KR102688531B1 - 피리미딘 화합물 - Google Patents

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오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작 등의 치료, 예방 및/또는 진단에 유용한 화학식 [I]로 나타내어지는 신규 피리미딘 화합물 및 그의 염 뿐만 아니라 이를 위한 의학적 용도를 제공한다.
Figure 112019131953972-pct00051

[화학식에서, 기호는 본 명세서에 정의된 바와 같음]

Description

피리미딘 화합물
본 발명은 피리미딘 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 피리미딘 화합물 또는 그의 염을 갖는, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환에서 발작 등을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 유용한 의약에 관한 것이다.
간질의 유병률은 인구의 약 1%이다. 이는 일본에서 약 1백만명의 환자가 존재하는 흔한 신경계 장애이며 생애 이환율은 3% 내지 4%가 되는 것으로 여겨지고, 연간 수만명이 간질을 발병하는 것으로 추정된다. 이들 환자의 약 70%는 기존의 항간질 약물을 사용하여 이들의 발작을 제어하고 문제 없이 일상 생활을 영위할 수 있지만, 간질 환자의 나머지 30%는 이들의 발작을 적절히 제어할 수 없고, 경고 없이 발작이 발생할 수 있어 불안해 한다. 기존의 항간질 약물 대부분은 뉴런 활성의 과잉흥분 및 과도한 동기화를 억제함으로써 신경 활성의 흥분/억제 불균형을 정상화하는 것을 목표로 하지만, 최적 용량 초과의 용량은 뉴런 활성의 평형을 방해할 수 있고, 운동 기능장애 및 간질성 발작을 유발할 수 있다.
PTL 1은 간질을 비롯한, Kv 3.1 및/또는 Kv 3.2 채널의 조절자를 요구하는 질환 또는 상태의 치료 등에 사용하기 위한 화합물로서 그의 구조 내에 피리미딘을 갖는 화합물을 개시한다.
PTL 2 및 3은 간질을 비롯한 신경변성 상태를 치료하기 위한 키누레닌-3-모노옥시게나제 억제제로서 피리미딘 골격을 갖는 화합물을 개시한다.
PTL 4는 항간질 작용을 나타내는 화합물로서 우라실 화합물을 개시한다.
그러나, 우라실 골격의 1-위치 질소에 결합된 피리미딘의 5-위치 탄소를 포함하는 구조를 갖는 화합물은 어느 특허 문헌에서도 개시되거나 또는 제안되어 있지 않다.
WO 2011/069951 WO 2013/016488 WO 2011/091153 WO 2004/009559
본 발명의 목적은 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환에서의 발작 등을 치료, 예방 및/또는 진단하는데 유용한 신규 피리미딘 화합물 또는 그의 염, 및 그의 의학적 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 심지어 간질성 발작을 완전히 억제하는 용량에서도 뉴런 흥분/억제의 균형을 유지할 수 있고, 기존의 항간질 약물에 비해 광범위한 치료 스펙트럼을 갖는 의약을 제공하는 것이다.
상기 언급된 문제를 해결하는 것을 목표로 하는 철저한 연구의 결과로서, 본 발명자들은 기존의 항간질 약물에 비해 광범위한 치료 스펙트럼을 갖는 신규 피리미딘 화합물을 합성하는 것에 성공하였다. 본 발명은 이와 같은 발견에 기초하여 완성되었다.
즉, 본 발명은 하기 실시양태를 포함한다.
[1] 화학식 [I]로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
Figure 112019131953972-pct00001
여기서
고리 A는 페닐, 나프틸 또는 피리딜이고;
R1은 저급 알킬이고;
R2는 -O-저급 알킬이고;
R3은 할로겐, 저급 알키닐, 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬, 중수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -O-저급 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 -S-저급 알킬, 페닐, 펜타플루오로티오, -CN, -O-벤질 또는 -Si-모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬이고, 여기서 디 또는 트리는 동일하거나 상이한 알킬일 수 있고;
L은 결합, 저급 알킬렌, -O- 또는 -S-이고;
각각의 m 및 n은 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이고, q가 2인 경우, 각각의 R3은 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기를 나타내고;
Figure 112019131953972-pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
[2] [1]에 있어서,
고리 A는 페닐이고;
L은 -O-이고,
n은 0인
화합물 또는 그의 염.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서, m은 0인 화합물 또는 그의 염.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서, R3은 할로겐, 저급 알키닐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -S-저급 알킬인 화합물 또는 그의 염.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서,
Figure 112019131953972-pct00003
는 페닐, 모노할로페닐, 디할로페닐, 모노-저급 알키닐페닐 또는 모노-저급 알킬페닐, 또는 1개의 할로겐 및 1개의 저급 알킬 기로 치환된 페닐인
화합물 또는 그의 염.
[6] 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
Figure 112019131953972-pct00004
Figure 112019131953972-pct00005
[7] 활성 성분으로서의 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
[8] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는, 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작에 대한 치료제, 예방제 및/또는 진단제.
[9] [8]에 있어서, 간질성 발작이 운동 개시 (자동증, 무긴장성 발작, 간대성 발작, 간질성 연축, 과다운동성 발작, 근간대성 발작 및 긴장성 발작 포함) 및 비-운동 개시 (자율신경성 발작, 행동 중지 발작, 인지적 발작, 정서적 발작 및 감각 발작 포함)를 갖는 초점 개시 발작 (부분 발작으로도 칭함), 및 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작 (부분 발작의 이차성 전반화); 운동 발작 (긴장성-간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 근간대성 발작, 근간대성-긴장성-간대성 발작, 근간대성-무긴장성 발작, 무긴장성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (전형적 결신 발작, 비정형 결신 발작, 근간대성 결신 발작 및 안검 근간대성 발작 포함)을 포함하는 전반화 개시 발작; 및 운동 발작 (긴장성-간대성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (행동 중지 발작 포함)을 포함하는 원인불명 개시의 발작으로부터 선택된 것인 치료제, 예방제 및/또는 진단제.
[10] [8]에 있어서, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환이 드라베 증후군, 레녹스-가스타우트 증후군, 웨스트 증후군 (점두 간질), 오타하라 증후군, 두스 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 에카르디 증후군, 파나이이오토풀로스 증후군, 코주니코우 증후군, 타시나리 증후군, 거쉬윈드 증후군, 편경련-편마비-간질 증후군, 내측 측두엽 간질, 구조적/대사적 원인에 의한 간질 (졸중 후 간질, 외상성 간질, 감염성 간질, 뇌혈관 장애와 연관된 간질, 뇌 종양과 연관된 간질, 신경변성 질환과 연관된 간질, 자가면역 장애와 연관된 간질 등), 및 선천성 기형, 선천성 대사 이상 (예를 들어, 페닐케톤뇨, 미토콘드리아 질환, 리소솜 질환, 스터지-웨버 증후군 등) 및 선천성 유전적 이상 (레트 증후군, 안젤만 증후군, 5p 증후군, 4p 증후군, 다운 증후군 등) 등으로부터 선택된 것인 치료제, 예방제 또는 진단제.
[11] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작에 대한 치료, 예방 및/또는 진단 제약 조성물.
[12] [11]에 있어서, 간질성 발작이 운동 개시 (자동증, 무긴장성 발작, 간대성 발작, 간질성 연축, 과다운동성 발작, 근간대성 발작 및 긴장성 발작 포함) 및 비-운동 개시 (자율신경성 발작, 행동 중지 발작, 인지적 발작, 정서적 발작 및 감각 발작 포함)를 갖는 초점 개시 발작 (부분 발작으로도 칭함), 및 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작 (부분 발작의 이차성 전반화); 운동 발작 (긴장성-간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 근간대성 발작, 근간대성-긴장성-간대성 발작, 근간대성-무긴장성 발작, 무긴장성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (전형적 결신 발작, 비정형 결신 발작, 근간대성 결신 발작 및 안검 근간대성 발작 포함)을 포함하는 전반화 개시 발작; 및 운동 발작 (긴장성-간대성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (행동 중지 발작 포함)을 포함하는 원인불명 개시의 발작으로부터 선택된 것인 조성물.
[13] [11]에 있어서, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환이 드라베 증후군, 레녹스-가스타우트 증후군, 웨스트 증후군 (점두 간질), 오타하라 증후군, 두스 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 에카르디 증후군, 파나이이오토풀로스 증후군, 코주니코우 증후군, 타시나리 증후군, 거쉬윈드 증후군, 편경련-편마비-간질 증후군, 내측 측두엽 간질, 구조적/대사적 원인에 의한 간질 (졸중 후 간질, 외상성 간질, 감염성 간질, 뇌혈관 장애와 연관된 간질, 뇌 종양과 연관된 간질, 신경변성 질환과 연관된 간질, 자가면역 장애와 연관된 간질 등), 및 선천성 기형, 선천성 대사 이상 (예를 들어, 페닐케톤뇨, 미토콘드리아 질환, 리소솜 질환, 스터지-웨버 증후군 등) 및 선천성 유전적 이상 (레트 증후군, 안젤만 증후군, 5p 증후군, 4p 증후군, 다운 증후군 등) 등으로부터 선택된 것인 조성물.
