CN103408622A - 一种甲氨基阿维菌素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲氨基阿维菌素的合成方法，以阿维菌素B1为初始原料，其结构式如Ⅰ，依次进行5位羟基保护、4″位羟基氧化、胺化还原、脱保护反应而成。采用本发明的合成方法，整体反应时间可控制在8-12小时以内，比现有技术的方法缩短了6-10小时以上，且收率高，收率达到了78.4%以上，并且含量波动很小，特别是在胺化反应条件的优化方面，筛选出了最佳条件，有效的解决了现有技术合成甲维盐的成本及优化了反应条件，更适合工业化大规模的生产，其经济收益可观。
Description
技术领域
本发明涉及甲氨基阿维菌素的合成方法，属于有机合成领域。
背景技术
甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，英文名Emamectin Benzoate，又名埃玛菌素，是一种具有高效、低毒、低残留等优点的绿色环保型生物源杀虫剂。化学名称是4"- 表- 甲氨基- 4"- 脱氧阿维菌素苯甲酸盐， 分子式：C49H75NO13·C7H602（Bla），C48H73NO13·C7H6O2（B1b）。原药为白色或淡黄色结晶粉末；熔点（141～146）℃，易溶于丙酮和甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂；在水中溶解度（g·L- 1）为2.4×10- 2（pH 值为7.0），0.3（pH 值为5.0）。按中国毒性标准分类，甲维盐原药为中等毒，它的制剂为微毒或低毒。农业部主要登记可以使用该药的作物有甘蓝、白菜、萝卜等蔬菜，大豆、棉花、茶叶、烟草等作物，以及果树、林木等。
目前，随着农业部对高毒农药的禁用，甲维盐制剂已经被推广至水稻、小麦等大田作物。甲维盐对鳞翅目害虫的幼虫活性极高，对甜菜夜蛾、小菜蛾有特效，同时对同翅目、缨翅目、鞘翅目和螨类等害虫均有较高的杀虫活性。
目前国内甲维盐的合成主要是采用两步法合成工艺。两步合成工艺包括：（1）以阿维菌素Bla/Blb 为起始原料，经氯甲酸烯丙酯保护5- 位羟基，然后对4" 位羟基进行氧化成为羰基，得到中间体5- O- 甲酸烯丙酯基- 4"- 羰基- 阿维菌素。（2）以5- O- 甲酸烯丙酯基- 4"- 羰基- 阿维菌素为初始原料，醋酸异丙酯为溶剂，七甲基二硅氮烷为氨化试剂，在催化剂A 的作用下，将4" 位羰基氨化成亚甲氨基，然后经硼氢化钠还原成5- O- 甲酸烯丙酯基- 4"- 甲氨基- 阿维菌素B1，然后在催化剂B 的作用下用硼氢化钠脱除5- 位保护基团，生成4"- 甲氨基- 阿维菌素，最后与苯甲酸成盐后得甲维盐。
该生产工艺的明显缺点是在甲氨基阿维菌素（简称甲维盐）的合成过程中，各分步反应的反应时间各不同，在实际生产中，出现了反应釜等料或已处理好的中间体不能及时投入下一步反应的现象，因此，如何加快合成进度，提高反应釜的利用率成了生产实际中亟待解决的问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种反应速度快，反应进程短的甲氨基阿维菌素的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
甲氨基阿维菌素（简称甲维盐）的合成方法，以阿维菌素B1为初始原料，其结构式如Ⅰ，依次进行5位羟基保护、4″位羟基氧化、胺化还原、脱保护反应而成，
Ⅰ
具体操作如下：
步骤一、5位羟基保护
a.将阿维菌素B1溶于溶剂二氯甲烷中，将料液降温到-20℃，降温过程中一边降温一边滴加保护剂氯甲酸烯丙酯及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；
b.终止反应后调节pH值至7，用二氯甲烷萃取，脱溶后得5位保护的阿维菌素B1；
步骤二、4″位羟基氧化
a.将步骤一中得到的5位保护的阿维菌素B1溶于溶剂乙酸异丙酯中，再加入二甲基亚砜、三乙胺，降温到-20℃后，再向乙酸异丙酯溶液中滴加二氯化磷酸苯酯，保持液温-15℃下进行反应生成氧化物5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1;
b.终止反应后，用二氯甲烷提取氧化物，调节pH值为7-8，真空脱溶后得纯净的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1；
步骤三、胺化还原
a.将步骤二中所得到的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入氯化锌催化剂、胺化剂，升温至50~105℃，反应3~5.5小时；
b.反应完全后将物料温度降到-10~-15℃，加入乙醇和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应;
