CN103012525A - 一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，它涉及有机合成领域。本发明要解决甲维盐的制备工艺复杂，成本较高，副产物较多的问题。本发明的合成方法：首先将阿维菌素加入到二氯甲烷溶液中，在-20℃～-15℃条件下，加入复合氧化试剂，得到的同步氧化产物，加入七甲基二硅氮烷，在0~40℃条件下反应30min~90min，得到C4”=O被选择性亚胺化的中间体；在-10℃~0℃条件下，以乙醇为溶剂，硼氢化钠为还原剂，反应1~4h，得到甲胺基阿维菌素；最后加入苯甲酸成盐得到甲维盐。本发明方法反应时间短，工艺简单，易操作，生产成本低，适于工业化应用。甲维盐产率为41.1%～61.2%，纯度为48.3-62.5%。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法。
背景技术
甲维盐（Emametin Benzoate），全称甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，化学结构式如下：
甲维盐的杀虫谱较广，对棉铃虫、甜菜夜蛾、灰翅夜蛾、烟草夜蛾等都有很好的毒杀作用，特别是对鳞翅目害虫，杀虫效果极佳，被广泛应用于甘蓝、白菜等蔬菜，大豆、烟草、水稻等作物和果树上。甲维盐可以通过渗透作用进入靶体的表皮，形成有效的贮存层，发挥长期药效的作用。在施药10天后，可再出现杀虫致死的高峰期，并且受外界因素如大风、雨水的冲刷作用较小。甲维盐属于生物源农药，易降解，残留小，对环境的污染极小，是绿色环保型农药，目前，已成为国内农药市场中的一线产品。
目前，国内生产甲维盐的技术主要是以阿维菌素为原料，经过保护-氧化-胺化-还原-脱保护-成盐六步反应制得。首先以氯甲酸烯丙酯为酯化试剂，将C5-OH选择性成酯保护起来，用二甲基亚砜为氧化剂，磷酸苯酯二酰氯及四甲基乙二胺为复合氧化剂，将未保护的C4”-OH氧化成羰基（C4”=O）。将C4”＝O与胺化试剂反应生成C4”=NCH3，用硼氢化钠将亚胺基还原成甲胺基。最后用硼氢化钠脱去C5-OH的保护基团并与苯甲酸成盐后得到产物甲维盐。
该生产工艺的明显缺点是工艺复杂，C5-OH选择性成酯保护，引入甲胺基后还要脱去。该工艺合步骤多，原料消耗多导致生产成本较高，另外，副产物多还导致污染治理的费用增加。
发明内容
本发明的目的是为了解决甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的制备工艺复杂，成本较高，副产物较多的问题，而提供了一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法。
本发明的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，是通过以下步骤进行的：
一、同步氧化反应
将阿维菌素与二氯甲烷按质量体积比为10~15g:80mL的比例搅拌混合后，在温度为-20℃~-15℃的条件下，加入复合氧化试剂，并保温反应5min，得溶液；再用酸性溶液调节溶液的pH至2.0~3.0，终止反应，收集二氯甲烷相，用碱性溶液调节pH至7.0，然后减压去除二氯甲烷，得到同步氧化产物；
二、选择性胺化反应
将步骤一得到的同步氧化产物与乙酸异丙酯按质量比为10~14:40的比例搅拌混合，再加入选择性亚胺化试剂和催化剂A混合均匀，然后在温度为0℃~40℃下反应30min~90min，得到选择性胺化产物；
三、羰基与亚氨基同步还原反应
在步骤二的反应结束后，将反应体系降温至-10℃~0℃，向步骤二得到的选择性胺化产物中加入无水乙醇，再加入还原剂，得混合溶液；在温度为-5℃的条件下反应1~4h，然后用酸溶液调节混合溶液的pH至2.0~3.0，终止反应，再用碱性溶液调节混合溶液pH至7.0，收集乙酸异丙酯，得到乙酸异丙酯溶液；
四、成盐反应
向步骤三中得到的乙酸异丙酯溶液中加入苯甲酸，常温搅拌30min后，减压去除乙酸异丙酯，即得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐；
其中，步骤一中所述的阿维菌素与复合氧化试剂的质量比10~15:13；
步骤二中所述的同步氧化产物与选择性亚胺化试剂的质量比为10~14:5；同步氧化产物与催化剂A的质量比为10~14:10；
步骤三中所述的选择性胺化产物与无水乙醇的质量体积比为11~15g:40mL；
选择性胺化产物与还原剂的质量比为11~15:1.0。
本发明合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法的合成反应式如下：
其中，化合物1为同步氧化产物，化合物2为选择性胺化产物，化合物3为乙酸异丙酯溶液。
本发明具有以下有益效果：
1、由同步氧化-选择性胺化-还原-苯甲酸成盐四步反应制得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，简化了生产工艺，降低了生产成本减少了副产物的排放；
2、胺化-还原-成盐三步反应，以乙酸异丙酯为溶剂，采用一锅法，提高了产品产率，降低了生产能耗；
