DK163660B - Fremgangsmaade til fremstilling af benzylalkoholderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af benzylalkoholderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK163660B
DK163660B DK502682A DK502682A DK163660B DK 163660 B DK163660 B DK 163660B DK 502682 A DK502682 A DK 502682A DK 502682 A DK502682 A DK 502682A DK 163660 B DK163660 B DK 163660B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
iii
lower alkyl
formula
benzyl alcohol
Prior art date
Application number
DK502682A
Other languages
English (en)
Other versions
DK502682A (da
DK163660C (da
Inventor
Ikuo Iijima
Akio Nakao
Mitsunori Gaino
Tokuro Ohishi
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of DK502682A publication Critical patent/DK502682A/da
Publication of DK163660B publication Critical patent/DK163660B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK163660C publication Critical patent/DK163660C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters

Description

i
DK 163660 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af benzylalkoholderivater med formlen
OH
)—r0CH3 lA)-- NH-CH-CH-—// M--0CH, (I)
\=J
hvor R1 betyder hydrogen eller phenyl-lavere alkyl, eller 5 farmaceutisk acceptable salte deraf.
BenzylalkohoIderivaterne (I) eller deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte er kendt for at være anvendelige som cardiotoniske eller anti-diabetiske midler, jvf. USA--patentskrift nr. 4.032.575.
10 Fra dette patentskrift er det kendt, at forbindelserne (I) kan fremstilles ved, at en a-halogen-monobenzyloxyacetophenon (A) kondenseres med 3,4-dimethoxyphenethylamin (B) til dannelse af en a-(3,4-dimethoxyphenethylamino)-monobenzyloxy-acetophenon (C), forbindelsen (C) eventuelt reduceres til 15 dannelse af en a-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-mono-benzyloxybenzylalkohol (D), hvorpå forbindelsen (C) eller (D) underkastes katalytisk hydrogénering.
Det har vist sig, at benzylalkoholderivaterne med formlen I kan fremstilles på særlig fordelagtig måde.
20 I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at a) et acetophenonderivat med formlen 0
r2o--I
(II) 2
DK 163660 B
2 hvor R betyder hydrogen, alkanoyl eller phenyl-lavere alkyl, omsættes med et thionylhalogenid, b) den fremkomne forbindelse omsættes med 3,4-dimethoxyphen-ethylamin til dannelse af et thioacetamidderivat med formlen
O
2 r^VV /TT0CH3 5 RO--I NH-CH2CH2_// X)-0CH3 (III) S/ \=/ 2 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og c-1) forbindelsen (III) underkastes reducerende afsvovling, eller c-2) forbindelsen (III) ansættes med et lavere alkylhalogenid eller 10 et tri (lavere alkyl) oxoniurafluoroborat til dannelse af et acetophenondé-rivat med formlen .. I· S-R3 \ v E20--I N-CH2CH2_// 'V-OCHj (IV)
WJ
3 2 hvor R betyder lavere alkyl, og R har den ovenfor angivne betydning, og forbindelsen (IV) underkastes reducerende afsvovling, eller 15 c-3) forbindelsen (III) reduceres til dannelse af et benzyl- alkoholderivat med formlen
OH
i _^yV
RO--I NH-CH2CH2_// \\_OCH3 (V)
\=J
hvor R^· har den ovenfor angivne betydning, forbindelsen (V) omsættes med et lavere alkylhalogenid eller et tri(lavere 20 alkyl)oxoniumfluoroborat til dannelse af et benzylalkohol- derivat med formlen
DK 163660 B
3 OH ,
li S-R
-t-och3 RX0--I N-CH2CH2_// \\-OCH3 (VI) v=/ 1 3 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og forbindelsen (VI) underkastes reducerende afsvovling.
2
Foretrukne eksempler på R i det acetophenonderivat (II), 5 der anvendes som udgangsmateriale ved den her omhandlede fremgangsmpde, indbefatter hydrogen, acetyl og propionyl, samt phenyl-lavere alkyl, såsom benzyl. Desuden anvendes thionylchlorid fortrinsvis som ovennævnte thionylhalogenid. Foretrukne eksempler på R3 er methyl og ethyl.
