el inicio de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular [¿escrita en la presente. ! La cantidad de un compuesto de la Fórmula j I que corresponde a dicha cantidad varía según factores tales como el compuesto particular, condición de enfermedad y su severidad, la identidad (por ejemplo el peso) del mamífero que necesita el tratamiento pero puede de todos modos ser determinada habitualmente por un experto en la técnica.
Como se utiliza en la presente, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o ¡está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente e incluye, en forma no limitante, cerdos, perros,! ratas, ratones, hámsteres, e incluye humanos. I Esta invención también proporciona compuestos de la Fórmula I para su uso en el tratamiento de condiciones i mediadas por PGD2. ¡ Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I en la preparación de un medicamento ¡para la terapia, tal como para el tratamiento o la prevenjción de condiciones mediadas por PGD2. Otros compuestos cjue son antagonistas de DP2 son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos mediados por metabolitos de PGD2 y otras prostaglandinas y sus metabolitos correspondientes que pueden estar actuando a través del receptor de DP2.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con uno o más fármacos adiciona Iles que funcionan a través del mismo mecanismo de acción oj de uno diferente. Ejemplos de ellos incluyen compuestos antiinflamatorios, esferoides (por ejemplo, dexametasona, cortisona y fluticasona) , NSAID (por ejemplo, ibuprofeno, indometacina, y cetoprofeno) , antihistaminas, y antileucotrienos (por ejemplo, Singulair®) .
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo mediante aplicación dérmica (es decir, aplicación tópica a la ¡ piel), transdérmica, o en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, en forma rectal u oral), a la nariz, a los pulmonejs, a la musculatura o a la vasculatura.
Los compuestos se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, cremas, tabletas, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, aspersiones, supositorios, geles, emulsiones y dispositivos de suministro de fármacos tales como parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en preparaciones farmacéuticas, por ejemplo diluyentes, portadores, modificadores de pH, edulcorantes, ! agentes de volumen, y otros agentes activos. Si se desea la administración parenteral, las composiciones son estériles y en una forma de solución o suspensión adecuada ipara la inyección o infusión. Dichas composiciones forman otro aspecto de la invención.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un I compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de ella, como se describió anteriormente aquí. En una modalidad, la composición farmacéutica incljuye el compuesto de la Fórmula I junto con un diluyente o portador I farmacéuticamente aceptable. i i De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de él, para su uso I en el tratamiento de un trastorno inmunológico .
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I o ' una sal farmacéuticamente aceptable de él, en la fabricación de un ¡ medicamento para tratar un trastorno inmunológico, ¿lefinido i anteriormente. j Los siguientes ejemplos ilustran la invención. j En los ejemplos que se describen a continuación, a menos ¡ que se indique de otro modo, todas las temperaturas se dan en grados Celsius. Los reactivos se compraron a proveedores comerciales j tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, | TCI o Maybridge, y se usaron sin otra purificación a menos que se indique de otro modo. Tetrahidrofuran (THF) , diclorometano (CH2CI2, cloruro de metileno) , tolueno, y dioxano se compraron a Aldrich en frascos de sello seguro y se usaron comb se los recibió. ' Las reacciones que se exponen a continuación se realizaron en general bajo presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se diga ! de otro modo) en solventes anhidros, y los matraces de las reacciones estaban normalmente equipados con tabiques de goma para la introducción de sustratos y reactivos con una jeringa. La cristalería se secó al horno y/o mediante secado térmico.
Se obtuvieron espectros de 1HNMR como soluciones jen CDC13 o CD3OD (informados in ppm) , usando tetrametilsilaiio (0,00 ppm) o solvente residual (CDCI3; 7,25 ppm; CD3OD; 3 ;30 ppm) como el estándar de referencia. Cuando se informan multiplicidades de picos, se usan las siguientes abreviaturas: s (singulete), d (doblete), t (tripllete) , m (multiplete) , br (ensanchado), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Cuando se dan constantes de acoplamiento se informan en Hertz (Hz) . j La separación de mezclas racémicas para ¡ aislar enantiómeros se realizó como se describe a continuación en una columna de CHIRALCEL® OJ-H (Chiral Technologie|s, West Chester, PA) , en donde la composición de empaquetado es celulosa tris ( -metilbenzoato) que recubre 5 µ? ¡ gel de sílice. La pureza enantiomérica se determinó usando una columna CHIRALPAK® QD-AX ( (Chiral Technologies, West phester, PA) , que es una columna basada en quinidina (QD) . j j Compuestos particulares de la invención incluyen: j Ácido 6-ciano-7- ( 4- ( 4-clorofenilcarbamoil ) fenoxi ) croman- I 4-carboxílico; ! Ácido 7- ( - ( 4-clorofenilcarbamoil ) fenoxi ) -6-ciano-4-metilcroman-4-carboxílico; ¡ Ácido 7- (4- ( -clorofenilcarbamoil ) fenoxi) -6-ciano-2, 2- i dimetilcroman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-ciano-7- (4- (2, 4-diclorofenilcarbamoil ) fenoxi) croman- 4-carboxílico; ' Ácido 6-ciano-7- (4- ( fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-ciano-7- (4- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 7- (4- (4-clorobenciloxicarbamoil) fenoxi) -6-cianócroman-4-carboxílico; Ácido 6-ciano-7- (4- (3, 4-diclorofenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) -2-nitrofenoxi) croman-4-carboxílico; ! Ácido 6-cloro-7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; ; Ácido 6-cloro-7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilico; Ácido 6-cloro-7- ( 4 - ( fenetilcarbamoil ) fenoxi ) crornan- -carboxílico; i Ácido 6-cloro-7- (4- ( 4-fenilbutilcarbamoil ) fenoxi) cjroman-4-carboxilico; \ Ácido 6-cloro-7- (j4- (4- (3-clorofenil ) butilcarbamoil ) fenoxi) croman-4 -carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (;4- (4- (4-clorofenil) butilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; i Ácido (Z) -6-cloro-7- (4- (4- ( 2-clorofenil ) but-3-enilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7-(L-(4- (2-clorofenil ) butilcarbamoil ) fenoxi) croman-4 -carboxilico; Ácido (Z) -6-cloro-7- (4- ( - (2 , 4-diclorofenil ) but-3- I enilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4-1(4- (2, 4-diclorofenil) butilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2-metilfenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ¡ I Ácido 6-cloro-7-|(4- (2, 4-dimetilfenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4 -carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( -metilfenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ! I Ácido 7- (4- (4-bromofenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilico; I I Acido 6-cloro-¡7- (4- (4 ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4 -carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( 2-ciclopropiletilcarbamoil ) fenoxij) croman 4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (2 ' -clorobi'fenil-4 il) etilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ; Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2 metilfenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 7- (4- ( 4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6 i clorocroman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (2 ' , 3-diclorobifenil-4 i il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; | Acido 6-cloro-7- (4- (2-cloro-4 ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4 -carboxilico; Ácido 6-cloro-7- ( 4- (2- ( 3-clorobiíenil-4 il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 7- ( - (2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi ) -6 clorocroman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (21 , 5-diclorobifenil-2 il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-eloro-2 ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 7- ( 4- ( 4-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi ) -6 clorocrornan- -carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (4-ciclopropil-2 metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-di loro-6-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 8-bromo-6-cloro-¡7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) -6, 8-diciclopropilcroman-4-carboxilico; Acido 6, 8-diciclopropil-7-|( 4- (2, 4-diclorofenetiylcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) -6-ciclopropilcroman-4-carboxilico; ¡ I Ácido 6-ciclopropil-7-(4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-8-ciclopropil-7- ;( - ( 2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 6-ciano-7- ( - ( - ( (dimetilamino) metil ) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-! carboxilico; Ácido 6-ciano-7- ( - ( 1 , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6, 8-dicloro-7- (4- (4- i clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 7- ( 4- ( (2-fenilciclopropil ) carbamoil ) fenoxi ) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilico; Ácido 7- (4- ( ( 3-metoxifenetil ) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4- dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico; Ácido 7- (4- ( ( 4-fluorofenetil ) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4 dihidro-2H-cromeno-4-carboxilice-Ácido 7- ( 4- ( (4- ( trifluorometil ) fenetil ) carbamoil ) fenoxi ) -6 ciano-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico; j Ácido 7- (4- ( (2- (4-clorofenil) ciclopropil) carbamoil) fenoxi) -6 ciano-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico; ' Ácido 7- (4- (croman-3-ilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianoC|roman-4 carboxilico; j I Ácido 6-ciano-7- (4- ( 6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2 i ilearbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 6-ciano-7- ( 4- (nafjtalen-1 ilmetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; ! Ácido 6-ciano-7- (4- (2- (naft.alen-1 ii ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; Ácido 6-ciano-7- (4- (2- (nafjtalen-2 il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 7- (4- (4-ter-Butilfenetilcarbamoil) fenoxi) -6 cianocrornan- -carboxilico; Ácido 7- (4- (2- (bifenil-4-il ) etilcarbamoil) fe oxi) -6 cianocroman- -carboxilico; Ácido 7- (4- (2-bifenil-4-il) etilcarbamoil) fehoxi) -6 clorocroman-4-carboxilico; i i Acido 6-cloro-7-(4-((R) -2-fenilpropilearbamoil ) fenoxi ) croman 4-carboxílico; i Ácido 6-cloro-7- (4- ( (S) -2-fenilpropilcarbamoil ) fenoxij) croman 4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (4 clorofeni1 ) propilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilice-Ácido 6-cloro-7- (4- (2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4 carboxilico; Ácido 6-cloro-¡7- (4- (2 (trifluorometoxi ) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ; Ácido 6-cloro-7- (4- ( 2-fenoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4 carboxilico; i Ácido 6-ciano-7- (4- (3 ' , 41 -dimetilbifenil-3 ilearbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 7- (4- (bifenil-3-ilcarbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4 carboxilico; Ácido 7- ( - (bifenil-4-ilcarbamoil ) fenoxi ) -6-cianocroman-4 carboxilico; Ácido 7- ( 4- ( 1 -clorobifenil- -ilearbamoil) fenoxi ) -6 cianocrornan-4 -carbo ilico; Ácido 6-ciano-7- (4- (3- ( 2-metilpirimidin-4 il) fenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( ' -cloro-6-fluorobifeni1-3 ilearbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; 1 Ácido 6-ciano-7- ( - (1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2 ilearbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; ! i Ácido 7- (4- (5-cloro-2, 3-dihidro-lH-Índen-2 ilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxí lico; j Ácido 7- ( 4- ( 4-clorofenilcarbamoil ) fenoxi ) -6-cianoc|roman-4 carboxilico; Ácido 6-ciano- - ( 4- ( 4 I (trifluorometil ) fenilcarbamoilfenoxi ) croman-4-carboxíjico; Ácido 6-ciano-7- (4- (naftalen-2-ilcarbamoil } fenoxi) croman-4 carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (3- (4 clorofenil ) propilcarbamoil ) fenoxi ) croman- -carboxilico; Ácido 6-eloro-7- (4- ( 3-fenilpropilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4 carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( 2 -clorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4 carboxilico; Ácido 6-cloro-7-;(4- (2, 6 diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman- 4 -carboxilico; ! I Ácido 6-cloro-7-!(4- (2, 4 difluorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4 -carboxilico; Acido 6-cloro-7- ( 4- (2-ciloro-6 i fluorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; | Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-hidroxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman 4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (4-hidroxifenetilcarbamoil) fenoxi]] croman 4-carboxilico; ! Ácido 6-cloro-7- (4- ( 4-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi) carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (naf¡talen-l il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (naftalen-2 il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7-;(4- (2, 5 dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxí1ice-Ácido 6-cloro-7- (4- (2, 3 dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; Ácido 7- (4- ( 5-bromo-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) -6 clorocroman-4-carboxílico; ¡ Ácido 7- (4- (2-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4 carboxílico; Ácido 7-(4-(2-(bifenil-2-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6 clorocroman-4-carboxílico; j I Ácido 6-cloro-7- (4- (2 i ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- ( ' -clorobifenil-2 il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (3 ' -clorobifenil-2 i il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (21 -clorobifenil-2 I il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; \ Ácido 6-cloro-7- (4- (2-¿loro-4 fluorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (2-cloro-4- (trifluorometil Ácido metoxifenetilcar amo ) enox ) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (2-cloro-4-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; J Ácido 6-cloro-7- (4- (4-f'luoro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- ( 4- (2-metoxi-4- i (trifluorometil ) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carb¿xílico; Ácido 6-cloro-7-;( 4- (2, 5-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; | Ácido 6-cloro-7- (4- (5-cloro-2-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi) croman-4-carboxílico; Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- 4- ( 2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi) croman-4-carboxilico; ! Ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi ) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-ciano-7- (4- (41 -metilbifenil-3-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-ciano-7- (4- (31 -metilbifenil-3-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; : Ácido 6-ciano-7- (4- (2 ' , 3 ' -dimetilbifenil-3- ! I ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 7- (4- (2- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5 il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( (2, 3-dihidro-lH-inden-2 il)metilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (ji- (2- (p toliltio) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4 -carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (4 clorofeniltio) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( 2-etoxofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4 carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (¡4- (2- (2 clorofenoxi ) etilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxiIco; Ácido 7- (4- (2-ter-butoxifenetilcarbamoil) fenoxi) -6 clorocrornan-4 -carboxilico; Ácido 6-cloro-í7- ( 4- (2 I (metiltio) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-|7- (4- (4 (metiltio) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 1- ( 3-clorofenil ) pirrolidin-3 ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (1- ( 3-clorofenil ) piperidin-4 ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxi1ice-Ácido 6-cloro-7- (4- (1- (3- (trifluorometil) fenil ) azetidin-3 ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; i Ácido 6-cloro-7- (4- (1- (3- ( trifluorometil ) fenil ) pirrolidin-3- ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( 1- (3- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; ' Ácido 6-cloro-7- (4- (1- (2, 4-diclorofenil ) pipejridin-4-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; ! Ácido 6-cloro-7- (4- ( (S) -1- ( 3-clorofenil ) pipejridin-3-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; ! Ácido 6-ciano-7- (4- ( (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) metilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilico; ¡ Ácido 7- (4- ( 4-ter-butilciclohexilcarbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilico; | Ácido 7- (4- ( 4-clorofenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) -2-metilfenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilico; ¡ I Ácido 6-ciano-7- (4- ( (R) -2-fenilpropilcarbamoil ) fenoxi) croman- i 4-carboxilico; ; Ácido 6-ciano-7- (4- ( (S) -2-fenilpropilcarbamoil ) fenoxi) croman- ! 4-carboxilico; , Ácido 7- ( 4- ( 1- ( 4-Clorofenil ) propan-2-ilcarbamoil) fenoxi ) -6-cianocroman-4-carboxílico; ¡ I Acido 7- ( - ( 4-cloro-3-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi ) -6-cianocroman-4-carboxilico; I Ácido 7- (4- ( 3-ter-butilfenilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianócroman- 4-carboxílico; j Ácido 6-ciano-7- (4- ( 3-isopropoxifenilcarbamoil ) fenoxij) croman- 4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7 - ( 4 - ( 3, 4-diclorobencilcarbamoil ) fenoxij) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-|7- (4- (4- ( trifluorometil ) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxíico; Ácido 6-cloro-7-(4- (3, 4- I diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxí lico; j Ácido 6-cloro-7-i(4- (2, 3-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxí lico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( -metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ' Ácido 6-cloro-7- (4- (3, 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 7- (4- (4-ter-butilfenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilico; I Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ¡ Ácido 6-cloro-7-|(4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; | Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; | i Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-metilfenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; i i Acido 6-cloro-7- (4- (4- (trifluorometiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- ¡ carboxilico; ¡ Ácido 6-cloro-7-;(4- (3, 5-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; i Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-fenoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) cjroman-4-carboxilico; | Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ¡ Ácido 6-cloro-j7- (4- (3- (trifluorometil ) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-j7- (4- (2- (trifluorometil ) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; i Ácido 6-cloro-7- (4- (2-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 6-ciano-y-(4- (3- (trifluorometil ) fenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido cis-6-cloro-7~( - ( 4-fenilciclohexilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; j Ácido trans-6-cloro-7- (4- (4-fenilciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; ! ¡ Ácido 7- (4- (4-ter-butilciclohexilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (4, 4-dimetilciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico1; Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-fenilciclohexilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; | I Ácido 6-cloro-7- (¡4- (3- (3- l clorofenil) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4-metilfenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (¡4- (3- (4-metoxifenil ) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- ('4- (3- (4- (metiltio) fenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (jí- (3- (3-metoxifenil ) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4-clorofenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxíjlico; Ácido 6-cloro-7- (4- (3- I fenilciclopentilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico;' Ácido 6-cloro-7-'(4- (3-p- I tolilciclopentilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico;| I Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (3-clorofenil ) ciclopentilcarbamoil ) fenoxi ) cromán-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4-clorofenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (3-metilfenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7-(|4-(3-(3- (trifluorometil ) fenil ) ciclopentilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4- i carboxilico; j Ácido 6-cloro-7- (¡4- (3- (3-fluorofenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxiico; Ácido 6-cloro-7- (¡4- (3- (3- (metiltio) fenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4- ' carboxilico; | Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (3, 4-diclorofenil ) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4-metoxifenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4- (metiltio) fenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- {k-(4- (4-clorofenil) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 3-fenilciclobutilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (1- ( 4-clorofenil ) -3-hidroxipropan-2-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7-(4-(3, 3-dimetilbutilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 2-ciclohexiletilcarbamoil ) fenoxi j croman- 4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( -clorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi) croman-4-carboxílico; j Ácido 6-cloro-7- ( 4- (2 , 4-dielorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi) croman-4-carboxilico; j Ácido 6-cloro-7-(4-(2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -3-metilfenoxi) croman-4-carboxilico; ! Ácido 6-cloro-7- (4- (2- ( 4-clorof¡enil ) -2-hidroxietilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; 1 Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (2-clorofenil ) -2-hidroxietilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ' I Acido 6-cloro-7- ( 4- (2-ciclopentiletilcarbamoil ) fenoxi ) croman- 4-carboxilico; Ácido 7- ( 4- ( 1-oxaespiro [ 4.4 ] nonan-3-ilcarbamoil) fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxílico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (2- ( -clorofenil ) -2-metoxietilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilice-Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (4-clorofenil) -2-fluoroetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; j Ácido 6-cloro-7- (4- (3, 5-dimetoxifen-etilcarbamoil)| fenoxi ) croman-4-carboxilico; j Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-cloro-2-metoxifen-etilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; j Ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2- ( trifluoro-metil ) fenetil- carbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilico; j Ácido 7- (4- (2- (benzofd] [1, 3] dioxol-4-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilico; \ Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (1- (4- (trifluorometil) fenil) -lH-pirrol- 2-il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; ¡ Acido 6-cloro-7- (4- (2- ( 4-clorofenjil) -2,2-difluoroetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico ! Ácido 6-cloro-7- (4- ( 2-etilfenetilcarbamoil ) fenoxi) c'roman-4-carboxilico; ! i Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (2, -diclorof^nil) -2-hidroxietilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-etoxifen-etilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; j Ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2- ( ciclOpropil-metoxi) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; | Ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2- (2- I metoxietoxi) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (4, 5-dicloro-2-etoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- ( 4- (4-cloro-2-isopropoxi-fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; \ i Ácido 6-cloro-7- ( - ( -cloro-2- ( trifluorometoxi ) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4- ' carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (3, 5-diclorofen- etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( (1,2, 3, -tetrahidronaftalen-1-il ) metilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- ( 4-clorofenoxi ) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- ( 4-cloro-2-fenoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; j Ácido 6-cloro-7- (4- ( 4-cloro-2- ( 4-clorofenoxi) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- ( 3-clorofenoxi ) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; j Ácido 6-cloro-7- (4- (2- ( 2-clorpfenoxi ) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; | Ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2- (3-clorofenoxi ) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (3, -diclorofenoxi ) -5-fluorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; ] Ácido 6-cloro-7- (4- (2- (2, -diclorofenoxi ) -5-fluorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico; ¡ j Ácido 6-cloro-7- (4- ( 4-clo¿o-2- ( 2-fluoroetoxi) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2- (3-fluoropropoxi ) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2-cloro-6-metoxifen-etilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; Ácido 6-cloro-7- (4- (2, 6-dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico; í Ácido 5-cloro-7- (4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) Qroman-4-carboxílico; ' Ácido 7- (4- ( (1- (4-clo¡rofenil) I ciclopropil) metilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianocroman-4- ¡ carboxilico; ¡ Ácido 6-cloro-7- (4- ( 2-fenoxietilcarbamoil ) fenoxi) c!roman-4-carboxilico; Ácido 7- (4- (2, 4-bis (trifluorometil ) fenetilcarbamoil) ¡fenoxi) -6-clorocrornan- -carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4j- (2, 4, 6- I trimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; Ácido 6-cloro-7- (4- (4- (difluorometoxi ) fenetilcarbamoil) fenoxi ) croman- -carboxilico; Acido 6-cloro-7- (4 - (2, 6-dicloro-4- I metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico; | Ácido 6-cloro-7-;(4- (2, 4-dietoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; j Ácido 6-cloro-7- (4- (2-clóro-4, 6-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico; | Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-etoxi-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman- -carboxil ice-Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 2-etoxi-4-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico; : sodio de los compuestos mencionados. í Ejemplo A Ensayo de Inhibición de la unión a DP-2 La secuencia de codificación de DP2 humano se introdujo en la linea de células leucémicas humanas K562 mediante electroporación y se obtuvieron clones estables que expresan DP2 limitando la dilución seguido por el manchado de la superficie celular con un anticuerpo monoclonal Le rata especifico de DP2 humano. Se prepararon membranas desde uno de estos clones que expresan DP2 y se usaron para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invención para inhibir la unión de prostaglandina D2 (PGD2) a su receptor DP2 en la presencia de una o más de las siguientes concentraciones de proteínas del suero, 0,1% BSA, 1% HSA o 4% HSA, mediante el siguiente procedimiento. Las membranas (1,25 µg/receptáculo para 0,1% BSA y 6 µg/receptáculo para 1% o 4% HSA) se mezclaron con PGD2 marcada por 3H y diferentes concentraciones de compuestos del ensayo en 150 L de tampón de unión (50 mM Tris-HCl, pH 7,4, 40 mM MgCl2, 0,1% albúmina de suero bovino, 0, 1% NaN3) en placas de polipropileno de base con forma de U de 96 receptáculos. Después de la incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, el i ensayo se transfirió a una placa de filtración ¡ (#MAFB; Millipore Corporation, Bedford, MA) , y se lavó tres veces con tampón de unión. Se midió la radioactividad con un ¡contador de centelleo (TopCount; PerkinElmer Life Sciences, ! Boston, A) . Se determinó la unión no específica mediante incubaciones en la presencia de 1 µ PGD2 no marcadi o 5 µ? de un antagonista de DP2 conocido. Se determinaron los valores de EC50 para la inhibición de la unión para cada i compuesto ensayado desde el punto de inflexión de una curva i logística de 4 parámetros estándar ajustada a los 1 valores obtenidos. Los compuestos de la invención tuvieron valores de EC50 menores que 5 micromolares en uno o más de los ensayos de unión. Ciertos compuestos de la invención tuvieron valores de EC50 menores que 1 micromolar en uno o más de los ensayos de unión. Ciertos compuestos de la invención tuvieron valores de EC50 menores que 0,5 micromolar en uno o más de los ensayos de unión. Ciertos compuestos de la invención tuvieron valores de i EC50 menores que 0,25 micromolar en uno o más de los 1 ensayos I de unión. j Cuando ciertos compuestos de la invención preparados como mezclas racémicas se separaron para aislar cada enantiómero, se descubrió que un enantiómero era más potente que el otro enantiómero cuando se ensayó en el ensayo de inhibición de la unión a DP2 como se describió anteriormente. ¡ Los valores de EC50 para los compuestos de la invención cuando se ensayaron en un ensayo de inhibición de la lunión a DP2 como se describió anteriormente se proporcionan en la i Tabla A. ! EC50 (nM) EC50 (Nm) EC50 (nM) Ej. N° 4% HSA 1% HSA 0,1% BSA 1 400, 1 16, 6 2 70 3 5000 129, 4 4 10, 7 5 37, 4 6 77, 3 7 19 8 16 9 203 225 10 13,9 11 110, 6 9,3 Enantiómero 2 12 794, 3 13 404, 6 14 824, 1 15 746, 4 16 318 17 395 1 EC50 (nM) ECso (Nm) EC5o (nM) Ej. N° 4% HSA 1% HSA 0,1% BSA 62 88, 5 63 304, 8 64 153, 1 65 80, 4 66 68,2 67 172, 6 1 1 68 206, 1 69 239, 9 i 70 995, 4 1 1 i 71 119, 1 72 36, 4 1 73 42, 4 1 74 23,3 75 11,9 76 6,7 77 356,5 78 680, 8 79 98, 9 1 80 165,2 1 1 81 191, 4 1 1 j 82 473,2 83 568, 9 EC50 (nM) EC50 (Nm) EC50 (nM) Ej. N° 4% HSA 1% HSA 0,1% BSA 106 62, 7 2, 65 Enantiómero 2 106 >5000 Enantiómero 1 107 115, 3 108 69, 3 109 103, 8 110 606, 7 111 173, 8 112 4187, 9 j 113 2382, 3 114 91 115 2437, 8 116 304, 1 117 246 118 425, 6 119 206 120 371 121 4315 122 242 123 259 ECso (nM) ECso (Nm) EC50 (nM) Ej. N° 4% HSA 1% HSA o,i%: BSA 125 420, 7 126 179, 1 127 270, 4 128 979, 5 107, 6 129 21, 9 130 25,7 131 59,3 132 37,4 133 625,2 134 112, 5 135 204, 6 136 4217 137 120, 5 138 239, 3 139 226, 5 140 497, 7 141 1000 1 142 139, 6 1 143 1009, 3 144 87, 9 16, 4 145 654, 6 146 608, 1 i EC50 (nM) EC50 (Nm) EC50 (nM) Ej. N° 4% HSA 1% HSA 0,1% BSA 239 367 Enantiomero 1 Ejemplo B Modelo de rinitis alérgica en ratón j La rinitis alérgica (AR) es la forma más común de enfermedad atópica con una frecuencia estimada que varia desde 5% hasta 22% (Naclerio, R.M., N. Engl. J. Med. 1991, 325:860-869), conduciendo a costos asociados enorm'es para tratamiento. Los síntomas típicos de AR en sujetos ¡humanos son bien conocidos, principamente esturnodo y bloqueo nasal i (Corrado O.J., et al., Br. J. Clin. Pharmacol. 1987 , ¡ 24 : 283-292; Mygind N y Anggard A. Clin. Rev. Allergy, 1984/ 2:173-188). Se piensa que las 3 causas principales del ; bloqueo nasal son dilatación de vasos de capacitancia en el séptum nasal y turbinatos, hinchamiento edematoso de mémbranas nasales y el resultado directo de secreciones (SHerwood J.E., et al. J. Allergy Clin. Immunol . , 1993, 92:435-441; J liusson S. y Bende M., Clin Allergy 1987, 17:301-305; Myginci N. et al., Eur J Respir Dis Suppl. 1987, 153:26-33; Gawin .Z., et al. J Appl Physiol. 1991, 71:2460-2468). ] Se ha mostrado que la reactividad nasal en AR ocurre en I 2 fases: respuestas de fase temprana y de fase tardía. Las respuestas de fase temprana ocurren dentro de minutos de exposición al alérgeno y tienden a producir estornudos, comezón y rinorrea transparente; la reacción de respuesta de i fase tardía ocurre 6 a 24 horas después del reto de ¡alérgeno local de sujetos con rinitis atópica y es caracterizada por congestión, fatiga, malestar e irritabilidad (Naclerio, supra) . Se piensa que edema de tejido persistente y eosinófilos, mastocitos, linfocitos tipo TH2 y necrófagos están involucrados (Nacleri, supra) . | Métodos Sensibilización a ovalbúmina (OVA) y reto nasal ¡ Se obtuvieron ratones Balb/c de Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) . Los animales son alojados bajo condiciones convencionales y son mantenidas en una dieta libre ¡de OVA. Ratones hembra, de 6-12 semanas de edad, fueron usados en todos los estudios. Todos los animales experimentales usados en estos estudios estuvieron bajo un protocolo aprobado por el comité de Institutional Animal Care and Use. Los jratones fueron sensibilizados medianteinyeccion intraperitoneál de 20 ug de OVA (Grado V; Sigma Chemical, St Louis, Missouri) eruulsificada en 2.25 mg de alumbre (Alumlmuject, jPierce, Rockford, Illinois) en un volumen total de 100 µ? en íos días 0 y 14. Dos semanas siguiendo la sensibilización, los ratones recibieron retos diarios de OVA (10% en solución salina) mediante la instilación en la ventana de la nariz sin anestesia durante 6 días. Los animales fueron dosificados ya sea en el día 4 o en cada uno de los días 1-6! con un compuesto de la invención a una dosis entre 0.1-10 mg/kg una hora antes del reto nasal. j j Medición de parámetros respiratorios con pletismografia de cuerpo entero j La frecuencia respiratoria (RF) , tiempo de expiración y tiempo de inspiración fueron medidos en animales conscientes no restringidos al usar pletismografia de cuerpo entero, de caáma simple (WBP; Busco, Troy, NY) . Antes de la medición, los ratones fueron dejados en las cámaras durante 20 ¡minutos con flujo de aire constante. Para medición de parámetros i respiratorios durane la reacción de fase temprana (¡4 o reto nasal), los ratones recibieron OVA (20 µ?) de 25 rrjg/ml) a i través de la ventana de la nariz después de la medición de I valores de linea de base y entonces fueron colocados nuevamente en la caja. Se midieron RF, tiempo de inspiración y tiempo de expiración. | Medición de resistencia nasal ¡ Para la resitencia, mediciones de desplazamiento de volumen de pistón y presión de cilindro se usaron para calcualr la impedancia del sistema respiratorio, como se describe por Pillow et al. (J Appl Physiol. 2001, ¡91:2730-2734). Brevemente, cada ratón fue anestesiádo con pentobarbital de sodio (50 mg/kg administrado intraperitonealmente ) y se fijó en una posición floja. Los ratones con traqueotomia (cánula de calibre 18) i fueron ventilados mecánicamente (10 respiraciones/minuto, volumen de marea a 0.15 mi). Las paredes laterales frontal y derecha de la tráquea superior y laringe fueron removidas. Después de la incisión de la pared frontal de la faringe, una aguja roma i de calibre 19 fue insertada cuidadosamente en la naspfaringe a través de la faringe. La aguja fue conectada a un tubo de polietileno (diámetro exterior, 0.165 cm) sobresaliendo 2 mm.
El otro extremo del tubo fue conectado a un ventilador de diseñado personalizado. La cavidad nasal fue ventilada con 8 ml/kg a una velocidad de 150 respiraciones/minuto. La resistencia fue determianda al medir el desplazamiento de I volumen de pistón y presión de cilindro. La resistencia de la respuesta de fase tardía (obstrucción nasal persistente) fue medida 24 horas después del último reto de OVA.j Todos los datos fueron analizados con el programa de ¡cómputo FlexiVent (Scireq, Montreal, Quebec, Canadá) . ; Los compuestos descritos en la presente fueron mostrados o serán mostrados efectivos en este modelo. ¡ Preparación 1 (etoxicarbonil croman-7-?loxi carboxilico Paso A: Preparación de 3-cloro-l- (5-cloro-2, -dihidroxifenil ) propan-l-ona : Un matraz de base circular de 4 cuellos de litros se cargo con ácido trifluorometanosulfónico (500 g, 3,33 mol) y el contenido del I matraz se enfrió por debajo de 10°C. Se agregó 4-clororesorcinol (100 g, 0,69 mol) en porciones durante 20-30 minutos, manteniendo la temperatura de 4°C a 8°C. Lá mezcla de la reacción se agitó a 10°C o por debajo j de esa temperatura hasta que se formó una solución transparente (40 minutos) . Se calentó ácido 3-cloropropanoico (78,8 jg, 0,73 mol) hasta que se fundió y luego se agregó en forma j liquida I gota a gota durante 45 minutos al matraz, manteniendo la temperatura a 10°C o por debajo de ella. La mezcla de la reacción se agitó durante otros 10 minutos a 10°G o por debajo de ella, luego se calentó a 50°C-55°C y se mantuvo a esa temperatura durante 6 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó gota a gota al agua (1,1 L) contenida en un matraz de base circular de 4 cuellos de 3 litros. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (3 x 54;0 mL) , y se secó en un secador de ventilador a 40°C hasta que el contenido de humedad cayó por debajo del 0,5%, para dar 3-cloro-1- (5-cloro-2 , 4-dihidroxifenil) propan-l-ona como un sólido de color naranja (160 g, 98,4% de rendimiento)! Paso B: Preparación de 6-cloro-7-hidroxicroman-4-pna : Un matraz de base circular de 4 cuellos de 20 litros se cargó j con agua (10 L) y 3-cloro-l- (5-clpro-2, 4-dihidroxifenil) propan-l-ona (1,62 kg, 6,89 mol) y la mezcla resultante se agitó y se enfrió a 10°C. Una solución de hidróxido de sodio (606,5 g, 15,516 mol) en agua (2,96 L) se agregó gota a gota durante 40-60 minutos, manteniendo la temperatura a 10°C-15°C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante otros 30 minutos, luego se enfrió a 5°C. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (1,31 L, 15,98 mol) gota a gota durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a 10°C o temperatura ambiente precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (3 x 5,5 L) y se secó a 40°C hasta] que el contenido de humedad cayó por debajo del 1%. Este producto crudo (1,2 kg) se transfirió a un matraz de base circular de 4 cuellos de 10 litros y se agitó con acetonitrilo ( 6|, 0 L) a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se enfrió a 0°C-5°C y se agitó durante otras 2 horas. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó j con 4:1 agua : acetonitrilo (1,5 L) y agua (1,2 L) y se secjó en un secador de ventilador a 40°C hasta que el contenido de humedad cayó por debajo del 0,5%, para obtener 6-cloro-7-hidroxicroman-4-ona como un sólido blancuzco (858 g, '|62 , % de I rendimiento) . ¡ Paso C: Preparación de 6-clbro-4,7-bis (trimetilsililoxi ) croman-4-carbonitrilo : (PRECAUCIÓN: En esta reacción se produce gas cianuro de hidrógeno; tome las precauciones apropiadas.) Se cargó un matraz de base circular de 4 cuellos de 20 litros con diclorometano (12,5 L) , yodo (32 g, 0,13 mol) y 6-cloro-7-hidroxicroman-4-ona (1¡,25 kg, 6,30 mol) . La mezcla resultante se agitó' bajo nitrógeno y se i enfrió a 10°C. Se agregó cianuro de trimetilsililo (2,36 L, 18,88 mol) gota a gota durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a 10°C o menos. La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10-11 horas, luego sJ enfrió por debajo de 20°C. Se agregó una solución de tiosujjfato de sodio (59,5 g, 0,38 mol) en agua (500 mL) gota a gota, manteniendo la temperatura por debaj o de 20°C, y laj mezcla ! resultante se agitó durante 20 minutos mientras se mantenía la temperatura debajo de 20°C. Se agregó sulfato de sodio anhidro sólido (3,75 kg) , y la mezcla resultante ke agitó durante 30 minutos mientras se mantenía la temperatura debajo de 20°C. La mezcla de la reacción se filtró a través de un lecho HyFlo™ y el lecho se lavó con dicloromedano . El filtrado y el lavado combinados se concentraron bajo! presión reducida a una temperatura inferior a 50°C para dar :6-cloro- , 7-bis ( trimetilsililoxi) croman-4-carbonitrilo como un aceite marrón (2,2 kg, 94,5% de rendimiento) . j i I I Paso D: Preparación del ácido 6-cloro-7-hidroxic!roman-4- ¡ I carboxílico: Se cargó un matraz de base circular de 4¡ cuellos de 20 litros con ácido acético glacial (2,04 L) , 6-cl¡oro-4 , 7-bis (trimetilsililoxi) croman-4-carbonitrilo (2,2 kg, 5^94 mol) y cloruro de estaño (II) dihidratado (3,35 kg, 14,85 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se agregó ácido clorhídrico concentrado (5,0 L, 60 mol) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a 80°C-85°C durjante 12 i horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó agua y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se agregaron; acetato de isopropilo (11,5 L) y agua (5,8 L) y se continuó agitando ? a temperatura ambiente durante 15 minutos. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de I isopropilo (2 x 2 L) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (3 x 6 L) , luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron bajo presión reducida a temperatura ambiente por debajo de 56°C y dieron ácido 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxílico como un semisólido marrón (1,70 kg, 125% de rendimiento).
Paso E: Preparación de 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo: Un matraz de base circular de 4 cuellos de 20 litros se cargó con etanol (8,6 L) y ácido 6-'ploro-7- í hidroxicroman-4-carboxílico (1,70 kg, 7,44 mol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Se agregó ácido sulfúrico concentrado (397 mL) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (9,0 mL) . La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 12 L) . Los lavados con salmuera se combinaron y se extrajeron con acetato de etilo (4| L) . La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera (2 ¡L) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de j sodio, luego se concentraron bajo presión reducida a una temperatura inferior a 50°C. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (18 kg) , eluyendo con 85:15 hexano : acetato de etilo (235 L) y dio 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo como un polvo blanco (822 g, 43% de rendimiento). MS (apci) m/z = 255,1 (M+jl) Paso F: Preparación de 7- (4-ter-butoxicarbonil) fenoxi-6- I clorocroman-4-carboxilato de etilo: 4-Bromobenzoato | de ter-butilo (210,4 g, 818,2 mol) se disolvió en 1 L de jdioxano, gue se desgasificó previamente con argón, en un mátraz de base circular de 5 L de 4 cuellos equipado con una barra de agitación mecánica y un condensador de reflujo. Bajo flujo de argón y con agitación, se agregaron 6-cloro-7-hidrox'icroman-4-carboxilato de etilo (176,4 g, 687,2 mmol) , clorhidrato de ?,?-dimetil glicina (35,7 g, 346,2 mmol) y cloruro cuproso (34,0 g, 342,9 mmol) a través de un embudo. Luego se agregó i carbonato de cesio y 0,5 L adicional de dioxano a una mezcla i de la reacción. La mezcla luego se calentó a 95°C-97°C durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de la reacción se vertió en 3 L de una mezcla 3:1 I de hexanos : acetato de etilo y se agregó carbón activádo (300 g) . Después de agitar periódicamente durante 1 hora, la mezcla se filtró a través de un papel GF/F, lavando la torta de filtro con 2 L de una mezcla 3:1 de hexanos : acétato de etilo. La solución marrón dorada resultante se concentró y proporcionó 304 g de 7- ( -ter-butoxicarbonil ) -fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo crudo. El productjo crudo i se disolvió en diclormetano, se concentró sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía de columna Jrápida, eluyendo con un gradiente del 10% al 25% de acetato de etilo I en hexanos y dio 7- (4-ter-butoxicarbonil) ferioxi) -6- clorocroman-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (221 g, 74,3% de rendimiento). H NMR ( CDC13) 67, 96 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,37 (s, 1H) , 6, 94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H) , 4,21-4,29 (m, 4H) , 3,74 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 2,30-2,36 (m, 1H) , 2,05-2,14 (m, 1H) , 1,58 (s, I 9H) , 1, 31 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) . ; Paso G: Preparación del ácido 4- ( 6-cloro-4- I etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico : Se disolvió 7-j(4-(ter-butoxicarbonil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (221 g, 0,511 mol) en cloruro de hidrógeno en acetato de etilo (2,4 N, 1,6 L, 3,84 mol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se concentró para dar 198 g del ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) -benzoico crudo. El producto crudo se recristalizó disolviendo en acetato de isppropilo caliente (0,5 L) y diluyendo con hexanos (1,1 L) . Después de í 48 horas, los cristales se recogieron y se lavajron con hexanos. Los sólidos blancos resultantes se secaron bajo alto vacio y dieron ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (169 g, 88% de rendimiento). XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H) , 6, 98 j (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,60 (s, 1H) , 4,21-4,31 (m, 4H) , 3,75 ¡(t, J = 5,4 Hz, 1H), 2,31-2,37 (m, 1H) , 2,08-2,15 (m, 1H) , 1,32 (t, J = 7, 0 Hz, 3H) .
