CN103709126A - 杀虫剂呋虫胺中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种杀虫剂呋虫胺中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法:化合物丁二酸二烷基酯与甲酸烷基酯在强碱存在下反应得到化合物III,然后进行还原反应得到化合物II,最后再在酸性催化存在下进行脱水环合反应制备式I化合物,其中R或R′分别独立地表示C1~5烷基。本发明原料成本较低,反应操作简便,污染较小,各步收率较高,均在80%以上,还原步骤可达99%,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于新烟碱类杀虫剂合成领域,具体涉及一种3-羟甲基四氢呋喃的新合成方法。
背景技术
3-羟甲基四氢呋喃是第三代新烟碱类杀虫剂呋虫胺的关键中间体,呋虫胺是由Mitsui化学公司开发的新烟碱类杀虫剂,主要作用于昆虫神经结合部后膜,通过与乙酰胆碱受体结合使昆虫异常兴奋,全身痉挛、麻痹而死。对刺吸口器害虫有优异的防效,可防治多种半翅目害虫和其它一些重要害虫,不仅具有触杀、胃毒和根部内吸活性,而且具有内吸性强、用量少、速效好、活性高、持效期长、杀虫谱广等特点。对哺乳动物、鸟类及水生生物低毒。适宜的作物为水稻、果树、蔬菜等。与本品混配的农药有肟菌酯。产品于2002年首次在日本上市,用于水稻、果树和蔬菜,2003年3月在韩国上市,2004年将在美国获得登记,目前正开发在棉花、观赏作物、草坪、家庭和花园,以及公共卫生方面的用途。呋虫胺在我国的应用前景广阔因而其合成研究具有重要意义。
对于3-羟甲基四氢呋喃的制备,文献报道的相关合成方法如下:
专利WO2005065689中Gilbert等人以丙二酸二乙酯和氯代乙酸乙酯反应得2-乙酰氧基-丁二酸二乙酯,反应收率为64%;接着2-乙酰氧基-丁二酸二乙酯用硼氢化钠还原生成2-羟甲基-1,4-丁二醇,该反应收率为66%,2-羟甲基-1,4-丁二醇经酸性脱水得到3-羟甲基四氢呋喃;合成方法如下:
使用丙二酸二乙酯合成2-乙酰氧基-丁二酸二乙酯选择性较差,易生成2,2-二乙酰氧基-丁二酸二乙酯,导致收率偏低,而且后续还原需要消耗大量还原剂硼氢化物,成本较高,而且还原反应放出氢气较多危险性也较大,不利于工业化生产。
环化反应JP82911159A中使用对甲苯磺酸或对甲苯磺酸水合物脱水,反应时间很长,反应不充分,杂质较多,需柱层析分离纯化,无法满足工业化。
CN102276559以γ-丁内酯为起始原料,先生成α-取代的γ-丁内酯;进而与金属硼氢化物在催化剂作用下发生还原反应,得到还原产物3-羟甲基四氢呋喃。
该法步骤虽短,但还原一步要用到三氟化硼等路易斯酸易造成环境污染,且还原过程中极易开环得到中间体2-羟甲基-1,4-丁二醇,造成收率偏低,不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有3-羟甲基四氢呋喃合成方法中存在的收率低、不易提纯,原料成本高,中间体不易提纯,无法大规模生产等技术问题,提供一种新的合成3-羟甲基四氢呋喃的方法。
本发明的目的可以通过以下措施达到:
一种杀虫剂呋虫胺中间体3-羟甲基四氢呋喃的合成方法:化合物丁二酸二烷基酯与甲酸烷基酯在强碱存在下反应得到化合物III,然后进行还原反应得到化合物II,最后再在酸性催化存在下进行脱水环合反应制备式I化合物,其反应路线为:
其中R或R′分别独立地表示C1~5烷基。
本发明的步骤1是缩合反应,其具体为:以丁二酸二烷基酯为起始原料,在强碱作用下与甲酸烷基酯反应;
步骤1所述强碱为有机氨基碱金属,如二异丙基氨基锂或者有机氨基碱土金属如二异丙基氨基镁,烷氧基碱金属,如氨基钠、氨基锂或氨基钾;烷氧基碱金属如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾;或碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。优选乙醇钠。
步骤1中,丁二酸烷基酯与甲酸烷基酯或多聚甲醛的摩尔比为1:1~2.0,反应温度为-5℃-60℃,反应时间为0.5~20h,反应在溶剂A中进行,所述溶剂A为C5-C15的烷烃,C4-C10的醚类或简单芳烃等;优选甲苯。
