SE454775B - Sett att framstella bensylalkoholderivat - Google Patents

Sett att framstella bensylalkoholderivat

Info

Publication number
SE454775B
SE454775B SE8206352A SE8206352A SE454775B SE 454775 B SE454775 B SE 454775B SE 8206352 A SE8206352 A SE 8206352A SE 8206352 A SE8206352 A SE 8206352A SE 454775 B SE454775 B SE 454775B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
iii
lower alkyl
benzyl alcohol
och
Prior art date
Application number
SE8206352A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8206352D0 (sv
SE8206352L (sv
Inventor
I Iijima
A Nakao
M Gaino
T Ohishi
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of SE8206352D0 publication Critical patent/SE8206352D0/sv
Publication of SE8206352L publication Critical patent/SE8206352L/sv
Publication of SE454775B publication Critical patent/SE454775B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C1/00—Preparation of hydrocarbons from one or more compounds, none of them being a hydrocarbon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C217/70—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

15 20 25 30 35 454 775 2 R2 CH3 (II) vari R2 betecknar väte, lägre alkanoyl eller fenyl-lägre alkyl, med en tionylhalogenid, (b) omsättning av den erhållna produkten med 3,4-dimetoxi- fenetylamin för framställning av ett tioacetamidderivat med formeln 0 S ocH3 2 R 0 NH-cH2cH2 OCH3 vari R2 har samma betydelse som ovan, och (III) (C-l) (c-2) omsättning av föreningen (III) med lägre alkylhalogenid reduktiv avsvavling av föreningen (III) eller eller tri(lägre alkyl)oxoniumfluoroborat för framställning av ett acetofenonderivat med formeln 3 S-R OCH _ (rv) NH CHZCHZ OCH3 2 vari R3 är lägre alkyl och R har samma betydelse som ovan, och reduktiv avsvavling av föreningen (IV) eller (c-3) reduktion av föreningen (III) med alkalimetallborhydrid för framställning av ett bensylalkoholderivat med formeln H S ocH3 (V) R10 NH-cnzcuz C53 10 15 20 25 30 35 3 454 775 vari R1 har samma betydelse som ovan, omsättning av föreningen (V) med lägre alkylhalogenid eller tri(lägre alkyl)oxoniumfluorid för framställning av ett bensylalkoholderivat med formeln OH _ S'R3 OCH3 1 R o (VI) N*CH2CH2 OCH3 vari Rl och R3 har samma betydelse som ovan, och reduktiv av- svavling av föreningen (VI).
I acetofenonderivatet (II), som användes som utgångsmaterialet vid förfarandet enligt föreliggande uppfinning, inkluderar föredragna exempel på R2 väte, acetyl, propionyl; och fenyl-lägre alkyl såsom bensyl. Å andra sidan användes företrädesvis tionyl- klorid som ovan nämnda tionylhalogenid. Föredragna exempel på R3 är metyl eller etyl.
Omsättningen av acetofenonderivatet (II) med tionylhalogeniden åtföljs av upplösning av föreningen (II) i tionylhalogeniden och omrörning av lösningen. Denna reaktion utföres företrädes- vis i närvaro av en katalytisk mängd av en organisk bas. Lämp- liga exempel på sådana organiska baser inkluderar pyridin, tri- etylamin, dimetylanilin och liknande. Lämplig mängd av tionyl- halogenid att användas är ca 3 till l0nnl per mol av acetofenon- derivatet (II). Det föredrages att utföra omsättningen vid en temperatur mellan 10 och SOOC. Den så erhållna reaktionsproduk- ten, som antages vara en blandning av följande tvâ föreningar 0 K _. / c=s se « i x \\ .f R O vari X betecknar halogen och R2 har ovan angiven betydelse, skall företrädesvis användas i det följande steget utan isole- ring och/eller rening från reaktionsblandningen. 