c.反应完全后加入10wt%冰醋酸，调节pH2-4，搅拌1小时后，加入10wt%氢氧化钠中和反应液到调节pH值为8，静置、过滤，用乙酸异丙酯提取反应液2-3次，油相合并，加1%苯甲酸脱溶后得到5位保护的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1。
步骤四、脱保护
a.将步骤三所得到的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1溶于无水乙醇中，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应，当5位保护基脱除完成后，调节pH值为2~3，再升温，5位保护的甲胺基阿维菌素B1含量≤2wt%时终止反应；
b.调节pH值为7-8，用乙酸异丙酯提取甲胺基阿维菌素B，收集乙酸异丙酯，得最终产品甲胺基阿维菌素B1。
所述步骤一的步骤a中，所述阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1：3~4：1~5，优选1：4：4；所述阿维菌素B1：二氯甲烷为1g:10~30ml，优选1g:20ml；采用10%的磷酸调节pH值。
所述步骤二的步骤a中，所述5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：三乙胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：2~4：2~3：0.5-1，优选1：3：2：0.5；所述5位保护的阿维菌素B1：乙酸异丙酯1g:10~30ml，优选1g:20ml；
所述步骤二的步骤b中，采用饱和碳酸钠调节pH值。
所述步骤三中，所述5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：氯化锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的重量比为1：0.5-1：0.5-1：1~2，优选1：0.7：0.7：1.2；所述步骤a中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙酸异丙酯为20g:30-60ml，在5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙酸异丙酯为20g:48ml时反应收率更高；
所述步骤b中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙醇为 1g:10-20ml，优选1g:15ml；所述胺化剂采用七甲基二硅氮烷；所述氯化锌催化剂的含水量在1.2wt%以下。
进一步的，所述步骤三的步骤a中，反应时升温至60~105℃，反应3.5~5.5小时，最佳为85℃下反应5.5小时。此时反应效果最佳
所述步骤四中，
所述步骤a中，所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：四（三苯基磷）钯：硼氢化钠的摩尔比为1：2~4：2~4，优选1：3：4；所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：无水乙醇为1g:10-20ml，优选1g:15ml。
所述步骤b中，采用10wt%醋酸水溶液调节的pH值；
所述步骤c中，采用10wt%氢氧化钠溶液调节pH值。
本发明甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法的反应机理：
阿维菌素B1分子中，分别在不同位置的三个羟基(-OH)，活泼序是5位羟基>4″位羟基>7位羟基。为获得4″位羟基氧化物，首先应将5位羟基保护，待完成4″位甲胺化后再脱去5位保护。5位保护是通过烯丙酯与阿维菌素B1进行脂化反应完成的。
在阿维菌素B1分子中的5位羟基被保护后，对4″位羟基进行结构改造，改造中使用二甲亚砜(DMSO)为氧化剂，二氯化磷酸苯酯作为“去水剂”。二甲亚砜具有选择性氧化特性，仅将4″位羟基氧化为4″位羰基，不会进一步氧化。
氧化物中间产品即4″-氧-5-0-烯丙氧甲酰基AVMB1分子中的C4″位羰基
与胺化剂硅氮烷和/或七甲基硅氮烷在催化剂(ZnC12)存在下反应，生成亚胺化物。然后加入还原剂硼氢化钠，亚胺在还原剂的作用下，发生加成反应而由亚胺化物变为甲胺化物。
在胺化反应中采用胺化剂七甲基硅氮烷，七甲基硅氮烷进行胺化反应的同时，硅氮烷和/或七甲基硅氮烷分解的三甲基硅基((CH3)3Si)部分作用于7位羟基，形成了7位保护基，因而在脱保护工序中需将5位和7位双重保护基脱除，才可获得甲胺基阿维菌素。由于7位空间障碍比5位大，保护基不易脱去，故分两步完成：首先在均相催化剂的存在下，加入还原剂，低温下脱除5位烯丙氧甲酞基保护基；脱5位保护完成后，在强酸的作用下，提高反应温度即可脱除7位保护基。所得终产物甲氨基阿维菌素的苯甲酸盐的核磁谱图见附图1。
本发明的有益效果：
