CN105017358A - 一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿维菌素衍生物，该阿维菌素衍生物在阿维菌素的C4”位置上具有磺酰基。本发明还提供了该阿维菌素衍生物的制备方法和一种氨化阿维菌素衍生物的制备方法。本发明还进一步提供了一种甲维盐的合成方法。通过上述技术方案，本发明能够简化生产工艺、降低生产成本、减少副产物排放；并且，在由以阿维菌素为起始原料，经单保护-磺酸酯化-氨化-脱保护-苯甲酸成盐五步反应的过程中，可以使用相同的溶剂，而不再更换溶剂，从而提高了产品生产效率，降低了生产成本；此外，本发明的方法可以不使用将C4”-羟基氧化成C4”羰基的步骤，从而避免因含硫杂质产生的恶臭和催化剂B中毒状况，有效降低废水废气排放、降低催化剂B的用量。
Description
技术领域
本发明涉及农业有机化学领域，具体地，涉及一种阿维菌素衍生物、一种制备阿维菌素衍生物的方法、一种制备氨化阿维菌素衍生物的方法和一种制备甲维盐的方法。
背景技术
甲维盐(Emametin Benzoate)，全称甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，是一种高效的杀虫、杀螨剂，纯品为白色或淡黄色粉末。甲维盐是生物发酵产物阿维菌素的衍生物，与阿维菌素相比，其生物活性提高了约3个数量级。对鳞翅目昆虫的幼虫和其它许多害虫的活性极高，既有胃毒作用又兼触杀作用，在非常低的剂量(0.084-2g/ha)下具有很好的效果，而且在防治害虫的过程中对益虫没有伤害，有利于对害虫的综合防治，另外扩大了杀虫谱，降低了对人畜的毒性。甲维盐有独特的杀虫机制，甲维盐可以增强神经质如谷氨酸和γ-氨基丁酸(GABA)的作用，从而使大量氯离子进入神经细胞，使细胞功能丧失，扰乱神经传导，幼虫在接触后马上停止进食，发生不可逆转的麻痹，在3-4天内达到最高致死率。由于它和土壤结合紧密、不淋溶，在环境中也不积累，且极易被作物吸收并渗透到表皮，使施药作物有长期残效，在10天以上又出现第二个杀虫致死率高峰，同时很少受环境因素如风、雨等影响。甲维盐对很多害虫具有其它农药无法比拟的活性，尤其对鳞翅目、双翅目的害虫，如红带卷叶蛾、烟蚜夜蛾、棉铃虫、烟草天蛾、小菜蛾粘虫、甜菜夜蛾、旱地贪夜蛾、粉纹夜蛾、甘蓝银纹夜蛾、菜粉蝶、菜心螟、甘蓝横条螟、番茄天蛾；以及马铃薯甲虫、墨西哥瓢虫等(甲虫不属于鳞翅目和双翅目)，具有超高效。甲维盐属于生物源农药，易降解，残留小，对环境的污染极小，是绿色环保型农药。目前，甲维盐已成为国内农药市场中的一线产品。
甲维盐生产技术大体上是基于Raymond J.Cvetovich等1994年报道的氧化还原氨化反应为基础发展起来的生产工艺(J.Org.Chem.1994,59,7704-7708)，即以阿维菌素为起始原料，经过C5-羟基-烯丙氧羰基单保护、C4”-羟基氧化为羰基、C4”-羰基氨化还原、C5-O-烯丙氧羰基脱保护、成盐五步反应制得：首先以氯甲酸烯丙酯为酯化试剂，将C5-OH选择性成酯保护起来；用二甲基亚砜为氧化剂，磷酸苯酯二酰氯及三乙胺(或者四甲基乙二胺等)为复合氧化剂，将未保护的C4”-羟基氧化成C4”羰基(C4”＝O)；在催化剂A(氯化锌或者三氟乙酸锌等路易斯酸)存在下，将C4”羰基与胺化试剂七甲基二硅氮烷或者大大过量的甲胺醋酸盐反应生成C4”＝NCH3,并以硼氢化钠为还原剂将亚胺基还原成甲胺基；然后在催化剂四(三苯基膦)钯存在下用硼氢化钠脱去C5-OH的保护基团，最后与苯甲酸成盐后得到终产物甲维盐。
目前，甲维盐生产技术出现了一些改进，如将用甲苯替代文献中的二氯甲烷和醋酸异丙酯(中国专利CN101817858B)、同步氧化合成并用乙醇替代甲醇(申请号：201310002894.3)等。这些合成的总收率在70％-80％左右(采用七甲基二硅氮烷氨化收率略高)。这些方法虽然有所改进，但是仍然存在不足之处：(1)C4”-羟基氧化为羰基的过程中采用DMSO为氧化剂，氧化过程会产生含硫杂质，氧化完成后需要较多水洗除去，否则会严重影响后续反应降低收率，产生大量废水，含硫杂质还导致生产过程产生恶臭废气，影响环境；(2)C5-羟基-烯丙氧羰基单保护、C4”-羟基氧化反应使用二氯甲烷作为溶剂，洗涤后更换溶剂使用醋酸异丙酯、氨化时间使用七甲基二硅氮烷或者大大过量的甲胺，所使用的溶剂和试剂昂贵，造成甲维盐生产成本偏高；(3)DMSO氧化过程产生的杂质，导致催化剂四(三苯基膦)钯活性降低，增加四(三苯基膦)钯用量，提高生产成本；(4)DMSO氧化过程产生的杂质在生产过程中难以监测，容易导致催化剂四(三苯基膦)钯中毒，而降低产物收率；由于上述的过程复杂和成本偏高缺点的存在，现有的甲维盐合成方法不利于甲维盐规模工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成甲维盐的方法，该方法能够简化生产过程，降低生产成本。
为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种阿维菌素衍生物，其中，该阿维菌素衍生物如式C所示，
式A中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基。