10 Omsætningen af acetophenonderivatet (II) med thionylhalo-genidet gennemføres ved opløsning af forbindelsen (II) i thionylhalogenidet og omrøring af opløsningen. Denne omsætning gennemføres fortrinsvis i nærværelse af en katalytisk mængde af en organisk base. Eksempler på egnede 15 sådanne organiske baser indbefatter pyridin, tri- ethylamin og dimethylanilin. En hensigtsmæssig mængde af det thionylhalogenid, der skal anvendes, ligger på ca.
3-10 mol pr. mol acetophenonderivat (II). Det foretrækkes at gennemføre omsætningen ved en temperatur mellem 10 20 og 50°C. Det på denne måde fremkomne reaktionsprodukt, der antages at være en blanding af nedenstående to forbindelser:
0 O
II II
cH-s-x c~s r1o--I i 03 r1o— I x hvor X betyder halogen, og R har den ovenfor angivne betydning, bør fortrinsvis anvendes i det efterfølgende trin 25 uden isolering og/eller rensning fra reaktionsopløsningen.
DK 163660 B
4
Omsætningen af ovennævnte produkt med 3f4-dimethoxypheneth-ylamin kan gennemføres i nærværelse eller fraværelse af en syreacceptor i et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på egnede syreacceptorer indbefatter organiske baser, såsom pyri-5 din, triethylamin, dimethylanilin og N-methylpyrrolidin, og uorganiske baser, såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat, natriumhydrogencarbonat og natriumhydroxid. Et organisk opløsningsmiddel, f.eks. benzen, chloroform, methylenchlorid, ethylacetat og dimethylformamid, eller en blanding af det 10 organiske opløsningsmiddel og vand er egnet som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at gennemføre omsætningen ved en temperatur mellem 0 og 30°C.
Benzylalkoholderivatet (I) kan fremstilles ud fra det på denne måde fremkomne thioacetamidderivat (III) ved en hvil-15 ken som helst af de ovennævnte fremgangsmåder c-1), c-2) og c-3) .
Ved fremgangsmåde c-1) fremstilles benzylalkoholderivatet (I) nemlig ved, at forbindelsen (III) underkastes reducerende afsvovling. Den reducerende afsvovling af forbindel-20 sen (III) kan gennemføres ved behandling af forbindelsen med et reduktionsmiddel i nærværelse af et metalhalogenid i et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på egnede metalhå-logenider indbefatter nikkelchlorid, ferrochlorid, stanno-chlorid, zinkchlorid og cobaltchlorid.· Eksempler på egne-25 de reduktionsmidler indbefatter alkalimetalborhydrider, såsom natriumborhydrid og lithiumborhydrid. Alkanoler, såsom methanol, ethanol og propanol, tetrahydrofuran, dioxan og dimethoxyethan er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at gennemføre omsætningen ved en temperatur mellem 30 20 og 50°C. Under denne omsætningsproces sker afsvovlingen af forbindelsen (III) og reduktionen af oxogruppen i nabostillingen samtidigt. Når der ved denne omsætning anvendes 2 en forbindelse (III) , hvor R betyder alkanoyl·, hydrolyseres alkanoylgruppen endvidere samtidigt med afsvovlings-
DK 163660B
5 og reduktionsreaktionerne til dannelse af benzylalkoholde- rivatet (I), hvor R betyder hydrogen.
Ifølge fremgangsmåde c-2) fremstilles benzylalkoholderiva-tet (I) ved, at forbindelsen (III) alkyleres, og den frem-5 komne forbindelse (IV) underkastes reducerende afsvovling.