10 15 20 25 30 35 40 454 775 4 Omsättningen av ovan nämnda produkt med 3,4-dimetoxifenetyl- amin kan ske i närvaro eller frånvaro av en syraacceptor i ett lämpligt lösningsmedel. Lämpliga exempel på syraacceptorn inkluderar organiska baser såsom pyridin, trietylamin, dimetyl- anilin eller N-metylpyrrolidin och oorganiska baser såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat, natriumbikarbonat eller nat- riumhydroxid.
Ett organiskt lösningsmedel (t.ex. bensen, kloro form, metylenklorid, etylacetat, dimetylformamid) eller en blandning av detta organiska lösningsmedel och vatten är lämp- ligt som lösningsmedel. Det föredrages att utföra omsättningen vid en temperatur mellan 0 och 30°C.
Bensylalkoholderivatet (I) kan framställas från det så erhållna tioacetamidderivatet (III) enligt något av de ovan nämnda för- farandena(c-l), (c-2) och (c-3).
Enligt förfarandet (c-1) framställes nämligen bensylalkohol- derivatet (I) genom att föreningen (III) utsättes för reduktiv avsvavling. Den reduktiva avsvavlingen av föreningen (III) kan ske genom behandling av den med ett reducerande medel i närvaro av en metallhalogenid i ett lämpligt lösningsmedel. Lämpliga exempel på metallhalogeniden inkluderar nickelklorid, järn(II)klo- rid, tenn(II)klorid, zinkklorid, koboltklorid och liknande.
Lämpliga exempel på reduktionsmedlet inkluderar alkalimetall- borhydrider såsom natriumborhydrid, litiumborhydrid och liknan- de. Alkanoler (t.ex. metanol, etanol, propanol), tetrahydro- furan, dioxan, dimetoxietan och liknande är lämpliga som lös- ningsmedlet. Det föredrages att utföra omsättningen vid en temperatur mellan 20 och 50°C. Under detta reaktionsförfarande sker avsvavlingen av föreningen (III) och reduktionen av oxo- gruppen i 2-ställningen samtidigt. Dessutom, när en förening (III), vari R2 betecknar alkanoyl, användes vid denna reaktion, hydrolyseras alkanoylgruppen vidare samtidigt med avsvavlingen och reduktionsreaktioner och ger bensylalkoholderivatet (I), vari Rl betecknar väte.
Enligt metoden (c-2) framställes bensylalkoholderivatet (I) genom alkylering av föreningen (III) och reduktiv avsvavling av den erhållna föreningen (IV)- (III) i närvaro eller frånvaro av en syraacceptor i ett lämpligt Alkyleringen av föreningen sker genom behandling därav med ett alkyleringsmedel 10 15 20 25 30 5 454 775 lösningsmedel. Alkyleringsmedlet väljs bland lägre alkylhalo- genider såsom metyljodid eller etylbromid; tri(lägre alkyl)- oxoniumfluoroborauu'såxm1trimetyloxoniumfluoroborat eller trietyloxoniumfluoroborat. Lämpliga exempel på syraacceptorn inkluderar oorganiska baser såsom kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarnonat och organiska baser såsom pyridin, trietylamin eller 1,5-diazabicyklo¿š.4.0¿7-5-undeken. Metylen- klorid, aceton, kloroform, metanoL etanol, eter, dimetylformamid, tetrahydrofuran och liknande är lämpliga som lösningsmedel. Det föredrages att utföra omsättningen vid en temperatur mellan 0 och 30°C. med denna reaktion framställes acetofenonderivatet (IV).