另一方面，本发明还提供了如上所述的阿维菌素衍生物的方法，该阿维菌素衍生物如式C所示，其中，该方法包括：在有机碱和有机溶剂存在下，将式B所示的物质在磺酰化反应条件下与磺酰化试剂接触，使得式B中的C4”-羟基中的氢替换为磺酰基；所述磺酰化试剂包括式X所示的物质和/或式Y所示的物质；
其中，R代表甲基或乙基，R1和R1’各自独立地代表对甲苯基、甲基或三氟甲基；R2代表甲酸烯丙酯基；R3代表氯、溴、碘或氟；所述有机碱选自四甲基乙二胺、三乙胺、四甲基乙二胺和吡啶中的至少一种。
另一方面，本发明还提供了一种制备氨化阿维菌素衍生物的方法，该氨化阿维菌素衍生物如式D所示，其中，该方法包括：在有机溶剂、缚酸剂和氨化催化剂存在下，将如式C所示的阿维菌素衍生物与甲胺溶液在氨化反应条件下接触，使得式C中的C4”上的磺酸基氨化为甲氨基；
其中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基。
再一方面，本发明还提供了一种制备甲维盐的方法，该方法包括如下步骤：(1)在第一有机碱和有机溶剂存在下，将式A所示的物质与烯丙氧基羰基氯在酯化条件下接触，使得式A中的C5-羟基中的氢替换为烯丙氧基羰基，得到含有式B所示物质的酯化反应后的物料；
(2)在第二有机碱存在下，将步骤(1)得到的酯化反应后的物料在磺酰化反应条件下与磺酰化试剂接触，使得式B中的C4”-羟基中的氢替换为磺酰基，得到含有式C的物质的磺酰化反应后的物料；所述磺酰化试剂包括式X所示的物质和/或式Y所示的物质；
(3)将步骤(2)得到的磺酰化反应后的物料的pH值调整为6-7后用水萃取，除去水后得到萃余有机相物料；然后将所述萃余有机相物料在缚酸剂和氨化催化剂存在下，与甲胺溶液在氨化反应条件下接触，使得式C中的磺酸基替换为甲氨基，得到含有式D的物质的氨化反应后的物料；
(4)将步骤(3)得到的氨化反应后的物料在还原催化剂存在下，与还原剂在还原反应条件下接触，使得式D中的C5-烯丙氧基酯基替换为羟基，得到含有式E的物质的还原反应后的物料；
(5)从步骤(4)得到的还原反应后的物料进行水洗后分离得到式E的物质的有机相溶液，并且将式E的物质的有机相溶液与苯甲酸在成盐反应条件下接触；
其中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基，R3代表氯、溴、碘或氟；所述第一有机碱和所述第二有机碱各自独立地选自四甲基乙二胺、三乙胺、四甲基乙二胺和吡啶中的至少一种。
通过上述技术方案，本发明能够简化生产工艺、降低生产成本、减少副产物排放；并且，在以阿维菌素为起始原料，经单保护-磺酸酯化-氨化-脱保护-苯甲酸成盐五步反应的过程中，可以使用相同的溶剂，而不再更换溶剂，从而提高了产品生产效率，降低了生产成本；此外，本发明的方法可以不使用将C4”-羟基氧化成C4”羰基的步骤，从而避免因含硫杂质产生的恶臭和催化剂B中毒状况，有效降低废水废气排放、降低催化剂B的用量。另一方面，本发明的方法能够提高甲维盐产品的纯度和收率。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是实施例1中步骤(3)中的萃余有机相物料中式C物质的质谱图。
图2是实施例1中步骤(3)中的萃余有机相物料中式C物质的碳谱图。
图3是实施例2中步骤(3)中的萃余有机相物料中式C物质的质谱图。
图4是实施例2中步骤(3)中的萃余有机相物料中式C物质的碳谱图。
图5是实施例3中步骤(3)中的萃余有机相物料中式C物质的质谱图。
图6是实施例3中步骤(3)中的萃余有机相物料中式C物质的碳谱图。
图7是实施例1得到步骤(5)得到的产品中的甲维盐的氢谱图。
图8是实施例1得到步骤(5)得到的产品中的甲维盐的碳谱图。
图9是甲胺基阿维菌素标准品(购自Sigma公司)的HPLC结果图。
图10是步骤(3)得到氨化反应后的物料中式D物质的HPLC结果图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本发明中，在未作相反说明的情况下，使用的气体和液体的体积数值为25℃，一个标准大气压下的数值。
本发明提供了一种阿维菌素衍生物，其中，该阿维菌素衍生物如式C所示，式C中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基。
其中，式C所示的物质是本发明合成甲维盐的方法中的中间体物质。
其中，式C所示的物质中，R代表甲基或乙基。其中，阿维菌素包括阿维菌素B1a和阿维菌素B1b，阿维菌素B1a中R代表乙基，阿维菌素B1b中R代表甲基。式C所示的物质可以是R代表甲基的式C化合物与R代表乙基的式C化合物的混合物。其中，R代表甲基的式C化合物与R代表乙基的式C化合物的混合物中，R代表甲基的式C化合物与R代表乙基的式C化合物的重量比可以为任意比例，优选为1：(10-40)，更优选为1：(15-25)。