3、胺化反应温度降为室温，便于生产操作，同时，大大降低了胺化试剂的使用量，降低了生产成本；
本发明的方法简化了传统工艺路线中的C5-OH保护与脱保护两步，同时，降低了胺化反应温度以及胺化试剂的用量，从而获得最佳的反应条件，最后制得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐。甲胺基阿维菌素苯甲酸盐粗品含量可达62.5%以上，收率可达61%以上，与现在工业化生产的收率和纯度相当（工业生产收率60%左右，纯度65%左右）。
本发明的原理为：将C5-OH和C4”-OH同步氧化为羰基，由于C5位的羰基是α，β-不饱和羰基，其亲核加成反应的活性小于C4”位的羰基，所以通过选择性胺化试剂的用量、胺化反应的时间、反应温度、催化剂的用量等反应条件可使亚胺化反应选择性地发生在活性较高的C4”位的羰基，得到所需要的亚胺中间体（C4”=NCH3）。亚胺中间体中C5位的羰基和C4”位的亚氨基可以用硼氢化钠同步还原，得到甲胺基阿维菌素，最后与苯甲酸成盐得到甲胺基阿维菌素苯甲酸盐。该工艺简化了传统工艺路线中的C5-OH保护与脱保护两步，减少了保护与脱保护试剂的使用和副产物的生成，同时，降低了胺化反应温度以及胺化试剂的用量，从而获得合理的反应条件。
附图说明
图1为实施例1得到的甲胺基阿维菌素氢谱图；
图2为实施例1得到的甲胺基阿维菌素碳谱图；
图3为实施例1得到的甲胺基阿维菌素的红外谱图；
图4为甲胺基阿维菌素标准品的HPLC图；
图5为实施例1得到的甲胺基阿维菌素的HPLC图。
具体实施方式
本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
具体实施方式一：本实施方式的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，是通过以下步骤进行的：
一、同步氧化反应
将阿维菌素与二氯甲烷按质量体积比为10~15g:80mL的比例搅拌混合后，在温度为-20℃～-15℃的条件下，加入复合氧化试剂，并保温反应5min，得溶液；再用酸性溶液调节溶液的pH至2.0~3.0，终止反应，收集二氯甲烷相，用碱性溶液调节pH至7.0，然后减压去除二氯甲烷，得到同步氧化产物；
二、选择性胺化反应
将步骤一得到的同步氧化产物与乙酸异丙酯按质量比为10~14:40的比例搅拌混合，再加入选择性亚胺化试剂和催化剂A混合均匀，然后在温度为0℃~40℃下反应30min~90min，得到选择性胺化产物；
三、羰基与亚氨基同步还原反应
在步骤二的反应结束后，将反应体系降温至-10℃~0℃，向步骤二得到的选择性胺化产物中加入无水乙醇，再加入还原剂，得混合溶液；在温度为-5℃的条件下反应1~4h，然后用酸溶液调节混合溶液的pH至2.0~3.0，终止反应，再用碱性溶液调节混合溶液pH至7.0，收集乙酸异丙酯，得到乙酸异丙酯溶液；
四、成盐反应
向步骤三中得到的乙酸异丙酯溶液中加入苯甲酸，常温搅拌30min后，减压去除乙酸异丙酯，即得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐；
其中，步骤一中所述的阿维菌素与复合氧化试剂的质量比10~15:13；
步骤二中所述的同步氧化产物与选择性亚胺化试剂的质量比为10~14:5；同步氧化产物与催化剂A的质量比为10~14:10；
步骤三中所述的选择性胺化产物与无水乙醇的质量体积比为11~15g:40mL；
选择性胺化产物与还原剂的质量比为11~15:1.0。
本实施方式具有以下有益效果：
1、由同步氧化-选择性胺化-还原-苯甲酸成盐四步反应制得甲胺基
阿维菌素苯甲酸盐，简化了生产工艺，降低了生产成本减少了副产物的排放；
2、胺化-还原-成盐三步反应，以乙酸异丙酯为溶剂，采用一锅法，提高了产品产率，降低了生产能耗；
3、胺化反应温度降为室温，便于生产操作，同时，大大降低了胺化试剂的使用量，降低了生产成本；
本实施方式的方法简化了传统工艺路线中的C5-OH保护与脱保护两步，同时，降低了胺化反应温度以及胺化试剂的用量，从而获得最佳的反应条件，最后制得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐。甲胺基阿维菌素苯甲酸盐粗品含量可达62.5%以上，收率可达61%以上。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：步骤一中所述的复合氧化试剂是由二甲基亚砜、四甲基乙二胺和磷酸苯酯二酰氯组成的，其中，二甲基亚砜与四甲基乙二胺的质量比为1.7：1.0；二甲基亚砜与磷酸苯酯二酰氯的质量比为1.1：1.0。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：步骤一中所述的在温度为-15℃的条件下，加入复合氧化试剂，并保温反应5min。其它与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：步骤二中所述的选择性亚胺化试剂为七甲基二硅氮烷或甲胺-甲醇溶液。