[14] 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작의 치료, 예방 및/또는 진단을 필요로 하는 인간에게 유효량의 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환에서의 발작을 치료, 예방 및/또는 진단하는 방법.
[15] [14]에 있어서, 간질성 발작이 운동 개시 (자동증, 무긴장성 발작, 간대성 발작, 간질성 연축, 과다운동성 발작, 근간대성 발작 및 긴장성 발작 포함) 및 비-운동 개시 (자율신경성 발작, 행동 중지 발작, 인지적 발작, 정서적 발작 및 감각 발작 포함)를 갖는 초점 개시 발작 (부분 발작으로도 칭함), 및 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작 (부분 발작의 이차성 전반화); 운동 발작 (긴장성-간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 근간대성 발작, 근간대성-긴장성-간대성 발작, 근간대성-무긴장성 발작, 무긴장성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (전형적 결신 발작, 비정형 결신 발작, 근간대성 결신 발작 및 안검 근간대성 발작 포함)을 포함하는 전반화 개시 발작; 및 운동 발작 (긴장성-간대성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (행동 중지 발작 포함)을 포함하는 원인불명 개시의 발작으로부터 선택된 것인 방법.
[16] [14]에 있어서, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환이 드라베 증후군, 레녹스-가스타우트 증후군, 웨스트 증후군 (점두 간질), 오타하라 증후군, 두스 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 에카르디 증후군, 파나이이오토풀로스 증후군, 코주니코우 증후군, 타시나리 증후군, 거쉬윈드 증후군, 편경련-편마비-간질 증후군, 내측 측두엽 간질, 구조적/대사적 원인에 의한 간질 (졸중 후 간질, 외상성 간질, 감염성 간질, 뇌혈관 장애와 연관된 간질, 뇌 종양과 연관된 간질, 신경변성 질환과 연관된 간질, 자가면역 장애와 연관된 간질 등), 및 선천성 기형, 선천성 대사 이상 (예를 들어, 페닐케톤뇨, 미토콘드리아 질환, 리소솜 질환, 스터지-웨버 증후군 등) 및 선천성 유전적 이상 (레트 증후군, 안젤만 증후군, 5p 증후군, 4p 증후군, 다운 증후군 등) 등으로부터 선택된 것인 방법.
[17] [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 있어서, 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작의 치료, 예방 및/또는 진단에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
[18] [17]에 있어서, 간질성 발작이 운동 개시 (자동증, 무긴장성 발작, 간대성 발작, 간질성 연축, 과다운동성 발작, 근간대성 발작 및 긴장성 발작 포함) 및 비-운동 개시 (자율신경성 발작, 행동 중지 발작, 인지적 발작, 정서적 발작 및 감각 발작 포함)를 갖는 초점 개시 발작 (부분 발작으로도 칭함), 및 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작 (부분 발작의 이차성 전반화); 운동 발작 (긴장성-간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 근간대성 발작, 근간대성-긴장성-간대성 발작, 근간대성-무긴장성 발작, 무긴장성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (전형적 결신 발작, 비정형 결신 발작, 근간대성 결신 발작 및 안검 근간대성 발작 포함)을 포함하는 전반화 개시 발작; 및 운동 발작 (긴장성-간대성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (행동 중지 발작 포함)을 포함하는 원인불명 개시의 발작으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
[19] [17]에 있어서, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환이 드라베 증후군, 레녹스-가스타우트 증후군, 웨스트 증후군 (점두 간질), 오타하라 증후군, 두스 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 에카르디 증후군, 파나이이오토풀로스 증후군, 코주니코우 증후군, 타시나리 증후군, 거쉬윈드 증후군, 편경련-편마비-간질 증후군, 내측 측두엽 간질, 구조적/대사적 원인에 의한 간질 (졸중 후 간질, 외상성 간질, 감염성 간질, 뇌혈관 장애와 연관된 간질, 뇌 종양과 연관된 간질, 신경변성 질환과 연관된 간질, 자가면역 장애와 연관된 간질 등), 및 선천성 기형, 선천성 대사 이상 (예를 들어, 페닐케톤뇨, 미토콘드리아 질환, 리소솜 질환, 스터지-웨버 증후군 등) 및 선천성 유전적 이상 (레트 증후군, 안젤만 증후군, 5p 증후군, 4p 증후군, 다운 증후군 등) 등으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 염.
[20] 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 의약의 제조에서의 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 염의 용도.
[21] [20]에 있어서, 간질성 발작이 운동 개시 (자동증, 무긴장성 발작, 간대성 발작, 간질성 연축, 과다운동성 발작, 근간대성 발작 및 긴장성 발작 포함) 및 비-운동 개시 (자율신경성 발작, 행동 중지 발작, 인지적 발작, 정서적 발작 및 감각 발작 포함)를 갖는 초점 개시 발작 (부분 발작으로도 칭함), 및 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작 (부분 발작의 이차성 전반화); 운동 발작 (긴장성-간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 근간대성 발작, 근간대성-긴장성-간대성 발작, 근간대성-무긴장성 발작, 무긴장성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (전형적 결신 발작, 비정형 결신 발작, 근간대성 결신 발작 및 안검 근간대성 발작 포함)을 포함하는 전반화 개시 발작; 및 운동 발작 (긴장성-간대성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (행동 중지 발작 포함)을 포함하는 원인불명 개시의 발작으로부터 선택된 것인 용도.
[22] [20]에 있어서, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환이 드라베 증후군, 레녹스-가스타우트 증후군, 웨스트 증후군 (점두 간질), 오타하라 증후군, 두스 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 에카르디 증후군, 파나이이오토풀로스 증후군, 코주니코우 증후군, 타시나리 증후군, 거쉬윈드 증후군, 편경련-편마비-간질 증후군, 내측 측두엽 간질, 구조적/대사적 원인에 의한 간질 (졸중 후 간질, 외상성 간질, 감염성 간질, 뇌혈관 장애와 연관된 간질, 뇌 종양과 연관된 간질, 신경변성 질환과 연관된 간질, 자가면역 장애와 연관된 간질 등), 및 선천성 기형, 선천성 대사 이상 (예를 들어, 페닐케톤뇨, 미토콘드리아 질환, 리소솜 질환, 스터지-웨버 증후군 등) 및 선천성 유전적 이상 (레트 증후군, 안젤만 증후군, 5p 증후군, 4p 증후군, 다운 증후군 등) 등으로부터 선택된 것인 용도.
본 발명의 화합물 및 그의 염은 간질성 발작, 경련성 발작 등을 수반하는 질환 등의 치료, 예방 및/또는 진단에 매우 효과적이다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 제약에서 활성 성분으로서 사용하는데 우수한 특색을 가지며, 예를 들어 부작용이 적고, 내약성, 안정성 (저장 안정성, 대사 안정성 등) 등과 같은 우수한 특색을 갖는다. 또한, 본 발명의 화합물 및 그의 염은 기존의 항간질 약물과 비교하여 광범위한 치료 스펙트럼을 갖는다.
본 명세서에서 사용되는 어구 및 용어는 하기에서 상세하게 설명된다.
"저급 알킬"은 C1-6 선형 또는 분지형 알킬일 수 있고, 구체적 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸 등이 포함된다.
또한, 1 내지 3개의 수소 원자가 중수소 원자로 치환된 저급 알킬이 포함된다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘이고, 플루오린, 염소 또는 아이오딘이 바람직하다. 플루오린 또는 염소가 보다 바람직하다.
"저급 알키닐"은 C2-6 선형 또는 분지형 알키닐일 수 있고, 구체적 예로는 에티닐, (1- 또는 2-)프로피닐, 1-메틸-(1- 또는 2-)프로피닐, 1-에틸-(1- 또는 2-)프로피닐, (1-, 2- 또는 3-)부티닐, (1-, 2-, 3- 또는 4-)펜티닐, (1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-)헥시닐 등이 포함된다.
"할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬"의 예로는 1 내지 4개의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알킬이 포함되고, 구체적 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 아이오도메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 4,4,4-트리클로로부틸, 4-플루오로부틸, 5-클로로펜틸, 3-클로로-2-메틸프로필, 5-브로모헥실, 5,6-디브로모헥실 등이 포함된다.
"저급 알킬렌"의 예로는 C1-6 선형 또는 분지형 알킬렌이 포함되고, 구체적 예로는 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 디메틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등이 포함된다.
본 명세서에서 정의된 각각의 기는 -O-, -CO-, -COO-, -S-, -SO-, -SO2-, -Si-, -O-CO- 등과 같은 링커를 통해 또 다른 기에 적절하게 결합될 수 있다.