Preparación 2 Ácido 4- ( 6-Ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) bénzoico Paso A: Preparación de 7- (4-ter-butoxicarbonil) fehoxi) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo: Un matraz de j 500 mi i equipado con una cabeza de Claisen y un condensador se cargó I con un polvo de MS 4? secado al horno (14,5 g) , 6-ciano-7-fluorocroman-4-carboxilato de metilo (14,11 g, 60,00 mmol) , 4-hidroxibenzoato de ter-butilo (14,57 g, 75,00 mmol), K2C03 i (20,73 g, 150,0 mmol) y l-metil-2-pirrolidinona (120 |mL). La mezcla se desgasificó con Argón durante 1 hora, luego se calentó a 115°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un tampón de CELITA y se enjuagó con EtOAc. Los filtrados combinados se lavaron con agua. La capa de EtOAc ise secó sobre gSC>4, se filtró a través de papel GF y se concentró hacia un aceite crudo. El aceite crudo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) y proporcionó 18,5 g del compuesto deseado como un semisólido. ¡ Paso B: Preparación ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico: 7-¡ (4- (ter-butoxicarbonil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilato (¡18,5 g, 45,185 mmol) se disolvió en diclorometano (200 mL) . Se agregó ácido trifluoroacético (50 mL) y la mezcla se (agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, y luego se cpncentró bajo presión reducida y proporcionó un sólido crudo. El sólido se disolvió en EtOAc (200 mi) y se agregaronj hexanos (600 mi) con agitación. El sólido blanco se rompió y se recogió mediante filtración y proporcionó 13, 11 | g del compuesto deseado como un sólido blanco (81,9%) . Eli liquido madre se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc ,(25 mi) . Se agregaron hexanos con agitación y un sólido bljanco se rompió y se recogió mediante filtración y proporcionó 1,14 g adicionales del compuesto deseado. j I Preparación 3 ' i 6-Ciano-7- (4- (3-yodofenilcarbonil) fenoxi) croman-4-carboxilato de metilo i Un matraz de base circu ar de 50 mi se cargó con ácido 4- (6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico ( Preparación 2) (1, 466 g, 4,15 mmol), una gota de DMF y 1 , 2-dicl roetano (10 mi). Se agregó lentamente cloruro de oxaliloj (2 en diclorometano) (2,283 mi, 4,565 mmol) y la mezcla se hizo una i solución transparente. Se observó evolución de gas. La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Se agregaron trietilamina (1,157 mi, 8,30 mmol) y 3-yodóanilina Preparación 4 ! 6-Cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo! Paso A: Preparación de 6-cloro-7-hidroxicroman-4-óna : Un : reactor de 50 litros se cargó con i ácido trifluorometanosulfónico (8 kg) y el reactor se enfrió en un baño de hielo. Al reactor se agregó 4-clororesorcin|ol (1,6 kg, 11,1 mol), en porciones, a una velocidad tal ¡que la I temperatura interna no excediera 10°C. Al reactor ljuego se : agregó ácido 3-cloropropanoico (1,26 kg, 11,6 mol) y la mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente, ¡luego se calentó a 45°C-55°C durante 6 horas. La mezcla de la reacción luego se agregó lentamente a agua helada (20 L) . La suspensión resultante se agitó durante 2 horas, y el precipitado resultante de recogió mediante filtración, se lavó con agua (12 L) y se secó con aire. Este material se agregó a una solución de hidróxido de sodio (1,1 ¿g, 27,5 mol) en agua helada (24 L) , a una velocidad tal ¡ que la temperatura interna no exceda 20°C. La solución resultante se agitó a menos de 20°C durante 1 hora, luego se enfrió y se trató con ácido clorhídrico concentrado (2,5 L) , a una velocidad tal que la temperatura no exceda 10°C. La suspensión resultante se agitó a menos de 10°C durante 1 hora y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (10 L) y se secó con aire parcialmente. Los sólidos crudos de cuatro de tales procedimientos se combinaron y se agregaron a una mezcla de acetona (32 L) y agua (40 L) y la mezcla resultante se agitó y se calentó hasta que se formó una solución transparente. Esta solución luego se enfrió a 5°C-10°C y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua (12 L) y se secó y dio 6-cloro-7-hidroxicroman-4-ona como un J sólido blanco (4,6 kg, 52% de rendimiento). ¡ Paso B: Preparación de sal de diciclohexilamina del ácido 6- cloro-7-hidroxicroman-4-carboxílico : (PRECAUCIÓN: En esta reacción se produce gas cianuro de hidrógeno; tome las precauciones apropiadas). Un matraz de base circular de 4 cuellos de 10 litros equipado con un condensador de reflujo, una barra de agitación mecánica, y un termómetro se cargó con 6-cloro-2-hidroxicroman-4-ona (1,5 kg, 7,6 mol), yoduro de zinc (49,0 g, 0,154 mol) y cianuro de trimetilsililo (2,5 L, í 20,0 mol) bajo una atmósfera de nitrógeno. Laj mezcla resultante se agitó a 45°C-50°C durante 2 horas, luego se I enfrió a temperatura ambiente y se trató sucesivamente con una solución de tiosulfato de sodio (2,5 kg) en agua (6 L) , i solución de bicarbonato de sodio saturado (2 L) , y acetato de etilo (5 L) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 L) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución de bicarbonato de sodio saturado (1 L) y salmuera (2 |x 1 L) , ! luego se concentró bajo presión reducida. Al aceite marrón resultante se agregáron sucesivamente cloruro de estaño (II) dihidratado (5,3 kg, 23,5 mol), ácido clorhídrico concentrado (7,5 L) y ácido acético glacial (2,7 L) . La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo (100°C) durante 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado naranja resultante se eliminó mediante filtración1, y el filtrado se trató con diclorometano (5 L) . Después de agitar durante 20 minutos, se agregó cloruro de sodio sólido hasta que se saturó la capa acuosa. Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 2 L) . Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (1 L) , luego se trataron con 10% hidróxido de sodio acuoso hasta que el pH evidente de la capa orgánica fue 10-11. La capá acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a ¡pH 3-4, i luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 2L) . Las capas orgánicas se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente, y se agregó diciclohexilamina (1,5 L) gota a gota. mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 j hora, y i el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con acetato de etilo (2 x 1 L) y se secó y dio acido 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxílico, sal de diciclohexilamina como un sólido blancuzco (2,0 kg, 64% de rendimiento) Paso C: Preparación de 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato I i de etilo: Un matraz de base circular de 4 cuellos de 10 litros equipado con un condensador de reflujo, una barra de agitación mecánica, y un termómetro se cargó con ácido 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxílico, sal de diciclohexilamina ! i (1,7 kg, 4,1 mol) y 10% hidróxido de sodio acuoso (4 L) . La ! mezcla resultante se extrajo con éter de metil ter-bútilo (2 x 1 L) . La capa acuosa se acidificó a pH 2-3 con ácido clorhídrico concentrado, luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 2L) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de magnesio, luego se concentraron bajo presión reducida. El ácido libre residual se disolvió en etanol (4,5 L) y a la solución resultante se agregó ácido sulfúrico concentrado (240 mL) , gota a gota. La solución resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó con agua (1,5 L) , luego se agregó gota a gota una solución de bicarbonato de sodio saturado (3 L) , que derivó en un pH evidente de 3. La mezcla resultante se agitó! durante 5 horas a temperatura ambiente, y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con 3L de agua) y se secó y dio 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo j como un polvo rosa claro (850 g, 81% de rendimiento) . MS (apci) m/z = 255, 1 (M+H) .
Preparación 5 -Bromo-4-clorofenil ) etanamina Paso A: Preparación de 2-bromo-4-cloro-l- (dibromometil) benceno: A una solución de 4-bromo-2- I clorotolueno (10,0 g, 48,7 mmol) y peróxido de benzoilo (0,31 g, 2,09 mmol) en 80 mL de tetracloruro de carbono se agregó I N-bromosuccinimida (43,3 g, 243 mmol) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo. Después de 15 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el material insoluble se eliminó mediante filtración y se lavó dos veces con tetracloruro de carbono. El filtrado y los lavados se J i combinaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice sobre una columna Biotage 65M, eluyendo con hexanos que dio 17,4 g de 2-bromo-4-^:loro-l- (dibromometil ) benceno como un líquido incoloro. ! I Paso B: Preparación de 2-bromo-4-clorobenzaldehído : Una solución de 2-bromo-4-cloro-l- (dibromometil ) benceno (17,4 g, 47,9 mmol) en 25 mL de etanol se agitó y se calentó a reflujo, y una solución de nitrato de plata (I) (76,1 g, 448 j mmol) en 55 mL de agua se agregó gota a gota durante 20 minutos. La mezcla se hizo amarilla y se formó un precipitado de AgBr inmediatamente después del agregado. Después de terminar el agregado, la mezcla se agitó a reflujo durante otra hora. Después de alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con 200 mL de agua y se filtró para eliminar el material insoluble. El filtrado se extrajo con 200 mL de j cloroformo y los materiales insolubles se lavaron con 12 x 200 I mL de cloroformo. Las capas de cloroformo se combinaron y se lavaron con 250 mL de agua, luego se agitó sobre suifato de sodio y se evaporaron y dieron 10,3 g de 2-bromo-4- clorobenzaldehído como un sólido blanco.
Paso C: Preparación de 2-bromo-4-clob:o-l- ( 2- I nitrovinil ) benceno : Una suspensión de 2-bromo-4-clorobenzaldehído (2,2 g, 10,0 mmol), clorhidrato de metilamina (0,43 g, 6,4 mmol) y acetato de sodio (0,53 g, 6,4 mmol) en 3,8 mL de nitrometano (70,1 mmol) se ¡agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 19 †oras la mezcla se diluyó con 20 mL de agua y 40 mL de diclorometano, y la mezcla se transfirió a un embudo separador. Después de agitar, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de i sodio y se evaporó y dio 2,56 g de un sólido marrón claro. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice sobre una columna Biotage 40S, eluyendo con 95:5 hexano/EtOAc y dio 1,18 g de 2-bromo-4-cloro-l- ( 2-nitrovinil ) enceno como un sólido amarillo claro. MS(apci, neg) m/z = 261. ¡ Paso D: Preparación de 2-2 (2-bromo-4-clorofenil ) etanamina : A una suspensión agitada de borohidruro de litio (0,39 ¡g, 18,0 mmol) en 25 mi de THF a temperatura ambiente se¡ agregó clorotrimetilsilano (3,9 g, 36,0 mmol), gota a gota durante 2 minutos. Evolucionó gas y la mezcla se calentó ligeramente. Después de agitar durante 20 minutos, la evolución J de gas había cesado, y gas de argón burbujeó a través de la mezcla durante 2 minutos para intentar eliminar el trimet'ilsilano remanente que se habia formado. Una solución de 2-bromo-4-cloro-1- ( 2-nitrovinil ) benceno (1,18 kg, 4,5 mmol) en 20 mL de tetrahidrofurano luego se agregó gota a gota con agitación a temperatura ambiente durante 4 minutos. La mezcla re'sultante se agitó y se calentó a reflujo. Después de 2 horas, el calor se eliminó y después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se ; enfrió ! cuidadosamente con 25 mL de metanol. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre 50 mL de 20% KOH y 25 mL de diclorometano . La capa orgánica se secó sobre suljfato de sodio y se evaporó y dio 0,92 g de 2-(2-bromo4-clorofenil ) etanamina como un aceite amarillo turbio. MS (apci, pos) m/z = 234. j i Preparación 6 2- (2-Metoxi-4-bromofenil ) etanamina : Paso A: Preparación de 4-bromo-2-metoxibenzaldehido: A una solución agitada de 4-bromo-2-fluorobenzaldehido (3,3j8 g, 16 mmol) en 35 mL de metanol a temperatura ambiente sé agregó una solución de metóxido de sodio (4,0 mi de solución jal 25%; 17,6 mmol) y la solución resultante se agitó y se calentó a reflujo. Después de refluir durante 2 horas el solvente se evaporó. El residuo se dividió entre 100 mL de diclorometano I y 50 mL de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio se evaporo. residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice y dio 2,13 g de 4-bromo-2-metoxibenzaldehído como un sólido blanco. MS (apci, neg) m/z = 199. I Paso B: Preparación de 4-bromo-2-metoki-l- I nitrovinil ) benceno : Una suspensión de 4-bromo j metoxibenzaldehído (1,55 7,2 mmol), clorhidrato metilamina (0,31 g, 50,4 mmol) y acetato de sodio (0,38 g, 4,6 mmol) en 3 mL de nitrometano se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 14,5 horas la mezcla se diluyó con 20 mL y 40 mL de diclorometano, y la mezcla se transfirió a un embudo separador. Después de agitar, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 1,74 g de 4-bromo-2-metoxi-l- (2-nitrovinil) benceno jcomo un sólido amarillo claro. MS (apci, neg) m/z = 257. j Paso C: Preparación de 2- (4-bromo-2-metoxifenil) etanamina: A una suspensión agitada de borohidruro de litio (0,57 g, 26,3 mmol) en 40 mL de tetrahidrofuran a temperatura ambiente se agregó clorotrimetilsilano (5,7 g, 52,7 mmol), gotaj a gota durante 2 minutos. Evolucionó gas y la mezcla se j calentó ligeramente. Después de agitar durante 20 minutios, la evolución de gas había cesado, y el gas argón burbujeó a través de la mezcla durante 2 minutos para tratar de ^liminar el trimetilsilano remanente que se había formado. Una solución de 4-bromo-2-metoxibenzaldehído (1,7 g, 6,6 mmol) en 30 mL de tetrahidrofuran luego se agregó gota a gota con agitación a temperatura ambiente durante 4 minutos. La mezcla ? resultante luego se agitó y se calentó a reflujo. Después de i 90 minutos, el calor se eliminó y después de enjfriar a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño ele hielo y se enfrió cuidadosamente con 40 mL de metanol . El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre 80 mL de 20% de KOH y 40 mL de DCM. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 1,29 g de 2- ( 4-bromo-2-metoxifenil ) etnamina como un aceite verde oscuro. MS (apci, i pos) m/z = 230. i Preparación 7 2- (2, 4-Dic Paso A: Preparación A una solución agitad ído (1,85 g, 9,7 mmol) en se agregó carbonato de p la mezcla amarilla resul te.
Después de 30 minutos, se agregó yodometano 38, 7 mmol) y la mezcla resultante se agito en un baño dé aceite colocado a 50°C. Después de 10 minutos, se determinó que i había terminado la reacción mediante cromatografía ¡de capa i delgada (90/10 hexano/EtOAc) . Después de un total de 30 minutos, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 mL de agua. Después de agitar durante: algunos I minutos, el precipitado que se formó se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacío y ¿lio 1,93 g de 2, -dicloro-6-metoxibenzaldehído como unj polvo blancuzco. ! Paso B: Preparación de 1, 5-dicloro-l-metoxi-2- (2-nitrovinil ) benceno : Una suspensión de 2 , 4-dicloro-6- I metoxibenzaldehído (0,51 g, 2,5 mmol), clorhidrato de metilamina (0,11, 1,6 mmol) y acetato de sodio (0,1¡3 g, 1, I 6mmol) en 3 mL de nitrometano se agitó a temperatura ambiente. Después de agitar durante 15,5 horas la mezcla se diluyó con 20 mL de agua y 40 mL de DCM, y luego se transfirió a un embudo separador. Después de agitar, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporp y dio 0,57 g de 1 , 5-dicloro-3-metoxi-2- ( 2-nitrovinil ) benceno como un sólido amarillo claro. MS (apci, neg) m/z = 247.
Paso Preparación de 2- (2, 4-dicloro-6- metoxifenil) entanamina : A una suspensión tada de borohidruro de litio (0,20 g, 9,0 mmol) en 15 mL de tetrahidrofuran a temperatura ambiente se agregó clorotrimetilsilano, gota a gota durante 2 minutos . Evolucionó gas y la mezcla se calentó ligeramente. Después de agitar durante 20 minutos, la evolución de gas había cesado y burbujeó gas de argón a través de la mezcla durante 2j minutos para eliminar el trimetilsilao remanente que se había I formado. Una solución de 1, 5-dicloro-3-metoxi-2- (2-nitrovinil ) benceno (0,56 g, 2,3 mmol) en 10 mL de THF luego se agregó gota a gota con agitación a temperatura ambiente durante 4 minutos. La mezcla resultante luego se agitó y se calentó a reflujo. Después de 90 minutos, el calor se eliminó, y después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se enfrió cuidadosamente con 15 mL de metanol. El solvente se evaporó, ! y el residuo se dividió entre 30 mL de 20% KOH y 1Í5 mL de I diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 0,49 g de 2- ( 2 , 4-dicloro- 6-metoxifenil ) etanamina como un aceite amarillo turbio. MS (apci, pos) m/z = 220.
Preparación 8 2- (4-Cloro-2-metoxifenil) etanamina Paos A: Preparación de 2-bromo-4-jcloro-l- (dibromometil ) benceno : A una solución agitada de 4-bromo-2-clorotolueno (100 g, 487 mmol) y peróxido de benzoilo (5,07 g, 20,9 mmol) en 800 mL de tetracloruro de carbono, sé agregó N-bromosuccinimida, y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo. Después de 16,5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el material insoluble se eliminó mediante filtración y se lavó dos veces con i tetracloruro de carbono. El filtrado y los lavados se combinaron y se evaporaron. El líquido residual ; naranja contenía algún sólido, y este material se recogió en 500 mL de hexano. La mezcla resultante se filtró para eliminar el material insoluble y el filtrado se filtró a través de un tampón de 1 pulgada de gel de sílice en un embudo fritado de i 150 mL. El filtrado se evaporó y dio 161,5 g de 2-bromo-4- i cloro-1- (dibromometil ) benceno como un líquido amarillo pálido. i Paso B: Preparación de 2-bromo-4-clorobenzaldehído : Una solución de 2-bromo-4-cloro- (dibromometil ) enceno (162 g, 446 i mmol) en 250 mL de etanol se agitó y se calentó a reflujo, y ¡ se agregó una solución de nitrato de plata (I) (576 :g, 3,39 mol) en 600 mL de agua gota a gota durante 40 minutos. La mezcla se hizo amarilla y se formó un precipitado jde AgBr j inmediatamente después del agregado. Después de terminar el agregado, la mezcla se agitó a reflujo durante otra hora. Después de que llegó a la temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un embudo de vidrio sinterizajdo para recoger el precipitado, que luego se lavó con 200 mL ele agua. El precipitado se lavó con 500 mL de cloroformo. Los lavados se combinaron y se transfirieron a un embudo separador y se dejó que el agua contenida se separara. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 93,3 ¡g de 2-bronto-4-clorobenzadehído como un sólido blanco. ? Paso C: Preparación de ( 2-bromo-4-clorofenil ) metanol : Una solución de 2-bromo-4-clorobenzaldehído (21,95 g, lOOjO mmol) i en 200 mL de metanol se agitó y se enfrió en un baño cáe hielo I durante 15 minutos, y se agregó borohidruro de sodio sólido (1,9 g, 50,0 mmol) . Se formó un color amarillo y hubo una I copiosa evolución de gas. Se continuó agitando en iel baño i durante 1 hora. La solución se diluyó con 200 mL del agua y i luego el metanol se evaporó sobre un evaporador giratorio. La mezcla residual se extrajo con 200 mL de EtOAc. La capa orgánica se lavó con 50 mL de salmuera, luego se secó sobre í i sulfato de sodio y se evaporó. El sólido residual se lavó del matraz con hexano y se recogió mediante filtración, se molió con un mortero y mano para romper los trozos, luego; se lavó con hexano y sé secó con aire sobre el filtro y dio 17,8 g de (2-bromo-4-clorofenil)metanol como un sólido blanco.' j I Paso D: Preparación de 2-bromo-l- (bromometil) -4-clorobenceno: Una solución de (2-bromo-4-clorofenil ) metanol (17,8 ¡g, 80,4 mmol) en 250 mL de éter se agitó y se enfrió en un ; baño de hielo durante 15 minutos. Se agregó una solución de i tribromuro de fósforo (21,8 g, 80,4 mmol) en 75 mL de éter, i gota a gota durante 30 minutos. Después de agitar en | el baño i durante otros 30 minutos la solución se enfrió agregando una solución de bicarbonato de sodio saturado hasta ¡ que no evolucionó más gas. La mezcla resultante se transfirió a un embudo separador y la capa orgánica se lavó con 50 mL de salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 21,2 g de un aceite amarillo pálido. Este matJrial se I disolvió en una mezcla de 100 mL de hexano y J 25 mL dei EtOAc.
Esta solución se vertió sobre un tampón de 2 pulgadaá de gel de sílice en un embudo fritado de 150 mL y el tampón se eluyó con 2 x 150 mL de hexano. Los filtrados combinados se evaporaron y dio 10,0 g de 2-bromo-l- (bromometil) -4-clorobenceno como un aceite amarillo pálido. j I I Paso E: Preparación de 2- (2-bromo-4-clorofenil ) acetonitrilo : Una mezcla de 2-bromo-l- (bromometil) -4-clorobenceno ;(9,8 g, 34,5 mmol) y cianuro de sodio (2,0 g, 41,4 mmol) en 15 mL de i 95% de etanol y 2,5 mL de agua se agitó y se calentó a reflujo. Después de 30 minutos, el solvente es evaporó y el residuo se dividió entre 100 mL de éter y 50 mL de agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El sólido residual se lavó del matraz con hexano y se | recogió mediante filtración, se lavó con hexano y se secó con aire sobre el filtro y dio 4,82 g de 2- ( 2-bromo-4-clorofenil ) acetonitrilo como un sólido amarillo claroJ i Paso F: Preparación de 2- (4-cloro-2-metoxifenil) etánamina: Una parte de 2- ( 2-bromo-4-clorofenil ) acetonitrilo '(7,1 g, 39,1 mmol) se disolvió directamente en solución de borano (78,2 mL de una solución 1,0 M en tetrahidrofuran ; 78; 2 mmol) y la solución resultante se agitó y se calentó a reflujo.
Después de reflujo durante un total de 90 minutos, el calor I se eliminó y la solución se dejó enfriar durante j algunos minutos, y luego se agregaron cuidadosamente 16 mL dejmetanol para enfriar la solución. La solución resultante se | calentó nuevamente a reflujo durante 30 minutos. El solvente luego se evaporó y el residuo se repartió entre 200 mL de i 1M HC1 (acuoso) y 200 mL de éter. La capa acuosa se filtró para eliminar una cantidad pegueña de material insoluble i suspendido y el pH del filtrado se ajustó a pH >12 agregando 42% de NaOH (acuoso) . El filtrado luego se extrajo con 200 mL de dicloromemtano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de i I sodio y se evaporo y dxo 3,89 g de 2- ( 4- loro-2- metoxifenil ) etanamina como un liquido incoloro. M£> (apci, pos) m/z = 186. j Preparación 9 Paso A: Preparación de 2-metoxi-4- (trifluorometil ) benzaldehido : 2-Fluoro-4- (trifluorometil) benzaldehido (5,0 g, 26 mmol) se diluyó con í metóxido de sodio (57 mL de 0,5 M en metanol, 29 mmol), se calentó a 50°C y se agitó durante 6 horas. La mezcla de la reacción luego se concentró parcialmente, se diluyó con j acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y jla capa orgánica se secó sobre MgSC>4, se filtró y se concentró y dio 2-metoxi-4- (trifluorometil ) benzaldehido (4,5 g, 22 mmol, 85% de rendimiento) . ' ! Paso B: Preparación de (E) -2-metoxi-l- (2-nitrovinil ) -4- j (trifluorometil ) benceno : Una porción de 2-m toxi-4- (trifluorometil) benzaldehido (3,78 g, 18,5 mmol) s diluyó con nitrometano (7,02 mL, 130 mmol) seguido por el agregado de clorhidrato de metilamina (0,750 g, 11,1 mmol) y¡ acetato de sodio (0,911 g, 11,1 mmol). Después de agitar durante 12 j horas, la reacción se cargó directamente en un cartucho biotage 40 y se eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos al 20% de acetato de etilo hexanos para dar (E) -2-metoxi-l- (2-nitrovinil) -4- ( trifluorometil ) benceno (3,0 g, 12,1 mmol, 65% de rendimiento) . j I I I Paso C: Preparación de 2- (2-metoxi-4- (trifluorometil ) fenil ) etanamina : Una porción de borohidruro de litio (0, 458 g, 21,0 mmol) se diluyó con THF ¡(30 mL) seguido por el agregado gota a gota de clorotrimetilsilano (5,34 mi, 42,1 mmol). Después de agitar durante 15 minutos, se hizo burbujear argón a través de la mezcla de la reacción durante 2 minutos para eliminar el trimetilsilano presente en la reacción. Se agregó (E) -2-metoxi-l- (2-nitrovinil ) -4- j (trifluorometil ) benceno (1,3 g, 5,26 mmol) en porciones (ocurrió evolución de gas). La reacción se calentó a ¡reflujo durante 2 horas, se enfrió a 0°C y se enfrió cuidadosamente con metanol (8 mL) . La mezcla de la reacción se concentró, se i diluyó con diclorometano y KOH acuoso al 20%. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, j se filtró y se concentró y dio 2- ( 2-metoxi-4-(trifluorometil ) fenil ) etanamina (1,1 g, 5,02 mmol, 9¡5,4% de rendimiento) Ejemplo 1 Ácido 6-ciano-7- (4- ( 4-clorofenilcarbamoil) fenoxi) cro|man-4- carboxilico Paso A: 7-fíuoro-4- (trimmetisililoxi ) croman-4-carbonirilo : 7-Fluóro-2, 3-dihidrocroman-4-ona (470 mg, 2, 829 mmol) y Znl2 (45¡,15 mg, 0,1414 mmol) se diluyeron con cianuro de trimetilsililo (1,413 mL, 11,32 mmol). La reacción se agitó durante ' 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó con bicarbonato de sodio saturado dos veces. La capa orgánica se secó sobre MgSO,}, se filtró y se concentró y dio el compuesto del titulo (750 mg, 99,92% de rendimiento!).
Paso B: Preparación de ácido 7-fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromeno- 4-carboxilico : 7-Fluoro-4- ( trimetilililoxi ) croman-4-carbonitrilo (750 mg, 2,83 mmol) y SnCl2 dihidratadb (2551 mg, 11,3 mmol) se diluyeron con ácido acético glacial (3 mL) y HC1 concentrado (3 mL) . La reacción se calentó en j un baño de aceite a 130°C y se agitó toda la noche. La reaóción se j dejó enfriar, se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró y dio el compuesto del titulo (465 mg, 83,9% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de 7-fluoro-3, -dihidro-2H-crpmeno-4- I caboxilato de metilo: Ácido 7-fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico (346 mg, 1,76 mmol) se diluyó con (THE}) 2 mL, metanol (2 mL) , y 4 gotas de ácido sulfúrico. La reacción se calentó a 55°C y se agitó durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo ¡ y bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la i capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró y i dio el compuesto del titulo (366 mg, 98,76% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de 6-bromo-7-fluoro-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo: 7-Fluoro-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (336 mg, 1,60 mmol) sé diluyó con DMF (5 mL) agregando N-bromosuccinimida (313 mjg, 1,76 mmol) . La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2,5 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, agua y í ! salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y I se concentró. El material se purificó usando un cartucho Biotage 40M, gradiente 5% de acetato de etilo/hexanó al 50% para dar el compuesto del título (415 mg, 89,8% de rendimiento) . ! Paso E: Preparación de 6-ciano-7-fluorocroman-4-carboxilato de metilo: 6-bromo-7-fluoro-3, 4-dihidro-2H-crpmeno-4-carboxilato de metilo (415 mg, 1,44 mmol) se diluyó con N-metilpirrolidona (5 mL) y luego se agregó Cu(I)CN (643 mg, 7,18 mmol) . La reacción burbujeó con argón durante 20 minutos, luego se calentó a 160°C bajo una burbuja de argón ligera durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se calentó directamente en una columna Biótage 25 eluyendo con 5% de acetato de etilo/hexanos al 10% de acetato de etilo y dio el compuesto del título (260 mg, 77,0% de rendimiento) .
I Paso F: Preparación de 7 (4-((4-clorofenetil) carbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo: 6-Ciano-7-fluorocroman-4-carboxilato de metilo (50 mg, 0,21 mmol) se diluyó con l-metil-2-pirrolidinona (2 mL) y luego se agregó K2CO3 (147 mg, 1,1 mmol) y N- (4-clorofénetil ) - 4-hidroxibenzamida (59 mg, 0,21 mmol) . La reacción burbujeó i con argón durante 10 minutos y luego se calentó a 11Q°C y se agitó durante 6 horas. Después de la reacción se dejó enfriar, se cargó directamente en una columna Biotage ,25 y se eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos al 100% de1 acetato de etilo y dio 7- ( 4- (( 4-clorofenetil) carbamoil) fenoxi ) -6-cianocroman-4-ca'rboxilato de metilo (50 mg, :48% de rendimiento). MS (ESI) = 490,9 ( + 1) .
Paso G: Preparación de Ácido v|— { 4— ( ( — clorofenetil) carbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxílico : 7- (4- ( (4-clorofenetil) carbamoil ) fenoxi ) -6-cianocroman†4-carboxilato (100 mg, 0,204 mmol) se diluyó con THF (1 mL) y luego se agregó NaOH (0, 204 mL, 1,02 mmol) y 500 µ?, de agua y metanol. Después de agitar durante 3 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y 2N HC1. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El material se purificó usando el Horizonte con un cartucho 25 y corriendo un gradiente de 0,5% de metahol/0,5% de ácido acético/CH2Cl2 al 10% de metanol/0,5% de ácido i acético/CH2Cl2 y dio el compuesto del titulo (21 mg, 21,6% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) = 476,9 (>M + 1) . i I Ejemplo 2 Ácido 7- (4- (4-clorofenilcarbamoil) fenoxi) -6-ciano^4- metilcroman-4-carboxilico Paso Preparación de 6-ciano-7-fluoro-4-metilqroman-4-carboxilato de metilo: 6-Ciano-7-fluoro-3 , 4-dihidro-2H- t cromeno-4-carboxilato de metilo (del Ejemplo 3, Pasjo E; 28 mg, 0,12 mmol) se diluyó con acetonitrilo (1 mL) luego se agregó K2C03 (49 mg, 0,36 mmol) y yodometano (0,023 mL, 0,36 mmol) . La reacción luego se calentó a 60°C durante 1 hora, luego se enfrió y se agregó NaH (8,6 mg, 0,36 mmol) . La i reacción se consideró terminada mediante L.C. La reacción se cargó en un sacamuestras Biotage 25 y se purificó corriendo un gradiente del 5% de acetato de etilo/hexano al J 100% de acetato de etilo/hexano y dio el compuesto del título! (10 mg, 34% de rendimiento) . \ Paso B: Preparación de 7† (4- ((4- I clorofenetil ) carbamoil) fenoxi-6-ciano-4-metilcroman-4-carboxilato de metilo: 6-Ciano-7-fluoro-4-metilcroman-4-carboxilato de metilo (10 mg, 0,040 mmol) se diluyój con N-metilpirrolidona (2 mL) y luego se agregó K2CO3 (28 mg, 0,20 mmol) y N- ( 4-clorofenetil) -4-hidroxibenzamida y luego se agregó K2C03 (28 mg, 0,20 mmol) y hidroxibenzamida (11 mg, 0,040 mmol). con argón durante 10 minutos y luego se agitó durante 5 horas. La reacción se dejó enfriar, 'se cargó directamente en un sacamuestras 25 y se eluyó sobre el horizonte con 5% de acetato de etilo/hexanos al I 100% de acetato de etilo/hexanos y dio el compuesto del titulo (12 mg, 59% de rendimiento). MS (ESI) = 504,9 ( + 1). ¡ ! I i Paso C: Preparación de ácido 7'— ( — ( ( — i clorofenetil ) carbamoil ) fenoxi ) -6-ciano-4-metilcroman-4-carboxilico: 7- (4- ( ( 4-clorofenetil ) carbamoil) fenoxi) -,6-ciano-4-metilcroman-4-carboxilato (12 mg, 0,0238 mmol) se diluyó I con THF (500 µ?,) y luego se agregó NaOH (0,0475 mil, 0,238 I mmol) y 200 µL de agua y metanol. Después de agitar dürante 3 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y'j2N NC1. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre 10% de metanol/0, 55 ácido acético/CH2Cl2 y dio el compuesto del titulo (4,0 mg, 34,3% de rendimiento) como un! sólido blanco. MS (ESI) = 490, 9 (M + 1) . \ Ejemplo 3 ! Ácido 7- (4- ( 4-Clorofenilcarbamoil ) fenoxi) -6-ciano-2, 2- dimetilcroman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 7-fluoro-2 , 2-dimetil-2 , 3-dihidrocromen-4-ona : A 1- ( 4-fluoro-2-hidroxifenil) etanona (5,75 g, 37,3 mmol) y propan-2-ona (12 mL, 37,3 mmol) en benceno (50 mL) se agregó pirrolidina (3,11 mi, 37, 3 'mmol) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con 1N ¡ HC1 (50 I mL) , salmuera (50 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5% de acetato de i etilo/hexanos al 50% de acetato de etilo, para proporcionar í el compuesto del título (5,12 g, 70,7% de rendimiento)]. i Paso B: Preparación de ácido 7-fluoro-2 , 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico : A 7-fluoro-2, 2-dimetil-2, 3-dihidrocromen-4-ona (1,000 g, 5,149 mmol) se agregó j cianuro I i de trimetilsililo (3,215 mL, 25,75 mmol) y luego una punta de I espátula de yoduro de zinc. La reacción se calentó a 50°C I I durante 1 hora. La reacción se enfrió, se diluyó con¡ acetato de etilo (40 mL) y se lavó con bicarbonato de sodio ¡saturado (2 x 25 mL) , salmuera (25 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto se disolvió en 5 mL de ácido acético y se agregaron 5 mL de HC1 y SnCl2 dihidratado (4,648 g, 20,60 mmol) . La reacción se calentó a! reflujo (130°C temperatura de baño de aceite) toda la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de eti se lavó con agua (50 mL) y salmuera (50 mL) , se sulfato de magnesio y se concentró. El residuo mediante cromatografía de gel de sílice eluyendo ! con un gradiente del 0,5% de eOH/CH2Cl2 que contiene 0,5% de ácido acético hasta 10% de MeOH/CH2Cl2 que contiene 0,5% de ácido acético y proporcionó el compuesto del título ,280 g, 24,25% de rendimiento).
Paso C: Preparación de 7-fluoro-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo: Al ácido 7-fluoro-2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico (0,280 g, 1,25 mmol) en CH2C12 y MeOH (1 mL) se agregó TMSCHN2 ( 0 ,¡937 mL, 1,87 mmol) gota a gota. Después de la adición, la reacción se concentró, se cargó en gel de sílice y el productb eluyó usando un gradiente del 5% de acetato de etilo/hexanos al 40% de acetato de etilo/hexanos y proporcionó el compuesto del título (0,225 g, 75,6% de rendimiento).
Paso D: Preparación de 6-bromo-7-fluoro-2, 2-dime'til-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo: 7-Flüoro-2 , 2-dimetil-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (187 mg, 0,785 mmol) se diluyó con DMF (5 mL) y luego se agregó N-bromosuccinimida (154 mg, 0,864 mmol). La reacción se calentó a 50°C durante 2,5 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica ¡se secó sobre MgSCu, se filtró y se concentró. El material se purificó usando un cartucho Biotage 40M, gradiente del 5% de acetato de etilo/hexano al 50% y dio el compuesto del titulo (232 mg, 93,2% de rendimiento).
Paso E: Preparación de 6-ciano-7-fluoro-2 , 2-dimetilcroman-4-carboxilato de metilo: 6-Bromo-7-fluoro-2 , 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (232 mg, 0,732 mmol) se diluyó con N-metilpirrolidona (4 mL) y luego se I agregó Cu ( I ) CN (328 mg, 3,66 mmol). La reacción burbujeó con Argón durante 15 minutos y luego se calentó a 16jo°C. La reacción se agitó durante 5 horas y luego se dejó enfriar. La reacción se cargó directamente en una columna Biotage 25 ! eluyendo con 5% de acetato de etilo/hexanos al 100% de I acetato de etilo y dio el compuesto del titulo (120 mg, 62,3% de rendimiento) . i I Paso F: Preparación de 7- (4- ((4-clorofenetil ) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-2, 2-dimetilcroman-4- I carboxilato de metilo: 6-Ciano-7-fluoro-2 , 2-dimetilcroman-4- i carboxilato de metilo (19 mg, 0,072 mmol) se diluyó con N-metilpirrolidona (2 mL) y luego se agregó K2C03 (25 mg, 0,18 mmol) y N- ( 4 -clorofenetil ) -4-hidroxibenzamida (20 mg, 0,072 mmol) . La reacción burbujeó con argón durante 10 minutos y ! i luego se calentó a 110°C durante 6 horas. Después de ^enfriar, la mezcla de la reacción se cargó directamente en unaj columna Biotage 25 y se eluyó con 5% acetato de etilo/hexanosj al 100% de acetato de etilo y dio el compuesto del titulo !(2,0 mg, 5,3% de rendimiento) j Paso G: Preparación de ácido 7- (4- ((4-clorofenetil ) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-2, 2-dimetilcroman-4-carboxilico : 7- ( - ( ( 4-clorofenetil ) carbamoil ) fenoxi ) -6-ciano-2, 2-dimetilcroman-4-carboxilato de metilo (2,0 mg, ¡0,00385 mmol) se diluyó con THF (500 µL) y luego se agregó NaOH (0,00771 mL, 0,0385 mmol) y 200 µL de agua y metanol . j Después de agitar durante 3 horas, la reacción se diluyó con ¡ acetato de etilo y 2N HC1. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSCj, se filtró y se concentró. El material se purificó usando una placa de TLC preparativa de 0,5 mm, eluyendo con 5% de metanol/0,5% de ácido acético/CH2CÍ.2 y dio el compuesto del titulo (0,6 mg, 30,8% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) = 504,9 ( + 1) Ejemplo 4 I Ácido 6-ciano-7- (4- (2, 4-diclorofenilcarbaraoil) fenoxij croman- 4-carboxílico Paso A: Preparación de ácido 6-ciano-7-fluorocroman-4-carboxilico: 6-Ciano-7-fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromen-4-carboxilato de metilo (45 mg, 0,19 mmol) se diluyó con THF (1 mL) y luego se agregó NaOH (0,19 mL, 0,96 mmol), 200 µ!_. de agua y metanol. Después de agitar durante 3 horas, la i I reacción se diluyó con acetato de etilo y 2N HC1. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSOí, se filtró y se concentró y dio el compuesto del titulo j (40 mg, 95% de rendimiento) . ¡ Paso B: Preparación de ácido 7- (4- ((2,4-diclorofenetil ) carbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilico: Ácido 6-ciano-7-fluorocroman-4-carboxílico (40 mg, 0,18 mmol) j se diluyó con N-metilpirrolidona (2 mL) y luego se! agregó K2C03 (100 mg, 0,72 mmol) y N- (2, 4-diclorofenetil ) -4-hidroxibenzamida (56 mg, 0,18 mraol). La reacción burbujeó con argón durante 10 minutos y luego se calentó a 140°C.j Después de agitar durante 5 horas, la reacción se cargó directamente en un cartucho Biotage 25 eluyendo con 0,5% de ácido acético/0,5% de metanol/CH2Cl2 al 0,5% de ácido acéticp/10% de metanol/CH2Cl2 y dio el compuesto del titulo (4,8 mg, 5,2% de rendimiento). XH NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8, 57-8,59 (|m, NH) , 7,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,44 (d, J =| 2, 4 Hz, I 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,26 (dd, J = 1,7, |8,0 Hz, I 1H) , 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,40 (s, 1H) , 4, 29-4, 34 (m, 1H) , 4,20-4,26 (m, 1H) , 3,85 (t, J = 5,1 Hz, 1H) , 3, ¿4 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 7,0 Hz, 2H) , 2,32-2,37 (m, 1H) , 2,08-2,16 (m, 1H) .