Alky leringen af forbindelsen (III) kan gennemføres ved behandling af denne med et alkyleringsmiddel i nærværelse eller fraværelse af en syreacceptor i et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på egnede alky leringsmidler indbefatter 10 lavere alkylhalogenider, såsom methyliodid eller ethyl-bromid, og tri-(lavere alkyl)-oxoniumfluorborater, såsom trimethyloxoniumfluorborat eller triethyloxoniumfluor-borat. Eksempler på egnede syreacceptorer indbefatter uorganiske baser, såsom kaliumcarbonat, natriumcarbonat 15 eller natriumhydrogencarbonat, og organiske baser, såsom pyridin, triethylamin eller l,5-diazabicyclo[4,5,0]-5-un-decen. Methylenchlorid, acetone, chloroform, methanol, ethanol, ether, dimethyIformamid, tetrahydrofuran og lignende er egnede som opløsningsmidler. Det foretrækkes at 20 gennemføre omsætningen ved en temperatur mellem 0 og 30°C.
Ved denne omsætning fremstilles acetophenonderivatet (IV).
Den på denne måde fremkomne forbindelse (IV) kan fortrinsvis anvendes på det efterfølgende trin uden isolering og/-eller rensning fra reaktionsopløsningen.
25 Den reducerende afsvovling af forbindelsen (IV) kan gennemføres ved at behandle denne med et reduktionsmiddel i et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på egnede reduktionsmidler indbefatter alkalimetalborhydrider, f.eks. natriumbor-hydrid og lithiumborhydrid, samt lithiumaluminiumhydridi 30 Alkanoler, f.eks. methanol, ethanol og propanol, tetrahydrofuran, dioxan og dimethoxyethan er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved en temperatur mellem 0 og 30°C. Ved dette reaktionstrin fjernes alkylthiogruppen i forbindelsen (IV) samtidigt med reduk-
DK 163660 B
6 tionen af oxogruppen deri. Når der i dette trin anvendes 2 en forbindelse (IV) , hvor R betyder alkanoyl, hydrolyseres denne alkanoylgruppe også samtidigt med ovennævnte reaktioner .
5 Alternativt kan benzylalkoholderivatet (I) fremstilles ved fremgangsmåde c-3), dvs. ved at reducere forbindelsen (III) til dannelse af et benzylalkoholderivat (V), alkylere forbindelsen (V) til dannelse af et benzylalkoholderivat (VI) og underkaste forbindelsen (VI) reducerende afsvovling.
10 Reduktionen af forbindelsen (III) kan gennemføres ved at behandle« denne med et reduktionsmiddel i et egnet opløsningsmiddel. Eksempler på egnede reduktionsmidler indbefatter alkalimetalborhydrider/ såsom natriumborhydrid og lithium-borhydrid. Alkanoler, f.eks. methanol, ethanol og propanol, 15 tetrahydrofuran og dioxan er egnede som opløsningsmidler.
Det foretrækkes at gennemføre reaktionen ved en temperatur o mellem 0 og 30 C. Når der i dette reaktionstrin anvendes 2 en forbindelse (III), hvor R betyder alkanoyl, sker reduktionen af oxogruppen i forbindelsen (III) samtidigt med 20 hydrolysen af alkanoylgruppen.
Den efterfølgende alkylering af forbindelsen (V) og reducerende afsvovling af forbindelsen (VI) kan gennemføres under samme betingelser som anvendt ved henholdsvis alkylerin-gen af forbindelsen-'(III) eller-den.reducerende afsvovling 25 af forbindelsen (IV) ved fremgangsmåde c-2).
De benzylalkcholderivater (I), der fremstilles ved den her omhandlede fremgangsmåde, kan om nødvendigt omdannes til farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Eksempler på egnede salte indbefatter uorganiske syreadditionssalte, 30 såsom hydrochlorid, hydrobromid, perchlorat, nitrat, sulfat og phosphat, og organiske syreadditionssalte, såsom acetat, propionat, glycolat, lactat, ascorbat, maleat, fumarat, ma-lonat, succinat, oxalat, citrat, methansulfonat, benzensul-
DK 163660 B
7 fonat, aminobenzoat, sulfaminat, aspartat, glutamat og ni-cotinat.
