JP2000143626A - １―アルキル―５―ハロゲノイソインドリン誘導体の製造法 - Google Patents
１―アルキル―５―ハロゲノイソインドリン誘導体の製造法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、１−アルキル−５−ハロゲノイソイ
ンドリン誘導体の製造法に関するものである。 【解決手段】 【式１】 「式中、各記号は明細書に記載のとおりである。」 【効果】本発明の製造法は、抗菌剤として有用な７−イ
ソインドリン−キノロンカルボン酸誘導体［１］の中間
体である一般式［２］の化合物またはその塩の工業的製
造法として有用である。
ンドリン誘導体の製造法に関するものである。 【解決手段】 【式１】 「式中、各記号は明細書に記載のとおりである。」 【効果】本発明の製造法は、抗菌剤として有用な７−イ
ソインドリン−キノロンカルボン酸誘導体［１］の中間
体である一般式［２］の化合物またはその塩の工業的製
造法として有用である。
Description
【０００１】
【発明に属する技術分野】本発明は、抗菌剤として有用
な一般式［１］
な一般式［１］
【化１４】 「式中、Ｒ1は、アルキル基を；Ｒ2は、水素原子または
アミノ保護基を；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、置
換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアル
キルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルもしく
はアミノ基またはニトロ基を；Ｒ4は、水素原子または
カルボキシル保護基を；Ｒ5は、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまた
は複素環式基を；Ａは、Ｃ−Ｒ6（Ｒ6は、水素原子、ハ
ロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキ
シもしくはアルキルチオ基または保護されていてもよい
ヒドロキシル基を示す。）を、それぞれ示す。」で表さ
れるキノロンカルボン酸またはその塩を製造するための
有用な中間体の製造法に関するものである。
アミノ保護基を；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、置
換されていてもよいアルキル、アルコキシもしくはアル
キルチオ基、保護されていてもよいヒドロキシルもしく
はアミノ基またはニトロ基を；Ｒ4は、水素原子または
カルボキシル保護基を；Ｒ5は、置換されていてもよい
アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまた
は複素環式基を；Ａは、Ｃ−Ｒ6（Ｒ6は、水素原子、ハ
ロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、アルコキ
シもしくはアルキルチオ基または保護されていてもよい
ヒドロキシル基を示す。）を、それぞれ示す。」で表さ
れるキノロンカルボン酸またはその塩を製造するための
有用な中間体の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】一般式[１]の化合物の製造法として、Ｗ
Ｏ９７／２９１０２に記載の方法が知られている。
Ｏ９７／２９１０２に記載の方法が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】一般式[１]の化合物の
中で、Ｔ−３８１１と名付けられた次の化合物は、抗菌
剤としてとりわけ優れた化合物である。
中で、Ｔ−３８１１と名付けられた次の化合物は、抗菌
剤としてとりわけ優れた化合物である。
【化１５】 上記Ｔ−３８１１を工業的に製造するため、以下の一般
式［２］で表される合成中間体の新規な製造法の開発が
求められていた。
式［２］で表される合成中間体の新規な製造法の開発が
求められていた。
【化１６】
【０００４】
【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−ハロゲノ
ベンジルアミン誘導体を出発物質として、一般式[２]の
化合物を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至
った。
め、本発明者らは鋭意研究を行った結果、４−ハロゲノ
ベンジルアミン誘導体を出発物質として、一般式[２]の
化合物を製造する方法を見出し、本発明を完成するに至
った。
【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本明細書
において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキ
ル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル
などの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1- 10アルキル基を；アル
ケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルお
よびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２-10ア
ルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルなどのＣ3- 6シクロアルキル基を；
において特に断らない限り、ハロゲン原子とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；アルキ
ル基とは、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソ
プロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-
ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチル
などの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1- 10アルキル基を；アル
ケニル基とは、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニ
ル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニルお
よびオクテニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ２-10ア
ルケニル基を；シクロアルキル基とは、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロ
ヘキシルなどのＣ3- 6シクロアルキル基を；
【０００６】アルコキシ基とは、例えば、メトキシ、エ
トキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオク
チルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルコキ
シ基を；アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカ
ルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルコキシ
−ＣＯ−基を；アルキルアミノ基とは、例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの
直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキル基で置換されたア
ミノ基を；
トキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、
イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオク
チルオキシなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-10アルコキ
シ基を；アルコキシカルボニル基とは、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニ
ル、tert-ブトキシカルボニルおよびペンチルオキシカ
ルボニルなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルコキシ
−ＣＯ−基を；アルキルアミノ基とは、例えば、メチル
アミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピル
アミノ、ジブチルアミノおよびジペンチルアミノなどの
直鎖状または分枝鎖状Ｃ1-5アルキル基で置換されたア
ミノ基を；
【０００７】アルキルチオ基とは、例えば、メチルチ
オ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、
n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert
-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチル
チオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ
1-10アルキルチオ基を；アリール基とは、例えば、フェ
ニルおよびナフチル基を；複素環式基とは、該環を形成
する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子
から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もし
くは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニ
ル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チ
エニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、
ピリミジニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味す
る。また、本明細書において、低級とは炭素数１〜５を
意味する。但し、低級アルケニル基における低級とは、
炭素数２〜５を意味する。
オ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、
n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert
-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチル
チオおよびオクチルチオなどの直鎖状または分枝鎖状Ｃ
1-10アルキルチオ基を；アリール基とは、例えば、フェ
ニルおよびナフチル基を；複素環式基とは、該環を形成
する異項原子として酸素原子、窒素原子および硫黄原子
から選ばれる１つ以上の異項原子を含む４員、５員もし
くは６員環またはそれらの縮合環、例えば、オキセタニ
ル、チエタニル、アゼチジニル、フリル、ピロリル、チ
エニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリジニル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ピリジル、キノリル、
ピリミジニルおよびモルホリニル基を、それぞれ意味す
る。また、本明細書において、低級とは炭素数１〜５を
意味する。但し、低級アルケニル基における低級とは、
炭素数２〜５を意味する。
【０００８】アミノ基および低級アルキルアミノ基の保
護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得
るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカル
ボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-
ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、ト
リ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニ
ルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-
アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p
-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベ
ンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチ
ルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−ア
ダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカル
ボニルおよびピバロイルなどのアシル基；ベンジル、ジ
フェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；
２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニ
ルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよび
p-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリー
ル−スルホニル基；N,N-ジメチルアミノメチレンなどの
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジ
リデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ
−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−
ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３
−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素
環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキ
シカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボ
ニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリ
デンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシ
リデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホ
リルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−も
しくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル
−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリ
メチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得
るすべての基を含み、例えば、トリクロロエトキシカル
ボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-
ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、ト
リ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニ
ルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert-
アミルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、p
-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキ
シベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベ
ンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチ
ルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、
フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−ア
ダマンチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカル
ボニルおよびピバロイルなどのアシル基；ベンジル、ジ
フェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；
２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニ
ルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよび
p-トルエンスルホニルなどのアルキル−もしくはアリー
ル−スルホニル基；N,N-ジメチルアミノメチレンなどの
ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジ
リデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ
−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−
ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３
−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素
環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキ
シカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボ
ニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリ
デンおよび３,３−ジメチル−５−オキシシクロヘキシ
リデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホ
リルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−も
しくはジアル−低級アルキルホスホリル基；５−メチル
−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル
−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；並びにトリ
メチルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】カルボキシル保護基としては、通常のカル
ボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチ
ルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどのア
リール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-
ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メ
トキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；アセチ
ルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチ
ル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニ
ルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２
−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニ
ルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチ
ルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチル
シリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキ
ル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルお
よびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級
アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミド
メチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロ
ヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メ
トキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）
エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル
基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ
−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチル
チオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；
フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル
基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−
３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並
びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブ
チルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、
ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフ
ェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
ボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、１,１−ジメチルプロピル、ブチルおよびtert-ブチ
ルなどのアルキル基；フェニルおよびナフチルなどのア
リール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、p-
ニトロベンジル、p-メトキシベンジルおよびビス（p-メ
トキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；アセチ
ルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチ
ル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニ
ルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２
−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニ
ルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチ
ルなどのハロゲノ−低級アルキル基；２−（トリメチル
シリル）エチルなどの低級アルキルシリル−低級アルキ
ル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルお
よびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシ−低級
アルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミド
メチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロ
ヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メ
トキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）
エトキシメチルなどの低級アルコキシ−低級アルキル
基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ
−低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチル
チオエチルなどの低級アルキルチオ−低級アルキル基；
フェニルチオメチルなどのアリールチオ−低級アルキル
基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−
３−ブテニルおよびアリルなどの低級アルケニル基；並
びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert-ブ
チルジメチルシリル、tert-ブチルジフェニルシリル、
ジフェニルメチルシリルおよびtert-ブチルメトキシフ
ェニルシリルなどの置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】ヒドロキシル保護基としては、通常のヒド
ロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカ
ルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル，イソブチルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキ
シカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−
エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび
２−トリメチルシリルエチルなどの置換低級アルキル
基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メト
キシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニ
ルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラ
ヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒド
ロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；
メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメ
チル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリク
ロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−
メトキシエチルなどの低級アルザキシ−および低級アル
キルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-
トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリー
ル−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロ
ピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチル
ジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert
-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基な
どが挙げられる
ロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含
み、例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、
３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカ
ルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル，イソブチルオキシカルボニ
ル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリク
ロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキ
シカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカル
ボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニ
ル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチ
ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリル
オキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−
エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリ
ルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセ
チル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチ
ル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチ
ル、tert-ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび
２−トリメチルシリルエチルなどの置換低級アルキル
基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、p-メト
キシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニ
ルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラ
ヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒド
ロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；
メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメ
チル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリク
ロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチル、１−エトキシエチルおよび１−メチル−１−
メトキシエチルなどの低級アルザキシ−および低級アル
キルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびp-
トルエンスルホニルなどの低級アルキル−およびアリー
ル−スルホニル基；並びにトリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロ
ピルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、tert-ブチル
ジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert
-ブチルメトキシフェニルシリルなどの置換シリル基な
どが挙げられる
【００１１】Ｒ3のアルキル基、アルコキシ基およびア
ルキルチオ基；Ｒ5のアルキル基、アルケニル基、シク
ロアルキル基、アリール基および複素環式基；Ｒ6のア
ルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基の置換基
としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていても
よいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール
基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基などが挙げられ、これら
の一つ以上の基でＲ3、Ｒ5およびＲ6の各置換基がさら
に置換されていてもよい。また、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2c
のアルキル基は、メチル基などの低級アルキル基が好ま
しい。次に、本発明の製造方法について説明する。な
お、一般式［５］の化合物は、新規化合物である。
ルキルチオ基；Ｒ5のアルキル基、アルケニル基、シク
ロアルキル基、アリール基および複素環式基；Ｒ6のア
ルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基の置換基
としては、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていても
よいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシ
ル基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていて
もよい低級アルキルアミノ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アリール
基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、ハロゲン原
子で置換された低級アルキル基などが挙げられ、これら
の一つ以上の基でＲ3、Ｒ5およびＲ6の各置換基がさら
に置換されていてもよい。また、Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ2c
のアルキル基は、メチル基などの低級アルキル基が好ま
しい。次に、本発明の製造方法について説明する。な
お、一般式［５］の化合物は、新規化合物である。
【００１２】
【式１】
【００１３】「式中、Ｒ1は、アルキル基を；Ｒ2は、水
素原子またはアミノ保護基を；Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ
2cは、同一または異なってアルキル基を；Ｘは、ハロゲ
ン原子を；Ｙは、脱離基を示す。」 脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホ
ニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびイソプロピ
ルスルホニルオキシなどの低級アルキルスルホニルオキ
シ基；フェニルスルホニルオキシおよびナフチルスルホ
ニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基などが挙
げられる。
素原子またはアミノ保護基を；Ｒ2a、Ｒ2bおよびＲ
2cは、同一または異なってアルキル基を；Ｘは、ハロゲ
ン原子を；Ｙは、脱離基を示す。」 脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホ
ニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびイソプロピ
ルスルホニルオキシなどの低級アルキルスルホニルオキ
シ基；フェニルスルホニルオキシおよびナフチルスルホ
ニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基などが挙
げられる。
【００１４】一般式［２］、［３］、［４］および
［５］の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩と
しては、通常知られているアミノ基などの塩基性基にお
ける塩を挙げることができる。塩基性基における塩とし
ては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸
との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢
酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを挙げる
ことができる。
［５］の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩と
しては、通常知られているアミノ基などの塩基性基にお
ける塩を挙げることができる。塩基性基における塩とし
ては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸
との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢
酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との
塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフ
タレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを挙げる
ことができる。
【００１５】（１）一般式[４]の化合物またはその塩の
製法 一般式[３]の化合物またはその塩をアリールリチウムの
存在下に、ホルムアルデヒド誘導体を反応させることに
より、一般式[４]の化合物またはその塩を製造すること
ができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキ
サンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジ
エチルエーテル、n-ジブチルエーテル、１,２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど
のエーテル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合し
て使用してもよい。この反応に使用されるアリールリチ
ウムとしては、例えば、フェニルリチウム、ビフェニル
リチウムおよびナフチルリチウムなどが挙げられる。ホ
ルムアルデヒド誘導体としては、例えば、ホルムアルデ
ヒド、パラホルムアルデヒドおよびトリオキサンなどが
挙げられる。この反応に使用されるアリールリチウムお
よびホルムアルデヒド誘導体の使用量は、一般式[３]の
化合物またはその塩に対して、2倍モル以上、好ましく
は、2〜5倍モルである。この反応は通常、−70〜50℃、
好ましくは、−30〜30℃で、10分〜24時間実施すればよ
い。得られた一般式［４］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。また、反応
後にアミノ保護基の脱離反応を行い、新たなアミノ保護
基の導入を行ってもよい。
製法 一般式[３]の化合物またはその塩をアリールリチウムの
存在下に、ホルムアルデヒド誘導体を反応させることに
より、一般式[４]の化合物またはその塩を製造すること
ができる。この反応に使用される溶媒としては、反応に
悪影響を及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキ
サンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジ
エチルエーテル、n-ジブチルエーテル、１,２−ジメト
キシエタン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなど
のエーテル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合し
て使用してもよい。この反応に使用されるアリールリチ
ウムとしては、例えば、フェニルリチウム、ビフェニル
リチウムおよびナフチルリチウムなどが挙げられる。ホ
ルムアルデヒド誘導体としては、例えば、ホルムアルデ
ヒド、パラホルムアルデヒドおよびトリオキサンなどが
挙げられる。この反応に使用されるアリールリチウムお
よびホルムアルデヒド誘導体の使用量は、一般式[３]の
化合物またはその塩に対して、2倍モル以上、好ましく
は、2〜5倍モルである。この反応は通常、−70〜50℃、
好ましくは、−30〜30℃で、10分〜24時間実施すればよ
い。得られた一般式［４］の化合物またはその塩は、単
離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。また、反応
後にアミノ保護基の脱離反応を行い、新たなアミノ保護
基の導入を行ってもよい。
【００１６】（２）一般式[５]の化合物またはその塩の
製法 一般式[４]の化合物またはその塩に、ハロゲン化剤また
はスルホニル化剤などを、塩基の存在下または不存在下
で反応させることにより、一般式[５]の化合物またはそ
の塩を製造することができる。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響及ぼさないものであればよ
く、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂
肪族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２
−ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル
類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エ
チルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニ
トリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使
用してもよい。また、必要に応じて用いられる塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、tert-ブトキシカ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナ
トリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。ハロ
ゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭
化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チオニルな
どが挙げられる。スルホニル化剤としては、例えば、メ
タンスルホニルクロリドおよびｐ-トルエンスルホニル
クロリドなどが挙げられる。ハロゲン化剤またはスルホ
ニル化剤および必要に応じて用いられる塩基の使用量
は、一般式［４］の化合物またはその塩に対して、それ
ぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。こ
の反応は、通常、−10〜100℃、好ましくは、0〜50℃
で、10分〜24時間実施すればよい。得られた一般式
［５］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次
の反応に用いてもよい。
製法 一般式[４]の化合物またはその塩に、ハロゲン化剤また
はスルホニル化剤などを、塩基の存在下または不存在下
で反応させることにより、一般式[５]の化合物またはそ
の塩を製造することができる。この反応で使用される溶
媒としては、反応に悪影響及ぼさないものであればよ
く、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキサンなどの脂
肪族炭化水素類；塩化メチレンおよびクロロホルムなど
のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、１,２
−ジメトキシエタンおよびジオキサンなどのエーテル
類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭
化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド
類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸エ
チルなどのエステル類；並びにアセトニトリルなどのニ
トリル類などが挙げられ、これらの溶媒は、混合して使
用してもよい。また、必要に応じて用いられる塩基とし
ては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミン、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデ
ク−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、tert-ブトキシカ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナ
トリウムなどの有機または無機塩基が挙げられる。ハロ
ゲン化剤としては、例えば、オキシ塩化リン、オキシ臭
化リン、三塩化リン、五塩化リンおよび塩化チオニルな
どが挙げられる。スルホニル化剤としては、例えば、メ
タンスルホニルクロリドおよびｐ-トルエンスルホニル
クロリドなどが挙げられる。ハロゲン化剤またはスルホ
ニル化剤および必要に応じて用いられる塩基の使用量
は、一般式［４］の化合物またはその塩に対して、それ
ぞれ、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。こ
の反応は、通常、−10〜100℃、好ましくは、0〜50℃
で、10分〜24時間実施すればよい。得られた一般式
［５］の化合物またはその塩は、単離せずにそのまま次
の反応に用いてもよい。
【００１７】（３）一般式[２]の化合物またはその塩の
製法 一般式[５]の化合物またはその塩に、塩基の存在下およ
び触媒の存在下または不存在下、閉環反応させることに
より、一般式[２]の化合物またはその塩を製造すること
ができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサ
ンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベン
ゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルおよびn-ジブチルエーテルなどのエーテル
類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；N,N-ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類；並びに水などが挙げられ、
これらの溶媒は、混合して使用してもよい。この反応に
使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水素
化ナトリウムなどが挙げられる。必要に応じて使用され
る触媒としては、通常知られた４級アンモニウム塩の相
間移動触媒が用いられるが、好ましくは、臭化テトラn-
ブチルアンモニウムおよび硫酸水素テトラn-ブチルアン
モニウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式
[５]の化合物またはその塩に対して等モル以上、好まし
くは、1〜10倍モルであり、必要に応じて使用される触
媒の使用量は、一般式[５]の化合物またはその塩に対し
て0.01〜0.2倍モルである。この反応は通常、0〜100
℃、好ましくは、0〜40℃で、10分〜24時間実施すれば
よい。一般式［２］の化合物またはその塩は、単離せず
にそのまま次の反応に用いてもよい。さらに、一般式
［２］の化合物またはその塩は、必要に応じて、Ｒ2の
保護基を脱保護した後、以後の製造ルートを考慮した新
たな保護基を導入してもよい。
製法 一般式[５]の化合物またはその塩に、塩基の存在下およ
び触媒の存在下または不存在下、閉環反応させることに
より、一般式[２]の化合物またはその塩を製造すること
ができる。この反応で使用される溶媒としては、反応に
悪影響及ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサ
ンおよびシクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ベン
ゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジエチレングリコールジメチ
ルエーテルおよびn-ジブチルエーテルなどのエーテル
類；塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素類；アセトニトリルなどのニトリル類；N,N-ジ
メチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキ
シドなどのスルホキシド類；並びに水などが挙げられ、
これらの溶媒は、混合して使用してもよい。この反応に
使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、カリウムtert-ブトキシドおよび水素
化ナトリウムなどが挙げられる。必要に応じて使用され
る触媒としては、通常知られた４級アンモニウム塩の相
間移動触媒が用いられるが、好ましくは、臭化テトラn-
ブチルアンモニウムおよび硫酸水素テトラn-ブチルアン
モニウムなどが挙げられる。塩基の使用量は、一般式
[５]の化合物またはその塩に対して等モル以上、好まし
くは、1〜10倍モルであり、必要に応じて使用される触
媒の使用量は、一般式[５]の化合物またはその塩に対し
て0.01〜0.2倍モルである。この反応は通常、0〜100
℃、好ましくは、0〜40℃で、10分〜24時間実施すれば
よい。一般式［２］の化合物またはその塩は、単離せず
にそのまま次の反応に用いてもよい。さらに、一般式
［２］の化合物またはその塩は、必要に応じて、Ｒ2の
保護基を脱保護した後、以後の製造ルートを考慮した新
たな保護基を導入してもよい。
【００１８】次に、一般式［３］の化合物またはその塩
を原料とした一般式［４］の化合物の製造法について説
明する。一般式［４］の化合物またはその塩は、例え
ば、次の製造ルートにより、一般式［３］の化合物また
はその塩から製造することができる。
を原料とした一般式［４］の化合物の製造法について説
明する。一般式［４］の化合物またはその塩は、例え
ば、次の製造ルートにより、一般式［３］の化合物また
はその塩から製造することができる。
【００１９】
【式２】 「式中、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＸ
は、上記と同じ意味を示す。」
は、上記と同じ意味を示す。」
【００２０】一般式［３］、［４］および[８]の化合物
は、塩とすることもでき、それらの塩としては、通常知
られているアミノ基などの塩基性基における塩およびア
ルデヒド基の塩などをあげることができる。塩基性基に
おける塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫
酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、
トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カル
ボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩な
どをあげることができる。また、アルデヒド基の塩とし
ては亜硫酸ナトリウムとの塩などをあげることができ
る。
は、塩とすることもでき、それらの塩としては、通常知
られているアミノ基などの塩基性基における塩およびア
ルデヒド基の塩などをあげることができる。塩基性基に
おける塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫
酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、
トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カル
ボン酸との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸
およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩な
どをあげることができる。また、アルデヒド基の塩とし
ては亜硫酸ナトリウムとの塩などをあげることができ
る。
【００２１】（１）一般式[８]の化合物またはその塩の
製法 一般式[８]の化合物またはその塩は、一般式[３]の化合
物またはその塩をアリールリチウムの存在下に、ホルミ
ル化剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよび
シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエー
テル、n-ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテ
ル類などがあげられ、これらの溶媒は、混合して使用し
てもよい。この反応に使用されるアリールリチウムとし
ては、例えば、フェニルリチウム、ビフェニルリチウム
およびナフチルリチウムなどがあげられる。ホルミル化
剤としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メ
チルホルムアニリド、４−ホルミルモルホリンおよび１
−ホルミルピペリジンなどがあげられる。この反応に使
用されるアリールリチウム及びホルミル化剤の使用量
は、一般式[３]の化合物またはその塩に対して、２倍モ
ル以上、好ましくは、２〜５倍モルである。この反応は
通常、−70〜50℃、好ましくは、−30〜30℃で、10分〜
24時間実施すればよい。得られた一般式[８]の化合物ま
たはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いても
よい。また、反応後にアミノ保護基の脱離反応を行い、
新たなアミノ保護基の導入を行ってもよい。
製法 一般式[８]の化合物またはその塩は、一般式[３]の化合
物またはその塩をアリールリチウムの存在下に、ホルミ
ル化剤を反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよび
シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエー
テル、n-ジブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテ
ル類などがあげられ、これらの溶媒は、混合して使用し
てもよい。この反応に使用されるアリールリチウムとし
ては、例えば、フェニルリチウム、ビフェニルリチウム
およびナフチルリチウムなどがあげられる。ホルミル化
剤としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メ
チルホルムアニリド、４−ホルミルモルホリンおよび１
−ホルミルピペリジンなどがあげられる。この反応に使
用されるアリールリチウム及びホルミル化剤の使用量
は、一般式[３]の化合物またはその塩に対して、２倍モ
ル以上、好ましくは、２〜５倍モルである。この反応は
通常、−70〜50℃、好ましくは、−30〜30℃で、10分〜
24時間実施すればよい。得られた一般式[８]の化合物ま
たはその塩は、単離せずにそのまま次の反応に用いても
よい。また、反応後にアミノ保護基の脱離反応を行い、
新たなアミノ保護基の導入を行ってもよい。
【００２２】（２）一般式[４]の化合物またはその塩の
製法 一般式[４]の化合物またはその塩は、一般式[８]の化合
物またはその塩を還元することによって製造することが
できる。具体的には、例えば、第４版実験化学講座、26
巻、第159〜266頁（1992年）に記載の方法に準じて、一
般式[８]の化合物または塩を還元反応に付すことにより
一般式[４]の化合物またはその塩を得ることができる。
この還元反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、
エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンおよびジエチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル
類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類、並びに水などが
あげられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。こ
の反応に使用される還元剤としては、例えば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；マグネ
シウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属；亜鉛、ア