Ejemplo 5 Acido 6-ciano-7- (4- ( fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilico ! Paso A: Preparació oxi) -6- cianocroman-4-carboxilato de metilo: 6-Ciano-7-fluorocroman-4-carboxilato de metilo (del Ejemplo 3, Paso E) (mg, 2,98 mmol) , 4-hidroxibenzoato de ter-butilo (578 mg, 2,98 mmol) y K2CO3 (494 mg, 3,57 mmol) se diluyeron con N-metilpir|rolidona (6 mL) y burbujeó con argón durante 10 minutos. La ¡reacción se calentó a 110°C y se agitó durante 5 horas. La reacción I cargó directamente en un cartucho Biotage 40M y se eluyó con 5% acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de etilo y dio el compuesto del titulo (400 mg, 32,8% de rendimiento).
Paso B: Preparación de ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbóni1 ) croman-7-iloxi ) benzoico: 7-¡(4-(ter-butoxicarbonil ) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilato de¡ metilo (400 mg, 0, 977 mmol) se diluyó con CH2CI2 y luego sé agregó TFA (1 mL) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se concentró y dio el compuesto del titulo (240 mg, 69,5% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de 6-ciano-7- ( - i ( fenetilcarbamoil ) fenoxi ) -croman-4-carboxilato de 1 metilo: i Ácido 4- (6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (13 mg, 0,0368 mmol), HBTU (16,7 mg, 0,0442 mmol) se I diluyeron con N-metilpirrolidona (1 mL) y luego se agregó 2-feniletanamina (0,00647 mL, 0,0515 mmol), ! N,N-diisopropiletilamina (0,0160 mL, 0,0920 mmol) y DMAP (1,35 mg, 0,0110 mmol) . Después de agitar durante 3 horas, la reacción se cargó directamente en un cartucho Biolage 12i eluyendo con 5% del acetato de etilo/hexanos al 100% del acetato de etilo y dio el compuesto del titulo (16,1 mg, 95, 9% de rendimiento) .
Paso D: Preparación del ácido 6-ciaho-7- ( 4-fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico : 6-Ciano-7- ( - (fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de metilo (16,1 mg, 0, 0353 mmol) se diluyó con THF (500 µ?.) y se agregó NaOH I (0, 0705 mL, 0,353 mmol) y agua (100 µ?,) y metanol (Í00 µ?,) . Después de agitar durante 3 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y 2N HC1. Las capas se separaron y ' la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró y dio el compuesto del titulo (12,0 mg, 76,9% de rendimiento). H NMR (400 MHz, CD3OD) 67,85 (d, 2H) , 7,66 (s, 1H) , 7,20-7,30 (m, 5H), 7,15 (d, 2H) , 6,40 (s, 1H) , 4,20-4,35 (m, 2H) , 3,85 1 (bt, 1H), 3,58 (t, 2H) , 2,92 (t, 2H) , 2,3-2,4 (m, 1H) , 2,1-2,2 (m, 1H) . ' Ejemplo 6 Ácido 6-ciano- ( 4- (2 , 3-dihidro-lH-inden-2- i ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico j Paso A: Preparación de 7- ( 4- ( (2 , 3-dihidro-lH-'inden-2-il) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4÷ carboxilato: Ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (del Ejemplo 7, Paso B) (12 mg, 0,034 mmol), HBTU (15 mg, 0,041 mmol) se diluyeron con N-metilpir'rolidona i (1 mL) y luego se agregó 2-aminoindan (4,5 mg, 0,034 mmol), N, N-diisopropiletilamina (0,015 mL, 0,085 mmol) y DI^AP (1,2 mg, 0,010 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la reacción se cargó directamente en un cartucho Biotagejl2i con un 5% de acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de etilo y dio el compuesto del título (12 mg, 75% de rendimiento) . i j Paso B: Preparación de ácido 7- (4- (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il) carbamoil) -fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilico: 7- (4- ( (2, 3-dihidro-10-inden-2-il) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-j carboxilato de metilo (12 mg, 0,026 mmol) se diluyó |con THF (500 µ?·) y ' luego se agregó NaOH (1,0 mg, 0,027 mmol), agua (200 µ? . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se diluyó con 2N HCl y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró y dio el compuesto del titulo (10 mg, 86% de rendimiento). ¾ NMR (400 MHz , CD3OD) 57,90 (d, 2H) , 7,64 (s, 1H), 7,15-7,22 (m, 4H) , 7,15 (d, 2H) , 6,41 (s, 1H) 4, 20-4 , 35 (m, 3H), 3,82 (bt, 1H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 2,95-3,05 !(m, 2H) , 2,35-2,40 (m, 1H) , 2,10-2,15 (m, 1H) .
Ejemplo 7 Ácido 7- (4- (4-clorobenciloxicarbamoil) fenoxi) -6-cianocroman- 4-carboxí lico Paso A: Preparación de 7- (4- ((4-clorobenciloxi) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeo-4-carboxilato de metilo: Ácido 4- ( 6-ciano-4-(metoxicarbonil) -3, -dihidro-2H-cromen-7-iloxi) benzoico (del Ejemplo 7, Paso B) (17 mg, 0, 0481 mmol) se diluyó co!n CH2CI2 (1 mL) y luego se agregó cloruro de oxalilo en CHaCl¿ (2M en CH2CI2 ) (0, 0289 mL, 0,0577 mmol) y 1 gota de DMF. 'Esto se agitó durante 20 minutos y luego se agregó O- (4-clorobencil) hidroxilamina (15,2 mg, 0,0962 mmol) { y N,N-diisopropiletilamina (0,0335 mL, 0,192 mmol) . Después de I agitar durante 30 minutos la reacción se cargó directamente en un Biotage 12i eluyendo con hexano : acetato de etilo (1:1) y dio el compuesto del titulo (5 mg, 21,1% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de ácido 7- (4- ((4-clorobenciloxi) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilico : 7j-(4-((4-clorobenciloxi) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H- i cromeno-4-carboxilato de metilo (5 mg, 0,0101 mmol) sé diluyó con THF (500 µL) y luego se agregó NaOH (0, 0203 mil,, 0,101 mmol), agua (200 µ?>) y metanol (200 µ?.) . Después de agitar ! durante 2 horas, la reacción se diluyó con 2N HC1 y j acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica ¡se secó i sobre gS04, se filtró y se concentró y dio el compuesto del titulo (4,0 mg, 82,3% de rendimiento) . 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 7,80 (d, 2H), 7,70 (s, 1H) , 7,48 (d, 2H) , 7,40 (;d, 2H) , 7,15 (d, 2H), 6,41 (s, 1H) , 4,95 (s, 2H) , 4,2-4,35 3,82 (bt, 1H), 2,35-2,40 (m, 1H) , 2,10-2,15 (m, 1H) .
Ejemplo 8 Ácido 6-ciano-7- (4- (3, 4-dihidrofenilcarbamoil) fenoxi) 4-carboxilico Paso A: Preparación de 7- (¡4- ((3,4-diclorofenil ) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2Ht-cromeno-4-carboxilato de metilo: Ácido 4- ( 6-ciano-4- I (metoxicarbonil ) -3, 4-dihidro-2H-cromen-7-iloxi ) benzoico (17 mg, 0, 048 mmol) se diluyó con CH2CI2 (1 mL) y luego s agregó cloruro de oxalilo en CH2C12 (2M en CH2C12) (0, 0289 mL¡, 0, 0577 mmol) y 1 gota de DMF. La reacción se agitó durante 20 minutos, y luego se agregaron 3, 4-diclorobencenamina (15,6 mg, 0,0962 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,0210 mL, 0,120 mmol) . Después de agitar durante 30 minutos la reacción se cargó directamentea un Biotage 12i eluyendo con hexano: acetato de etilo (1:1) y dio el compuesto del titulo (17 mg, 71,0% de rendimiento) como un aceite transparente.
Paso B: Preparación de ácido 7- (4- ((3,4-diclorofenil ) carbamoil) fenoxi-4-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno- 4-carboxilico : 7-(4-((3, -diclorofenil) carbamoil ) fei|ioxi ) -6- 1 ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (17 mg, 0,034 mmol) se diluyó con THF (500 µ?) y luego se agregó NaOH (0,041 mL, 0,21 mmol) , agua (200 µL) y metanol (200 µ?.) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se diluyó con 2N HC1 y acetato de etilo. Las capas se separaron y! la capa orgánica se secó sobre MgS04/ se filtró y se concentró y dio el compuesto del título (10 mg, 61% de rendimiento);. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 8,1 (d, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7,70 |(s, 1H) , i 7,62 (dd, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,20 (d, 2H) , 6,41 (s, l|H), 4,2-4,35 (m, 2H), 3,82 (bt, 1H) , 2,35-2,40 (m, 1H) , 2,10-2,15 (m, 1H) . ! Ejemplo 9 j Ácido 6-Cloro-7- (4- ( 4-clorofenetilcarbamoil) -2r nitrofenoxi) croman-4-carboxílico ¡ Paso A: Preparación de 4-cloro-N- ( 4-clorofenetil) -3-nitrobenzamida : 2- (4-Clorofenil) etanamina (2,3 mL, 1!6 mmol) se diluyó con DCM (40 mL) y se agregó DIEA (2,9 mL, 16 mmol) y cloruro de 4-cloro-3-nitrobenzoilo (3,0 g, 14 mmol)! gota a 1 gota en 10 mL de DCM. Después de agitar durante 30 minutos, la reacción se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con hexanos : acetato de etilo (2/1) y dio N- ( 4-clorofenetil ) -4-cloro-3-nitrobenzamida (4,0 g, 85% de rendimiento) ; como un sólido blanco.
I Paso B: Preparación de 6-cloro-¡7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil ) -2-nitrofenoxi ) crman-4-carboxiláto de metilo: 6-Cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de metilo (100 mg, 0,412 mmol) (Preparación 4, sustituyendo etanol con metanol en el Paso C) se diluyó con DMSO (1 mL) y luego se agregó K2C03 (68,3 mg, 0, 495 mmol) y N- ( 4-clorofenjetil ) -4-cloro-3-nitrobenzamida (140 mg, 0,412 mmol). La reacción se calentó a 62°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se enfrió, se cargó directamente en gel de sílice y se eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de ¡etilo y dio 7-(4-( ( -clorofenetil ) carbamoil) -2-nitrofeíioxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de metilo (60 mg, 26,7% de rendimiento) . j Paso C: Preparación de ácido 6-cloro-7- (4- (4- i clorofenetilcarbamoil) -2-nitrofenoxi) croman-4-carboxí eo : A una solución agitada de 7- (4- ( ( -clorofenetil ) carbamoil) -2-nitrofenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de metilo ¡(5 mg, 0, 00917 mmol) en THF (200 µL) se agregó NaOH (0,0;183 mL, 0,0917 mmol) y luego agua y metanol (100 µL cada uno). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y 2N HC1. Las capas se separaron yj la capa orgánica se secó sobre MgSO.j, se filtró y se concentró y dio ácido 7-(4-( ( 4-clorofenetil ) carbamoil) -2-nitrofenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxílico (1,8 mg, 37,0% de rendimiento). LCMS (apci/pos) = 533,0 (M+H) . i Ejemplo 10 i Ácido 6-cloro-7- (4- ( 4-clorofentilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- í Paso - ( 4-clorofenet ilo: Ácido oico (Preparaci en diclorometano seco (750 mi) y pocas gotas de DMF. Sé agregó lentamente cloruro de oxalilo (24,310 mL, 278,67 mmol) a la mezcla bajo una corriente de nitrógeno durante un periodo de 0,5 hora a temperatura ambiente. Se observó una evolución de gas. La mezcla se agitó durante 5 horas a tem eratura ambiente y se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron 2- (4-clorofenil) etanamina (40,602 mi, 291,94 mmol) y (5,2% en peso) y el contenido del producto deseadoj en peso fue del 94,4%. MS (apci) m/z = 486,1 (M+H) . ! Ejemplo 11 i Separación de enantiómeros del ácido 6-cloro-7- ( 4 j- (4- clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxí lij o Separación de enantiómeros del ácido 6-cloro-i7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico : El ácido 6-cloro-7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4÷ carboxilico (Ejemplo 10; 140 g) se disolvió en metanol (50 mg/mL) . El material se resolvió a través de cromatografía de fluido supercrítico empleando una columna CHIRALCEL® ¡ OJ-H (3 x 15 cm) eluyendo con 30% de metanol/dióxido de carbono a 100 bares, usando inyecciones de 3 mL y una velocidad de flujo de 100 mL/minuto. La recolección de fracciones que contienen el i pico 2 y la eliminación de elementos volátiles proporcionó el enantiómero de unión a DP2 más potente, el Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico (65 g, 46% de rendimiento) . MS (apci) m/z J = 486,1 (M+H) . i Ejemplo 12 ' 6-cloro-7- (4-fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de 1 sodio ! Paso A: Preparación de 6-clo|ro-7- ( 4- (fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: A una solución agitada de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonilj) croman- 7-iloxi ) benzoico (Preparación 1) (75 mg, 0,20 mmol) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,,?,?'?'-tetrametiluronio (84 mg, 0,22 mmol) en N, N-dimetilfbrmamida (1 mL) a temperatura ambiente se agregó fenetilamina (28 µL, 0,22 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (105 µL, 0,60 mmol) . La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (10 mL) . ¡La capa orgánica se lavó con salmuera (5 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y dio 6-cloro-7- ( - (fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo como un sólido blancuzco (89 mg, 93% de rendimiento) . ¡ Paso B: Preparación de 6-cloro-7- ( - (fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: A una solución agitada de 6-cloro-7- ( 4- (fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (88 mg, 0,18 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (0,6 mL) y etanol (0,3 mL) a temperatura ambiente se agregó 1M h dróxido de sodio (0,73 mL, 0,73 mmol). La mezcla ligeramente turbia resultante se agitó vigorosamente a temperatura jambiente durante 1 hora. La mezcla de la reacción se dividió entre acetato de etilo (10 mL) y 1M ácido clorhídrico (5 ¡mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 mL) , luego ¡se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y dio e|l ácido carboxílico como un aceite incoloro (71 mg, ¡86% de rendimiento) . Para la conversión en la sal de sodio, el aceite se disolvió en metanol (1 mL) y se trató ¡con una solución al 25% (p/p) de metóxido de sodio en metanol (0,036 I mL, 0,16 mmol). La solución resultante se concentró, y el residuo se concentró dos veces desde éter y dio 6-cloro-7- ( 4-fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio | como un I vidrio blancuzco (70 mg, 86% de rendimiento) . MS (apci) m/z = 452, 1 (M+2H-Na) . ¡ i Ejemplo 13 ! 6-Cloro-7- (4- ( -fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carbbxilato de sodio ; I I Preparado de ac lo 12, sustituyendo 4-fe (apci) 480,1 (M+2H- Ejemplo 14 6-Cloro-7- (4- (4- ( 3-clorofenil ) utilcarbamoil ) enoxi ) croman-4- carboxilato de sodio ¡ Paso A: Preparación de bromuro de ( 3- ( 1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) propil) trifenil-fosfonio: Una solución de ¡ N-(3- i bromopropil ) ftalimida (25,0 g, 93,2 mmol) y trifenilfosfina (24,5 g, 93,2 mmol) en tolueno (200 mL) se agitó y se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con tolueno y: se secó bajo vacio y dio bromuro de ( 3- ( 1 , 3-dioxoisoindolin-2-il) propil) trifenilfosfonio como un polvo blanco (17,9 g, 36%). i Paso B: Preparación de ( Z ) -2- ( 4- ( 3-clorofenil ) but-3- í enil) isoindolina-1 , 3-diona: ? una suspensión aginada de bromuro de (3- (1, 3-dioxoisoindolin-2-il) propil) trifenilfosfonio (17,6 g, 33,2 mmol) en tetrahidrofurano (170 mL) a temperatura ambiente se agregó 3-clorobenzaldehido (3,76 mL, 33,2 mmol) y la mezcla resultante se enfrió con un baño de acetona de hielo seco a -75°C. Se agregó t-butóxido de potasio sólido (3,72 g, 33,2 mmol) y se continuó agitando en el baño durante otros 20 minutos; la temperatura fue -80°C. El baño de enfriamiento se eliminó y cuando la temperatura interna alcanzó -30°C, el majtraz se vertió en un baño de agua y hielo. La temperatura finalmente i se fijó a 10°C y se mantuvo durante 2 horas. La mezcla de la I reacción se vertió en un embudo separador que contiene agua (250 mL) y esto se extrajo con acetato de etilo (250 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se coñcentró. El residuo se enfrió mediante cromatografía sobre ! gel de sílice, eluyendo con 90/10 hexanos/acetato de etilo y dio (Z) -2- (4- (3-clorofenil)but-3-etnil) isodolina-1, 3-diona; como un sólido blanco (8,46 g, 82% de rendimiento). ¡ Paso C: Preparación de ( Z ) -4- ( 3-clorofenil ) but-3-en-jl-amina : A una suspensión agitada de ( Z ) -2- ( - ( 3-clorofenil ) but-3-enil) isoindolina-1, 3-diona mL) a temperatura ambiente (65%, 2,6 mL, 54 mmol). La mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo y es formó una solución amarilla Cjüando se alcanzó el reflujo. 10 minutos después de que empezó el reflujo, se formó un precipitado en la mezcla de la reacción.
Después de un total de 35 minutos a reflujo, el prejcipitado i casi llenó el matraz, y se eliminó el calor. Cuandoj alcanzó la temperatura ambiente, la mezcla de la reacción formó una i masa sólida. La masa se disolvió agregando 2M hidróxido de sodio (100 mL) . La solución resultante se concentró para eliminar la mayor parte del etanol. La mezclaj turbia resultante se extruyó con acetato de etilo (100 mL) . \ La capa acuosa se convirtió en un gel y la capa orgánica se decantó.
La capa orgánica se lavó con agua (50 mL) , luego |se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y dio (Z)-4-(3-clorofenil ) but-3-en-l-amina como un aceite marrón claro (4,66 g, 95%) . j Paso D: Preparación de 4- (3-clorofenil) butan-l-amina': A una I solución de ( Z ) -4- ( 3-clorofenil) but-3-en-l-amina (1,80 g, 9,91 mmol) en metanol (30 mL) se agregó óxido de platino (IV) (0,18 g, 0.79 mmol) y a la mezcla agitada resultante a ¡ temperatura ambiente se le ajustó un globo de hidrógeno. El i matraz se purgó y se rellenó cinco veces con hidrógeno, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente jbajo un i globo de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se¡ eliminó mediante filtración a través de un filtro de microfibra de i vidrio y el filtrado se concentró y dio; 4- (3-clorofenil ) butan-l-amina como un aceite amarillo (1,78 g, 98% de rendimiento) . i I Paso Preparación de 6-cloro-7- ( - ( 4- ( 3-clorbfenil ) -butilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de ' sodio: i i Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 12, sustituyendo 4- ( 3-clorofenil ) butan-l-amina por fenetilamina . MS (apci) m/z = 514,1 (M+2H-Na) . i Ejemplo 15 ¡ 6-Cloro- - ( - ( - ( 4-clorofenil ) butilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4- carboxilato de sodio ¡ Paso A: Preparación de 4- ( 4-clorofenil ) butanamida^ A una solución agitada de ácido 4- (4-clorofenil)butanoico (3,97 g, 20,0 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (3,37 !g, 22,0 mmol) en N, N-dimetilformamida (40 mL) a temperatura ambiente se agregó clorhidrato de l-etil-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida sólido (4,21 g, 22 mmol). La I mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 25 minutos, y se agregó una solución de amoniaco en meta'nol (7 , 14,3 mL, 100 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante otros 15 minutos, la mezcla de la reacción se diluyó con agua (400 mL) y se extrajo con cloroformo (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El aceite residual se trituró con hexano y dio un sólido, que se recogió mediante filtración, se lavó con hexano y! se secó bajo vacio y dio 4- ( 4-clorofenil ) butanamida como un polvo blancuzco (240 g, 61% de rendimiento) . ! Paso B: Preparación de 4- (4-clorofenil) butan-l-amina;: A una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio (1,84 g, 48,6 mmol) en éter dietilico (50 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución de 4- ( 4-clorofenil ) butanamida en i i tetrahidrofuran (25 mL) , gota a gota durante 8 minutos. Se continuó agitando a temperatura ambiente durante otras 4 i horas. La mezcla de la reacción se enfrió cuidadosamente mediante agregado lento secuencial de agua (2 mL) , 10M hidróxido de sodio (0,75 mL) y agua (7 mL) . Después dé agitar I la mezcla durante 20 minutos, se extrajo con éter dietilico I (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y dio 4- ( -clorofenil) butan-l-amina como ujn aceite amarillo claro (1,36 g, 61%). ; Paso Preparación de 6-cloro-7- (i4- (4- (4-clorofenil) butilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato! de sodio: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 12, sustituyendo 4- ( 4-clorofenil ) utan-l-amina para fenetilamina . MS (apci) m/z = 415,1 (M+2H-Na) .
Ejemplo 16 (Z) -6-Cloro-7- (4- (4- ( 2-clorofenil ) but-3 enilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de Paso A: Preparación de ( Z ) -4- (2-clorofenil ) but-3-en-l-amina : Preparado de acuerdo con los Pasos A a C del Ejemplo 14, sustituyendo 2-clorobenzaldehído por 3-clorobenzaldehído .
Paso B: Preparación de (Z) -6-cloro-7- (4- (4- ( 2-clorofenil ) but- 3-enilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de ¡ sodio: i Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 12, i sustituyendo ( Z) -4- (2-clorofenil ) ut-3-en-l-amina ¡ por fenetilamina. MS (apci) m/z = 512,0 (M+2H-Na) . ; Ejemplo 17 6-Cloro-7- (4- (4- (2-clorofenil) butilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio A una solución de ( Z ) -6-cloro-7- ( 4- ( - (2-clorofenil ) but-3-enilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (10,16 g, 0,31 mmol) en metanol (2 mL) se agregó óxido de platino (IV) (0,018 g, 0,079 mmol) y a la mezcla agitada resultante a temperatura ambiente se le ajustó un globo de hidrógeno. El matraz se purgó y se rellenó cinco veces con hidrógeno, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo un globo de hidrógeno durante 30 minutos, en cuyo tilempo el catalizador había formado grumos. El metanol sobrenadante se decantó desde el catalizador con una pipeta y se concentró, y el residuo se concentró desde éter dietílico y dio 6-¿loro-7-(4- (4- ( 2-clorofenil ) butilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio como un vidrio blanco (142 mg, | 87% de rendimiento). MS (apci) m/z = 514,1 (M+2H-Na) .
Ejemplo 18 ? (Z) -6-Cloro-7- (4- (4- ( 2 , 4-diclorofenil ) but-3- ! enilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Paso A: Preparación de ( Z ) -4- ( 2 , 4-diclorofenil ) butj-3-en-l-amina: Preparada de acuerdo con los Pasos A a C del ¡Ejemplo 14, sustituyendo 2 , 4-diclorobenzaldehido pdr 3-clorobenzaldehido .
Paso B: Preparación de ( Z ) -6-cloro-7- ( 4- ( 4- ( 2 , 4-diclorofenil ) but-3-enilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carbóxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 12, sustituyendo (Z) -4- (2, 4-diclorofenil ) but-3-en-l-amiáa por fenetilamina. MS (apci) m/z = 545,9 ( +2H-Na). ¡ I I Ejemplo 19 ' 6-Cloro-7- (4- (4- (2, 4- ' diclorofenil ) utilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 17, sustituyendo (Z) -6-cloro-7- (4- (4- (2, 4-diclorofeni'l ) but-3- i enilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio por (Z)-6-cloro-7- (4- (4- ( 2-clorofenil) but-3- I enilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio. MS (apci) m/z = 548, 1 (M+2H-Na) .
Ejemplo 20 6-Cloro-7- (4- (2-metilfenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio ' Preparado de acuerdo con el método del Ej empalo 12, sustituyendo 2-metilfenetilamina por fenetilamina . MS (apci; m/z = 466, 0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 21 6-Cloro-7- (4- (2, 4-dimetilfenetilcarbamoil ) fenoxi) cro'man-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 12, sustituyendo 2 , 4-dimetilfenetilaina por fenetilamina MS (apci) m/z = 480,0 (M+2H-Na) Ejemplo 22 6-Cloro-7- (4- ( 4- Paso A: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 4-metilfenetilcarbamoil ) fenxoi ) croman-4-carboxilato de sodio: A una solución agitada de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) roman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1) | (75 mg, 0,20 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (34 mg, 0,22 mmol) en N, N-dimetilformamida (1 mL) a temperatura ambiente se agregó clorhidrato de l-etil-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida sólido (47 mg, 0,24 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos y se agregó 4-metilfenetilamina (30 mg, 0,23 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante otros 30 minutos, la mezcla se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (2 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y dio 6-cloro-7- (4- (4-metilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro (96 mg, 96% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 6-cloro-7- (4- (4-metilfenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio : Preparado de acuerdo con el método del Paso B del Ejemplo 12, sustituyendo 6-cloro-7- ( 4- ( 4-metilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo por 6-cloro-7- (4-z ( fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo. MS (apci) m/z = 494,1 (M+2H-Na) Ejemplo 23 7- (4- ( -bromofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 7- ( 4- ( 4-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo: Preparado de | acuerdo con el Ejemplo 22, paso A, sustituyendo 4-bromofenetíilamina por 4-metilfenetilamina (2,70 g, 95% de rendimiento) Paso B: Preparación de 7- ( 4- ( 4-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de sodio: Preparado de lacuerdo con el método del Paso B del Ejemplo 12, sustituyendo 7- (4- ( 4-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo por 6-cloro-7- ( 4- ( fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo. MS (apci) m/z = 530,0 (M+2H-Na) Ejemplo 24 6-Cloro-7- (4- ( 4-ciclopropilfenetilcarbamoil ) fenoxi) cróman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 4-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: A una suspensión agitada de 7-(4-(4-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi-4-clorocroman-4-carboxilato de etilo (0,56 g, 1,0 mmol) en tolueno (6 mL) a temperatura ambiente se agregó sucesivamente agua (0,3 mL) , fosfato de potasio (0,64 g, 3,0 mmol), triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,40 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0,17 g, 2,0 mmol). La mezcla resultante se agitó y se montó un globo de nitrógeno con una válvula de tres vías y el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. Se agregó acetato de paladio(II) (0,045 g, 0,20 mmol) y nuevamente el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. La mezcla se agitó en un baño de aceite colocado a 100°C bajo el globo de nitrógeno durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y agua (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 70/30 hexanos/acetato de etilo y dio 6-cloro-j7- ( 4- ( 4-ciclopropilfenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4 -carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,24 g, 46% de rendimienio) .
Paso B: Preparación de 6-cloro-7- (4- (4-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método del Paso B del E emplo 12, sustituyendo 6-cloro-7- (4- (4-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilat!o de etilo por 6-cloro-7- ( 4- ( fentilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo. S (apci) m/z = 492, 0 (M+2H-Na) .| Ejemplo 25 6-Cloro-7- (4- (2-ciclopropiletilcarbamoil) fenoxi) croirian-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 22, sustituyendo 2-ciclopropiletiamina por 4-metilfenetijlamina , MS (apci) m/z = 416,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 26 6-Cloro-7- (4- (2- (2' -clorobifenil-4- il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- (4- (2- (2' -clorobifenil-4-il ) eticarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo: A una suspensión de 7- ( 4- ( 4-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (0,56 g, 1,0 mmol) y ácido 2-clorofenilborónico (0,17 g, 1,1 mmol) en una mezcla de 1,2-dimetoxietano (4 mL) y metanol (2 mL) se agregó fluoruro de cesio (0,30 g, 2,0 mmol), luego tetrakis (trifenilfosfina) paladio ( 0 ) (0,035 g, 0,03 mmol). La mezcla resultante se agitó en un baño de aceite colocado a 80°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 20 mL) . Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio, luego se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 80/20 hexanos/acetato de etilo, y dio 6- cloro-7- (4- (2- (2' -clorobifenil-4-il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo | como un aceite marrón claro (0,35 g, 59% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 6-cloro-7- (4- (2- (2' -clorobifenil-4-il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método del Paso B del Ejemplo 12, sustituyendo 6-cloro-7- (4- (2- (2' clorobifenil-4-il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo por 6-cloro-7- (4- ( fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo. S (apci) m/z = 562,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 27 6-Cloro-7- (4- ( -cloro-2-metilfenetilcarbamoil ) fenoxi) croman- 4-carboxilato Paso A: Preparación de 4-cloro-2-metill-l- ( 2-nitrovinil ) benceno : Una mezcla de 4-cloro-2-metilbenzaldehido (1,56 g, 10,1 m ol), clorhidrato de metilamina (0,44 g, 6,5 mmol) y acetato de sodio (0,53 g, 6,5 mmol) en nitrometano (4 mL) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (20 mL) y diclorometano (40 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio se evaporo dio 4-cloro-2-metil-l- (2-nitrovinil ) benceno como un sólido marrón claro 94% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de 2- ( 4-cloro-2-metilfenil ) etanamina : Una solución de 4-cloro-2-metil-l- ( 3-nitrovinil ) benceno (il,83 g, 9,26 mmol) en tetrahidrofuran (40 mL) se enfrió a 0 en un baño de hielo, y se agregó una solución 1M de hidjruro de litio y aluminio en tetrahidrofuran (37 mL, 37 mmol),| gota a gota durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó en el baño de hielo durante 2 horas 30 minutos, luego se enfrió de la siguiente manera: se agregó agua (1,5 mL) gota a gota y después de agitar durante 5 minutos, se agregó una solución 1M de hidróxido de sodio (1,5 mL) . Después de agitar durante otros 15 minutos, se agregó agua (5 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 i minutos, luego se filtró a través de un embudo de¡ vidrio ! sinterizado de porosidad media. El precipitado recogido se I lavó con acetato de etilo (60 mL) . El filtrado y el lavado combinado se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y dio 2- ( 4-cloro-2-metilfenil ) etanamina como un aceite marrón (1,17 g, 75% de rendimiento) . I Paso Preparación de 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-metilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2- (4-cloro-2-metilfenil ) etanamina p¡or metilfenetilamina . MS (apci) m/z = 500,1 (M+2H-Na) .
Ejemplo 28 7- (4- ( 4-Bromo-2-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman- 4-carboxilato de sodio Paso Preparación de 4-Bromo-2-cloro-l- (dibromometil ) benceno : A una solución agitada de 4-bromo-2-clorobenceno (6,50 mL, 48,7 mmol) y peróxido de benzoilo (0,51 g, 2,1 mmol) en tetracloruro de carbono (80 ¡mL) se agregó N-bromosuccinimida (43,3 g, 243 mmol) y la¡ mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el material insoluble se eliminó mediante filtración y se lavó dos veces tetracloruro de carbono. El filtrado y los lavados se combinaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos, y dio 4-bromo-2-cloro-l- (dibromometil ) benceno liquido incoloro (17,7 g, 100% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 4-bromo-2-clorobenzaldehido: Una i solución de 4-bromo-2-cloro-l- (dibromometil ) enceno (17,7 g, 48,7 mmol) en etanol (25 mL) se agitó y se calentó a reflujo, y se agregó una solución de nitrato de plata (I) (77,4 g, 456 mmol) en agua (55 mL) gota a gota durante 20 minutos. La mezcla se hizo amarilla y se formó un precipitado de bromuro de plata inmediatamente después del agregado. Después de terminar el agregado, la mezcla se agitó a reflujo durante otra hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (200 mL) y se filtró para eliminar el material insoluble. El filtrado se extrajo con cloroformo (200 mL) y el material insoluble se lavó con cloroformo (2 x 200 mL) . Las tres capas de cloroformo se combinaron y se lavaron con agua (250 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron y dieron 4-bromo-2-clorobenzaldehido (10,0 g, 99% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de 4-bromo-2-cloro-l- ( 2-nitrovinil ) benceno : Preparado de acuerdo con el método del Paso A del Ejemplo 27, sustituyendo 4-bromo-2-clorobenzaldehido por 4-cloro-2-metilbenzaldehído .
Paso D: Preparación de 2- ( 4-bromo-2-clorofenil ) etanámida : A una suspensión agitada de borohidruro de litio (0,2|9 g, 13 mmol) en tetrahidrofuran (20 mL) a temperatura ambiente se agregó clorotrimetilsilano (3,4 mL, 27 mmol), gota a gota durante 2 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se hizo burbujear gas argón a través de la mezcla durante 2 minutos para eliminar el trimetilsilano remanente que se había formado. Una solución de 4-bromo-2-cloro-1- (2-nitrovinil) benceno (0,88 g, 3,4 mmol) en tetrahidrofuran (15 mL) se agregó gota a gota durante 4 minutos con agitación a temperatura ambiente. la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se ' enfrió cuidadosamente con metanol (20 mL) . El solvente se evaporó, y el residuo se dividió entre 20% de hidróxido de potasio (40 mL) y diclorometano (20 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y 'se concentró y dio 2- ( 4-bromo-2-clorofenil ) etanamina como un aceite amarillo claro (0,75 g, 95% de rendimiento) .
¡ I Paso E: Preparación de 7- ( 4- ( 4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo: A una solución agitada de ácido 4- ( 6-cloro-4-(etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (Preparación 1) (1,15 g, 3,05 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,51 3,4 clorocroman-4-carboxilato de etilo por 7j— (4— (4— bromofenetilcarbamoil ) fenoxi-6-clorocroman-4-carboxilato de etilo. MS (apci) m/z = 526,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 31 6-Cloro-7- (4- (2- ( 3-clorobifenil-4- il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 26, sustituyendo 7- (4- (4-bromo-2-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo por 7- (4- (4-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxil|ato de etilo y sustituyendo ácido fenilborónico por ácido 2-clorofenilborónico . MS (apci) m/z = 562,1 (M+2H-Na) . j Ejemplo 32 7- (4- (2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman- 4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 28, sustituyendo 2-bromo-4-clorotolueno por 4-bromo-2-clorotolueno. MS (apci) m/z = 564,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 33 6-Cloro-7- (4- (2- (2' , 5-diclorobifenil-2 il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato Preparado de acuerdo con e método del Ejemplo 26, sustituyendo 7- ( 4- (2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo por 7- (4- (4-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxil¡ato de etilo. MS (apci) m/z = 596,1 (M+2H-Na) . solución agitada de 4-bromo-2-fluorobenzaldehido (96%, 3,38 g, 16,0 nunol) en metanol (35 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución 25% en peso de metóxido de sodio en metanol (4,02 mL, 17,6 mmol) y la solución resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, y el residuo se dividió entre diclorometano (100 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 95:5 hexanos/acetato de etilo y dio 4-bromo-2-metoxibenzaldehído como un sólido blanco (2,13 g, 62% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de 7- ( 4- ( -bromo-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método de los Pasos C a F del Ejemplo 28, sustituyendo 4-bromo-2-metoxibenzaldehído por 4-cloro-2-metilbenzaldehído. MS (apci) m/z = 559,9 (M+2H-Na ) Ejemplo 36 6-Cloro-7- (4- ( 4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) - croman-4-carboxilato de sodio a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó i yodometano (2,42 L, 38,7 mmol) y la mezcla resultante se agitó en un baño de aceite a 50°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se. diluyó con agua (200 mL) . Después de agitar durante 10 minutos, el precipitado que se formó se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacio y dio 2 , 4-dicloro-6-metoxibenzaldehido como un polvo blancuzco (1,93 g, 97% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de 6-cloro-7- (4- (2, 4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio : Preparado de acuerdo con el método de los Pasos C F del Ejemplo 28, sustituyendo 2 , 4-dicloro-6-metoxibenzaldehído por 4-cloro-2-metilbenzaldehido. MS (apci) m/z = 549,9 (M+2H-Na) . Ejemplo 38 8-Bromo-6-cloro-7- (4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman- 4-carboxilato Paso A: Preparación de 8-bromo-6-cloro-7-hidroxicrioman-4- carboxilato de etilo: ? una solución agitada de 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo (5,14 g, 20,0 iimol) en ácido acético glacial (50 mL) a temperatura ambiente se agregó bromo (1,2 mL, 24 mmol), en porciones iguales, esperando 30-60 segundos entre cada agregado para que se descargue el color del bromo. Después de terminar el agregado, la solución se concentró y el residuo se concentró desde tolueno, luego se repartió entre acetato de etilo (200 mL) y 5% de bisulfito de sodio (100 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, luego se agitó con carbón activado (2 g) a temperatura ambiente durante 20 minutos. El carbón se eliminó mediante filtración a través de un filtro de microfibra de vidrio y el filtrado se concentró y dio 8-bromo-6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo icomo un aceite marrón claro (6,05 g, 90% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 8-bromo-7- ( 4-ter-butoxicarbónil ) -2-nitrofenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etio: una solución de 8-bromo-6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo (4,00 g, 11,9 mmol) y 4-fluoro-3-nitrobenzoato de ter-butilo (3,16 g, 13,1 mmol) en N, N-dimetilformamida (6|6 mL) a temperatura ambiente se agregó carbonato de potasio) sólido (2,64 g, 19,1 mmol). La mezcla resultante se agitó en |un baño de aceite colocado a 90°C durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en un embudo separador que contiene agua (600 mL) . Se agregó cloroformo (300 mL) , luego ácido clorhídrico 1M (100 mL) . ¡La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 90/10 hexanos/acetato de etilo y dio 8-bromo-7- (4- (ter-buutoxicarbonil) -2-nitrofenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo como un vidrio amarillo claro (4,33 g, 65% de rendimiento).
