CN110407777A

CN110407777A - 一种呋虫胺的合成方法

Info

Publication number: CN110407777A
Application number: CN201910753119.9A
Authority: CN
Inventors: 雷大有; 杨尚金
Original assignee: HUBEI YUANDA FUCHI PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd
Current assignee: HUBEI YUANDA FUCHI PHARMACEUTICAL CHEMICALS CO Ltd
Priority date: 2019-08-15
Filing date: 2019-08-15
Publication date: 2019-11-05
Anticipated expiration: 2039-08-15
Also published as: CN110407777B

Abstract

本发明公开了一种呋虫胺的合成方法，包括如下步骤：以呋喃为起始原料，经氧化开环生成1,4‑丁烯二醛，与硝基甲烷进行Michael加成、金属硼氢化物还原、然后环合，将硝基甲基转化为醛基得四氢呋喃‑3‑甲醛后与1,5‑二甲基‑2‑(硝基亚氨基)‑六氢‑1，3，5‑三嗪缩合并还原，最后水解得到呋虫胺。本发明的原料易得，反应条件温和，收率相对较高，适合规模化生产。

Description

一种呋虫胺的合成方法

技术领域

本发明涉及水稻、茶树、果树等诸多种植技术等领域，尤其涉及一种呋虫胺的合成方法。

背景技术

呋虫胺是由日本三井化学公司开发的第三代烟碱类杀虫剂。该药具有极强的内吸渗透作用，很低的剂量即可产生高的杀虫活性。同时杀虫谱广，而对哺乳动物，鸟类及水生生物十分安全，对农作物无害。

文献报道的呋虫胺的合成主要有五条，其主要中间体包括1,5-二甲基-2-(硝基亚氨基)-六氢-1，3，5-三嗪，3-羟甲基四氢呋喃，3-氨基甲基四氢呋喃以及S-甲基-N-硝基异硫脲(吴鸿飞等，呋虫胺合成方法评述，农药，2013，71-74；徐庆等，呋虫胺关键中间体的合成研究进展，今日农药，2018，6；赵聪等，呋虫胺及其中间体的合成方法，2009，13-15，19)，目前生产主要采用1,5-二甲基-2-(硝基亚氨基)-六氢-1，3，5-三嗪与3-羟甲基四氢呋喃为主要原料的方法，先将3-羟甲基四氢呋喃与甲基磺酰氯反应得到相应的磺酸酯，然后与1,5-二甲基-2-(硝基亚氨基)-六氢-1，3，5-三嗪缩合，最后水解得到呋虫胺，该方法的合成路线虽然较长、但反应条件温和，适合工业生产。但需要甲基磺酰氯作为反应试剂或原料，该物质具有强腐蚀及强刺激性，使用不便且不太经济。为此，我们提出了一种呋虫胺的合成方法。

发明内容

本发明提出了一种呋虫胺的合成方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

本发明提出了一种呋虫胺的合成方法，包括如下步骤：

以3-醛基四氢呋喃为原料与1,5-二甲基-2-(硝基亚氨基)-六氢-1,3,5-三嗪进行缩合、还原，然后水解得呋虫胺。

优选的，3-醛基四氢呋喃合成依次步骤为：

A、以呋喃为原料，在催化剂TS-1存在下，用双氧水氧化生成1,4-丁烯二醛；

B、在弱碱性条件下，与硝基甲烷反应生成2-硝基甲基-1,4-丁二醛；

C、将2-硝基甲基-1,4-丁二醛溶于甲醇中，在室温条件下用硼氢化钠还原生成2-硝基甲基1,4-丁二醇；

D、2-硝基甲基-1,4-丁二醇在强酸催化剂作用下脱水环合生成3-硝基甲基四氢呋喃；

E、3-硝基甲基四氢呋喃先用臭氧氧化然后转化为3-醛基四氢呋喃；

其反应路线为：

优选的，在步骤(I)中，催化剂为TS-1，呋喃与双氧水的摩尔比为1.0-1.2。

优选的，在步骤(II)中，1,4-丁烯二醛与硝基甲烷的摩尔比为1：1.0-5.0，催化剂为脯氨酸或者其衍生物。

优选的，在步骤(III)中，还原剂为硼氢化钠或者是硼氢化钾，其与2-硝基甲基-1,4-丁二醛的摩尔比为1.0-1.5：1，所用溶剂为水、甲醇、乙醇或其他3-6个碳的醇，反应时间为1-10小时。

优选的，在步骤(IV)中，强酸催化剂为硫酸，对甲苯磺酸，全氟磺酸树脂，其与2-硝基甲基-1,4-丁二醇的摩尔比为0.01-0.1：1，反应温度为100-150℃，反应时间为1-10小时。