본 발명의 화학식 [I]로 나타내어지는 화합물 (이하, "본 발명의 화합물 [I]"로 칭함)의 다양한 치환기는 이하에 설명된다.
본 발명의 화합물 [I]에서 고리 A는 페닐, 나프틸 또는 피리딜이고, 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 화합물 [I]에서 R1은 저급 알킬이고, 바람직하게는 C1-6 알킬, 또는 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
본 발명의 화합물 [I]에서 R2는 -O-저급 알킬이고, 바람직하게는 -O-C1-6 알킬, 또는 보다 바람직하게는 메톡시이다.
본 발명의 화합물 [I]에서 R3은 할로겐, 저급 알키닐, 할로겐으로 임의로 치환된 저급 알킬, 중수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -O-저급 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 -S-저급 알킬, 페닐, 펜타플루오로티오, -CN, -O-벤질 또는 -Si-모노-, 디- 또는 트리-저급 알킬이고, 여기서 디 또는 트리는 동일하거나 상이한 알킬일 수 있고, 바람직하게는 할로겐, 저급 알키닐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸티오이거나, 또는 보다 바람직하게는 플루오린, 염소, 에티닐, 메틸 또는 트리플루오로메틸티오이거나, 또는 보다 더 바람직하게는 플루오린, 에티닐 또는 메틸이다.
본 발명의 화합물 [I]에서 L은 결합, 저급 알킬렌, -O- 또는 -S-이고, 바람직하게는 결합 또는 -O-이거나, 또는 보다 바람직하게는 -O-이다.
본 발명의 화합물 [I]에서 n은 0 또는 1이고, 바람직하게는 0이다.
본 발명의 화합물 [I]에서 m은 0 또는 1이고, 바람직하게는 0이다.
본 발명의 화합물 [I]에서 q는 0, 1 또는 2이고, q가 2인 경우, 각각의 R3은 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기를 나타낸다. 바람직하게는 q는 1 또는 2이고, 보다 바람직하게는 q는 1이다.
본 발명의 화합물 [I]에서
Figure 112019131953972-pct00006
는 단일 결합 또는 이중 결합이고, 바람직하게는 단일 결합이다.
본 발명의 화합물 [I]에서, 제시된 바와 같은 상기 치환기에 대한 선택사항 및 바람직한 실시양태는 이들이 모순이 없는 조합인 한 이들 형태의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물 [I]의 바람직한 실시양태는 하기에 제공된다.
(1) 화학식 [I]에서 고리 A는 페닐이고, L은 -O-인 것.
(2) 화학식 [I]에서 R2는 -O-저급 알킬인 것.
(3) 화학식 [I]에서 R3은 할로겐, 저급 알키닐, 저급 알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -S-저급 알킬인 것.
화합물 [I]의 보다 바람직한 실시양태는 하기에 제공된다.
(1) 화학식 [I]에서 고리 A는 페닐이고, L은 -O-이고, n은 0인 것.
(2) 화학식 [I]에서 R2는 메톡시인 것.
(3) 화학식 [I]에서 R3은 할로겐 또는 저급 알킬인 것.
화합물 [I]의 보다 더 바람직한 실시양태는 하기에 제공된다.
(1) 화학식 [I]에서 L은 -O-이고, m 및 n은 각각 0이고,
Figure 112019131953972-pct00007
는 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 에티닐페닐, 메틸페닐, 트리플루오로메틸티오 또는 메틸- 및 플루오린-치환된 페닐인 것.
또한, 본 발명에서는, 하기 화합물 또는 그의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 바람직하다.
Figure 112019131953972-pct00008
Figure 112019131953972-pct00009
본 명세서에서, 제시된 바와 같은 본 발명의 화합물, 방법 및 조성물의 상이한 특색에 대한 선택사항 및 바람직한 실시양태는 이들이 모순이 없는 조합인 한 이들 상이한 특색에 대한 선택사항 및 바람직한 실시양태의 모든 가능한 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물 [I]의 제조 방법은 이하에 설명된다. 본 발명의 화합물 [I]은 예를 들어 하기 기재된 제조 방법에 기초하여 제조될 수 있다. 이하에 기재된 제조 방법은 예시이며, 화합물 [I]의 제조 방법은 이에 제한되지 않는다.
하기 반응식에서, 알킬화 반응, 가수분해 반응, 아미노화 반응, 에스테르화 반응, 아미드화 반응, 에테르화 반응, 친핵성 치환 반응, 부가 반응, 산화 반응, 환원 반응 등을 수행하는 경우, 이들 반응은 그 자체가 공지된 방법에 의해 수행된다. 이러한 방법의 예는 문헌 [Experimental Chemistry (Fifth Edition, edited by The Chemical Society of Japan, Maruzen Co., Ltd.); Organic Functional Group Preparations Second Edition, Academic Press, Inc., 1989; Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., 1989; 및 P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (Fourth Edition, 2006)] 등에 기재된 방법을 포함한다.
반응식 1
Figure 112019131953972-pct00010
(화학식에서, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 화합물 [I]에 포함되는 화합물 [Ia]는 상기 반응식 1에 나타낸 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 화합물 [III] (아크릴산)을 화합물 [II]의 아미노 기에 1,4-부가하여 첨가하고, 이어서 생성물의 아미노 기를 우레아에 의해 우레아 유도체로 변환시키고, 이어서 이를 고리화 (분자내 아미드화)하여 화합물 [Ia]를 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용되는 "용매"는 반응에서 불활성인 임의의 용매일 수 있고, 그의 예로는 물, 에테르 (예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 할로탄화수소 (예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 또는 사염화탄소), 방향족 탄화수소 (예컨대, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌), 저급 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올) 및 극성 용매 (예컨대, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리딘 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 헥사메틸인산 트리아미드 또는 아세토니트릴)이 포함된다. 이들 용매 중 1종 단독 또는 2종 이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 반응에서 사용되는 "산"은 예를 들어 무기산, 유기산 등일 수 있다. "무기산"의 예로는 염산, 황산, 질산, 브로민화수소산 및 인산이 포함된다. "유기산"의 예로는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 프탈산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 10-캄포르술폰산이 포함된다.
다른 반응 조건 (반응 온도, 반응 시간 등)은 공지된 1,4-부가 반응 및 아미드화 반응에 기초하여 적절하게 선택될 수 있다.
반응식 2
Figure 112019131953972-pct00011
(화학식에서, X는 이탈기이고, L1은 -O-, -S- 또는 저급 알킬렌이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음)
본 발명의 화합물 [I]에 포함되는 화합물 [Ib]는 반응식 2로 나타내어지는 반응에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로, 화합물 [V]의 이탈기 X를 해리하고, 화합물 [IV]로 치환시켜 화합물 [Ib]를 제조한다.
상기 반응에 사용되는 "이탈기"의 예로는 할로겐, C1-18 알칸술포닐, 저급 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 아르알킬술포닐옥시, 퍼할로메탄술포닐옥시, 술포니오, 톨루엔술폭시 등이 포함된다. 반응에서 바람직한 이탈기의 예로는 할로겐이 포함된다.
"할로겐"의 예로는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘이 포함된다.
"C1-18 알칸술포닐"의 예로는 C1-18 선형 또는 분지형 알칸술포닐을 포함하고, 구체적 예로는 메탄술포닐, 1-프로판술포닐, 2-프로판술포닐, 부탄술포닐, 시클로헥산술포닐, 도데칸술포닐, 옥타데칸술포닐 등이 포함된다.
"저급 알칸술포닐옥시"의 예로는 C1-6 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시를 포함하고, 구체적 예로는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 1-프로판술포닐옥시, 2-프로판술포닐옥시, 1-부탄술포닐옥시, 3-부탄술포닐옥시, 1-펜탄술포닐옥시, 1-헥산술포닐옥시 등이 포함된다.
"아렌술포닐옥시"의 예로는, 페닐 고리 상에 할로겐, 니트로, C1-6 선형 또는 분지형 알콕시 및 C1-6 선형 또는 분지형 알킬 기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 나프탈렌술포닐옥시 및 벤젠술포닐옥시가 포함된다. 이들 "치환기를 가질 수 있는 벤젠술포닐옥시"의 구체적 예로는 벤젠술포닐옥시, 4-메틸벤젠술포닐옥시, 2-메틸벤젠술포닐옥시, 4-니트로벤젠술포닐옥시, 4-메톡시벤젠술포닐옥시, 2-니트로벤젠술포닐옥시, 3-클로로벤젠술포닐옥시 등이 포함된다. "나프탈렌술포닐옥시"의 구체적 예로는 α-나프탈렌술포닐옥시, β-나프탈렌술포닐옥시 등이 포함된다.