另一方面，本发明还提供了制备如上所述的阿维菌素衍生物的方法，该阿维菌素衍生物如式C所示，其中，该方法包括：在有机碱和有机溶剂存在下，将式B所示的物质在磺酰化反应条件下与磺酰化试剂接触，使得式B中的C4”-羟基中的氢替换为磺酰基；所述磺酰化试剂包括式X所示的物质和/或式Y所示的物质；其中，R代表甲基或乙基，R1和R1’各自独立地代表对甲苯基、甲基或三氟甲基；R2代表甲酸烯丙酯基；R3代表氯、溴、碘或氟；所述有机碱选自四甲基乙二胺、三乙胺和吡啶中的至少一种。
其中，制备如上所述的如式C所示的阿维菌素衍生物的方法可以是本发明的制备甲维盐的方法中的组成步骤。
其中，相对于1摩尔式B所示的物质，所述磺酰化试剂的用量没有特别的要求，可以等摩尔数或过量，例如为1-10摩尔，优选为1.05-5摩尔；所述有机碱的用量可以为过量，例如为1.05-5摩尔，优选为1.2-3摩尔，更优选为1.2-1.5摩尔；所述有机溶剂的用量没有特别的要求，只要能为反应提供介质即可，例如可以为1-100L，优选为2-10L，更优选为3-5L。
其中，所述磺酰化反应条件可以为有机化学领域中常规使用的磺酰化反应条件，例如可以包括：温度可以为-20℃至40℃，优选为20℃至30℃，时间可以为2-20小时，优选为5-15小时。
其中，优选情况下，如式X所示的磺酰化试剂中，R3代表氯。优选地，所述磺酰化试剂可以包括甲基苯磺酰氯、甲磺酰氯和三氟甲磺酸酐中的至少一种，特别优选地，所述磺酰化试剂为甲磺酰氯。
其中，所述有机溶剂的选择没有特别要求，只要能为磺酰化反应提供介质并且在磺酰化反应条件下不与反应物发生化学反应即可，例如可以选自乙醇、二氯甲烷、正己烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯甲烷、石油醚、氯苯、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，优选选自二氯甲烷、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。
其中，所述磺酰化试剂和式B所示的物质可以预先分别分散在有机溶剂中分别形成含有所述磺酰化试剂的液体和含有式B所示的物质的液体，然后再将含有所述磺酰化试剂的液体和含有式B所示的物质的液体混合，以进行接触。其中，混合的速度没有特别的要求，例如可以将含有所述磺酰化试剂的液体逐步滴加到含有式B所示的物质的液体中。混合后的物料可以继续静置以维持接触。
其中，所述磺酰化反应后的物料中含有式C所示的物质。可以通过本领域常规的方法从所述磺酰化反应后的物料中纯化式C所示的物质，例如可以将得到的磺酰化反应后的物料的pH值调整为6-7后用水萃取，除去水后得到萃余有机相物料。所述萃余的有机相物料的主要成分可以为式C所示的物质的有机溶液，可以进一步用于甲维盐的合成。
其中，将得到的磺酰化反应后的物料的pH值调整为6-7所用的酸可以为常用的各种浓度的无机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸和硝酸中的至少一种，优选可以为浓度5-20重量％的硫酸、浓度5-20重量％的盐酸和浓度5-20重量％的磷酸中的至少一种，更优选浓度8-12重量％的盐酸。
本发明还提供了一种制备氨化阿维菌素衍生物的方法，该氨化阿维菌素衍生物如式D所示，其中，该方法包括：在有机溶剂、缚酸剂和氨化催化剂存在下，将如式C所示的阿维菌素衍生物与甲胺溶液在氨化反应条件下接触，使得式C中的C4”上的磺酸基氨化为甲氨基；其中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基。
其中，制备如上所述的式D所示的氨化阿维菌素衍生物的方法也可以是本发明的制备甲维盐的方法中的组成步骤。
其中，相对于1摩尔式C所示的物质，甲胺的用量没有特别的要求，可以为过量，例如为1.5-50摩尔，优选为3-20摩尔，更优选为5-10摩尔；所述有机溶剂的用量没有特别的要求，只要能为反应提供介质即可，例如可以为1-100L，优选为2-10L，更优选为3-5L；所述缚酸剂的用量没有特别的要求，只要能使得氨化反应得以进行即可，例如为0.3-10摩尔，优选为0.5-5摩尔，更优选为1-3摩尔。
其中，相对于1重量份的式C所示的物质，所述氨化催化剂的用量可以为0.0001-0.5重量份，优选为0.001-0.3重量份，更优选为0.01-0.2重量份，特别优选为0.05-0.15重量份。
其中，所述氨化反应的条件可以为有机化学领域中常规使用的氨化反应条件，例如可以包括：温度可以为0℃至40℃，优选为10℃至30℃，时间可以为1-40小时，优选为2-20小时，更优选为4-6小时。
其中，所述有机溶剂的选择没有特别要求，只要能为磺酰化反应提供介质并且在磺酰化反应条件下不与反应物发生化学反应即可，例如可以选自乙醇、二氯甲烷、正己烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯甲烷、石油醚、氯苯、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，优选选自二氯甲烷、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。