Den ovenfor beskrevne, her omhandlede fremgangsmåde· gør det muligt at fremstille benzylalkoholderivater (I) i et højt 5 udbytte uden uønskede sidereaktioner, og den er hensigtsmæssig til fremstilling af disse benzylalkoholderivater (I) i industriel målestok. Eftersom mellemprodukterne (III) ifølge opfindelsen er helt stabile og let kan isoleres og renses på konventionelle måder/ er den her omhandlede frem-10 gangsmåde endvidere også fordelagtig, fordi benzylalkohol-derivaterne (I) fremkommer i høj renhed uden forurening med uønskede biprodukter.
I den foreliggende beskrivelse og krav skal udtrykket "lavere alkyl" og "lavere alkanoyl" fortrinsvis betyde lige-15 kædet eller forgrenet alkyl og alkanoyl aoed 1-4 car-bonatomer.
Nedenstående eksempler tjener til illustrering af fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse:
Eksempel 1 20 1) 4,97 g 4-benzyloxyacetophenon opløses i 15 ml thionyl- chlorid/ og 0,02 ml pyridin tilsættes. Blandingen omrøres ved s tuetemperatur i 5 timer. Blandingen koncentreres under formindsket tryk til fjernelse af overskud af thionylchlorid. Remanensen opløses i 30 ml benzen. Opløsningen sættes til en 25 blanding af 4,78 g 3,4-dimethoxyphenethylamin, 90 ml vandig 10%'s kaliumcarbonatopløsning og 50 ml benzen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 4 timer. Benzenopløsningen skilles fra reaktionsblandingen, og det vandige lag ekstra-heres med ethylacetat. Benzenopløsningen og ethylacetateks-30 trakten forenes og vaskes successivt med vand, 10%’s saltsyre og vand. Det organiske lag tørres og inddampes under
DK 163660 B
8 formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres fra ethanol.
Der fremkommer 7,67 g 2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4--dimethoxyphenethyl)-thioacetamid i form af bleggule nåle. Udbytte: 80,1%. Smp.: 132 - 133°C.
5 2) 500 mg 2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphen- ethyl)-thioacetamid og 610 mg nikkelchlorid, hexahydrat opløses i 30 ml methanol, og 700 mg natriumborhydrid tilsættes ved stuetemperatur. Blandingen omrøres ved samme temperatur i 1,5 timer. Uopløselige materialer frafiltreres, og 10 filtratet koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i chloroform, vaskes med vand, tørres og inddampes dernæst under formindsket tryk. Remanensen behandles med ethanolisk saltsyre, og de krystallinske udfældede materialer opsamles ved filtrering. Der fremkommer 360 mg a-(3,4-15 -dime thoxyphenethylaminome thyl) -4-benzyloxybenzylalkohol- -hydrochlorid.
Udbytte: 70%. Smp.: 168 - 170°C.
Eksempel 2 2,0 g 2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-20 -thioacetamid opløses i 40 ml methylenchlorid, og 1,05 g triethyloxoniumfluorborat tilsættes. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 1,5 time koncentreres blandingen under formindsket tryk. Remanensen opløses i 30 ml ethanol, og der tilsættes 2,1 g natriumborhydrid. Blandingen omrøres 25 ved stuetemperatur i 1 time. Vand hældes ud i reaktionsblandingen, og blandingen koncentreres under formindsket tryk.
De krystallinske, udfældede materialer opsamles ved filtrering, og krystallerne vaskes med vand og omkrystalliseres dernæst fra isopropanol. Der fremkommer 1,45 g a-(3,4-di-30 methoxyphenethylaminomethyl) -4-benzyloxybenzylalkohol (fri base) i form af farveløse nåle.
Udbytte: 77,5%. Smpi.: 114,5 - 116°C.