优选的，在步骤(V)中，转化条件为在碱性条件下臭氧化，温度为零下50-78℃，反应时间为1-10小时。

优选的，在步骤(VI)中，所用还原剂为硼氢化钠，反应温度为0-30℃，反应时间为1-10小时。

优选的，在步骤(VII)中，水解条件为酸性或者碱性，所用试剂为盐酸或者氨水，反应温度为50-80℃，反应时间为1-10小时。

本发明提出的一种呋虫胺的合成方法，有益效果在于：本发明的原料易得，反应条件温和，收率相对较高，适合规模化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例来对本发明做进一步说明。

实施例1

本发明提出了一种呋虫胺的合成方法，包括如下步骤：

以3-醛基四氢呋喃为原料与1,5-二甲基-2-(硝基亚氨基)-六氢-1,3,5-三嗪进行缩合并还原，然后水解得呋虫胺。

3-醛基四氢呋喃合成依次步骤为：

其反应路线为：

在步骤(I)中，催化剂为TS-1，呋喃与双氧水的摩尔比为1.0-1.2。在步骤(II)中，1,4-丁烯二醛与硝基甲烷的摩尔比为1：1.0-5.0，催化剂为脯氨酸或者其衍生物。在步骤(III)中，还原剂为硼氢化钠或者是硼氢化钾，其与2-硝基甲基-1,4-丁二醛的摩尔比为1.0-1.5：1，所用溶剂为水、甲醇、乙醇或其他3-6个碳的醇，反应时间为1-10小时。在步骤(IV)中，强酸催化剂为硫酸，对甲苯磺酸，全氟磺酸树脂，其与2-硝基甲基-1,4-丁二醇的摩尔比为0.01-0.1：1，反应温度为100-150℃，反应时间为1-10小时。在步骤(V)中，转化条件为在碱性条件下臭氧化，温度为零下50-78℃，反应时间为1-10小时。在步骤(VI)中，所用还原剂为硼氢化钠或氰基硼氢化钠，反应温度为0-30℃，反应时间为1-10小时。在步骤(VII)中，水解条件为酸性或者碱性，所用试剂为盐酸或者氨水，反应温度为50-80℃，反应时间为1-10小时。

实施例2

呋喃氧化开环合成1，4-丁烯二醛的催化剂TS-1的制备方法，具体步骤如下：

根据美国专利4410501，将455克硅酸四乙酯置于装有搅拌器的单口烧瓶中并保持在无二氧化碳的状态，加入15克四乙醇钛(IV)，然后逐渐加入800克25％重量的四丙基氢氧化铵溶液(不含无机碱)。将混合物搅拌约1小时，然后小心地开始加热以加速水解并蒸发释放的乙醇。在80-90℃下约5小时后，醇已完全蒸干。用蒸馏水将体积增加至1.5升，并将乳白色均匀溶液转移到装有搅拌器的高压釜中。将混合物加热至175℃，并在该温度下在其自身压力下保持搅拌10天。然后冷却高压釜，倒出反应混合物，得到微细晶体用热蒸馏水在过滤器上仔细洗涤多次。然后将产物干燥，最后在550℃下煅烧6小时。

实施例3

1，4-丁烯二醛的合成，具体步骤如下：

在1000毫升单口烧瓶中加入300毫升乙腈，呋喃21.0克(0.30摩尔)，硅钛催化剂TS-1(3克)以及双氧水(35％，0.36毫摩尔)。混合物在室温搅拌2小时，这时过氧物消失(用饱和碘化钾水溶液检测)。向反应物中加入200毫升水，水层用二氯甲烷提取三次，合并有机层，硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到产物，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,2H),7.32(s,2H)。

实施例4

2-硝基甲基-1，4-丁二醛的合成，具体步骤如下：

在硝基甲烷(54克，0.9摩尔)中加入脯氨酸(1.15g，0.01摩尔)，然后加入上述得到的1，4-丁烯二醛，在室温搅拌反应12h，然后加入冰水100毫升，用乙醚提取三次，每次100毫升，合并有机层，干燥后浓缩得到产物，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,2H),4.82(m,2H)，4.50(m,2H),2.67(m,1H),2.60(m,2H)。

实施例5

2-硝基甲基-I，4-丁二醇的合成，具体步骤如下：

将上述得到的2-硝基甲基-1，4-丁二醛(29克，0.20摩尔)溶于甲醇(60毫升)中，然后缓慢加入硼氢化钠(17.1克，0.45摩尔)，然后室温搅拌1小时，醋酸中和，浓缩后加入冰水，过滤除去固体，滤饼用水和乙醚洗涤，滤液的水层用乙醚提取，合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩后得到2-硝基甲基-1，4-丁二醇26.8g，1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.46(m,2H),3.80(m,4H),1.47(m,1H),1.40(m,2H)。