其它与具体实施方式一至三之一相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：步骤二中所述的催化剂A为氯化锌、对甲苯磺酸锌或三氟乙酸锌。其它与具体实施方式一至四之一相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是步骤二中所述的然后在温度为10℃~25℃下反应45min~60min，得到选择性胺化产物。其它与具体实施方式一至五之一相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：步骤三中所述的还原剂为硼氢化钠或氰基硼氢化钠。其它与具体实施方式一至六之一相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：步骤三中所述的将反应体系降温至-5℃~0℃，向步骤二得到的选择性胺化产物中加入乙醇，再加入还原剂。其它与具体实施方式一至七之一相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：步骤三中所述的在温度为-5℃的条件下反应1.0~1.5h。其它与具体实施方式一至八之一相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：步骤一和步骤三中所述的酸溶液为质量百分含量为10%的磷酸、质量百分含量为10%的醋酸或质量百分含量为10%的甲酸，所述的碱性溶液为饱和碳酸氢钠溶液、质量百分含量为10%氢氧化钠溶液或质量百分含量为10%的氢氧化钾溶液。其它与具体实施方式一至九之一相同。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式，还包括各具体实施方式间的任意组合。
实施例一：
本实施例的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，是通过以下步骤进行的：
一、同步氧化反应
向100mL三口瓶中导入10.0g（0.0115摩尔）阿维菌素和80.0mL的二氯甲烷，溶解充分后，在温度为-15℃的条件下，加入二甲基亚砜8.0g（0.1035摩尔）、四甲基乙二胺4.8g（0.0414摩尔）和磷酸苯酯二酰氯7.4g（0.0348摩尔），该温度下保温反应5min，得溶液；用质量百分含量为10%磷酸水溶液调节溶液pH至2~3终止反应，收集二氯甲烷相，用饱和碳酸氢钠溶液调节溶液pH至7.0，减压（0.09MPa）除去二氯甲烷，得到同步氧化产物；
二、选择性胺化反应
向100mL三口瓶中导入10.0g（0.0115摩尔）同步氧化产物和50.0mL乙酸异丙酯，溶解充分后，加入6.0g的七甲基二硅氮烷（0.0345摩尔），在温度为0℃条件下反应1.5h后，得到选择性胺化产物；
三、羰基与亚氨基同步还原反应
在步骤二的反应结束后，将反应体系降温至-5℃，加入30.0g的无水乙醇溶液，再加入1.0g的硼氢化钠（0.0253摩尔），得混合溶液；在温度为-5℃的条件下反应1.0h后，用质量百分含量为10%醋酸水溶液调节混合溶液pH至5~6终止反应，然后用质量百分含量为10%氢氧化钠溶液调节pH至7.0，收集乙酸异丙酯，得到乙酸异丙酯溶液；
四、成盐反应
向步骤三中得到的乙酸异丙酯溶液中加入0.7g的苯甲酸（0.0052摩尔），室温搅拌30min后，减压（压力为0.09MPa）蒸出乙酸异丙酯，即得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐。
本实施例步骤三中得到的乙酸异丙酯溶液中的甲胺基阿维菌素氢谱图如图1所示，碳谱图如图2所示，图4为甲胺基阿维菌素的标准品HPLC图谱；本实施例的甲胺基阿维菌素HPLC图谱如图5所示，红外光谱如图3所示，由图1至图5可知，从而说明本发明得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐结构式为：
本实例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为56.8%，产率41.1%。本实例得到的同步氧化产物产品纯度：83.0%，产率：91.0%。
实施例二：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤二、选择性胺化反应中“胺化试剂七甲基二硅氮烷用量为4.0g（0.023摩尔）”；
步骤四、成盐反应中“加入苯甲酸0.49g（0.004摩尔），室温搅拌30min后，减压（压力为0.09MPa）蒸出乙酸异丙酯，获得甲胺基
阿维菌素苯甲酸盐”；其它其它步骤与参数与实施例一相同。
本实例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为58.6%，产率41.1%。
实施例三：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤二、选择性胺化反应中“在温度为0℃条件下反应1.0h”；