Paso C: Preparación de 7- (2-amino-4- (ter-butoxicarbonil ) fenoxi) -8-bromo-6-clorocroman-4-carboxilato de etilo: A una solución de 8-bromo-7- ( -ter-butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (2,00 g, 3,59 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) a temperatura ambiente se agregó polvo de zinc (4,70 g, 71,8 mmol), luego solución de cloruro de amonio saturado (7,5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La m zcla se filtró a través de un filtro de microfibra de vidrjio para eliminar los sólidos de zinc insolubles, y los sólidos se lavaron dos veces con tetrahidrofurano . El filtrado y lavados combinados se concentraron para eliminar la mayor parte del tetrahidrofurano, y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se lavó con salmuera (50 mL) sobre sulfato de sodio y se concentró y dio 7- (2-amino-4- (ter-butoxicarbonil) fenoxi) -8-bromo-6-clorocroman-4-carboxilato de etilo como un vidrio ¡ marrón claro (1,61 g, 85% de rendimiento) Paso Preparación de i-bromo-7 (4-ter-butoxicarbonil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo : N, N-dimetilformamida (20 mL) se calentó en un baño de aceite colocado a 70°C. Se agregó nitrito de isobutilo (0,90 mL, 7,6 mmol) y a la solución agitada resultante a 68°C se agregó una solución de 7- (2-amino-4- (ter-butoxicarbonil) fenoxi) -8-bromo-6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (1,6 g, 6,0 mmol) en N, -dimetilformamida (6 mL) , gota a gota durante 5 minutos. La solución resultante se agitó a 70°C durante 30 minutos. La solución roja resultante se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua (600 mL) y acetato de etilo (50 mL) . La capa orgánica se lavó con 1M ácido clorhídrico (10 mL) y salmuera (10 mL) , luego se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 96/6 a 85/15 hexanos/acetato de etilo y dio 8-bromo-7- (4-ter-butoxicarbonil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo como un aceite naran a (0,27 g, 17% de rendimiento).
Paso E: Preparación de ácido 4- ( 8-bromo-6-cloro-4-(etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico : A una solución agitada de 8-bromo-7- (4- (ter-butoxicarbonil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (0,26 g, 0,51 mmol) en diclorometano (5 mL) a temperatura ambiente se agregó ácido trifluoroacético (5 mL) . La mezcla resultante se ¡agitó a I temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución se concentró y el sólido vitreo residual se redisolvió en acetato de etilo (2 mL) . Se agregaron hexanos (10 mL) y después de mezclar durante algunos minutos, el producto se solidificó. La mezcla se concentró y dio ácido 4- ( 8-bromo-6-cloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi) benzoico como un polvo marrón claro (0,23 g, 99% de rendimiento).
Paso Preparación de 8-bromo-6-cloro-7- ( - ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 12, sustituyendo ácido 4- ( 8-bromo-6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico por ácido 4-(6-cloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) enzoico y sustituyendo 3- (4-clorofenil) etanamina por fenetilamina . MS (apci) m/z 1= 564,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 39 7- ( 4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) -6, 8- diciclopropilcroman-4-carboxilato de sodio Paso Preparación de 7- (4- ( ter-butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi) -6, 8-diciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo : -A una solución agitada de 8-bromo-7- (4- (ter-butoxicarbonil) -2-nitrofenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 38, Paso B; 0,56 g, 1,0 mmol) en xilenos (6 mL) se agregó sucesivamente agua (0,3 mL) , fosfato de potasio (1,2 g, 6,0 mmol), triciclohexilfosfina (0,11 g, 0,40 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0,34 g, 4,0 mmol). La mezcla resultante se agitó y se montó un globo de nitrógeno con una válvula de purga de tres vías, y el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. Se agregó acetato de paladio(II) (0,045 g, 0,20 mmol) y nuevamente el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. La mezcla se agitó en un jbaño de aceite colocado a 140°C bajo el balón de nitrógeno durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (25 mL) y agua (15 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio . y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 90/10 hexanos/acetato de etilo, y dio 7-(4-(ter- butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi ) -6, 8-diciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo como un vidrio amarillo claro (0,24 g, 46%) .
Paso B: Preparación de 7- ( - ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) -6, 8-diciclopropilcroman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método de los Pasos C a F del Ejemplo 38, sustituyendo 7- (4- ( ter-butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi) -6, 8-diciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo por 8-bromo-7- ( 4- (ter-butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo. MS (apci) m/z = 532,2 (M+2H-Na) .1 Ejemplo 40 6, 8-diciclopropil-7- (4- (2, 4- diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejempjlo 39, sustituyendo 2- (2, 3-diclorofenil) etanamina por 2-(4-clorofenil ) etanamina . MS (apci) m/z = 566,1 (M+2H-Na) Ejemplo 41 7- ( 4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi-6-ciclopropilcroman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 7- (4- (ter-butoxicarbonil) -2-nitrofenoxi) - 6-clorocroman- -carboxilato de etilo: Preparado de acuerdo con el método del Paso B del Ejemplo 38, sustituyendo 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo por 8-bromo-6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo.
Paso B: Preparación de 7- ( 4- ( ter-butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi) -6-ciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo: A una solución agitada de 7- ( 4- ( ter-butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (1,38 g, 2, 89 mmol) en tolueno (15 mL) se agregó sucesivamente agua (0,75 mL) , fosfato de potasio (3,06 g, 14,4 mmol), triciclohexilfosfina (0,32 g, 1,16 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0,74 g, 8,7 mmol). La mezcla resultante se agitó y se montó un globo de nitrógeno con una válvula de purga de tres vías y el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. Se agregó acetato de paladio(IÍ) (0,13 g, 0,58 mmol) y nuevamente el matraz se evacuó y se1 rellenó cinco veces con nitrógeno. La mezcla se agitó en un i baño de aceite colocado a 110°C bajo el globo de nitrógeno durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 95/5 hexanos/acetato de etilo, y dio 7- (4- ( ter-butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi ) -6-ciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (0,39 g, 28%; Paso C: Preparación de 7- ( 4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi-6-ciclopropilcroman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método de los Pasos C a F del Ejemplo 38, sustituyendo 7- (4- (ter-butoxicarbonil) -2-nitrofenoxi ) -6-ciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo por 8-bromo-7- ( - I (ter-butoxicarbonil) -2-nitrofenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo. MS (apci) m/z = 492, 1 (M+2H-Na ) . I Ejemplo 42 6-Ciclopropil-7- (4- (2, 4- diclorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato dé sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2- (2 , -diclorofenil) etanamina por 2-(4-clorofenil ) etanamina . MS (apci) m/z = 526,1 (M+2H-Na) .
Ejemplo 43 6-Cloro-8-ciclopropil-7- (4- (2, 4- diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato Paso A: Preparación de 7- ( 4- ( ter-butoxicarbonil ) -2 nitrofenoxi ) -6-cloro-8-ciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo: A una solución agitada de 8-bromo-7-(j 4- (ter-butoxicarbonil) -2-nitrofenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (0,59 g, 1,05 mmol) en tolueno (6 mL) se agrego sucesivamente agua (0,3 mL) , fosfato de potasio (0,67 g, 3,2 mmol) , triciclohexilfosfina (0,12 g, 0,42 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0,18 g, 2,1 mmol) . La mezcla resultante se agitó y se montó un globo de nitrógeno con una válvula de purga de tres vías, y la matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. Se agregó acetato de paladio(II) (0,047 g, 0,21 mmol) y nuevamente el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. La mezcla se agitó en un baño de aceite colocado a 100°C bajo el globo de nitrógeno durante horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo (20 mgL) y agua (15 mL) La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 85/15 hexanos/acetato de etilo], y dio 7- (4- (ter-butoxicarbonil) -2-nitrofenoxi ) -6-cloro-8-ciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo como un aceite amarillo (0,28 g, 51%) .
Paso B: Preparación de ácido 4- ( 6-cloro-8-ciclopropil-4-(etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico : Preparado de acuerdo con los Pasos C a E del Ejemplo 38, sustituyendo 7- (4- (ter-butoxicarbonil) -2-nitrofenoxi ) -6-cloro-8-ciclopropilcroman-4-carboxilato de etilo por 8-bromo-7- (4- (ter-butoxicarbonil) -2-nitrofenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo.
Paso C: Preparación de 6-cloro-8-ciclopropil-7- (i4- (2, 4- diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con los Pasos E y F del Ejemplo 28, sustituyendo ácido 4- ( 6-cloro-8-ciclopLopil-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico por ácido 4-(6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) enzoico y sustituyendo 2- (2, -diclorofenil) etanamina por 2- ( -bromo-2-clorofenil) etanamina . MS (apci) m/z = 560,1 (M+2H-Na) Ejemplo 44 Ácido 6-ciano-7- ( - ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4- carboxilico Paso A: Preparación de ácido 4- (2- (ter-butoxicarbonilamino) etil ) benzoico : A una solución de clorhidrato del ácido 4- (2-aminoetil) benzoico (10,1 g, 49,6 mmol) en una mezcla de ter-butanol (licuado, 7% de agua, 150 mL) y 1 hidróxido de sodio (150 mL) a temperatura ambiente se agregó dicarbonato de ti-ter-butilo (13,0 g, 59, 5| mmol ) solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de la reacción se transfirió a un embudo separado que contiene agua (250 mL) y se lavó con hexanos (2 x 250 mL) . La capa acuosa se acidificó a pH<2 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado que se formó se dejó agitar durante varios minutos, se recogió mediante filtración, se lavó con una cantidad pequeña de agua y se secó bajo vacío y dio ácido 4-(2-(ter-butoxicarbonilamino) etil ) benzoico como un polvo blanco (12,4 g, 95% de rendimiento.
Paso B: Preparación de 4- (hidroximetil ) fenetilcarbamato de ter-butilo: Una solución 1 de complejo de borano y tetrahidrofurano en tetrahidrofurano (100 mL, 100 mmol) se agregó directamente a ácido (4-(2-(ter-butoxicarbonilamino) etil ) benzoico (12,4 g, 46,7 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió cuidadosamente con agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (500 mL) . La capa orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado (200 mL) y salmuera (100 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y dio (hidroximetil ) fenetilcarbamato de ter-butilo como un ace amarillo pálido (10,0 g, 85% de rendimiento).
Paso C: Preparación de metanosulfonato de 4-(i2-(ter-butoxicarbonilamino) etil ) bencilo : Una solución jde 4- (hidroximetil ) fenetilcarbamato de ter-butilo 9, 90 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (1/9 mL, 11 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agitó y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,85 mL, 11 mmol) en varias porciones, y se continuó agitando en el baño durante 50 minutos. La mezcla de la reacción se transfirió a un embudo separador que contiene acetato de etilo (2T0 mL) y salmuera (200 mL) . La capa orgánica se secó sobre suiifato de sodio y se concentró y dio metanosulfonato de 4-(2-(ter-butoxicarbonilamino) etil ) bencilo como un sólido blanco blando (3,29 g, 100% de rendimiento).
Paso D: Preparación de 4- ( (dimetilamino) metil ) fenetilcarbamato de ter-butilo: A una suspensión de metanosulfonato de 4- (2- (ter-butoxiarbonilamino) etil ) bencilo (0,33 g, 1,0 mmol) y N, N-diisopropiletilamina (0,19 mL, 1,1 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se agregó una solución 2M de dimetilamina en l tetrahidrofurano (5,0 mL, 10 mmol). La mezcla resultante se agitó en un baño de aceite colocado a 60°C durante 6 horas. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo (20 mL) y agua (10 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 99/1 á 98/2 cloroformo/ ( 90/10 metanol/hidróxido de amonio concentrado) y dio 4- ( (dimetilamino) metil ) fenetilcarbamato de ter-butilo como un aceite incoloro (0,15 g, 54% de rendimiento) Paso E: Preparación de diclorhidrato de 2-(4- (dimetilamino) metil ) fenil ) etanamina : A una solución] agitada de 4- ( (dimetilamino) metil ) fenetilcarbamato de ter-butilo (0,14 g, 0,50 mmol) en dioxano (1 mL) a temperatura ambiente se agregó 4M solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró y dio diclorhidrato de 2- ( - ( (dimetilamino) metil ) fenil ) etanamina como un sólido blanco (0,12 g, 98% de rendimiento). i Paso F: Preparación de 6-ciano-|7- ( 4- ( 4- (dimetilamino) metil) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) crornan-4-carboxilato de metilo: A una suspensión agitada de ácido 4- (6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (0,10 g, I 0,28 mmol), diclorhidrato de | 2- (4- ( (dimetilamino) metil ) fenil ) etanamina (0,056 g, 0,31 mmol) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' - i tetrametiluronio (0,13 g, 0,34 mmol) en N, N-dimetilfórmamida (1,4 mL) a temperatura ambiente se agregó N,N-diisopropiletilamina (0,25 mL, 1,4 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos, luego se dividió entre agua (15 mL) y acerato de etilo (10 itiL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 90/10 cloroformo/ ( 90/10 metanol/hidróxido de amonio concentrado), y dio 6-ciano-7- (4- (4- ( (dimeti lamino) metil ) fenetilcarbamoil) fenoxi ) croman- 4--carboxilato de metilo como un una película incolora ,083 g, 57% de rendimiento) .
Paso G: Preperación de ácido 6-ciano-|7- ( 4- ( 4- ( (dimetilamino) me il ) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4^ carboxílico: A una solución agitada de 6-ciano-7- ( 4- ( 4- ( (dimetilamino) metil ) fenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilato de metilo (83 mg, 0,16 mmol) en metanol 1 mL) a temperatura ambiente se agregó 2M solución de hidróxido de sodio (0,40 mL, 0,80 mmol) . Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora la solución se concentró, y el sólido residual se redisolvió en agua (5 mL) . El pH se ajustó a 4,5 para precipitar el producto, y se agregó cloroformo (5 mL) . Después de agitar la mezcla multifase durante varios minutos, el producto se separó como un aceite espeso en el costado del matraz. La mezcla de cloroformo/agua se decantó y el residuo se secó bajo vacío y dio ácido 6-ciano-7 (4- (4- I ( (dimetilamino) metil) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico como un vidrio amarillo claro (23 mg, I 28% de rendimiento). MS (apci) m/z = 500,1 (M+H) Ejemplo 45 Clorhidrato del ácido 6-ciano-7- (4- (1, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4- carboxilico Paso A: Preparación de clorhidrato de 7-nitro-í , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolina ; Se enfrió ácido sulfúrico concentrado en un baño de hielo y sal a 0°C. Se agregó 1,2,3,4- ¡ I tetrahidroisoquinolina (98%, 19,6 g, 141 mmol) gota a gota en porciones durante 33 minutos, con la temperatura manteniéndose principalmente debajo de 20°C, pejro con ocasionales excursiones breves a tan alta como 40°C. La mezcla resultante se enfrió nuevamente en un baño de hielo y sal a 0°C y se agregó nitrato de potasio sólido (15,7 g, 155 mmol) en porciones durante 60 minutos, manteniendo la temperatura principalmente debajo de 5°C con ocasionales breves excursiones a tan alta como 7°C. Después ¡de que terminó el agregado, el baño se eliminó y la' mezcla resultante se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se agregó cuidadosamente en porciones pequeñas durante 2 horas a hidróxido de amonio concentrado (200 mL) , se enfrió inicialmente en un baño de hielo y sal a -2°C. La mezcla resultante se diluyó con cloroformo (400 mL) y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura amblante. Se agregó hidróxido de amonio adicional para llevar el pH a 11.
La mezcla se transfirió a un embudo separador y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 25 g de aceite rojo oscuro. Este aceite se redisolvió en etanol (100 mL) y a la solución agitada resultante se agregó ácido clorhídrico concentrado (10 mL) . La mezcla formó inmediatamente un sólido. Se agregaron etanol adicional (100 mL) y ácido clorhídrico concentrado (10 mL) y después de agitar durante algunos minutos, el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con etanol y se secó con aire. El precipitado se calentó al punto de ebullición con metanol (200 mL) y la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y en reposo toda la noche. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con metanol y se secó bajo vacío y dio clorhidrato de 7-nitro-l, 2 , 3, 4-tetrahidroisoqiinolina como un sólido blancuzco (7,05 g, 23% de rendimiento) Paso B: Preparación de 7-nitro-3, 4-dihidroisoquinoliná-2 ( 1H) rendimiento) Paso D: Preparación de 7- ( 4- ( 6-ciano-4-metoxicarbonil ) croman-7-iloxi) benzamido) -3, -dihidroisoquinolina-2 (1H) -carboxilato de ter-butilo: A una solución agitada de ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (86 mg, 0,24 mmol) en N, N-dimetilformamida (0,5 mL) a temperatura ambiente se I agregó una solución 0,6M de 7-aza-l-hidroxibenzotriizol en N, -dimetilformamida (0,5 mL, 0,30 mmol) y luego clorhidrato de 1-etil- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida sólido (51 mg, 0,27 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó una solución de 7-amino-3, 4-dihidroisoquinolina-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo (66 mg, 0,27 mmol) en N, -dimetilformamida (0,5 mL) . La solución resultante se agitó en un baño de aceite colocado a 50°C durante 21 horas. La solución se enfrió a temperatura I ambiente y se diluyó con agua (15 mL) . Después de! agitar durante algunos minutos, el precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo vacio. El sólido crudo se purificó mediante cromatografía sobre gel i de sílice, eluyendo con con 50/50 hexanos/acetato de etilo y dio 7- ( 4-6-ciano-4- (metoxicarboni1 ) croman-7-iloxi ) benzamido) -3, -dihidroisoquinolina-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo como un aceite naranja (84 mg, 59% de rendimiento). i Paso E: Preparación de ácido 7- (4- (2- (ter-butoxicarbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxílico : A una solución agitada de 7- (4- (6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzamido) -3,4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -carboxilato de ter-butilo (84 mg, 0,14 mmol) en una mezcla de metanol (1 mL) y tetrahidrofurano (0,5 mL) se agregó 2M hidróxido de sodio (0,36 mL, 0,72 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo (10 mL) y 1M ácido clorhídrico (5 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró y dio ácido 7- (4- (2- (ter-butoxicarbonil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxílico como un aceite naranja (40 mg, 49% de rendimiento) .
Paso F: Preparación de clorhidrato del ácido 6-ciano-7- ( 4- (1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil) fenoxi) crjoman-4-carboxílico: A una solución agitada de ácido 7- (4- (2- (ter-butoxicarbonil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil ) fenoxi ) -6-cianocroman-4-carboxílico (40 mg, 0,070 mmol) en dioxano (1 mL) a temperatura ambiente se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (2 mL) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Algún material oscuro se había separado de la mezcla de la reacción turbia, y el sobrenadante se concentró y dio clorhidrato del ácido 6-ciano-7- (4- (|1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico como un ácido tostado claro (30 mg, I 84% de rendimiento). MS (apci) m/z = 470,2 (M+Cl).
Ejemplo 46 6, 8-Dicloro-7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) crqman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6, 8-dicloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo: A una solución de 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo (Preparación 1) (50 g, 94,79 mmol), diisopropilamina (2,72 mi, 15,58 mmol) y tolueno (500 mi) se agregó S02C12 (16,43 mi, 204,53 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla se lavó con agua y solución de NaHCC>3 acuoso saturado (3 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (250 mL) , se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite. El aceite crudo (60 g) se sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) para sólido Paso B: Preparación de 4-fluoro-3-nitrobenceno de ter-butilo: A un recipiente de alta presión de 2L se agregaron ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico (25 g, 135 mmol), di-t-butilacetal de dimetilformamida (162 mi, 675 mmol) y tolueno (200 mi) . El recipiente se selló y se calentó a 100°C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió a 100 mL de EtOAc y 100 mi de 1N HC1 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 1N HC1, agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró a través de un filtro de frita medio, y se concentró. El producto crudo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradientes de hexanos) para proporcionar 5, 1 kg del compuesto del título I que se obtuvieron como un sólido amarillo (16%) .
Paso C: Preparación de 7- ( - ( ter-butoxicarbónil ) -2-nitrofenoxi ) -6, 8-diclorocroman-4-carboxilato de etilo: Una mezcla de 6, 8-dicloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo (35 g, 120,22 mmol), 4-fluoro-3-nitrobenzoato de ter-butilo (31,1 g, 128,93 mmol), K2C03 (24, 923 g, 180, 33 mmoi) y 1-metil-2-pirrolidinona (500 mL) se purgó con Argón (que burbujeó a través de ella) durante 15 minutos. La mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas bajo una atmósfera de Argón. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en 3 litros de agua. El pH se ajustó a pH 2 agregando HC1 concentrado (4 x 10 mL) . Precipitó un sólido cuando se usó HC1 y se observó evolución de gas. La mezcla cruda se filtró y el sólido se disolvió en EtOAc (1 litro). La solución de EtOAc se lavó con 2N solución de HC1 (200 mi), agua (2 x 200 mi) y salmuera (200 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró para proporcionar 64,1 g del compuesto del titulo como un sólido oscuro (104%).
Paso D: Preparación de 7- (2-aminop4- (ter-butoxicarbonil) fenoxi) -6, 8-diclorocroman-4-carboxilato de etilo: Una mezcla de 7- ( 4- ( ter-butoxicarbonil ) -2-nitrofenoxi ) -6, 8-diclorocroman-4-carboxilato de etilo (60,593 g, 120,22 mmol), THF (500 mi), y solución de NH4C1 (500 mi) se purgó con Argón durante 10 minutos. Se agregó polvo de Zn (78,612 g, 120,2 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura i ambiente durante 1 hora bajo una atmósfera de Argón. La reacción fue ligeramente exotérmica. La mezcla se diluyó con EtOAc (500 mi) y se filtró. El sólido filtrado se enjuagó con EtOAc (250 mi) . El filtrado se transfirió a un embudo separador de 3L. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (250 mi) . La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El residuo crudo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanbs) para proporcionar 45,6 g del compuesto del título como Jn aceite (79%) .
Paso E: Preparación de 7- ( 4- (ter-butoxicarbonil ) fenoxi) -6, 8-diclorocroman-4-carboxilato de etilo: A un matraz de base circular de cuatro cuellos de 2L equipado con una termocupla, un condensador y un embudo de agregado se agregaron DFM (200 mi) y nitrito de isobutilo (30,8 mi, 260 mmol). La mezcla se calentó a 70°C. A una mezcla precalentada se agregó una solución de 7- (2-amino-4- (ter-butoxicarbonil ) fenoxi) -6, 8-diclorocroman-4-carboxilato (50,2 g, 104 mmol) en DMF (200 mi) durante un período de 15 minutos. La reacción fue ligeramente exotérmica y se observó evolución de gas. La mezcla se agitó a 70°C durante 1,5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se transfirió a un embudo separador que contiene 2 litros de agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (500 mi, 2 x 2,50 mi) . Los extractos combinados se lavaron con agua (500 mi, 2 x 250 mi) y salmuera (250 mi), se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) para proporcionar 45 g del compuesto dell título como un aceite muy viscoso (93%) .
Paso Preparación de ácido 4- ( 6, 8-dicloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi) benzoico : 7- (4- (ter-Butoxicarbonil) fenoxi) -6, 8-diclorocroman-4-carboxilato de etilo (45,1 g, 96,5 mmol) se disolvió en diclorometano (500 mi). Se agregó ácido trifluoroacético (100 mi) lentamente a la solución. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla cruda se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (500 mi) . La solución de EtOAc se lavó con NaHCC saturado (3 x 100 mi) y salmuera (250 mi) , se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró para proporcionar 40,3 g del compuesto del titulo como un sólido marrón claro (102%).
Paso Preparación de 6, 8-dicloro-¡7- (4 - (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Ácido 4- ( 6, 8-dicloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (22,96 g, 55,832 mmol) se disolvió en diclorometano (200 mi) y DMF (0,2 mi). Se agregó cloruro de oxalilo (8,6 mlj 98,585 mmol) lentamente durante un periodo de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla cruda se concentró bajo presión reducida. Se agregó diclorometano seco (200 mi) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se agregaron 2- (4-clorofenil ) etilamina (8,5413 mi, 61,415 mmol) y diisopropiletilamina (11,701 mi, 66,999 mmol) consecutivamente a la mezcla. La mezcla se agitó en un baño hielo durante 10 minutos y se calentó a temperatura ambiente. La mezcla cruda se lavó con 1N HC1 (100 ml)| de agua (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi), se secó sobre MgSO¾, se filtró a través de papel de GF, y se concentró y proporcionó 30,1 g de un sólido marrón claro después de secar bajo alto vacío durante 2 horas. El sólido crudo se recristalizó desde EtOAc-hexanos caliente y proporcionó 26,8 g del compuesto del titulo como un sólido marrón claro (87%) .
Paso H: Preparación de ácido 6, 8-dicloro-7- ( 4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : 6, 8-dieloro-7- (4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4--carboxilato de etilo (26,8 g, 48,83 mmol) se disolvió en EtOH de prueba 200 (50 mi) . Se agregó una solución de NaOH 6N (12,21 mi, 73,25 mmol) a la mezcla a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiejnte. La mezcla se transfirió a un embudo separador. Se agregó una solución HCl 1N (97,66 mi, 97,66 mmol) a embudo separador y se agregó EtOAc (100 mi). La mezcla se agitó y estuvo en reposoo para la separación de capas. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera (100 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró y proporcionó 28 g de sólido marrón espumoso después de secar bajo altoj vació. El sólido crudo se recristalizó desde THF-hexanos y proporcionó 22,8 kg del compuesto del titulo como un sólido blanco (89%) .
Paso I : Preparación de 6, 8-dicloro-7-(4-(4 clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio : Ácido 6, 8-dicloro-7- (4- (4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) rroman-4-carboxílico (22,78 g, 43, 26 mmol) se disolvió en THF (100 mi) y se agregó una solución de NaOMe 0,5M en eOH (86,52 mi, 43,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró. Se obtuvo un sólido marrón claro muy espeso. El sólido crudo se trató con EtOH-hexanos y se filtró y proporcionó 23,4 g del compuesto del titulo como un] sólido blanco (99%). MS (apci) m/z = 520,1 ( +2H-Na) .
Ejemplo 47 Ácido 7- (4- ( (2-fenilciclopropil) carbamoil) fenoxi) -6-ciano- 3, 4-dihidro-2H-croman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 7 (4-( (2-fenilciclopropil) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidrojI-2H- 1 croman-4-carboxilato de metilo: A una solución de ácido 4-(6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman—7-iloxi ) benzoico ( Preparación 2) (21,8 mg, 0,0617 mmol) en diclorometano (1 mi) zon una gota de DMF se agregó cloruro de oxalilo (2M de diclorometano (0,0370 mi, 0,0740 mmol) . Se observó evolución de gas. La mezcla se agitó durante 0,5 hora a temperatura ambiente, se agregaron trietilamina (28,11 mg, 0,1542 mmol) consecutivamente a la mezcla. La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en gradiente de diclorometano) y proporcionó 25,9 mg del compuesto del título como una película delgada (90%).
Paso B: Preparación de ácido 7j(4-((2-fenilciclopropil ) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro¡-2H-croman-4-carboxílico : 7-[(4-((2-fenilciclopropil) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (25,9 mg, 0,0663 mmol) se disolvió en THF (1,5 mi) y se agregó una solución de LiOH monohidratado 1M en agua (0,111 mi, 0,111 mmol). La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Se agregaron unas gotas de ácido trifluoroacético a la mezcla y la mezcla se purificó sobre gel de sílice (MeOH) en gradiente de diclorometano con 1% de ácido acético) y proporcionój 7,7 mg del compuesto del título como una película delgada . MS (apci) m/z = 453, 0 ( -H) .
Ejemplo 48 Ácido 7- (4- ( ( 3-metoxifenetil ) carbamoil) fenoxi) dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 47, sustituyendo 3-metoxifenetilamina por 2-fenilciclopropamina en el paso A para proporcionar 9,3 mg del compuesto del titulo { |2% ) - MS (apci) m/z = 470, 9 (M-H) .
Ejemplo 49 Ácido 7- (4- ( (4-fluorofenetil) carbamoil) fenoxi) -6-ciarío-3, 4- dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 47, sustituyendo 4-fluorofenetilamina por 2-fenilciclopropilamina en el | Paso A para proporcionar 8,7 mg del compuesto del titulo (7|0%) . MS (apci) m/z = 458, 7 (M-H) .
Ejemplo 50 I 204 Ácido 7- ( 4- ( ( - ( trifluorometil ) fenetil ) carbamoil ) fenoxi ) -6- ciano-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 47, sustituyendo 4-trifluorometilfenetilamina por 2-fenilciclopropilamina en el Paso A, para proporcionar 5,0 mg del compuesto del titulo (47%) .
Ejemplo 51 Ácido 7- (4- ( (2- ( 4-clorofenil) ciclopropil) carbamoil) fenoxi) -6- ciano-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico Paso Preparación de 2- (4-clorofenil ) ciclopropanocarboxilato de etilo: A una mezcla de 4-cloroestireno (1,20 mi, 10,0 mmol), Rh2(OAc)4 (0 221 g, 0,500 mmol) y tolueno (20 mi) se agregó diazoacetato de etilo (1,09 mi, 10,50 mmol). Se observó evolución de gas. La mezcla se calentó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) para proporcionar 0,216 g del compuesto del título como un aceite (9%) .
Paso B: Preparación de ácido 2- (4-clorofenil) ciclopropanocarboxílico : 2- ( -clorofenil ) -ciclopropanocarboxilato de etilo (0,210 g, 0,935 mmol) se colocó en un matraz de 50 mL y se disolvió en EtOH (5 mi) . Se agregó NaOMe en eOH (25%, 0,808 g, 3,74 mmol) a la mezcla. La mezcla se calentó durante 17 horas bajo reflujo y luego se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (10 mi) y se agregó una solución 1M de LiOH-H20 (3, 74 mi, 3,74 mmol). El metanol se eliminó bajo presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 mi) y se lavó con EtOAc (10 mi) . La capa acuosa se acidificó con HC1 1N (10 mi) a pH 1 y precipitó un sólido desde la solución. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 10 mi) y los extractos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron y se proporcionaron 181 mg del compuesto del título como un sólido (98%) . El sólido crudo se usó en el paso siguiente sin nueva purificación.
Preparación de 2- (4-clorofenil) ciclopropilcarbamato de ter-butilo: Una mezcla de ácido 2- (4- clorofenil ) ciclopropanocarboxílico (100 mg, 0,509 mmol ) , difenilfosforil azida (0,1209 mi, 0,559 mmol) , trietilamina (0,106 mi, 0,763 mmol), y t-BuOH (2 mi) se calentó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 17 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con EtOAc (20 mi) y se lavó con una solución de K2C03 (10 mi) . La capa de EtOAc se secó sobre MgS04, se filtró, se concentró y se secó bajo alto vacio durante 17 horas y proporcionó 300 mg de de un sólido marrón claro. El sólido crudo se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) y se proporcionan mg del compuesto del título como un sólido (47,5%).
Paso D: Preparación de clorhidrato de 2- (4-clorofenil) ciclopropanamina : 2- (4-clorofenil ) ciclopropilcarbamato de ter-butilo (51 I, 9 mg, 0,1938 mmol) se disolvió en diclorometano (1 mi) y se agregó una solución de HC1 4M en dioxano (0,4846 mi, 1,938 mmol). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, durante cuyo tiempo precipitó un sólido blanco desde la solución. La mezcla cruda se concentró y se repujó con EtOAc (2 x 10 mi) . El sólido fino residual se secó bajo alto vacío y se proporcionaron 39,2 mg del compuesto del título icomo un sólido (99%).
Paso Preparación de 7-(4 ( (2-(4- clorofenil) ciclopropil) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro- 2H-cromeno-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de ácido 4- (6-ciano-4- (metoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 2) (0,041 g, 0,116 mmol), clorhidrato de l-(3- (dimetilamino) propil ) -3-etil-carbodiimida (0,0245 g, 0,128 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0,0195 g, 0,128 mmol) y 1 , 2-dicloroetano (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. Una mezcla de clorhidrato de 2- (4-clorofenil ) ciclopropanamina (0,0261 g, 0,128 mmol) y trietilamina (0, 0809 mi, 0, 580 mmol) en 1 , 2-dicloroetano (1 mi) se agregó a la mezcla ácida activada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla cruda se purificó directamente sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) y se proporcionaron 50,7 mg del compuesto del título como una película delgada (87%).
Paso F: Preparación de ácido 7- (4-j ( (2- (4-clorofenil) ciclopropil) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico : 7- (4- ( (2- (4- Clorofenil) ciclopropil) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílato de metilo (50,7 mg, 0,101 mmol) se disolvió en THF (3 mi) . Se agregó una solución 1M de LiOH-H20 (0,202 mi, 0,202 mmol) y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. Se agregó HC1 (4M en dioxano) | (0, 0756 mi, 0,302 mmol) en la mezcla. La solución se agitó ¡durante otros 30 minutos y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice ( eOH en diclorometano con 1% de gradiente de ácido acético) y se proporcionaron 47 mg del compuesto del título como un sólido (95%). S (apci) m/z = 486, 7 (M-]H) Ejemplo 52 Ácido 7- (4- (croman-3-ilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianocroman carboxílico Paso A: Preparación de 7- ( 4- (croman-3-ilcarbamoil) fenoxi ) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-comeno-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (Preparación 2) (0,0308 g, 0,0871 mmol ) , clorhirato de 1- (3- (dimetilamino) propil-3-etil-carbódiimida (0,01838 g, 0,0958 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0,0146 g, 0,095 mmol) y 1, 2-dicloroetano (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Una mezcla de clorhidrato de croman-3-amina (0,01780 g, 0,09589 mmol ) , trietilamina (0, 06075 mi, 0, 435 mmol) y 1 , 2-dicloroetano mi) se agregó al ácido activado y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en gradiente de diclorometano) y se proporcionaron 27,6 mg del compuesto del título como una película espumosa (65%).
Paso B: Preparación de ácido 7- ( - ( croman-3 ilcarbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxílico : 7-(4- (croman-3-ilcarbamoil ) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (27,6 g, 0,0570 mmol) se disolivió en THF (3 mi) y se agregó una solución 1M de LiOH-H20 (114 µL, 0,114 mmol). La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con 4M HC1 dioxano (42,7 µL, 0,171 mmol). La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en diclorometano con 1% gradiente de ácido acético) y se proporcionaron 212 mg del compuesto del título como un sólido blanco (79%). MS (apci) m/z = 471,0 (M+¡H) Ejemplo 53 Ácido 6-ciano-7- ( 4- ( 6-metoxi-l , 2,3, 4-tetrahidronaftalen-2- ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico Paso Preparación de 7- (4- ( (6-metoxi-l, 2, 3, 4- tetrahidronaftalen-2-il ) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-j dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo: Una mezcla de ácido 4- ( 6-ciano- - (metoxicarbamoil ) -croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 2) (0,0297 g, 0,0841 mmol), clorhidrato de l-(3- (dimetilamino) propil ) -3-etil-carbodiimida (0,0177 g, 0, 0925 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (0,0142 g,j 0, 0925 mmol) y 1, 2-dicloroetano (1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Una mezcla de clorhidrato de croman-6-metoxi-l, 2, 3, -tetrahidronaftalen-2-amina (0, 0197 g, 0,0924 mmol), trietilamina (0,0585 mi, 0,4203 mmol) Y 1,2-dicloroetano (1 mi) se agregó al ácido activado y la mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en gradiente de diclorometano) y se proporcionaron 29,5 mg del compuesto del título como una película espumosa (69%).
Paso B: Preparación de ácido 6-ciano-7- (4- ( 6-metoxi-l, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamoil) fenoxi) -rcoman-4-carboxílico : 7- (4- ( ( 6-metoxi-l, 2,3, 4-tetrahidronaf alen-2-il) carbamoil) fenoxi) -6-ciano-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-j I carboxilato (29,5 mg, 0,0576 mmol) se disolvió en THF (3 mi) y se agregó una solución 1M de LiOH-H20 (115 µ?, 0,115 mmol). La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con 4M HC1 dioxano (43,2 µ?, 0,173 mmol).
La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en diclorometano con 1% de gradiente de ácido acético) y se proporcionaron 28,9 mg del compuesto del titulo como una película delgada (100%). MS (apci) m/z = 499,1 ( +H) .
Ejemplo 54 Ácido 6-ciano-7- (4- (naftalen-1- il ) metilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxí1ico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 53, sustituyendo naftalen-l-ilmetanamina por clorhidrato de croman-6-metoxi-1, 2 , 3 , 4-tetrahidronaftalen-2-amina en el Paso A para proporcionar 22,9 mg del compuesto del título como una película delgada (92%). MS (apci) m/z = 476,8 (M-H) .
Ejemplo 55 Ácido 6-ciano-7- ( 4- (2- (naftalen-1- il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 53, sustituyendo 2- (naftalen-l-il ) etanamina por clorhidrato de croman-6-metoxi-1, 2, 3, -tetrahidronaftalen-2-amina en el Paso A para proporcionar 24,1 mg del compuesto del titulo cpmo una película delgada (86%). MS (apci) m/z = 490,9 (M-H).
Ejemplo 56 Ácido 6-ciano-7- (4- (2- (naftalen-2- il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) croman- -carboxilico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 53, sustituyendo 2- (naftalen-2-il) etanamina por clorhidrato de cromeno-6-metoxi- 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-amina en el Paso A, para I proporcionar 8,4 mg del compuesto del título como una película delgada (49%). MS (apci) m/z = 490,9 (M-H).
Ejemplo 57 Acido 7- (4- ( 4-ter-butilfenetilcarbamoil ) fenoxi) -¡6- cianocroman-4-carboxí lico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 53, sustituyendo 2- (4-ter-butilfenil) etanamina por clorhidrato de croman-6jmetoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-amina en el Paso A para proporcionar 18 mg del compuesto del titulo como una película delgada (77%) . MS (apci) m/z = 499,1 (M-H) .
Ejemplo 58 Ácido 7- (4- (2- (bifenil-4-il) etilcarbamoil ) fenoxi) fe- cianocroman-4-carboxí lico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 53, sustituyendo 2-(bifenil-4-il ) etanamina por clorhidrato de croman-6-metoxi-1, 2, 3, -tetrahidronaftalen-2-amina en el Paso Á para trietilamina (36,992 µ?, 0,265 mmol) y la mezcla sé agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en gradiente de diclorometano) para proporcionar 62,5 mg del compuesto del titulo como un sólido (85%) Paso B: Preparación de ácido 7- (4- (2- (bifenil-4-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilico: 7-{4- (2- (Bifenil-4-il) etilcarbamoil) fenoxi) 6-cianocroman-4-carboxilato de etilo (62,5 mg, 0,1124 mmol) se disolvió en THF (1 mi) y se agregó una solución 1M de LiOH-H20 (224,8 µ?, 0,2248 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con una solución 1M de HC1 (400 µ?, 0,400 mmol). La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH) en diclorometano con un 1% de gradiente de ácido acético) para proporcionar 48,8 ¡ mg del compuesto del título como un sólido blanco (82%) Paso C: Preparación de 7- ( 4- ( 2-bifenil-4-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato j de sodio: Ácido 7- (4- (2- (bifenil-4-il ) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxílico (42 mg, 0,07955 mmol) se disolvió en MeOH-THF (1 ml-1 mi). Se agregó una solución 0,5 M de NaOMe en MeOH (159,1 µ?, 0, 0795 mmol) y la mezcla se agitó durante pocos minutos. La mezcla cruda se concentró y se alcanzó con EtOAc y diclorometano para proporcionar 44,6 mg del compuesto del título como un sólido blanco (102%). MS (apci) m/z= 528,1 (M+2H-Na) .