本发明的步骤2是还原反应,其具体为:将所得的2-甲酰基-丁二酸二烷基酯与金属硼氢化物进行还原反应,得还原产物,再加酸中和,过滤,浓缩即得2-羟甲基-1,4-丁二醇;
步骤2中所述金属硼氢化物为碱金属硼氢化物,如硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾。优选硼氢化钾。2-甲酰基-丁二酸二烷基酯与金属硼氢化物的摩尔比为1:1~1:3,优选1:1-2.5。还原的溶剂为醚类(如THF、二异丙基醚、甲基叔丁基醚)或醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇等),或二者的混合物。反应温度为-5-100℃,优选20-90℃,反应时间为0.5-10小时。
还原反应结束后的后处理可以为:降温,用浓酸(如浓盐酸或浓硫酸)调节反应液的pH值至酸性(如pH=3-4),会有大量白色固体析出,待析晶完全后过滤,收集滤液进行反复浓缩析晶直至滤液无固体析出,抽干得到淡黄色粘稠油状液体即反应产物。
本发明的步骤3是脱水环合反应,其具体为:2-羟甲基-1,4-丁二醇在酸性催化剂作用下进行环合反应,生成环合产物,再加碱中和,提取、浓缩,得到3-羟甲基四氢呋喃。
步骤3中所述酸性催化剂选自硫酸、浓盐酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸,特别是浓盐酸、90%浓硫酸、85%磷酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。优选85%磷酸,2-羟甲基-1,4-丁二醇与磷酸的摩尔比为1:0.1-2.0.环合反应的温度为10-150℃,优选100℃,反应时间为0.5-24小时。反应溶剂为简单芳烃如甲苯、二甲苯或不加溶剂。
脱水环合反应结束的后处理可以为:向反应溶剂中加入碱的水溶液(如K2CO3水溶液)至反应溶液至中性附近,用有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取,将有机层减压浓缩或进一步蒸馏即可得到最终产物。
上述三步的收率在65%-75%。
本发明方法以化合物丁二酸二烷基酯为原料,缩合产物2-甲酰基-丁二酸二烷基酯反应选择性高,无副产物生成,操作简便;还原时由于甲酰基存在,反应可在较温和条件下进行,且金属硼氢化物消耗较少,适合于工业化生产;环和反应在较温和条件下进行,环合收率高,产生废水较少,副产物可回收利用。
本发明原料成本较低,反应操作简便,污染较小,各步收率较高,均在80%以上,还原步骤可达99%,适合工业化生产。
具体实施
以下结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
化合物2-甲酰基-丁二酸二乙酯的合成:
干燥10L四口瓶中,加入甲苯1800ml,乙醇钠407g,微热搅拌使基本全溶;降温至20℃以下,保温滴加丁二酸二乙酯871g及甲酸乙酯445g的混和液;滴毕,室温搅拌反应至原料基本消失(GC监控),反应大约需要18~24小时;反应完毕,降温至10℃以下,加冰水2kg,搅拌20min使基本全溶,分离,甲苯层以水反提两次,每次300ml,合并水层;水层以浓盐酸调pH2-3,搅拌20min至pH稳定,油水分离,水层以乙酸乙酯提取三次,合并有机层,饱和盐水洗涤,有机层减压浓干回收乙酸乙酯至尽,得938g棕黄色透明液体;收率92.6%。
化合物2-羟甲基-1,4-丁二醇的合成:
在装置机械搅拌、温度计、回流冷凝管、冰水浴及恒压低液漏斗的2L四口瓶中,加入2-甲酰基-丁二酸二乙酯202.21g,t-BuOH850ml,开启搅拌降温至20℃以下;开始分批加134.5gKBH4,温度微上升加毕,保温20-25℃搅拌反应1h;开始滴加甲醇有大量气泡放出,约1h滴完,滴毕,温度65℃,开始缓慢升温至回流反应12h;反应完毕,冰浴降温至20℃,以浓盐酸调pH=3-4,有大量白色固体析出,搅拌30min使反应析晶完全,过滤,滤渣以无水乙醇洗涤三次,每次850ml,收集滤液;
滤液减压浓干回收溶剂,有固体析出,过滤,乙醇洗,滤液浓干,重复上述步骤至无固体析出,抽干得119.7g淡黄色粘稠油状液体;收率99.6%。