ルミニウム、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレ
ン、ハイドロサルファイトナトリウムなどの金属および
それらの金属塩；水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化トリアルキルアルミニウム、水素化スズ化合物、ヒ
ドロシランなどの金属水素化物；水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水
素化ホウ素カルシウムなどの水素化ホウ素錯化合物；水
素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム錯
化合物；ボラン、アルキルボランなどがあげられる。こ
の反応に用いられる還元剤の使用量は、還元剤の種類に
より異なるが、0.25モル以上であればよく、例えば、水
素化ホウ素錯化合物の場合、一般式[８]の化合物または
塩に対して、0.25倍モル以上、好ましくは、0.25〜2倍
モルである。この反応は、通常、−20〜100℃、好まし
くは、0〜50℃で、10分〜24時間実施すればよい。得ら
れた一般式[８]の化合物またはその塩は、単離せずにそ
のまま次の反応に用いてもよい。
製法 一般式[４]の化合物またはその塩は、一般式[８]の化合
物またはその塩を還元することによって製造することが
できる。具体的には、例えば、第４版実験化学講座、26
巻、第159〜266頁（1992年）に記載の方法に準じて、一
般式[８]の化合物または塩を還元反応に付すことにより
一般式[４]の化合物またはその塩を得ることができる。
この還元反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響
を及ぼさないものであればよく、例えば、メタノール、
エタノールおよびイソプロパノールなどのアルコール
類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメト
キシエタンおよびジエチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル
類；N,N-ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチ
ルスルホキシドなどのスルホキシド類、並びに水などが
あげられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。こ
の反応に使用される還元剤としては、例えば、リチウ
ム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；マグネ
シウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属；亜鉛、ア
ルミニウム、クロム、チタン、鉄、サマリウム、セレ
ン、ハイドロサルファイトナトリウムなどの金属および
それらの金属塩；水素化ジイソブチルアルミニウム、水
素化トリアルキルアルミニウム、水素化スズ化合物、ヒ
ドロシランなどの金属水素化物；水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム、水
素化ホウ素カルシウムなどの水素化ホウ素錯化合物；水
素化アルミニウムリチウムなどの水素化アルミニウム錯
化合物；ボラン、アルキルボランなどがあげられる。こ
の反応に用いられる還元剤の使用量は、還元剤の種類に
より異なるが、0.25モル以上であればよく、例えば、水
素化ホウ素錯化合物の場合、一般式[８]の化合物または
塩に対して、0.25倍モル以上、好ましくは、0.25〜2倍
モルである。この反応は、通常、−20〜100℃、好まし
くは、0〜50℃で、10分〜24時間実施すればよい。得ら
れた一般式[８]の化合物またはその塩は、単離せずにそ
のまま次の反応に用いてもよい。
【００２３】次に、一般式［３］の化合物またはその塩
を原料とした一般式［２］および［４］の化合物の製造
法について説明する。一般式［２］および［４］の化合
物またはその塩は、例えば、次の製造ルートにより、一
般式［３］の化合物またはその塩から製造することがで
きる。
を原料とした一般式［２］および［４］の化合物の製造
法について説明する。一般式［２］および［４］の化合
物またはその塩は、例えば、次の製造ルートにより、一
般式［３］の化合物またはその塩から製造することがで
きる。
【００２４】
【式３】 「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃおよびＸ
は、上記と同じ意味を有し、Ｒ９は、水素原子またはカ
ルボキシル保護基を示す。」
は、上記と同じ意味を有し、Ｒ９は、水素原子またはカ
ルボキシル保護基を示す。」
【００２５】一般式［２］、［３］、［４］、[９]およ
び[１０]の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩
としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基に
おける塩およびカルボキシル基などの酸性基における塩
などをあげることができる。塩基性基における塩として
は、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸と
の塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢酸
およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレ
ンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基
における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウ
ムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メ
チルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ベンジルア
ミン、N-ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェ
ナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンな
どの含窒素有機塩基との塩などをあげることができる。
び[１０]の化合物は、塩とすることもでき、それらの塩
としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基に
おける塩およびカルボキシル基などの酸性基における塩
などをあげることができる。塩基性基における塩として
は、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸と
の塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリクロロ酢酸
およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；
並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トル
エンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレ
ンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、また、酸性基
における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウ
ムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネ
シウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム
塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メ
チルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ベンジルア
ミン、N-ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェ
ナミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンな
どの含窒素有機塩基との塩などをあげることができる。
【００２６】（１）一般式[９]の化合物またはその塩の
製法 一般式[９]の化合物またはその塩は、一般式[３]の化合
物またはその塩をアリールリチウムの存在下に、二酸化
炭素、ハロゲン化ギ酸エステルまたは炭酸エステルを反
応させることにより製造することができる。この反応に
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキ
サンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、n-ジ
ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類などがあ
げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。こ
の反応に使用されるアリールリチウムとしては、例え
ば、フェニルリチウム、ビフェニルリチウムおよびナフ
チルリチウムなどがあげられる。ハロゲン化ギ酸エステ
ルとしては、例えば、クロロギ酸メチルおよびクロロギ
酸エチルなどがあげられる。この反応に使用される炭酸
エステルとしては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ルおよび炭酸ジフェニルなどがあげられる。この反応に
使用されるアリールリチウム、ハロゲン化ギ酸エステル
または炭酸エステルの使用量は、一般式[３]の化合物ま
たはその塩に対して、２倍モル以上、好ましくは、２〜
４倍モルである。この反応は通常、−70〜50℃、好まし
くは、−30〜30℃で、10分〜24時間実施すればよい。得
られた一般式[９]の化合物またはその塩は、単離せずに
そのまま次の反応に用いてもよい。
製法 一般式[９]の化合物またはその塩は、一般式[３]の化合
物またはその塩をアリールリチウムの存在下に、二酸化
炭素、ハロゲン化ギ酸エステルまたは炭酸エステルを反
応させることにより製造することができる。この反応に
使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないも
のであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシクロヘキ
サンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、n-ジ
ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフランおよびジオキサンなどのエーテル類などがあ
げられ、これらの溶媒は、混合して使用してもよい。こ
の反応に使用されるアリールリチウムとしては、例え
ば、フェニルリチウム、ビフェニルリチウムおよびナフ
チルリチウムなどがあげられる。ハロゲン化ギ酸エステ
ルとしては、例えば、クロロギ酸メチルおよびクロロギ
酸エチルなどがあげられる。この反応に使用される炭酸
エステルとしては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ルおよび炭酸ジフェニルなどがあげられる。この反応に
使用されるアリールリチウム、ハロゲン化ギ酸エステル
または炭酸エステルの使用量は、一般式[３]の化合物ま
たはその塩に対して、２倍モル以上、好ましくは、２〜
４倍モルである。この反応は通常、−70〜50℃、好まし
くは、−30〜30℃で、10分〜24時間実施すればよい。得
られた一般式[９]の化合物またはその塩は、単離せずに
そのまま次の反応に用いてもよい。
【００２７】（２）一般式[４]の化合物またはその塩の
製法 一般式[４]の化合物またはその塩は、一般式[４]の化合
物またはその塩を一般式[８]の化合物またはその塩を還
元する方法と同様の方法で、一般式[９]の化合物または
その塩を還元することによってを製造することができ
る。一般式[４]の化合物またはその塩は、単離せずにそ
のまま次の反応に使用してもよい。
製法 一般式[４]の化合物またはその塩は、一般式[４]の化合
物またはその塩を一般式[８]の化合物またはその塩を還
元する方法と同様の方法で、一般式[９]の化合物または
その塩を還元することによってを製造することができ
る。一般式[４]の化合物またはその塩は、単離せずにそ
のまま次の反応に使用してもよい。
【００２８】（３）一般式[１０]の化合物またはその塩
の製法 一般式[１０]の化合物またはその塩は、一般式[９]の化
合物またはその塩を塩基または酸の存在下、閉環反応さ
せることにより製造することができる。塩基の存在下で
閉環させる場合に使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであればよく、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよ
びジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル類；アセトニトリルなどのニトリル類；N,N-ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類；ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類などがあげられる。この反応
に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カ
リウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが
あげられ、その使用量は、一般式[９]の化合物またはそ
れらの塩に対して、等モル以上、好ましくは、1〜2倍モ
ルである。この反応は通常、0〜100℃、好ましくは、0
〜30℃で、10分間〜24時間実施すればよい。酸の存在下
で閉環させる場合に使用される溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさないものであればよく、例えば、硫酸、メ
タンスルホン酸、酢酸および水などがあげられ、これら
を混合して使用してもよい。この反応に使用される酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱
酸；メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸な
どのスルホン酸があげられる。この反応は、通常、0〜1
50℃、好ましくは、0〜100℃で10分間〜24時間実施すれ
ばよい。一般式[１０]の化合物またはその塩は、単離せ
ずにそのまま次の反応に使用してもよい。
の製法 一般式[１０]の化合物またはその塩は、一般式[９]の化
合物またはその塩を塩基または酸の存在下、閉環反応さ
せることにより製造することができる。塩基の存在下で
閉環させる場合に使用される溶媒としては、反応に悪影
響を及ぼさないものであればよく、例えば、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンおよ
びジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテ
ル類；アセトニトリルなどのニトリル類；N,N-ジメチル
ホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドな
どのスルホキシド類；ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類などがあげられる。この反応
に使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、カ
リウムtert−ブトキシドおよび水素化ナトリウムなどが
あげられ、その使用量は、一般式[９]の化合物またはそ
れらの塩に対して、等モル以上、好ましくは、1〜2倍モ
ルである。この反応は通常、0〜100℃、好ましくは、0
〜30℃で、10分間〜24時間実施すればよい。酸の存在下
で閉環させる場合に使用される溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさないものであればよく、例えば、硫酸、メ
タンスルホン酸、酢酸および水などがあげられ、これら
を混合して使用してもよい。この反応に使用される酸と
しては、例えば、塩酸、硫酸および臭化水素酸などの鉱
酸；メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸な
どのスルホン酸があげられる。この反応は、通常、0〜1
50℃、好ましくは、0〜100℃で10分間〜24時間実施すれ
ばよい。一般式[１０]の化合物またはその塩は、単離せ
ずにそのまま次の反応に使用してもよい。
【００２９】（４）一般式[２]の化合物またはその塩の
製法 一般式[２]の化合物またはその塩は、一般式[１０]の化
合物またはその塩を、一般式[４]の化合物またはその塩
を一般式[８]の化合物またはその塩へ還元する方法と同
様の方法で、還元反応に付すことにより製造することが
できる。得られた一般式[２]の化合物またはその塩は、
単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
製法 一般式[２]の化合物またはその塩は、一般式[１０]の化
合物またはその塩を、一般式[４]の化合物またはその塩
を一般式[８]の化合物またはその塩へ還元する方法と同
様の方法で、還元反応に付すことにより製造することが
できる。得られた一般式[２]の化合物またはその塩は、
単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００３０】上で述べた製造法における一般式［２］〜
［５］、［８］、［９］および［１０］の化合物または
それらの塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾
何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これ
らの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水
和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
また、一般式［２］〜［５］、［８］、［９］および
［１０］の化合物またはそれらの塩において、アミノ
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合
物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護して
おき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離
することもできる。
［５］、［８］、［９］および［１０］の化合物または
それらの塩において、異性体（例えば、光学異性体、幾
何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これ