步骤四、成盐反应中“加入苯甲酸0.49g（0.004摩尔），室温搅拌30min后，减压（压力为0.09MPa）蒸出乙酸异丙酯，获得目标产物甲维盐”；其它其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为58.9%，产率53.3%。
实施例四：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤二、选择性胺化反应中“在温度为0℃条件下反应0.5h”；
步骤四、成盐反应中“加入苯甲酸0.49g（0.004摩尔），室温搅拌30min后，减压（压力为0.09MPa）蒸出乙酸异丙酯，获得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐”；
其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为56.2%，产率50.3%。
实施例五：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤二、选择性胺化反应中“在温度为10℃条件下反应1.5h”；
步骤四、成盐反应中“加入苯甲酸0.49g（0.004摩尔），室温搅拌30min后，减压（压力为0.09MPa）蒸出乙酸异丙酯，获得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐”；
其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为61.2%，产率50.3%。
实施例六：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤二、选择性胺化反应中“在温度为20℃条件下反应1.5h”；
步骤四、成盐反应中“加入苯甲酸0.49g（0.004摩尔），室温搅拌30min后，减压（压力为0.09MPa）蒸出乙酸异丙酯，获得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐”；
其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为62.5%，产率61.5%。
实施例七：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤二、选择性胺化反应中“在温度为30℃条件下反应1.5h”；
步骤四、成盐反应中“加入苯甲酸0.49g（0.004摩尔），室温搅拌30min后，减压（压力为0.09MPa）蒸出乙酸异丙酯，获得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐”；
其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为58.1%，产率55.3%。
实施例八：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤二、选择性胺化反应中“在温度为40℃条件下反应1.5h”；
步骤四、成盐反应中“加入苯甲酸0.35g（0.0029摩尔），室温搅拌30min后，减压（压力为0.09MPa）蒸出乙酸异丙酯，获得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐”；
其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为48.9%，产率46.3%。
实施例九：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤三、羰基与亚氨基同步还原反应中“在温度为-5℃的条件下反应2.0h后”；
其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为58.9%，产率56.8%。
实施例十：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤三、羰基与亚氨基同步还原反应中“在温度为-5℃的条件下反应3.0h后”；其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为53.9%，产率50.8%。
实施例十一：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤三、羰基与亚氨基同步还原反应中“在温度为-5℃的条件下反应4.0h后”；其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为55.9%，产率54.8%。
实施例十二
本实施例与实施例一不同的是：
步骤三、羰基与亚氨基同步还原反应中“在温度为-10℃的条件下反应1.0h后”；其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为59.3%，产率58.0%。
实施例十三：
本实施例与实施例一不同的是：
步骤三、羰基与亚氨基同步还原反应中“在温度为0℃的条件下反应1.0h后”；其它步骤与参数与实施例一相同。