化合物3-羟甲基四氢呋喃的合成:
250ml干燥四口瓶中,加入85%磷酸220g,2-羟甲基-1,4-丁二醇120g,搅拌保温100℃搅拌反应12至原料基本消失(TLC监控:展开剂PE:EA=1:1);反应完毕,缓慢倒入280gK2CO3溶于水280g中的混合液,搅拌放气完全并测定pH约为中性,加乙酸乙酯150ml搅拌提取,分离,水层再以乙酸乙酯提取两次,每次120ml,合并有机层,减压浓干得92.2g棕褐色油状液体;减压蒸馏收集50~60℃/500Pa的馏分,得84.9g无色油状液体,收率83.1%,纯度99%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)1.634-1.652(m,1H),1.956-2.041(m,1H),2.388-2.50(m,1H),2.712(m,1H),3.497-3.621(m,3H),3.688-3.746(m,1H),3.793-3.862(m,2H)。
实施例2:
化合物2-甲酰基-丁二酸二甲酯的合成:
干燥10L四口瓶中,加入甲苯1800ml,甲醇钠324g,微热搅拌使基本全溶;降温至20℃以下,并保温滴加丁二酸二甲酯730.7g及甲酸甲酯360.3g的混和液;滴毕,室温搅拌反应18h至原料基本消失(GC监控);反应完毕,降温至10℃以下,加冰水2kg,搅拌20min使基本全溶,分离,甲苯层以水反提两次,每次300ml,合并水层;水层以浓盐酸调pH2-3,搅拌20min至pH稳定,油水分离,水层以乙酸乙酯提取三次,合并有机层,饱和盐水洗涤,有机层减压浓干回收乙酸乙酯至尽,得816.8g黄色透明液,收率93.8%。
化合物2-羟甲基-1,4-丁二醇的合成:
2L干燥四口瓶中,加入2-甲酰基-丁二酸二甲酯174.15g,t-BuOH850ml,开启搅拌降温至20℃以下;开始分批加134.5gKBH4,,温度微上升加毕,保温20~25℃搅拌反应1h;开始滴加甲醇有大量气泡放出并有温度上升,约1h滴完,滴毕,温度65℃,开始缓慢升温至回流搅拌反应18h;反应完毕,冰浴降温至20℃,以浓盐酸调pH=5,有大量白色固体析出,搅拌30min使反应析晶完全,过滤,滤渣以无水乙醇洗涤三次(每次850ml),分别收集滤液;
滤液分别减压浓干回收溶剂,有固体析出,过滤,乙醇洗,滤液复浓干,重复上述步骤至无固体析出,抽干得121g淡黄色粘稠油状液体,收率:100%。
化合物3-羟甲基四氢呋喃的合成:
250ml干燥四口瓶中,加入甲磺酸148g,2-羟甲基-1,4-丁二醇120g,搅拌保温100-120℃搅拌反应12h至原料基本消失(TLC监控:展开剂PE:EA=1:1);反应完毕,控温不超20℃缓慢滴入30%氢氧化钠溶液调pH为中性,加乙酸乙酯150ml搅拌提取,分离,水层再以乙酸乙酯提取两次,每次120ml,合并有机层,减压浓干得88.2g棕褐色油状液体,减压蒸馏收集50~60℃/500Pa的馏分,得82.9g无色油状液体,收率81.2%,纯度96%。
实施例3:
化合物2-甲酰基-丁二酸二乙酯的合成:
干燥10L四口瓶中,加入甲苯1800ml,60%氢化钠200g,微热搅拌使基本分散;降温至20℃以下,并保温滴加丁二酸二乙酯871g及甲酸乙酯445g的混和液;滴毕,保温室温搅拌反应16h至原料基本消失(GC监控);反应完毕,降温至10℃以下,加冰水2kg,搅拌20min使基本全溶,分离,甲苯层以水反提两次,每次300ml,合并水层;水层以浓盐酸调pH3-4,搅拌20min至pH稳定,油水分离,水层以乙酸乙酯提取三次,合并有机层,饱和盐水洗涤,有机层减压浓干回收乙酸乙酯至尽,得960g棕黄色透明液体,收率95.1%。
化合物2-羟甲基-1,4-丁二醇的合成:
2L干燥四口瓶中,加入2-甲酰基-丁二酸二乙酯202.21g,t-BuOH850ml,开启搅拌降温至20℃以下;开始分批加95gNaBH4,温度微上升加毕,保温20~25℃搅拌反应1h;开始滴加甲醇有大量气泡放出并有温度上升,约1h滴完,滴毕,温度65℃,开始缓慢升温至回流(80-84℃)搅拌反应18h;反应完毕,冰浴降温至20℃,以浓盐酸调pH=3-4,有大量白色固体析出,搅拌30min使反应析晶完全,过滤,滤渣以无水乙醇洗涤三次,收集滤液;滤液减压浓干回收溶剂,有固体析出,过滤,乙醇洗,滤液复浓干,重复上述步骤至无固体析出,抽干得123g淡黄色粘稠油状液体,收率99.6%。