Den så erhållna föreningen (IV) kan företrädesvis användas i det följande steget utan isolering och/eller rening därav från reaktionslösningen.
Den reduktiva avsvavlingen av föreningen (IV) kan ske genom att den behandlas med ett reducerande medel i ett lämpligt lösnings- medel. Lämpliga exempel på det reducerande medlet inkluderar alkalimetallborhydrid (t.ex. natriumborhydrid, litiumborhydrid), litiumaluminiumhydrid och liknande. Alkanoler (t.ex. metanol, etanol, propanol), tetrahydrofuran, dioxan och dimetoxietan är lämpliga som lösningsmedel. Det föredrages att utföra reaktio- nen vid en temperatur mellan 0 och 30°C. Med detta reaktions- steg avlägsnas alkyltiogruppen från föreningen (IV) samtidigt med reduktionen av dess oxogrupp. När en förening (IV), vari R2 betecknar alkanoyl, användes i detta steg, hydrolyseras även alkanoylgruppen samtidigt med de ovan nämnda reaktionerna.
Alternativt kan bensylalkoholderivatet (I) framställas med metoden (c-3), dvs. genom de steg. som innebär reduktion av föreningen (III) för framställning av ett bensylalkoholderivat (V), alkylering av föreningen (V) för framställning av ett bensylalkoholderivat (VI) och reduktiv avsvavling av föreningen (VI).
Reduktionen av föreningen (III) sker genom att den behandlas med ett reduktionsmedel i ett lämpligt lösningsmedel. Reduk- tionsmedlet väljs bland alkalimetallborhydrider såsom natrium- borhydrid, litiumborhydrid och liknande. Alkanoler 10 15 20 25 30 35 454 775 s (t.ex. metanol, etanol, propanol), tetrahydrofuran och dioxan är lämpliga som lösningsmedel. Det föredrages att utföra om- sättningen vid en temperatur mellan 0 och 30°C. När föreningen GII); vari R är alkanoyl, användes i detta reaktionssteg, sker reduktionen av oxogruppen i föreningen (III) samtidigt med hydrolysen av alkanoylgruppen.
Den efterföljande alkyleringen av föreningen (V) och den reduk- tiva avsvavlingen av föreningen (VI) kan ske under samma be- tingelser som användes vid alkyleringen av föreningen (III) eller den reduktiva avsvavlingen av föreningen (IV) i metod (c-2).
Bensylalkoholderivatet (I) framställt enligt föreliggande upp- finning kan, om så erfordras, omvandlas till ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav. Lämpliga exempel pâ salt inkluderar oorganiska syraadditionssalter såsom hydroklorid, hydrobromid, perklorat, nitrat, sulfat eller fosfat; och orga- niska syraadditionssalter såsom acetat, propionat, glykolat, laktat, askorbat, maleat, fumarat, malonat, succinat, oxalat, citrat, metansulfonat, bensensulfonat, aminobensoat, sulfami- nat, aspartat, glutamat eller nikotinat.
Ovanstående förfarande enligt föreliggande uppfinning gör det möjligt att framställa bensylalkoholderivatet (I) med ett högt utbyte utan icke önskade bireaktioner och är fördelaktigt för framställning av bensylalkoholderivatet (I) i industriell skala.
Dessutom, eftersom mellanprodukten (III) enligt uppfinningen är ganska stabil och lätt att isolera och.rena på vanligt sätt, är förfarandet enligt uppfinningen även fördelaktigt genom att bensylalkoholderivatet (I) erhålles med hög renhet utan konta- minering med oönskvärda biprodukter.
I beskrivningen och kraven skall uttrycket "lägre alkyl“och “lägre alkanoyl“ företrädesvis förstås som rak eller grenad alkyl och alkanoylgrupp med l till 4 kolatomer.