DK 163660 B
9
Eksempel 3 2,2 g 2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--thioacetamid opløses i 30 ml acetone, og 850 mg kalium-carbonat og 1,0 g methyliodid tilsættes. Blandingen’ omrøres 5 ved stuetemperatur natten over. Uopløselige materialer fra-filtreres, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i 50 ml methanol, og der tilsættes 300 mg natriumborhydrid. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter. Dernæst behandles reaktionsblandingen på samme 10 måde som beskrevet i eksempel 2. Der fremkommer 1,65 g a- (3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl) -4-benzyloxybenzylal-kohol (fri base) i form af farveløse nåle.
Udbytte: 80 %.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske 15 med de fysisk-kemiske egenskaber af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse.
Eksempel 4 1) 8,0 g 2-(4-benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphen-ethyl)-thioacetamid opløses i 150 ml methanol, og 500 ml 20 natriumborhydrid tilsættes. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Blandingen koncentreres under formindsket tryk. Remanensen opløses i chloroform, vaskes med vand, tørres og inddampes under formindsket tryk. Remanensen omkrystalliseres fra isopropanol. Der fremkommer 7,5 g 2-(4-25 -benzyloxyphenyl) -2-hydroxy-N- (3,4-dimethoxyphenethyl) - thio acetamid i form af farveløse nåle.
Udbytte: 93%. Smp.: 82 - 84°C.
2) 1,0 g 2-(4-benzyloxyphenyl)-2-hydroxy-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-thioacetamid opløses i 20 ml methylenchlorid, og 30 460 mg triethyloxoniumfluorborat tilsættes. Efter omrøring af blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter koncentreres blandingen under formindsket tryk. Remanensen opløses i en blanding af 20 ml methanol og 20 ml chloroform, og 440 mg
DK 163660 B
10 natriumborhydrid tilsættes. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1 time. Dernæst behandles reaktionsblandingen på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Der fremkommer 780 mg a-(3,4-dimethoxyphenethylaminomethyl)-4-benzyloxybenzylal-5 kohol (fri base) i form af farveløse nåle.
Udbytte: 84%.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med de fysisk-kemiske egenskaber af den i eksempel 2 fremstillede forbindelse.
10 Eksempel 5 1) 5,34 g 4-acetoxyacetophenon, 20 ml thionylchlorid, 0,03 ml pyridin og 6,51 g 3,4-dimethoxyphenethylamin behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, 1) . Der fås 8,5 g 2-(4-acetoxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)- 15 -thioacetamid i form af en bleggul olie.
Udbytte: 73%.
IR V (om”1): 1755, 1665 max.
Masse m/e: 387 (M+) NMR (CDCl3)<f: 2,30 (s, 3H, CH3COO-) , 3,00 (t, 2H, J=7,5 Hz, 20 -CH2-CH2-), 3,84 (s, 6H, -OCH3x2).
2) 1,94 g 2-(4-acetoxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphen-ethyl)-thioacetamid, 1,14 g triethyloxoniumfluorborat og 1,0 g natriumborhydrid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Der fremkommer 1,47 g a-(3,4-dimethoxy- 25 phenethylaminomethyl) -4-hydroxybenzylalkohol i form af farveløse prismer.
Udbytte: 92%. Smp.: 151 - 153°C.
Eksempel 6 1) 4,08 g 4-hydroxyacetophenon, 12 ml thionylchlorid, 30 0,06 ml pyridin og 6,51 g 3,4-dimethoxyphenethylamin behand les på samme måde som beskrevet i eksempel 1, 1) . Der frem-
DK 163660 B
11 kommer 3,1 g 2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphen-ethyl)-thioacetamid i form af bleggule nåle.
Udbytte: 30%. Smp.: 179 - 180°C (omkrystallisation fra ethanol).
5 2) 1,0 g 2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphen- ethyl)-thioacetamid, 1,37 g nikkelchlorid, hexahydrat og 1,1 g natriumborhydrid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, 2). Der fremkommer 230 mg a-(3,4-dimeth-oxyphenethylaminomethyl)-4-hydroxybenzylalkohol i form af 10 farveløse prismer.