采用本发明的合成方法，整体反应时间可控制在8- 12小时以内，比现有技术的方法缩短了6-10小时以上，且收率高，收率达到了78.4%以上，并且含量波动很小，特别是在胺化反应条件的优化方面，筛选出了最佳条件，有效的解决了现有技术合成甲维素的成本及反应条件，更适合工业化大规模的生产，其经济收益可观。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明所得终产物甲氨基阿维菌素的苯甲酸盐的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
甲氨基阿维菌素（简称甲维盐）的合成方法，以阿维菌素B1为初始原料，依次进行5位羟基保护、4″位羟基氧化、胺化还原、脱保护反应而成，
具体操作如下：
步骤一、5位羟基保护
a.将阿维菌素B1溶于溶剂二氯甲烷中，将料液降温到-20℃，降温过程中一边降温一边滴加保护剂氯甲酸烯丙酯及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；
b.终止反应后调节pH值至7，用二氯甲烷萃取，脱溶后得5位保护的阿维菌素B1；
步骤二、4″位羟基氧化
a.将步骤一中得到的5位保护的阿维菌素B1溶于溶剂乙酸异丙酯中，再加入二甲基亚砜、三乙胺，降温到-20℃后，再向乙酸异丙酯溶液中滴加二氯化磷酸苯酯，保持液温-15℃下进行反应生成氧化物5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1;
b.终止反应后，用二氯甲烷提取氧化物，调节pH值为7-8，真空脱溶后得纯净的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1；
步骤三、胺化还原
a.将步骤二中所得到的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入氯化锌催化剂、胺化剂，升温至85℃，反应5.5小时；
b.反应完全后将物料温度降到-10~-15℃，加入乙醇和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应;
c.反应完全后加入10wt%冰醋酸，调节pH2-4，搅拌1小时后，加入10wt%氢氧化钠中和反应液到调节pH值为8，静置、过滤，用乙酸异丙酯提取反应液2-3次，油相合并，加1%苯甲酸脱溶后得到5位保护的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1。
步骤四、脱保护
a.将步骤三所得到的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1溶于无水乙醇中，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应，当5位保护基脱除完成后，调节pH值为2~3，再升温，5位保护的甲胺基阿维菌素B1含量≤2wt%时终止反应；
b.调节pH值为7-8，用乙酸异丙酯提取甲胺基阿维菌素B，收集乙酸异丙酯，得最终产品甲胺基阿维菌素B1。
所述步骤一的步骤a中，所述阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1：4：4；所述阿维菌素B1：二氯甲烷为1g:20ml；采用10%的磷酸调节pH值。
所述步骤二的步骤a中，所述5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：三乙胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：3：2：0.5；所述5位保护的阿维菌素B1：乙酸异丙酯为1g:20ml；
所述步骤二的步骤b中，采用饱和碳酸钠调节pH值。
所述步骤三中，所述5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：氯化锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的重量比为1：0.7：0.7：1.2；所述步骤a中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙酸异丙酯为20g:48ml；
所述步骤b中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙醇为 1g:15ml；所述胺化剂采用七甲基二硅氮烷；所述氯化锌催化剂的含水量在1.2wt%以下。
所述步骤四中，
所述步骤a中，所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：四（三苯基磷）钯：硼氢化钠的摩尔比为1：3：4；所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：无水乙醇为1g:15ml；
所述步骤b中，采用10wt%醋酸水溶液调节的pH值；
所述步骤c中，采用10wt%氢氧化钠溶液调节pH值。
实施例2
甲氨基阿维菌素（简称甲维盐）的合成方法，以阿维菌素B1为初始原料，依次进行5位羟基保护、4″位羟基氧化、胺化还原、脱保护反应而成，