其中，所述缚酸剂可以为有机合成领域常规使用的有机碱和/或无机碱；例如所述缚酸剂可以选自三乙胺、吡啶、二甲基四氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的至少一种。所述缚酸剂可以为选自三乙胺、吡啶、二甲基四氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的两种以上的任意比例的混合物。
其中，所述氨化催化剂可以含有环糊精和4-二甲氨基吡啶，且环糊精和4-二甲氨基吡啶的重量比可以为(0.1-10)：1，优选为(0.25-4)：1。
其中，所述甲胺溶液的溶剂可以为甲醇，且所述甲胺溶液中，甲胺的浓度可以为5-50重量％，优选为10-40重量％。
其中，将如式C所示的阿维菌素衍生物与甲胺溶液在氨化反应条件下接触后所得到的氨化反应后的物料含有式D所示的物质。所述氨化反应后的物料可以直接用于制备甲维盐。也可以从所述氨化反应后的物料中提取式D所示的物质。
特别优选地，本发明还提供了一种制备甲维盐的方法，其中，该方法包括如下步骤：(1)在第一有机碱和有机溶剂存在下，将式A所示的物质与烯丙氧基羰基氯在酯化条件下接触，使得式A中的C5-羟基中的氢替换为烯丙氧基羰基，得到含有式B所示物质的酯化反应后的物料；
(2)在第二有机碱存在下，将步骤(1)得到的酯化反应后的物料在磺酰化反应条件下与磺酰化试剂接触，使得式B中的C4”-羟基中的氢替换为磺酰基，得到含有式C的物质的磺酰化反应后的物料；所述磺酰化试剂包括式X所示的物质和/或式Y所示的物质；
(3)将步骤(2)得到的磺酰化反应后的物料的pH值调整为6-7后用水萃取，除去水后得到萃余有机相物料；然后将所述萃余有机相物料在缚酸剂和氨化催化剂存在下，与甲胺溶液在氨化反应条件下接触，使得式C中的磺酸基替换为甲氨基，得到含有式D的物质的氨化反应后的物料；
(4)将步骤(3)得到的氨化反应后的物料在还原催化剂存在下，与还原剂在还原反应条件下接触，使得式D中的C5-烯丙氧基酯基替换为羟基，得到含有式E的物质的还原反应后的物料；
(5)从步骤(4)得到的还原反应后的物料进行水洗后分离得到式E的物质的有机相溶液，并且将式E的物质的有机相溶液与苯甲酸在成盐反应条件下接触；
其中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基，R3代表氯、溴、碘或氟；所述第一有机碱和所述第二有机碱各自独立地选自四甲基乙二胺、三乙胺和吡啶中的至少一种。
其中，相对于1摩尔的式A所示的物质，步骤(1)中，烯丙氧基羰基氯的用量可以为1-5摩尔，优选为1.05-3摩尔，所述第一有机碱的用量可以为1.05-5摩尔，优选为1.2-3摩尔，更优选为1.2-1.5摩尔，所述有机溶剂的用量为可以为1-100L，优选为2-10L，更优选为3-5L；步骤(2)中，所述第二有机碱的用量可以为0.7-5摩尔，优选为0.8-3摩尔，更优选为0.9-2摩尔，所述磺酰化试剂的用量可以为1-10摩尔，优选为1.05-5摩尔；步骤(3)中，所述缚酸剂的用量可以为0.3-10摩尔，优选为0.5-5摩尔，更优选为1-3摩尔，甲胺的用量可以为1.5-50摩尔，优选为3-20摩尔，更优选为5-10摩尔，氨化催化剂的用量可以为0.0001-0.5重量份，优选为0.001-0.3重量份，更优选为0.01-0.2重量份，特别优选为0.05-0.15重量份；步骤(4)中，还原剂的用量可以为0.1-1.5摩尔，优选为0.15-0.9摩尔，更优选为0.2-0.6摩尔，还原催化剂的用量可以为0.05-0.9毫摩尔，优选为0.08-0.6毫摩尔；步骤(5)中，苯甲酸的用量可以为1-10摩尔，优选为1.02-5摩尔，更优选为1.05-3摩尔。
其中，步骤(1)中，所述酯化条件可以包括：温度可以为-50℃至-2℃，优选为-20℃至-10℃，时间可以为0.1-10小时，优选为0.5-1小时；步骤(2)中，所述磺酰化反应条件包括：温度可以为-20℃至40℃，优选为20℃至30℃，时间可以为2-20小时，优选为5-15小时；步骤(3)中，所述氨化反应条件可以包括：温度可以为0℃至40℃，优选为10℃至30℃，时间可以为1-40小时，优选为2-20小时，更优选为4-6小时；步骤(4)中，所述还原反应条件可以包括：温度可以为-10℃至10℃，优选为0℃至5℃，时间可以为0.1-5小时，优选为0.5-1小时；步骤(5)中，所述成盐反应条件可以包括：温度可以为0℃至50℃，优选为10℃至35℃，时间可以为0.1-5小时，优选为0.3-1小时。
其中，式A所示的物质为阿维菌素，可以通过购买市售品获得，也可以通过本领域常规的方法制备得到，式A中，R代表甲基或乙基。其中，阿维菌素包括阿维菌素B1a和阿维菌素B1b，阿维菌素B1a中R代表乙基，阿维菌素B1b中R代表甲基。式A所示的物质可以是阿维菌素B1a和阿维菌素B1b的混合物。其中，阿维菌素B1a和阿维菌素B1b的混合物中，阿维菌素B1b和阿维菌素B1a的重量比可以为任意比例，优选为1：(10-40)，更优选为1：(15-25)。
其中，步骤(1)中，所述有机溶剂可以选自乙醇、二氯甲烷、正己烷、苯、甲苯、三氯甲烷、四氯甲烷、石油醚、氯苯、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种，优选选自二氯甲烷、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。