本实施例得到的甲胺基阿维菌素苯甲酸盐含量为53.3%，产率54.5%。
Claims (10)
1.一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的合成是通过以下步骤进行的：
一、同步氧化反应
将阿维菌素与二氯甲烷按质量体积比为10~15g:80mL的比例搅拌混合后，在温度为-20℃～-15℃的条件下，加入复合氧化试剂，并保温反应5min，得溶液；再用酸性溶液调节溶液的pH至2.0~3.0，终止反应，收集二氯甲烷相，用碱性溶液调节pH至7.0，然后减压去除二氯甲烷，得到同步氧化产物；
二、选择性胺化反应
将步骤一得到的同步氧化产物与乙酸异丙酯按质量比为10~14:40的比例搅拌混合，再加入选择性亚胺化试剂和催化剂A混合均匀，然后在温度为0℃~40℃下反应30min~90min，得到选择性胺化产物；
三、羰基与亚氨基同步还原反应
在步骤二的反应结束后，将反应体系降温至-10℃~0℃，向步骤二得到的选择性胺化产物中加入无水乙醇，再加入还原剂，得混合溶液；在温度为-5℃的条件下反应1~4h，然后用酸溶液调节混合溶液的pH至2.0~3.0，终止反应，再用碱性溶液调节混合溶液pH至7.0，收集乙酸异丙酯，得到乙酸异丙酯溶液；
四、成盐反应
向步骤三中得到的乙酸异丙酯溶液中加入苯甲酸，常温搅拌30min后，减压去除乙酸异丙酯，即得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐；
其中，步骤一中所述的阿维菌素与复合氧化试剂的质量比10~15:13；
步骤二中所述的同步氧化产物与选择性亚胺化试剂的质量比为10~14:5；同步氧化产物与催化剂A的质量比为10~14:10；
步骤三中所述的选择性胺化产物与无水乙醇的质量体积比为11~15g:40mL；
选择性胺化产物与还原剂的质量比为11~15:1.0。
2.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤一中所述的复合氧化试剂是由二甲基亚砜、四甲基乙二胺和磷酸苯酯二酰氯组成的，其中，二甲基亚砜与四甲基乙二胺的质量比为1.7：1.0；二甲基亚砜与磷酸苯酯二酰氯的质量比为1.1：1.0。
3.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤一中所述的在温度为-15℃的条件下，加入复合氧化试剂，并保温反应5min。
4.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤二中所述的选择性亚胺化试剂为七甲基二硅氮烷或甲胺-甲醇溶液。
5.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤二中所述的催化剂A为氯化锌、对甲苯磺酸锌或三氟乙酸锌。
6.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤二中所述的然后在温度为10℃~25℃下反应45min~60min，得到选择性胺化产物。
7.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤三中所述的还原剂为硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
8.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤三中所述的将反应体系降温至-5℃~0℃，向步骤二得到的选择性胺化产物中加入乙醇，再加入还原剂。
9.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤三中所述的在温度为-5℃的条件下反应1.0~1.5h。
10.根据权利要求1所述的一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法，其特征在于步骤一和步骤三中所述的酸溶液为质量百分含量为10%的磷酸、质量百分含量为10%的醋酸或质量百分含量为10%的甲酸，所述的碱性溶液为饱和碳酸氢钠溶液、质量百分含量为10%氢氧化钠溶液或质量百分含量为10%的氢氧化钾溶液。
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Denomination of invention: A method for synthesizing methylaminoavermectin benzoate Effective date of registration: 20240102 Granted publication date: 20150304 Pledgee: Agricultural Development Bank of China Qitaihe Branch Pledgor: Heilongjiang lianshun Biotechnology Co.,Ltd. Registration number: Y2023980075785 |