Praktiska och för närvarande föredragna utföringsformer av före- liggande uppfinning illustreras av följande exempel. 10 l5 20 25 30 35 40 7 454 775 Exempel 1 (1) 4,97 g 4-bensyloxiacetofenon löses i 15 ml tionylklorid, och 0,02 ml pyridin tillsättes. temperatur under 5 timmar.
Blandningen omröres vid rums- Blandningen koncentreras under sänkt tryck för avlägsnande av överskott av tionylklorid. stoden upplöses i 30 ml bensen. Åter- Lösningen sättes till en bland- ning av 4,78 g 3,4-dimetoxifenetylamin, 90 ml av en 10-procentig kaliumkarbonatlösning och 50 ml bensen och blandningen omröres vid rumstemperatur 1 4 timmar. Bensenlösningen uppsamlas från reaktionsblandningen och vattenskiktet extraheras med etyl- acetat. Bensenlösningen och etylacetatextraktet förenas och tvättas successivt med vatten, 10 % saltsyra och vatten. Det organiska skiktet torkas och indunstas under sänkt tryck. stoden omkristalliseras ur etanol. Åter- 7,67 g 2-(4-bensyloxifenyl)- -2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)-tioacetamid erhålles som blekgula nålar. Utbyte: 80,1 %. smp. 132 - 133°c1 (2) 500 mg 2-(4-bensyloxifenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)- -tioacetamid och 610 mg nickelkloridhexahydrat löses i 30 ml metanol och 700 mg natriumborhydrid tillsättes vid rumstempera- tur. Blandningen omröres vid samma temperatur under 1,5 timmar.
Olösligt material filtreras av, och filtratet koncentreras under sänkt tryck. Återstoden upplöses i kloroform, tvättas med vat- ten, torkas och indunstas därefter under sänkt tryck. Åter- stoden behandlas med etanolisk saltsyra, och den kristallinafäll~ ningen uppsamlas genom filtrering. 360 mg Q -(3,4-dimetoxi- fenetylaminometyl)-4-bensyloxibensylalkoholhydroklorid erhålles.
Utbyte: 70 %. smp. 168 - 17o°c.
Exempel 2 2,0 g 2-(4-bensyloxifenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)-tio- acetamid löses i 40 ml metylenklorid, och l,05 g trietyloxonium- fluoroborat tillsättes. Sedan blandningen omrörts vid rums- temperatur under 1,5 timme, koncentreras blandningen under sänkt tryck. Återstoden upplöses i 30 ml etanol, och 2,1 g natrium- borhydrid tillsättes. Blandningen omröres vid rumstemperatur under l timme. Vatten hälles i reaktionsblandningen, och bland- 10 15 20 25 30 35 40 454 775 ningen koncentreras under sänkt tryck. Kristallin fällning uppsamlas genom filtrering, och kristallerna tvättas med vat- ten och omkristalliseras därefter ur isopropanol. 1,45 g of-(3,4-dimetoxifenetylaminometyl)-4-bensyloxibensylalkohol (fri bas) erhålles som färglösa nålar. Utbyte: 77,5 %. smp. 114,5 - 11a°c.
Exempel 3 2,2 g 2-(4-bensyloxifenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)-tio- acetamid löses i 30 ml aceton, och 850 mg kaliumkarbonat och 1,0 g metyljodid tillsättes. peratur över natt.
Blandningen omröres vid rumstem- Olösligt material filtreras av, och filtra- tet koncentreras under sänkt tryck. Aterstoden upplöses i 50 ml metanol, och 300 mg natriumborhydrid tillsättes. omröres vid rumstemperatur under 30 minuter.
Blandningen Därefter behand- las reaktionsblandningen på samma sätt som beskrevs i exempel 2. 1,65 g 0(-(3,4-dimetoxifenetylaminometyl)-4-bensyloxiben- sylalkohol (fri bas) erhålles som färglösa nålar. Utbyte: 80 %.
