JP2003119184A - 置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】医薬中間体として有用である、置換ピペラジニ
ルメチル芳香族酸誘導体類を、より安全にかつ簡便方法
で製造する方法を提供する。 【解決手段】α-モノ置換芳香族酸と置換ピペラジン類
を反応させる際に，α-モノ置換芳香族酸に対し５当量
以上の置換ピペラジンを反応させることを特徴とす置換
ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方法および、
α-モノ置換芳香族酸と置換ピペラジン類を反応させる
際に、反応溶媒として水を用いることを特徴とする置換
ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、α-モノ置換芳香
族酸と置換ピペラジン類を反応させ、医薬品原料として
有用な置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方
法に関する。置換ピペラジニルメチル芳香族酸は、医薬
中間体などとして有用である。

【０００２】

【従来の技術】これまで置換ピペラジニルメチル芳香族
誘導体としては、例えば、α-クロロ-ｐ−トルイル酸を
無水有機溶媒中で４倍モルのＮ−メチルピペラジンを加
え、4-（4-メチルピペラジノメチル）安息香酸を作る方
法等が知られている。（特公平５−７５７５４号公報）

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記の方法
は、収率の面で好ましい製法といえず、改善の余地があ
る。さらに、１）無水条件を必要とすること、２）反応
時間が長いこと、３）反応終了時に生成物を単離する際
に、危険性の高いジエチルエーテルを使用する等の難点
があげられる。

【０００４】工業的に置換ピペラジニルメチル芳香族酸
誘導体を製造するには、危険性が低く、無水条件などの
管理の困難な反応条件を必要としない条件が好ましい。
また、反応時間はできるだけ短い方がより好ましい。即
ち、置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体類を製造す
る、より安全でかつ簡便方法が望まれていた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、このよう
な問題点を解決すべく鋭意検討した結果、反応時間が短
くかつ管理の厳しい無水条件を必要としない、簡便な高
純度の置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方
法を見出した。即ち、置換ピペラジン類を５当量以上用
い、反応副生成物を抑え、反応溶媒に水等を用いる新規
でかつ高純度の置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体
の製造方法である。

【０００６】すなわち、本発明は、一般式（１）

【０００７】

【化７】

【０００８】（式中Ｒ¹は、カルボキシル基、スルホキ
シル基またはヒドロキシル基であり、Ｒ²はモノ置換メ
チル基であり、Ｒ¹に対し、オルト位、メタ位またはパ
ラ位のいずれか一箇所に存在する。）で表されるα-モ
ノ置換芳香族酸と一般式（２）

【０００９】

【化８】

【００１０】で表される置換ピペラジン類（式中Ｒ³は
アルキル基またはアラルキル基であり，Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、同
一もしくは異なり、水素原子、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、アシル基、アミド基、カル
ボキシル基、メトキシ基またはエトキシ基を表す。）を
反応させる際に，一般式（１）で表されるα-モノ置換
芳香族酸に対し５当量以上の一般式（２）で表される置
換ピペラジンを反応させることを特徴とする一般式
（３）

【００１１】

【化９】

【００１２】（式中Ｒ¹は、一般式と同じ、Ｒ³〜Ｒ⁷は
一般式２と同じ）で表される置換ピペラジニルメチル芳
香族酸誘導体の製造方法、と上記一般式（１）で表され
るα-モノ置換芳香族酸（式中Ｒ¹は、カルボキシル基、
スルホキシル基またはヒドロキシル基であり、Ｒ²はモ
ノ置換メチル基であり、Ｒ¹に対し、オルト位、メタ位
またはパラ位のいずれか一箇所に存在する。）と上記一
般式（２）で表される置換ピペラジン類（式中Ｒ³はア
ルキル基またはアラルキル基であり、Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、同一
もしくは異なり、水素原子、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、アシル基、アミド基、カルボ
キシル基、メトキシ基またはエトキシ基のいずれか一つ
を表す。）を反応させる際に、反応溶媒として水を用い
ることを特徴とする上記一般式（３）で表される置換ピ
ペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方法である。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する。