具体操作如下：
步骤一、5位羟基保护
a.将阿维菌素B1溶于溶剂二氯甲烷中，将料液降温到-20℃，降温过程中一边降温一边滴加保护剂氯甲酸烯丙酯及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；
b.终止反应后调节pH值至7，用二氯甲烷萃取，脱溶后得5位保护的阿维菌素B1；
步骤二、4″位羟基氧化
a.将步骤一中得到的5位保护的阿维菌素B1溶于溶剂乙酸异丙酯中，再加入二甲基亚砜、三乙胺，降温到-20℃后，再向乙酸异丙酯溶液中滴加二氯化磷酸苯酯，保持液温-15℃下进行反应生成氧化物5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1
b.终止反应后，用二氯甲烷提取氧化物，调节pH值为7-8，真空脱溶后得纯净的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1；
步骤三、胺化还原
a.将步骤二中所得到的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入氯化锌催化剂、胺化剂，升温至50℃，反应4.5小时；
b.反应完全后将物料温度降到-10~-15℃，加入乙醇和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应;
c.反应完全后加入10wt%冰醋酸，调节pH2-4，搅拌1小时后，加入10wt%氢氧化钠中和反应液到调节pH值为8，静置、过滤，用乙酸异丙酯提取反应液2-3次，油相合并，加1%苯甲酸脱溶后得到5位保护的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1。
步骤四、脱保护
a.将步骤三所得到的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1溶于无水乙醇中，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应，当5位保护基脱除完成后，调节pH值为2~3，再升温，5位保护的甲胺基阿维菌素B1含量≤2wt%时终止反应；
b.调节pH值为7-8，用乙酸异丙酯提取甲胺基阿维菌素B，收集乙酸异丙酯，得最终产品甲胺基阿维菌素B1。
所述步骤一的步骤a中，所述阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1：3：5；所述阿维菌素B1：二氯甲烷为1g:10ml；采用10%的磷酸调节pH值。
所述步骤二的步骤a中，所述5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：三乙胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：2：3：0.5；所述5位保护的阿维菌素B1：乙酸异丙酯1g:10ml；
所述步骤二的步骤b中，采用饱和碳酸钠调节pH值。
所述步骤三中，所述5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：氯化锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的重量比为1：1：0.5：2；所述步骤a中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙酸异丙酯为20g:30ml；
所述步骤b中，5-甲酸烯丙酯基- 4"-羰基-阿维菌素B1：乙醇为 1g:10ml；所述胺化剂采用七甲基二硅氮烷；所述氯化锌催化剂的含水量在1.2wt%以下。
所述步骤四中，
所述步骤a中，所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：四（三苯基磷）钯：硼氢化钠的摩尔比为1：2：4；所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：无水乙醇为1g:20ml。
所述步骤b中，采用10wt%醋酸水溶液调节的pH值；
所述步骤c中，采用10wt%氢氧化钠溶液调节pH值。
实施例3
甲氨基阿维菌素（简称甲维盐）的合成方法，以阿维菌素B1为初始原料，依次进行5位羟基保护、4″位羟基氧化、胺化还原、脱保护反应而成，
具体操作如下：
步骤一、5位羟基保护
a.将阿维菌素B1溶于溶剂二氯甲烷中，将料液降温到-20℃，降温过程中一边降温一边滴加保护剂氯甲酸烯丙酯及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；
b.终止反应后调节pH值至7，用二氯甲烷萃取，脱溶后得5位保护的阿维菌素B1；
步骤二、4″位羟基氧化
a.将步骤一中得到的5位保护的阿维菌素B1溶于溶剂乙酸异丙酯中，再加入二甲基亚砜、三乙胺，降温到-20℃后，再向乙酸异丙酯溶液中滴加二氯化磷酸苯酯，保持液温-15℃下进行反应生成氧化物5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1；