Ejemplo 60 6-Cloro-7- (4- ( (R) -2-fenilpropilcarbamoil ) fenoxi) croman carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 59, sustituyendo (R)-2-fenilpropan-l-amina por 2- (bifenil-4-il ) etanamina en el paso A para proporcionar 78,1 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (99%). XH N R (400 MHz, DMSO-D6) d 8,42 (t, J = 5,9Hz, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,32 - 7,23 (m, 4H), 7,21 - 7,17 (m, 1H) , 6,92 - 6,88 (m, 2H) , 6,50 ( 1H), 4,23 - 4,17 (m, 1H) , 4,12 - 4,07 (m, 1H) , 3,44 - 3, (m, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 1H) , 3,08 - 3, 03 (m, 1H) , 2,23 2,15 (m, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 1H) , 1,21 (d, J = 7,0 Hz, 3H) Ejemplo 61 6-Cloro-7- (4- ( (S) -2-fenilpropilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 59, sustituyendo (S)-2-fenilpropan-l-amina por 2- (bifenil-4-il ) etanamina en el paso A para proporcionar 78,7 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (97%). %). H NMR (400 MHz, DMSO-D6) d 8,42 (t, J = 5,9Hz, 1H) , 7,79 - 7,76 (m, 2H) , 1H) , 7,32 - 7,23 (m, 4H) , 7,21 - 7,17 (m, 1H) , 6, 92 - 6, 88 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 4,23 - 4,17 (m, 1H) , 4,12 - 4,07 (m, 1H),| 3,44 -3,33 (m, 2H), 3,20 - 3,16 (m, 1H) , 3,08 - 3,03 (m, 1H) , 2,23 2,15 (m, 1H) , 1,79 - 1,70 (m, 1H) , 1,21 (d, J 7,0 Hz, 3H) Ejemplo 62 6-Cloro-7- (4-(2-(4-clorofenil) propilcarbamoil ) fenoxi ) croman- 4-carboxilato Preparado de acuerdo con el Ejemplo 59, sustituyendo ¡una sal de HC1 de p-cloro-p-metil-fenetilamina por 2- (bifenil-4-il)etanamina en paso A para proporcionar 92,3 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (101%) "H N R (400 MHz, DMSO-D6) 6 8,41 (t, J = 5,9Hz, 1H) , 7, 78 - 7, 74 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H) , 7,36 - 7,33 (m, 2H) , 7,29 - 7, 25 (m, 2H) , 6, 92 - 6, 88 (m, 2H) , 6,50 (s, 1H) , 4,23 - 4,16 (m, 1H) , 4,13 - 4,06 (m, 1H) , 3,42 - 3,33 (m, 2H) , 3,21 - 3,16 (m, 1H) , 3,09 - 3, 03 (m, 1H) , 2,22 - 2,15 (m, 1H) , ,70 (m, 1H) , 1,21 (d, J = 7, 0 Hz, 3H) .
Ejemplo 63 6-Cloro-7- (4- (2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato Preparado de acuerdo con el Ejemplo 59, sustituyendo 2 metoxifenetilamina por 2- (bifenil-4-il ) etanamina en el paso para proporcionar 38,8 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (107%). MS (apci) m/z = 482, 0 (M+2H-Na) .I Ejemplo 64 6-Cloro-7- (4- (2- ¡ P ( e c N E Preparado de acuerdo con el Ejemplo 59, sustituyendo fenoxifenetilamina por 2- (bifenil-4-il ) etanamina en el pase para proporcionar 48,3 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (111%). MS (apci) m/z = 544,0 (M+2H-Na) Ejemplo 66 Ácido 6-ciano-7- (4- (3' ,4' -dimetilbifenil-3- il) carbamoil) fenoxi) croman-4-carboxí lico Paso A: Preparación de 6-ciano-7- (4- (3' , 4' -dimetilbifenil-3-il) carbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de metilo: Una solución de ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 2) (50 mg, 0,1415 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilamino) propil) -3-etil-carbodiimida (32,55 mg, 0,170 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidratado (26,01 mg, 0,170 mmol) y 1, 2-dicloroetano (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla se agregó clorhidrato de 3' , 4 ' -dimetilbifenil-3-amina (39,69 mg, 0,170 mmol) y trietilamina (98,62 µ?, 0,707 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La mezcla cruda se purificó en gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexano) para proporcionar 36 mg del compuesto del titulo como una película delgada (48%) .
Paso B: Preparación de ácido 6-ciano-7- ( 4- ( 3' , 4 ' -dimetilbifenil-3-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico: 6- Ciano-7- (4- (3' , 4' -dimetilbifenil-3-ilcarbamoil ) croman- 4-carboxilato de metilo (36 mg, 0,06759 mmol) se disolvió en THF (2 mi) y se agregó una solución 1M de LiOH-H20 (135,2 µ?, 0,135 mmol). La mezcla se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con 4 HC1 dioxano (50,7 µ?, 0,203 mmol). La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en diclorometano con 1% de gradiente de ácido acético) para proporcionar 31 mg del compuesto del título como una película delgada (90%). MS (apci) m/z = 519,J (M+H) Ejemplo 67 Ácido 7- (4- (bifenil-3-ilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianocroman-4- carboxílico Paso A: Preparación de 7- ( - (bifenil-3-ilcarbamoil ) fenoxi-6-cianocroman-4-carboxilato de metilo: A una solución de ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 2) (50 mg, 0,142 mmol) y una gota de D F en diclorometano (2 mi) se agregó cloruro de oxalilo (2 en diclorometano) (84, 91 µ?, 0,170 mmol) a temperatura ambiente. Se observó la evolución de gas. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se agregaron bifenilj-3-amina (28,74 mg, 0,170 mmol) en diclorometano (1 mi) y trietilamina (59,172 µ?, 0,424 mmol) al ácido activado. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de lexanos) para proporcionar 55, 6 mg del compuesto del título como una película delgada (78%).
Paso B: Preparación de ácido 7- ( 4- (bifenil-3-ilcarbamoil ) fenoxi ) -6-cianocroman-4-carboxílico : A una solución de 7- ( 4- (bifenil-3-ilcarbamoil) fenoxi ) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo (55,6 mg, 0,1102 mmol) en THF (2 mi) se agregó una solución 1M de LiOH-H20 (220,4 µ?, 0,2204 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió con 4M HC1 dioxano (82, 65 µ?, 0,331 mmol). La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en diclorometano con 1% de gradiente de ácido acético) para proporcionar 40,4 mg del compuesto del título como una capa delgada (75%). MS (apci) m/z = 491,1 (M+H) .
Ejemplo 68 Ácido 7- (4- (bifenil-4-ilcarbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4- carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 67, sustituyendo bifenil 4-amina por bifenil-3-amina para proporcionar 41,3 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (88% i MS (apcii m/z = 489, 3 (M-H) .
Ejemplo 69 Ácido 7- ( 4- (4' -clorobifenil-4-ilcarbamoil) fenoxi) -6- cianocroman-4-carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 67, sustituyendo A' - i clorofibenil-4-amina por bifenil-3-amina para proporcionar 40,1 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (90%). MS (apci) m/z = 522,8 (M-H).
Ejemplo 70 Ácido 6-ciano-7- (4- (3- ( 2-metilpirimidin-4- il) fenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 67, sustituyendo 3- (2-metilpirrimidin-4-il ) anilina por bifenil-3-amina para proporcionar 51,5 mg del compuesto del titulo como un sólido blanco (90%). S (apci) m/z = 507,3 (M+H) .
Ejemplo 71 Ácido 6-cloro-7- (4- (4' cloro-6-fluorobifenil ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 7- (4- (3-bromo-4-fluorofenilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato etilo: Ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman iloxi ) benzoico (Preparación 1) (0,214 g, 0,569 mmol) se disolvió en 1 , 2-dicloroetano (2 mi) y se agregó una gota de DMF. A la mezcla se agregó cloruro de oxalilo (2M en diclorometano) (0,313 mi, 0,626 mmol). Se observó evolución de gas. La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una solución de 3-bromo-4-fluoroanilina (0,113 g, 0,597 mmol) y trietilamina (0,158 mi, 1,138 mmol) en diclorometano (1 mi) se agregó a la solución de cloruro de ácido. La mezcla se agitó durante 0,5 hora y la mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) para proporcionar 0,2656 g del compuesto del título como un sólido blanco (85%).
Paso B: Preparación de 6-cloro-7- (4- (4' -cloro-6-fluorobifenil-3-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Una mezcla de 7- ( 4- ( 3-bromo-4-fluorofenilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato (54,8 mg, 0,0998 mmol), ácido 4-clorofenilborónico (20,299 mg, 0,129 mmol), Na2C03 (31,75 mg, 0,299 mmol), tetrakis (trifenilfosfina)paladio(O) (5,769 mg, 0,0049 mmol), agua (0,1 mi) y tolueno (1 mi) en un frasco se purgó con Argón durante algunos minutos y se calentó durante 17 horas a 125°C. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) para proporcionar 42,4 mg del compuesto del título como un sólido espumoso (71%).
Paso C: Preparación de ácido 6-ciano-7- ( 4r (2' , 3' -dimetilbifenil-3-ilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : Una mezcla de 6-cloro-7- ( 4- ( 4 ' -cloro-6-fluoro enil-3-ilcarbamoil ) fenoxi ) -croman-4-carboxilato de etilo (41,4 mg, 0,07133 mmol), una solución 1M de LiOH-H20 (142,7 µ?, 0,1427 mmol) y THF (1 mi) se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con 1M HC1 (214,0 µ?, 0,2140 mmol) . La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en diclorometano con 1% de gradiente de ácido acético) para proporcionar 32,9 mg del compuesto del título como un sólido blanco (83%). MS (apci) m/z= 552,1 (M+H) .
Ejemplo 72 Ácido 6-Ciano-7- (4- ( 1, 2 , 3, 4-tetrahidronaftalen-2- ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxí1ico Paso A: Preparación de 6-ciano-7- (4- (ll, 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carbokilato de metilo: Ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 2) (10 mg, 0,028 mmol) se diluyó con DCM (500 µ?) y luego se agregó cloruro de oxalil en DCM (0,017 mi, 0,034 mmol) y 1 gota de DMF. Después de agitar durante 30 minutos, se agregaron 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina (8,3 mg, 0,057 mmol) y DIEA (0,020 mi, 0,11 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la reacción sje cargó directamente sobre un cartucho biotage 12i y se eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos al 100% de acetato de etilo para dar 7-(4-((l,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il ) carbamoil ) fenoxi ) - 6-cianocroman-4-carboxilato de metilo (10 mg, 73% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de ácido 6-ciano-7- (4- ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carbojxílico : 7-(4-((l,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il ) carbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo (10 mg, 0,021 mmol) se diluyó con THF (500 µ?) y luego se agregó NaOH (0,12 mi, 0,12 mmol) y metanol (100 µ?) . Después de agitar durante 1 hora, 1 reacción se diluyó con acetato de etilo y 2N HC1. ás capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO,}, se filtró y se concentró y dio ácido 7- (4- ( (1 , 2, 3, 4-tetrahidronaftalen-2-il ) carbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilico (3,0 mg, 31% de rendimiento). S (ESI) = 469,0 (M + H) .
Ejemplo 73 Ácido 7- (4- (5-cloro-2, 3-dihidro-lH-inden-2- ilcarbamoil) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilicp Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 5-cloro-2, 3-dihidro-lH-inden-2-amina por 1,2,3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina. MS (ESI ) 489, 0 (M+H) .
Ejemplo 74 Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 72, sustituyendo 4-cloroanilina por 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftalen-2-ilamina. MS (ESI) = 448,9 (M+H).
Ejemplo 75 Ácido 6-ciano-7- ( 4- ( 4- (trifluorometil) fenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico Preparado de acuerdo con el método del ejemplo 72 sustituyendo 4- (trifluorometil) anilina por 1,2,3,4 tetrahidro-naftalen-2-ilamina. MS (ESI) = 482,9 (M+H) Ejemplo 76 Ácido 6-ciano-7- (4- (naftalen-2-ilcarbamoil ) fenoxi) crpman-4- carboxilico Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 72 sustituyendo naftalen-2-amina por 1, 2, 3, 4-tetrahidro naftalen-2-ilamina . MS (ESI¡ 464, 9 (M+H) Ejemplo 77 6-Cloro-7- (4- (3- ( 4-clorofenil) propilcarbamoil) fenoxi) croman- 4-carboxilato de sodio Paso Preparación de 6-cloro-7- (4- (3- (4-clorofenil ) propilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo: Ácido 4- ( 6-Cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) enzoico (Preparación 1) (67 mg, 0,18 mmol) se diluyó con DCM (1 mi) y luego se agregó cloruro de oxalilo en DC (2M) (98 µ?, 0,20 mmol) y DMF (1 gota). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 3- ( 4-clorofenil ) propan-1-amina (33 mg, 0,20 mmol) y DIEA (68 µ?, 0,39 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se cargó directamente en un cartucho biotage 25 y se eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos a 76& de acetato de etilo/hexanos y dio 6-cloro-7- ( 4- ( 3- ( 4-clorofenil) propilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (80 mg, 0,15 mmol, 85% de rendimiento).
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro -(3-(4- clorofenil ) propilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxi : 6- Cloro-7- (4- (3- ( 4-clorofenil ) propilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (80 mg, 0,15 mmol) se diluyó con THF (1 mi) y luego se agregó NaOH (757 µ?, 0,76 mmol) y etanol (500 µ?) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y 2N HC1. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSÜ3, se filtró y se concentró y dio ácido 6-cloro-7- (Jj- (3- (4-clorofenil ) propilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico (76 mg, 0,15 mmol, 100% de rendimiento).
Paso Preparación de 6-cloro-7- (4- (3- (4-clorofenil ) propilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio: Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4-clorofenil) propilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílicc (76 mg, 0,15 mmol) se diluyó con THF (500 µ?) y luego se agregó NaOMe (304 µ?, 0,15 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la reacción se concentró bajo presión reducida y dio ácido 6-cloro-7- (4- (3- ( 4-clorofenil) propilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico (50 mg, 0,100 mmol, 66% de rendimiento). MS (ESI) = 500, 2 (M-Na-2H) .
Ejemplo 78 6-Cloro-7- (4- (3-fenilpropilcarbamoil) fenoxi) croman| -4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 77, sustituyendo 3-fenilpropan-l-amina por 3-(4-clorofenil) propan-l-amina. MS (ESI ) = 455,1 (M-Na+2H) i Ejemplo 79 6-Cloro-7- (4- ( 2-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) cromajn -4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 77, sustituyendo 2- ( 2-clorofenil ) etanamina por | 3- (4-clorofenil)propan-l-amina. MS (ESI) = 486,1 (M-Na-2H) .
Ejemplo 80 6-Cloro-7- ( - (2, 5-diclorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2- (2 , 6-diclorofenil ) etanamina por 4- (4-clorofenil)propan-l-amina. MS (ESI) = 520,1 (M-Na+2H) Ejemplo 81 6-Cloro-7- (4- (2, 4-difluorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2- ( 2 , 4-difluorofenil ) etanamina por 3- (3-clorofenil)propan-l-amina. MS (ESI) = 488,1 (M-Na-2H) Ejemplo 82 6-Cloro-7- (4- (2-cloro-6-fluorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman- 4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 77, sustituyendo 2- (2-cloro-6-fluorofenil) etanamina por 3- (4-clorofenil)propan-l-amina. MS (ESI) = 504,2 (M-Na-2H) Ejemplo 83 6-Cloro-7- (4 - (3-hidroxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) crom n- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 77, ? sustituyendo 3- (2-aminoetil) fenol por 3- ( -clorofenil)|propan-1-amina. MS (ESI) - 468,0 (M-Na+2H) .
Ejemplo 84 6-Cloro-7- (4- ( -hidroxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de sustituyendo 4-1-amina. MS (ES Ejemplo 85 6-Cloro— - (4 Preparado de sustituyendo clorofenil)prop Ejemplo 86 6-Cloro-7- (4- (2 Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 3- (naftalen-l-il ) etanamina por 3-(4-clorofenil)propan-l-amina. MS (ESI) = 502,1 (M-Na+2H) Ejemplo 87 6-Cloro-7- (4- ( 2-naftalen-2-il) etilcarbamoil) fenoxi) crpman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método 77, sustituyendo 2- (naftalen-2-il ) etanamina por 3- ( -clorofenil) propan-l-amina , MS (ESI) = 502,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 88 6-Cloro-7- (4- (2, 5-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2- ( 2 , 5-dimetoxifenil ) etanamina por 3-(4 clorofenil) propan-l-amina. MS (ESI) = 512,0 (M-Na+2H) Ejemplo 89 6-Cloro-7- (4- (2, 3-dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) cróman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejeplo sustituyendo 2- ( 2 , 3-dimetoxifenil ) etanamina por 3-(4 clorofenil)propan-l-amina. MS (ESI) = 512,0 (M-Na-2H) Ejemplo 90 7- (4- (5-Bromo-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clordcroman- Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2- ( 5-bromo-2-metoxifenil ) etanamina por clorofenil)propan-l-amina. MS (ESI) = 562,0 (M-Na-2H) .
Ejemplo 91 7- (4- (2-bromofenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocromah- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2- ( 2-bromofenil ) etanamina por clorofenil (propan-l-amina . MS (ESI) = 530,0 (M-Na+2H) Ejemplo 92 7- (4- (2- (Bifenil-2-il) etilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocrpman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 7-(4-(2-bromofennetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo: Ácido 4- (5-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1) (200 mg, 0,531 mmol) se diluyó con DCM (3 mi) y luego se agregó cloruro de oxalilo en DCM (2M) (292 µ?, 0, 584 mmol) y D F (1 gota). Después de agitar durante 20 minutos, se agregaron 2- (2-bromofenil ) etanamina (117 mg, 0,584 mmol) y DIEA (203 µ?, 1,17 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La reacción se cargó directamente a un cartucho biotage 25 y se eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos a 75% de acetato de etilo/hexanos y dio 7- (4- (2-bromofenetilcarbamoil) fenoxi-6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (268 mg, 0,480 mmol, 90,3% de rendimiento) '.
Paso B: Preparación de 7-(4-(2-(bifenil-2 ii) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo : 7- (4- (2- (bifenil-2-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (29 mg, 0,052 mmol, 79% de rendimiento), ácido fenilborónico (10 mg, 0,086 mmol), Na2C03 (21 mg, 0,20 mmol) y Pd(PPh3)4 (7,7 mg, 0, 0066 mmol) se combinaron en un frasco, se diluyeron con dioxano (800 µ?), se purgaron con argón, se sellaron y se calentaron a 110°C y se agitaron durante 12 horas. La reacción se dejó enfriar y se cargó directamente en un cartucho biotage 25 eluyendo con 5% de acetato de etilo/hexanos a 70% de acetato de etilo/hexanos y dio 7- (4- ( 2-bifenil-2-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (29 mg, 0, 052 mmol, 79% de rendimiento) .
Paso Preparación de ácido 7- (4- (2- (bifenil-2-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxílico : 7-(4-(2-bifenil-2-il) etilcarbamoil ) fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (29 mg, 0,052 mmol) se diluyó con THF (1 mi) y luego se agregó NaOH (261 µ?, 0,26 mmol) y etanol (500 µ?) . Después agitar durante 2 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y 2N HC1. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre gSO«i, se filtró y se concentró y dio ácido 7- (4- (2- (bifenil-2-il) etilcarbamoil) f noxi-6-clorocroman-4-carboxilico (26 mg, 0,049 mmol, 94% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de 7-(4-(2-(bifenil-2-il) etilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-7-carboxilato de sodio: Ácido 7- (4- (2- (bifenil-2-il ) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilico (26 mg, 0, 049 nutiol) se diluyó con THF (500 µ?, 0,049 mmol). Después de agitar durante 2 horas, reacción se concentró y se colocó bajo alto vacio durante 12 horas dio ácido 7-(4-(2-(bifenil-2-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxílico (15 mg, 0,028 mmol, 58% de rendimiento) como una espuma bla¡nca. (ESI) = 528, 2 (M-Na+2H) .
Ejemplo 93 6-Cloro-7- (4- (2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) crbman- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo ácido fenilborónico en el Paso B con ciclopropilborónico. MS (ESI) =492,0 (M-Na+2H) .
Ejemplo 94 92, 4- 92, 3- ) .
Ejemplo 96 6-Cloro-7- (4- (2- (2 ' -clorobifenil-2- il) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 92, sustituyendo ácido fenilborónico en el Paso B con ácido 2-clorofenilborónico. MS (ESI) = 562,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 93 6-Cloro-7- (4- (2-cloro-4-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman- 4-carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 2- (2-cloro-4-fluorofenil) etanamina: 2-(2-Cloro-4-fluorofenil) acetamida (400 mg, 2,13 mmol) se diluyó con THF (2 mi), se colocó bajo nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se agregó LAH (4264 µ?, 4,26 mmol) gota a gota y la reacción se refluyó durante 3 horas. La reacción se enfrió a 0°C y se enfrió con 160 µ? de agua, 160 µ? de 15% de NaOH, y 530 µ? de agua. Después de agitar durante 30 minutos la reacción se filtró y se concentró. El material se purificó usando una columna biotage 25 eluyendo con 2% de NH4OH / 10% j de metanol / DCM y dio 2- (2-cloro-4-fluorofenil ) etanamina (60 mg, 0,346 mmol, 16,2% de rendimiento).
Paso Preparación de 6-Cloro-7- (4- (2-cloro-4-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2- (2-cloro-4-fluorofenil ) etanamina por 3-(4-clorofenil) propan-l-amina. MS (ESI) = 504,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 98 6-Cloro-7- (4- (2-cloro-4- ( trifluorometil ) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carbóxilato de sodio Paso ?: Preparación de 2-cloro-4- (trifluorometil ) benzaldehído : 2-Cloro-4- (trifluorometil ) benzonitrilo (500 mg, 2,43 mmol) se diluyó con tolueno (3 mi), se colocó bajo nitrógeno y se enfrió a -78°C. Se agregó DIBAL-H (4865 µ?, 4,86 mmol) gota a gota y la reacción se agitó durante 1 hora. La reaccción se calentó a 0°C y se agregó ácido acético (2 mi) y luego 10 mi de agua. Después de agitar durante 2 horas, la reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo, se lavó con sal de Rochelle, se secó sobre MgSO,j, se filtró y se concentró. El material se purificó usando un cartucho de biotage 25 corriendo un gradiente, 100% de hexanos a 20% de DCM/hexanos y dio 2-cloro-4- (trifluorometil) benzaldehído (400 mg, 1,92 iranol, 78,8% de rendimiento) como un aceite transparente.
Paso B: Preparación de (E) -2-cloro-l- (2-nitrovinil ) -4-(trifluorometil ) benceno : 2-Gloro-4-(trifluorometil ) benzaldehído (400 mg, 1,92 mmol) se diluyó con nitrometano (727 µ?, 13,4 mmol) y luego se agregó clorhidrato de metileno (77,7 mg, 1,15 mmol) y sulfato de sodio (94,4 mg, 1,15 mmol). Después de agitar durante 12 horas, la reacción se cargó directamente en un cartucho biotage 25 y eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos a 50% de acetato de etilo/hexanos y dio (E) -2-cloro-l- (2-nitrovinil) -4- (trifluorometil ) benceno (160 mg, 0,636 mmol, 33,2% de rendimiento).
Paso C: Preparación de 2- ( 2-cloro-4- (trifluorometil ) fenil) etanamina: (E) -2-Cloro-l- (2-nitrovinil ) -4- (tri luorometil ) benceno (160 mg, 0,636 mmol) se diluyó con THF (1 mi), se colocó bajo nitrógeno y se enfrió a 0°C. Se agregó LAH (2544 µ?, 2,54 mmol) gota a gota y la reacción se agitó durante 5 horas calentando a temperatura ambiente, la reacción se enfrió a 0°C y se enfrió con 100 µ? de 15% de NaOH y 300 µ? de agua. Después de agitar durante 1 hora, se agregaron acetato de etilo y MgS04. La mezcla de la reacción se filtró y se concentró y dio 2-(2-loro-4- (trifluorometil) fenil) etanamina (60 mg, 0,268 mmol, 41,1% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de 6-cloro-7- ( - ( 2-cloro-4- (trifluorometil ) fenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carbojxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 77, sustituyendo 2- (2-cloro-4- (trifluorometil) fenil) etanamina por 3- (4-clorofenil)propan-l-amina. MS (ESI) = 554,1 (M-Na+2H) Ejemplo 99 6-Cloro-7- (4- ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi 4-carboxilato de sodio Paso A: Preparaciónde 4-Cloro-2-metoxibenzaldehido : 4-Cloro-2-fluorobenzaldehído (300 mg, 1,89 mmol) se diluyó con NaOMe (3784 µ?, 1,89 ramol) (solución en metanol), se calentó a 50°C y se agitó durante 3 horas. La reacción se concentró a la mitad y se cargó directamente en un cartucho biotage 25 eluyendo con 5% de acetato de etilo/hexanos y dio 4-oloro-2-metoxibenzaldehido (250 mg, 1,47 mmol, 77,5% de rendimiento).
Paso B: Preparación de (E) -4-cloro-2-metoxi-l- (2-nitrovinil ) benceno : 4-Cloro-2-metoxibenzaldehído (250 mg, 1,47 mmol) se diluyó con nitrometano (556 µ?, 10,3 íttmol) y luego se agregó clorhidrato de metilamina (59,4 mg 0,879 mmol) y acetato de sodio (72,1 mg, 0,879 mmol). Después de agitar durante 12 horas, la reacción se cargó directamente en un cartucho biotage 25 y se eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos y dio (E) -4-cloro-2-metoxi-l- (2-nitrovinil ) benceno (245 mg, 1,15 mmol, 78,3% de rendimiento).
Paso C: Preparación de 2- (4-Cloro-2-metoxifenil) etánamina : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 99, sustituyendo 2-cloro-4-fluorobenzaldehido por 4-cloro-2-fluorobenzaldehido en el Paso A. MS (ESI) = 515,9 ( -Na+2H) .
Ejemplo 101 6-Cloro-7- ( - ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) feno i > croman- 4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 99, sustituyendo 2,4-difluorobenzaldehido por 2-cloro-2-fluorobenzaldehídq en el Paso A. MS (ESI) = 500,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 102 6-Cloro-7- (4- (2-metoxi-4- (trifluorometil) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carbjoxilato de sodio i Preparado de acuerdo con el Ejemplo 99, sustituyendo 2-fluoro-4- (trifluorometil) benzaldehido por 4-cloro-2-fluorobenzaldehido en el Paso A. MS (ESI) = 550,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 103 6-Cloro-7- (4- (2, 5-diclorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo 2, 5-diclorofenetil amina ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina . MS (apci) m/z = 520 (M+2H]-Na) Ejemplo 104 6-Cloro-7- (4- ( 5-cloro-2-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman- 4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 72, sustituyendo 5-cloro-2-fluorofenetil amina por 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina . MS (apci) m/z = 502 ( +2H-Na) Ejemplo 105 6-Cloro-7- (4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi) crcjraan- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6-Cloro-7- (i4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil) -fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico se disolvió en 700 mL de diclorometano que sólidos se recogieron lavando con 20% de acetato de etilo en hexanos . Los sólidos blancos se secaron bajo vacio y dieron 6-cloro-7- (4- (2, 4-diclorofenetil-carbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (145 g, 80% de rendimiento) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) d 7,68(d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7 ,36 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,53 j(s, 1H) , 6,12 "(t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,21-4,29 (m, 4H) , 3, 67-3,75 (m, 3H), 3,05 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,30-2,35 (m, 1H) , 21,05-2,14 (m, 1H), 1,31 (t, J = 7,0 Hz, 3H) .
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7-]( 4- (2, 4-dicloro enetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico : 6-Cloro-7- (4- (2, -diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (220 g, 401 mmol) se disolvió en 1,8 1 de una mezcla 2:1 de THF : EtOH . A la solución se agregó 4N NaOH (150|ml, 600 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a un residuo sólido, se diluyó con 1 L de agua y se agregó 1 N HC1 (700 mi, 700 mmol) . Los sólidos blancos resultantes se recogieron mediante filtración, lavando con 2 L de agua. Los sólidos blancos se secaron bajo alto vacio y dieron ácido 6-cloro-7- (4-(2, diclorofeentilcarbamoil ) -fenoxi ) croman- -carboxilico (207 99% de rendimiento). MS (apci) m/z = 520 (M-H) .
Paso C: Preparación de 6-Cloro-7- (4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: Ácido 6-cloro-7- (4- (2, -diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) -croman-4-carboxilico (4,50 g, 1,64 mmol) se disolvió en 25 mi de MeOH y se enfrió a 0°C.
Luego se agregó una solución 0,5 M de metóxido de sodio en croman-4-carboxílico (Ejemplo 105; 200 g) se disolvió en etanol (21 mg/ml) . El material se resolvió mediante cromatografía de fluido supercrítico empleando una columna de CHIRALCEL® OJ-H (3 x 15 cm) eluyendo con 35% de etanol/dióxido de carbono a 100 bares, usando inyecciones de 3 mi y una velocidad de flujo de 140 ml/minuto. La recolección de fracciones que contienen pico 2 y la remoción de los elementos volátiles proporcionó el Enantiomero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi) croman-4-carboxílico (100 g, 50% de rendimiento). S (apci) m/z = 520 (M+H) . Rotación óptica: [a]25D = -1¡4° (c 1, 00, MeOH) .
Paso B: Preparación de la sal de sodio del Enantiomero 2 del 6-cloro-7- (4- (2, -diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi) croman-4-carboxilato: Ácido 6-cloro-7-j4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi) croman-4-carboxílico (ipico 2, 32,4 g, 53,9 mmol) se disolvió en 300 mi de MeOH, se enfrió a 0°C y se agregó metóxido de sodio (0,50 M en MeOH (116 mi, 58 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente dutante 1 hora y se concentró a un residuo sólido. El residuo se agitó con 800 mi de hexanos durante 20 minutos y los sólidos se recogieron mediante filtración, lavando con exceso de hexanos. El sólido blanco se secó bajo alto vacío a una temperatura de 60°C a 65°C durante 3 horas y dio laj sal de sodio del pico 2, Enantiómero 2 del 6-cloro-7- (4-(2,4-diclorofenetilcarbamoil ) -fenoxi) croman-4-carboxilato '(31,4 g, 99% de rendimiento) . MS (apci) m/z = 522 (M+2H-Na) .
Usando la separación quiral descrita en el Paso A, se aisló el pico 1 para proporcionar el Enantiómero 1 del ácido 6-cloro-7- (4- (2 , 4-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) crornan-4-carboxilico. Pureza quiral (ee)>98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico) . La sal de sodio del Enantiómero 1 luego se preparó como se describió en el Paso B. MS (apci, neg) m/z 520 (M-H) . Se halló que la sal de sodio del Enantiómero 1 es menos activa que la sal de sodio del Enantiómero 2 cuando se la ensaya en un| ensayo descrito en el Ejemplo A.
Ejemplo 107 Ácido 6-ciano-7- (4- (4' -metilbifenil-3- il) carbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 6-ciano-7- (4- ( ' -metilbifenil-3 ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: En un frasco se colocaron 6-ciano-17- (4- (3-yodofenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de ¡ metilo (Preparación 3) (56 mg, 0,1010 mmol), ácido p-tolilborónico (17,855 mg, 0,1313 mmol), Na2C03 (32, 121 mg, 0, 303?| mmol), tolueno (1 mi), y agua (0,1 mi). La mezcla se desgasificó con argón durante algunos minutos. Se agregó tetrakis (trifenil osfina) paladio (0) (5,836 mg, 0,005 !mmol) y se selló el frasco. La mezcla se agitó a 100°C durante 24 horas. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en gradiente de hexanos) y proporcionó 33,1 mg del compuesto del título como un sólido espumoso (63%).
Paso B: Preparación de Ácido 6-ciano-7- ( 4- ( ' -metilbifenil-3-ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico : Una mezcla de 7- (4- (4' -metilbifenil) -4-ilcarbamoil ) fenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo (33 mg, 0,063 mmol), una solución 1M de LiOH-H20 (127,3 µ?, 0,127 mmol) y THF (1,5 mi) sé agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con 4M HC1 dioxano (47,73 µ?, 0,190 mmol). La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en diclorometano con 1% de gradiente de ácido acético) y proporcionó 29,8 mg del compuesto del título como un sólido blanco (93%) . MS (apci) m/z = 505, 1 (M+H) Ejemplo 108 Preparad ácido m-tolilb cionar 26,9 mg (82%) MS (apci Ejemplo Paso A: Preparación de 6-ciano-7- (4- (2' , 3' -dimetilbifenil-3-ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico : En un frasco se colocaron 6-ciano-7- ( - ( 3-yodofenilearbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de metilo (Preparación 3) (56 mg, 0,101 mmol), ácido 2 , 3-dimetilfenilborónico (19,70 mg, 0,131 mmol) i Na2CC>3 (32,12 mg, 0,303 mmol) , tolueno (1 mi) y agua (0,1 ¡mi). La mezcla se desgasificó con Argón durante algunos minutos. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) (5,836 mg,¡ 0, 0050 mmol ) y el frasco se selló. La mezcla se agitó durante 17 horas a 100°C. La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (EtOAc en un gradiente de hexanos) y proporcionó 34,4 mg del compuesto del título como una película delgada (64%) .
Paso B: Preparación de ácido 6-ciano-7- (4- (2' , 3' -dimetilbifeni1-3-ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico : Una i mezcla de 7- (4- (2' , 3' -dimetilbifenil-4-ilcarbamoil) feijioxi) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo (34,4 mg, 0,0645 mmol), una solución 1M de LiOH-H20 (129,7 µ?, 0,129 mmol) y THF (1,5 mi) se agitó durante 17 horas a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió con 1M HC1 (193,8 µ?, 0,194 mmol). La mezcla cruda se purificó sobre gel de sílice (MeOH en diclorometano con 1% de gradiente de ácido acético) para proporcionar 25,2 mg del compuesto del título como un sólido blanco ( 7j5% ) . MS (apci) m/z = 519, 1 ( +H) .
Ejemplo 110 7- (4- (2- (Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6- clorocroman-4-carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 7- ( - ( 2- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) etilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo: 2- (Benzo[d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) etanamina (32,9 mg, 0,199 mmol) en DMF (0,1 M) se trató consecutivamente con ácido 4 (6-cloro-4- (etoxicarbamoil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1) (1327 µ?, 0,133 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) 3-etilcarbodiimida (30,5 mg, 0,159 mmol) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,42 mg, 0,0398 mmol) a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente (20% a 80%) de acetato de etilo-hexanos y ! proporcionó el compuesto del título (65 mg, 0,124 mmol, 93,5% de rendimiento) como un sólido blanco Paso B: Preparación de ácido 7- (4- (2- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5 il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxílico: | 7- (4- (2-Benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (65 mg, 0,124 mmol) se disolvió en 2:1 tetrahidrofurano-etanol y se trató con 1,0 molar hidróxido de sodio (496 µ?, 0,496 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, 1 reacción se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con 1,0 molar ácido clorhídrico (521 µ?, 0,521 mmol) y se repartió entre solución acuosa de cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se secó bajo alto vacío y proporcionó el compuesto del título (61 mg, 0,123 mmol, 99,2% de rendimiento) como un sólido.
Paso C: Preparación de 7- (4- (2- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il ) etilcarbamoil ) fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de sodio: Ácido 7- (4- (2- (benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxílico (60 mg, 0,12 mmol), 0,1 molar en 4:1 tetrahidrofurano-metanol , se trató con metanolato de sodio (242 µ?, 0,12 mmol) a temperatura ambiente. Después de 15 horas, el solvente se eliminó en vacío. El sólido resultante se recogió en acetato de etilo y se concentró en vacío. El sólido luego se recogió en 4:1 diclorometano-hexanos y se concentró en vacío y se secó bajo alto vacío y proporcionó 7- (4- (2-(benzo [d] [1, 3] dioxol-5-il) etilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-6-carboxilato de sodio (63 mg, 0,12 mmol, 101% de rendimiento) como un sólido. MS (apci) m/z = 495,9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 111 6-Cloro-7- (4-( (2 , 3-dihidro-lH-inden-2- Pas 2-il ) do 4- ( (Pr de dic de (2, ), N-e to de g, 0,1 98 mmo la rea de síl de eti g, 0,1 Pas os B y lo com Ejemplo 112 6-Cloro-7- (4 - (2- (p-toliltio) etilcarbamoil) fenoxi ) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 110, reemplazando clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida en el Paso A con 2- (p-toliltio) etanamina para proporcionar el compuesto del titulo (71 mg, 0,14 mmol, 99% de rendimiento) como un sólido. MS (apci) m/z =497,9 ( +2H-Na) .
Ejemplo 113 6-Cloro-7- (4- (2- (4- clorofenetiltio) etilcarbamoil) fenoxi ) croman- -carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6-Cloro-7- (4 (2-(4-clorofeniltio) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilatp Preparado de acuerdo con el Ejemplo 111, Paso A, reemplazando clorhidrato de (2, 3-dihidro-lH-inden-2-il ) metanamiha con clorhidrato de 2- ( -clorofeniltio) etanamina para proporcionar el compuesto del titulo (47 mg, 65% de rendimiento) como un sólido.
Pasos B y C: Siguieron el procedimiento del Ejemplo 110, Pasos B y C para proporcionar el compuesto del titulo (44 mg, 100% de rendimiento) como un sólido. MS (apci) m/z = 517,8 (M+2H-Na) .
Ejemplo 114 6-Cloro-7- (4- ( 2-etoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 110, reemplazando 3-(benzo[d] [1, 3 ] dioxol-5-il ) etanamina en el Paso A con 2-(2-etoxifenil) etanamina para proporcionar el compuesto del titulo (66 mg, 100% de rendimiento) como un sólido. MS (apci) m/z = 495, 9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 115 6-Cloro-7- (4- (2- (2-clorofenoxi) etilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 110, reemplazando 2- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il ) etanamina en el Paso A con 2-(2-clorofenoxi ) etilamina para proporcionar el compuesto del titulo (69 mg, 100% de rendimiento) como un sólido. MS (apci) m/z = 501, 9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 116 7- ( - (2-ter-butoxifenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocrqman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 2-ter-Butoxi-2- (2-nitrovinil)benceno: 2-ter-Butoxibenzaldehido (550 mg, 3,09 mmol) se trató con nitrometano (1167 µ?, 21,6 mmol) a temperatura ambiente en un matraz. Se agregaron clorhidrato de metilamina sólido (133 mg, 1,98 mmol) y acetato de sodio (162 mg, 1,98 mmol) y la mezcla de la reacción incolora se agitó rápidamente a temperatura ambiente. Después 30 minutos, la mezcla de la reacción comenzó a tornarse amarilla. Después de 16 horas, la reacción era muy amarilla y se formó un precipitado. Se agregaron agua (20 mi) diclorometano (40 mi) y las capas se partieron. La capa de diclorometano se secó con sulfato de sodio, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (705 mg, 3,19 mmol, 103% de rendimiento) como un aceite amarillo.