【００１４】本発明に用いられるα-モノ置換芳香族酸
とは、一般式（１）で示される。

【００１５】

【化１０】

【００１６】式中、Ｒ¹は、ヒドロキシル基またはスル
ホキシル基またはカルボキシル基を表し、好ましくは、
カルボキシル基である。Ｒ²はモノ置換メチル基であ
り、Ｒ¹に対し、オルト位、メタ位、パラ位のいずれか
一箇所に結合しており、好ましくは、パラ位に結合して
いる。Ｒ²でいうモノ置換メチル基とは、一般に言う脱
離基の結合したメチル基であればよく、例えば、モノク
ロロメチル基、モノブロモメチル基、モノヨードメチル
基、モノフルオロメチル基、モノ（p-トルエンスルホノ
キシ）メチル基、モノ（メタンスルホノキシ）メチル基
等であり、好ましくは、モノクロロメチル基、モノブロ
モメチル基、モノヨードメチル基、モノフルオロメチル
基などのハロゲン化メチル基であり、さらに好ましく
は、モノクロロメチル基、モノブロモメチル基であり、
特に好ましいものは、モノクロロメチル基である。

【００１７】本発明に用いられる置換ピペラジンとは、
一般式（２）で表される。

【００１８】

【化１１】

【００１９】式中Ｒ³はアルキル基、アラルキル基であ
り，好ましくは、炭素数が１から３のアルキル基または
ベンジル基、より好ましくはメチル基またはベンジル基
であり、特に好ましいのはメチル基である。Ｒ⁴〜Ｒ
⁷は、同一もしくは異なり、水素原子、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、アシル基、アミド
基、カルボキシル基、メトキシ基またはエトキシ基を表
す。

【００２０】一般式（２）の好ましい構造は、Ｒ⁵およ
びＲ⁶が水素原子でかつ Ｒ³とＲ⁴とＲ⁷は、同一もしく
は異なっていてもよいが、水素原子、アルキル基または
ベンジル基であり、さらに好ましくは、Ｒ³はメチル
基、エチル基またはベンジル基であり、Ｒ⁴〜Ｒ⁷は水素
原子であり、特に好ましくは、Ｒ³はメチル基であり、
Ｒ⁴〜Ｒ⁷は水素原子であり。

【００２１】本発明に用いられる、置換ピペラジンの使
用量は、α-モノ置換芳香族酸に対して５当量以上が好
ましい。さらに好ましくは５当量以上１６当量以下であ
る。より好ましくは、６当量以上１６当量以下であり、
さらに好ましくは、７当量以上１０当量以下である。５
当量以上使用することにより、副生成物の生成が抑制さ
れ、高純度の生成物を高い収率で得ることができる。ま
たこの範囲以上に置換ピペラジンを使用しても、副生成
物の生成を抑制することに対し、大きな効果は得られな
い。

【００２２】この方法では、反応溶媒としては、水，メ
タノール，エタノール，１−プロパノール、２−プロパ
ノールおよびテトラヒドロフランから選ばれる少なくと
も１種の中から選ばれる溶媒を用いるのが好ましい。

【００２３】また、本発明は水溶媒で行うことを特徴と
する。この方法で行うことにより、１）反応中に生成す
る塩類の溶解性を向上させる。２）溶媒としての有機溶
媒の使用量が減る、３）有機溶媒の除去工程が減る、な
どの良い点が挙げられる。この場合、置換ピペラジンの
使用量はα−モノ置換芳香族酸に対し、５当量未満でも
よいが、５当量以上とすることでより好ましい結果が得
られる。

【００２４】置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体と
は、一般式（３）

【００２５】

【化１２】

【００２６】で表される。式中Ｒ¹は、一般式（１）に
おけるＲ¹と同一であり、Ｒ³〜Ｒ⁷においては一般式
（２）におけるＲ³〜Ｒ⁷と同一の意味を表す。具体的に
は、４−（４−メチルピペラジノメチル）安息香酸、４
−（４−メチルピペラジノメチル）フェノール、４−
（４−メチルピペラジノメチル）スルフォン酸、３−
（４−メチルピペラジノメチル）安息香酸 、２−（４
−メチルピペラジノメチル）安息香酸等があげられる。

【００２７】この置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導
体の製造方法としては、反応温度は１０℃〜１８０℃の
間が好ましく、より好ましくは、２０℃〜１００℃、さ
らに好ましくは、２０℃〜５０℃である。

【００２８】反応装置への原料等の滴下順序としては、
とくに限定することはないが、好ましくは、反応溶媒と
置換ピペラジンを入れ、均一になった後にα-モノ置換
芳香族酸を加える方法がよい。

【００２９】この時α-モノ置換芳香族酸を加える時間
は、５分以上４時間以内であり、好ましくは、１５分以
上２時間以内であり、より好ましくは１５分以上１時間
以内である。α−モノ置換芳香族酸を加える時間をこの
範囲とすると、不純物の生成を抑えることができる。ま
た、これ以上加える時間を伸ばしても反応時間が長くな
るだけで効果は見られない。