らの異性体を使用することができ、また、溶媒和物、水
和物および種々の形状の結晶を使用することができる。
また、一般式［２］〜［５］、［８］、［９］および
［１０］の化合物またはそれらの塩において、アミノ
基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合
物は、あらかじめこれらの基を通常の保護基で保護して
おき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱離
することもできる。
【００３１】次に、一般式［２］の化合物またはその塩
を原料とした一般式［１］の化合物またはその塩の製造
法について説明する。一般式［２］の化合物またはその
塩から、例えば、次の製造ルートにより、一般式［１］
の化合物またはその塩を製造することができる。
を原料とした一般式［１］の化合物またはその塩の製造
法について説明する。一般式［２］の化合物またはその
塩から、例えば、次の製造ルートにより、一般式［１］
の化合物またはその塩を製造することができる。
【００３２】
【式４】 「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ＡおよびＸは、上
記と同じ意味を有し、Ｒ7およびＲ8は、水素原子もしく
は低級アルキル基または一緒になって形成される環を；
Ｚは、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。」 Ｒ7およびＲ8が一緒になって形成される環としては、該
環を形成する異項原子として酸素原子および窒素原子か
ら選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員〜８員環また
はそれらの縮合環、例えば、１,３,２−ジオキサボロラ
ン、１,３,２−ジオキサボリナン、１,３,５,２−ジオ
キサアザボリナン、１,３,５,２−トリキサボリナン、
１,３,６,２−トリオキサボロカン、１,３,６,２−ジオ
キサアザボロカンなどが挙げられる。
記と同じ意味を有し、Ｒ7およびＲ8は、水素原子もしく
は低級アルキル基または一緒になって形成される環を；
Ｚは、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。」 Ｒ7およびＲ8が一緒になって形成される環としては、該
環を形成する異項原子として酸素原子および窒素原子か
ら選ばれる１つ以上の異項原子を含む５員〜８員環また
はそれらの縮合環、例えば、１,３,２−ジオキサボロラ
ン、１,３,２−ジオキサボリナン、１,３,５,２−ジオ
キサアザボリナン、１,３,５,２−トリキサボリナン、
１,３,６,２−トリオキサボロカン、１,３,６,２−ジオ
キサアザボロカンなどが挙げられる。
【００３３】（１）一般式[６]の化合物またはその塩の
製法 一般式［２］の化合物またはその塩をホウ酸化反応に付
すことにより、一般式［６］の化合物またはその塩を製
造することができる。具体的には、例えば、第４版実験
化学講座、24巻、第61〜90頁（1992年）に記載の方法に
準じて、一般式［２］の化合物またはその塩をリチオ化
あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアル
キルと反応させることによって得ることができる。この
反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランお
よびジオキサンなどのエーテル類などが挙げられ、これ
らの溶媒は、混合して使用してもよい。この反応に使用
されるリチオ化剤としては、例えば、n-ブチルリチウ
ム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメ
チルリチウムなどのアルキル金属試薬、またはリチウム
ジイソプロピルアミドおよびリチウムビストリメチルシ
リルアミドなどのアミド塩基が挙げられ、また、グリニ
ャール試薬は金属マグネシウムを反応させることにより
得ることができる。この反応に使用されるホウ酸トリア
ルキルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸ト
リエチル、ホウ酸トリイソプロピルおよびホウ酸トリブ
チルなどが挙げられる。リチオ化剤、金属マグネシウム
およびホウ酸トリアルキルの使用量は、一般式［２］の
化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは、
1〜2倍モルである。この反応は通常、−70〜50℃、好ま
しくは、−60〜0℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［６］の化合物またはその塩は、単離せ
ずにそのまま次の反応に用いてもよい。
製法 一般式［２］の化合物またはその塩をホウ酸化反応に付
すことにより、一般式［６］の化合物またはその塩を製
造することができる。具体的には、例えば、第４版実験
化学講座、24巻、第61〜90頁（1992年）に記載の方法に
準じて、一般式［２］の化合物またはその塩をリチオ化
あるいはグリニャール反応に付した後、ホウ酸トリアル
キルと反応させることによって得ることができる。この
反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ないものであればよく、例えば、n-ヘキサンおよびシク
ロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテ
ル、１,２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランお
よびジオキサンなどのエーテル類などが挙げられ、これ
らの溶媒は、混合して使用してもよい。この反応に使用
されるリチオ化剤としては、例えば、n-ブチルリチウ
ム、tert−ブチルリチウム、フェニルリチウムおよびメ
チルリチウムなどのアルキル金属試薬、またはリチウム
ジイソプロピルアミドおよびリチウムビストリメチルシ
リルアミドなどのアミド塩基が挙げられ、また、グリニ
ャール試薬は金属マグネシウムを反応させることにより
得ることができる。この反応に使用されるホウ酸トリア
ルキルとしては、例えば、ホウ酸トリメチル、ホウ酸ト
リエチル、ホウ酸トリイソプロピルおよびホウ酸トリブ
チルなどが挙げられる。リチオ化剤、金属マグネシウム
およびホウ酸トリアルキルの使用量は、一般式［２］の
化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは、
1〜2倍モルである。この反応は通常、−70〜50℃、好ま
しくは、−60〜0℃で、10分〜24時間実施すればよい。
得られた一般式［６］の化合物またはその塩は、単離せ
ずにそのまま次の反応に用いてもよい。
【００３４】（２）一般式[１]の化合物またはその塩の
製法 一般式［１］の化合物またはその塩は、塩基の存在下ま
たは不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［７］
の化合物またはその塩と一般式［６］の化合物またはそ
の塩をカップリング反応に付すことによって得ることが
できる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例
えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノール
などのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジエチルエーテルおよびエチレングリコールジメチル
エーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチ
ルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケト
ンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；
N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなど
のスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混
合して使用してもよい。この反応で所望に応じて用いら
れる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどが挙
げられ、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物または
その塩に対して、等モル以上、好ましくは、2〜5倍モル
である。また、この反応で用いられるパラジウム触媒と
しては、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒
などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラ
ジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フィロセンパラジウム（II）クロリドなどの有機パラジ
ウム錯体が挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、一
般式［７］の化合物またはその塩に対して、0.00001倍
モル以上、好ましくは0.001〜0.05倍モルである。一般
式［６］の化合物またはその塩の使用量は、一般式
［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好
ましくは、1.0〜1.5倍モルである。このカップリング反
応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰
囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
製法 一般式［１］の化合物またはその塩は、塩基の存在下ま
たは不存在下、パラジウム触媒を用いて、一般式［７］
の化合物またはその塩と一般式［６］の化合物またはそ
の塩をカップリング反応に付すことによって得ることが
できる。この反応で使用される溶媒としては、反応に悪
影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例
えば、水；メタノール、エタノールおよびプロパノール
などのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレ
ンなどの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホル
ムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；
ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチ
レングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコー
ルジエチルエーテルおよびエチレングリコールジメチル
エーテルなどのエーテル類；酢酸エチルおよび酢酸ブチ
ルなどのエステル類；アセトンおよびメチルエチルケト
ンなどのケトン類；アセトニトリルなどのニトリル類；
N,N-ジメチルホルムアミドおよびN,N-ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなど
のスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒は、混
合して使用してもよい。この反応で所望に応じて用いら
れる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどが挙
げられ、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物または
その塩に対して、等モル以上、好ましくは、2〜5倍モル
である。また、この反応で用いられるパラジウム触媒と
しては、例えば、パラジウム−活性炭素、パラジウム黒
などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラ
ジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（I
I）クロリド、１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）
フィロセンパラジウム（II）クロリドなどの有機パラジ
ウム錯体が挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、一
般式［７］の化合物またはその塩に対して、0.00001倍
モル以上、好ましくは0.001〜0.05倍モルである。一般
式［６］の化合物またはその塩の使用量は、一般式
［７］の化合物またはその塩に対して、等モル以上、好
ましくは、1.0〜1.5倍モルである。このカップリング反
応は、通常、不活性気体（例えば、アルゴン、窒素）雰
囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
【００３５】一般式［１］および一般式[６]の化合物の
塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基
またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性
基における塩を挙げることができる。塩基性基における
塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸など
の鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリク
ロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸
との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およ
びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、ま
た、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリ
ン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベ
ンジルアミン、N-ベンジル−β−フェネチルアミン、１
−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジア
ミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることがで
きる。一般式［７］の化合物またはその塩は、例えば、
ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法で製造することがで
きる。
塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基
またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性
基における塩を挙げることができる。塩基性基における
塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸および硫酸など
の鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、乳酸、クエン酸、トリク
ロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸
との塩；並びにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およ
びナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩を、ま
た、酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムお
よびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムお
よびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アン
モニウム塩；並びにトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリ
ン、N-メチルピペリジン、N-メチルモルホリン、ジエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベ
ンジルアミン、N-ベンジル−β−フェネチルアミン、１
−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジア
ミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることがで
きる。一般式［７］の化合物またはその塩は、例えば、
ＷＯ９７／２９１０２に記載の方法で製造することがで
きる。
【００３６】
【実施例】次に、本発明を実施例および製造例を挙げて
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、溶離液における混合比は、全て容量比であ
る。また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。なお、溶離液における混合比は、全て容量比であ
る。また、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、
BW-127ZH（富士シリシア化学社製）を用いた。
【００３７】実施例１ 水酸化ナトリウム83.7gを水495mlに溶解させ、この溶液
にR−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミ
ン・塩酸塩165gおよびイソプロパノール495mlを添加し
た後、20℃でピバロイルクロリド92.5ｇを1時間30分間
を要して滴下する。同温度で30分間攪拌した後、水660m
lを30分間を要して滴下し、10℃まで冷却する。同温度
で1時間攪拌した後、析出物を濾取すれば、無色結晶のN
-［（１R）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−
２,２−ジメチルプロパンアミド193.5g（収率97.6％）
を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1636 NMR(CDCl3)δ値：1.19(9H,s),1.45(3H,d,J=6.8Hz),4.90
-5.20(1H,m),5.70-6.00(1H,m),7.16(2H,d,J=8.5Hz),7.4
5(2H,d,J=8.5Hz) 融点：132〜134℃ [α]D +92゜(25℃,c=1.0,CHCl3)
にR−（＋）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミ
ン・塩酸塩165gおよびイソプロパノール495mlを添加し
た後、20℃でピバロイルクロリド92.5ｇを1時間30分間
を要して滴下する。同温度で30分間攪拌した後、水660m
lを30分間を要して滴下し、10℃まで冷却する。同温度
で1時間攪拌した後、析出物を濾取すれば、無色結晶のN