Paso B: Preparación de 2- (2-ter-butoxifenil) etanamina: 1-ter-Butoxi-2- (2-nitrovinil) benceno (685 mg, 3,10 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se enfrió a 0°C bajo una atmósfera de argón (globo). Se agregó hidruro de litio y aluminio (1M en THF) (12384 µ?, 12,4 mmol, equivalente a 470 mg) gota a gota durante 5 minutos. La reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción se enfrió con 0, 470 mi de agua a 0°C, luego con 0, 470 mi de 1N NaOH acuoso a 0°C. Después de 15 minutos, se agregaron 1,45 mi adicionales de agua y la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente y s agitó rápidamente durante 1 hora, después de lo cual se agregaron acetato de etilo (20 mi) y potasio. La mezcla de la reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró en vacio y dio el compuesto del titulo (575 mg, 2,97 mmol, 96,1% de rendimiento) como un¡ aceite amarillo .
Pasos C-E: Se siguieron los procedimientos de los Pasos A-C del Ejemplo 110, para proporcionar el compuesto del titulo (59 mg, 99%) como un sólido. MS (apci) m/z = 523,7 (M+2H-Na) .
Ejemplo 117 6-Cloro-7- (4- (2- (metiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de metil (2- (2-nitrovinil ) fenilo) : Preparado de acuerdo con el Paso A del Ejemplo 116, reemplazando el aldehido con 2- (metiltio) benzaldehido. La reacción cruda se purificó sobre gel de sílice (elución con un gradiente del 5%-20% de acetato de etilo-hexanos ) para proporcionar el compuesto del título (319 mg, 48% de rendimiento) como un sólido.
Paso B: Preparación de 2- (2- (metiltio) fenil) etanamina : Preparada de acuerdo con el Paso A del Ejemplo 116, reemplazando l-ter-butoxi-2- (2-nitrovinil) benceno con (E)-metil (2- (2-nitrovinil) fenil) sulfano para dar el compuesto del titulo (278 mg, 102% de rendimiento) como un aceite.
Paso C: Preparación de 6-cloro-í7- (4- (2- (metiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo: Preparado de acuerdo con el Paso A del Ejemplo 110, reemplazando 2- (benzo [d] [ 1, 3] dioxol-5-il ) etanamina con 2-(2- (metiltio) fenil ) etanamina para proporcionar el compuesto del titulo (58 mg, 83%) como un sólido Paso D: Preparación de Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 2- (metiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : Preparado de acuerdo con el Paso B del Ejemplo 1¡10 para proporcionar el compuesto del titulo (53 mg, 100%) |como un sólido.
Paso E: Preparación de 6-cloro-i7-(4- (2- (metiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el Paso C del Ejemplo para proporcionar el compuesto del titulo (55 mg, 99%) un sólido. MS (apci) m/z = 497,9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 118 6-Cloro-7- (4- (4- (metiltio) fenetilcarbamoil ) enoxi) cróman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de metil (4- (2-nitrovinil) fenil) sulfano: Preparado de acuerdo con el Paso A del Ejemplo 116, reeemplazando 2-ter-butilbenzaldehído con 4- (metiltio) benzaldehído y el producto crudo se cristalizó desde metanol para proporcionar el compuesto del titulo (85 mg, 12% de rendimiento) como un sólido.
Paso B: Preparación de 2- (4- (metiltio) fenil) etánamina: Preparada de acuerdo con el Paso B del Ejemplo 116, reemplazando l-ter-butoxi-2- ( 2-nitrovinil ) benceno con|meti(4-(2-nitrovinil) fenil) sulfano para dar el compuesto del titulo (64 mg, 98% de rendimiento) como un aceite.
Paso C: Preparación de 6-cloro-j7- (4- (4- (metiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Preparado de acuerdo con el Paso A del Ejemplo 110, reemplazando 2- (benzofd] [1, 3] dioxol-5-il ) etánamina con 2-(4-(metiltio) fenil ) etánamina para proporcionar el compuesto del título (59 mg, 56%) como un sólido.
Paso D: Preparación de ácido 6-cloro-7- (4- (4- (metiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : Preparado de acuerdo con el Paso B del Ejemplo 110, para proporcionar el compuesto del título (59 mg, 100%) |como un sólido.
Paso E: Preparación de 6-cloro-7- (4- (4- (metiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilate de sodio: Preparado de acuerdo con el Paso C del Ejemplo 110, para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 99:%) como un sólido. MS (apci) m/z = 497,9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 119 6-Cloro-7- (4- (1- ( 3-clorofenil ) pi rolidin-3- ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodib Paso A: Preparación de 1- ( 3-clorofenil ) pirro ilearbamato de ter-butilo: 3-N-Boc-amino pirrolidina 120 0,644 mmol), carbonato de cesio (252 mg, 0,773 mmol) y 3- bromoclorobenceno (75,7 µ?, 0,644 mmol) se suspendieron en tolueno seco. Se hizo burbujear argón a través de la suspensión durante 2 minutos y luego se agregaron tris (dibencilidenacetona ) paladio (35,4 mg, 0,0387 iranol) y rac-2, 2-bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (60,4 mg, 0, 0966 mmol) . El frasco de la reacción se tapó y se calentó a 110°C con agitación rápida. Después de 15 horas, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se aplicó directamente a una columna de gel de sílice. La elución fue un gradiente de 5%-70% de acetato de etilo-hexanos que proporcionó el compuesto del título (120 mg, 0,404 mmol, 62,8% de rendimiento) como un aceite .
Paso B: Preparación de diclorhidrato de | l-(3-clorofenil ) pirrolidin-3-amina : 1- ( 3-Clorofenil ) pirrolidin-3-ilcarbamato de ter-butilo (120 mg, 0,404 mmol) en diclorometano (0,5 mi) se trató con 4 molar cloruro de hidrógeno en dioxano (1011 µ?, 4,04 mmol) a temperatura ambiente en un matraz abierto con agitación rápida. ¡Después de 4 horas, la reacción se concentró en vacío y proporcionó la sal de di-clorhidrato del compuesto del título |como un sólido crudo (122 mg, >100%).
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- (4- ( 1- ( 3-clorofenil ) pirrolin-3-ilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Diclorhirato de 1- (3-clorofenil) pirrolidin-3-amina crudo (53,7 mg, 0,199 mmol) en dilorometano se trató consecutivamente con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (78,6 µ?, 0,451 mmol), ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1) (50 mg, 0,133 mmol), clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (30,5 mg, 0,159 mmol), y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,42 mg, 0,0398 mmol) a temperatura ambiente. Después de 5 horas, la reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice. La elución con un gradiente de 20%-70% de acetato de etilo-hexanos dio el compuesto del título (70 mg, 0,126 mmol, 95,0% de rendimiento) como un sólido.
Paso D: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( - ( 1- ( 3-clorofenil ) pirrolidin-3-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico: Preparado de acuerdo con el Paso B del Ejemplo 110 para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 99%) como un sólido.
Paso E: Preparación de 6-cloro-7- (4- ( 1- ( 3-clorofenil ) pirrolidín-3-ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio: Preparado de acuerdo con el Paso C del Ejemplo 110 para proporcionar el compuesto del título (66 mg, 97%) como un sólido. MS (apci) m/z = 526,9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 120 6-Cloro-7-(4-(l- ( 3-clorofenil ) piperidin-4- ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 119, reemplazando 3-N I Boc-amino pirrolidina en el Paso A con 4- (N-Boc-j-amino) piperidina para proporcionar el compuesto del titulo (59 mg 99%) como un sólido. MS (apci) m/z = 541,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 121 6-Cloro-7- (4- (1- (3-tifluorometil) fenil) azetidin-3 ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 119, reemplazando 3-N Boc-amino pirrolidina en el Paso A con ácido azetidin-3-il carbámico para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 96%) como un sólido. MS (apci) m/z = 547,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 122 6-Cloro-7- ( 4- ( 1- ( 3- ( trifluorometil ) fenil ) pirrolidin-3- ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 119, reemplazando 3-bromoclorobenceno en el Paso A con l-¿romo-3-(trifluorometil ) benceno para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 99%) como un sólido. MS (apci) m/z 560, 9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 123 6-Cloro-7- (4- (1-3- (trifluorometil) fenil ) piperidin - ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodijo Preparado de acuerdo con el Ejemplo 119, reemplazando 3-N-Boc-amino pirrolidina en el Paso A con 4- (N-Boc-amino) -piperidina y reemplazando 3-bromoclorobenceno con l-bromo-3- (trifluorometil ) benceno para proporcionar el compuesto del titulo (65 mg, 98%) como un sólido. S (apci) m/z = 575,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 124 6-Cloro-7- (4- (1- (2, 4-diclorofenil ) piperidin-4- ilcarbamoil ) fenoxi ) crornan-4-carboxilato Preparado de acuerdo con el Ejemplo 119, reemplazando 3-N-Boc-amino pirrolidina con 4- (N-BOC-amino) -piperidina y reemplazando 3-bromoclorobenceno con l-brómo-2,4- Paso A: Preparación de 6-ciano-7- ( 4- ( (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il ) metilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de metilo: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 111, Paso A reeemplazando ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico con ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico para proporcionar el compuesto del titulo (74 mg, | 99% de rendimiento) como un sólido.
Paso B: Preparación de ácido 6-ciano-7- ( - ( (2 , 3-dihidro-lH-inden-2-il)metilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 110, Paso |B para proporcionar el compuesto del titulo (61 mg, 85%) icomo un sólido. MS (apci) m/z = 469,1 (M+H) .
Ejemplo 127 Ácido 7- (4- ( 4-ter-butilcilcohexilcarbamoil ) fenoxi) -6- cianocroman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 7- (4† (4-ter-butilciclohexilcarbamoil) fenoxi) -6-cianocromn-4-carboxilato de metilo: Preparado de acuerdo con el Ejemplo 110, Paso A donde el ácido carboxílico reactivo que reemplaza ácido 4-(6-cloro-6- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico con ácido 4- (6-ciano-4-( (metoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico y reemplazando 2- (benzo [d] [ 1 , 3 ] dioxol-5-il) etanamina con 4-ter-butilciclohexilamina para proporcionar el compuesto del título (73 mg, 97% de rendimiento) como un sólido.
Paso B: Preparación de ácido 7- ( 4j ( 4-ter-butilciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) -6-cianocroman—4-carbo|xílico : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 110, Paso B para proporcionar el compuesto del título (68 mg, 91%) como un sólido. MS (apci) m/z = 477,2 (M+H) .
Ejemplo 128 Ácido 7- (4- (4-Clorofenilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 7-metoxi-2, 3-dihidrocromen-4-ona : 7-Hidroxi-2, 3-dihidrocromen-4-ona (4,47 g, 27,2 mmol) se diluyó con tetrahidrofurano (40 mi) y luego se agregó K2C03 (5,64 g, 40,8 mmol) y Mel (2,55 mi, 40,8 mmol). La reacción se calentó a 70°C durante 5 horas. La reacción se dejó enfriar y se cargó en un cartucho Biotage 40M corriendo un gradiente de 5% de acetato de etilo/hexanos a 75% para dar el compuesto del titulo (3,5 g, 72,1% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 7-metoxi-4- (trifluorometilsililoxi ) -3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato: A una suspensión espesa de 7-metoxi-2 , 3-dihidrocromen-4-ona (1,0.4 g, 5,84 mmol) en tetrahidrofurano (5 mi) se agregó yoduróle zinc (II) (0, 0932 g, 0,292 mmol) y luego se agregó gota a gota (trimetilsilil) formamida (2,35 mi, 17,5 mmol). La reacción se I agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, luego se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron y dieron el compuesto del título (1,62 g, 100% de rendimiento) qu'e se usó directamente en el paso siguiente con mayor purificación.
Paso C: Preparación de 7-metoxi-4- (trimetilsililoxi) -3, -dihidro-2H-cromeno-4-carbonitrilo del ácido 7-metoxi-3 , 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico : A 7-metoxi-4- (trimetilsililoxi) croman-4-carbonitrilo (1,62 g, 5,84 mmol) en ácido acético (15 mi) y HC1 (15 mi) se agregó SnCl2 dihidratado (5,27 g, 23,4 mmol) . La reacción se cjlentó a 130°C durante 1 día. La reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano (50 mi) y se lavó con agua (50 mi) y salmuera (50 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente del 0,5% de MeOH/CH2Cl2 que contiene 0,5% de ácido acético a 10% de MeOH/CH2Cl2 que contiene 0,5% de ácido acético para proporcionar el compuesto del título (0,95 g, 78,1% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de 7-hidroxi-3 , -dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo: Al ácido 7-metoxi-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico (0,71 g, 3,41 mmol) se agregó HBr (0,276 g, 3,41 mmol) y la reacción se calentó a 130°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y se concentró, y el residuo se calentó sobre un sacamuestras de gel de sílice. El producto se eluyó usando un gradiente del 0,5% de MeOH/CH2Cl2 que contiene 0,5% de ácido acético a 10% dé ácido acético/CH2Cl2 que contiene 0,5% de ácido acético. El producto aislado se disolvió en MeOH (5 mi) y se agregó ácido sulfúrico concentrado (1 mi) y la reacción se calentó a 75°C. Después de 2 horas, la reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (25 mi) y se lavó con agua (25 mi) y salmuera (25 mi) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0,5% de MeOH/CH2Cl2 a 10% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título (0,312 g, 43,9% de rendimiento).
Paso E: Preparación de Ácido 7f(4-((4-clorofenetil) carbamoil) fenoxi) -3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico: 7-Hidroxi-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (0,075 g, 0,360 mmol) , N- ( 4-clorofen til ) -4-yodobenzamida (0,126 g, 0,327 mmol), 2, 2, 6, 6-tetrametil-3, 5-heptanodieno (0,00603 g, 0,0327 mmol), CuCl (0,0162 g, 0,164 mmol) y Cs2C03 (0,213 g, 0,655 mmol) se agitaron juntos en N-metilpirrolidona (2 mi) a 120°C durante 3 horas. La reacción se enfrió y se cargó en un sacamuestras de gel de sílice. El producto se eluyó usando un gradiente de 5% de acetato de etilo/hexanos a 75% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título (0,056 g, 37,8% de rendimiento) .
Paso F: Preparación de ácido 7j-(4-((4-clorofenetil ) carbamoil) fenoxi) -3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilico: 7- (4- ( ( 4-clorofenetil ) carbamoil) fenoxi-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo se disolvió en THF (3 mi) y metanol (3 mi) y se trató con 1N NaOH (3 mi) y la reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se diluyó con CH2CI2 (25 mi) y se lavó con 2N HC1 (25 mi), se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 0,5% de MeOH/CH2Cl2 que contiene 0,5% de ácido acético a 7,5% de MeOH/CH2Cl2 que contiene 0,5% de ácido acético para proporcionar el compuesto del título (0,, 056 g, 37,8% de rendimiento) como un sólido blanco. MS (ESI) = 452, 1 (M + 1) .
Ejemplo 129 Ácido 7- (4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi ) -6- cianocroman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 7-fluoro-4- (trimetilsililoxi) crpman-4 carbonitrilo : 7-Fluoro-2 , 3-dihidrocromen-4-ona (470 mg 2,829 mmol) y Znl2 (45,15 mg, 0,1414 mmol) se diluyó con cianuro de dimetilsililo (1,413 mi, 11,32 mmol). La reacción s;e agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con CH2CI2 y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró y dio el compuesto del título (750 mg, 99,92% de rendimiento) . : Paso B: Preparación de ácido 7-fluoro-3 , 4-dihidro-2H-<bromeno-4-carboxílico : 7-Fluoro-4- (trimetilsililoxi) croman-4-carboxílico (750 mg, 2,83 mmol) y SnCl2 dihidratado (2551 mg, 11,3 mmol) se diluyeron con ácido acético glacial (3 mi) y HC1 concentrado (3 mi). La reacción se calentó en un baño de aceite a 130°C y se agitó toda la noche. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró y dio el compuesto del título (465 mg, 8,3,9% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de 7-Fluoro-3, 4-dihidro-2H-crdmeno-4-carboxilato de metilo: Ácido 7-fluoro-3, -dihidro-2H-cromeno-4-carboxílico (346 mg, 1,76 mmol) se diluyó con (THF) 2 mi, metanol (2 mi) y 4 gotas de ácido sulfúrico. La reacción se calentó a 55°C y se agitó durante 12 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO,), se filtró y se concentró y dio el compuesto del titulo (366 mg, 98,7% de rendimiento).
Paso D: Preparación de 6-bromo-7-fluoro-3 f 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo: 7-Fluoro-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (336 mg, 1,60 mmol) se diluyó con DMF (5 mi) y luego se agregó N-bromosuccinimida (312 mg, 1,76 mmol). La reacción se calentó a 50°C y se agitó durante 2,5 horas. La reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, bicarbonato de sodio saturado, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. El material se purificó usando un cartucho Biotage 40M, gradiente de 5% de acetato de etilo/hexano a 50% y dio el compuesto del titulo (415 mg, 89,8% de rendimiento).
Paso E: Preparación de 6-ciano-7-fluorocroman-4-carboxilato de metilo: 6-Bromo-3, 4-dihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (415 mg, 1,44 mmol) se diluyó con N-metilpirrolidona (5 mi) y luego se agregó Cu(I)CN (643 mg, 7,18 mmol). Se hizo burbujear la reacción con argón durante 20 minutos, luego se calentó a 160°C bajo burbujeo de argón ligero durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se cargó directamente en una columna Biotage 25 con | 5% de acetato de etilo/hexanos a 100% de acetato de etilo y| dio el compuesto del título (260 mg, 77,0% de rendimiento) Paso F: Preparación de ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) -3-metilbenzoico : Una mezcla de 2C03 (0,026 g, 0,19 mmol) , 6-ciano-7-fluoro-3, 4-clihidro-2H-cromeno-4-carboxilato de metilo (0,040 g, 0,17 mmol) y 4-hidroxi-3-metilbenceno de ter-butilo (0,039 g, 0,19 mmol) en 0,5 mi de NMP se calentó bajo argón a 120°C durante 24 horas. La reacción se enfrió, se vertió en 10% HC1 acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio y se purificaron sobre gel de sílice. La elución con 25% de acetato de etilo-hexanos proporcionó un material que aún contenía impurezas. La mezcla se desprotegió con 1:1 ácido trifluoroacético-diclorometano y proporcionó el compuesto del título (13 mg, aún impuro) que se usó directamente en el paso siguiente.
Paso G: Preparación de 7- ( 4- ( -clorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo: Ácido 4-(6-ciano-4- (metoxicarbonil) -3, -dihidro-2H-cromen-7-iloxi ) -3-metilbenzoico (0,013 g, 0,03539 mmol) en 1 mi de DMF seca se trató con N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,01233 mi, 0,07878 mmol), HBTU (0,01610 g, 0,04247 mmol) 2-(4-clorofenil) etanamina (0,009843 mi, 0,07078 mmol) a temperatura ambiente. Después de 48 horas, la reacción se vertió en 10% de HC1 acuoso, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró y proporcionó el material crudo como una película amarilla. La purificación del material crudo sobre gel de sílice, eluyendo con 1% MeOH/DCM, proporcionó el compuesto del título (6 mg, 34%) .
Paso H: Preparación de ácido 7- (4- ( 4-clórofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi) -6-cianocroman-4-carboxílico : 7- (4- ( (4-clorofenetil ) carbamoil) -2-metilfenoxi) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo (0,0063 g, 0,0125 mmol) se recogió en 0,5 mi de THF y se trató con 1,0 molar , LiOH acuoso (0, 0250 mi, 0,0250 mmol) a temperatura ambiente. Después de 48 horas, la reacción se neutralizó con ácido acético y se concentró en vacío. La purificación del material crudo mediante cromatografía de capa delgada preparativa usando 5% de MeOH/DCM con 15% de HOAc como la fase móvil proporcionó el compuesto del título (2 mg, 38%). MS (apci) m/z j= 491,1 (M+H) .
Ejemplo 130 Ácido 6-ciano-7- (4- ( (R) -2-fenilpropilcarbamoil ) fenoxicroman- 4-carboxílico compuesto del título (13 mg, 27%) como un aceite. MS (ESI) m/z= 457, 1 (M+H) .
Ejemplo 131 Ácido 6-ciano-7- (4- ( (S) -2-fenilpropilcarbamoil ) fenoxi)] croman- 4-carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 130, Paso A reemplzando (R) -2-fenilpropan-l-amina con (S) -2-fenilpropan-l-amina para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 35%) como un sólido. MS (ESI) m/z = 457,1 (M+H).
Ejemplo 132 Ácido 7- (4 - (1- ( 4-clorofenil) propan-2-ilcarbamoi1 ) feno¡xi ) -6- cianocroman- -carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 130, paso A, reemplazando (R) -2-fenilpropan-l-amina con clorhidrato de l-(4-clorofenil ) propan-2-amina para proporcionar el compuesto del titulo (5 mg, 29%) como un sólido. MS (ESI) m/z = 491,0 (M+H) .
Ejemplo 133 Ácido 7- (4- (4-cloro-3-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) -6- cianocroman-4-carboxilico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 130, Paso A, reemplazando (R) -2-fenilpropan-l-amina con 2- (4-cloro-3-metoxifenil ) etanamina para proporcionar el compuesto del titulo (12 mg, 50%) . MS (ESI) m/z = 507,0 (M+H) .
Ejemplo 134 Ácido 7- (4- (3-ter-butilfenilcarbamoil) fenoxi) -6-cianocroman- 4-carboxí lico Paso A: 7- ( 4- ( 3-ter-butilfenilcarbamoil ) fenoxi ) -6-cianocroman-4-carboxilato de metilo: Ácido 4- ( 6-ciano-4-(metoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (90 mg, 0,255 mmol), 3-ter-butilanilina (38 mg, 0,255 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (43 mg, 0,280 mmol) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (25 mg, 0,255 mmol) se combinaron en un matraz de base circular y se recogieron en 5 .'. de DMF seca. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se vertió en 10% de HC1 y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice. La elución con un gradiente de 2%-5% de metanol-diclorometano proporcionó el compuesto del título (100 mg, 81%) .
Paso B: Ácido 7- (4- (3-ter-butilfenilcarbamoil) fe oxi) -6-cianocroman-4-carboxílico : Preparado de acuerdo con el Ejemplo 129, Paso H para proporcionar el compuesto del título (46 mg, 47%) como un sólido. MS (apci) m/z = 468,8 (M-H) Ejemplo 135 Ácido 6-ciano-7- (4- ( 3-isopropoxifenilcarbamoil ) fenoxi) croman- 4-carboxílico Preparado de acuerdo con el Ejemplo 134, Paso A reemplazando 3-ter-butilanilina con 3-isopropoxianilina para proporcionar el compuesto del titulo (53 mg, 56%) como un sólido. S (apci) m/z = 473,1 (M+H) .
Ejemplo 136 6-Cloro-7- (4- (3, 4-diclorobencilcarbamoil) fenoxi) cronian-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- (4- (3, 4-diclorobencilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Acido 4- (6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1) (51,5 mg, 0,137 mmol) , en 1:1 DMF : DCM (0,1 M) se trató consecutivamente con 3, -diclorobencilamin'a (26,5 mg, 0,150 mmol), clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (31,4 mg, 0,164 mmol) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,58 mg, 0,0410 mmol) a tem eratura ambiente. Después de 16 horas la reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente (15% a 60%) de acetato de etilo-hexanos para proporcionar el compuesto del título (69,0 mg, 0,129 mmol, 94,4% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 3, 4-diclorobencilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : 6-Cloro-7- (4- (3, 4-diclorobencilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (69,0 mg, 0,129 mmol) y reaccionó con 1,0 molar hidróxido de sodio (516 µ?, 0,516 mmol) en una solución de THF:etanol 3:1 (0,05 M) . Después de 2 horas la reacción se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con 1,0 molar ácido clorhídrico (542 µ?, 0, 542 mmol) y se repartió entre cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se secó bajo vacío alto para proporcionar el compuesto del título (49,4 mg, 0,0975 mmo, 75,6% de rendimiento) como un sólido.
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- (¡4- ( 3, 4-diclorobencilcarbamoil) enoxi) croman-4-carboxilato del sodio: Ácido 6-cloro-7- (4- (3, 4-diclorobencilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico (49,4 mg, 0,0975 mmol), 0,1 molar en tetrahidrofurano, se trató con metanolato de sodio (195 µ?, 0,0975 mmol) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, el solvente se eliminó en vacio. El sólido resultante se recogió en acetato de etilo y se concentró en vacio. El sólido se recogió en 4:1 diclorometano-hexanos y se concentró en vacio y se secó bajo alto vacio para proporcionar 6-cloro-7- (4- (3, -diclorobencilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (51,5 mg, 0,0974 mmol, 99,9% de rendimiento) |como un sólido. MS (apci) m/z= 507,6 (M+2H-Na) .
Ejemplo 137 6-Cloro-7-(4-(4- (trifluorometil) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo 2- (4-trifluorometil-fenil ) -etilamina por 3, 4-diclorobencilamina para proporcionar 6-cloro-7- (4- (4- (trifluorometil) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (45,0 mg, 0,0830 mmol, 94,5% de irendimiento) | como un sólido. MS (apci) m/z = 518,9 (M+2H-Na) . ¡ Ejemplo 138 6-Cloro-7- (4- (3, -diclorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo diclorofenetilamina por 3, -dicloróbencilamina para proporcionar 6-cloro-7- (4- (3, 4-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi) crman-4-carboxilato de sodio (81,1 mg, 0,149 mmol, 99,6% de rendimiento) como un sólido . MS (apci) m/z = 522,0 (M+2H-Na ) .
Ejemplo 139 6-Cloro-7- (4- (2, 3-diclorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo | 2- ( 2 , 3-diclorofenil ) etanamina por 3, 4-diclorobencilaminá para proporcionar 6-cloro-7- ( 4- ( 2 , 3-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio (43,0 mg, 0,0792 mmol, 100% de rendimiento) como un | sólido. MS (apci) m/z = 520,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 140 6-Cloro-7- (4- ( 4-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo 4-metoxifenetilamina por 3, 4-diclorobencilamina para proporcionar 6-cloro-7- (4- (4-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (49,0 mg, 0,0972 mmol, 99,3% de rendimiento) como un (sólido. (apci) m/z = 482,0 (M+2H-Na) Ejemplo 141 6-Cloro-7- (4- (3, 4-dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) cróman- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo 3,4 dimetoxifenetilamina por 3, -diclorobencilamina para proporcionar 6-cloro-7- (4- (3, 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (52,0 mg, 0,0974 mmol, 99,1% de rendimiento) como un! sólido. MS (apci) m/z = 511,9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 142 7- ( 4- ( 4-ter-butilfenetilcarbamoil) fenoxi ) -6-clorocroman- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo 2- (4-ter-butilfenil) etilamina por 3, -diclorobencilamina para proporcionar 7- (4- (4-ter-butilfenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de sodio (36,0 mg, 0,0679 mmol, 97,5% de rendimiento) como un sólido. MS (apci) m/z = 508,1 (M+2H-Na) .
Ejemplo 143 6-Cloro-7- (4- (3-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) cromán-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo 3-metoxifenetilamina por 3, 4-diclorobencilamina para proporcionar 6-cloro-7- (4- (3-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio (54,0 mg, 0,107 mmol, 98,9% de rendimiento) como un sólido . MS (apci) m/z = 481,9 (M+2H-Na) .
Ejemplo 144 6-Cloro-7- (4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo | 2- (2, 4-dimetoxifenil ) etanamina por 3, 4-diclorobencilamina para proporcionar 6-cloro-7- (4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (34,0 mg, 0,0637 mmol, 99,1% de rendimiento) como un ¡sólido. MS (apci) m/z = 511,9 (M+2H-Na).
Ejemplo 145 6-Cloro-7- (4- ( 3-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) 4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo 3-fluorofenetilamina por 3, -diclorobencilamina | para proporcionar 6-cloro-7- (4- (3-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (49,7 mg, 0,0996 mmol, 98,5% de rendimiento) sólido. MS (apci) m/z = 470,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 146 6-Cloro-7- (4- (3-metilfenetilcarbamoil) fenoxi) cromah-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 136, sustituyendo 3-metilfenetilamina por 3, -diclorobencilamina para proporcionar 6-cloro-7 4-(3-metilfenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio (49,0 mg, 0,100 mmol, 99,8% de rendimiento) como un sólido . MS (apci) m/z = 466,0 (M+2H-Na).
Ejemplo 147 6-Cloro-7- (4- (4- ( trifluorometiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman] -4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 2- (4- (trifluorometiltio) fenil ) etanamina : 4- (Trifluorometiltio) fenilacetonitrilo (183,4 mg, 0, 8441 mmol ) , molar en THF, se calentó a reflujo y luego se trató con un complejo de borano-sulfuro de metilo (88,09 µ? 0, 929 mmol) . Después de 1 hora a reflujo, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se trató con 5,0 molar ácido clorhídrico (607,9 µ?, 3,040 mmol). La mJzcla de la reacción luego se calentó a reflujo durante otros 30 minutos. Después de 30 minutos la mezcla de la reacción se enfrió a 0°C y luego se trató con 1,0 molar hidróxido de sodio (4644 µ?, 4,644 mmol). La mezcla de la reacción se diluyó con éter dietílico y se repartió con agua desionizada. La capa orgánica se secó con 98% de carbonato de potasio en polvo, se filtró, se concentró y se secó durante un minuto bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (170,7 mg, 0,772 mmol, 91,2% de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
Paso B: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 4- (trifluorometiltio) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1 ) (50,7 mg, 0,137 mmol), en 1:1 DCM: DMF (0,1 M) se trató consecutivamente con 2- (4- (trifluorometiltio) fenil) etanamina (32,7 mg, 0,148 mmol), clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (31,0 mg, 0, 161 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,49 mg, 0,0404 mmol ) y N, N-diisopropiletilamina (26,1 mg, 0,202 mmol) a temperatura ambiente. Después de 16 horas la reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente (15% a 60%) de acetato de etilo-hexanos para proporcionar el compuesto del título (73,3 mg, 0,126 mmol, 93,3% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso C: Preparación de ácido 6-cloro-7~ (4- (4-(trifluorometiltio) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilico: 6-Cloro-|7-(4-(4- (trifluorometiltio) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (73,3 mg, 0,126 mmol) reaccionó con 1,0 molar hidróxido de sodio (506 µ?, 0,506 mmol) en una solución de THFretanol 3:1 (0,05 M) . Después de 2 horas la reacción se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con 1, 0 molar ácido clorhídrico (531 µ?, 0,531 mmol) y se repartió entre cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica [se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (58,7 mg, 0,106 mmol, 84,2% de rendimiento) como un sólido.
Paso D: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 4- (trifluorometiltio) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: Ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4- (trifluorometiltio) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico (58,7 mg, 0,106 mmol), 0,1 molar en tetrahidrofurano, se trató con metanolato de sodio (1213 µ?, i 0,106 mmol) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, el solvente se eliminó en vacío. El sólido resultante se recogió en acetato de etilo y se concentró en vacío. El sólido se recogió en 4:1 diclorometano-hexanos y se concentró en vacío y se secó bajo alto vacío para proporcionar 6-cloro-7(- (4- (4-(trifluorometiltio) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (60,0 mg, 0,105 mmol, 981,1% de rendimiento) como un sólido. S (apci) m/z = 552,0 (MÍ2H-Na) Ejemplo 148 6-Cloro-7- (4- (3, 5-diclorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 2- ( 3, 5-diclorofenetil ) acetonitrilo : Cloruro de 3, 5-diclorobencilo (315,6 mg, 1,615 mmol), 0,2 molar en DMSO, se trató con cianuro sodio (158,2 mg, 3,229 mmol) y se dejó que se agitara a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de 24 horas, la mezcla de la reacción se diluyó con éter dietílico y se repartió entre cloruro de sodio acuoso saturado. La caga orgánica se secó con sulfato magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar compuesto del titulo (155,5 mg, 0, 836 mmol, 51| , 8% de rendimiento) como un aceite rojo oscuro.
Paso B: Preparación de 2- (3, 5-diclorofenil) etanamina: 2- (3, 5-diclorofenil) acetonitrilo (155,5 mg, 0,836 mmol), 0,3 molar en THF, se calentó a reflujo y luego se trató con un complejo de borano-sulfuro de metilo (87,20 µ?, 0,919 mmol). Después 1 hora a reflujo, la mezcla de la reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego se trató gota a gota con 5,0 molar ácido clorhídrico (601,8 µ?, 3,009 mmol). La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante otros 30 minutos. Después de 30 minutos, la mezcla de la reacción se enfrió a 0°C y se trató con 1,0 molar hidróxido sodio (4597 µ?, 4,597 mmol) . La mezcla de la reacción se diluyó con éter dietílico y se repartió con agua desionizada. La capa orgánica se secó con 98% de carbonato de potasio en polvo, se filtró, se concentró y se secó durante un minuto bajo alto vacío para proporcionar el compuesto del título (135,2 mg, 0,7113 mmol, 85,1% de rendimiento) como un aceite amarillo claro.
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 3 , 5-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1) (54,2 mg, 0,144 mmol), en 1:1 DCM.-DMF (0,1 M) se trató consecutivamente con 2- ( 3, 5-diclorofenil ) etanamina (30,1 mg, 0, 158 mmol ) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (33,1 mg, 0,173 mmol), l-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,87 mg, 0,0432 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (27,9 mg, 0,216 mmol) a temperatura ambiente. Después de 24 horas la reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y se eluyó con un recogió en 4:1 diclorometano : hexanos y concentró en vacio y se secó bajo alto vacio y proporcionó 6-cloro-7- ( 4- ( 3 , 5-diclorofenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio (62,0 mg, 0,114 mmol, 99,1% de rendimiento) como un | sólido. MS (apci) m/z = 521,9 (M+2H-Na ) .
Ejemplo 149 6-Cloro-7- (4- ( 3-fenoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) cromán-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- (4- (3-fenoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Acido 4- (6-cloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) enzoico (Preparación 1) (51,6 mg, 0,137 mmol) en 1:1 DCM : DMF (0,1 M) se trató consecutivamente con 3-fenoxifenetilamina (32,1 mg, 0,151 mmol), clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (3,5 mg, 0,164 mmol) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,59 mg, 0,0411 mmol) a temperatura ambiente. Después de 24 horas la reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y se eluyó con un gradiente (15% a 60%) de acetato de etilo-hexanos para proporcionar el compuesto del titulo (71,6 mg, 0,125 mmol, 91,4% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 3-fenoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico : 6-cloro-7- (4- (3-fenoxifenetilcarbamoil) ) fenoxicroman-4-carboxi lato de etilo (71,6 mg, 0,125 mmol) reaccionó con 1,0 molar hidróxido de sodio (500 µ?, 0,501 mmol) en una solución de THirretanol 3:1 (0,05 M) . Después de 2 horas la reacción se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con 1,0 molar ácido clorhídrico (526 µ?, 0,526 mmol) y se repartió entre cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se secó bajo alto vacío y proporcionó el compuesto del título (56,4 mg, 0,104 mmol, 82,8% de rendimiento) como un sólido.
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- (3-fenoxifenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio: Ácido 6-cloro-7- (4- (3-fenoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico (56,4 mg, 0,104 mmol), 0,1 molar en tetrahidrofurano, se trató con metanolato de sodio (207 µ?, 0,104 mmol) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, el solvente se eliminó en vacío. El sólido resultante se recogió en acetato de etilo y se concentró en vacío. El sólido se recogió en 4:1 diclorometano-hexanos y se concentró en vacío secó bajo alto vacio y proporcionó 6-cloro í7-(4-(3-fenoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio (58,0 mg, 0,102 mmol, 98,8% de rendimiento) como un | sólido. MS (apci) m/z = 543,9 (M+2H-Na ) .
Ejemplo 150 6-Cloro-7- (4- (3-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croma|n-4- carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6-Cloro-7-(4- (3-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo : Ácido 4- (6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1) (48,8 mg, 0,130 mmol) en 1:1 DCM: DMF (0,1 M) se trató consecutivamente con 2- (3-clorofenil) etilamina (22,2 mg, 0,143 mmol), clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (29,8 mg, 0,155 mmol) y l-hidroxi-7-azabenzotriazol (5,29 mg, 0,0389 mmol) a temperatura ambiente. Después de 48 horas, la reacción se aplicó directamente a una columna de gel de sílice y se eluyo con un gradiente (15% a 60%) de acetato de etilo-hexanos para proporcionar el compuesto del título (61,1 mg, 0,119 mmol, 91,7% de rendimiento) como un sólido blanco.
Paso B: Preparación de -cloro-7- (4- (3-fenoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: 6-Cloro-7- (4- ( 3-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (61,1 mg, 0,119 mmol) reaccionó con 1,0 molar hidróxido de sodio (475 µ?, 0,475 mmol) en una solución de THFietanol 3:1 (0,05 M) . Después de 2 horas la reacción se diluyó con acetato de etilo, se neutralizó con 1,0 molar ácido clorhídrico (499 µ?, 0, 499 mmol) y se repartió entre cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se secó bajo vacío alto y proporcionó el compuesto del título (40,2 mg, 0,0827 mmol, 69,6% de rendimiento) como un sólido.
Paso Preparación de 6-cloro-7- (4- (3-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico (40,2 mg, 0,0827 mmol), 0,1 molar en tetrahidrofurano, se trató con metanolato de sodio (165 µ?, 0,0827 mmol) a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, el solvente se eliminó en vacío. El sólido resultante se recogió en acetato de etilo y e concentró en vacío. El sólido se recogió en diclorometano-hexanos 4:1 y se concentró en vacío y se secó bajo alto vacío y proporcionó 6-cloro-7- ( - Preparado de acuerdo con el Ejemplo 150, sustituyendo 2- (2-trifluorometilfenil) etilamina por 2- ( 3-clorofenil ) etilamina para proporcionar 6-cloro-7- ( - ( 2- (trifluorometil ) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carbqxilato de sodio (55,0 mg, 0,101 mmol, 101% de rendimiento) |como un sólido. MS (apci) m/z = 520,0 (M+2H-Na) .
Ejemplo 153 6-Cloro-7- (4- (2-fluorofenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el Ejemplo 150, sustituyendo 2-fluorofenetilamina por 2- ( 3-clorofenil ) etilamina para proporcionar 6-cloro-7- (4- (2-fluorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato dé sodio (47,0 mg, 0,0956 mmol, 100% de rendimiento) como un sólido . (apci) m/z = 470,1 ( +2H-Na) Ejemplo 154 Ácido 6-ciano-7- (4- (3- (trifluorometil) fenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carbokilico Paso A: Preparación de 6-ciano-7- (4- (3- (trifluorometil) fenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de metilo: A una solución de ácido 4- ( 6-ciano-4- (metoxicarbóni1 ) croman-7-iloxi ) benzoico (0,050 0, 1415 mmol) en diclorometano (0,7 mi) y N, N-dimetilformamida (1 gota) se agregó dicloruro de oxalilo (0,01358 mi, 0,1557 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron 3- (trifluorometil) anilina (0,01944 mi, 0,1557 mmol) y trietilamina (0,04339 mi, 0,3113 jmmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido clorhídrico 1M, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano y se agitó con exceso de gel de sílice con funcionalidad de amina-3 durante 30 minutos, luego se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa eluyendo con 25% de EtOAc en hexanos y dio 19 mg del compuesto del título | (27% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de ácido 6-ciano (trifluorometil ) fenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxíllico: una solución de 6-ciano-7- (4- (3- (trifluorometil ) fenilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de metilo (0,019 g, 0,0383 mmol) en 3:1 THF/metanol (2 mi) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,0459 mi, 0,0459 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacción se concentró y se repartió entre EtOAc y diluyó HCl en agua. El compuesto acuoso se extrajo una vez con EtOA y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía de capa delgada eluyendo con 95:5:1 diclorometano/metanol/ácido acético y dio 10 | mg del compuesto del título (54,2% de rendimiento). MS (apci|) m/z = 480,8 (M+H) .