Udbytte: 25%.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med de fysisk-kemiske egenskaber af den i eksempel 5, 2) fremstillede forbindelse.
15 Eksempel 7 1,58 g 2-(4-hydroxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--thioacetamid, 1,13 g triethyloxoniumfluorborat og 870 mg natriumborhydrid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Der fremkommer 940 mg a-(3,4-dimethoxyphen-20 ethylaminomethyl)-4-hydroxybenzylalkohol i form af farveløse prismer.
Udbytte: 65%.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med de fysisk-kemiske egenskaber af den i eksempel 5, 2) 25 fremstillede forbindelse.
Eksempel 8 1) 6,78 g 2-benzyloxyacetophenon, 21 ml thionylchlorid, 0,05 ml pyridin og 6,54 g 3,4-dimethoxyphenethylamin behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, 1). Der frem-30 kommer 10,3 g 2-(2-benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenethyl) -thioacetamid i form af bleggule prismer.
DK 163660B
12
Udbytte: 79%. Smp.: 112 - 114°C.
2) 500 mg 2-(2-benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxy- phenethyD-thioace tamid, 900 mg nikkelchlorid, hexahydrat og 700 mg natriumborhydrid behandles på samme måde som be-5 skrevet i eksempel 1, 2). Der fremkommer 165 mg a-(3,4-di-methoxyphenethylaminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkohol-hy-drochlorid i form af farveløse nåle.
Udbytte: 32%. Smp.: 159 - 160°C.
Eksempel 9 10 2,0 g 2- (2-benzyloxyphenyl) -2-oxo-N- (3,4-dime thoxy phene thyl) - -thioacetamid, 1,13 g triethyloxoniumfluorborat og 870 mg natriumborhydrid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Der fremkommer 1,65 g a-(3,4-dimethoxyphenethyl-aminomethyl)-2-benzyloxybenzylalkohol (fri base) i form af 15 farveløse nåle.
Udbytte: 82%. Smp.: 95 - 97°C (omkrystallisation fra iso-propanol).
Eksempel 10 2,2 g 2-(2-benzyloxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)-20 -thioacetamid, 850 mg kaliumcarbonat, 1,0 g methyliodid og 300 mg natriumborhydrid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 3. Der fremkommer 1,1 g a-(3,4-dimethoxy-phenethylaminomethyl)-2-benzyloxybenzyllakohol (fri base) i form af farveløse nåle.
25 Udbytte: 53%.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med de fysisk-kemiske egenskaber af den i eksempel 9 fremstillede forbindelse« * Eksempel 11 30 1) 2,73 g 2-hydroxyacei:ophenon, 8 ml thionylchlorid, 0,03 ml pyridin og 2,53 g 3,4-dimethoxyphenethylamin behandles på
DK 163660 B
13 samme måde som beskrevet i eksempel 1, 1). Der fremkommer 4,0 g 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)--thioacetamid i form af bleg-rødbrune nåle.
Udbytte: 58%. Smp.: 166 - 168°C (omkrystallisation fra eth-5 anol).
2) 1,58 g 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphen- ethyl)-thioacetamid, 1,13 g triethyloxoniumfluorborat og 1,4 g natriumborhydrid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 2. Der fremkommer 850 mg a-(3,4-dimethoxy-10 phenethylaminomethy1)-2-hydroxybenzylalkohol i form af en farveløs olie.
Udbytte: 58%.
Oxalat af produktet: Smp.: 175 - 176°C.
Eksempel 12 15 1) 1,78 g 2-acetoxyacetophenon, 6 ml thionylchlorid, 0,02 ml pyridin og 1,27 g 3,4-dimethoxyphenethylamin behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1, 1). Der fremkommer 1,37 g 2-(2-acetoxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxy-phenethyl)-thioacetamid i form af en bleggul olie.