b.终止反应后，用二氯甲烷提取氧化物，调节pH值为7-8，真空脱溶后得纯净的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1；
步骤三、胺化还原
a.将步骤二中所得到的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入氯化锌催化剂、胺化剂，升温至105℃，反应3小时；
b.反应完全后将物料温度降到-10~-15℃，加入乙醇和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应;
c.反应完全后加入10wt%冰醋酸，调节pH2-4，搅拌1小时后，加入10wt%氢氧化钠中和反应液到调节pH值为8，静置、过滤，用乙酸异丙酯提取反应液2-3次，油相合并，加1%苯甲酸脱溶后得到5位保护的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1。
步骤四、脱保护
a.将步骤三所得到的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1溶于无水乙醇中，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应，当5位保护基脱除完成后，调节pH值为2~3，再升温，5位保护的甲胺基阿维菌素B1含量≤2wt%时终止反应；
b.调节pH值为7-8，用乙酸异丙酯提取甲胺基阿维菌素B，收集乙酸异丙酯，得最终产品甲胺基阿维菌素B1。
所述步骤一的步骤a中，所述阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1：4：1；所述阿维菌素B1：二氯甲烷为1g:30ml；采用10%的磷酸调节pH值。
所述步骤二的步骤a中，所述5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：三乙胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：4：2：1；所述5位保护的阿维菌素B1：乙酸异丙酯1g:30ml；
所述步骤二的步骤b中，采用饱和碳酸钠调节pH值。
所述步骤三中，所述5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：氯化锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的重量比为1：1：0.5：2；所述步骤a中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙酸异丙酯为20g:60ml；
所述步骤b中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙醇为 1g:20ml；所述胺化剂采用七甲基二硅氮烷；所述氯化锌催化剂的含水量在1.2wt%以下。
所述步骤四中，
所述步骤a中，所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：四（三苯基磷）钯：硼氢化钠的摩尔比为1：4：2；所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：无水乙醇为1g:10ml，优选1g:15ml。
所述步骤b中，采用10wt%醋酸水溶液调节的pH值；
所述步骤c中，采用10wt%氢氧化钠溶液调节pH值。
实施例4
在甲胺基阿维菌素工业性试验中，为了获得最佳工艺条件，对反应温度、物料配比、催化剂用量等参数进行优化试验，找出最佳组合，从而使产品成本达到最低，质量最好。在各工序的优化试验中，除运用化学及物化原理外，试验的组合中采用了正交试验及数理统计方法，各工序的实施步骤如下:
1 材料和方法
1.1 材料与试剂
中间体5- 甲酸烯丙酯基- 4"- 羰基- 阿维菌素；七甲基二硅氮烷；催化剂A（即氯化锌催化剂）；硼氢化钠；催化剂B【四（三苯基磷）钯】；乙酸异丙酯；乙醇。
1.2 主要仪器设备
LC- 98II 型高效液相色谱仪（北京温分分析仪器技术开发有限公司）；BT125D 电子天平（德国Sartorius 集团）；SFY- 03A 型微量水分测定仪（淄博三合仪器有限公司）；Bruker-400 核磁共振谱仪。
2 试验步骤：
2.1阿维菌素5位轻基保护工序
将阿维菌素投入到三颈瓶中，加二氯甲烷溶解，然后将料液降温到-20℃。同时向反应瓶中滴加氯甲酸烯丙酯与四甲基乙二胺进行反应。反应1.5小时后，取样分析，以后每半小时取样，直到完成反应。终止反应后用10%磷酸调节PH值至7，用二氯甲烷萃取，减压除去有机溶剂后，得到5位保护阿维菌素B1。
2.2阿维菌素位羟基氧化工序