【００３０】反応は、α-モノ置換芳香族酸が消失した
ことを常法により確認した後に、停止させる。消失の確
認には、例えば高速液体クロマトグラフィー、薄層クロ
マトグラフィーなどがあげられる。過剰に存在する置換
ピペラジン類は、通常の方法により除去する。例えば、
液液抽出法、蒸留法、イオン交換法等があげられるが、
好ましくは、蒸留による方法である。置換ピペラジン類
を除去した反応液に対して、過剰な鉱酸を加えることに
より、置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の難溶性
鉱酸塩が生成する。鉱酸とは、例えば、塩酸、硫酸、燐
酸、フッ酸等であるが、好ましくは塩酸、硫酸である。
さらに好ましくは、３５％の濃塩酸である。 得られた
置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の鉱酸塩は、通
常の固液分離法で分離することができる。得られた、固
体を加熱真空乾燥することにより、置換ピペラジニルメ
チル芳香族酸誘導体を得る。得られた置換ピペラジニル
メチル芳香族酸誘導体の鉱酸塩固体は、このままでも十
分純粋であるが、必要であれば再結晶および／または洗
浄を行う事が出来る。再結晶に用いる溶媒は、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、へプタン、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、メタノール、
エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、
アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケ
トン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１−
ジクロロエタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン
系溶媒および水の中から選ばれる少なくとも一種の溶媒
を用いる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール類または水の中の少なくと
も一種から選ばれる溶媒であり、さらに好ましくは、水
および／またはメタノールである。また、洗浄とは、一
般に言うリスラリー洗浄などであるが、固体を溶媒中に
浮遊させ、固体の表面に付着している不純物を溶解させ
ながら洗浄させる方法である。洗浄で使用する溶媒とし
ては、ペンタン、ヘキサン、へプタン、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、アセ
トン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン等のケトン
系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジク
ロロエタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶
媒および水の中から選ばれる少なくとも一種の溶媒を用
いる。好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロ
パノールおよび水のうち少なくとも一種の溶媒、より好
ましくはメタノールと水の混合溶媒またはメタノールの
みで洗浄するのがよい。このときの混合の割合は、水の
濃度が０％以上〜１００％未満であり、好ましくは２％
以上５０％未満、さらに好ましくは２％以上２０％未満
である。再結晶および／または洗浄を行った懸濁液は、
通常の方法で固液分離し、得られた固体を加熱真空乾燥
する。このようにして高純度の置換ピペラジニルメチル
芳香族酸誘導体が得られる。

【００３１】本発明の製造方法により得られる置換ピペ
ラジニルメチル芳香族酸誘導体は、抗ガン剤、抗うつ
剤、鎮痛薬等の医薬中間体の合成中間体として有用であ
る。

【００３２】

【実施例】以下、実施例、比較例により本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例等によりな
んら限定されるものではない。

【００３３】分析方法：純度は高速液体クロマトグラフ
ィーにて、分析を行った。

【００３４】分析条件 カラム：ＯＤＳ修飾シリカゲルカラム２５ｃｍ×４．６
φ 移動相：アセトニトリル：水移動相＝４０：６０ 水移動相はドデシルスルホン酸ナトリウム２ｍＭ、ｐＨ
２．５（８５％リン酸で調整を行った。）を用いた。

【００３５】検出器：紫外線吸光光度計 測定波長：２２０ｎｍ 化合物の同定には、核磁気共鳴スペクトル、融点測定、
赤外分光光度計を用いた。 参考例１ モノ置換メチル安息香酸（p-クロロメチル安
息香酸）の合成 温度計、攪拌装置、ジムロート冷却管を備えた500mlフ
ラスコに水８４．７５ｇ、３５％塩酸水３０．０１ｇ、
トルエン（カーク社製）８０．４２ｇ、p-クロロメチル
ベンゾイルクロライド（東レ株式会社製）２２０．６ｇ
を加え６０℃１時間で加熱した。その後、加熱還流状態
で１時間攪拌し、その後にトルエンを留出させた。反応
液を固液分離し、加熱真空乾燥することにより、p-クロ
ロメチル安息香酸を１９８．６g得た。白色結晶、純度
９９．７％。