20 Udbytte: 35,4%.
IRp^13 (cm"1): 1760, 1670
IumX ♦
Hasse m/e: 387 (M+) NMR (CDC13) s · 2,20 (s, 3H, CH-jCOO-) , 2,94 (t, 2H, J=7,5 Hz, -CH2-CH2-), 3,85 (s, 6H,-OCH3x2).
25 2) 2-(2-Acetoxyphenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimethoxyphenethyl)- -thioacetamid, triethyloxoniumfluorborat og natriumbor-hydrid behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 2.
Der fremkommer a- (3,4-dime thoxy phenethy laminomethy 1)-2--hydroxybenzylalkohol.
30 De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med de fysisk-kemiske egenskaber af den i eksempel 11, 2) fremstillede forbindelse.

Claims (3)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af benzylalkoholderivater med formlen OH 1 'T°CE3 Έ^Ο--I NH-CH2CH 2J! νθΟΗ3 (I) A=/ 5 hvor R^ betyder hydrogen eller phenyl-lavere alkyl, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kende-t.e g n e t ved, at a) et acetophenonderivat med formlen \ r1o--t (II) 2 10 hvor R betyder hydrogen, alkanoyl eller phenyl-lavere alkyl, omsættes med et thionylhalogenid, b) den fremkomne forbindelse omsættes med 3,4-dimethoxyphen-ethylamin til dannelse af et thioacetamidderivat med formlen 0 II J-r-0CH3 R10--I NH-CH2CH
2-J! ^V0CH3 (111) \=J 15 hvor R har den ovenfor angivne betydning, og c-1) forbindelsen (III) underkastes reducerende afsvovling eller c-2) forbindelsen (III) omsættes med et lavere alkylhaloge-nid eller et tri(lavere alkyl)oxoniumfluoroborat til dannelse af et acetophenonderivat med formlen DK 163660 B 15 0 ? . *1 S-R3 /-t0CH3 R10--j N-CH2CH2 —P \y_0CH3 (IV) X=J 3 2 hvor R betyder lavere alkyl, og R har den ovenfor angivne betydning, og forbindelsen (IV) underkastes reducerende afsvovling, eller 5 c-3) forbindelsen (III) reduceres til dannelse af et benzyl- alkoholderivat med formlen ,--^-och3 rX0 —— I nh-ch2ch2-// '\_och3 (V) \=/ hvor R·*· har den ovenfor angivne betydning, forbindelsen (V) ansættes med et lavere alkylhalogenid eller et tri (lavere alkyl) oxonium-10 fluoroborat til dannelse af et benzylalkoholderivat med formlen OH ^ f^VV 1-r0CH3 R1©--I N-CH2CH2—(j n_OCH3 (VI) \=J 1 3 hvor R og R har den ovenfor angivne betydning, og forbindelsen (VI) underkastes reducerende afsvovling, hvorefter, d) om ønsket, det på denne måde fremkomne benzylalkoholderi-15 vat (I) omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at den reducerende afsvovling af forbindelsen (III) gennemføres ved anvendelse af et alkalimetalborhydrid som reduk-20 tionsmiddel i nærværelse af et metalhalogenid, valgt blandt nikkelchlorid, ferrochlorid, stannochlorid, zinkchlorid og DK 163660 B 16 cobaltchlorid, i et opløsningsmiddel, alkyleringen af forbindelsen (III) eller forbindelsen (V) gennemføres i nærværelse eller fraværelse af en syreacceptor i et opløsningsmiddel .
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at den reducerende afsvovling af forbindelsen (III) gennemføres ved en temperatur mellem 20 og 50°C, omsætningen af forbindelsen (III) eller forbindelsen (V) med lavere alkyl-halogenid eller tri(lavere alkyl)oxoniumfluoroborat gennemføres ved en temperatur mellem 0 og 30°C, og den reducerende afsvovling af forbindelsen (IV) eller (VI) gennemføres ved en temperatur mellem 0 og 30°C.