将5位保护阿维菌素B1溶解于乙酸异丙酯中，加入二甲亚砜、三乙胺，降温到-20℃。向乙酸异丙酯溶液中滴加二氯化磷酸苯酯，保持液温-15℃。2小时后取样分析，以后每40分钟取样，直到完成反应。将稀酸加入到反应液中，终止反应。用有机溶剂二氯甲烷提取氧化物。并用饱和碱水中和到pH=7-8。真空脱溶得氧化物中间产品5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1。
2.3胺化还原工序
将5-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1。溶于乙酸异丙酯中，加入ZnC12、七甲基二硅氮烷，升温至50-60℃，反应3小时。取样分析，进行HPLC测定。胺化反应完成后，把物料温度降到-10一-15℃，加入乙醇和硼氢化钠，反应1小时后取样分析，进行HPLC测定。反应终止，加入稀酸，搅拌1小时后，加入稀碱液中和反应液到pH=8，静止、过滤。用乙酸异丙酯提取反应液，减压脱除溶剂，得到5, -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1。
2.4脱保护工序
将5位保护甲氨基阿维菌素B1，溶于无水乙醇中，降温（-5℃），加入四一三苯基磷钯和硼氢化钠（NaBH4）进行反应。反应约1小时（-5℃）后取样分析，测定5位保护基是否脱除完成。当5位保护基脱除后，加入10%醋酸水溶液，酸化到PH=2-3，并升温，反应约1小时，取样分析，用HPLC测定7位保护基是否脱除。当7位不再有保护基，5位保护基甲胺基阿维菌素B1;含量≤2%时终止反应时间4-5小时。10%氢氧化钠溶液调节PH=7，乙酸异丙酯提取甲胺基阿维菌素B1，收集乙酸异丙酯，得最终产品甲胺基阿维菌素B1。
3 结果与讨论
3.1 高纯度阿维菌素B1的原料配比对甲维盐粗产品含量的影响
各个阿维菌素B1生产厂家因发酵与结晶工艺略有不同，所以产品纯度也不一样。在相同的反应条件下，不同纯度的阿维菌素B1合成的甲维盐含量亦不同。本实验选取阿维菌素B1样品，并对每一阿维菌素B1做了2个平行样品，数据见表1所示。
可以看出，高含量的阿维菌素B1有利于合成较高含量的甲维盐。纯度高于98.%的阿维菌素B1因成本高，不易得到大批原料，因此根据实际原料供应情况，在选择原料药阿维菌素B1时，应选择纯度95.0%的原料较易，阿维菌素B1与烯丙酯的摩尔比为1:3到1:4较好。
3.2 二甲亚砜用量对甲维盐含量的影响
将5位保护阿维菌素B1溶解于乙酸异丙酯中，加入二甲亚砜氧化，反应非常关键，是影响收率的重要反应步骤。反应过程中合理控制阿维菌素4″位羟基中间产物与二甲亚砜摩尔比1:2-1:5，数据见表2所示。
3.3 催化剂A（ZnC12）水分含量对甲维盐含量的影响催化剂A对产品的影响
主要体现在其含水量对产品质量的影响。催化剂A对甲维盐含量的影响的实验数据是从氧化物开始向后合成的得到的。从生产车间取同一批氧化物，分若干份进行试验，得到数据见表3。从表3中可以看到，催化剂A（ZnCl2）的水分含量越高，合成的甲维盐产品的含量越低，当催化剂A（ZnC12）的含水量高于1.2% 时，产品的含量降低显著。
4 结论
1、在由阿维菌素B1合成甲维盐的整个生产过程中，为了得到含量高的甲维盐粗产品，在原辅料选择上，应该选择纯度高于90.0%的阿维菌素B1作为起始原料。如应选择纯度95%的原料，阿维菌素B1与烯丙酯摩尔比为1:3到1:4较好；反应过程中合理控制二甲亚矾(DMSO)投料量，阿维菌素4″位羟基中间产物与二甲亚砜摩尔比1:2-1:5；而最佳的催化剂A水分含量应控制在1.2%以下。
。
。
实施例5：
在甲维盐的整个合成过程中，胺化反应速度决定甲维盐的合成速度，故对这一步反应条件的研究非常关键，本研究从原辅料的纯度和质量，产品合成的中间控制，中间产物以及粗产品的后处理等都影响着甲维盐粗产品的含量，主要讨论反应温度、催化剂用量及合成过程中反应溶剂量对收率的影响。
1 材料和方法
1.1 材料与试剂
中间体5- 甲酸烯丙酯基- 4"- 羰基- 阿维菌素；七甲基二硅氮烷；催化剂A；硼氢化钠；催化剂B；乙酸异丙酯；乙醇。
1.2 主要仪器设备
LC- 98II 型高效液相色谱仪（北京温分分析仪器技术开发有限公司）；BT125D 电子天平（德国Sartorius 集团）；SFY- 03A 型微量水分测定仪（淄博三合仪器有限公司）。
1.3 实验步骤
将20g 中间体5-甲酸烯丙酯基- 4"-羰基-阿维菌素加入三口烧瓶中，60mL 乙酸异丙酯作为反应溶剂，同时加入氨化试剂七甲基二硅氮烷14.0g与催化剂A10.0g，搅拌升温到70℃，保温反应，HPLC 检测合格后，降温到0℃以下，加入乙醇，缓慢加入硼氢化钠。加完后保持温度在0~5℃反应0.5h，保温结束加入催化剂B 及硼氢化钠，继续保温0.5h，HPLC 检测合格后，加入30%冰乙酸终止反应，调pH 值为3-4，然后用30%液碱调pH 值为7-8，分液漏斗分相，水相用乙酸异丙酯萃取两次，油相合并。加入适量苯甲酸，待其完全溶解后脱溶，得到淡黄色泡沫状甲维盐粗产品。中间控制及最终产品含量均由高压液相色谱仪进行检测。
2 结果与讨论