其中，步骤(3)中，所述缚酸剂可以选自三乙胺、吡啶、二甲基四氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的至少一种，所述氨化催化剂可以含有环糊精和4-二甲氨基吡啶，且环糊精和4-二甲氨基吡啶的重量比可以为(0.1-10)：1，优选为(0.25-4)：1。
其中，步骤(4)中，所述还原催化剂可以选自四(三苯基膦)钯、四[三(O-甲基苯基)膦]钯和四[三(P-甲基苯基)膦]钯中的至少一种，优选为四(三苯基膦)钯；所述还原剂可以选自NaBH4/或NaBH3CN，优选为NaBH4。
其中，步骤(2)中，可以将磺酰化试剂和所述第二有机碱加入步骤(1)得到的酯化反应后的物料中。所述磺酰化试剂可以以分散在有机溶剂中分别形成含有所述磺酰化试剂的液体的方式加入。其中，加入的速度没有特别的要求，例如可以将含有所述磺酰化试剂的液体逐步滴加到含有式B所示的物质的液体中。混合后的物料可以继续静置以维持接触。其中，所述第一有机碱和所述第二有机碱可以相同或不同。本发明的优势之一在于，步骤(1)得到的酯化反应后的物料中的式B所示物质可以不经纯化，直接将步骤(1)得到的酯化反应后的物料用于后续的甲维盐合成步骤。
其中，步骤(3)中，将步骤(2)得到的磺酰化反应后的物料的pH值调整为6-7的方式可以通过向步骤(2)得到的磺酰化反应后的物料中加入酸来实现，其中，所用的酸可以为常用的各种浓度的无机酸，例如硫酸、盐酸、磷酸和硝酸中的至少一种，优选可以为浓度5-20重量％的硫酸、浓度5-20重量％的盐酸和浓度5-20重量％的磷酸中的至少一种，更优选浓度8-12重量％的盐酸。
其中，步骤(3)中，可以将步骤(2)得到的磺酰化反应后的物料的pH值调整为6-7后用水萃取，萃取所用的水的量和萃取的次数没有特别的要求，可以萃取所用的水量为步骤(2)得到的磺酰化反应后的物料的体积的1-5倍；萃取的次数可以为1-5次。其中，除去水的方式可以使用常规的干燥方式，例如加入干燥剂。所述干燥剂可以为无水硫酸钠。其中，所述萃余有机相物料的主要成分为式C所示的物质与所述有机溶剂形成的溶液，可以用于合成式D所示的物质，也可以用于合成甲维盐的后续步骤。其中，步骤(3)可以通过常规的反应监测手段监测氨化反应至反应完全。
其中，步骤(4)的目的是脱去C5-保护基，即将C5-烯丙氧基酯基替换为羟基。其中，从步骤(4)得到的还原反应后的物料进行水洗后分离得到式E的物质的有机相溶液。式E的物质的有机相溶液可以用于形成苯甲酸盐。其中，水洗所用的水的量和水洗的次数没有特别的要求，可以水洗所用的水量为还原反应后的物料的体积的1-5倍；水洗的次数可以为1-5次。水洗后的物料可以进行常规的干燥，例如加入无水硫酸钠进行干燥，步骤(5)的目的是将式E的物质与苯甲酸形成苯甲酸盐。其中，在成盐反应条件下接触后的物料中含有甲维盐，可以通过常规的纯化方式纯化得到甲维盐，例如可以通过蒸馏的方式除去有机溶剂，即可得到甲维盐，也就是甲氨基阿维菌素苯甲酸盐。
以下通过实施例进一步详细说明本发明。以下实施例中，所用的试剂和装置均为市售品，所用的试剂的纯度为分析纯。
实施例1
本实施例按照如下步骤制备甲维盐：
(1)向1000mL三口瓶中加入100g(0.115摩尔)的阿维菌素(购自湖北远成赛创科技有限公司，如式A所示的物质，阿维菌素B1a和阿维菌素B1b的重量比为1：20)和400mL无水二氯甲烷，溶解充分后，加入第一有机碱(四甲基乙二胺，27g(0.23摩尔))、降温到-15℃，缓慢滴加烯丙氧羰基氯14.6g(0.121摩尔)后在-15℃下反应45min，得到使得式A中的C5-羟基中的氢替换为烯丙氧基羰基，得到含有式B所示物质(5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素)的酯化反应后的物料。
(2)向酯化反应后的物料中加入第二有机碱(四甲基乙二胺，13g(0.112摩尔))，在-15℃下加入磺酰化试剂(对甲苯磺酰氯22.9g(0.12摩尔))，升温至25℃下反应11小时后，反应完全，得到含有式C的物质的磺酰化反应后的物料。
(3)用质量百分含量为10％的磷酸水溶液将磺酰化反应后的物料的pH值调整至6.5，然后用等体积的水萃取两次后用无水Na2SO4干燥得到萃余有机相物料。向萃余有机相物料中加入甲胺浓度为30重量％的甲胺-甲醇溶液100克，加入吡啶30g作为缚酸剂，加入氨化催化剂(环糊精和4-二甲氨基吡啶的等重量混合物)25克，在35℃下反应4小时，得到含有式D的物质的氨化反应后的物料。
(4)将氨化反应后的物料的温度降至-8℃，加入还原催化剂(四(三苯基膦)钯)50mg和还原剂NaBH4，控制3℃下搅拌反应45min，使得式D中的C5-烯丙氧基酯基替换为羟基，得到含有式E的物质的还原反应后的物料。
(5)在还原反应后的物料中加入等体积的水，水洗两次，水洗后的物料用无水硫酸钠进行干燥，得到式E的物质的二氯甲烷溶液。向上述得到的式E的物质的二氯甲烷溶液中加入14.0g苯甲酸(0.115摩尔)，25℃下搅拌30min后，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐化合物，即甲维盐。