实施例6

3-硝基甲基四氢呋喃的合成，具体步骤如下：

将2-硝基甲基-1，4-丁二醇(25g，0.168摩尔)和全氟磺酸树脂(Nafion-H)(0.8克)加入到配有蒸馏头的单口烧瓶中，在搅拌下用油浴加热到145℃，缓慢蒸出直到烧瓶中无二醇为止，得到3-硝基甲基四氢呋喃无色液体18.97g，收率为85％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.60(m,2H),3.82(m,4H),1.67(m,1H),1.60(m,2H)。

实施例7

3-四氢呋喃甲醛的合成，具体步骤如下：

将3-硝基甲基四氢呋喃(15g，0.11摩尔)溶于甲醇(600mL)中，然后在氮气压下加入甲醇钠(10.0g，0.18摩尔)，室温搅拌10分钟，然后用丙酮干冰浴冷却至-78℃，臭氧发生器的臭氧通过反应液直到反应液显示蓝色，30分钟后用氮气置换臭氧，于-78℃加入60毫升二甲硫醚，反应液缓慢升值室温，静置过夜，反应液真空浓缩，然后溶于二氯甲烷，用水和饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩后蒸馏得产物5.6g，40％。

实施例8

1-甲基-2-硝基-3-(四氢-3-呋喃甲基)胍(呋虫胺)的合成，具体步骤如下：

将1,5-二甲基-2-(硝基亚氨基)-六氢-1，3，5-三嗪(5.8g，33.5毫摩尔)溶于200毫升无水甲醇中，氮气保护下加入3-四氢呋喃甲醛(4.0g，40.0毫摩尔)，醋酸(2.4g，40.0毫摩尔)，及氰基硼氢化钠(4.4g，70.0毫摩尔)，反应物于0℃搅拌过夜，加入2mol/L盐酸45毫升，升温至60℃搅拌水解2小时，减压浓缩，冷却后的残留物用适量碳酸钠溶液中和(可另加适量水)，然后用乙酸乙酯萃取，水层用乙酸乙酯提取两次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，所得粗品用乙酸乙酯:甲醇混合溶剂重结晶得产物4.6g，收率67.9％。1H-NMR(600MHz,CDCl₃)δ(ppm):1.64～1.69(1H,m),2.09～2.16(1H,m),2.59～2.63(1H,m),2.95(3H,d,J＝5.4Hz),3.35(2H,t,J＝5.3Hz),3.64～3.77(3H,m),3.91～3.94(1H,m),6.08(1H,br),9.36(1H,br)。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种呋虫胺的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：以3-醛基四氢呋喃为原料与1,5-二甲基-2-(硝基亚氨基)-六氢-1,3,5-三嗪进行缩合并还原，然后水解得呋虫胺。

2.根据权利要求1所述的一种呋虫胺的合成方法，其特征在于：3-醛基四氢呋喃合成依次步骤为：

D、2-硝基甲基-1,4-丁二醇在强酸催化作用下脱水环合生成3-硝基甲基四氢呋喃；

其反应路线为：

3.根据权利要求2所述的一种呋虫胺的合成方法，其特征在于：在步骤(I)中，催化剂为TS-1，呋喃与双氧水的摩尔比为1.0-1.2。

4.根据权利要求2所述的一种呋虫胺的合成方法，其特征在于：在步骤(II)中，1,4-丁烯二醛与硝基甲烷的摩尔比为1：1.0-5.0，催化剂为脯氨酸或者其衍生物。

5.根据权利要求2所述的一种呋虫胺的合成方法，其特征在于：在步骤(III)中，还原剂为硼氢化钠或者是硼氢化钾，其与2-硝基甲基-1,4-丁二醛的摩尔比为1.0-1.5：1，所用溶剂为水、甲醇、乙醇或其他3-6个碳的醇，反应时间为1-10小时。

6.根据权利要求2所述的一种呋虫胺的合成方法，其特征在于：在步骤(IV)中，强酸催化剂为硫酸，对甲苯磺酸，全氟磺酸树脂，其与2-硝基甲基-1,4-丁二醇的摩尔比为0.01-0.1：1，反应温度为100-150℃，反应时间为1-10小时。

7.根据权利要求2所述的一种呋虫胺的合成方法，其特征在于：在步骤(V)中，转化条件为在碱性条件下臭氧化，温度为零下50-78℃，反应时间为1-10小时。

8.根据权利要求2所述的一种呋虫胺的合成方法，其特征在于：在步骤(VI)中，所用还原剂为硼氢化钠或氰基硼氢化钠，反应温度为0-30℃，反应时间为1-10小时。

9.根据权利要求2所述的一种呋虫胺的合成方法，其特征在于：在步骤(VII)中，水解条件为酸性或者碱性，所用试剂为盐酸或者氨水，反应温度为50-80℃，反应时间为1-10小时。