化合物3-羟甲基四氢呋喃的合成:
250ml干燥四口瓶中,加入85%磷酸220g,2-羟甲基-1,4-丁二醇120g,搅拌保温100℃搅拌反应12至原料基本消失(TLC监控:展开剂PE:EA=1:1);反应完毕,缓慢倒入280gK2CO3溶于水280g中的混合液,搅拌放气完全并测定pH约为中性,加乙酸乙酯150ml搅拌提取,分离,水层再以乙酸乙酯提取两次,每次120ml,合并有机层,减压浓干得90.7g棕褐色油状液体;减压蒸馏收集50~60℃/500Pa的馏分,得81.5g无色油状液体,收率79.8%,纯度99%。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1中,所述强碱为有机氨基碱金属、有机氨基碱土金属、烷氧基碱金属、烷氧基碱土金属或碱金属氢化物;优选乙醇钠、甲醇钠或氢化钠。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1中,丁二酸烷基酯与甲酸烷基酯或多聚甲醛的摩尔比为1:1~2,反应温度为-5℃~60℃。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤1中,反应溶剂为C5~15烷烃、C4~10醚类或芳烃;优选甲苯。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤2中,化合物III与金属硼氢化物进行还原反应制备化合物II。
6.根据权利要求5所述的方法,其特征在于步骤2中,化合物III与金属硼氢化物反应摩尔比为1:1~1:3,反应温度为-5℃-100℃。
7.根据权利要求5所述的方法,其特征在于步骤2中,所述金属硼氢化物为硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾;还原反应的溶剂选自醚类或醇类溶剂中的一种或几种,优选选自THF、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或正丁醇中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3中,环合反应的酸性催化剂选自硫酸、浓盐酸、磷酸、甲磺酸或对甲苯磺酸,优选采用85%磷酸。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于步骤3中,脱水环合反应的温度为10~ 150℃,脱水环合反应的反应溶剂为简单芳烃或不加反应溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于步骤3中,脱水环合反应的温度为100~120℃,脱水环合反应的反应溶剂为甲苯、二甲苯或不加反应溶剂。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Address after: No. 309 Changfeng River Road, Nanjing Chemical Industrial Park, Liuhe District, Nanjing, Jiangsu Applicant after: Jiangsu Zhongqi Polytron Technologies Inc Address before: No. 309 Changfeng River Road, Nanjing Chemical Industrial Park, Liuhe District, Nanjing, Jiangsu Applicant before: Jiangsu Flag Chemical Industry Co., Ltd. |
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CB02 | Change of applicant information | ||
GR01 | Patent grant | ||
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