De fysikaliskt-kemiska egenskaperna hos denna produkt är iden- tiska med de för det prov, som erhölls i exempel 2.
Exempel 4 (1) 8,0 g 2-(4-bensyloxifenyl)-2-oxo-N*(3,4-dimetoxifenetyl)- -tioacetamid löses i 150 ml metanol, och 500 mg natriumborhyd- rid tillsättes. Blandningen omröres vid rumstemperatur under l timme. Blandningen koncentreras under sänkt tryck. Åter- stoden upplöses i kloroform, tvättas med vatten, torkas och indunstas under sänkt tryck. Återstoden omkristalliseras ur 7,5 g 2-(4-bensyloxifenyl)-2-hydroxi-N-(3,4-di- metoxifenetyl)-tioacetamid erhålles som färglösa nålar. Ut- byte: 93 %. _ smp. 82 - 84%. isopropanol. (2) l,0 g 2-(4-bensyloxifenyl)-2-hydroxi-N-(3,4-dimetoxifene- tyl)-tioacetamid löses i 20 ml metylenklorid, och 460 ml tri- etyloxoniumfluoroborat tillsättes. Sedan blandningen omrörts vid rumstemperatur under 30 minuter, koncentreras den under sänkt tryck. Aterstoden upplöses i en blandning av 20 ml meta- 10 15 20 25 30 35 40 454 775 nol och 20 ml kloroform, och 440 mg natriumborhydrid tillsättes.
Blandningen omröres vid rumstemperatur under en timme. Därefter behandlas reaktionsblandningen på samma sätt som beskrevs i exempel 2. 780 ml CX- (3,4 - dimetoxifenetylaminometyl) ~ 4 - - besyloxibensylalkohol (fri bas) erhålles som färglösa nålar.
Utbyte: 84 %.
De fysikaliskt-kemiska egenskaperna hos denna produkt är iden- tiska med de för det prov, som erhölls i exempel 2.
Exemgel 5 (1) 5,34 g 4 - acetoxiacetofenon, 20 ml tionylklorid, 0,03 ml pyridin och 6,51 g 3,4 ~ dimetoxifenetylamin behandlas på samma sätt som beskrevs i exempel 1 - (1). 8,5 g 2 ~ (4 - acetoxifenyl) - - 2 - oxo - N - (3,4 - dimetoxifenetyl)tioacetamid erhålles som blekgul olja. Utbyte: 73 %. vätska -1 ITläX .
IR g; (cm )= 1755, 1665 Massa m/e: 387 (M+) NMR (cDc13)g = 2,30 (s, 3H, cg3coo-), 3,00 (t, zu, J = 7,5 Hz, -cgz-CH2-), 3,84 (S, 6n, -ocg3x2) (2) 1,94 g 2 - (4 - acetoxifenyl) ~ 2 - oxo - N -(3,4 - dimetoxi- fenetyl)tioacetamid, 1,14 g trietyloxoniumfluoroborat och 1,0 g natriumborhydrid behandlas på samma sätt som beskrevs i exempel 2. 1,47 g d- (3,4 - dimetoxífenetylaminometyl) - 4 - - hydroxibensylalkohol erhålles som färglösa prismor. Utbyte: 92 %. smp. 151 - 153°c.
Exemgel 6 (1) 4,08 g 4 ~ hydroxiacetofenon, 12 ml tionylklorid, 0,06 ml pyridin och 6,51 g 3,4 - dimetoxifenetylamin behandlas på samma 3,1 g 2 - (4 - hydroxifenyl)- - 2 - oxo - N ~ (3,4 ~ dimetyloxifenetyl)tioacetamid erhålles som blekgula nålar. Utbyte: 30 %. sätt som beskrevs i exempel 1-(1). 10 15 20 25 30 35 454 775 10 smp; 179 - 1ao°c (omkristalliseraa ur etanol). (2) 1,0 g 2-(4-hydroxifenyl)-2-oxo~N-(3,4-dimetoxifenetyl)tio- acetamid, 1,37 g nickelklorid-hexahydrat och 1,1 g natriumbor- hydrid behandlas på samma sätt som beskrevs i exempel 1 -(2). 230 mg ew-(3,4-dimetoxifenetylaminometyl)~4-hydroxibensylalko- hol erhålles som färglösa prismor. Utbyte: 25 %.
De fysikaliskt-kemiska egenskaperna hos denna produkt är iden- tiska med de för det prov, som erhölls i exempel 5 - (2).
Exempel 7 1,58 g 2-(4-hydroxifenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)tioacetamid, 1,13 g trietyloxoniumfluoroborat och 870 g natriumborhydrid be- handlas på samma sätt, som beskrevs i exempel 2. 940 mg d-(3,4-dimetoxifenetylaminometyl)~4-hydroxibensylalkohol erhålles som färglösa prismor. Utbyte: 65 %.