-［（１R）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−
２,２−ジメチルプロパンアミド193.5g（収率97.6％）
を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1636 NMR(CDCl3)δ値：1.19(9H,s),1.45(3H,d,J=6.8Hz),4.90
-5.20(1H,m),5.70-6.00(1H,m),7.16(2H,d,J=8.5Hz),7.4
5(2H,d,J=8.5Hz) 融点：132〜134℃ [α]D +92゜(25℃,c=1.0,CHCl3)
【００３８】実施例２ N-［（１R）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−
２,２−ジメチルプロパンアミド2gをテトラヒドラフラ
ン10mlに溶解させ、この溶液に−10℃でフェニルリチウ
ム14.3ml（1.48mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエー
テル溶液）を滴下後、−5℃に昇温し同温度で4時間攪拌
する。次いで、パラホルムアルデヒド1.06gを添加し、5
℃で1時間攪拌した後、反応混合液に水6mlを添加し、有
機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：
酢酸エチル＝2:1）で精製すれば、５−ブロモ−２−
｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプロパノイル）ア
ミノ］エチル｝ベンジルアルコール1.48g（収率66.9
％）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1639,1610 NMR(CDCl3)δ値：1.14(9H,s),1.46(3H,d,J=6.8Hz),4.3-
5.4(4H,m),6.0-6.4(1H,m),7.0-7.6(3H,m)
２,２−ジメチルプロパンアミド2gをテトラヒドラフラ
ン10mlに溶解させ、この溶液に−10℃でフェニルリチウ
ム14.3ml（1.48mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエー
テル溶液）を滴下後、−5℃に昇温し同温度で4時間攪拌
する。次いで、パラホルムアルデヒド1.06gを添加し、5
℃で1時間攪拌した後、反応混合液に水6mlを添加し、有
機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-ヘキサン：
酢酸エチル＝2:1）で精製すれば、５−ブロモ−２−
｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプロパノイル）ア
ミノ］エチル｝ベンジルアルコール1.48g（収率66.9
％）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1639,1610 NMR(CDCl3)δ値：1.14(9H,s),1.46(3H,d,J=6.8Hz),4.3-
5.4(4H,m),6.0-6.4(1H,m),7.0-7.6(3H,m)
【００３９】実施例３ ５−ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチル
プロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジルアルコール1
3.50gを塩化メチレン135mlに溶解させ、この溶液に氷冷
下、トリエチルアミン6.59mlおよびメタンスルホニルク
ロリド3.66mlを加え、氷冷下1時間攪拌する。次いで、
反応混合液に水50mlを加え、２mol/L塩酸でpH2.0に調整
した後、有機層を分取する。得られた有機層を水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物にトルエン50mlおよびシクロヘ
キサン50mlを加え、析出物を濾取すれば、無色結晶の５
−ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプ
ロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジルメタンスルホネ
ート11.5g（収率68.2%）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1646 NMR(CDCl3)δ値：1.16(9H,s),1.47(3H,d,J=6.8Hz),3.04
(3H,s),5.0-5.3(1H,m),5.22(1H,d,J=11.8Hz),5.60(1H,
d,J=11.8Hz),5.8-6.0(1H,m),7.20(1H,d,J=9.0Hz),7.50-
5.60(2H,m) [α]D +26゜(25℃,c=1.0,CHCl3)
プロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジルアルコール1
3.50gを塩化メチレン135mlに溶解させ、この溶液に氷冷
下、トリエチルアミン6.59mlおよびメタンスルホニルク
ロリド3.66mlを加え、氷冷下1時間攪拌する。次いで、
反応混合液に水50mlを加え、２mol/L塩酸でpH2.0に調整
した後、有機層を分取する。得られた有機層を水で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物にトルエン50mlおよびシクロヘ
キサン50mlを加え、析出物を濾取すれば、無色結晶の５
−ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプ
ロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジルメタンスルホネ
ート11.5g（収率68.2%）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1646 NMR(CDCl3)δ値：1.16(9H,s),1.47(3H,d,J=6.8Hz),3.04
(3H,s),5.0-5.3(1H,m),5.22(1H,d,J=11.8Hz),5.60(1H,
d,J=11.8Hz),5.8-6.0(1H,m),7.20(1H,d,J=9.0Hz),7.50-
5.60(2H,m) [α]D +26゜(25℃,c=1.0,CHCl3)
【００４０】実施例４ N-［（１R）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−
２,２−ジメチルプロパンアミド45gをテトラヒドロフラ
ン225mlに溶解させ、この溶液に−30℃でフェニルリチ
ウム505ml(0.94mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエー
テル溶液)を滴下した後、−5℃に昇温し同温度で3時間
攪拌する。次いで、パラホルムアルデヒド23.77gを添加
し、5℃で1時間攪拌した後、反応混合液に水180mlを添
加し、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄後、ゼオラム４A（東ソー製）で乾燥した後、ゼ
オラム４Aを濾去する。得られた濾液にトリエチルアミ
ン43.26gを加え、10℃に冷却後、アセチルクロリド31.0
7gを30分間を要して滴下し、同温度で25分間攪拌する。
次いで、反応混合液に水180mlを添加し、2mol/L塩酸でp
H2.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を5％(w/w)炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄後、
常圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にシクロヘキ
サン113mlおよびn-ヘキサン135mlを加え析出物を濾取す
れば、無色結晶の５−ブロモ−２−｛（１R）−１−
［（２,２−ジメチルプロパノイル）アミノ］エチル｝
ベンジルアセテート33.93g（収率60.1％）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1750,1734,1635 NMR(CDCl3)δ値：1.17(9H,s),1.45(3H,d,J=6.8Hz),2.10
(3H,s),4.90-5.50(3H,m),5.70-6.10(1H,m),7.10-7.60(3
H,m) 融点：109〜112.5℃
２,２−ジメチルプロパンアミド45gをテトラヒドロフラ
ン225mlに溶解させ、この溶液に−30℃でフェニルリチ
ウム505ml(0.94mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエー
テル溶液)を滴下した後、−5℃に昇温し同温度で3時間
攪拌する。次いで、パラホルムアルデヒド23.77gを添加
し、5℃で1時間攪拌した後、反応混合液に水180mlを添
加し、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄後、ゼオラム４A（東ソー製）で乾燥した後、ゼ
オラム４Aを濾去する。得られた濾液にトリエチルアミ
ン43.26gを加え、10℃に冷却後、アセチルクロリド31.0
7gを30分間を要して滴下し、同温度で25分間攪拌する。
次いで、反応混合液に水180mlを添加し、2mol/L塩酸でp
H2.0に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を5％(w/w)炭酸水素ナトリウムおよび水で順次洗浄後、
常圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にシクロヘキ
サン113mlおよびn-ヘキサン135mlを加え析出物を濾取す
れば、無色結晶の５−ブロモ−２−｛（１R）−１−
［（２,２−ジメチルプロパノイル）アミノ］エチル｝
ベンジルアセテート33.93g（収率60.1％）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1750,1734,1635 NMR(CDCl3)δ値：1.17(9H,s),1.45(3H,d,J=6.8Hz),2.10
(3H,s),4.90-5.50(3H,m),5.70-6.10(1H,m),7.10-7.60(3
H,m) 融点：109〜112.5℃
【００４１】実施例５ N-［（１R）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−
２,２−ジメチルプロパンアミド4.0gをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解させ、この溶液に−30℃でフェニルリチ
ウム45ml（0.94mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエー
テル溶液）を滴下した後、−5℃に昇温し同温度で2時間
攪拌する。次いで、パラホルムアルデヒド1.69gを添加
し、5℃で1時間攪拌した後、反応混合液に水160mlを添
加し、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、ゼオラム４Aで乾燥した後、ゼオラム４Aを濾
去する。得られた濾液を−15℃に冷却後、塩化チオニル
2.10mlを加え室温まで昇温させ、同温度で1時間攪拌す
る。次いで、反応混合液に水8mlを加え、5mol/L水酸化
ナトリウムでpH5.5に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を常圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にシクロヘキサン12mlおよびn-ヘキサン12mlを加え析
出物を濾取すれば、無色結晶の５−ブロモ−２−｛（１
R）−１−［（２,２−ジメチルプロパノイル）アミノ］
エチル｝ベンジルクロリド2.43g（収率52.0％）を得
る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1634 NMR(CDCl3)δ値：1.16(9H,s),1.49(3H,d,J=6.8Hz),4.48
(1H,d,J=11.7Hz),5.07(1H,d,J=11.7Hz),5.00-5.40(1H,
m),5.70-6.10(1H,m),7.10-7.60(3H,m)
２,２−ジメチルプロパンアミド4.0gをテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解させ、この溶液に−30℃でフェニルリチ
ウム45ml（0.94mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエー
テル溶液）を滴下した後、−5℃に昇温し同温度で2時間
攪拌する。次いで、パラホルムアルデヒド1.69gを添加
し、5℃で1時間攪拌した後、反応混合液に水160mlを添
加し、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水
で洗浄し、ゼオラム４Aで乾燥した後、ゼオラム４Aを濾
去する。得られた濾液を−15℃に冷却後、塩化チオニル
2.10mlを加え室温まで昇温させ、同温度で1時間攪拌す
る。次いで、反応混合液に水8mlを加え、5mol/L水酸化
ナトリウムでpH5.5に調整した後、有機層を分取する。
分取した有機層を常圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物にシクロヘキサン12mlおよびn-ヘキサン12mlを加え析
出物を濾取すれば、無色結晶の５−ブロモ−２−｛（１
R）−１−［（２,２−ジメチルプロパノイル）アミノ］
エチル｝ベンジルクロリド2.43g（収率52.0％）を得
る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1634 NMR(CDCl3)δ値：1.16(9H,s),1.49(3H,d,J=6.8Hz),4.48
(1H,d,J=11.7Hz),5.07(1H,d,J=11.7Hz),5.00-5.40(1H,
m),5.70-6.10(1H,m),7.10-7.60(3H,m)
【００４２】実施例６ 50％(w/w)水酸化ナトリウム水溶液30gおよびトルエン40
mlの混合液に、室温で５−ブロモ−２−｛（１R）−１
−［（２,２−ジメチルプロパノイル）アミノ］エチ
ル｝ベンジルアセテート10gおよび臭化テトラn-ブチル
アンモニウム0.27gを加え、35℃に昇温し1時間攪拌す
る。室温まで冷却した後、反応混合液に水30mlを加え、
有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、無水硫酸マグネシウムを濾去する。
得られた濾液にトリエチルアミン3.98gを加え10℃に冷
却後、塩化メタンスルホニル3.86gを10分間を要して滴
下する。同温度で30分間攪拌後、反応混合液に水30mlを
加え有機層を分取する。分取した有機層に50％(w/w)水
酸化ナトリウム水溶液30gを加え、35℃に昇温した後、
臭化テトラn-ブチルアンモニウム0.27gを加える。同温
度で1時間35分攪拌した後、室温まで冷却し反応混合液
に水30mlを加え有機層を分取する。分取した有機層を水
で洗浄した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にエチレングリコール10mlおよび濃塩酸20mlを加え4時
間加熱還流する。冷却後、反応混合液に水40mlおよびト
ルエン20mlを加え、水層を分取する。分取した水層を活
性炭処理した後、塩化メチレン40mlを加え20％(w/w)水
酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整する。次いで、有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有
機層にトリエチルアミン2.98gを加え、−15℃に冷却し
トリチルクロリド7.43gを加える。反応混合液を室温ま
で昇温し、室温で30分間攪拌した後、水20mlを加え有機
層を分取する。分取した有機層を常圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にイソプロパノール45mlを加え析出
物を濾取すれば、淡紫色結晶の（１R）−５−ブロモ−
１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール10.11g（収率79.0％）を得る。 IR(KBr)cm-1：1596 NMR(CDCl3)δ値：1.37(3H,d,J=6.4Hz),3.99(1H,d,J=16.
8Hz),4.3-4.6(2H,m),6.5-7.6(18H,m) [α]D +92゜(25℃,c=1.0,CHCl3)
mlの混合液に、室温で５−ブロモ−２−｛（１R）−１
−［（２,２−ジメチルプロパノイル）アミノ］エチ
ル｝ベンジルアセテート10gおよび臭化テトラn-ブチル
アンモニウム0.27gを加え、35℃に昇温し1時間攪拌す
る。室温まで冷却した後、反応混合液に水30mlを加え、
有機層を分取する。得られた有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、無水硫酸マグネシウムを濾去する。
得られた濾液にトリエチルアミン3.98gを加え10℃に冷
却後、塩化メタンスルホニル3.86gを10分間を要して滴
下する。同温度で30分間攪拌後、反応混合液に水30mlを
加え有機層を分取する。分取した有機層に50％(w/w)水
酸化ナトリウム水溶液30gを加え、35℃に昇温した後、
臭化テトラn-ブチルアンモニウム0.27gを加える。同温
度で1時間35分攪拌した後、室温まで冷却し反応混合液
に水30mlを加え有機層を分取する。分取した有機層を水
で洗浄した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
にエチレングリコール10mlおよび濃塩酸20mlを加え4時
間加熱還流する。冷却後、反応混合液に水40mlおよびト
ルエン20mlを加え、水層を分取する。分取した水層を活
性炭処理した後、塩化メチレン40mlを加え20％(w/w)水
酸化ナトリウム水溶液でpH11に調整する。次いで、有機
層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、有
機層にトリエチルアミン2.98gを加え、−15℃に冷却し
トリチルクロリド7.43gを加える。反応混合液を室温ま
で昇温し、室温で30分間攪拌した後、水20mlを加え有機
層を分取する。分取した有機層を常圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物にイソプロパノール45mlを加え析出
物を濾取すれば、淡紫色結晶の（１R）−５−ブロモ−
１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−
イソインドール10.11g（収率79.0％）を得る。 IR(KBr)cm-1：1596 NMR(CDCl3)δ値：1.37(3H,d,J=6.4Hz),3.99(1H,d,J=16.