【００３６】実施例１ 置換ピペラジニルメチル芳香族
酸誘導体の合成 温度計、撹拌装置、ジムロート冷却管を備えた、５００
ｍｌ四つ口フラスコに１−メチルピペラジン（広栄化学
株式会社製、純度９９％）を１８０．３ｇ（４−（クロ
ロメチル）安息香酸に対して８当量）、水を９０．０ｇ
を加えた。攪拌し、均一になり、内温が５０℃で一定に
なったら、４−（クロロメチル）安息香酸３８．４ｇを
１５分かけて添加した。２時間攪拌した後、４−（クロ
ロメチル）安息香酸が消失したことを高速液体クロマト
グラフィーにて確認した後、反応溶媒と過剰の１−メチ
ルピペラジンを減圧留去した。（この時の減圧度は、６
０ｍｍＨｇ）濃縮した液にメタノール１００ｇ、濃塩酸
１２０ｇを加え結晶を析出させた。十分析出してきた結
晶を遠心分離機にて固液分離し、得られた結晶を６０℃
で一晩加熱真空乾燥した。乾燥が終了すると、４−（４
メチルピペラジノ）メチル安息香酸・２塩酸塩・半水和
物が５６．５ｇ得られた。収率８０％。純度９８％。置
換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体を高収率で得るこ
とができた。

【００３７】実施例２ 温度計、撹拌装置、ジムロート冷却管を備えた、５００
ｍｌ四つ口フラスコに１−メチルピペラジン（広栄化学
株式会社製、純度９９％）を１８０．３ｇ（４−（クロ
ロメチル）安息香酸に対して８当量）、テトラヒドロフ
ラン９０．０ｇを加えた。攪拌し、均一になり、内温が
５０で一定になったら、４−（クロロメチル）安息香酸
３８．４ｇを１５分以上かけて添加した。２時間攪拌し
た後、４−（クロロメチル）安息香酸が消失したことを
液体クロマトグラフィーにて確認した後、反応溶媒と過
剰の１−メチルピペラジンを減圧濃縮した。濃縮を終了
した液にメタノール１００ｇ、濃塩酸１２０ｇを加え結
晶を析出させた。十分析出してきた結晶を遠心分離機に
て固液分離し、得られた結晶を加熱真空乾燥した。乾燥
が終了すると、４−（４メチルピペラジノ）メチル安息
香酸・２塩酸塩・半水和物を５５．０ｇ得た。収率７７
％。純度９８％。置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導
体を高収率で得ることができた。

【００３８】実施例３ 温度計、撹拌装置、ジムロート冷却管を備えた、５００
ｍｌ四つ口フラスコに１−メチルピペラジン（広栄化学
株式会社製、純度９９％）を９０．３ｇ、水を９０．０
ｇ（４−（クロロメチル）安息香酸に対して４当量）を
加えた。攪拌し、均一になり、内温が５０℃で一定にな
ったら、４−（クロロメチル）安息香酸３８．４ｇを１
５分以上かけて添加した。２時間攪拌した後、４−（ク
ロロメチル）安息香酸が消失したことを液体クロマトグ
ラフィーにて確認した後、反応溶媒と過剰の１−メチル
ピペラジンを減圧濃縮した。濃縮を終了した液にメタノ
ール１００ｇ、濃塩酸１２０ｇを加え結晶を析出させ
た。十分析出してきた結晶を遠心分離機にて固液分離
し、得られた結晶を加熱真空乾燥した。乾燥が終了する
と、４−（４メチルピペラジノ）メチル安息香酸・２塩
酸塩・半水和物が４４．５ｇ得られた。収率６３％。純
度９６％。反応中に塩は生成せず、かつ有機溶媒を使用
しない合成法で置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体
を合成することができた。