影响化学反应速度的因素主要有内外两种因素，内因是反应物自身固有的性质；外因则包括反应时间、反应温度、催化剂用量、反应物浓度4 个主要因素。因反应物自身性质是固有的，所以我们就3 个外因进行探讨，同时也应考虑了外因改变对产品质量的影响。
2.1延长反应时间
延长反应时间，反应分子获得充分反应，获得较高产品收率。实验数据见表4。
从表4 可以看出，随着反应时间的增加，反应收率提高，考虑到成本，因此，反应时间应控制在3.5-5.5小时之间最好，最佳时间为5.5小时，5.5小时以后，随着时间的增加，收率反而降低。
2.2 提高反应温度
反应温度升高，反应分子获得能量，使得一部分原来能量较低的分子也变成了活化分子，增加了活化分子的百分数，因此，反应物的有效碰撞次数增多，反应速率加大。另外，由于温度升高，使分子运动速率加快，单位时间内反应物分子碰撞次数增多，反应也会相应加快。采用不同反应温度进行反应，实验数据见表5。
从表5 可以看出，随着反应温度的增加，反应速度加快，但是在不同温度下产品含量是不同的，当反应发生在90℃时，产品的含量有所降低，因此，反应温度应控制在60-105℃之间，85℃为最佳值。
2.3 增加催化剂A（ZnC12）用量
催化剂能够降低反应所需的能量，使更多的反应物分子成为活化分子，大大提高了单位体积内反应物分子的百分数，从而提高反应物收率。根据这个原则，我们按比例增加了催化剂的用量，数据见表6。
。
从表6 的数据可以看出，随着催化剂用量的增加，反应收率提高。但当催化剂的用量增加超过80%以上时，反应收率提高程度变小。因此，适当增加催化剂的用量对提高反应收率有较明显效果。
2.4 减少反应溶剂量，以增加反应物浓度当其它条件一定下，减少反应溶剂量相当于增加反应物浓度，也相当于增加了单位体积的活化分子的数目，从而增加了有效碰撞，反应速率增加，但活化分子百分数是不变的。
在底物及反应辅料不变的情况下，适当减少反应溶剂乙酸异丙酯的用量就等于增加了反应物的浓度，我们按比例适当地减少了乙酸异丙酯的用量，以便确定减少反应溶剂对反应速度的影响。
从表7 看出，随着乙酸异丙酯用量的减少，反应时间确实缩短比较明显，减少12-24ml,20-40%比较合理。
2.5 优化条件验证实验
根据上述条件实验的对比，我们知道提高反应温度，反应速度提高明显，而催化剂和辅料用量不必提高太多，因此，确定了本实验的优化条件，并进行验证实验，其结果如下：实验条件：实验温度85℃；催化剂A 用量14g；乙酸异丙酯50mL。
通过表8 可以看出，优化条件验证实验平行性较好，甲维盐收率提高，产品收率达到了78.4%以上，并且含量波动很小。
3 结论
在甲维盐合成过程中的甲胺化反应中，为了提高该反应的速度，在上述初始反应的基础上，加速整个化合物合成的进程，同时考虑到产品的单位成本，可以采取控制反应时间在3.5-5.5小时，反应温度在60-105℃之间，增加20%-60%催化剂A用量，以及降低反应溶剂20-40%的用量，这样能有效地提高该反应的反应收率。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甲胺基阿维菌素的合成方法，其特征在于：以阿维菌素B1为初始原料，其结构式如Ⅰ，依次进行5位羟基保护、4″位羟基氧化、胺化还原、脱保护反应而成，
Ⅰ
具体操作如下：
步骤一、5位羟基保护
a.将阿维菌素B1溶于溶剂二氯甲烷中，将料液降温到-20℃，降温过程中一边降温一边滴加保护剂氯甲酸烯丙酯及脱酸剂四甲基乙二胺进行反应；
b.终止反应后调节pH值至7，用二氯甲烷萃取，脱溶后得5位保护的阿维菌素B1；
步骤二、4″位羟基氧化
a.将步骤一中得到的5位保护的阿维菌素B1溶于溶剂乙酸异丙酯中，再加入二甲基亚砜、三乙胺，降温到-20℃后，再向乙酸异丙酯溶液中滴加二氯化磷酸苯酯，保持液温-15℃下进行反应生成氧化物5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1;
b.终止反应后，用二氯甲烷提取氧化物，调节pH值为7-8，真空脱溶后得纯净的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1；
步骤三、胺化还原
a.将步骤二中所得到的5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1溶于乙酸异丙酯中，加入氯化锌催化剂、胺化剂，升温至50~105℃，反应3~5.5小时；
b.反应完全后将物料温度降到-10~-15℃，加入乙醇和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应;
c.反应完全后加入10wt%冰醋酸，调节pH2-4，搅拌1小时后，加入10wt%氢氧化钠中和反应液到调节pH值为8，静置、过滤，用乙酸异丙酯提取反应液2-3次，油相合并，加1%苯甲酸脱溶后得到5位保护的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素B1；
步骤四、脱保护