8Hz),4.3-4.6(2H,m),6.5-7.6(18H,m) [α]D +92゜(25℃,c=1.0,CHCl3)
【００４３】実施例７ ５−ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチル
プロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジルアセテートの
代わりに、５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−［（２,
２−ジメチルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジル
クロリドを用い、実施例６と同様な閉環反応に付し（１
R）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを得る。
プロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジルアセテートの
代わりに、５−ブロモ−２−｛（１Ｒ）−１−［（２,
２−ジメチルプロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジル
クロリドを用い、実施例６と同様な閉環反応に付し（１
R）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,３−
ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールを得る。
【００４４】実施例８ N-［（１R）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−
２,２−ジメチルプロパンアミド46gをテトラヒドロフラ
ン230mlに溶解させ、この溶液に−35℃でフェニルリチ
ウム300ml（1.62mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエー
テル溶液）を滴下し、−5℃に昇温し同温度で2時間攪拌
する。次いで、パラホルムアルデヒド19.46gを添加し、
5℃で1時間攪拌した後、反応混合液に水138mlを添加
し、有機層を分取する。得られた有機層をゼオラム４A
で乾燥した後、ゼオラム４Aを濾去する。得られた濾液
に、10℃でトリエチルアミン40.95gおよび塩化メタンス
ルホニル37.10gを加え、同温度で30分間攪拌する。次い
で、反応混合液に水92mlを加え、6mol/L塩酸でpH2.5に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層に50％
(w/w)水酸化ナトリウム水溶液138gおよび臭化テトラn-
ブチルアンモニウム4.6gを加え20℃で2時間攪拌した
後、反応混合液に水92mlを加え有機層を分取する。得ら
れた有機層に水92mlを加え6mol/L塩酸でpH3.0に調整し
た後、常圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にエチ
レングリコール46mlおよび濃塩酸92mlを加え、6時間加
熱還流する。冷却後、反応混合液に水138mlおよびトル
エン92mlを加え、水層を分取する。得られた水層を活性
炭処理した後、塩化メチレン138mlを加え5mol/L水酸化
ナトリウム水溶液でpH11に調整する。次いで有機層を分
取し、ゼオラム４Aで乾燥する。得られた有機層にトリ
エチルアミン13.10gを加え−15℃に冷却しトリチルクロ
リド31.59gを加える。反応混合液を室温まで昇温し、室
温で30分間攪拌した後、水138mlを加え有機層を分取す
る。分取した有機層を常圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物にイソプロパノール207mlを加え析出物を濾取す
れば、淡紫色結晶の（１R）−５−ブロモ−１−メチル
−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール42.5g（収率57.7％）を得る。本化合物の物性値
は、実施例６で得られた化合物の物性値と一致した。
２,２−ジメチルプロパンアミド46gをテトラヒドロフラ
ン230mlに溶解させ、この溶液に−35℃でフェニルリチ
ウム300ml（1.62mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエー
テル溶液）を滴下し、−5℃に昇温し同温度で2時間攪拌
する。次いで、パラホルムアルデヒド19.46gを添加し、
5℃で1時間攪拌した後、反応混合液に水138mlを添加
し、有機層を分取する。得られた有機層をゼオラム４A
で乾燥した後、ゼオラム４Aを濾去する。得られた濾液
に、10℃でトリエチルアミン40.95gおよび塩化メタンス
ルホニル37.10gを加え、同温度で30分間攪拌する。次い
で、反応混合液に水92mlを加え、6mol/L塩酸でpH2.5に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層に50％
(w/w)水酸化ナトリウム水溶液138gおよび臭化テトラn-
ブチルアンモニウム4.6gを加え20℃で2時間攪拌した
後、反応混合液に水92mlを加え有機層を分取する。得ら
れた有機層に水92mlを加え6mol/L塩酸でpH3.0に調整し
た後、常圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にエチ
レングリコール46mlおよび濃塩酸92mlを加え、6時間加
熱還流する。冷却後、反応混合液に水138mlおよびトル
エン92mlを加え、水層を分取する。得られた水層を活性
炭処理した後、塩化メチレン138mlを加え5mol/L水酸化
ナトリウム水溶液でpH11に調整する。次いで有機層を分
取し、ゼオラム４Aで乾燥する。得られた有機層にトリ
エチルアミン13.10gを加え−15℃に冷却しトリチルクロ
リド31.59gを加える。反応混合液を室温まで昇温し、室
温で30分間攪拌した後、水138mlを加え有機層を分取す
る。分取した有機層を常圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物にイソプロパノール207mlを加え析出物を濾取す
れば、淡紫色結晶の（１R）−５−ブロモ−１−メチル
−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインド
ール42.5g（収率57.7％）を得る。本化合物の物性値
は、実施例６で得られた化合物の物性値と一致した。
【００４５】実施例９ N-［（１Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−
２,２−ジメチルプロパンアミド20ｇをテトラヒドロフ
ラン60mlに溶解させ、5〜10℃でフェニルリチウム150.4
ml（1.40mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエーテル溶
液）を滴下後、同温度で3時間攪拌する。ついで、反応
混合液を−50℃まで冷却し、同温度でN,N-ジメチルホル
ムアミド54.5mlを滴下する。−40〜−30℃で30分間攪拌
した後、反応混合液を水150ml中に導入し、更に水100ml
およびトルエン100mlを加えた後、有機層を分取する。
水層にトルエン100mlを加え、有機層を分取し、先に分
取した有機層と合わせ、有機層を水100mlで洗浄する。
得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トルエン〜トルエン：酢酸エチ
ル＝10：1）で精製すれば、無色結晶の５−ブロモ−２
−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプロパノイル）
アミノ］エチル｝ベンズアルデヒド15.44ｇ（収率70.3
％）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1693, 1636 NMR(CDCl3)δ値：1.16(9H,s), 1.46(3H,d,J=7.1Hz), 5.
3-5.8(1H,m), 6.6-7.0(1H,m), 7.35(1H,d,J=8.3Hz), 7.
69(1H,dd,J=8.3,2.2Hz), 7.95(1H,d,J=2.2Hz), 10.12(1
H,s)
２,２−ジメチルプロパンアミド20ｇをテトラヒドロフ
ラン60mlに溶解させ、5〜10℃でフェニルリチウム150.4
ml（1.40mol/L、シクロヘキサン−ジエチルエーテル溶
液）を滴下後、同温度で3時間攪拌する。ついで、反応
混合液を−50℃まで冷却し、同温度でN,N-ジメチルホル
ムアミド54.5mlを滴下する。−40〜−30℃で30分間攪拌
した後、反応混合液を水150ml中に導入し、更に水100ml
およびトルエン100mlを加えた後、有機層を分取する。
水層にトルエン100mlを加え、有機層を分取し、先に分
取した有機層と合わせ、有機層を水100mlで洗浄する。
得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（トルエン〜トルエン：酢酸エチ
ル＝10：1）で精製すれば、無色結晶の５−ブロモ−２
−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプロパノイル）
アミノ］エチル｝ベンズアルデヒド15.44ｇ（収率70.3
％）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc＝o 1693, 1636 NMR(CDCl3)δ値：1.16(9H,s), 1.46(3H,d,J=7.1Hz), 5.
3-5.8(1H,m), 6.6-7.0(1H,m), 7.35(1H,d,J=8.3Hz), 7.
69(1H,dd,J=8.3,2.2Hz), 7.95(1H,d,J=2.2Hz), 10.12(1
H,s)
【００４６】実施例１０ ５−ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチル
プロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアルデヒド2ｇ
をメタノール20mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、水素
化ホウ素ナトリウム0.73ｇを加え、氷冷下2時間攪拌す
る。次いで、反応混合液を減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、有機
層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝3：1 〜 n−ヘキ
サン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、油状の５−ブ
ロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプロパ
ノイル）アミノ］エチル｝ベンジルアルコール1.99ｇ
（収率98.9％）を得る。本化合物の物性値は、実施例２
で得られた化合物の物性値と一致した。
プロパノイル）アミノ］エチル｝ベンズアルデヒド2ｇ
をメタノール20mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、水素
化ホウ素ナトリウム0.73ｇを加え、氷冷下2時間攪拌す
る。次いで、反応混合液を減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物に酢酸エチル20mlおよび水20mlを加え、有機
層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝3：1 〜 n−ヘキ
サン：酢酸エチル＝1：1）で精製すれば、油状の５−ブ
ロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプロパ
ノイル）アミノ］エチル｝ベンジルアルコール1.99ｇ
（収率98.9％）を得る。本化合物の物性値は、実施例２
で得られた化合物の物性値と一致した。
【００４７】実施例１１ N-［（１R）−１−（４−ブロモフェニル）エチル］−
２,２−ジメチルプロパンアミド5ｇをテトラヒドロフラ
ン15mlに溶解させ、この溶液に5〜10℃でフェニルリチ
ウム21.5ml（1.80mol/L、ジブチルエーテル溶液）を滴
下後、同温度で3時間攪拌する。反応混合液を-30℃まで
冷却し、二酸化炭素を導入した後、10℃まで昇温し、同
温度で30分間攪拌する。次いで、反応混合液に水20mlを
加え、6mol/L塩酸でｐＨ1に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層に水20mlを加え、20％水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ13に調整した後、水層を分取する。分
取した水層に塩化メチレン20mlを加え、6mol/L塩酸でｐ
Ｈ1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にメタノール50mlおよびメタン
スルホン酸1.49ｇを加え、3.5時間加熱還流する。室温
まで冷却後、塩化メチレン100mlおよび水100mlを加え、
20％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ7.3に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4：1）で精製すれば、無色結晶の５−
ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプロ
パノイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル4.43g（収
率75.2％）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc=o NMR(CDCl3)δ値：1.17(9H,s), 1.46(3H,d,J=7.1Hz), 3.
93(3H,s), 5.2-5.7(1H,m), 6.7-7.1(1H,m), 7.28(1H,d,
J=8.3Hz), 7.60(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 8.00(1H,d,J=2.3
Hz)
２,２−ジメチルプロパンアミド5ｇをテトラヒドロフラ
ン15mlに溶解させ、この溶液に5〜10℃でフェニルリチ
ウム21.5ml（1.80mol/L、ジブチルエーテル溶液）を滴
下後、同温度で3時間攪拌する。反応混合液を-30℃まで
冷却し、二酸化炭素を導入した後、10℃まで昇温し、同
温度で30分間攪拌する。次いで、反応混合液に水20mlを
加え、6mol/L塩酸でｐＨ1に調整した後、有機層を分取
する。分取した有機層に水20mlを加え、20％水酸化ナト
リウム溶液でｐＨ13に調整した後、水層を分取する。分
取した水層に塩化メチレン20mlを加え、6mol/L塩酸でｐ
Ｈ1に調整した後、有機層を分取する。分取した有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を
留去し、得られた残留物にメタノール50mlおよびメタン
スルホン酸1.49ｇを加え、3.5時間加熱還流する。室温
まで冷却後、塩化メチレン100mlおよび水100mlを加え、
20％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ7.3に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝4：1）で精製すれば、無色結晶の５−
ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプロ
パノイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル4.43g（収
率75.2％）を得る。 IR(KBr)cm-1：νc=o NMR(CDCl3)δ値：1.17(9H,s), 1.46(3H,d,J=7.1Hz), 3.