"아르알칸술포닐옥시"의 예로는 페닐 고리 상에 할로겐, 니트로, C1-6 선형 또는 분지형 알콕시 및 C1-6 선형 또는 분지형 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 나프틸-치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시 및 페닐-치환된 C1-6 선형 또는 분지형 알칸술포닐옥시가 포함된다. 이들 "페닐-치환된 알칸술포닐옥시"의 구체적 예로는 페닐메탄술포닐옥시, 2-페닐에탄술포닐옥시, 4-페닐부탄술포닐옥시, 4-톨릴메탄술포닐옥시, 2-톨릴메탄술포닐옥시, (4-니트로페닐)메탄술포닐옥시, (4-메톡시페닐)메탄술포닐옥시, (3-클로로페닐)메탄술포닐옥시 등이 포함된다. "나프틸-치환된 알칸술포닐옥시"의 예로는 α-나프틸메탄술포닐옥시, β-나프틸메탄술포닐옥시 등이 포함된다.
"퍼할로알칸술포닐옥시" 기의 구체적 예는 트리플루오로메탄술포닐옥시이다.
"술포니오"의 구체적 예로는 디메틸술포니오, 디에틸술포니오, 디프로필술포니오, 디(2-시아노에틸)술포니오, 디(2-니트로에틸)술포니오, 디-(아미노에틸)술포니오, 디(2-메틸아미노에틸)술포니오, 디-(2-디메틸아미노에틸)술포니오, 디-(2-히드록시에틸)술포니오, 디-(3-히드록시프로필)술포니오, 디-(2-메톡시에틸)술포니오, 디-(2-카르바모일에틸)술포니오, 디-(2-카르복시에틸)술포니오, 디-(2-메톡시카르보닐에틸)술포니오, 디페닐술포니오 등이 포함된다.
상기 반응에 사용되는 "용매"로는 반응에서 불활성인 임의의 용매일 수 있고, 그의 예로는 물, 에테르 (예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 및 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 할로탄화수소 (예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 사염화탄소), 방향족 탄화수소 (예컨대 벤젠, 톨루엔 및 크실렌), 저급 알콜 (예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올) 및 극성 용매 (예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리딘 (NMP), 디메틸 술폭시드 (DMSO), 헥사메틸인산 트리아미드 및 아세토니트릴)이 포함된다. 이들 용매 중 1종 단독 또는 2종 이상의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 반응에 사용되는 "염기"는 무기 염기, 유기 염기 등일 수 있다. "무기 염기"의 예로는 알칼리 금속 수산화물 (예컨대 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물 (예컨대 수산화마그네슘 및 수산화칼슘), 알칼리 금속 탄산염 (예컨대 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리 토금속 탄산염 (예컨대 탄산마그네슘 및 탄산칼슘), 알칼리 금속 중탄산염 (예컨대 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨) 등이 포함된다. "유기 염기"의 예로는 트리알킬아민 (예컨대 트리메틸아민 및 트리에틸아민), 피콜린, 및 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 등이 포함된다.
다른 반응 조건 (반응 온도, 반응 시간 등)은 공지된 친핵성 반응에 기초하여 적절하게 결정될 수 있다.
상기 반응식의 각각의 반응에서, 반응 생성물은 반응 용액의 형태 또는 조 생성물로서 그대로 다음 반응에 사용될 수 있지만, 또한 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고 통상의 분리 기술에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 통상의 분리 기술의 예로는 재결정화, 증류 및 크로마토그래피가 포함된다.
상기 단계의 각각에서 출발 원료 화합물, 중간체 화합물 및 목적 화합물, 및 본 발명의 화합물 [I] 자체는 모두 기하 이성질체, 입체이성질체, 광학 이성질체 및 호변이성질체를 포함한다. 각각의 이성질체는 통상의 광학 분해 방법에 의해 분리될 수 있다. 이들은 또한 적합한 광학 활성을 갖는 원료 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]은 상기 반응식에 나타낸 합성 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적인 제조 방법이 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물 [I]의 제조에 사용되는 원료 화합물은 시판 화합물일 수 있거나, 또는 공지의 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 각각의 단계에서의 출발 원료 화합물 및 목적 화합물은 적절한 염의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 염의 예로는 하기 본 발명의 화합물 [I]의 염의 예로서 주어진 것과 유사한 염이 포함된다.
각각의 단계에서 수득된 화합물 또는 시판 제품이 유리 화합물인 경우, 이들은 공지된 방법에 의해 목적 염으로 전환될 수 있다. 각각의 단계에서 수득된 화합물 또는 시판 제품이 염인 경우, 이들은 공지된 방법에 의해 유리 형태로 또는 다른 목적 염으로 변환될 수 있다.
본 발명의 화합물 [I]은 또한 제약상 허용되는 염인 실시양태를 포함하고, 일부 경우에 화합물은 또한 산 부가염 또는 염기와의 염을 치환기의 종류에 따라 형성할 수 있다. 여기서 "산"의 예로는 무기산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 질산, 황산 및 인산; 및 유기 산 예컨대 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 시트르산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산, 말산, 락트산 등이 포함된다. "염기"의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨; 유기 염기 예컨대 메틸아민, 디에틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 구아니딘, 피리딘, 피콜린 및 콜린; 및 암모늄 염 등이 포함된다. 화합물은 또한 아미노산 예컨대 리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 화합물 [I]의 및 그의 염, 다양한 수화물, 용매화물 및 결정 다형성 물질을 포함한다.
본 발명의 화합물 [I]은 또한 1개 이상의 원자가 1개 이상의 동위원소 원자로 치환된 화합물을 포함한다. 동위원소 원자의 예로는 중수소 (2H), 삼중수소 (3H), 13C, 15N, 18O 등이 포함된다.
본 발명의 화합물 [I]은 제약상 허용되는 전구약물을 포함한다. 전구약물을 제조하도록 변형될 수 있는 치환기의 예로는 반응성 관능기 예컨대 -OH, -COOH, 아미노 등이 포함된다. 이들 관능기의 변형 기는 본 명세서에서 "치환기"로부터 적절하게 선택된다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 제약상 허용되는 공-결정 또는 공-결정 염의 형태일 수 있다. 여기서 공-결정 또는 공-결정 염은 각각 상이한 물리적 특성 (예컨대 구조, 융점, 용융열 등)을 갖는 2종 이상의 독립적인 고체의 실온에서 구성된 결정질 물질을 의미한다. 공-결정 및 공-결정 염은 널리 공지된 공-결정화 방법에 의해 적절하게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 및 그의 염은 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환에서의 발작의 치료, 예방 및/또는 진단에서 우수한 효과를 갖는다. 용어 간질성 발작은 하기 분류된 발작 유형 중 어느 것에도 적용가능하다: 운동 개시 (자동증, 무긴장성 발작, 간대성 발작, 간질성 연축, 과다운동성 발작, 근간대성 발작 및 긴장성 발작 포함) 및 비-운동 개시 (자율신경성 발작, 행동 중지 발작, 인지적 발작, 정서적 발작 및 감각 발작 포함)를 갖는 초점 개시 발작 (부분 발작으로도 칭함), 및 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작 (부분 발작의 이차성 전반화); 운동 발작 (긴장성-간대성 발작, 간대성 발작, 긴장성 발작, 근간대성 발작, 근간대성-긴장성-간대성 발작, 근간대성-무긴장성 발작, 무긴장성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (전형적 결신 발작, 비정형 결신 발작, 근간대성 결신 발작 및 안검 근간대성 발작 포함)을 포함하는 전반화 개시 발작; 및 운동 발작 (긴장성-간대성 발작 및 간질성 연축 포함) 및 비-운동 발작 (행동 중지 발작 포함)을 포함하는 원인불명 개시의 발작.
간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환의 예로는 드라베 증후군, 레녹스-가스타우트 증후군, 웨스트 증후군 (점두 간질), 오타하라 증후군, 두스 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라스무센 증후군, 에카르디 증후군, 파나이이오토풀로스 증후군, 코주니코우 증후군, 타시나리 증후군, 거쉬윈드 증후군, 편경련-편마비-간질 증후군, 내측 측두엽 간질, 구조적/대사적 원인에 의한 간질 (졸중 후 간질, 외상성 간질, 감염성 간질, 뇌혈관 장애와 연관된 간질, 뇌 종양과 연관된 간질, 신경변성 질환과 연관된 간질, 자가면역 장애와 연관된 간질 등), 및 선천성 기형, 선천성 대사 이상 (예를 들어, 페닐케톤뇨, 미토콘드리아 질환, 리소솜 질환, 스터지-웨버 증후군 등) 및 선천성 유전적 이상 (레트 증후군, 안젤만 증후군, 5p 증후군, 4p 증후군, 다운 증후군 등)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태의 치료, 예방 및/또는 진단에 효과적이다. 본 발명에서, 다중 약물 내성 발작 및 불응성 발작은 1 또는 2종 이상의 항간질 약물이 상기 기재된 바와 같은 간질성 발작의 유형에 관계없이 효과적이지 않거나 또는 불충분하게 효과적이기 때문에 제어될 수 없는 발작으로 정의된다.
또한, 본 발명의 화합물 [I] 및 그의 염은 제약에서의 활성 성분으로서 사용하는데 우수한 특색을 가지며, 예를 들어 부작용이 적고, 내약성, 안정성 (저장 안정성, 대사 안정성 등) 등과 같은 우수한 특색을 갖는다. 이러한 군의 본 발명의 화합물은 또한 통상적인 약물 요법이 성공적이지 않은 불응성 간질성 발작에 대한 예방제 및/또는 치료제로서 효과를 갖는다.
다음으로, 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염을 활성 성분으로서 함유하는 의약 제제 (이하, "제약 조성물"로도 칭함)가 설명된다.
의약 제제는 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염을 통상의 의약 제제의 형태로 제제화함으로써 수득되고, 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체를 사용하여 제조된다. 담체의 예로는 통상 사용되는 희석제 또는 부형제, 예컨대 충전제, 벌킹제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제 등이 포함된다.
이러한 의료 제제는 치료 목적에 따른 다양한 형태로부터 선택될 수 있고, 그의 예로는 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 에멀젼, 과립, 캡슐, 좌제, 주사 (액체, 현탁액 등) 등을 포함한다.
정제의 형태로 제제를 성형하는 경우 광범위한 공지된 담체가 사용될 수 있고, 그의 예로는 부형제 예컨대 락토스; 결합제 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 붕해제 예컨대 전분; 흡수 보조제 예컨대 소듐 라우릴 술페이트; 함습제 예컨대 글리세린 및 전분; 흡착제 예컨대 콜로이드성 규산; 및 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜 등이 포함된다.
또한, 정제는 필요에 따라 통상의 코팅, 예컨대 예를 들어 당-코팅된 정제, 젤라틴-코팅된 정제, 장용 코팅된 정제, 필름-코팅된 정제, 이중 정제 또는 다층 정제에 의해 정제로 제조될 수 있다.
제제를 환제 형태로 성형하는 경우 광범위한 공지된 담체가 사용될 수 있고, 그의 예로는 부형제, 예컨대 글루코스; 결합제 예컨대 아라비아 검 분말; 및 붕해제 예컨대 라미나란 등이 포함된다.
액체, 에멀젼 또는 현탁액으로서 제제를 형성하는 경우 광범위한 공지된 희석제가 사용될 수 있으며, 그의 예로는 물 등이 포함된다. 통상적인 가용화제 및 완충제 뿐만 아니라 필요에 따라 착색제, 보존제, 방향족화합물, 향미제, 감미제 및 다른 약물 등이 또한 포함될 수 있다.
제제를 좌제로서 형성하는 경우 광범위한 공지된 담체가 사용될 수 있고, 그의 예로는 코코아 버터 등이 포함된다.
제제가 주사인 경우, 액체, 에멀젼 또는 현탁액은 바람직하게는 멸균되고, 또한 바람직하게는 혈액과 등장성이다. 등장성 주사를 제조하기에 충분한 양의 염화나트륨이 주사에 포함될 수 있고, 또 다른 약물, 진정제 등이 또한 포함될 수 있다.
의약 제제에 함유되는 화합물 [I] 또는 그의 염의 양은 특별히 제한되지 않으며, 광범위하게 선택될 수 있지만, 통상적으로 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 의약 제제 중 1% 내지 70%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 제제의 투여 방법은 특별히 제한되지 않고, 투여 형태, 환자의 연령 및 성별, 질환 상태 및 다른 상태에 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 이는 정제, 환제, 액체, 현탁제, 에멀젼, 과립 또는 캡슐의 형태로 경구 투여될 수 있다. 주사인 경우, 이는 단독으로 또는 통상적인 대체 유체 예컨대 글루코스 또는 아미노산과의 혼합물로 정맥내 투여될 수 있거나, 또는 그 자체가 필요에 따라 근육내로, 피내로, 피하로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 좌제의 경우에, 이는 직장 내에 투여될 수 있다.
의료 제제의 용량은 투여 방법, 환자의 연령 및 성별, 질환의 중증도 및 다른 상태에 따라 선택될 수 있지만, 통상적으로 체중 1 kg 당 0.01 내지 100 mg 또는 바람직하게는 0.1 내지 50 mg가 1일 1회 이상 투여로 투여될 수 있다.
이러한 용량은 다양한 상태에 의해 영향을 받고, 일부 경우에 상기 언급된 범위 미만의 용량이 충분할 수 있는 한편, 다른 경우에는 상기 언급된 범위를 초과하는 용량이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염은 화합물 [I]이 효과적인 것으로 생각되는 질환에 대한 다양한 치료제 또는 예방제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 조합된 사용은 동시 투여에 의해, 또는 별도의 투여에 의해 연속적으로 또는 그 사이에 적합한 간격을 두고 사용될 수 있다. 동시에 투여되는 제제는 개별적으로 또는 조합으로 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염을 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 함유하는 제약 조성물이 본 발명의 한 실시양태에 의해 제공된다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염을 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 함유하는, 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작에 대한 치료, 예방 및/또는 진단제를 제공한다.
또 다른 실시양태는 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염을 제약상 허용되는 담체 및/또는 부형제와 함께 함유하는, 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작에 대한 치료, 예방 및/또는 진단 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 실시양태는 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작의 치료, 예방 및/또는 진단을 필요로 하는 인간에게 유효량의 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료, 예방 및/또는 진단 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태는 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작의 치료, 예방 및/또는 진단에 사용하기 위한 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염을 제공한다.
또 다른 실시양태는 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작을 치료, 예방 및/또는 진단하기 위한 약물의 제조에서의 본 발명의 화합물 [I] 또는 그의 염의 용도를 제공한다.
[실시예]
이하에서는 하기 시험예, 참조예 및 실시예를 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들은 본 발명을 제한하는 것은 아니고, 이들은 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않는 정도로 변경될 수 있다.
하기 약어가 본 기재에서 사용된다.
REX: 참조예 번호
EX: 실시예 번호
STR: 구조식 (화학식에서, 표지 "키랄"은 구조의 절대 배위를 나타냄)
RProp: 제조 방법 (숫자는, 화합물이 그 숫자를 참조예 번호로서 갖는 참조예 화합물과 동일한 방식으로 상응하는 원료를 사용하여 제조하였음을 나타냄)
Prop: 제조 방법 (숫자는 화합물이 그 숫자를 실시예 번호로서 갖는 실시예 화합물과 동일한 방식으로 상응하는 원료를 사용하여 제조하였음을 나타냄)
데이터: 물리적 특성 데이터 (NMR1: 디메틸술폭시드-d6 중 1H-NMR에서의 δ (ppm); NMR2: CDCl3 중 1H-NMR에서의 δ (ppm)
Ph: 페닐
9-BBN: 9-보라비시클로[3.3.1]노난
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센
DIBOC: 디-t-부틸 디카르보네이트
WSC: 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
NCS: N-클로로숙신이미드
DCC: 디시클로헥실카르보디이미드
DHP: 3,4-디히드로-2H-피란
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
ZCl: 벤질 클로로포르메이트
PPTS: 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
MCPBA: m-클로로퍼벤조산
BBr3: 삼브로민화붕소
n-BuLi: n-부틸 리튬
NaH: 수소화나트륨
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
KOtBu: 칼륨 t-부톡시드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
LHMDS: 리튬 헥사메틸디실라지드
NaOtBu: 소듐 t-부톡시드
DIBAL: 디이소부틸 알루미늄 히드라이드
LAH: 수소화알루미늄리튬
NaBH4: 수소화붕소나트륨
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
AcOEt: 에틸 아세테이트
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
Et2O: 디에틸 에테르
MeOH: 메탄올
EtOH: 에탄올
헥산: n-헥산
IPA: 2-프로판올
IPE: 디이소프로필 에테르
MeCN: 아세토니트릴
MEK: 2-부타논
NMP: N-메틸피롤리돈
PEG: 폴리에틸렌 글리콜
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오르아세트산
THF: 테트라히드로푸란
AcOH: 아세트산
HCl: 염산
KOH: 수산화칼륨
LiOH: 수산화리튬
NaOH: 수산화나트륨
K3PO4: 인산삼칼륨
Cs2CO3: 탄산세슘
K2CO3: 탄산칼륨
KHCO3: 중탄산칼륨
NaHCO3: 중탄산나트륨
AcONa: 아세트산나트륨
하기 실시예에서, "실온"은 보통 약 10℃ 내지 약 35℃를 나타낸다. 혼합 용매에 대해 지시된 비는 달리 명시되지 않는 한 부피 비이다. 백분율은 달리 명시되지 않는 한 중량%를 나타낸다.
1H NMR (양성자 핵 자기 공명) 스펙트럼은 푸리에 변환 유형 NMR (브루커 아방스 300 (300 MHz), 브루커 아방스 500 (500 MHz), 브루커 아방스 III 400 (400 MHz) 또는 브루커 아방스 III 500 (500 MHz) 중 임의의 것을 사용함)에 의해 측정하였다.
실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 대해 염기성 겔이 기재되는 경우, 아미노프로필실란 결합된 실리카 겔이 사용된다.
화합물의 절대 배위는 공지된 X-선 결정 구조 분석 방법 (예를 들어, 문헌 [Shigeru Oba and Shigenobu Yano, "Basic Course for Chemists 12, X-ray Crystal Structure Analysis" (First Edition, 1999)])에 의해 결정하거나, 또는 시(Shi) 비대칭 에폭시화의 경험칙 (Waldemar Adam, Rainer T. Fell, Chantu R. Saha-Moller and Cong-Gui Zhao : Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 397-401 Yuanming Zhu, Yong Tu, Hongwu Yu, Yian Shi: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 2437-2440)으로부터 추정하였다.
[참조예]
참조예 1
5-니트로-2-페녹시피리미딘
Figure 112019131953972-pct00012
페놀 (6.61 mL) 및 K2CO3 (12.99 g)을 DMF (80 mL) 중에 현탁시키고, 2-클로로-5-니트로피리미딘 (10 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 고체를 물로 세척하여 목적 화합물 (6.55 g)을 수득하였다.
NMR2: 7.17-7.24(2H, m), 7.31-7.39(1H, m), 7.45-7.53(2H, m), 9.33(2H, s).
참조예 2
2-페녹시피리미딘-5-아민
Figure 112019131953972-pct00013
5-니트로-2-페녹시피리미딘 (7.45 g) 및 50% 수성 10% Pd/C (3 g)를 EtOH (100 mL) 중에 현탁시키고, 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 생성된 고체를 IPE로 세척하여 목적 화합물 (4.73 g)을 수득하였다.
NMR2: 3.50(2H, brs), 7.13-7.24(3H, m), 7.35-7.45(2H, m), 8.07(2H, s).
참조예 3
2-(2-플루오로페녹시)-5-니트로피리미딘
Figure 112019131953972-pct00014
o-플루오로페놀 (6.71 mL) 및 K2CO3 (12.99 g)을 DMF (100 mL) 중에 현탁시키고, 그 후에 2-클로로-5-니트로피리미딘 (10 g)을 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 고체를 물로 세척하여 목적 화합물 (13.67 g)을 수득하였다.
NMR2: 7.20-7.38(4H, m), 9.33(2H, s).
참조예 4
2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-5-아민
Figure 112019131953972-pct00015
2-(2-플루오로페녹시)-5-니트로피리미딘 (13.67 g) 및 50% 수성 10% Pd/C (3 g)를 EtOH (130 mL) 중에 현탁시키고, 수소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 생성된 고체를 IPE로 세척하여 목적 화합물 (8.25 g)을 수득하였다.
NMR2: 3.51(2H, brs), 7.13-7.30(4H, m), 8.05(2H, s).
참조예 5
2-(3-플루오로페녹시)-5-니트로피리미딘
Figure 112019131953972-pct00016
m-플루오로페놀 (5.45 mL) 및 K2CO3 (10.40 g)을 DMF (80 mL) 중에 현탁시키고, 2-클로로-5-니트로피리미딘 (8 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 AcOEt로 추출하고, 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 (8.63 g)을 수득하였다.
NMR2: 6.93-7.12(3H, m), 7.38-7.48(1H, m), 9.34(2H, s).
참조예 6
2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-아민
Figure 112019131953972-pct00017
2-(3-플루오로페녹시)-5-니트로피리미딘 (8.65 g) 및 50% 수성 10% Pd/C (3 g)를 EtOH (100 mL) 중에 현탁시키고, 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (DMC/AcOEt = 10:1→1:1)에 의해 정제한 다음, 생성된 고체를 헥산으로 세척하여 목적 화합물 (3.77 g)을 수득하였다.
NMR2: 3.55(2H, brs), 6.86-7.00(3H, m), 7.30-7.39(1H, m), 8.08(2H, s).
참조예 7
1-[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00018
5-브로모-2-(메틸티오)피리미딘 (2.77 g), 우라실 (2.27 g), 아이오딘화구리 (0.257 g), 피콜린산 (0.33 g) 및 K3PO4 (5.73 g)의 혼합물을 DMSO (30 mL) 중에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 150℃에서 밤새 교반하였다. 수성 시트르산 용액을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 10:1→0:1)에 의해 정제하여 목적 화합물 (577 mg)을 수득하였다.
NMR1: 2.56(3H, s), 5.77(1H, d, J=7.9Hz), 7.80(1H, d, J=7.9Hz), 8.76(2H, s), 11.62(1H, brs).
참조예 8
2-(도데실티오)-5-니트로피리미딘
Figure 112019131953972-pct00019
도데실메르캅탄 (24.77 mL)을 DMF (150 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 60% NaH (4.14 g)를 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 2-클로로-5-니트로피리미딘 (15 g)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 고체를 물로 세척하여 목적 화합물 (26.01 g)을 수득하였다.
NMR2: 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 1.18-1.38(16H, m), 1.38-1.50(2H, m), 1.64-1.76(2H, m), 3.23(2H, t, =7.5Hz), 9.23(2H, s).
참조예 9
2-(도데실티오)피리미딘-5-아민
Figure 112019131953972-pct00020
2-(도데실티오)-5-니트로피리미딘 (26.01 g)을 EtOH (250 mL) 중에 용해시키고, 염화암모늄 (25.6 g) 수용액 (100 mL) 및 아연 분말 (52.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 교반하였다. AcOEt을 반응 용액에 첨가하고, 밤새 교반한 후, 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 4:1→1:1)에 의해 정제하고, 헥산으로 세척하여 목적 화합물 (20.17 g)을 수득하였다.
NMR2: 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 1.15-1.40(16H, m), 1.40-1.51(2H, m), 1.62-1.81(2H, m), 3.10(2H, t, J=7.4Hz), 3.49(2H, brs), 8.08(2H, s).
참조예 10
1-[2-(도데실티오)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00021
2-(도데실티오)피리미딘-5-아민 (11 g)을 톨루엔 (100 mL) 중에 용해시키고, 아크릴산 (3.83 mL)을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 AcOH (100 mL) 중에 용해시키고, 우레아 (3.35 g)를 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 생성된 결정을 여과하였다. 생성된 고체를 10% MeOH/DCM 혼합 용액에 용해시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOH로 세척하여 목적 화합물 (5.67 g)을 수득하였다.
NMR2: 0.88(3H, t, J=7.0Hz), 1.17-1.38(16H, m), 1.38-1.50(2H, m), 1.68-1.79(2H, m), 2.89(2H, t, J=6.7Hz), 3.14(2H, t, J=7.4Hz), 3.88(2H, t, J=6.7Hz), 7.48(1H, brs), 8.52(2H, s).
참조예 11
1-[2-(도데실술포닐)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00022
1-[2-(도데실티오)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (7.17 g)을 DCM (80 mL) 중에 현탁시키고, 냉각시키고, 그 후 수성 77% MCPBA (10.23 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 디메틸술피드를 반응 용액에 첨가하고, 교반하고, 그 후 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, DCM을 감압 하에 증류시켰다. 생성된 고체를 물로 세척하여 목적 화합물 (7.15 g)을 수득하였다.
NMR1: 0.85(3H, t, J=7.1Hz), 1.15-1.45(18H, m), 1.60-1.73(2H, m), 2.78(2H, t, J=6.6Hz), 3.53-3.61(2H, m), 4.01(2H, t, J=6.6Hz), 9.08(2H, s), 10.83(1H, brs).
참조예 12
1-[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00023
2-(메틸티오)피리미딘-5-아민 (4.61 g)을 물 (25 mL) 중에 현탁시키고, 아크릴산 (4.48 mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 중에서 70℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 AcOH (25 mL) 중에 용해시키고, 우레아 (2.94 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 4:1→0:1)에 의해 정제하고, EtOH로 세척하여 목적 화합물 (478 mg)을 수득하였다.
NMR2: 2.58(3H, s), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 7.61(1H, brs), 8.54(2H, s).
참조예 13
1-[2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00024
1-[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (520 mg)을 DCM (10 mL) 중에 현탁시키고, 수성 77% MCPBA (1174 mg)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 중에서 실온에서 밤새 교반하였다. 디메틸술피드를 반응 용액에 첨가하고, 교반하고, 고체를 DCM으로 세척하여 목적 화합물 (449 mg)을 수득하였다.
NMR1: 2.78(2H, t, J=6.6Hz), 3.42(3H, s), 4.01(2H, t, J=6.6Hz), 9.08(2H, s), 10.82(1H, brs).
참조예 14
디에틸 2-(5-니트로피리미딘-2-일)-2-페닐말로네이트
Figure 112019131953972-pct00025
디에틸페닐 말로네이트 (21.64 mL)를 DMF (100 mL) 용액 중에 현탁시키고, 얼음을 냉각시키고, 60% NaH (4.02 g)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 2-클로로-5-니트로피리미딘 (8.0 g)을 첨가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 95:5→75:25)에 의해 정제하여 목적 화합물 (10.04 g)을 수득하였다.
NMR2:1.29(6H, t, J=7.1Hz), 4.37(4H, q, J=7.1Hz), 7.31-7.40(3H, m), 7.43-7.50(2H, m), 9.46(2H, s).
참조예 15
2-벤질피리미딘-5-아민
Figure 112019131953972-pct00026
디에틸 2-(5-아미노피리미딘-2-일)-2-페닐말로네이트 (1.13 g)를 에틸렌 글리콜 (10 mL) 중에 용해시키고, 5 M NaOH 수용액 (3.43 mL)을 첨가하고, 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 시트르산 수용액을 첨가하여 반응 용액을 중화시키고, 이어서 이를 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 1:1→0:1)에 의해 정제하여 목적 화합물 (502 mg)을 수득하였다.
NMR2: 3.59(2H, brs), 4.18(2H, s), 7.16-7.24(1H, m), 7.26-7.35(4H, m), 8.14-8.19(2H, m).
참조예 16 내지 36의 화합물을 참조예 1 및 2로서 각각 제조하였다.
참조예 16 내지 36의 화합물에 대한 구조식 및 생리화학적 데이터가 표 1-1 및 1-2에 각각 제시된다.
[표 1-1]
Figure 112019131953972-pct00027
[표 1-2]
Figure 112019131953972-pct00028
실시예 1
1-(2-페녹시피리미딘-5-일)-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00029
2-페녹시피리미딘-5-아민 (1.00 g) 및 아크릴산 (1.10 mL)을 톨루엔 (10 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 AcOH (10 mL) 중에 용해시키고, 우레아 (642 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (AcOEt/MeOH = 1:0→9:1)에 의해 정제하고, 생성된 고체를 EtOH로 세척하여 목적 화합물 (233 mg)을 수득하였다.
NMR2: 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.88(2H, t, J=6.7Hz), 7.17-7.24(2H, m), 7.26-7.33(1H, m), 7.40-7.49(2H, m), 7.54(1H, brs), 8.55(2H, s).
실시예 2
1-[2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00030
2-(2-플루오로페녹시)피리미딘-5-아민 (1.00 g) 및 아크릴산 (0.67 mL)을 프로피오니트릴 (10 mL) 중에 용해시키고, 110℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 AcOH (10 mL) 중에 용해시키고, 우레아 (585 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 1:1→0:1)에 의해 정제하고, 생성된 고체를 EtOH로 세척하여 목적 화합물 (289 mg)을 수득하였다.
NMR2: 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 7.12-7.34(4H, m), 7.59(1H, brs), 8.55(2H, s).
실시예 3
1-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00031
2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-아민 (500 mg) 및 아크릴산 (0.50 mL)을 톨루엔 (2.5 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 AcOH (2.5 mL) 중에 용해시키고, 우레아 (293 mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2일 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (DCM/AcOEt = 4:1→1:1)에 의해 정제하고, 생성된 고체를 IPE로 세척하여 목적 화합물 (63 mg)을 수득하였다.
NMR2: 2.91(2H, t, J=6.7 Hz), 3.90(2H, t, J=6.7 Hz), 6.92-7.08(3H, m), 7.34-7.48(1H, m), 7.58(1H, brs), 8.57(2H, s).
실시예 4
1-(2-페녹시피리미딘-5-일)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00032
1-[2-(메틸티오)피리미딘-5-일]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (440 mg)을 DCM (10 mL) 중에 현탁시키고, 수성 77% MCPBA (1002 mg)를 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 디메틸 술피드를 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 그 후 잔류물을 DMF (4 mL) 중에 용해시키고페놀 (0.33 mL) 및 K2CO3 (772 mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 이를 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산/AcOEt = 1:1→0:1)에 의해 정제하고, 생성된 고체를 IPE로 세척하고, 수성 EtOH로부터 재결정화하여 목적 화합물 (270 mg)을 수득하였다.
NMR2: 5.93(1H, dd, J=2.2Hz, 8.0Hz), 7.19-7.27(3H, m), 7.27-7.35(1H, m), 7.42-7.51(2H, m), 8.46(1H, brs), 8.59(2H, s).
실시예 5
1-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-일]-3-메틸-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00033
1-[2-(3-플루오로페녹시)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (500 mg) 및 K2CO3 (343 mg)을 DMF (5 ml) 중에 현탁시키고, 메틸 아이오다이드 (0.11 mL)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 이어서 이를 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 목적 화합물 (197 mg)을 수득하였다.
NMR2: 2.94(2H, t, J=6.7 Hz), 3.25(3H, s), 3.83(2H, t, J=6.7 Hz), 6.92-7.08(3H, m), 7.35-7.45(1H, m), 8.55(2H, s).
실시예 6
1-[2-(3-플루오로-2-메틸페녹시)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00034
1-[2-(도데실술포닐)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (500 mg), 3-플루오로-2-메틸페놀 (193 mg) 및 K2CO3 (244 mg)을 DMF (7 mL) 중에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 실온에서 교반하고, 이어서 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 고체를 물로 세척하여 목적 화합물 (143 mg)을 수득하였다.
NMR2: 2.12(3H, d, J=1.8Hz), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.89(2H, t, J=6.7Hz), 6.93(1H, d, J=8.2Hz), 6.95-7.03(1H, m), 7.18-7.27(1H, m), 7.61(1H, brs), 8.55(2H, s).
실시예 7
1-[2-(3-에틸페녹시)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00035
1-[2-(3-에티닐페녹시)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (312 mg)을 혼합된 EtOH/THF (5/5 mL) 용액 중에 용해시키고, 수성 10% Pd/C (108 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, AcOEt로 세척하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 1:1→0:1)에 의해 정제하고, 생성된 고체를 EtOH로 세척하여 목적 화합물 (99 mg)을 수득하였다.
NMR2:1.26(3H, t, J=7.6Hz), 2.69(2H, q, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=6.7Hz), 3.88(2H, t, J=6.7Hz),6.97-7.08(2H, m), 7.09-7.16(1H, m), 7.35(1H, t, J=7.8Hz), 7.60(1H, brs), 8.54(2H, s).
실시예 8
1-[2-(페닐티오)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure 112019131953972-pct00036
1-[2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일]-5,6-디히드로피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 (224 mg), K2CO3 (172 mg) 및 티오페놀 (0.10 mL)을 DMF (5 mL) 중에 현탁시키고, 질소 분위기 하에 실온에서 교반하고, 이어서 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이어서 이를 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 중압 정제용 액체 크로마토그래피 (헥산:AcOEt = 1:1→0:1)에 의해 정제한 다음, EtOH로 세척하여 목적 화합물 (47 mg)을 수득하였다.
NMR2: 2.88(2H, t, J=6.6Hz), 3.85(2H, t, J=6.6Hz), 7.40-7.50(3H, m), 7.58(1H, brs). 7.60-7.68(2H, m), 8.50(2H, s).
실시예 9 내지 56의 화합물을 각각 실시예 1 내지 8에서와 같이 제조하였다. 실시예 9 내지 56의 화합물에 대한 구조식 및 생리화학적 데이터는 각각 표 2-1 내지 2-6에 제시된다.
[표 2-1]
Figure 112019131953972-pct00037
[표 2-2]
Figure 112019131953972-pct00038
[표 2-3]
Figure 112019131953972-pct00039
[표 2-4]
Figure 112019131953972-pct00040
[표 2-5]
Figure 112019131953972-pct00041
[표 2-6]
Figure 112019131953972-pct00042
[시험예]
본 발명의 전형적인 화합물에 대한 약리학적 시험 결과는 하기에 주어지고, 이들 화합물의 약리학적 작용이 설명되지만, 본 발명은 이들 시험예에 의해 제한되지 않는다.
[시험예 1]
청각원성 발작 모델
본 시험에서 사용된 동물 모델은 부분 발작 (이차성 전반화 발작 포함) 및 전반화 긴장성-간대성 발작을 위한 표현형 모델이고, 높은 임상 예측성을 갖는다. 본 시험은 드 사로 (De Sarro) 등의 보고에 따라 수행하였다 (Br J Pharmacol. 1988 Feb; 93(2): 247-56. Anticonvulsant effects of some calcium entry blockers in DBA/2 mice. De Sarro GB, Meldrum BS, Nistico G.).
본 시험예에서, 하기 표 3에 나타낸 실시예 화합물을 시험 화합물로서 사용하였다. 치환기 위치를 고려할 때 가장 유사한 화합물인 하기 화합물 (WO 2004/009559의 실시예 5의 화합물)을 비교예 화합물로서 사용하였다.
Figure 112019131953972-pct00043
시험 화합물을 5% 아라비아 검/증류수 (w/v) 중에 현탁시키고, 수컷 및 암컷 DBA/2 마우스 (재팬 에스엘씨, 인크.(Japan SLC, Inc.), 3주령, 군 당 8 마리)에 30 mg/kg의 용량으로 강제 경구 투여에 의해 투여하였다. 시험 화합물의 경구 투여 1시간 후, 각각의 마우스를 30 cm 높이 및 23 cm 직경의 투명 아크릴 실린더에 넣고, 30초 동안 순화시켰다. 이어서, 이들을 1분 동안 또는 긴장성 발작이 발생할 때까지 청각 자극 (12.6 kHz, 100-110 dB)에 노출시켰다.
발작 반응은 하기 척도를 사용하여 평가하였다: 0: 발작 없음, 1: 거친 달리기, 2: 간대성 발작, 3: 긴장성 발작 및 4: 호흡 정지. 최대 반응을 발작 중증도 점수로서 기록하였다.
각각의 화합물 투여군에 대한 발작 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다.
Figure 112019131953972-pct00044
결과는 표 3에 제시된다.
[표 3]
[시험예 2]
최대 전기충격 발작 (MES) 모델
본 시험을 수행하여 화합물의 항경련 활성을 평가하였다. 본 시험에서 사용된 마우스 모델은 전반화 긴장성-간대성 발작 및 이차성 전반화 부분 발작의 표현형 모델이다. 본 시험을 에이제이 힐 (AJ Hill) 등의 보고에 따라 수행하였다 (Br J Pharmacol. 2012 Dec; 167(8): 1629-42. Cannabidivarin is anticonvulsant in mouse and rat, Hill AJ, et al.).
본 시험예에서, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 31, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54 및 56의 화합물을 시험 화합물로서 사용하였다.
시험 화합물을 5% 아라비아 검/증류수 (w/v) 중에 현탁시키고, 수컷 ICR 마우스 (재팬 에스엘씨, 인크., 5 내지 6주령, 군 당 8마리)에 30 mg/kg의 용량으로 강제 경구 투여에 의해 투여하였다. 시험 화합물의 경구 투여 1시간 후, 전기경련 장치 (우고 바실 에스알엘((UGO BASILE SRL))를 사용하여 이개 전극을 통해 전기 전류 (30 mA, 100 Hz, 0.2초)의 적용에 의해 마우스를 자극하였다. 이어서, 긴장성 뒷다리 신전 발작의 발생을 기록하였다.
본 시험에서, 용매 투여 군의 모든 마우스에서 긴장성 뒷다리 신전 발작이 유도되지만, 실시예 화합물 1, 2, 3, 5, 8, 10, 12, 13, 14, 16, 18, 22, 26, 28, 30, 31, 38, 42, 47, 48 및 54에 의한 발작 억제율은 75% 이상이었고, 실시예 화합물 4, 6, 9, 11, 23, 41 및 45에 의한 억제율은 50% 이상이었다.
[시험예 3]
피하 펜틸렌테트라졸 (scPTZ) 모델
본 시험을 수행하여 시험예 2에서와 같이 화합물의 항경련 활성을 평가하였다. 시험예 2의 표현형과 달리, 본 시험에 사용된 동물 모델은 전반화 결신 발작 및 근간대성 발작의 표현형 모델이다.
본 시험예에서, 실시예 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 31, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 52, 53, 54, 및 56을 시험 화합물로서 사용하였다.
시험 화합물을 5% 아라비아 검/증류수 (w/v) 중에 현탁시키고, 수컷 ICR 마우스 (재팬 에스엘씨, 인크. 5 내지 6주령, 군 당 10마리)에 30 mg/kg의 용량으로 강제 경구 투여에 의해 투여하였다. 1시간 후, 염수에 용해된 85 mg/kg의 펜틸렌테트라졸을 피하 투여하고, 간대성 경련의 발생을 30분 동안 평가하였다.
본 시험에서, 용매 투여 군의 모든 마우스에서 간대성 경련이 유도되었지만, 실시예 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 11, 13, 14, 22, 23 및 28에 의한 간대성 경련에 대한 억제율은 75% 이상이었고, 실시예 화합물 12, 26, 41, 42, 44 및 56에 의한 억제율은 50% 이상이었다.
[시험예 4]
로타로드 시험
본 시험을 수행하여 운동 협응에 대한 화합물의 효과를 평가하였다.
실시예 화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 31, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 45, 47, 48, 50, 52, 53, 54 및 56을 본 시험에서 시험 화합물로서 사용하였다.
수컷 ICR 마우스 (재팬 에스엘씨, 인크., 5-6주령, 군 당 8 마리))를 로타로드 장치 (무로마치 기카이 캄파니, 리미티드(Muromachi Kikai Co., Ltd.))의 고정 속도 (15 rpm) 회전 막대 상에서 2분 동안 유지하도록 훈련시켰다. 시험 화합물을 5% 아라비아 검/증류수 (w/v) 중에 현탁시키고, 30 mg/kg의 용량으로 강제 경구 투여에 의해 투여하였다. 경구 투여 후 1시간에, 마우스를 다시 4 rpm에서 40 rpm으로 5분에 걸쳐 가속하는 막대 상에 두고, 막대에서 낙하까지의 잠복시간을 200초 동안 기록하였다. 화합물 투여 군의 낙하 잠복시간을 용매 투여 군에서의 낙하 잠복시간의 평균값에 대한 상대값으로서 계산하였다.
본 시험에서, 실시예 화합물 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 18, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 28, 30, 31, 37, 38, 40, 41, 42, 44, 47, 48, 50, 52, 53, 54 및 56의 운동 기능장애율은 25% 이하였다.
[산업상 이용가능성]
따라서, 본 발명의 화합물은 항간질 약물을 평가하기 위해 사용된 다중 동물 모델의 모든 경우에서 항경련 작용을 나타내기 때문에, 광범위한 치료 스펙트럼을 갖는 항간질 약물 (간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에서의 발작을 예방 및/또는 치료하기 위한 화합물)로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 간질성 발작 또는 경련성 발작 (다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작 및 간질 지속상태 포함)을 수반하는 질환에 대한 진단 화합물로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 화학식 [I]로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112023144106353-pct00046

    여기서
    고리 A는 페닐, 나프틸 또는 피리딜이고;
    R1은 C1-6 알킬이고;
    R2는 -O-C1-6 알킬이고;
    R3은 할로겐, C2-6 알키닐, 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 중수소 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -O-C1-6 알킬, 할로겐으로 임의로 치환된 -S-C1-6 알킬, 페닐, 펜타플루오로티오, -CN, -O-벤질 또는 -Si-모노-, 디- 또는 트리-C1-6 알킬이고, 여기서 디 또는 트리는 동일하거나 상이한 알킬일 수 있고;
    L은 결합, C1-6 알킬렌, -O- 또는 -S-이고;
    각각의 m 및 n은 0 또는 1이고;
    q는 0, 1 또는 2이고, q가 2인 경우, 각각의 R3은 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기를 나타내고;
    Figure 112023144106353-pct00047
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A는 페닐이고;
    L은 -O-이고,
    n은 0인
    화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, m은 0인 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서, R3은 할로겐, C2-6 알키닐, C1-6 알킬, 또는 할로겐으로 임의로 치환된 -S-C1-6 알킬인 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure 112023144106353-pct00048
    는 페닐, 모노할로페닐, 디할로페닐, 모노-C2-6 알키닐페닐 또는 모노-C1-6 알킬페닐, 또는 1개의 할로겐 및 1개의 C1-6 알킬 기로 치환된 페닐인
    화합물 또는 그의 염.
  6. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112019131953972-pct00049

    Figure 112019131953972-pct00050
  7. 하기 화합물 또는 그의 염.
  8. 하기 화합물 또는 그의 염.
  9. 하기 화합물 또는 그의 염.
  10. 하기 화합물 또는 그의 염.
  11. 하기 화합물 또는 그의 염.
  12. 하기 화합물 또는 그의 염.
  13. 하기 화합물 또는 그의 염.
  14. 하기 화합물 또는 그의 염.
  15. 하기 화합물 또는 그의 염.
  16. 하기 화합물 또는 그의 염.
  17. 하기 화합물 또는 그의 염.
  18. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 발작의 치료, 예방 및/또는 진단에 사용하기 위한 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환에서의 발작, 다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작, 또는 간질 지속상태에 대한 치료제, 예방제 및/또는 진단제.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 염을 활성 성분으로서 포함하는, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환에서의 발작, 다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작, 또는 간질 지속상태에 대한 치료, 예방 및/또는 진단 제약 조성물.
  21. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 간질성 발작 또는 경련성 발작을 수반하는 질환에서의 발작, 다중 약물 내성 발작, 불응성 발작, 급성 증후성 발작, 열성 발작, 또는 간질 지속상태의 치료, 예방 및/또는 진단에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 염.
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