De fysikaliskt-kemiska egenskaperna hos denna produkt är iden- tiska med de hos det prov, som erhölls i exempel 5 - (2).
Exempel 8 (1) 6,78 g 2-bensyloxiacetofenon, 21 ml tionylklorid, 0,05 ml pyridin och 6,54 g 3,4-dimetoxifenetylamin behandlas på samma (1). 10,3 g fenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)-tioacetamid erhålles som sätt som beskrevs i exempel 1 - 2*l2-benSylOXi- blekgula prismor. Utbyte: 79 %. smp. 112 - 114°c. (2) 500 mg -tioacetamid, 2-(2-bensyloxifenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)~ 900 ml nickelklorid-hexahydrat och 700 mg natrium- borhydrid behandlas på samma sätt, som beskrevs i exempel 1 ~(2). 165 mg de(3,4-dímetoxifenetylaminometyl)-2-bensyloxibensylalko- hol-hydroklorid erhålles som färglösa nålar. Utbyte: 32 %. smp. 159 - 1so°c. 10 15 20 25 30 35 40 454 775 11 Exemgel 9 2,0 g 2-(2-bensyloxifenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)- -tioacetamid, 1,13 g trietyloxoniumfluoroborat och 870 mg natriumborhydrid behandlas på samma sätt som i exempel 2. 1,65 g ex-(3,4-dimetoxifenetylaminometyl)-2-bensyloxibensyl- alkohol (fri bas) erhålles som färglösa nålar. Utbyte: 82 %.
Smp. 95 - 97°C (omkristalliserad ur isopropanol).
Exemgel 10 2,2 g 2-(2~bensyloxifenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)- -tioacetamid, 850 mg kaliumkarbonat, 1,0 g metyljodid och 300 mg natriumborhydrid behandlas på samma sätt som beskrevs i exempel 3. 1,1 q :#-(3,4-dimetoxifenetylaminometyl)-2-ben- syloxibensylalkohol (fri bas) erhålles som färglösa nålar.
Utbyte: 53 %.
De fysikaliskt-kemiska egenskaperna hos denna produkt är iden- tiska med de som erhölls i exempel 9.
Exemgel 11 (1) 2,73 g 2-hydroxiacetofenon, 8 ml tionylklorid, 0,03 ml pyridin och 2,53 g 3,4-dimetoxifenetylamin behandlas på samma sätt som beskrevs i exempel 1 -(1). 4,0 g 2~(2-hydroxifenyl)- -2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)-tioacetamid erhålles som blek- rödbruna nålar. Utbyte: 58 %.
Smp. 166 - 168°C (omkristalliserad ur etanol). (2) 1,58 g -tioacetamid, 1,13 g trietyloxoniumfluoroborat och 1,4 g 2-(2-hydroxifenyl)-2~oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)- natriumborhydrid behandlas på samma sätt som beskrevs i exempel 2. 850 mg a'-(3,4-dimetoxifenetylaminometyl)-2-hydroxibensyl- alkohol erhålles som färglös olja. Utbyte: 58 %. o Oxalatet av denna produkt: Smp. 175 - 176 C.
Exempel 12 (1) 1,78 g 2-acetoxiacetofenon, 6 ml tionylklorid, 0,02 ml 10 15 454 775 12 pyridin och 1,27 g 3,4-dimetoxifenetylamin behandlas på samma sätt som beskrevs i exempel 1 - (1). 1,37 g 2-(2-acetoxifenyl)- -2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)-tioacetamid erhålles som blekgul olja. Utbyte: 35,4 %.
CHCI max 1 IR 3 (cm- ): 1760, 1670 Massa m/e: 387 (M+) NMR (CDCI3) -CE = 2,20 (s, an, c§3coo-), 2,94 (t, 2H, J = 7,5 Hz, z-cflz-L 3,85 (s, en, -ocg3x2) (2) 2-(2-acetoxifenyl)-2-oxo-N-(3,4-dimetoxifenetyl)-tioacetamid, trietyloxoníumfluoroborat och natriumborhydrid behandlas på samma sätt, som beskrevs i exempel 2. aminometyl)-2-hydroxibensylalkohol erhålles.
De fysikaliskt-kemiska egenskaperna hos denna produkt är iden- tiska med de hos det prov, som erhölls i exempel 11 -(2).

Claims (3)

10 15 20 25 30 35 454 775 Patentkrav
1. Sätt att framställa ett bensylalkoholderivat med formeln ' on OCH3 (I) R Na-cnzcnz bcn3 vari R1 betecknar väte eller fenyl-lägnealkyl, eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, k ä n n e t e c k n a t av att (a) ett acetofenonderivat med formeln O CH3 (II) vari R2 betecknar väte, lägre alkanoyl eller fenyl~lägre alkyl, omsättes med en tionylhalogenid, (b) den erhållna produkten omsättes med 3,4-dimetoxifenetyl- amin för framställning av ett tioacetamidderivat med formeln 3 (Il-fl) NH-cxzcnz OCH vari R2 har ovan angiven betydelse, och (c)-i) föreningen (III) utsättes för reduktiv avsvavling eller -ii) föreningen (III) omsättes med lägre alkylhalogenid eller trilägre alkyl)oxoniumfluoroborat så att man erhåller ett aceto- fenonderivat med formeln ~R 3 (IV) R20 N-cazcaz OCH3 10 15 20 25 30 35 40 454 775 14 vari R3 betecknar lägre alkyl och R2 har ovan angiven betydelse, och föreningen (IV) utsättes för reduktiv avsvavling, eller -iii) föreningen (III) reduceras med alkalimetallborhydrid så att man erhåller ett bensylalkoholderivat med formeln OH S OCH V 1/ 3 n R O-- NH-CHZCHZ OCH3 vari R har ovan angiven betydelse, föreningen (V) omsättes med lägre alkylhalogenid eller tri(lägre alkyl)oxoniumfluoroborat för framställning av ett bensylalkoholderivat med formeln ' on - 3 "R 0CH3 (VI ) 1 . R o N-ca2cH2 ocH3 1 3 vari R och R har ovan angiven betydelse, och föreningen (VI) utsättes för reduktiv avsvavling, och därefter (d) om så erfordras, omvandlas det så erhållna bensylalkohol- derivatet (I) till ett farmaceutiskt godtagbart syraaddition- salt därav.
2. Sätt enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att den reduktiva avsvavlingen av föreningen (III) utföres med använd- ning av en alkalimetallborhydrid såsom reduktionsmedel i närvaro av en metallhalogenid (vilken metallhalogenid väljs från den grupp, som utgöres av nickelklorid, järn(II)klorid, tenn(II)klorid, zinkklorid och koboltklorid) i ett lösningsmedel; alkyleringen av föreningen (III) eller föreningen (V) utföres i närvaro av eller frånvaro av en syraacceptor i ett lösningsmedel.
3. Sätt enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att den reduktiva avsvavlingen av föreningen (III) utföres vid en temperatur mellan 20 och SOOC; omsättningen av föreningen (III) eller föreningen (V) med lägre alkylhalogenid eller' tri(lägre alkyl)oxoniumfluoroborat utföres vid en temperatur 15 454 775 mellan 0 och 30°C; och den reduktiva avsvavlingen av föreningen (IV) eller föreningen (VI) utföres vid en temperatur mellan o och 3o°c.
SE8206352A 1981-11-12 1982-11-09 Sett att framstella bensylalkoholderivat SE454775B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56181951A JPS5883661A (ja) 1981-11-12 1981-11-12 ベンジルアルコ−ル誘導体の製法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8206352D0 SE8206352D0 (sv) 1982-11-09
SE8206352L SE8206352L (sv) 1983-05-13
SE454775B true SE454775B (sv) 1988-05-30

Family

ID=16109721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8206352A SE454775B (sv) 1981-11-12 1982-11-09 Sett att framstella bensylalkoholderivat

Country Status (10)

Country Link
JP (1) JPS5883661A (sv)
KR (1) KR870000471B1 (sv)
AT (1) AT382866B (sv)
CA (1) CA1196342A (sv)
CH (1) CH650247A5 (sv)
DK (1) DK163660C (sv)
ES (1) ES517297A0 (sv)
HU (1) HU189190B (sv)
IT (1) IT1191227B (sv)
SE (1) SE454775B (sv)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4579972A (en) * 1983-04-28 1986-04-01 Smithkline Beckman Corporation Intermediates for preparing secondary amines
JPH0735693U (ja) * 1993-12-14 1995-07-04 協和電機化学株式会社 ガラス扉の突き合わせ部密封用シール
US7985168B2 (en) 2009-03-25 2011-07-26 Graa Innovations, Llc Power stride apparatus and method of training therefor

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5310974B2 (sv) * 1974-06-10 1978-04-18
JPS6241829Y2 (sv) * 1980-03-28 1987-10-26

Also Published As

Publication number Publication date
DK163660B (da) 1992-03-23
JPS5883661A (ja) 1983-05-19
KR840002343A (ko) 1984-06-25
AT382866B (de) 1987-04-27
JPS6121620B2 (sv) 1986-05-28
CH650247A5 (en) 1985-07-15
KR870000471B1 (ko) 1987-03-11
IT8268332A0 (it) 1982-11-11
IT1191227B (it) 1988-02-24
ES8401013A1 (es) 1983-12-01
SE8206352D0 (sv) 1982-11-09
ES517297A0 (es) 1983-12-01
DK163660C (da) 1992-08-17
DK502682A (da) 1983-05-13
CA1196342A (en) 1985-11-05
ATA409882A (de) 1986-09-15
SE8206352L (sv) 1983-05-13
HU189190B (en) 1986-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0452143B1 (en) Process for preparing optically active 3-hydroxypyrrolidine derivatives
KR0176010B1 (ko) 1-아미노-1,2,3-트리아졸의 제법
CA2020097C (en) Azetidines, their preparation and their application as intermediates for the preparation of compounds with antimicrobial activity
SE454775B (sv) Sett att framstella bensylalkoholderivat
US5399763A (en) Process for preparing optically active 2-aminopropanal
US4540794A (en) Method for preparing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salts
HU220971B1 (hu) Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására
JPS58172344A (ja) フエニルアルカン酸の製造法
US4816580A (en) Improved method for preparing penicillanic acid derivatives
EP4249468A1 (en) A method for synthesis of halide salts
EP0916656B1 (en) A method for production of pyrrolidinone derivatives
US4294970A (en) Oxidation of alpha-alkylated, benzyl-substituted 2-thiopyridine 1-oxides
SE431644B (sv) Framstellning av pyrrolidin-2-oner och 3-pyrrolin-2-oner
EP0103840B1 (en) Method for preparing 1,2,3-trihetero 5-membered heterocyclic compounds
US4153631A (en) Process for processing silver halide developing agents
EP0094691B1 (en) Method for preparing 8-acylthio-1,2,3,4,5,6-hexahydro-2,6-methano-3,6(e),11(a)-trimethyl-3-benzazocines
KR100209298B1 (ko) 새로운 아민고리 화합물
US4220794A (en) Synthetic intermediates for the preparation of diaromatic O-(amino-alkyl)oximes
Casper et al. Synthesis of N4‐substituted [1, 3, 4] oxadiazinan‐2‐ones derived from norephedrine
US4363920A (en) Process for the preparation of N-[2-(-thenoyl)thiopropionyl]-glycine
KR940002713B1 (ko) 디아조타입 감광체 원료의 제조방법
EP0976735B1 (en) Process for producing piperidinecarboxylic acid amides
EP0051956B1 (en) Preparation of l-aspartic acid n-thiocarboxyanhydride
KR100288404B1 (ko) 2-벤조티아졸릴 4-아미노-5-클로로-2-메톡시티오벤조에이트 및
EP0141560B1 (en) Chemical process

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8206352-0

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8206352-0

Format of ref document f/p: F