产品定性定量检测：
从步骤(3)中的萃余有机相物料中取出1mL，减压蒸馏除去二氯甲烷后用高分辨率质谱(HRMS)和核磁共振进行分析，质谱图如图1所示，核磁碳谱如图2所示，从质谱图中可以发现m/z为1133.5126处的信号峰为[M+Na]+的特征峰，从碳谱图中可以发现δ139.26,138.00,128.45,128.37,128.07,127.73处为对甲苯磺酰基苯环上碳原子的信号峰，由此证明式B中的C4”-羟基中的氢替换为了对甲苯磺酰基。
将步骤(3)得到氨化反应后的物料进行HPLC检测，结果如图10所示。同时，对甲胺基阿维菌素标准品(购自Sigma公司)进行HPLC检测，结果如图9所示。比较图9和图10，说明氨化反应后的物料中含有如式D所示的物质(甲胺基阿维菌素)。
将步骤(5)得到的产品用核磁共振检测氢谱和碳谱，氢谱图如图7所示，碳谱图如图8所示。通过与甲维盐标准品的图谱进行比对，证明步骤(5)得到的产品确实为甲维盐。
将步骤(5)得到的产品中的甲维盐用HPLC进行定量分析，120.22g甲维盐产品中甲维盐的纯度为81重量％，相对于步骤1中100g(0.115摩尔)的阿维菌素的投料量，甲维盐的产量为97.38g(0.096摩尔)，由此计算收率为84％(相对于完全转化的理论产量)。
实施例2
本实施例按照如下步骤制备甲维盐：
(1)向1000mL三口瓶中加入100g(0.115摩尔)的阿维菌素(购自湖北远成赛创科技有限公司，如式A所示的物质，阿维菌素B1a和阿维菌素B1b的重量比为1：20)和400mL无水二氯甲烷，溶解充分后，加入第一有机碱(三乙胺，23.3g(0.23摩尔))、降温到-15℃，缓慢滴加烯丙氧羰基氯14.6g(0.121摩尔)后在-15℃下反应45min，得到使得式A中的C5-羟基中的氢替换为烯丙氧基羰基，得到含有式B所示物质(5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素)的酯化反应后的物料。
(2)向酯化反应后的物料中加入第二有机碱(三乙胺，11.3g(0.112摩尔))，在-15℃下加入磺酰化试剂(甲磺酰氯13.7g(0.12摩尔))，升温至25℃下反应11小时后，反应完全，得到含有式C的物质的磺酰化反应后的物料。
(3)用质量百分含量为10％的硫酸水溶液将磺酰化反应后的物料的pH值调整至6.5，然后用等体积的水萃取两次后用无水Na2SO4干燥得到萃余有机相物料。向萃余有机相物料中加入甲胺浓度为30重量％的甲胺-甲醇溶液100克，加入三乙胺30g作为缚酸剂，加入氨化催化剂(环糊精和4-二甲氨基吡啶的等重量混合物)25克，在35℃下反应4小时，得到含有式D的物质的氨化反应后的物料。
(4)将氨化反应后的物料的温度降至-8℃，加入还原催化剂(四(三苯基膦)钯)50mg和还原剂NaBH4，控制3℃下搅拌反应45min，使得式D中的C5-烯丙氧基酯基替换为羟基，得到含有式E的物质的还原反应后的物料。
(5)在还原反应后的物料中加入等体积的水，水洗两次，水洗后的物料用无水硫酸钠进行干燥，得到式E的物质的二氯甲烷溶液。向上述得到的式E的物质的二氯甲烷溶液中加入14.0g苯甲酸(0.115摩尔)，25℃下搅拌30min后，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐化合物，即甲维盐。
产品定性定量检测：
从步骤(3)中的萃余有机相物料中取出1mL，减压蒸馏除去二氯甲烷后进行质谱检测和核磁共振检测；质谱图如图3所示，核磁碳谱图如图4所示。从质谱图上可以发现m/z为1057.4808处的信号峰为[M+Na]+的特征峰，13C的NMR中可以发现δ38.589处为甲磺酰基上的甲基碳原子的特征峰，此外，从氢谱中可以发现δ3.126处一个单峰，为甲磺酰基上质子的特征峰，由此证明式B中的C4”-羟基中的氢替换为了甲磺酰基。
将步骤(3)得到氨化反应后的物料进行HPLC检测，HPLC结果与甲胺基阿维菌素标准品的HPLC检测相一致，说明氨化反应后的物料中含有如式D所示的物质(甲胺基阿维菌素)。
将步骤(5)得到的产品用核磁共振检测氢谱和碳谱，氢谱图与碳谱图均能证明步骤(5)得到的产品确实为甲维盐。
将步骤(5)得到的产品中的甲维盐用HPLC进行定量分析，124.09g甲维盐产品中甲维盐的纯度为83重量％，相对于步骤1中100g(0.115摩尔)的阿维菌素的投料量，甲维盐的产量为103g(0.102摩尔)，由此计算收率为88.7％(相对于完全转化的理论产量)。
实施例3
本实施例按照如下步骤制备甲维盐：
(1)向1000mL三口瓶中加入100g(0.115摩尔)的阿维菌素(购自湖北远成赛创科技有限公司，如式A所示的物质，阿维菌素B1a和阿维菌素B1b的重量比为1：20)和400mL无水二氯甲烷，溶解充分后，加入第一有机碱(吡啶，18.2g(0.23摩尔))、降温到-15℃，缓慢滴加烯丙氧羰基氯14.6g(0.121摩尔)后在-15℃下反应45min，得到使得式A中的C5-羟基中的氢替换为烯丙氧基羰基，得到含有式B所示物质(5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素)的酯化反应后的物料。