Ejemplo 155 Ácido 6-cloro-7- (4- (4-fenilciclohexilcarbamoil) fenoxi )|croman- 4-carboxílico (Mezcla de isómeros cis y trans) Paso A: Preparación de 4-fenilciclohexanona oxima:| A una solución de 4-fenilciclohexanona (1,50 g, 8,609 mmol)| en 95% de etanol (20 mi) se agregó 505 de hidroxilamina en agua (5,276 mi, 86,09 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 1 hora. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el producto se precipitó agregando agua lentamente. Los sólidos se recogieron mediante filtración y dio 1,0 g del compuesto del titulo (61,38% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 4-fenilciclohexanamina : A una solución de 4-fenilciclohexanona oxima (0,310 g, 1,64 mmol) en THF (3 mi) se agregó 1M hidruro de litio y aluminio en THF (3,44 mi, 3,44 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregaron agua (0,131 mi), 1M NaOH (0,131 mi) y agua adicional (0,393 mi) y la reacción se agitó durante 30 minutos. La reacción se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró y dio 100 mg del compuesto del titulo (34,8% de rendimiento) como una mezcla 1:1 de los isómeros cis y trans.
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 4-fenilciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo (2 isómeros): A una solución de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (0,0899 g, 0,238 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,00291 g, 0,0238 mmol) y (IR, R) -4-fenilciclohexanamina (0,0627 g, 0,358 mmol) en DMF (1,25 mi) se agregó clorhidrato de NI- ( (etilimino) metileno) -N3, N3-dimetilpropano-l, 3-diamina (0,0549 g, 0,286 mmol) y la reacción se agitó toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre un sistema Biotage SP1 eluyendo con un gradiente lineal de 5% a 50% de EtOAc en hexanos y dio dos isómeros del productos. El isómero que eluyó primero se recogió y se lo denominó isómero 1 (27 mg) . El segundo isómero que eluyó fue denominado isómero 2 (32 mg) . Las configuraciones relativas de c¡ada uno de estos isómeros no se determinaron.
Paso D(l): Preparación de ácido 6-cloro-7¡ -(4-(4-feniciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman- -carboxí1ico, ísomero una solución de ácido 6-cloro-7|- ( - ( 4- feniciclohexilcarbamoil ) croman-4-carboxílico, isómero 1 (0,027 g, 0,051 mmol) en 3:1 THF/metanol (1 mi) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,11 mi, 0,11 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y se diluyó con agua y 1M ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 26 mg del compuesto del título (100% de rendimiento) MS (apci) m/z = 506,1 ( +H) .
Paso D(2) Preparación de ácido 6-cloro-7- (4- (4-fenilciclohexilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico, ísomero 2: A una solución de ácido 6-cloro-l7- (4- ( -fenilciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico, isómero 2 (0,032 g, 0,080 mmol) en 3:1 THF/metanol (1 mi) se agregó 12M hidróxido de sodio (0,13 mi, 0,13 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. La reacción se concentró, y se diluyó con agua y 1 ácido clorhídrico, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 30 mg del compuesto del título (100% de rendimiento) . MS (apci) m/z =506, 1 (M+H) .
Ejemplo 156 Ácido 7- (4- ( 4-ter-butilciclohexilcarbamoil ) fenoxi)|-6- clorocroman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 7- (4f (4-ter-butilciclohexilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carbóxilico : A una solución de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico y (0,154 g, 0,409 mmol) , N, N-dimetilpiridin-4-amina (0,00499 g, 0,0409 mmol) y 4-ter-butilciclohexanamina (0,0875 mi, 0,490 mmol) en DMF (2 mi) se agregó clorhidrato de Ni- ( (etilimino) metileño) -N3, 3-dimetilpropano-l , 3 diamina (0,0940 g, 0,490 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre un sistema Biotage SP1 eluyendo con un gradiente lineal de 5%-70% de EtOAc en hexanos y dio 37 mg del compuesto del título (18% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de ácido 7- (4† (4-ter-butilciclohexilcarbamoil ) -6-clorocrornan— -carboxílico : A una solución de 7- ( - ( 4-ter-butilciclohexilcarbamoil) fenoxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (0,037 g, 0, 072 rrjmol) en 3:1 THF/metanol (1 mi) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,15 mi, 0,15 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y el residuo se diluyó con ácido clorhídrico diluido y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 32 mg del compuesto del título (91% de rendimiento). MS (apci) m/z = 486, 1 (M+H) .
Ejemplo 157 Ácido 6-cloro-7- (4- (4, 4- dimetilciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxíjlico Paso A: Preparación de 4 , 4-dimetilciclohexanona oximá: A una solución de 4 , 4-dimetilciclohexanona (0,511 g, 4,049 mmol) en 95% de etanol (20 mi) se agregó 50% de hidroxilamina ¡ en agua (2,481 mi, 40,49 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se precipitó agregando agua. Los sólidos se recogieron mediante filtración en vacio y dieron 202 mg del compuesto del titulo (35% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de clorhidrato de 4,4-dimetilciclohexanamina : A una solución de 4,4-dimetilciclohexanona oxima (0,204 g, 1,44 mmol) en THF (1 mi) se agregó 1M hidruro de litio y aluminio en THF (3,03 mi, 3,03 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregaron agua (0,115 mi), 1M hidróxido de sodio (115 mi) y agua adicional (0,345 mi). La reacción se agitó durante 15 minutos y se filtró. El filtrado se lavó con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron. El producto crudo se trató con 5 cloruro de hidrógeno en dioxano, se dejó agitar durante 10 minutos, y se concentró y dio 60 mg del compuesto del titulo (25,4% de rendimiento).
Paso Preparación de 6-cloro-7- (4- (4, -dimetilciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo : A una solución de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (0, 0921 0,244 mmol), N, N-dimetilpiridin-4-amina (0,00299 g, 0, 0244| mmol), trietilamina (0,0511 ml, 0,367 mmol) y clorhidrato ]de 4,4-dimetilciclohexanamina (0,060 g, 0,367 mmol) en DMF (1,5 ml) se agregó clorhidrato de Ni- ( (etilimino)metileno) -N3, 3-dimetilpropano-l, 3-diamina (0,0562 g, 0,293 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre un sistema Biotage SP1 eluyendo con un gradiente lineal de 5%-70% de EtOAc en hexanos y dio 56 mg del compuesto del título (47,2% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4 , 4-dimetilciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico : A una solución de 6-cloro-7- (4- (4, 4-dimetilciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo (0,056 g, 0,12 mmol) en 3:1 THF/EtOH (1 ml) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,24 ml, 0,24 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La reacjción se concentró y el residuo se diluyó con agua y ácido clorhídrico 1M. La reacción se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró y dio 42 mg del compuesto del titulo (80% de rendimiento). MS (apci) m/z =458,1 (M+H) Ejemplo 158 Ácido 6-cloro-7- (4- ( 3-fenilciclohexilcarbamoil ) fenoxi|croman- 4-carboxílico Paso A: Preparación de 3-fenilciclohexanona : A una solución de ácido fenilborónico (0,630 5 , 17 mrtiol ) 2,2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (0,0193 g, 0,0310 mmol) en 10:1 dioxano/agua (2,5 mi) se agrego acetilacetonabis (etileno) rodio (I) (0,00800 g, 0,0310 mmol ) y la reacción se desgasificó con argón. A esto se agregó ciclohex-2-enona (0,100 mi, 1,03 mmol) y la reacción se calentó a 120°C durante 16 horas en un frasco con tapa a rosca. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado y una vez con cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre un ! sistema Biotage SP1 eluyendo con un gradiente lineal de 5%'—50% de EtOAc en hexanos y dio 60 mg del compuesto del tituló (13,3% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de 3-fenilciclohexanona oxima: A una solución de 3-fenilciclohexanona (0,060 g, 0,3444 mmol) en 95% de etanol (2 mi) se agregó 50% de hidroxilamina en agua (0,2110 mi, 3,444 mmol) y la reacción se agitó a tem eratura ambiente toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró y dio 60 mg del compuesto del titulo (92, 07% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de 3-fenilciclohexanamina: A una solución de 3-fenilciclohexanona oxima (0, 060 g, 0,32 mmol) en THF (2 mi) se agregó 1M hidruro de litio y aluminio en THF (0,67 mi, 0,67 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambientje y se agregaron consecutivamente agua (0,0254 mi), 1M hidrcxido de sodio (0,0254 mi) y agua adicional (0,0762 mi) y la reacción se agitó durante 15 minutos. La reacción se diluyó cc¡n EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró y dio 41 ] mg del compuesto del titulo (74% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de 6-cloro-7- (4- (3-fenilciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: A una solución de ácido 4- ( 6-†loro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (83,9 mg, 0,223 mmol), N, -dimetilpiridin-4-amina (2,72 mg, 0,0223 mmol) y 3-fenilciclohexanamina (41 mg, 0,234 mmol) en DMF (1,2 mi) se agregó clorhidrato de NI- ( (etilimino)metileno) -N3,N3-dimetilpropano-1, 3-diamina (47,0 mg, 0,245 mmol) y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro sodio saturado. La capa orgánico se agregó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre un sistema Biotage SP1 y dio 58 |mg del compuesto del título (48,7% de rendimiento).
Paso Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 3-fenilciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico A una solución de 6-cloro-7- ( 4- ( 3-fenilciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (58 mg, 0,11 mmol) en 3:1 THF/etanol (1 mi) se agregó 1M hidróxido de sodio (228 µ?, 0,23 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se concentró y luego se acidificó con 1 HC1 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 55 mg dle compuesto del titulo (100% de rendimiento) . MS (apci) m/z 0 506, 1 (M+H) .
Ejemplo 159 Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (3- clorofenil ) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico Preparado de acuerdo con el método del Ejempljo 158, sustituyendo ácido 3-clorofenilborónico por | ácido fenilborónico . MS (apci) m/z = 537,8 (M+H).
Ejemplo 160 Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4- metilfenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico Preparado de acuerdo con el método del Ejemp o 158, sustituyendo ácido 4-metilfenilborónico por ácido fenilborónico. S (apci) m/z = 520,1 (M+H) .
Ejemplo 161 Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4- metoxifenil ) ciclohexilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carbóxílico Preparado de acuerdo con el método del Ejempljo 158, sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido fenilborónico. MS (apci) m/z 536,1 (M+H).
Ejemplo 162 Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4- (metiltio) fenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman carboxilico Preparado de acuerdo con el método del Ejempl!o 158, sustituyendo ácido 4- (metiltio) fenilborónico por ácido fenilborónico . MS (apci) m/z = 552,0 (M+H) .
Ejemplo 163 Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (3- metoxifenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carbóxílico Preparado de acuerdo con el método del Ejempljo 158, sustituyendo ácido metoxifenilborónico por ácido fenilborónico. MS (apci) m/z = 536,0 (M+H) .
Ejemplo 164 6-Cloro-7- (4- (3- (4-clorofenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxi¡lato de sodio Pasos A-E: Preparación de ácido 6-cloro-7- (4- (3- (4-clorofenil ) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 158, sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por | ácido fenilborónico .
Paso F: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 3- ( 4-clorofenil ) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio: A una solución de ácido 6-cloro-7- (4- ( 3- ( 4-clorofenil ) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico (0,032 g, 0,0592 mmol) en metanol (2 mi) se agregó 0,5 metanolato de sodio en metanol (0,121 mi, 0,0604 mmol) y la reacción se agitó toda la noche. La reacción se concentró y dio 33 mg del compuesto del titulo (99,1% de rendimiento). MS (apci) m/z = 540,0 (M-Na+2H) .
Ejemplo 165 Ácido 6-cloro-7-(4- (3- fenilciclopentilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxil|ico Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 158, sustituyendo ciclopenten-2-ona por ciclohexen-2-ona . (apci) m/z = 492,1 (M+H) .
Ejemplo 166 Ácido 6-cloro-7- (4- (3-p- tolilciclopentilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico Preparado de acuerdo con el método del Ejempljo 158, sustituyendo ácido 4-metilfenilborónico por 1 ácido fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-oná por ciclohexen-2-ona . S (apci) m/z = 506,1 (M+H).
Ejemplo 167 Ácido 6-cloro-7- (4- (3- (3- clorofenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carbqxílico Preparado de acuerdo con el método del Ejempljo 158, sustituyendo ácido 3-clorofenilborónico por | ácido fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-ona por ciclohexen-2-ona . MS (apci) m/z = 526,1 (M+H) Ejemplo 168 6-Cloro-7- (4- (3- (4- clorofenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carbóxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 158, sustituyendo ácido 4-clorofenilborónico por | ácido fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-ona por ciclohexen-2-ona. MS (apci) m/z = 526,1 (M-Na+2H) Ejemplo 169 6-Cloro-7- (4- (3- (3- metilfenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 158, sustituyendo ácido metilfenilborónico por ácido fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-ona por ciclohexen-2-ona . MS (apci) m/z = 506,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 170 6-Cloro-7- (4- (3- (3- (trifluorometil) fenil) ciclopentilcarbamoil ) fenoxi) croÍman-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 158, sustituyendo ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico por ácido fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-ona por ciclohexen-2-ona. MS (apci) m/z 0 560,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 171 6-Cloro-7- (4- (3- (3- fluorofenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejempllo 158, sustituyendo ácido 3-fluoro enilborónico por ácido fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-oná por ciclohexen-2-ona . MS (apci) m/z = 510,1 ( -Na+2H) .
Ejemplo 172 6-Cloro-7- (4- (3- (3- (metiltio) fenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) cromarf-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejempl ¡o 158, sustituyendo ácido 3- (metiltio) fenilborónico por ácido fenilborónico sustituyendo ciclopenten-2-oná por ciclohexen-2-ona. MS (apci) m/z = 538,0 (M-Na+2H) .
Ejemplo 173 6-Cloro-7- (4- (3- (3, -diclorofenil ) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejempljo 158, sustituyendo ácido 3, -diclorofenilborónico por | ácido fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-on por ciclohexen-2-ona. MS (apci) m/z = 560,0 (M-Na+2H) .
Ejemplo 174 6-Cloro-7- (4- (3-(4- metoxifenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejempljo 158, sustituyendo ácido 4-metoxifenilborónico por ácido fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-on por ciclohexen-2-ona. MS (apci) m/z = 522,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 175 6-Cloro-7- (4- (3- (4- (metiltio) fenil) ciclopentilcarbamoil) fenoxi) cromari-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplj 158, sustituyendo ácido 4- (metiltio) fenilborónico por fenilborónico y sustituyendo ciclopenten-2-oná por ciclohexen-2-ona. MS (apci) m/z = 538,1 (M-Na+2H) .
Ejemplo 176 6-Cloro-7- (4- (4- (4-clorofenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 4- ( -clorofenil ) ciclohexilcarbamoato de ter-butilo : una solución de ácido 4- (4-clorofenil ) ciclohexanocarboxilico (1,01 g, 4,231 mmol) y trietilamina (0,5897 mi, 4,231 mmol) en ter-butanol (22 mi) se agregó fosforazidato de difenilo (0,9147 mi, 4,231 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo estuvo en un sistema Biotage SP1 eluyendo con un gradiente lineal de 5%-50% de EtOAc en hexanos y dio 760 mg del compuesto del título (57% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 4- ( 4-clorofenil ) ciclohexanamina : A una solución de 4- (4-cloropentil) ciclohexilcarbamato de ter-butilo (0,760 g, 2,45 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó ácido trifluoroacético (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se concentró, se recogió en agua, y se agregó 1M NaOH hasta que el pH fue >13. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 371 mg del compuesto del titulo (72,1% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- (4- (4- (4-clorofenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: A una solución de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (0,050 g, 0,13 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,0016 g, 0,013 mmol) y 4-(4-clorofenil) ciclohexanamina (0,042 g, 0,20 mmol) en DMF (1 mi) se agregó clorhidrato de NI- ( (etilimino)metileno) -N3, N3-dimetilpropan-1 , 3-diamina (0,031 g, 0,16 mmol) y la reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró y dio 65 mg del compuesto del título (86% de rendimiento) . I Paso D: Preparación de ácido 6-cloro-7- (4- (4- ( -clorofenil) ciclohexilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico: A una suspensión de 6-cloro-7- (4- (4- (4- clorofenil ) ciclohexilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de Paso A: Preparación de 3-fenilciclobutanona oxima: A una solución de 3-fenilciclobutanana (0,198 g, 1,354 mmolj en 95% de etanol (7 mi) se agregó 50% de hidroxilamina en agua (0,8300 mi, 13,54 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró y dio 167 mg del compuesto del titulo (75,49% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de 3-fenilciclobutilamina : A una solución de 3-fenilciclobutanaona oxima (0,167 g, 1,04 mmol) en THF (5 mi) se agregó 1M hidruro de litio y aluminio en THF (2,18 mi, 2,18 mmol) gota a gota durante 3 minutos. La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente. Se agregaron agua (0,083 mi), 1M hidróxido de sodio (0,083 mi) y agua adicional (0,248 mi) y la reacción se agitó otros 30 minutos. La reacción se filtró, y los sólidos se lavaron con THF. Los filtrados se combinaron y se concentraron y dieron 101 mg del compuesto del titulo (66,2% de rendimiento).
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- ( - ( 3-fenilciclobutilcarbamoil ) croman-4-carboxilato de etilo: A una solución de 3-fenilciclobutanamina (0,101 g, 0,686 mmol) en DMF (2 mi) se agregó ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (0,129 g, 0,343 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,00838 g, 0,0686 mnol) y clorhidrato de NI- ( (etilimino) metileno) -N3, N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,0789 g, 0,412 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo estuvo en un sistema Biotage SP1 con 5%-70% de gradiente lineal de EtOAc en hexanos y dio 86 mg del compuesto del título (49,5% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de ácido 6-cloro-7-(4-(3-feniciclobutilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico : A una mezcla de 6-cloro-7- (4- (3-fenilciclobutilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (0, 086 g, 0,17 mmol) en 3:1 THF/etanol (4 mi) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,36 mi, 0,36 mmol) y la reacción se agitó toda la noche. La reacción se concentró, se recogió en agua, se acidificó con 1M ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron y dieron 67 mg del compuesto del título (82% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de 6-cloro-7-(4- (3-fenilciclobutilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio : una solución de ácido 6-cloro-7- (4- (3-fenilciclobutilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico (0, 067 g, 0,140 mmol) en metanol (2 mi) se agregó 0,5 metanolato de sodio en metanol (0,294 mi, 0,147 mmol), y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró y dio 70 mg del compuesto del título (99,9% de rendimiento). MS¡ (apci; m/z = 471, 1 ( -Na+2H) .
Ejemplo 178 6-Cloro-7- (4-(l- ( 4-clorofenil ) -3-hidroxipropan-2- ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 1- ( -clorofénil ) -3-hidroxipropan-2-ilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilafco de etilo: A una solución de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (0,100 g, 0,2654 nvmol) en diclorometano (1,5 mi) y D F (1 gota) se agregó dicloruro de oxalilo (0,02778 mi, 0,3185 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregaron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,1112 mi, 0,6370 mmol) y 2-amiio-3- (4-clorofenil) propan-l-ol (0,06405 g, 0,3450 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato dej sodio saturado y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre un sistema Biotage SP1 eluyendo con 25%-100% de EtOAc en hexanos y dio 111 mg del compuesto del título (76,82% de rendimiento) Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 1- ( -clorofenil ) -3-hidroxipropan-2-ilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : A una solución de 6-cloro-7- ( - ( 1- (4-clorofenil ) -3- hidroxipropan-2-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (0,111 9, 0,204 mmol) en 3:1 THF/etanol (2 |ml) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,428 mi, 0,428 mmol) y la reacción se agitó toda la noche. Se concentró y luego se recogió en agua. Luego se acidificó con 1M ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 87 mg del compuesto del título (82,6% de rendimiento) Paso C: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 1- (4-clorofenil ) -3-hidroxipropan-2-ilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: A una solución de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 1- ( 4-clorofenil ) -3-hidroxipropan-2-ilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico (0,087 g, 0,168 mmol) en metanol (2 mi) se agregó 0,5M metanolato de sodio en metanol (0,354 mi, 0,177 jmmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. Se concentró, se recogió en diclorometano y hexanos y se concentró y dio 87 mg del compuesto del título (95,9% de rendimiento). MSj (apci! m/z = 515, 9 (M-Na+2H) Ejemplo 179 6-Cloro-7- ( - (3, 3-dimetilbutilcarbamoil ) fenoxi ) croman- - carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 178, sustituyendo clorhidrato de 2-ciclohexanamina por 2-amino-3- (4-clorofenil)propan-l-ol. MS (apci) m/z = 432,2 (M-Na+2H) .
Ejemplo 180 6-cloro-7- (4- (2-ciclohexiletilcarbamoil) fenoxi) crom|an-4- carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 178, sustituyendo clorhidrato de 2-ciclohexanamina por 2-amino-3- (4-clorofenil ) propan-l-ol y aumentando la cantidad de la N-etil-N-isopropan-2-amina usada en el Paso A de 2,2 equivalentes a 3,5 equivalentes. MS (apci) m/z = 45¡8,2 (M-Na+2H) .
Ejemplo 181 6-Cloro-7- (4- ( -clorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi ) croman- 4-carboxilato de sodio Paso A: Preparación de 4-bromo-N- ( -clorofenetil ) -3-metilbenzamida : A una suspensión de ácido 4-bromo-3-metilbenzoico (0,500 g, 2,325 mmol) en diclorometano (10 mi) y DMF (1 gota) se agregó dicloruro de oxalilo (0,2231 mi, 2,558 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregaron N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,8934 mi, 5,115 mmol) y 2- ( -clorofenil ) etanamina (0,3557 mi, 2,558 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó mediante recristalización desde EtOAc y hexanos y dio 400 mg del compuesto del título (48,78% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de 6-cloro-^- ( 4- ( 4-clorofenetilcarbamoil) -2-metilfenoxi) croman-4-carboxiljato de etilo: A una solución de 4-bromo-N- ( 4-clorofenetil ) -3- metilbenzamida (0,0831 g, 0,236 mmol), 6-cloro-7-hidroxicroman-4-carboxilato de etilo (0,050 g, 0,195 mmol), y ácido 2- (dimetilamino) acético (0,0104 g, 0,101 mmol) en dioxano (1 mi) desgasificada con argón se agregó carbonato de cesio (0,133 g, 0,409 mmol) y cloruro de cobre(I) (0,0100 g, 0,101 mmol). La reacción se selló en un frasco con tapa a rosca y se calentó a 100°C durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se cargó directamente en un sistema Biotage SP1, eluyendo con un gradiente lineal del 5%-70% de EtOAc en hexanos y dio 22 mg del compuejsto del titulo (21% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi ) croman-4-carboxilico : A una solución de 6-cloro-7- ( 4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo (0,022 g, 0,042 mmol) en 3:1 THF/etanol (2 mi) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,087 mi, 0,087 mmol). La reacción se agitó toda la noche y luego se concentró. El residuo se recogió en vacio y se acidificó con 1M ácido clorhídrico y es extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El material crudo se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparatoria eluyendo con 95:5:1 diclorometano/metanol/ácido acético glacial y dio 11 mg del compuesto del titulo (53% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de 6-cloro-j7- ( 4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio: A una solución de 6-cloro-7- (4- ( 4-clorofenetilcarbamoil ) -2-metilfenoxi ) croman-4-carboxil ico (0,011 g, 0, 0220 mmol) en metanol (2 mi) se agregó 0, 5M metanolato de sodio en metanol (0,0462 mi, 0,0231 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró y el residuo se diluyó con diclorometano y hexanos, y se concentró nuevamente y dio 11 mg del compuesto del titulo (95,8% de rendimiento). MS (apci¡ m/z = 500, 0 (M-Na+2H) .
Ejemplo 182 6-cloro-7- (4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -2- metilfenoxi) crman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 181, sustituyendo 2- (2, 4-diclorofenil) etanamina por 2-(4- clorofenil ) etanamina . MS (apci) m/z = 534,0 (M-Na+2H) Ejemplo 183 6-Cloro-7- (4- (2, 4-diclorofenetilcarbamoil ) -3- metilfenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo 181, sustituyendo ácido 4-bromo-2-metilbenzoico por ácido 4-bromo-3-metilbenzoico. MS (apci) m/z = 534,0 (M-Na+2H) .
Ejemplo 184 6-Cloro-7- (4- (2- ( -clorofenil ) -2- hidroxietilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- (4- (2- ( 4-clorofenil ) -2-hidroxietilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: A una solución de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (0,050 g, 0,13 mmol) , clorhidrato de 2-amino-1- (4-clorofenil) etanol (0,033 g, 0,16 mmol), N-etil-N-isopropilpropopan-2-amina (0,030 mi, 0,17 mmol) y 3H-[1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridin-3-ol (0,018 g, 0,13 mmol) en DMF (1 mi) se agregó clorhidrato de NI- ( (etilimino) metileno) -N3, 3-dimetilpropano-l, 3-diamina (0,031 g, 0,16 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó con EtOAc y se lavó con 10% de ácido cítrico, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. Se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo estaba sobre un sistema Biotage SP1 usando 25%-100% de un gradiente lineal de EtOAc/hexanos y dio 56 mg del compuesto del título (80% de rendimiento) .
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 2- ( 4-clorofenil ) - 2-hidroxietilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxílico : una solución de 6-cloro-7- (4- (2- (4-clorofenil ) -2-hidroxietilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (0, 056 g, 0,11 mmol) en una solución de 3:1 THF/etano]] (2 mi) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,22 mi, 0,22 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se concentró, se recogió en agua, se acidificó con 1M ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 46 mg del compuesto del titulo | (87% de rendimiento) .
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- (4- (2- (4-clorof nil ) -2-hidroxietilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: A una solución de ácido 6-cloro-7- (4- (2- (4-clorofenil ) -2-hidroxietilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico (0,046 g, 0,092 mmol) en metanol (1 mi) se agregó 0,5M metanolato de sodio en metanol (0,18 mi, 0,092 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró, se recogió en diclorometano y hexanos, y se concentró nuevamente y dio 46 mg del compuesto del titulo (96% de rendimiento). MS (apci) m/z = 501,8 (M-Na+2H) .
Ejemplo 185 6-Cloro-7- (4- (2- ( 2-clorofenil ) -2 hidroxietilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de Preparado de acuerdo con el método del Ejemplo sustituyendo clorhidrato de 2-amino-l- ( 4-clorofeni ) etanol por clorhidrato de 2-amino-l- (2-clorofenil ) etanol . MS (apci) con 1-oxaespiro [ . ] nonan-3-amina y omitiendo N-etil-N-isopropilpropan-2-amina . MS (apci) m/z = 472,0 (M-Na+2H) .
Ejemplo 188 6-Cloro-7- (4- (2- ( 4-clorofenil ) -2- metoxietilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio Paso A: Preparación de [N-[ (p-nitrofenil ) sulfonil] imino] fenilyodinano : A una solución de 4-nitrobencenosulfonamida (0,628 g, 3,10 mmol) e hidróxido de potasio (0,410 g, 6,21 mmol) en MeOH (10 mi) a 0°C se agregó diacetato de yodobenceno (1,00 g, 3,10 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y agitar durante 4 horas. La reacción se filtró y los sólidos se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida y dio 980 mg del compuesto del titulo (78,1% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 2- (4-clorofenil) -1- (4-nitrofenilsulfonil ) aziridina : A una suspensión de l-cloro-4-vinilbenceno (0,1195 mi, 0,9957 mmol), hexafluorofosfato de tetrakis (acetonitrilo) cobre (I) (0,01856 g, 0,04979 mmol) y tamices moleculares de 4 angstrom (300 mg) en acetonitrilo seco (2,5 mi) desgasificada con argón se agregó [N-[(p-nitrofenil) sulfonil] imino] fenilyodinano (0,6037 g, 1,494 mmol) en porciones durante 2 horas como un sólido. Se agitó toda la noche bajo argón, luego se cargó directamente en un sistema Biotage SP1 eluyendo con 2%-30% de gradiente lineal de EtOAc en hexanos y dio 276 mg del compuesto del titulo (81,8% de rendimiento) Paso C: Preparación de N- ( 2- ( 4-clorofenil ) -2-metoxietil ) -4-nitrobencenosulfonamida : 2- ( -Clorofenil ) -1- ( 4-nitrofenilsulfonil) aziridina (0,276 g, 0,815 mmol) se disolvió en 8 mi de metanol y 4 mi de diclorometano . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 días, y luego se concentró. El material crudo estuvo en un | sistema Biotage SP1 eluyendo con 5%-50% de gradiente lineal de EtOAc en hexanos y dio 231 mg del compuesto del título (76,5% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de 2- ( 4-clorofenil ) -2-metoxietilcarbamato: Una solución de N- (2- (4-clorofenil) -2-metoxietil ) -4-nitrobencenosulfonamida (0,231 g, 0,6230 mmol), bencenotiol (0,1910 mi, 1,869 mmol), y carbonato de potasio (0,3444 g, 2,492 mmol) en 49:1 acetonitrilo/DMSO (15 mi) se calentó a 50°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó dicarbonato de di-ter-butilo (0,6798 g, 3,115 mmol) . La reacción se agitó durante 1 hora. La reacción se concentró y el material crudo se cargó directamente en n sistema Biotage SP1 eluyendo con 5%-40% de gradiente lineal de EtOAc en hexanos y dio 129 mg del compuesto del titulo (72,46% de rendimiento).
Paso E: Preparación de 2- ( 4-clorofenil ) -2-metoxietanamina : A una solución de 2- ( 4-clorofenil ) -2-metoxietilcarbamato de ter-butilo (0,129 g, 0,451 mmol) en diclorometano (5 mi) se agregó ácido trifluoroacético (5 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y se recogió en agua. Se agregó hidróxido de sodio (1M) y el pH fue >13. La mezcla se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 71 mg del compuesto del titulo (84,7% de rendimiento) .
Paso F: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 2-clorofenil ) -2-metoxicarbamoil ) fenoxi ) croman-4-caboxilato de etilo: A una solución de 2- ( -clorofenil ) -2-metoxietanamina (0,071 g, 0,38 mmol), ácido 4- (6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (0,060 g, 0,16 mmol) y 3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b]piridin-3-ol (0, 022 g, 0,16 mmol) en DMF (1 mi) se agregó clorhidrato de Ni- ( (etilimino) metileno) -N3, N3-dimetilpropano 1,3-diamina (0,037 g, 0,19 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo se cargó en un sistema Biotage SP1, eluyendo con un gradiente lineal de 5%-70% de EtOAc en hexanos y dio 67 mg del compuesto del título (77% de rendimiento) Paso G: Preparación de ácido 6-cloro-7- (4- (2- (4-clorofenil) -2-metoxietilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico : A una solución de 6-cloro-7- ( 4- (2- (4-clorofenil) -2-metoxietilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (0,067 g, 0,12 mmol) en 3:1 THF/etanol (2 mi) se agregó 1M hidróxido de sodio (0,26 mi, 0,26 mmol). La reacción í>e agitó durante 16 horas, y luego se concentró, se diluyó con agua, y se acidificó con 1M ácido clorhídrico. La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 56 mg del compuesto del título (88% de rendimiento) .
Paso H: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- (2- (4-clorofenil ) -2 metoxietilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de sodio A una solución de ácido 6-cloro-7- ( - ( 2- ( -clorofenil ) -2-metoxietilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carbox lico (0,056 g, 0,108 mmol) en metanol (2 mi) se agregó 0,5 metanolato de sodio en metanol (0,228 mi, 0,114 mmol) y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se conentró y el reisduo se recogió en diclorometano y hexanos, y se concentró y dio 56 mg del compuesto del titulo (95,9% de rendimiento). S (apci) m/z = 515,8 (M-Na+2H) .
Ejemplo 189 6-Cloro-7- (4- (2- ( 4-clorofenil ) -2- fluoroetilcarbamoil ) fenoxi ) roman-4-carboxilato Paso A: Preparación de 2- (2, 4-diclorofenil) -2- (trimetilsililoxi) acetonitrilo: A una solución de 2,4-diclorobenzaldehído (1,00 g, 5,71 mmol) en trimetilsilanocarbonitrilo puro (7,62 mi, 57,1 mmol) se agregó yoduro de zinc (II) (0,0912 g, 0, 386 mmol). La reacción se agitó durante 3 horas, luego se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio saturado y una vez con cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró y dio 1,57 g del compuesto del titulo (100% de rendimiento).
Paso B: Preparación de 2- (2, -diclorofenil ) fluoroacetonitrilo : A una solución de 2- (2 , 4-diclorofenil ) (trimetilsililoxi ) acetonitrilo (1,57 g, 5,73 rniJol) diclorometano (20 mi) bajo argón agrego trifluoruro de (dietilamino) azufre (1,51 mi, 11,5 mmol) gota a gota durante 15 minutos. La reacción se agitó a esta temperatura durante 20 minutos, luego se calentó a 0°C y es dejó agitar durante otros 30 minutos. La reacción se vertió en una mezcla de agua helada y bicarbonato de sodio saturado y se dejó agitar durante 30 minutos. La mezcla se extrajo dos veces con éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 1,05 g del compuesto del titulo (89% de rendimiento).
Paso C: Preparación de 2- (2, 4-diclorofenil) -2-fluoroetanamina : A una solución de 2- ( 2 , 4-diclorofenil ) -2-fluoroacetonitrilo (0,263 g, 1,29 mmo) en THF (2 mi) se agregó un complejo de borano y DMS (0,134 mi, 1,42 mmol) y la reacción se calentó a reflujo bajo argón durante una hora. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó! 0,4 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de la reacción nuevamente se calentó a reflujo durante 30 minutos, luego se enfrió a temperatura ambiente y se trató con 1M hidróxido de sodio y el pH llegó a 13. La reacción se extrajo tres veces con éter y las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturad, se secaron sobre carbonato de potasio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 217 mg del compuesto del título (80,9% de rendimiento).
Paso C: Preparación de 6-cloro-7- (4- (2- ( 4-clorofenil ) -2-fluoroetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: A una solución de 2- (2, -diclorofenil) -2-fluoroetanamina (0,126 g, 0, 606 mmol) , ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) benzoico (0,114 g, 0,303 mmol) y 3H- [1, 2, 3] triazolo [4, 5-b] piridin-3-ol (0,0412 g, 0,303 mmol) en DMF (2 mi) se agregó clorhidrato de NI- ( (etilimino) metileno) -N3, 3-dimetilpropano-l, 3-diamina (0,0697 g, 0,363 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se diluyó con EtOAc y se lavó con 1M ácido clorhídrico, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El material crudo estuvo en un sistema Biotage SP1 eluyendo con un gradiente lineal de 5%-50% de EtOAc en hexanos y dio 161 mg del compuesto del título (93,8% de rendimiento) .
Paso D: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 2- ( 4-clorofenil ) 2-fluoroetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : una solución de 6-cloro-7- (4- (2- (2, 4-diclorofenil ) -2-fluoroetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo (0,161 g, 0, 284 mmol) en 3:1 THF/etanol (4 mi) sej agregó hidróxido de sodio (0,341 mi, 0,341 mmol) y la reacción se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La reacción se concentró, se recogió en agua, se acidificó con 1¡M ácido clorhídrico y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron y dieron 121 mg del compuesto del título (79,7% de rendimiento).
Paso E: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- (2- (4-clorofenil ) -2-fluoroetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: A una solución de ácido 6-cloro-7- (4- (2- (2, 4-diclorofenil ) -2-fluoroetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico (0,122 g, 0,226 mmol) en metanol (2 mi) se agregó 0,5M metanolato de sodio en metanol (0,476 mi, 0,238 mmol) y la reacción se agitó toda la noche. La reacción se concentró, se recogió en diclorometano y hexanos y se concentró y dio 122 mg del compuesto del título como un sólido blanco (96;, 1% de rendimiento). MS (apci) m/z = 537,7 (M-Na+2H) . sodio 196 6-cloro-7- (4- (2- MS (apci) etilfenetil m/ z = carbamoil) 4Í 0,0 (M- fenoxi) croman-4- Na +2H) . carboxilato de sodio 197 6-cloro-7- (4- (2- MS (apci ) (2, 4- m/ z = diclorofenil ) -2- 53 7,7 (M- hidroxietil Na+2H) . carbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio 198 6-cloro-7- (4- (4- MS (apci ) cloro-2- m/z = 530 etoxifenetil (M-Na+2H) . carbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio 208 6-cloro-7- (4- (4- MS (apci ) cloro-2- (4- m/ z = clorofenoxi ) 612,1 fenetil +2H-Na) carbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio 209 6-cloro-7- (4- (2- MS (apci) (3-clorofenoxi) m/ z = fenetil 578,1 carbamoil ) (N +2H-Na) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio 210 6-cloro-7- (4- (2- MS (apci) (2-clorofenoxi) m/z = fenetil 578,1 carbamoil ) (M +2H-Na) fenoxi) croman-4- carboxilato de sodio carboxílico 02H Ácido 6-cloro-7- Mí > (esi + (4- (2-etoxi-4- a.>ci, pos) metoxifenetil m/ z = 526 carbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilico Ácido 6-cloro-7- MS (apci, (4- (4-cloro-2- pe s) m/z = (metiltio) 522 fenetil carbamoil) fenoxi) croman-4- carboxilico 0 Ácido 6-cloro-7- MS (esi + (4- (4-cloro-2- ap>ci, pos) fluorofenetil m/ z = 504 carbamoil ) fenoxi) croman-4- 0 FA- CI carboxílico 1 metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio: A una suspensión de clorhidrato de 2- ( 4-cloro-2-metoxifenil) etanamina (Preparación 8: 23,4 g, 105 mmol) en DCM (200 mi) se agregó trietilamina (16,8 mi) y la mezcla se dejó agitar durante 30 minutos (los sólidos no se disolvieron). A esto se agregó consecutivamente ácido 4- (6-cloro-4- (etoxicarbamoil ) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1, 37,8 g, 100 mmol, ??-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-ol hidratado (15,4 g, 100 mmol) y clorhidrato de NI- (etilimino) metileno) -N3, N3-dimetilpropano-l, 3-diamina (23,1 g, 120 mmol) y la reacción se dejó agitar toda la noche (todos los sólidos se disolvieron después de 2 horas) . La reacción se diluyó con EtOAc (600 mi) y se lavó con porciones de 600 mi de 1M HC1, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo caliente (500 mi) y se cristalizó agregando hexanos (1,5 L) y dio 6-cloro-7- ( 4 ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (51,1 g, 93,9 mmol).