a.将步骤三所得到的5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1溶于无水乙醇中，降温到-5℃，加入催化剂四（三苯基磷）钯和还原剂硼氢化钠NaBH4进行反应，当5位保护基脱除完成后，调节pH值为2~3，再升温，5位保护的甲胺基阿维菌素B1含量≤2wt%时终止反应；
b.调节pH值为7-8，用乙酸异丙酯提取甲胺基阿维菌素B，收集乙酸异丙酯，得最终产品甲胺基阿维菌素B1。
2.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤一的步骤a中，
所述阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1：3~4：1~5；所述阿维菌素B1：二氯甲烷为1g:10~30ml；
采用10%的磷酸调节pH值。
3.根据权利要求2所述的甲氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤一的步骤a中，
所述阿维菌素B1：氯甲酸烯丙酯：四甲基乙二胺的摩尔比为1：4：4；
所述阿维菌素B1：二氯甲烷为1g:20ml。
4.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤二的步骤a中，
所述5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：三乙胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：2~4：2~3：0.5-1；
所述5位保护的阿维菌素B1：乙酸异丙酯为1g:10~30ml；
所述步骤二的步骤b中，采用饱和碳酸钠调节pH值。
5.根据权利要求4所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤二的步骤a中，
所述5位保护的阿维菌素B1：二甲基亚砜：三乙胺：二氯化磷酸苯酯的摩尔比为1：3：2：0.5；
所述5位保护的阿维菌素B1：乙酸异丙酯1g:20ml。
6.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，
所述5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：氯化锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的重量比为1：0.5-1：0.5-1：1~2；
所述步骤a中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙酸异丙酯为20g:30-60ml；
所述步骤b中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙醇为 1g:10-20ml；
所述胺化剂采用七甲基二硅氮烷；
所述氯化锌催化剂的含水量在1.2wt%以下。
7.根据权利要求6所述的甲氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤三中，
所述5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：氯化锌催化剂：胺化剂：硼氢化钠的重量比为1：0.7：0.7：1.2；
所述步骤a中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙酸异丙酯为20g:48ml；
所述步骤b 中，5,-O-甲酸烯丙酯基-4"-羰基-阿维菌素B1：乙醇为 1g:15ml。
8.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤三的步骤a中，反应时升温至60~105℃，反应3.5~5.5小时，最佳为85℃下反应5.5小时。
9.根据权利要求1所述的甲氨基阿维菌素的合成方法，其特征在于：所述步骤四中，
所述步骤a中，
所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：四（三苯基磷）钯：硼氢化钠的摩尔比为1：2~4：2~4；
所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：无水乙醇为1g:10-20ml；
所述步骤b中，采用10wt%醋酸水溶液调节的pH值；
所述步骤c中，采用10wt%氢氧化钠溶液调节pH值。
10.根据权利要求9所述的甲氨基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤四的步骤a中，
所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：四（三苯基磷）钯：硼氢化钠的摩尔比为1：3：4；
所述5 -O-甲酸烯丙酯基-4"-甲氨基-阿维菌素 B1：无水乙醇为1g:15ml。
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