【００３９】比較例１（特公平５−７５７５４号公報に
記載の方法） 温度計、攪拌装置、ジムロート冷却管を備えた、５００
ｍｌ四つ口フラスコに１７．１ｇの４−（クロロメチ
ル）安息香酸と無水エタノール（１５０ｍｌ）を入れ、
窒素雰囲気下にて、懸濁させた。室温にて（〜２０℃）
Ｎ−メチルピペラジン４４．１ｇ（４−（クロロメチ
ル）安息香酸に対して４当量）を５０ｍｌのエタノール
に溶解した溶液を１５分で滴下した。得られた反応混合
物を１６時間還流し、その後室温にて冷却した。着色し
た反応混合物を真空下濃縮し、得られた残査を１００ｍ
ｌのジエチルエーテルおよび１００ｍｌの３Ｎ水酸化ナ
トリウムで分液させた。分離した水槽を１００ｍｌのジ
エチルエーテルで３回洗浄した後、氷水浴中で冷却して
３５％塩酸６０ｇで酸性化した。得られる固形物を濾取
して風乾し、１５０ｍｌの沸騰イソプロピルアルコール
で摩砕し、２分間攪拌した。この加熱溶液を、熱時濾過
し、生成物を乾燥して、４−（４−メチルピペラジノメ
チル）安息香酸・２塩酸塩・半水和物を９．４ｇ得た。
収率３５％、純度９７％。本方法は、収率が低く、無水
条件を必要とし、反応時間が長く、反応終了時に生成物
を単離する際に、危険性の高いジエチルエーテルを使用
する製造法である。

【００４０】

【発明の効果】反応時間が短くかつ管理の厳しい無水条
件を必要としない、簡便かつ高純度の置換ピペラジニル
メチル芳香族酸誘導体の製造方法を見出した。即ち、置
換ピペラジン類を５当量以上用い、反応副生成物を抑
え、反応溶媒に水等を用いる新規でかつ高純度の置換ピ
ペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方法である。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（１） 【化１】 （式中Ｒ¹は、カルボキシル基、スルホキシル基または
   ヒドロキシル基であり、Ｒ²はモノ置換メチル基であ
   り、Ｒ¹に対し、オルト位、メタ位またはパラ位のいず
   れか一箇所に存在する。）で表されるα-モノ置換芳香
   族酸と一般式（２） 【化２】 で表される置換ピペラジン類（式中Ｒ³はアルキル基ま
   たはアラルキル基であり，Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、同一もしくは異
   なり、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
   ソプロピル基、アシル基、アミド基、カルボキシル基、
   メトキシ基またはエトキシ基を表す。）を反応させる際
   に，一般式（１）で表されるα-モノ置換芳香族酸に対
   し５当量以上の一般式（２）で表される置換ピペラジン
   を反応させることを特徴とする一般式（３） 【化３】 （式中Ｒ¹は、一般式（１）と同じ、Ｒ³〜Ｒ⁷は一般式
   （２）と同じ）で表される置換ピペラジニルメチル芳香
   族酸誘導体の製造方法。
2. 【請求項２】水，メタノール，エタノール，１−プロパ
   ノール、２−プロパノールおよびテトラヒドロフランか
   ら選ばれる少なくとも一種類の溶媒を反応溶媒として用
   いることを特徴とする請求項１記載の置換ピペラジニル
   メチル芳香族酸誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】一般式（１） 【化４】 で表されるα-モノ置換芳香族酸（式中Ｒ¹は、カルボキ
   シル基、スルホキシル基またはヒドロキシル基であり、
   Ｒ²はモノ置換メチル基であり、Ｒ¹に対し、オルト位、
   メタ位またはパラ位のいずれか一箇所に存在する。）と
   一般式（２） 【化５】 で表される置換ピペラジン類（式中Ｒ³はアルキル基ま
   たはアラルキル基であり、Ｒ⁴〜Ｒ⁷は、同一もしくは異
   なり、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イ
   ソプロピル基、アシル基、アミド基、カルボキシル基、
   メトキシ基またはエトキシ基のいずれか一つを表す。）
   を反応させる際に、反応溶媒として水を用いることを特
   徴とする一般式（３） 【化６】 （式中Ｒ¹は、一般式（１）と同じ、Ｒ³〜Ｒ⁷は一般式
   （２）と同じ）で表される置換ピペラジニルメチル芳香
   族酸誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】一般式（２）および一般式（３）のＲ
   ³が、炭素数１〜３のアルキル基またはベンジル基であ
   り、Ｒ⁴、Ｒ⁶、Ｒ⁶およびＲ⁷が水素原子であることをを
   特徴とする請求項１〜３項のいずれか１項記載の置換ピ
   ペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方法。
5. 【請求項５】一般式（１）のＲ²が、ハロゲン化メチル
   基であることを特徴とする請求項１〜４項のいずれか１
   項記載の置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造
   方法。
6. 【請求項６】請求項１〜５の方法で得られた置換ピペラ
   ジニルメチル安息香酸誘導体をアルコール類を含む有機
   溶媒または含水アルコール溶媒で再結晶および／または
   洗浄することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項
   記載の置換ピペラジニルメチル芳香族酸誘導体の製造方
   法。