Paso B: Preparación de 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilico : A una solución de 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-metoxifentilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilato etilo (31,0 g, 56,9 mmol) en 3:1 THF/EtOAc (200 mi) agregó hidróxido de sodio (120 mi, 120 mmol) y la reacción se dejó agitar toda la noche a temperatura ambiente, en cuyo punto fue completa como se determinó mediante cromatografía de capa delgada. La reacción se concentró al 25% de volumen, se recogió en 100 mi de EtOH y 100 mi de agua, y se acidificó con 10 mi de HC1 concentrado con agitación. El producto inicialmente se hizo aceite, pero se hizo sólido. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con 200 mi de agua y dieron ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico (24,7 g, 47,8 mmol) como un sólido.
Paso Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-hidroxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : una solución agitada, enfriada (0°C) de tricloruro de boro en diclorometano (13,6 mi, 1,0 M, 7 equivalentes) se agregó, en porciones durante 2 minutos, ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico sólido (1,0 g 1,94 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente agitada durante 8 horas y luego se calentó a 35°C durante 24 horas. La reacción se enfrió con 5 mi de agua (se observó efervescencia significativa mientras se agregaba primero 2 mi) y luego se agregaron 6 mi de a2C03 saturado para llevar el pH a 4. Durante el último 1 mi de agregado, se formaron cantidades significativas de precipitados en la capa orgánica inferior. El baño caliente se eliminó y se reemplazó con un baño de hielo. El material se agitó durante 5 minutos en un baño de hielo, luego se recogieron sólidos en una frita media, lavando una vez con 5 mi de MTBE enfriado. Este material se purificó mediante cromatografía de Biotage con metanol en acetato de etilo para proporcionar el ácido 6-cloro-7- (4- ( 4-cloro-2-hidroxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico deseado (195 mg) . MS (apci, neg) m/z = j500. 1ti NMR (400 MHz, D6 DMSO) d 8,45 (t, 1H) , 7,82, (d, 2H) , 7,46 (s, 1H) , 7,06 (d, 1H), 6,95 (d, 2H) , 6,83 (d, 1H) , 6, 75 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,22 (m, 1H) , 4,12 (t, 1H) , 3,72 (br s, 1H), 3,60 (t, 1H) , 2,76 (t, 2H) , 2,22 (m, 1H) , 1,99 m, 1H), 1,76 (m, 1H) .
Ejemplo 234 Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2 - ciclopropilfenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxí1ico preparación de la sal de sodio Paso Preparación de 7- (4- (2-bromo-4- clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxi ato de etilo: A una solución de ácido 4- (6-!cloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico ( Preparación 1, 1,39 g, 3,52 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,59 g, 3,85 mmol) y 2- (2-bromo-4-clorofenil) etanamina (Preparación 5, 0, 904 g, 3,85 mmol) en dimetilformamida seca (10 mi) se agregó clorhidrato de l-etil-l-(3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (0,806 g, 4,02 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 horas, la solución se diluyó con 100 mi de agua, se agitó durante 10 minutos más y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage 40M) , eluyendo con hexano y acetato de etilo para proporcionar 7- ( - (2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo como un sólido blanco (0,21 g) . MS (apci, pos) m/z = 594.
Paso B: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: A una suspensión de 7- (4- (2-bromo-4-clorofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (129 mg, 0,22 mmol) en 2 mi de tolueno se agregó consecutivamente agua (0,1 mi), fosfato de potasio 138 mg, 0,65 mmol) , triciclohexilfosfina (24 mg, 0,087 mmol) y ácido ciclopropilborónico (0,435 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Se montó un globo de nitrógeno con una vá vula de purga de tres vías y el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. Se agregó acetato de paladio (II) (10 mg, 0,043 mmol) y nuevamente el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. La mezcla se agitó en un baño de aceite colocado a 100°C bajo el globo de nitrógeno. Después de 4 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 10 mi de EtOAc y 5 mi de agua. La mezcla se transfirió a un embudo separador y después de agitar, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio un aceite marrón. Este material se purificó mediante cromatografía de gel de sílice sobre una columna Biotage 25S, eluyendo con 75/25 hexanos/EtOAc para proporcionar 83 mg de 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilatp de etilo como un aceite incoloro. MS (apci, pos) m/z = 55 Paso C: Preparación de ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilic : A una solución de 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi ) crornan-4-carboxilato de etilo (83 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de 1,5 mi de tetrahidrofurano y 0,7 ml de etanol a temperatura ambiente se agregó 0, 60 ml de 1M hidróxido de sodio acuoso. La mezcla ligeramente turbia resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual la reacción se determinó que era completa mediante cromatografía de capa delgada (90/10/1 cloroformo/metanol/EtOAc) . La mezcla de la reacción se diluyó con 5 ml de EtOAc y 2,5 ml de 1M HC1, luego se transfirió a un embudo separador. Después de agitar, la capa orgánica se lavó con 2 ml de salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 61 mg de ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxíliqo como un aceite incoloro. MS (apci, pos) m/z = 526.
Paso D: Preparación del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- (4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico: La mezcla racémica de ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman- -carboxílico se disolvió en metanol y se resolvió mediante cromatografía de fluido supercrítico empleando una columna CHIRALCEL® OJ-H (3 x 15 cm) eluyendo con metanol/dióxido de carbono a 100 bares, usando inyecciones de 1 ml y una velocidad de flujo de 70 ml/minuto. La recolección de fracciones que contienen el pico 2 y la eliminación de volátiles proporcionó el Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 526. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico.
Paso F: Preparación de la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2- ! ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxílico : El material obtenido en el Paso D (pico 2, 83 mg) se disolvió en 1 mi de metanol, y se agregó 0,026 mi de 25% de metóxido de sodio en metanol. El solvente se evaporó y el residuo se evaporó desde éter y dio 60 mg de la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico, como un sólido blancuzco. XH NMR (400 MHz, D6 DMSO) d 8,58 (t, 1H), 7,82 (d, 2H), 7,55 (s, 1H) , 7,17 (d, 1H) , 7,14 (dd, 1H) , 6,91 (m, 3H), 6,52 (s, 1H) , 4,21 (dt, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 3,47 (q, 2H), 3,22 (t, 1H) , 2,99 (t, 2H) , 2,20 (m, 1H) , 2,10 (m, 1H), 1,78 (m, 1H) , 1,09 (t, 1H) , 0,96 (m, 2H) , 0,69 m, 2H) Rotación óptica: [a]25D = -16,63° (c = 1,00, MeOH) .
Durante la separación quiral descrita en el Paso D, se recogieron fracciones que contenían el pico |1 para proporcionar el Enantiómero 1 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-ciclopropilfenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 526. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico. La sal de sodio del Enantiómero 1 luego se preparó en forma similar a la provista en el Paso E. MS (apci, pos) m/z = 526. La sal de sodio del Enantiómero 1 se halló que era menos activa que la sal de sodio del Enantiómero 2 cuando se ensayó en un ensayo descritó en el Ejemplo A.
Ejemplo 235 Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4- metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman- -carboxilico y preparación de la sal de sodio Paso A: Preparación de 7- ( 4- (2-métoxi-4-bromofenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo: A una solución agitada de ácido 4- ( 6-cloro-4-(etoxicarbamoil ) croman-7-iloxi) benzoico (Preparación 90 g, 5,04 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,85 35 mmol) y 2- ( 2-metoxi-4-bromofenil ) etanamina (Preparación 6, 1,28 g, 5,55 mmol) en dimetilformamida seca (15 mi) se agregó clorhidrato de 1-etil- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (1,16 g, 6,05 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la solución se diluyó con 150 mi de agua, se agitó durante 10 minutos más y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 mi). Se agregó HCl acuoso (1 , 50 mi) para permitir la separación de capas. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron en vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (Biotage 40M) , eluyendo con hexano y acetato de etilo para proporionar 7- (4- (2-metoxi-4-bromofenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorccroman-4-carboxilato de etilo como un sólido amarillo clar|0 (1,81 g) . MS (apci, pos) m/z = 590.
Paso B: Preparación de 7- ( 4- (2-métoxi-4-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo: A una suspensión agitada de 7- (4- (2-metoxi-4-bromofenetilcarbamoil ) fenoxi) -6-clorocroman-4¦ carboxilato de etilo (130 mg, 0,22 mmol) en 2 mi de Itolueno se agregó sucesivamente 0,1 mi de agua, fosfato de potasio (141 mg, 0,66 mmol), triciclohexilfosfina (25 mg, 0,08 mmol) y ácido ciclopropilborónico (38 mg, 0,44 mmol) a temperatura ambiente con agitación. Se montó un globo de nitrógeno con una válvula de purga de tres vías y el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. Se agregó acetato de paladio(II) (10 mg, 0,04 mmol) y nuevamente el matraz se evacuó y se rellenó cinco veces con nitrógeno. LJ mezcla luego se agitó en un baño de aceite colocado a 100°C bajo un globo de nitrógeno. Después de 3,5 horas la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se determinó que la reacción había terminado mediante cromatografía de capa delgada (50/50 hexano/EtOAc) . La mezcla se diluyó con 10 mi de EtOAc y 5 mi de agua. La mezcla se transfirió a un embudo separador y después de agitar, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio un aceite marrón. El material crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice sobre una columna Biotage 25S, eluyendo con 75/25 hexano/EtOAc y dio 73 mg de 7- ( - ( 2-metoxi-4-ciclopropilfenetilcarbamoil ) feioxi ) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo como un aceite incoloro. MS (apci, pos) m/z = 550.
Paso C: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- (4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico : A una solución agitada de 7- ( 4- (2-metoxi-4-ciclopropilfenetilcarbamoil) fenoxi) -6-clorocroman-4-carboxilato de etilo (0,07 g, 0,133 mmol) en una mezcla de 1,2 mi de THF y 0,6 mi de etanol a temperatura ambiente se agregó 0,53 mi de 1M NaOH acuoso. La mezcla ligeramente turbia resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente. Después de 1 hora la mezcla de la reacción se diluyó con 6 mi de EtOAc y 3 mi de 1M HC1 acuoso, luego se transfirió a un embudo separador. Después de agitar, la capa orgánica se lavó con 2 mi de salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 62 mg de ácido 6-cloro-7- ¡4- (4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico como un aceite incoloro. MS (apci, pos) m/z = 523, Paso D: Preparación del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- (4-ciclopropil) -2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico: La mezcla racémica de ácido 6-cloro-7- ( - ( -ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico se disolvió en metanol y se resolvió mediante cromatografía de fluido supercrítico empleando una columna CHIRALEL® OJ-H (3 x 15 cm) eluyendo con metanol /dióxido de carbono a 100 bares, usando inyecciones de 1 mi y una velocidad de flujo de 60 ml/minuto. La recolección de fracciones que contenían el pico 2 y la eliminación de volátiles proporcionó el Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-ciclopropil-2-metoxicarbamoil) fenoxi) roman-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 522. Pureza quirál (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparadq con el material racémico.
Paso E: Preparación de la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico : El material obtenido anteriormente (pico 2, ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico, 10,7 g, 20,5 mmol) se recogió en 40 mi de THF y 75 mi de EtOH. La solución se trató con metóxido de sodio (41,0 mi de 0,5 M en metanol, 20,5 mmol). La mezcla se mantuvo como una solución y se agitó durante 5 minutos. Los costados del matraz se enjuagaron con 50 mi de etanol y la mezcla se concentró en vacio. Se agregó EtOH (100 mi) y la mezcla se concentró en vacio. El residuo se colocó bajo alto vacio a 55°C (temperatura de baño de arena) durante 60 horas para proporcionar (S) -6-cloro-7- (4- (4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de sodio (11,3 g, 20,8 mmol) como un sólido blanco. MS (apci, pos) m/z = 522. XH NMR (400 MHz, D6 DMSO) d 7,82 (d, 2H) , 7,56 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,91 (dd, 2H) , 6,66 (s, 1H) , 6,56 (d, 1H) , 6,52 (m, 1H), 4,23 (m, 1H) , 4,12 (m, 1H) , 3,77 (s, 3H.) , 3,38 (m, 2H), 3,27 (m, 1H) , 2,74 (t, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 1,84 (m, 2H) , 0, 90 (m, 2H) , 0, 65 (m, 2H) .
Durante la separación quiral descrita en el Paso D, se recogieron fracciones que contenían el pico para proporcionar el Enantiómero 1 del ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4- ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 522. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico. La sal de sodio del Enantiómero 1 se preparó luego en forma similar a aquella provista en el Paso E. MS (apci, pos) m/z = 522. La sal de sodio del Enantiómero 1 se halló que fue menos activa que la sal de scdio del I Enantiómero 2 cuando se ensayó en un ensayo descritjo en el Ejemplo A.
Ejemplo 236 Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- (2 , 4-dicloro K¦ 6- metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílicp y preparación de la sal de sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- (4- (2, -dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilato : A una solución agitada del ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi) enzoico (Preparación 1, 0,75 mmol), 2-hidroxibenzotriazol hidratado 2-(2,4-dicloro-6-metoxifenil) etanamina (Preparación 7, 0,48 g, 2,19 mmol) en 6 ral de DMF a temperatura ambiente se agregó clorhidrato de 1-etil- ( 3-dimetilaminopropil ) carbodiimida (0,46 g, 2,4 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche por conveniencia. La solución se diluyó con 60 mi de agua y después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se transfirió a un embudo separador y se extrajo con 30 mi de EtOAc. Se agregó 1M HC1 (30 mi) para permitir la separación de capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice sobre una columna Biotage 40M, eluyendo con 70/30 hexano/EtOAc, y dio 0,56 g de 6-cloro-7- ( 4- ( 2 , 4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo como un vidrio blanco. MS (apci, pos) m/z = 578.
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7- (4- (2, -dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxí1ico : una solución agitada de 6-cloro-7- (4- (2, 4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato (0,56 g, 0,97 mmol) en una mezcla de 10 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de etanol a temperatura ambiente se agregó 3,9 mi de 1M hidróxido de sodio acuoso. La mezcla ligeramente turbia resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente y la mezcla de la reacción se vertió en un embudo separador que contenía 100 mi de acetato de etilo y 50 mi de 1M ácido clorhídrico acuoso. Después de agitar, la capa racémica se lavó con 20 mi de salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y dio 0,60 mi de un aceite amarillo claro. Para la conversión en al sal de sodio, el material se disolvió en 10 mi de metanol y se agregó 0,22 mi de 25% metóxido de sodio en metanol. El solvente se evaporó, y el residuo se evaporó desde éter y dio 0,54 g de ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico como un vidrio blancuzco. MS (apci, pos) m/z = 550. MS (apci, neg) m/z = 548.
Paso C: Aislamiento del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- (2, -dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico: La mezcla racémica de ácido 6-cloro-7- 4- (2, -diclorofenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico se disolvió en metanol y se resolvió mediante cromatografía de fluido supercrítico empleando una columna de CHIRALCEL® OJ-H (3 x 15 cm) eluyendo con metanol/dióxido de carbono a 100 bares, usando inyecciones de 1 mi y una velocidad de flujo de 70 ml/minuto. La recolección de fracciones que contenían el pico 2 y la eliminación de volátiles proporcionó el Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( - (4-ciclopropil-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico . MS (apci, pos) m/z = 550. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico.
Paso D: Preparación de la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico : El material obtenido en el Paso C (pico 2, 0,56 g, 0,97 mmol) se disolvió en 10 mi de metanol y se agregó 0,22 mi de 25% de metóxido de sodio en metanol. El solvente se evaporó y el residuo se evaporó desde éter y dio 0,54 g de la sal le sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( - ( 2 , 4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico como un vidrio blancuzco. MS (apci, pos) m/z = 550. MS (apci, neg) m/z = 548. . *? NMR (400 MHz, D6 DMSO) d 8,50 (t, 1H) , 7,80 (d, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,14 (d, 1H) , 7,07 (d, 2H) , 6,53 (s, 1H), 4,23 (dt, 1H), 4,13 (m, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,38 q, 2H), 3,29 (t, 1H), 3,17 (s, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 1,81 (m, 1H) Durante la separación quiral descrita en el Paso| C, se recogieron fracciones que contenían el pico i para proporcionar el Enantiómero 1 del ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-dicloro-6-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico i MS (apci, pos) m/z = 550. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico. La sal de sodio del Enantiómero 1 se preparó luego en forma similar a aquella provista en el Paso D. MS (apci, pos) m/z = 550. La sal de sodio del Enantiómero 1 se halló que fue menos activa que la sal de sodio del Enantiómero 2 cuando se ensayó en un ensayo descrito en el Ejemplo Ejemplo 237 Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2| metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílicjo y preparación de la sal de sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: A una suspensión de clorhidrato de 2- ( 4-cloro-2-metoxi enetil ) etanamina (Preparación 8, 23,4 g, 105 mmol) en DCM (200 mi) se agregó trietilamina (16,8 mi, 120 mmcl) y la mezcla se dejó agitar durante 30 minutos (los sólidos no se disolvieron). A esto se agregó sucesivamente ácido 4- (5-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1, 37,8 g, 100 mmol), ??-benzo [d] [ 1 , 2 , 3 ] triazol-l-ol hidratado (15,4 g, 100 mmol) y clorhidrato de Nl-( (etilimino) metileno) -N3, 3-dimetilpropan-l , 3-diamina (23, 1 g, 120 mmol) y la reacción se dejó agitar toda la noche (todos los sólidos se disolvieron después de 2 horas) . La reacción se diluyó con EtOAc (600 mi) y se lavó con porciones de 600 mi de 1M HC1, bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en acetato de etilo caliente (500 mi) y se cristalizó agregando hexanos (1,5 L) y dio 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo (51, 1 g, 93, 9 mmol) .
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( - ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico: A una solución de 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo (31,0 g, 56,9 mmol) en 3:1 THF/EtOH (200 mi) se agregó hidróxido de sodio (120 mi, 120 mmol) y la reacción se dejó agitó toda la noche a temperatura ambiente en cuyo punto terminó como se determinó mediante cromatografía de capa delgada. La reacción se concentró al 25% del volumen, se recogió en 100 mi de EtOH y 100 mi de agua y se acidificó con 10 mi de HC1 concentrado con agitación. El producto inicialmente se hizo un aceite, pero se hizo sólido. Los sólidos se recogieron mediante filtración y se lavaron con 200 mi de agua y dieron ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico (2| 4,7 g, 47,8 mmol) como un sólido blanco.
Paso C: Aislamiento del Enantiómero 2 del ácido 6-clo|ro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilico: La mezcla racémica del ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico se disolvió en metanol y se resolvió mediante cromatografía de fluido supercrítico empleando una columna CHIRALCEL® OJ-H (3 x 15 cm) eluyendo con metanol/dióxido de carbono a 100 bares, usando inyecciones de 1 mi y una velocidad de flujo de 70 ml/minuto. La recolección de fracciones que contenían el pico 2 y la eliminación de volátiles proporcionó el Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-oloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico . MS (apci, pos) m/z = 516. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico.
Paso D: Preparación de la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxí1ico : El material obtenido anteriormente (pico 2, 32,4 g, 62,7 mmol) se suspendió en THF (55 mi) y se agregó EtOH (100 mi) y luego metanolato de sodio en metanol (125 mi, 62,7 mol) y la reacción se dejó agitar durante 2 minutos, en cuyo punto todo se eliminó de la solución. La mezcla se diluyó con EtOH (300 mi) y se concentró sobre el evaporador giratorio. El residuo se recogió en 500 mi de EtOH y se concentró dos veces para eliminar todo el MeOH residual y dio la sal de sodio del I Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( - ( 4-cloro-2-metoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxílico como un sólido que fluye libremente. S (apci, pos) m/z = 516. 1H NMR (400 MHz, D6 DMSO) d 8,42 (br s, 1H) , 7,79 (m, 2H) , 7,54 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,02 (s, 1H) , 6,91 (m, 3H) , 6,51 (s, 1H), 4,20 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 3,41 m, 2H), 3,19 (m, 1H) , 2,78 (m, 2H) , 2,19 (m, 1H) , 1,76 (Im, 1H) Rotación óptica: [a]25D = -17,46° (c = 1,00, MeOH).
Durante la separación quiral descrita en el Paso, C, se recogieron fracciones que contenían el pico para proporcionar el Enantiómero 1 del ácido 6-cloro-7- ( - ( -cloro-2-metoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico. MS (apci, pos) m/z = 516. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico. La sal de sodio del Enantiómero 1 se preparó luego en forma similar a aquella provista en el Paso D. MS (apci, pos) m/z = 550. La sal de sodio del Enantiómero 1 se halló que fue menos activa que la sal de sodio del Enantiómero 2 cuando se ensayó en un ensayo descrito en el Ejemplo A.
Ejemplo 238 Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (2-metoxi-4- (trifluorometil ) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico Paso A: Preparación de 6-cloro-7- ( 4- (2-métoxi-4- (trifluorometil ) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo: Una porción de ácido 4- ( 6-cloro-4- (etoxicarbonil) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1, 0,7 g, 1,86 mmol) se diluyó con diclorometano (1 mi) y luego se agregó cloruro de oxalilo en diclorometano (1,02 mi, 22,04 mmol) y D F (1 gota). Después de agitar durante 10 minutos, se agregaron 2- (2-metoxi-4- (trifluorometil) fenil) etanamina (Preparación 9, 0, 448 g, 2,04 mmol) y DIEA (1,13 Jl, 6,50 mmol) y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se cargó directamente en un cartucho biotage 25 y eluyó con 5% de acetato de etilo/hexanos a 75% de acetato de etilo/hexanos y dio 6-cloro-7- ( 4- (2-métoxi-4- (trifluorometil ) fenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (624 mg, 1,08 mmol, 58,1% de rendimiento).
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7- ( 4- (2-metoxi-4-(trifluorometil) feneticarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico: 6-Cloro-7- (4- (4-metoxi-4- (trifluorometil) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo (100 mg, 0,173 mmol) se diluyó con tetrahidrofurano (1 mi) y luego se agregó hidróxido de sodio (692 µ? de una solución acuosa 1M, 0,692 mmol) y etanol (500 µ?) . Después de agitar durante 2 horas, la reacción se diluyó con acetato de etilo y 2N HC1 acuoso. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO,j, se filtró y se concer.tró. El i material se purificó usando dos placas de gel de sílice preparativas de 0,5 mm eluyendo con 10% de metanol/diclorometano y dio y dio ácido 6-cloro-7- ( 4- (2-metoxi-4- ( trifluorometil ) fenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico (61 mg, 0,111 mmol, 64,1% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz , D6 DMSO) d 8,48 (t, 1H) , 7,82 (d, 2H) , 7,44 (s, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,23 (m, 2H) , 6,96 (d, 2H) , 6,61 (s, 1H) , 4,24 (m, 1H), 4,08 (m, 1H) , 3,87 (s, 3H) , 3,82 (t, IR), 3,47 (q, 1H), 3,17 (d, 1H), 2,89 (t, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) .
Paso C: Preparación del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7-4-(2-metoxi-4-trifluorometil) feentilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico: La mezcla racémica de ácido 6-cloro-7j- ( - ( 3-metoxi-4- ( trifluorometil ) feneticarbamoil) fenoxi) croman^4-carboxílico se disolvió en metanol y se resolvió mediante cromatografía de fluido supercrítico empleando una columna CHIRALCEL® OJ-H (3 x 15 cm) eluyendo con metanol/dióxido de carbono a 100 bares, usando inyecciones de 1 mí y una velocidad de flujo de 70 ml/minuto. La recolección de fracciones que contenían el pico 2 y la eliminJción de volátiles proporcionó el Enantiómero 2 del ácido 6-lloro-7- (4- (3-metoxi-4- (trifluorometil ) feneticarbamoil ) fenoxi) crornan-4-carboxílico. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico. . XH NMR (400 Hz, D6 DMSO) d 7,86 (m, 2H) , 7,51 (s, 1H) , 7,42 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 6,78 (m, 2H) , 6,36 (s, 1H) , 4,20 (dt, 1H) , 4, 09 (m, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,36 (t, 2H) , 3,21 (t, 1H) , 2,79 (t, 2H) , 2,18 (m, 1H) , 1,77 (m, 1H) .
Paso D: Preparación de la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7-4- (2-metoxi-4-trifluorometil) feentilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico : El Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7-4- (2-metoxi-4-trifluorometil) feentilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico (50 mg, 0,081 mmol) se diluyó con THF (300 µ?) y luego se agregó metóxido de sodio (182 µ?, 0,091 mmol). Después de agitar durante 1 hora, la reacción se concentró y se colocó bajo vacío toda la noche. El residuo se suspendió en etanol y se concentró. El material se secó bajo vacío a 60°C durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante toda la noche y dio la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7-4-(2-metoxi-4-trifluorometil) feentilcarbamoil ) fenoxi) croman-4- carboxílico (40 mg, 0,073 mmol) como un sólido blancoi Ejemplo 239 Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- (2 , 4- dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxíli¡co y preparación de la sal de sodio Paso A: Preparación de 6-cloro-7- (4-(2,4-dimetoxifenetilcarbamol) fenoxi) croman-4-carboxilato de etilo Ácido 4- ( 6-eloro-4- (etoxicarbonil ) croman-7-iloxi ) benzoico (Preparación 1, 9,099 mi, 3,185 mmol) en DMF se trató sucesivaente con N-etil-N-isopropan-2-amina (0,8321 mi, 4,777 mmol), hemisulfato de 2- (2, 4-dimetoxifenil) etanamina (comercialmente disponible en ChemBridge Corporation, 0,95 g, 2,07 mmol), clorhidrato de NI- ( (etilimino)metileno]! -N3,N3-dimetilpropano-1 , 3-diamina (0,7326 g, 3,822 mmol) y 3H-[l,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ol (0,1300 g, 0,9554 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 14 horas . La reacción se repartió entre acetato de etilo y salmuera, la capa orgánica se secó en vacio, se filtró, se concentró y se purificó sobre gel de sílice. La elución con 20% a 75% de acetato etilo-hexanos proporcionó 6-cloro-7-|(4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi ) croman-4-carboxilato de etilo (1,355 g, 2,324 mmol) como un sólido blancuzco.
Paso B: Preparación de ácido 6-cloro-7-|( 4- ( 2 , 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico: | 6-Cloro-7- (4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman) -4-carboxilato de etilo (1,25 g, 2,31 mmol) n 2:1 THF-Etanol (25 mi) se trató con hidróxido de sodio (9,26 mi, 9,26 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la HPLC mostró la conversión completa y limpia en un pico más polar. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se acidificó con cloruro de hidrógeno (9,72 mi, 9,72 mmol). Se agregó salmuera y la reacción se transfirió a un embudo separador. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica presentó un solo punto (10% de MeOH en CHCI3 con algunas gotas de AcOH) . La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacio y dio 1,2 g de ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxilico como un sólido blanco. MS (apci, pos) m/z ,= 512.
Paso C: Aislamiento del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7-(4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi) croman-4-carboxílico : La mezcla racémica del ácido 6-cloro-7- (|4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico | se disolvió en metanol y se resolvió mediante cromatografía de fluido supercrítico empleando una columna CHIRALCEL®| OJ-H (3 x 15 cm) y eluyendo con metanol/dióxido de carbono a 100 bares, usando inyecciones de 1 mi y una velocidad de flujo de 70 ml/minuto. La recolección de fracciones que contenían el pico 2 y la eliminación de volátiles proporcionó el Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 2 , 4-dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico . Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAKtE» QD-AX comparado con el material racémico.
Paso D: Preparación de la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4-dimetoxifenetilcarbamoil) fenoxi ) croman-4-carboxilico: El material obtenido anteriormente (pico 2, 32 mg, 0,063 mmol) se disolvióen 3:1 THF-MeOH (2 mi de volumen total) se trató con metanolato de sodio, 0,5 M en MeOH (125 µ?, 0,063 mmol) a temperatura ambiente con agitación rápida. Después de 10 minutos, la reacción se concentró en vacío hapia un semisólido blanco que se suspendió en acetato de etilo y se i concentró hacia un sólido blanco. Los sólidos se suspendieron en etanol, y la suspensión se concentró en vacío (4 torr en un evaporador giratorio a 50°C) y los sólidos resultantes se secaron bajo alto vacío durante 24 horas y dieron 33 mg de la sal de sodio del Enantiómero 2 del ácido 6-cloro-7- (4- (2, 4- dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico como sólido blanco. MS (apci, pos) m/z = 512. MS (apci, neg) m/z 510.
Durante la separación quiral descrita en el Paso C, se recogieron fracciones que contenían el pico 1 para proporcionar el Enantiómero 1 del ácido 6-cloro-7- ( 4- ( 2 , 4-dimetoxifenetilcarbamoil ) fenoxi) croman-4-carboxílico. Pureza quiral (ee) >98% medida con una columna CHIRALPAK® QD-AX comparado con el material racémico. La sal de sodio del Enantiómero 1 se preparó luego en forma similar a aquella provista en el Paso D. MS (apci, pos) m/z = 512. La sal de sodio del Enantiómero 1 se halló que fue menos activa que la sal de sodio del Enantiómero 2 cuando se ensayó en un ensayo descrito en el Ejemplo A.

Claims (1)

  1. hidrógeno y (1-4C alquilo); R3 es hidrógeno, (1-4C alquilo) o CH2OH; R4 es hidrógeno o metilo; R° hidrógeno, (1-4C alquilo), -0(1-4C alquilo) o F; R es hidrógeno, F o metilo, o R5 y R6 junto con el carbono al cual están unidos forman un anillo de ciclopropilo; hetCyc1 es un grupo que tiene la frmula 'donde t es 1 o 2 y p es 0 o 1, y el * indica el punto de unión a G; G es Ar1, Ar2, naftilo, un anillo de (5-6C) cicloalquilo benzo-fusionado optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cl y OMe, un anillo heterocíclico de 5-6 miembros benzo-fusionado que tiene 1-2 hetaroátomos que se seleccionan independientemente de O y N, un anillo de ( 3-6C) cicloalquilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de ( 1-4C) alquilo, un anillo de oxaespirononanilo, o t-butilo; Ar1 es fenilo optativamente sustituido con! uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, CF3, (1-4C) alquilo, OH, -0(1-4C alquilo), -S (1-3C alquilo), -SCF3, ciclopropilo, -CH2N(1-3C alquilo^ -O- (2-3C) fluoroalquilo, -O- (1-3C) difluoroalquilo -0-(l- 3C) trifluoroalquilo, -OCH2 (ciclopropilo) , y (3-4C) alquinilo; Ar2 es fenilo que se sustituye con Ar3, -O-Ar4, hetAr1 o -O-hetAr2, en donde Ar2 se sustituye optativamente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl y CF3; Ar3 es fenilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br y (1-4C alquilo); Ar4 es fenilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br y (1-4C alquilo); hetAr1 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (1-4C alquilo) ; hetAr2 es un heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno y sustituido optativamente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de (1-4C alquilo) y CF3; R7a, R 7b R° son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R9 es hidrógeno, metilo, fluoro o O2; y R10 es hidrógeno, metilo o fluoro. 3, -dimetilfenilo, y 2, 3-dimetilfenilo; -O-Ar se selecciona de grupos que tienen la formula : donde X 1 y X2 se seleccionan independientemIente de fluoro, cloro y bromo; hetAr1 se selecciona de anillo de piridilo y pirimidilo, cada uno de los cuales se sustituye optati Ivamente con uno o más grupos (1-4C alquilo); y O-hetAr2 se selecciona de anillo de piridiniloxi y pirimidiniloxi, cada uno de los cuales se sustituye optativamente con CF3, 8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde G es un anillo |de (3-6C) cicloalquilo . 9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde A1 se selecciona de C, CN y ciclopropilo, y A2 se selecciona de H, Cl y ciclopropilo . 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde A1 es CN, Cl o ciclopropilo. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A1 es CN. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A1 es Cl. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde A2 se selecciona de hidrógeno y ciclopropilo . 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde : A1 es CN, Cl, o ciclopropilo; A2 es hidrógeno, Cl, Br, o ciclopropilo; W es -C(=0)NH-; L es un enlace o - (CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) -; y G es Ar1, Ar2, naftilo o un anillo de ( 3-6C) cicloalquilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independiente de ( 1-4C) alquilo . 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en donde es Ar1, en donde Ar1 es fenilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, CF3, metilo, etilo, propilo, ter-butilo, OH, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ter-butoxi, SMe, SCF3, ciclopropilo, CH2NMe2, OCH2CH2F, OCH2CH2CH2F, OCHF2, OCF3, -OCH2 (ciclopropilo) , y propinilo. 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 ó 15, en donde L es un enlace o CH2C12. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde Ar1 se sustituye con uno a tres de los sustituyentes mencionados. 18. Un compuesto de acuerdo con cualquiera |de las reivindicaciones 1-17, en donde R7a, R7b y R8 son cada uno hidrógeno . 19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera |de las reivindicaciones 1-18, en donde R9 y R10 son cada uno hidrógeno . 20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de él y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . 21. Un método para tratar un trastorno inmunológico en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente aceptable de él . 22. Un compuesto de la Fórmula I definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, o una sal farmacéuticamente i I aceptable de él, para el tratamiento de un trastorno inmunológico . 23. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende: (a) para un compuesto de la Fórmula I en donde A es CN y A¿ es hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (II) en donde P1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo y Z representa un átomo o grupo saliente, con un compuesto correspondiente que tjiene la fórmula (III) (III) en la presencia de una base; o (b) acoplar un compuesto de la formula (IV)J (IV) en donde P2 es lo definido para P1 y Z2 representa -NH2 o -C(=0)OH, o un derivado reactivo de él, con un compuesto de la fórmula (V) H-Z3-L-G (V) en donde Z3 representa OC(=0) o NH, respectivamente, o un derivado reactivo de él; o (c) para un compuesto de la Fórmula I en donde A1 es Cl, (1-4C alquilo), OMe o ciclopropilo y A2 es (1-4C alquilo) , cloro, bromo o ciclopropilo, acoplar un compuesto que tiene formula (VI) (VI) en donde P3 es lo definido para P1 y A1 es Cl, (1-4C alquilo), o ciclopropilo, y A es (1-4C alquilo), cloro, bromo o ciclopropilo, con un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (VII) (VII) en donde E es un grupo de retiro de electrones |y Z es un átomo saliente, en la presencia de una base y si se desea eliminar dicho grupo de retiro de electrones; o (d) para un compuesto de la Fórmula I donde G es Arx donde Arx es (1) Ar1 sustituido con ciclopropilo o (1-4C) alquilo y optativamente también sustituido con Ar1, o (2) Ar2 donde Ar2 es fenilo sustituido con Ar3 y optativamente también sustituido con F or Cl, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (VIII) donde P4 es lo definido para P1 y Z5 es un átomo o grupo saliente, con un compuesto que tiene la fórmula Y-B(0H)2 donde Y es ciclopropilo, (1-4 C alquilo) o Ar3, en la presencia de un catalizador de metal de transición y un ligando; o j (e) para un compuesto de la Fórmula I donde jL es un enlace y G es Ar1 o Ar2, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (IX) retiro de electrones, y B es O-tercbutilo, NH2 o NH-L-G, con 2 equivalentes de ácido ciclopropilborónico en la presencia de una base adecuada, un catalizador de metal y un ligando a temperaturas de entre 100°C y 150°C, luego eliminar el grupo de retiro de electrones, si se desea, y acoplar con un compuesto que tiene la fórmula H2N-L-G cuando B es O-tBu o acoplar con un compuesto que tiene la fórmula X-L-G cuando B es NH2, donde X es un grupo o átomo saliente; o (g) para un compuesto de la Fórmula I donde A1 es ciclopropilo, A2 es ciclopropilo, R9 y R10 son hidrógeno y W es C(=0)NH, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (X) con 4 equivalentes de ácido ciclopropilborónico en la presencia de una base adecuada, un catalizador de metal y un ligando a temperaturas de entre 100°C y 150°C, luego eliminar el grupo de retiro de electrones, si se desea, y acoplar con un compuesto que tiene la fórmula H2N-L-G cuando B es O-tBu o acoplar con un compuesto que tiene la fórmula X-L-G cuando B es NH2, donde X es un grupo o átomo saliente; o (h) para un compuesto de la Fórmula I donde A1 es ciclopropilo, A2 es hidrógeno, R9 y R10 son hidrógeno y W es C(=0)NH, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene la fórmula (XI) (??: con 3 equivalentes de ácido ciclopropilborónic en la presencia de una base adecuada, un catalizador de metal y un ¡ ligando a temperaturas de entre 90°C y 150°C, por | ejemplo 120°C, luego eliminar el grupo de retiro de electrones, si se desea, y acoplar con un compuesto que tiene la fórmula H2N-L- G cuando B es O-tBu o acoplar con un compuesto que tiene la fórmula X-L-G cuando B es NH2, donde X es un grupo |o átomo saliente; y eliminar cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formar una sal. 24. Un compuesto de la fórmula general le: le o una sal de él, en donde: Pg es un grupo protector de carboxilo; A1 es hidrógeno, CN, Cl, F, Br, OMe, (1-4C ¡alquilo) o ciclopropilo; A2 es hidrógeno, Cl, Br, F, (1-4C alquilo) o ciclopropilo; W es -C^C NR1- o -NR2C(=0)-; R1 y R2 son cada uno hidrógeno o metilo; L es un enlace, - (CR3R4) n- (CRaRb) m- (CR5R6) - , (2- 4C) alquenileno, -0(1-4C alquilo)-*, -(1-4C alquilo) -0-*, -(1-4C alquilo) -S-* , ( 3-6C) cicloalquileno, o hetCyc1, en donde el * indica el punto de unión a G, siempre que cuando W es -NR2C(=0)- entonces L no sea -(CH=CH)-; m = 0, 1 o 2; n = 0 o 1; Ra y Rb se seleccionan independientemente de hidrógeno y (1-4C alquilo); R3 es hidrógeno, (1-4C alquilo) o CH2OH; R4 es hidrógeno o metilo; R5 es hidrógeno, (1-4C alquilo), OH, |-0(1-4C alquilo) o F; R es hidrógeno, F o metilo, o R5 y R6 junto con el carbono al cual estári unidos forman un anillo de ciclopropilo; hetCyc1 es un grupo que tiene la fórmula donde t es 1 o 2 y ? es 0 o 1, y el * indica el punto de unión a G; G es Ar1, Ar2, naftilo, un anillo de (5- 6C) cicloalquilo benzo-fusionado optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cl y O e, un anillo heterociclico de 5-6 miembros benzo-fusionado que tiene 1-2 sustituyentes que se seleccionan independientemente de 0 y N, un anillo de ( 3-6C) cicloalquilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de ( 1-4C) alquilo, un anillo de oxaespirononanilo, o t-butilo; Ar1 es fenilo optativamente sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, Br, CF3, (1-4C) alquilo, OH, -0(1-4C alquilo), -S (1-3C alquilo), -SCF3, ciclopropilo, -CH2N(1-3C alquilo^, -O- (2-3C) fluoroalquilo, -O- ( 1-3C) difluoroalquilo -0-(l- 3C) trifluoroalquilo, -OCH2 (ciclopropilo) , y (3-4C) alquinilo; Ar2 es fenilo que se sustituye con Ar3, -O-Ar4, hetAr1 o -O-hetAr2, en donde Ar2 se sustituye también optativamente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl y CF3; Ar es fenilo optativamente sustituido conl uno o más sustituyentes que se seleccionan de F, Cl, Br y (1-4C
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