(2)向酯化反应后的物料中加入第二有机碱(吡啶，8.5g(0.112摩尔))，在-15℃下加入磺酰化试剂(三氟甲磺酸酐33.8g(0.12摩尔))，升温至25℃下反应11小时后，反应完全，得到含有式C的物质的磺酰化反应后的物料。
(3)用质量百分含量为10％的硫酸水溶液将磺酰化反应后的物料的pH值调整至6.5，然后用等体积的水萃取两次后用无水Na2SO4干燥得到萃余有机相物料。向萃余有机相物料中加入甲胺浓度为30重量％的甲胺-甲醇溶液100克，加入15g二甲基四氨和15g碳酸钠作为缚酸剂，加入氨化催化剂(环糊精和4-二甲氨基吡啶的等重量混合物)25克，在35℃下反应4小时，得到含有式D的物质的氨化反应后的物料。
(4)将氨化反应后的物料的温度降至-8℃，加入还原催化剂(四(三苯基膦)钯)50mg和还原剂NaBH4，控制3℃下搅拌反应45min，使得式D中的C5-烯丙氧基酯基替换为羟基，得到含有式E的物质的还原反应后的物料。
(5)在还原反应后的物料中加入等体积的水，水洗两次，水洗后的物料用无水硫酸钠进行干燥，得到式E的物质的二氯甲烷溶液。向上述得到的式E的物质的二氯甲烷溶液中加入14.0g苯甲酸(0.115摩尔)，25℃下搅拌30min后，减压蒸馏去除二氯甲烷，即得甲胺基阿维菌素苯甲酸盐化合物，即甲维盐。
产品定性定量检测：
从步骤(3)中的萃余有机相物料中取出1mL，减压蒸馏除去二氯甲烷后进行质谱检测和核磁共振检测；质谱图如图5所示，碳谱图如图6所示。从质谱图上可以发现m/z为1111.4530处的信号峰为[M+Na]+的特征峰，13C的NMR中可以发现δ118.53处为三氟甲基碳原子的特征峰，由此证明式B中的C4”-羟基中的氢替换为了三氟甲磺酰基。
将步骤(3)得到氨化反应后的物料进行HPLC检测，HPLC结果与甲胺基阿维菌素标准品的HPLC检测相一致，说明氨化反应后的物料中含有如式D所示的物质(甲胺基阿维菌素)。
将步骤(5)得到的产品用核磁共振检测氢谱和碳谱，氢谱图与碳谱图均能证明步骤(5)得到的产品确实为甲维盐。
将步骤(5)得到的产品中的甲维盐用HPLC进行定量分析，130.01g甲维盐产品中甲维盐的纯度为80重量％，相对于步骤1中100g(0.115摩尔)的阿维菌素的投料量，甲维盐的产量为104.01g(0.103摩尔)，由此计算收率为89.6％(相对于完全转化的理论产量)。
对比例1
(1)向1000mL三口瓶中加入100g(0.115摩尔)的阿维菌素(购自湖北远成赛创科技有限公司，如式A所示的物质，阿维菌素B1a和阿维菌素B1b的重量比为1：20)和400mL无水二氯甲烷，溶解充分后，加入第一有机碱(咪唑，15.7g(0.23摩尔))、降温到-15℃，缓慢滴加烯丙氧羰基氯14.6g(0.121摩尔)后在-15℃下反应45min，得到使得式A中的C5-羟基中的氢替换为烯丙氧基羰基，得到含有式B所示物质(5-甲酸烯丙酯基-阿维菌素)的酯化反应后的物料。
(2)向酯化反应后的物料中加入第二有机碱(咪唑，7.8g(0.112摩尔))，在-15℃下加入磺酰化试剂(对甲苯磺酰氯22.9g(0.12摩尔))，升温至25℃下反应11小时后，得到磺酰化反应后的物料。用质量百分含量为10％的磷酸水溶液将磺酰化反应后的物料的pH值调整至6.5，然后用等体积的水萃取两次后用无水Na2SO4干燥得到萃余有机相物料。
从步骤(3)中的萃余有机相物料中取出1mL，减压蒸馏除去二氯甲烷后用高分辨率质谱(HRMS)和核磁共振进行分析，质谱图中没有发现目标产物的特征峰，从碳谱图中也没有发现对甲苯磺酰基苯环上碳原子的信号峰，由此证明式B中的C4”-羟基中的氢无法替换为对甲苯磺酰基。
由此可见，使用咪唑后，无法使得式B中的C4”-羟基中的氢替换为磺酰基。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种阿维菌素衍生物，其特征在于，该阿维菌素衍生物如式C所示，
式C中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基。
2.制备权利要求1所述的阿维菌素衍生物的方法，该阿维菌素衍生物如式C所示，其特征在于，该方法包括：在有机碱和有机溶剂存在下，将式B所示的物质在磺酰化反应条件下与磺酰化试剂接触，使得式B中的C4”-羟基中的氢替换为磺酰基；所述磺酰化试剂包括式X所示的物质和/或式Y所示的物质；
其中，R代表甲基或乙基，R1和R1’各自独立地代表对甲苯基、甲基或三氟甲基；R2代表甲酸烯丙酯基；R3代表氯、溴、碘或氟；所述有机碱选自四甲基乙二胺、三乙胺和吡啶中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，相对于1摩尔式B所示的物质，所述磺酰化试剂的用量为1-10摩尔，所述有机碱的用量为1.05-5摩尔，所述有机溶剂的用量为1-100L；所述磺酰化反应条件包括：温度为-20℃至40℃，时间为2-20小时。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其中，R3代表氯；所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种。
5.一种制备氨化阿维菌素衍生物的方法，该氨化阿维菌素衍生物如式D所示，其特征在于，该方法包括：在有机溶剂、缚酸剂和氨化催化剂存在下，将如式C所示的阿维菌素衍生物与甲胺溶液在氨化反应条件下接触，使得式C中的C4”上的磺酸基氨化为甲氨基；
其中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，相对于1摩尔式C所示的物质，甲胺的用量为1.5-50摩尔；所述缚酸剂的用量为0.3-10摩尔；相对于1重量份式C所示的物质，所述氨化催化剂的用量为0.0001-0.5重量份；所述氨化反应的条件包括：温度为0℃至40℃，时间为2-20小时。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述有机溶剂选自选自二氯甲烷、二氧六环和四氢呋喃中的至少一种；所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二甲基四氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的至少一种；所述氨化催化剂含有环糊精和4-二甲氨基吡啶，且环糊精和4-二甲氨基吡啶的重量比为(0.1-10)：1；所述甲胺溶液的溶剂为甲醇，且甲胺浓度为5-50重量％。
8.一种制备甲维盐的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)在第一有机碱和有机溶剂存在下，将式A所示的物质与烯丙氧基羰基氯在酯化条件下接触，使得式A中的C5-羟基中的氢替换为烯丙氧基羰基，得到含有式B所示物质的酯化反应后的物料；
(2)在第二有机碱存在下，将步骤(1)得到的酯化反应后的物料在磺酰化反应条件下与磺酰化试剂接触，使得式B中的C4”-羟基中的氢替换为磺酰基，得到含有式C的物质的磺酰化反应后的物料；所述磺酰化试剂包括式X所示的物质和/或式Y所示的物质；
(3)将步骤(2)得到的磺酰化反应后的物料的pH值调整为6-7后用水萃取，除去水后得到萃余有机相物料；然后将所述萃余有机相物料在缚酸剂和氨化催化剂存在下，与甲胺溶液在氨化反应条件下接触，使得式C中的磺酸基替换为甲氨基，得到含有式D的物质的氨化反应后的物料；
(4)将步骤(3)得到的氨化反应后的物料在还原催化剂存在下，与还原剂在还原反应条件下接触，使得式D中的C5-烯丙氧基酯基替换为羟基，得到含有式E的物质的还原反应后的物料；
(5)从步骤(4)得到的还原反应后的物料进行水洗后分离得到式E的物质的有机相溶液，并且将式E的物质的有机相溶液与苯甲酸在成盐反应条件下接触；
其中，R代表甲基或乙基，R1代表对甲苯基、甲基或三氟甲基，R2代表甲酸烯丙酯基，R3代表氯、溴、碘或氟；；所述第一有机碱和所述第二有机碱各自独立地选自四甲基乙二胺、三乙胺、四甲基乙二胺和吡啶中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，
相对于1摩尔的式A所示的物质，步骤(1)中，烯丙氧基羰基氯的用量为1-5摩尔，所述第一有机碱的用量为1.05-5摩尔，所述有机溶剂的用量为1-100L；步骤(2)中，所述第二有机碱的用量为0.7-5摩尔，所述磺酰化试剂的用量为1-10摩尔；步骤(3)中，所述缚酸剂的用量为0.3-10摩尔，甲胺的用量为1.5-50摩尔；步骤(4)中，还原剂的用量为0.1-1.5摩尔，还原催化剂的用量为0.05-0.9毫摩尔；步骤(5)中，苯甲酸的用量为1-10摩尔；相对于1重量份的式A所示的物质，氨化催化剂的用量为0.0001-0.5重量份；
其中，步骤(1)中，所述酯化条件包括：温度为-50℃至-2℃，时间为1-10小时；步骤(2)中，所述磺酰化反应条件包括：温度为-20℃至40℃，时间为2-20小时；步骤(3)中，所述氨化反应条件包括：温度为0℃至40℃，时间为1-40小时；步骤(4)中，所述还原反应条件包括：温度为-10℃至10℃，时间为0.1-5小时；步骤(5)中，所述成盐反应条件包括：温度为0℃至50℃，时间为0.1-5小时。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，步骤(3)中，所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、二甲基四氨、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸氢钾中的至少一种，所述氨化催化剂含有环糊精和4-二甲氨基吡啶，且环糊精和4-二甲氨基吡啶的重量比为(0.1-10)：1；步骤(4)中，所述还原催化剂选自四(三苯基膦)钯、四[三(O-甲基苯基)膦]钯和四[三(P-甲基苯基)膦]钯中的至少一种，所述还原剂选自选自NaBH4和/或NaBH3CN。
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