93(3H,s), 5.2-5.7(1H,m), 6.7-7.1(1H,m), 7.28(1H,d,
J=8.3Hz), 7.60(1H,dd,J=8.3,2.0Hz), 8.00(1H,d,J=2.3
Hz)
【００４８】実施例１２ ５−ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチル
プロパノイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル100ｇ
および水素化ホウ素ナトリウム17.6gを氷冷下エタノー
ル400mlに懸濁させ、0℃で塩化カルシウム溶液（塩化カ
ルシウム25.9g、エタノール200ml）を滴下し、同温度で
1時間30分間攪拌する。反応混合液にアセトン100mlを加
え、30分間攪拌した後、１mol/L塩酸500ml、水300mlお
よび塩化メチレン1000mlを加え、有機層を分取する。得
られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝7：1
〜 n−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製すれば、５
−ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプ
ロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジルアルコール71.7
g（収率78％）を得る。本化合物の物性値は、実施例２
で得られた化合物の物性値と一致した。
プロパノイル）アミノ］エチル｝安息香酸メチル100ｇ
および水素化ホウ素ナトリウム17.6gを氷冷下エタノー
ル400mlに懸濁させ、0℃で塩化カルシウム溶液（塩化カ
ルシウム25.9g、エタノール200ml）を滴下し、同温度で
1時間30分間攪拌する。反応混合液にアセトン100mlを加
え、30分間攪拌した後、１mol/L塩酸500ml、水300mlお
よび塩化メチレン1000mlを加え、有機層を分取する。得
られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下
に溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝7：1
〜 n−ヘキサン：酢酸エチル＝2：1）で精製すれば、５
−ブロモ−２−｛（１R）−１−［（２,２−ジメチルプ
ロパノイル）アミノ］エチル｝ベンジルアルコール71.7
g（収率78％）を得る。本化合物の物性値は、実施例２
で得られた化合物の物性値と一致した。
【００４９】製造例１ （１R）−５−ブロモ−１−メチル−２−トリチル−２,
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール13.5gをテトラヒ
ドロフラン67.5mlに溶解し、この溶液に-50℃でn-ブチ
ルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.66モル溶液)19.7mlを10
分間で滴下する。同温度で45分攪拌後、ホウ酸トリイソ
プロピル5.87gを15分間で滴下し、さらに同温度で1時間
攪拌する。反応混合物を水67.5mlに加え、10℃で1時間
攪拌後、酢酸でpH7に調整し、有機層を分取する。分取
した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をシクロヘキサン
で再結晶すれば、茶灰色結晶の（１R）−１−メチル−
２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリルボロン酸8.6gを得る。 [α]D +59゜(28℃,c=1.0,CHCl３) IR(KBr)cm-1:νB-O 1356 NMR(CDCl３)δ値：1.40(3H,d,J=6.3Hz),4.1-4.8(3H,m),
6.6-7.8(18H,m)
３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール13.5gをテトラヒ
ドロフラン67.5mlに溶解し、この溶液に-50℃でn-ブチ
ルリチウムのn-ヘキサン溶液(1.66モル溶液)19.7mlを10
分間で滴下する。同温度で45分攪拌後、ホウ酸トリイソ
プロピル5.87gを15分間で滴下し、さらに同温度で1時間
攪拌する。反応混合物を水67.5mlに加え、10℃で1時間
攪拌後、酢酸でpH7に調整し、有機層を分取する。分取
した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧
下に溶媒を留去する。得られた残留物をシクロヘキサン
で再結晶すれば、茶灰色結晶の（１R）−１−メチル−
２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソイン
ドリルボロン酸8.6gを得る。 [α]D +59゜(28℃,c=1.0,CHCl３) IR(KBr)cm-1:νB-O 1356 NMR(CDCl３)δ値：1.40(3H,d,J=6.3Hz),4.1-4.8(3H,m),
6.6-7.8(18H,m)
【００５０】製造例２ （１R）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸1gをテトラヒドロ
フラン4mlおよびヘキサン1.5mlの混合溶媒に懸濁させ、
ジエタノールアミン0.24gを加えて20分間攪拌する。析
出物を濾取すれば、無色結晶の２−[（１R）−１−メチ
ル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン0.8
8gを得る。 [α]D +57.2゜(25℃,c=0.33,CHCl３) IR(KBr)cm-1:1490,1446 NMR(CDCl3)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.4-4.6(12H,m),
6.5-7.8(18H,m)
−１Ｈ−５−イソインドリルボロン酸1gをテトラヒドロ
フラン4mlおよびヘキサン1.5mlの混合溶媒に懸濁させ、
ジエタノールアミン0.24gを加えて20分間攪拌する。析
出物を濾取すれば、無色結晶の２−[（１R）−１−メチ
ル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−５−イソ
インドリル］−１,３,６,２−ジオキサアザボロカン0.8
8gを得る。 [α]D +57.2゜(25℃,c=0.33,CHCl３) IR(KBr)cm-1:1490,1446 NMR(CDCl3)δ値：1.18(3H,d,J=6.1Hz),2.4-4.6(12H,m),
6.5-7.8(18H,m)
【００５１】製造例３ ２−[（１R）−１−メチル−２−トリチル−２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−
ジオキサアザボロカン1.34gを水2mlおよび酢酸エチル5m
lの混合溶媒に懸濁し、これに７−ブロモ−１−シクロ
プロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
1.0g、炭酸ナトリウム0.55gおよびビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（II）クロリド0.05gを加えた
後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を
塩化メチレン10mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、有機
層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
[（１R）１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル1.55g
を得る。 [α]D +32゜(27℃,c=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1:νc=o 1734,1690 NMR(CDCl3)δ値:0.8-1.9(10H,m),3.9-4.9(6H,m),5.51(1
H,t,J=75Hz),6.7-8.0(19H,m),8.35(1H,d,J=8.0Hz),8.66
(1H,s)
ヒドロ−１Ｈ−５−イソインドリル］−１,３,６,２−
ジオキサアザボロカン1.34gを水2mlおよび酢酸エチル5m
lの混合溶媒に懸濁し、これに７−ブロモ−１−シクロ
プロピル−８−ジフルオロメトキシ−１,４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
1.0g、炭酸ナトリウム0.55gおよびビス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（II）クロリド0.05gを加えた
後、窒素雰囲気下、3時間加熱還流する。反応混合物を
塩化メチレン10mlおよび水10mlの混合溶媒に加え、有機
層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留
去する。得られた残留物をエタノールで再結晶すれば、
１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−７−
[（１R）１−メチル−２−トリチル−２,３−ジヒドロ
−１Ｈ−５−イソインドリル]−４−オキソ−１,４−ジ
ヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチルエステル1.55g
を得る。 [α]D +32゜(27℃,c=1.0,CHCl3) IR(KBr)cm-1:νc=o 1734,1690 NMR(CDCl3)δ値:0.8-1.9(10H,m),3.9-4.9(6H,m),5.51(1
H,t,J=75Hz),6.7-8.0(19H,m),8.35(1H,d,J=8.0Hz),8.66
(1H,s)
【００５２】
【発明の効果】本発明の製造法は、抗菌剤として有用な
一般式［１］の化合物の中間体である一般式［２］の化
合物またはその塩の工業的製造法として有用である。
一般式［１］の化合物の中間体である一般式［２］の化
合物またはその塩の工業的製造法として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 【化１】 「式中、Ｒ１は、アルキル基を；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよび
Ｒ２ｃは、同一または異なってアルキル基を；Ｘは、ハ
ロゲン原子をそれぞれ示す。」で表される４−ハロゲノ
ベンジルアミン誘導体に、アリールリチウムの存在下、
ホルムアルデヒド誘導体を反応させ、一般式 【化２】 「式中、Ｒ１およびＸは、上記と同じ意味を有し、Ｒ２
は、水素原子またはアミノ保護基を示す。」で表される
２−アミノアルキル−５−ハロゲノベンジルアルコール
誘導体を得、次いで、脱離基を導入し、一般式 【化３】 「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同じ意味を有
し、Ｙは、脱離基を示す。」で表される２−アミノアル
キル−５−ハロゲノベンジル誘導体を得、次いで、塩基
の存在下、閉環反応に付すことを特徴とする、一般式 【化４】 「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同じ意味を有す
る。」で表される１−アルキル−５−ハロゲノイソイン
ドリン誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項２】一般式 【化５】 「式中、Ｒ１は、アルキル基を；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよび
Ｒ２ｃは、同一または異なってアルキル基を；Ｘは、ハ
ロゲン原子をそれぞれ示す。」で表される４−ハロゲノ
ベンジルアミン誘導体に、アリールリチウムの存在下、
ホルミル化剤を反応させ、一般式 【化６】 「式中、Ｒ１およびＸは、上記と同じ意味を有し、Ｒ２
は、水素原子またはアミノ保護基を示す。」で表される
２−アミノアルキル−５−ハロゲノベンズアルデヒド誘
導体を得、次いで、還元反応に付すことを特徴とする、
一般式 【化７】 「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同じ意味を有す
る。」で表される２−アミノアルキル−５−ハロゲノベ
ンジルアルコール誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項３】一般式 【化８】 「式中、Ｒ１は、アルキル基を；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよび
Ｒ２ｃは、同一または異なってアルキル基を；Ｘは、ハ
ロゲン原子をそれぞれ示す。」で表される４−ハロゲノ
ベンジルアミン誘導体に、アリールリチウムの存在下、
二酸化炭素、ハロゲン化ギ酸エステルまたは炭酸エステ
ルを反応させ、一般式 【化９】 「式中、Ｒ１およびＸは、上記と同じ意味を有し、Ｒ２
は、水素原子またはアミノ保護基を；Ｒ９は水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基を示す。」で表される２−
アミノアルキル−５−ハロゲノ安息香酸誘導体またはそ
の塩を得、次いで、還元反応に付すことを特徴とする、
一般式 【化１０】 「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同じ意味を有す
る。」で表される２−アミノアルキル−５−ハロゲノベ
ンジルアルコール誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項４】一般式 【化１１】 「式中、Ｒ１は、アルキル基を；Ｒ２は、水素原子また
はアミノ保護基を示し、Ｒ９は水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」で表
される２−アミノアルキル−５−ハロゲノ安息香酸誘導
体またはその塩を得、次いで、閉環反応に付し、一般式 【化１２】 「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同じ意味を有す
る。」で表される６−ハロゲノイソインドロン誘導体を
得、次いで、還元反応に付すことを特徴とする、一般式 【化１３】 「式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同じ意味を有す
る。」で表される１−アルキル−５−ハロゲノイソイン
ドリン誘導体またはその塩の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25227899A JP4469443B2 (ja) | 1998-09-08 | 1999-09-06 | １−アルキル−５−ハロゲノイソインドリン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25365698 | 1998-09-08 | ||
| JP10-253656 | 1998-09-08 | ||
| JP25227899A JP4469443B2 (ja) | 1998-09-08 | 1999-09-06 | １−アルキル−５−ハロゲノイソインドリン誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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