DK502682A 1981-11-12 1982-11-11 Fremgangsmaade til fremstilling af benzylalkoholderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK163660C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56181951A JPS5883661A (ja) 1981-11-12 1981-11-12 ベンジルアルコ−ル誘導体の製法
JP18195181 1981-11-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK502682A DK502682A (da) 1983-05-13
DK163660B true DK163660B (da) 1992-03-23
DK163660C DK163660C (da) 1992-08-17

Family

ID=16109721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK502682A DK163660C (da) 1981-11-12 1982-11-11 Fremgangsmaade til fremstilling af benzylalkoholderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS5883661A (da)
KR (1) KR870000471B1 (da)
AT (1) AT382866B (da)
CA (1) CA1196342A (da)
CH (1) CH650247A5 (da)
DK (1) DK163660C (da)
ES (1) ES517297A0 (da)
HU (1) HU189190B (da)
IT (1) IT1191227B (da)
SE (1) SE454775B (da)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4579972A (en) * 1983-04-28 1986-04-01 Smithkline Beckman Corporation Intermediates for preparing secondary amines
JPH0735693U (ja) * 1993-12-14 1995-07-04 協和電機化学株式会社 ガラス扉の突き合わせ部密封用シール
US7985168B2 (en) 2009-03-25 2011-07-26 Graa Innovations, Llc Power stride apparatus and method of training therefor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5310974B2 (da) * 1974-06-10 1978-04-18
JPS6241829Y2 (da) * 1980-03-28 1987-10-26

Also Published As

Publication number Publication date
SE8206352D0 (sv) 1982-11-09
KR870000471B1 (ko) 1987-03-11
IT1191227B (it) 1988-02-24
ATA409882A (de) 1986-09-15
JPS5883661A (ja) 1983-05-19
HU189190B (en) 1986-06-30
SE454775B (sv) 1988-05-30
AT382866B (de) 1987-04-27
JPS6121620B2 (da) 1986-05-28
CA1196342A (en) 1985-11-05
IT8268332A0 (it) 1982-11-11
CH650247A5 (en) 1985-07-15
KR840002343A (ko) 1984-06-25
DK502682A (da) 1983-05-13
ES8401013A1 (es) 1983-12-01
SE8206352L (sv) 1983-05-13
ES517297A0 (es) 1983-12-01
DK163660C (da) 1992-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2611244B2 (ja) チアゾリジンジオン誘導体の製造法
AU2007237482B2 (en) Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists
US5225585A (en) Production of fluoxetine and new intermediates
KR940007746B1 (ko) 치환된 펜에틸아민 유도체의 제조방법
JPS6317832B2 (da)
JP3850838B2 (ja) トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法
FI91064C (fi) Menetelmä terapeuttisesti vaikuttavien 3-(N-asyylietyyli-aminoalkyyli)-kromaanien ja -1,4-dioksaanien valmistamiseksi
DK163660B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af benzylalkoholderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US3960856A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
SU786895A3 (ru) Способ получени производных тиазолидин-,тиазан-или морфолинкарбоновых кислот или их кислотно-аддитивных солей
HU181742B (en) Process for producing new azetidinone derivatives
JPH0372623B2 (da)
HU220971B1 (hu) Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
US3551498A (en) Dehydrogenation of 10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)cycloheptene-5-one
NO124687B (da)
JPS6355512B2 (da)
FR2597103A1 (fr) Procede de preparation de derives d&#39;oxazinobenzothiazine 6,6-dioxyde
US3183255A (en) Esters of diphenyl acetohydroxamic and alpha-hydroxy-diphenyl acetohydroxamic acids aith tertiary amino alcohols
SU1304747A3 (ru) Способ получени основных простых эфиров оксимов или их солей
WO1992015562A2 (en) Preparation of omega-substituted alkanamide
KR890001241B1 (ko) 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법
KR850000742B1 (ko) 티아졸린 유도체의 제조방법
SU430554A1 (ru) Способ получения производных 2,3-бензоксазепина
CA3214107A1 (en) New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds
JP3721540B2 (ja) ピロリジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed