CN105906677A - 一种制备甲维盐的方法 - Google Patents
一种制备甲维盐的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105906677A CN105906677A CN201610259371.0A CN201610259371A CN105906677A CN 105906677 A CN105906677 A CN 105906677A CN 201610259371 A CN201610259371 A CN 201610259371A CN 105906677 A CN105906677 A CN 105906677A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- molar part
- consumption
- avermectin
- hour
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C[C@]1OCC[C@](*)C1 Chemical compound C[C@]1OCC[C@](*)C1 0.000 description 10
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及化合物制备领域，具体地，涉及一种制备甲维盐的方法，甲维盐具有式II所示结构，包括以下步骤：(1)对阿维菌素B1的5位羟基进行保护；(2)使4”位的羟基氧化成羰基；(3)与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；(4)使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；(5)脱除5位羟基的保护基；(6)与苯甲酸接触反应。本发明的甲维盐制备方法能够有效减少反应过程中副产物的生成，并且在整个制备过程中只采用一种溶剂，从而实现了“一锅法”的生产工艺而无需在中期对反应物料进行处理，因而本发明的生产工艺更加简单、生产成本更低、产品收率更高，并且没有废水的生成，更适用于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域，具体地，涉及一种制备甲维盐的方法。
背景技术
阿维菌素(avermectin)为链霉菌的天然发酵组分，有8种不同的结构，A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a、B2b组成4对同系物。阿维菌素结构如以下式(1)所示：
阿维菌素是由日本北里大学大村智等和美国Merck公司首先开发的一类具有杀虫、杀螨、杀线虫活性的十六元大环内酯化合物，由链霉菌中阿维链霉菌Streptomyces avermitilis发酵产生。自从1991年害极灭(abamectin)进入我国农药市场以后，阿维菌素农药在我国的害虫防治体系中占有较重要地位。2015年阿维菌素发明者大村智与威廉·坎贝尔因发现阿维菌素以及对阿维菌素衍生化而获得2015年度诺贝尔生理学或医学奖，以阿维菌素为母体对其进行结构修饰，得到一系列活性更高、选择性更优、安全性更高的衍生物，从中筛选出代表性杀虫剂甲胺基阿维菌素苯甲酸盐，也称甲维盐，如式II所示。甲维盐具有杀虫谱广、高效、低毒、低残留等特点，自问世以来就受到人们的广泛关注，成为人们研究的热点；
其中R为甲基或乙基。
目前国内甲维盐有两条生产工艺路线，一是用叔丁基二甲基氯硅烷作为羟基保护基试剂，用草酰氯作为氧化剂，再用CH3NH2作为胺化剂来合成甲胺基阿维菌素的工艺路线；二是用氯甲酸烯丙酯作为羟基保护基试剂，用二甲基亚砜、四甲基乙二胺和苯基酰二氯共同做氧化剂，再用七甲基二硅氮烷作为胺化剂来合成甲氨基阿维菌素的工艺路线。这两条路线通常存在以下问题：第一，均会在氧化反应之后产生较多的副产物，从而需要对氧化反应所得物料进行纯化处理，在处理过程中需要产生大量的废水，该问题一方面使得制备工艺更加繁琐并延长了工艺时长，另一方面使收率降低，另外还格外带来了废水处理的问题；第二，这两条路线通常需要在氧化反应及之前(以下简称为前期)和氧化反应之后(以下简称为后期)的反应体系使用不同的反应溶剂，一般地，第一种路线在前期使用二氯甲烷作为反应溶剂，在后期使用甲醇作为反应溶剂，第二种路线在前期使用二氯甲烷作为反应溶剂，在后期使用乙酸异丙酯作为反应溶剂，该问题使得制备工艺更加复杂。因此，找到一种工艺更加简单、产品收率更高，并且环境更加友好的甲维盐制备方法是本领域急需解决的问题。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的甲维盐制备方法普遍存在的反应工艺复杂和/或收率较低的问题，提供一种新型甲维盐制备方法，本发明的甲维盐制备方法能够有效减少反应过程中副产物的生成，并且在整个制备过程中只采用一种溶剂，从而实现了“一锅法”的生产工艺而无需在中期对反应物料进行处理，因而本发明的生产工艺更加简单、生产成本更低、产品收率更高，并且没有废水的生成，更适用于工业生产。
本发明的发明人在研究过程中意外发现，通过对反应体系中的少量水分(通常在500ppm左右)做进一步干燥处理，能够有效地减少辅料的使用量以及提高反应的转化率。本发明的发明人还发现，芳香族的有机化合物能够同时适应反应前期和反应后期，从而无需将制备过程分开，而是可以自始至终在一个容器中进行，从而实现了“一锅法”的生产工艺，极大地简化了成产工艺，大大减轻了工人的劳动强度，降低了生产成本，并没有中间的废水生成。通过本发明的干燥处理和本发明的溶剂相互配合，本发明的方法能够有效地降低副产物的生成，有效地提高产品的收率。
为了实现上述目的，本发明提供了一种制备甲维盐的方法，所述甲维盐以式I所示结构的阿维菌素B1为原料制备得到，所述甲维盐具有式II所示结构，
其中R为甲基或乙基，
其中，所述方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂存在下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B1的5位羟基进行保护，其中，控制反应体系中的水含量为150ppm以下；
(2)在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料进行氧化反应，使4”位的羟基氧化成羰基；
(3)在胺化反应条件下，将步骤(2)所得物料与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；
(4)在还原反应条件下，将步骤(3)所得物料与第一还原剂进行接触，使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；
(5)脱除5位羟基的保护基；
(6)将步骤(5)所得物料的pH值调节至7-8后，再与苯甲酸接触反应。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明提供了一种制备甲维盐的方法，所述甲维盐以式I所示结构的阿维菌素B1为原料制备得到，所述甲维盐具有式II所示结构，
其中R为甲基或乙基，
其中，所述方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂存在下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B1的5位羟基进行保护，其中，控制反应体系中的水含量为150ppm以下；
(2)在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料进行氧化反应，使4”位的羟基氧化成羰基；
(3)在胺化反应条件下，将步骤(2)所得物料与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；
(4)在还原反应条件下，将步骤(3)所得物料与第一还原剂进行接触，使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；
(5)脱除5位羟基的保护基；
(6)将步骤(5)所得物料的pH值调节至7-8后，再与苯甲酸接触反应。
在步骤(1)中，优选地，控制反应体系中的水含量为100ppm以下，更优选50ppm以下。
在步骤(1)中，所述控制反应体系中的水含量的方法可以包括：在反应之前，将反应原料的一种或多种与干燥剂接触；例如，将含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液与干燥剂接触，或者，将所述有机溶剂与干燥剂接触；优选地，将含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液与干燥剂接触。
在步骤(1)中，所述干燥剂的用量没有特别的限定，优选地，所述干燥剂的用量为含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液中所含水的重量的10倍以上，更优选为10-100倍，更优选为60-100倍；所述接触的时间可以为12-36小时，优选为24-36小时。其中，所述干燥剂的种类没有特别的限定，可以使用本领域中具有较强吸水作用并且不与反应体系中其他物质发生反应的固体干燥剂，例如所述干燥剂选自4A分子筛、3A分子筛和5A分子筛中的一种或多种。
在步骤(1)中，所述方法还包括：在所述接触之后，将所得物料进行固液分离，将固液分离所得液体与所述羟基保护基试剂进行反应。
在步骤(1)中，优选地，所述有机溶剂为C6-C12的芳香族有机溶剂，更优选为C6-C8的芳香族有机溶剂，最优选为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种。所述溶剂的用量的摩尔量优选为所述阿维菌素B1的摩尔量的25倍以上，优选为50倍以上，更优选为50-200倍，最优选为50-100倍。
在步骤(1)中，对阿维菌素B1的5位羟基进行保护的羟基保护反应的条件可以包括：反应温度为-35℃～-15℃，优选为-30～-20℃，反应时间为2-4小时。
在步骤(1)中，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述羟基保护基试剂的用量为1-1.2摩尔份，优选为1.01-1.1摩尔份。所述羟基保护基试剂可以为酯类羟基保护基试剂和叔丁基二甲基氯硅烷中的一种或多种，优选为酯类羟基保护基试剂，更优选选自氯甲酸烯丙酯、氯乙酸烯丙酯和氯甲酸苄酯中的一种或多种。优选地，所述羟基保护基试剂分次加入，反应开始时加入羟基保护基试剂总量的40-60％，反应一段时间之后缓慢滴加40-60％，检测阿维菌素B1的残留量后加入剩余的羟基保护基试剂，羟基保护基试剂的加入总量使得阿维菌素B1的残留量尽可能较少，并且羟基保护基试剂尽可能不过量或较少地过量。
在步骤(1)中，优选地，所述保护在第一有机碱的存在下进行；以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述第一有机碱的用量为1-3摩尔份，优选为1.5-2.5摩尔份。所述第一有机碱优选选自四甲基乙二胺、三乙胺、三甲胺、三丁胺和吡啶中的一种或多种。
在步骤(1)中，所述羟基保护反应包括：连续或分批地添加所述羟基保护基试剂。根据本发明一种优选的具体实施方式，所述羟基保护反应的过程包括：在反应温度下，向阿维菌素B1的溶液中滴加羟基保护基试剂，加入的量占羟基保护基试剂总量的40-50％，然后搅拌反应0.5-1.2小时，然后耗时0.3-1小时缓慢滴加羟基保护基试剂和第一有机碱，加入羟基保护基试剂的量占羟基保护基试剂总量的40-50％，搅拌反应0.5-1.2小时后检测阿维菌素B1的残留量，加入剩余的羟基保护基试剂并搅拌反应。
在本发明中，式I所示结构的阿维菌素B1经过步骤(1)的羟基保护反应得到式(1)所示结构的化合物，其中R1为羟基保护基，例如当羟基保护基试剂为氯甲酸烯丙酯时，R1＝COOCH2CH＝CH2，
在步骤(2)中，所述氧化反应条件可以包括：反应温度为-25℃～0℃，优选为-20～-10℃，反应时间为2-12小时，优选为3-5小时。
在步骤(2)中，所述氧化反应的过程可以包括：在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料在第二有机碱、氧化剂和助氧化剂的存在下进行氧化反应。根据本发明一种优选的实施方式，所述氧化反应的过程包括：在氧化反应温度下(无需特意控制温度，低于0℃即可)向步骤(1)所得溶液中滴加氧化剂和第二有机碱，搅拌5-20min后，再耗时0.8-1.2小时滴加助氧化剂，之后控制温度低于-10℃进行反应1.5-2.5小时。
在步骤(2)中，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述第二有机碱的用量可以为1-3摩尔份，优选为1.5-2.5摩尔份，所述氧化剂的用量为1-5摩尔份，优选为2-3摩尔份，所述助氧化剂的用量为0.5-2摩尔份，优选为1-1.5摩尔份。
在步骤(2)中，所述第二有机碱、氧化剂和助氧化剂的种类没有特别的限定，例如，所述第二有机碱选自四甲基乙二胺、三乙胺、三甲胺、三丁胺和吡啶中的一种或多种，所述氧化剂为二甲亚砜、氯铬酸吡啶，所述助氧化剂选自三氯甲基碳酸酯、磷酸苯酯二酰氯、草酰氯和三氟醋酸酐中的一种或多种。所述第二有机碱可以与第一有机碱相同或不同，优选为相同。
在本发明中，式(1)所示结构的化合物经过步骤(2)的氧化反应得到式(2)所示结构的化合物，
在步骤(3)中，优选地，所述接触在胺化催化剂的存在下进行；以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述胺化催化剂的用量为0.005-0.05摩尔份，优选为0.02-0.04摩尔份。所述胺化催化剂的种类没有特别的限定，例如可以选自三氟乙酸锌、氯化锌和醋酸锌中的一种或多种。
在步骤(3)中，所述胺化反应条件可以包括：反应温度为40-90℃，优选为50-80℃，更优选为70-80℃，反应时间为2-10小时，优选为3-8小时。
在步骤(3)中，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述胺化试剂的用量为2-5摩尔份，优选为3-4摩尔份。所述胺化试剂的种类没有特别的限定，例如可以选自七甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷、醋酸胺、醋酸甲胺和盐酸甲胺中的一种或多种。
在步骤(3)中，根据本发明一种优选的具体实施方式，所述胺化反应的过程包括：在室温下(通常为15-30℃)向步骤(2)所得溶液中加入胺化试剂，搅拌反应20-40min后加入胺化催化剂，然后在40-90℃下进行胺化反应2-10小时。
在本发明中，式(2)所示结构的化合物经过步骤(3)的胺化反应得到式(3)所示结构的化合物，
在步骤(4)中，还原反应的条件可以包括：反应温度为-20～-5℃，优选为-15～-10℃，反应时间为1-5小时，优选为3-4小时。
在步骤(4)中，所述还原反应优选在第一极性溶剂存在下进行。
在步骤(4)中，还原反应的过程优选包括：向步骤(3)所得物料中添加所述第一极性溶剂，然后在-20～-5℃下将反应物料与第一还原剂接触1-5小时。根据本发明一种优选的实施方式，所述还原反应的过程包括：将步骤(3)所得物料的降温0℃以下(优选-4～0℃)，添加所述第一极性溶剂，然后反应物料降温至-20～-5℃(优选-15～-10℃)后与第一还原剂接触1-5小时(优选3-4小时)。
在步骤(4)中，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述第一极性溶剂的用量可以为8-20摩尔份，优选为10-15摩尔份，所述第一还原剂的用量可以为1-2摩尔份，优选为1.4-1.6摩尔份。
在步骤(4)中，所述第一极性溶剂选自C1-C8的烷基醇，优选选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种。所述第一还原剂选自NaBH4、NaBH3CN、BH3、B2H6、(RO)2BH和NaB(OAc)3中的一种或多种。
在本发明中，式(3)所示结构的化合物经过步骤(4)的还原反应得到式(4)所示结构的化合物，
在步骤(5)中，所述脱除5位羟基的保护基的脱保护反应的条件包括：反应温度可以为-5～0℃，优选为-4～-2℃，反应时间可以为1-5小时，优选为3-4小时。
在步骤(5)中，所述脱除5位羟基的保护基的过程例如可以包括：在第二极性溶剂和脱保护反应催化剂存在下，将步骤(4)所得物料与第二还原剂进行接触。所述第二极性溶剂、第二还原剂和脱保护反应催化剂的加入顺序优选为依次加入第二极性溶剂、脱保护反应催化剂和第二还原剂。
在步骤(5)中，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述第二极性溶剂的用量可以为4-10摩尔份，优选为5-8摩尔份，所述第二还原剂的用量为0.02-0.8摩尔份，优选为0.4-0.6摩尔份，所述脱保护反应催化剂的用量为0.0001-0.0081摩尔份，优选为0.005-0.007摩尔份。
在步骤(5)中，所述脱保护催化剂优选选自钯盐、含钯络合物和含钯多孔载体中的一种或多种，其中，所述钯盐包括醋酸钯和氯化钯，所述含钯络合物包括四三苯基磷钯和Pd2(dba)3，所述含钯多孔载体包括钯-碳催化剂、钯-氧化铝催化剂、钯-氧化硅催化剂和钯-分子筛催化剂；更优选地，除了所述脱保护催化剂为四三苯基磷钯和/或钯-碳催化剂时，所述脱保护催化剂与催化剂配体一同使用，所述配体优选为三苯基膦，相对于1摩尔份的脱保护催化剂，所述配体的用量为0.8-1.2摩尔份。所述第二极性溶剂优选选自C1-C8的烷基醇，优选选自乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种。所述第二还原剂优选选自NaBH4、NaBH3CN、BH3、B2H6、(RO)2BH和NaB(OAc)3中的一种或多种。所述第二极性溶剂可以与所述第一极性溶剂相同或不同，优选为相同。所述第二还原剂可以与所述第一还原剂相同或不同，优选为相同。
在本发明中，式(4)所示结构的化合物经过步骤(5)的脱保护反应得到式(5)所示结构的化合物，
在步骤(6)中，将所述脱保护反应所得物料的pH值调节为中性。优选地，调节pH值的方式包括：先用酸调节至酸性(优选为pH值为5～7)然后用碱调节至pH值为7～8。所述酸和所述碱的种类都没有特别的限定，优选地，所述酸为8-16重量％的醋酸溶液，所述碱为10-30重量％的NaOH溶液。
在步骤(6)中，所述方法还包括：将调节pH之后的混合物进行分层，留取有机相进行后续步骤。
在步骤(6)中，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述苯甲酸的用量可以为0.95-1.5摩尔份，优选为1-1.2摩尔份。所述反应的条件没有特别的限定，可以在室温下(通常指15～30℃)搅拌1-2小时。
在步骤(6)中，优选地，在加入苯甲酸之前先对步骤(5)所得有机相中式(5)所示化合物的含量进行测定，根据测定所得的含量计算苯甲酸的用量。以有机相中式(5)所示化合物的摩尔量为1摩尔份计，所述苯甲酸的用量可以为1-1.4摩尔份，优选为1.1-1.3摩尔份。
在本发明中，式(5)所示结构的化合物经过步骤(6)的反应得到式(6)所示结构的化合物，
本发明还包括在进行步骤(6)的反应之后将所得物料进行后续处理，例如干燥处理等，得到最终产品。
在本发明中，优选地，对每一步反应进行反应终点的检测，当检测到目标产物的产率达到95％以上，优选达到98％以上时可以停止反应，或者检测到原料残留量小于5％，优选小于2％，更优选小于1％时可以停止反应。
在本发明中，所述“以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计”中的所述“阿维菌素B1的摩尔量”指的是步骤(1)中所用的阿维菌素B1原料的摩尔量，当步骤(1)中通过使用固体干燥剂的方式控制体系中的水分含量时，所述“阿维菌素B1的摩尔量”指的是进行固液分离之后所得液体中的阿维菌素B1的摩尔量。
在本发明中，物料的加入方式优选采用缓慢加入的方式加入。
根据本发明一种具体的实施方式，反应式如式III所示，本发明的方法包括以下步骤：
(1)使用C6-C8的芳香族有机溶剂(优选为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种)作为溶剂制得阿维菌素B1的溶液，将该阿维菌素B1的溶液与干燥剂(例如为分子筛)接触24-36小时，检测溶液中水含量为150ppm以下(优选为100ppm以下)，然后进行固液分离。将固液分离所得液体与第一有机碱、羟基保护基试剂(例如为氯甲酸烯丙酯)进行羟基保护反应(反应温度为-35℃～-15℃，反应时间为2-4小时)，得到式(1)所示结构的化合物，经HPLC检测该化合物的含量大于98重量％；
(2)在氧化反应条件(反应温度-25～0℃，反应时间2～12小时)下，将步骤(1)所得物料在第二有机碱、氧化剂和助氧化剂的存在下进行氧化反应，得到式(2)所示结构的化合物，经HPLC检测式(2)所示化合物的残留小于2％；
(3)在胺化反应条件(反应温度40～90℃，反应时间2～10小时)下，将步骤(3)所得物料在胺化催化剂的存在下与胺化试剂反应，得到式(3)所示结构的化合物，经HPLC检测式(2)所示化合物的残留小于2％；
(4)将步骤(3)所得物料降温至0℃以下后加入第一极性溶剂，然后继续降温至-5～-10℃加入第一还原剂进行还原反应，反应时间1h～5h，得到式(4)所示结构的化合物，经HPLC检测式(3)所示结构的化合物的残留小于2％；
(5)在脱保护反应条件(反应温度-5～0℃，反应时间1～5小时)下，将步骤(4)所得物料与第二极性溶剂、第二还原剂和脱保护反应的催化剂接触进行脱保护反应得到式(5)所示结构的化合物，经HPLC检测式(4)所示结构的化合物残留小于1％；
(6)将步骤(5)所得物料用酸调节溶液pH至5～7，然后用碱调节溶液pH至7～8，然后将所得混合液进行分层，留取有机相，测得其中式(5)所示化合物的摩尔量，计算后加入1-1.2倍的苯甲酸，室温搅拌1～2h后，旋干得到式II所示结构的产品。
根据本发明一种更为优选的具体实施方式，反应式如式III所示，本发明的方法包括以下步骤：
(1)使用C6-C8的芳香族有机溶剂(优选为苯、甲苯和二甲苯中的一种或多种)作为溶剂制得阿维菌素B1的溶液，将该阿维菌素B1的溶液与干燥剂(例如为4A分子筛)接触24-36小时，检测溶液中水含量为150ppm以下(优选为100ppm以下)，然后进行固液分离。将固液分离所得液体与羟基保护基试剂(例如为氯甲酸烯丙酯)进行羟基保护反应，具体过程包括：在-35℃～-15℃下，向阿维菌素B1的溶液中滴加羟基保护基试剂，加入的量占羟基保护基试剂总量的40-50％，然后搅拌反应0.5-1.2小时，然后耗时0.3-1小时缓慢滴加羟基保护基试剂和第一有机碱，加入羟基保护基试剂的量占羟基保护基试剂总量的40-60％，搅拌反应0.5-1.2小时后检测阿维菌素B1的残留量，加入剩余的羟基保护基试剂并搅拌反应，得到式(1)所示结构的化合物，经HPLC检测该化合物的含量大于98重量％；
(2)在氧化反应条件(反应温度-25～0℃，反应时间2～12小时)下，将步骤(1)所得物料在第二有机碱、二甲亚砜和助氧化剂的存在下进行氧化反应，具体过程包括：在低于0℃的条件下向步骤(1)所得溶液中滴加氧化剂和第二有机碱，搅拌5-20min后，再耗时0.8-1.2小时滴加助氧化剂，之后控制温度低于-10℃进行反应1.5-2.5小时，得到式(2)所示结构的化合物，经HPLC检测式(2)所示化合物的残留小于2％；
(3)在胺化反应条件(反应温度40～90℃，反应时间2～10小时)下，将步骤(3)所得物料在胺化催化剂的存在下与胺化试剂反应，具体过程包括：在室温下向步骤(2)所得溶液中加入胺化试剂，搅拌反应20-40min后加入胺化催化剂，然后在40-90℃下进行胺化反应2-10小时，得到式(3)所示结构的化合物，经HPLC检测式(2)所示化合物的残留小于2％；
(4)将步骤(3)所得物料降温至-4～0℃后加入第一极性溶剂，然后继续降温至-20～-5℃(优选-15～-10℃)并与第一还原剂接触1-5小时(优选3-4小时)，得到式(4)所示结构的化合物，经HPLC检测式(3)所示结构的化合物的残留小于2％；
(5)在脱保护反应条件(反应温度-5～0℃，反应时间1～5小时)下，将步骤(4)所得物料依次与第二极性溶剂、脱保护反应的催化剂和第二还原剂接触进行脱保护反应，得到式(5)所示结构的化合物，经HPLC检测式(4)所示结构的化合物残留小于1％；
(6)脱保护反应结束后用酸调节溶液pH至5～7，然后用碱调节溶液pH至7～8，然后将所得混合液进行分层，留取有机相，测得其中式(5)所示化合物的摩尔量，计算后加入1.1-1.3倍的苯甲酸，室温搅拌1～2h后，旋干得到式II所示结构的产品。
本发明的方法无需在制备中期将反应物料取出或做处理，而是只需要按照本发明的步骤向反应体系中逐步加入反应物进行反应即可，因此本发明实现了“一锅法”的生产工艺，从而使生产工艺更加简单、生产成本更低、产品收率更高，并且没有废水的生成，更适用于工业生产。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
实施例1
(1)保护反应：用5300ml甲苯溶剂溶解872g(约1mol)阿维菌素B1(B1a的含量为94重量％，B1b的含量为2.5重量％，以下实施例和对比例均相同)，检测其中水分含量为约600ppm，然后向所得溶液中加入33g4A分子筛静置24h，检测水分含量变为48ppm，然后进行固液分离。将所得液体降温至约-25℃并控制反应体系维持该温度，滴加0.5mol氯甲酸烯丙酯，搅拌反应1h后，再耗时约0.5小时缓慢滴加氯甲酸烯丙酯0.4mol和四甲基乙二胺1.5mol，加入完毕后反应1h，用HPLC检测阿维菌素B1的残留量为16.2％，于是继续缓慢补加氯甲酸烯丙酯0.15mol，补加完毕后检测残留量低于2％，停止反应，此时得到式(1)所示化合物的溶液。
(2)氧化反应：停止制冷(此时的温度为-25℃)，滴加2.5mol二甲亚砜和2mol四甲基乙二胺的混合液，搅拌10min，然后缓慢加入固体光气(1.2mol三氯甲基碳酸酯溶解于150mL甲苯所得溶液)，耗时1h滴加完毕，此时温度已升温至T＝0℃。再调节温度至-10℃保温反应2h，然后用HPLC测样得到步骤(1)所得化合物的残留小于1％，得到式(2)所示化合物的溶液，取样待检。
(3)胺化反应：停止温度控制，在室温下加入七甲基二硅氮烷3.5mol，搅拌30min后，加入催化剂三氟乙酸锌0.02mol，然后保温在55℃下反应3h，HPLC检测式(2)所示化合物的残留小于1％，得到式(3)所示化合物的溶液。
(4)还原反应：降温至约0℃时加入800ml无水乙醇，继续降温到约-15℃时耗时2.5小时缓慢加入1.5molNaBH4，加入过程中使反应温控制在-10℃以下，加完后继续反应30min，然后取样进行HPLC检测，测得式(3)所示化合物残留小于2％，得到式(4)所示化合物的溶液。
(5)脱保护反应：加入400ml乙醇，再加入0.005mol催化剂醋酸钯和0.004mol三苯基膦，再加入0.5mol的NaBH4，NaBH4的加入过程要缓慢并控制温度在-5℃以下，然后在约-3℃保温反应2h，用HPLC检测式(4)所示化合物的残留小于1％。
(6)缓慢加入12重量％的醋酸调节溶液的pH值约为6，再加入18重量％的NaOH溶液调节溶液的pH值约为7，静置分层取有机相，并用等体积甲苯萃取水相，合并有机相。检测所得有机相中式(5)所示化合物的含量为0.93mol，加入1mol苯甲酸，常温搅拌1h后，用HPLC外标法测得溶液中甲维盐的含量为85重量％，加热减压旋干得到白色固体929g(约0.9215mol)。
用HPLC外标法定量计算步骤(2)所得溶液中式(2)所示化合物的含量为98.5重量％，副产物含量为0.7重量％。
计算得甲维盐的收率92.15％。
核磁共振氢谱和质谱分析结果：核磁共振氢谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.3Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.03–6.95(m,1H),5.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.81–5.70(m,3H),5.55(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),5.40(dd,J＝12.0,6.2Hz,3H),5.30(s,1H),4.98(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),4.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.69(dd,J＝4.9,1.8Hz,2H),4.31(d,J＝6.1Hz,1H),4.11(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),4.03(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),3.98(d,J＝6.2Hz,1H),3.93(s,1H),3.91–3.85(m,1H),3.82(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.77–3.71(m,1H),3.59(ddd,J＝11.3,8.7,4.8Hz,1H),3.49(d,J＝9.9Hz,1H),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.30(d,J＝2.1Hz,1H),3.23(t,J＝9.0Hz,1H),2.88(d,J＝2.9Hz,1H),2.66(d,J＝13.8Hz,3H),2.52(t,J＝6.0Hz,1H),2.31(d,J＝3.4Hz,2H),2.28(d,J＝8.3Hz,3H),2.20(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.05(s,1H),1.99(d,J＝7.8Hz,1H),1.92(dd,J＝12.5,3.5Hz,1H),1.87(s,3H),1.77(d,J＝11.8Hz,1H),1.58(dd,J＝12.3,6.6Hz,2H),1.53(d,J＝8.7Hz,1H),1.49(s,3H),1.46(s,1H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(s,1H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,9H),0.85(d,J＝11.9Hz,1H).
飞行时间质谱仪(MALDI-TOF)分析[MH]+886.426
对比例1
按照实施例1的方法进行，所不同的是，在步骤(1)中不对水分进行处理而直接进行羟基保护反应。最终得到白色固体796g(0.79mol)。
用HPLC测得步骤(2)所得溶液中式(2)所示化合物的含量为91重量％，副产物含量为9重量％；计算甲维盐的收率为79％。
核磁共振氢谱：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.3Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.03–6.95(m,1H),5.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.81–5.70(m,3H),5.55(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),5.40(dd,J＝12.0,6.2Hz,3H),5.30(s,1H),4.98(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),4.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.69(dd,J＝4.9,1.8Hz,2H),4.31(d,J＝6.1Hz,1H),4.11(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),4.03(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),3.98(d,J＝6.2Hz,1H),3.93(s,1H),3.91–3.85(m,1H),3.82(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.77–3.71(m,1H),3.59(ddd,J＝11.3,8.7,4.8Hz,1H),3.49(d,J＝9.9Hz,1H),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.30(d,J＝2.1Hz,1H),3.23(t,J＝9.0Hz,1H),2.88(d,J＝2.9Hz,1H),2.66(d,J＝13.8Hz,3H),2.52(t,J＝6.0Hz,1H),2.31(d,J＝3.4Hz,2H),2.28(d,J＝8.3Hz,3H),2.20(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.05(s,1H),1.99(d,J＝7.8Hz,1H),1.92(dd,J＝12.5,3.5Hz,1H),1.87(s,3H),1.77(d,J＝11.8Hz,1H),1.58(dd,J＝12.3,6.6Hz,2H),1.53(d,J＝8.7Hz,1H),1.49(s,3H),1.46(s,1H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(s,1H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,9H),0.85(d,J＝11.9Hz,1H).
飞行时间质谱仪(MALDI-TOF)分析[MH]+886.426
实施例2
(1)羟基保护反应：用7300ml二甲苯溶剂溶解872g(约1mol)阿维菌素B1，检测其中水分含量为约500ppm，然后向所得溶液中加入182g 5A分子筛静置24h，检测水分含量变为40ppm，然后进行固液分离。将所得液体降温至约-20℃并控制反应体系维持该温度，滴加0.4mol氯乙酸烯丙酯，搅拌反应0.8h后，再耗时约1小时缓慢滴加氯甲酸烯丙酯0.5mol和三乙胺2mol，加入完毕后反应0.5h，用HPLC检测阿维菌素B1的残留量后继续缓慢补加氯甲酸烯丙酯0.2mol，补加完毕后检测残留量低于2％，停止反应，此时得到式(1)所示化合物的溶液。
(2)氧化反应：停止制冷，滴加2mol二甲亚砜和1.5mol三乙胺的混合液，搅拌8min，然后缓慢加入固体光气(1mol磷酸苯酯二酰氯溶解于150mL二甲苯所得溶液)，耗时0.8h滴加完毕，此时温度已升温至T＝0℃。再调节温度至-10℃保温反应1.5h，然后用HPLC测样得到步骤(1)所得化合物的残留小于1％，得到式(2)所示化合物的溶液，取样待检。
(3)胺化反应：停止温度控制，在室温下加入六甲基二硅氮烷3mol，搅拌30min后，加入催化剂醋酸锌0.03mol，然后保温在70℃下反应3h，HPLC检测式(2)所示化合物的残留小于1％，得到式(3)所示化合物的溶液。
(4)还原反应：降温至约0℃时加入700ml无水甲醇，继续降温到约-15℃时耗时2小时缓慢加入1.4molNaBH3CN，加入过程中使反应温控制在-10℃以下，加完后继续反应30min，然后取样进行HPLC检测，测得式(3)所示化合物残留小于2％，得到式(4)所示化合物的溶液。
(5)脱保护反应：加入350ml甲醇，再加入0.006mol催化剂四三苯基磷钯，再加入0.4mol的NaBH3CN，NaBH3CN的加入过程要缓慢并控制温度在-5℃以下，然后在约-4℃保温反应4h，用HPLC检测式(4)所示化合物的残留小于1％。
(6)缓慢加入12重量％的醋酸调节溶液的pH值约为6，再加入18重量％的NaOH溶液调节溶液的pH值约为7，静置分层取有机相，并用等体积甲苯萃取水相，合并有机相。检测所得有机相中式(5)所示化合物的含量为0.91mol，加入1mol苯甲酸，常温搅拌1h后，用HPLC外标法测得溶液中甲维盐的含量为85重量％，加热减压旋干得到白色固体909g(约0.9018mol)。
用HPLC外标法定量计算步骤(2)所得溶液中式(2)所示化合物的含量为98.1重量％，副产物含量为0.9重量％。
计算得甲维盐的收率90.18％。
核磁共振氢谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.3Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.03–6.95(m,1H),5.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.81–5.70(m,3H),5.55(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),5.40(dd,J＝12.0,6.2Hz,3H),5.30(s,1H),4.98(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),4.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.69(dd,J＝4.9,1.8Hz,2H),4.31(d,J＝6.1Hz,1H),4.11(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),4.03(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),3.98(d,J＝6.2Hz,1H),3.93(s,1H),3.91–3.85(m,1H),3.82(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.77–3.71(m,1H),3.59(ddd,J＝11.3,8.7,4.8Hz,1H),3.49(d,J＝9.9Hz,1H),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.30(d,J＝2.1Hz,1H),3.23(t,J＝9.0Hz,1H),2.88(d,J＝2.9Hz,1H),2.66(d,J＝13.8Hz,3H),2.52(t,J＝6.0Hz,1H),2.31(d,J＝3.4Hz,2H),2.28(d,J＝8.3Hz,3H),2.20(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.05(s,1H),1.99(d,J＝7.8Hz,1H),1.92(dd,J＝12.5,3.5Hz,1H),1.87(s,3H),1.77(d,J＝11.8Hz,1H),1.58(dd,J＝12.3,6.6Hz,2H),1.53(d,J＝8.7Hz,1H),1.49(s,3H),1.46(s,1H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(s,1H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,9H),0.85(d,J＝11.9Hz,1H).
飞行时间质谱仪(MALDI-TOF)分析[MH]+886.426
实施例3
(1)羟基保护反应：用6200ml苯溶剂溶解872g(约1mol)阿维菌素B1(B1a的含量为94重量％，B1b的含量为2.5重量％，以下实施例和对比例均相同)，检测其中水分含量为约700ppm，然后向所得溶液中加入354g3A分子筛静置24h，检测水分含量变为60ppm，然后进行固液分离。将所得液体降温至约-30℃并控制反应体系维持该温度，滴加0.6mol氯甲酸苄酯，搅拌反应1.2h后，再耗时约1小时缓慢滴加氯甲酸烯丙酯0.4mol和吡啶2.5mol，加入完毕后反应1.2h，用HPLC检测阿维菌素B1的残留量后继续缓慢补加氯甲酸烯丙酯0.1mol，补加完毕后检测残留量低于2％，停止反应，此时得到式(1)所示化合物的溶液。
(2)氧化反应：停止制冷，滴加3mol二甲亚砜和2.5mol吡啶的混合液，搅拌15min，然后缓慢加入固体光气(1.5mol草酰氯溶解于150mL苯所得溶液)，耗时1.5h滴加完毕，控制温度在0℃以下。再调节温度至-10℃保温反应2.5h，然后用HPLC测样得到步骤(1)所得化合物的残留小于1％，得到式(2)所示化合物的溶液，取样待检。
(3)胺化反应：停止温度控制，在室温下加入醋酸甲胺4mol，搅拌30min后，加入催化剂氯化锌0.05mol，然后保温在80℃下反应3h，HPLC检测式(2)所示化合物的残留小于1％，得到式(3)所示化合物的溶液。
(4)还原反应：降温至约-2℃时加入900ml无水异丙醇，继续降温到约-20℃时耗时3小时缓慢加入1.6mol BH3，加入过程中使反应温控制在-10℃以下，加完后继续反应30min，然后取样进行HPLC检测，测得式(3)所示化合物残留小于2％，得到式(4)所示化合物的溶液。
(5)脱保护反应：加入450ml异丙醇，再加入0.007mol催化剂钯-碳，再加入0.6mol的，B2H6的加入过程要缓慢并控制温度在-5℃以下，然后在约-2℃保温反应3h，用HPLC检测式(4)所示化合物的残留小于1％。
(6)缓慢加入12重量％的醋酸调节溶液的pH值约为6，再加入18重量％的NaOH溶液调节溶液的pH值约为7，静置分层取有机相，并用等体积甲苯萃取水相，合并有机相。检测所得有机相中式(5)所示化合物的含量为0.92mol，加入1mol苯甲酸，常温搅拌1h后，用HPLC外标法测得溶液中甲维盐的含量为80重量％，加热减压旋干得到白色固体923g(约0.9152mol)。
用HPLC外标法定量计算步骤(2)所得溶液中式(2)所示化合物的含量为98.4重量％，副产物含量为0.8重量％。
计算得甲维盐的收率90.18％。
核磁共振氢谱:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.3Hz,2H),7.52(t,J＝7.3Hz,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.03–6.95(m,1H),5.86(d,J＝8.5Hz,1H),5.81–5.70(m,3H),5.55(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),5.40(dd,J＝12.0,6.2Hz,3H),5.30(s,1H),4.98(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),4.76(d,J＝3.2Hz,1H),4.69(dd,J＝4.9,1.8Hz,2H),4.31(d,J＝6.1Hz,1H),4.11(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),4.03(dd,J＝13.1,6.4Hz,1H),3.98(d,J＝6.2Hz,1H),3.93(s,1H),3.91–3.85(m,1H),3.82(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),3.77–3.71(m,1H),3.59(ddd,J＝11.3,8.7,4.8Hz,1H),3.49(d,J＝9.9Hz,1H),3.42(s,3H),3.40(s,3H),3.30(d,J＝2.1Hz,1H),3.23(t,J＝9.0Hz,1H),2.88(d,J＝2.9Hz,1H),2.66(d,J＝13.8Hz,3H),2.52(t,J＝6.0Hz,1H),2.31(d,J＝3.4Hz,2H),2.28(d,J＝8.3Hz,3H),2.20(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.05(s,1H),1.99(d,J＝7.8Hz,1H),1.92(dd,J＝12.5,3.5Hz,1H),1.87(s,3H),1.77(d,J＝11.8Hz,1H),1.58(dd,J＝12.3,6.6Hz,2H),1.53(d,J＝8.7Hz,1H),1.49(s,3H),1.46(s,1H),1.34(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(s,1H),1.23(d,J＝6.2Hz,3H),1.16(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,9H),0.85(d,J＝11.9Hz,1H).
飞行时间质谱仪(MALDI-TOF)分析[MH]+886.426
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种制备甲维盐的方法，所述甲维盐以式I所示结构的阿维菌素B1为原料制备得到，所述甲维盐具有式II所示结构，
其中R为甲基或乙基，
其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)在有机溶剂存在下，使用羟基保护基试剂对阿维菌素B1的5位羟基进行保护，其中，控制反应体系中的水含量为150ppm以下；
(2)在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料进行氧化反应，使4”位的羟基氧化成羰基；
(3)在胺化反应条件下，将步骤(2)所得物料与胺化试剂接触，使得4”位羰基胺化为亚甲氨基；
(4)在还原反应条件下，将步骤(3)所得物料与第一还原剂进行接触，使得4”位亚甲氨基还原为甲氨基；
(5)脱除5位羟基的保护基；
(6)将步骤(5)所得物料的pH值调节至7-8后，再与苯甲酸接触反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，控制反应体系中的水含量为100ppm以下；
优选地，所述控制反应体系中的水含量的方法包括：在反应之前，将反应原料的一种或多种与干燥剂接触；
优选地，将含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液与干燥剂接触，或者，将所述有机溶剂与干燥剂接触；
优选地，所述干燥剂的用量为含有所述有机溶剂和阿维菌素B1的溶液中所含水的重量的10-100倍，所述接触的时间为12-36小时；
优选地，所述干燥剂选自4A分子筛、3A分子筛和5A分子筛中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤(1)中，所述有机溶剂为C6-C12的芳香族有机溶剂；
优选地，所述溶剂的用量的摩尔量为所述阿维菌素B1的摩尔量的25倍以上。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(1)中，羟基保护反应的条件包括：反应温度为-35℃～-15℃，反应时间为2-4小时；
优选地，所述羟基保护反应在第一有机碱的存在下进行，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述羟基保护基试剂的用量为1-1.2摩尔份，所述第一有机碱的用量为1-3摩尔份；
优选地，连续或分批地添加所述羟基保护基试剂；
优选地，所述羟基保护基试剂选自氯甲酸烯丙酯、氯乙酸烯丙酯和氯甲酸苄酯中的一种或多种；
更优选地，所述第一有机碱选自四甲基乙二胺、三乙胺、三甲胺、三丁胺和吡啶中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(2)中，所述氧化反应条件包括：反应温度为-25～0℃，反应时间为2-12小时；
优选地，所述氧化反应的过程包括：在氧化反应条件下，将步骤(1)所得物料在第二有机碱、氧化剂和助氧化剂的存在下进行氧化反应；
优选地，所述氧化反应的过程包括：在氧化反应温度下向步骤(1)所得溶液中滴加氧化剂和第二有机碱，搅拌5-20min后，再耗时0.8-1.2小时滴加助氧化剂，之后控制温度低于-10℃进行反应1.5-2.5小时；
更优选地，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述第二有机碱的用量为1-3摩尔份，所述氧化剂的用量为1-5摩尔份，所述助氧化剂的用量为0.5-2摩尔份；
更优选地，所述第二有机碱选自四甲基乙二胺、三乙胺、三甲胺、三丁胺和吡啶中的一种或多种，所述氧化剂为二甲亚砜、氯铬酸吡啶，所述助氧化剂选自三氯甲基碳酸酯、磷酸苯酯二酰氯、草酰氯和三氟醋酸酐中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(3)中，所述接触在胺化催化剂的存在下进行；
优选地，所述胺化反应条件包括：反应温度为40-90℃，反应时间为2-10小时；
优选地，所述胺化反应的过程包括：在室温下向步骤(2)所得溶液中加入胺化试剂，搅拌反应20-40min后加入胺化催化剂，然后在40-90℃下进行胺化反应2-10小时；
更优选地，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述胺化试剂的用量为2-5摩尔份，所述胺化催化剂的用量为0.005-0.05摩尔份；
更优选地，所述胺化试剂选自七甲基二硅氮烷、六甲基二硅氮烷、醋酸胺、醋酸甲胺和盐酸甲胺中的一种或多种，所述胺化催化剂选自三氟乙酸锌、氯化锌和醋酸锌中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(4)中，所述还原反应在第一极性溶剂存在下进行；
优选地，所述还原反应的过程包括：向步骤(3)所得物料中添加所述第一极性溶剂，然后在-20～-5℃下将反应物料与第一还原剂接触1-5小时；
更优选地，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述第一极性溶剂的用量为8-20摩尔份，所述第一还原剂的用量为1-2摩尔份；
更优选地，所述第一极性溶剂选自C1-C8的烷基醇，所述第一还原剂选自NaBH4、NaBH3CN、BH3、B2H6、(RO)2BH和NaB(OAc)3中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(5)中，所述脱除5位羟基的保护基的条件包括：反应温度为-5～0℃，反应时间为1-5小时；
优选地，所述脱除5位羟基的保护基的过程包括：在第二极性溶剂和脱保护反应催化剂存在下，将步骤(4)所得物料与第二还原剂进行接触；
更优选地，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述第二极性溶剂的用量为4-10摩尔份，所述第二还原剂的用量为0.02-0.8摩尔份，所述脱保护反应催化剂的用量为0.0001-0.0081摩尔份；
更优选地，所述脱保护催化剂选自钯盐、含钯络合物和含钯多孔载体中的一种或多种，所述第二极性溶剂选自C1-C8的烷基醇，所述第二还原剂选自NaBH4、NaBH3CN、BH3、B2H6、(RO)2BH和NaB(OAc)3中的一种或多种。
9.根据权利要求1或8所述的方法，其中，在步骤(6)中，调节pH值的方式包括：先用酸调节至酸性然后用碱调节至pH值为7～8；
优选地，所述酸为8-16重量％的醋酸溶液，所述碱为10-30重量％的NaOH溶液。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤(6)中，以所述阿维菌素B1的摩尔量为1摩尔份计，所述苯甲酸的用量为0.95-1.5摩尔份。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610259371.0A CN105906677B (zh) | 2016-04-22 | 2016-04-22 | 一种制备甲维盐的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610259371.0A CN105906677B (zh) | 2016-04-22 | 2016-04-22 | 一种制备甲维盐的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105906677A true CN105906677A (zh) | 2016-08-31 |
| CN105906677B CN105906677B (zh) | 2019-06-21 |
Family
ID=56752610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610259371.0A Active CN105906677B (zh) | 2016-04-22 | 2016-04-22 | 一种制备甲维盐的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105906677B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106995476A (zh) * | 2017-05-16 | 2017-08-01 | 河北美荷药业有限公司 | 一种甲氨基阿维菌素b2苯甲酸盐的制备方法 |
| CN108484702A (zh) * | 2018-01-27 | 2018-09-04 | 湖北荆洪生物科技股份有限公司 | 一种甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法 |
| CN109134563A (zh) * | 2018-08-08 | 2019-01-04 | 河北威远生物化工有限公司 | 一种甲氨基阿维菌素关键中间体的催化合成工艺 |
| CN112694509A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-23 | 内蒙古新威远生物化工有限公司 | 基于甲维盐制备的高效离心脱盐方法及其可行性验证方法 |
| CN115073534A (zh) * | 2021-03-10 | 2022-09-20 | 吴晓明 | 一种甲维盐的合成方法 |
| CN115109103A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-09-27 | 内蒙古新威远生物化工有限公司 | 一种甲维盐的合成方法 |
| CN116237084A (zh) * | 2022-12-10 | 2023-06-09 | 河北兴柏农业科技股份有限公司 | 一种负载型三氟乙酸锌、制备方法及应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362863A (en) * | 1993-09-29 | 1994-11-08 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4"-amino avermectin compounds |
| CN103012525A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-04-03 | 哈尔滨理工大学 | 一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法 |
| CN103408622A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-11-27 | 河北美荷药业有限公司 | 一种甲氨基阿维菌素的合成方法 |
| CN105017358A (zh) * | 2015-07-31 | 2015-11-04 | 赤峰市嘉宝仕生物化学有限公司 | 一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法 |
-
2016
- 2016-04-22 CN CN201610259371.0A patent/CN105906677B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5362863A (en) * | 1993-09-29 | 1994-11-08 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of 4"-amino avermectin compounds |
| CN103012525A (zh) * | 2013-01-05 | 2013-04-03 | 哈尔滨理工大学 | 一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法 |
| CN103408622A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-11-27 | 河北美荷药业有限公司 | 一种甲氨基阿维菌素的合成方法 |
| CN105017358A (zh) * | 2015-07-31 | 2015-11-04 | 赤峰市嘉宝仕生物化学有限公司 | 一种合成甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CVETOVICH, RAYMOND J.，等: "Syntheses of 4""-epi-Amino-4""-deoxyavermectins B1", 《J. ORG. CHEM.》 * |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106995476A (zh) * | 2017-05-16 | 2017-08-01 | 河北美荷药业有限公司 | 一种甲氨基阿维菌素b2苯甲酸盐的制备方法 |
| CN108484702A (zh) * | 2018-01-27 | 2018-09-04 | 湖北荆洪生物科技股份有限公司 | 一种甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法 |
| CN108484702B (zh) * | 2018-01-27 | 2021-01-01 | 湖北荆洪生物科技股份有限公司 | 一种甲胺基阿维菌素苯甲酸盐的合成方法 |
| CN109134563A (zh) * | 2018-08-08 | 2019-01-04 | 河北威远生物化工有限公司 | 一种甲氨基阿维菌素关键中间体的催化合成工艺 |
| CN112694509A (zh) * | 2020-12-22 | 2021-04-23 | 内蒙古新威远生物化工有限公司 | 基于甲维盐制备的高效离心脱盐方法及其可行性验证方法 |
| CN115073534A (zh) * | 2021-03-10 | 2022-09-20 | 吴晓明 | 一种甲维盐的合成方法 |
| CN115073534B (zh) * | 2021-03-10 | 2023-09-19 | 吴晓明 | 一种甲维盐的合成方法 |
| CN115109103A (zh) * | 2022-07-27 | 2022-09-27 | 内蒙古新威远生物化工有限公司 | 一种甲维盐的合成方法 |
| CN116237084A (zh) * | 2022-12-10 | 2023-06-09 | 河北兴柏农业科技股份有限公司 | 一种负载型三氟乙酸锌、制备方法及应用 |
| CN116237084B (zh) * | 2022-12-10 | 2024-06-07 | 河北兴柏农业科技股份有限公司 | 一种负载型三氟乙酸锌、制备方法及应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105906677B (zh) | 2019-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105906677A (zh) | 一种制备甲维盐的方法 | |
| Guerra et al. | Synthesis, characterization, and antibacterial activity of three palladium (II) complexes of tetracyclines | |
| JP2722280B2 (ja) | 二環式アンサマイシン及び抗腫瘍剤としてのそれらの使用 | |
| EP2691395B1 (en) | Processes for preparing tofacitinib salts | |
| Miyamae et al. | Structure–activity relationship of caffeoylquinic acids on the accelerating activity on ATP production | |
| CN106008515A (zh) | 依鲁替尼的新晶型及其制备方法 | |
| NO160262B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av epimert azahomoerytromycin a samt mellom-produkt for fremstilling av dette. | |
| NO340220B1 (no) | Krystallinsk glykopyrroniumbromid | |
| Semenov et al. | Antimicrobial activity of pyrimidinophanes with thiocytosine and uracil moieties | |
| Klimešová et al. | Synthesis of 2-benzylthiopyridine-4-carbothioamide derivatives and their antimycobacterial, antifungal and photosynthesis-inhibiting activity | |
| US8889651B2 (en) | Trehalose derivatives, preparation method and uses thereof | |
| EP4059927A1 (en) | Fluorine-containing pyrazole compound and method for producing same | |
| DE60126864T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (E,Z) 3-(2-aminoethoxyimino)-androstane-6,17-dione und Analoge | |
| CN110511159B (zh) | 一种盐酸苄丝肼的合成方法 | |
| CN107935950B (zh) | 一种三唑席夫碱类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN108774188A (zh) | 一种美罗培南中间体的制备方法 | |
| CN105131037A (zh) | 一种高纯度泰地唑胺磷酸酯的制备方法 | |
| Köksal et al. | Synthesis of 3-(4-substituted benzoylmethyl)-2-benzoxazolinones and screening antimicrobial activities | |
| EP3002286B1 (en) | Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof | |
| CN108948136A (zh) | 一种赖诺普利杂质及其制备方法 | |
| CN113735924A (zh) | 一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法 | |
| CN1282638C (zh) | 使用三氟乙酸由阿卡波糖和/或阿卡波糖衍生物制备维列胺的方法 | |
| CN106632260B (zh) | 一种小分子激酶抑制剂的制备方法 | |
| CN105461618B (zh) | 甲磺酸洛美他派新晶型及其制备方法 | |
| Daidone et al. | One-step synthesis, crystallographic studies and antimicrobial activity of new 4-diazopyrazole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Qingshan Inventor after: Liu Zhongxu Inventor after: Wang Linhui Inventor after: Li Zhengming Inventor after: Bao Lianqun Inventor after: Xu Fengbo Inventor after: Wang Wenhu Inventor after: Dong Jianlan Inventor after: Lu Sen Inventor before: Li Qingshan Inventor before: Liu Zhongxu Inventor before: Wang Linhui Inventor before: Bao Lianqun Inventor before: Xu Fengbo Inventor before: Wang Wenhu Inventor before: Dong Jianlan Inventor before: Lu Sen |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180605 Address after: 051530 Hebei South Shijiazhuang City, Zhaoxian County South Park biological industrial park Applicant after: Hebei Bo Agriculture Technology Co., Ltd. Applicant after: Nankai University Address before: 051530 South Zhaoxian County Industrial Park, Zhaoxian County, Shijiazhuang, Hebei Applicant before: Shijiazhuang Xingbo Bio-Engineering Co., Ltd. Applicant before: Nankai University |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |