CN116444582A - 一种甲维盐提纯工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲维盐提纯工艺，包括如下步骤：将甲基叔丁基醚与丙酮的混合液与甲维盐溶液/含甲维盐的反应液混合，搅拌溶解后，升温至40‑50℃，保温30min，然后缓慢降温至室温，1‑2h后离心甩滤，固体用甲基叔丁基醚与丙酮的混合液淋洗后、干燥得甲维盐。本发明操作简单，仅需一次结晶工序即可完成甲维盐的纯化工作，纯化效率高，甲维盐收率高。
Description
技术领域
本发明涉及甲维盐制备技术领域，具体涉及一种甲维盐提纯工艺。
背景技术
甲维盐，全称甲氨基阿维菌素苯甲酸盐，属于阿维链霉菌代谢产物的衍生物，具有超高效、低毒(制剂近无毒)、低残留、无公害等生物农药的特点。广泛用于蔬菜、果树、棉花等农作物上的多种害虫的防治。
目前，甲维盐通常是以阿维菌素为原料，经保护反应、氧化反应、胺化反应、还原反应、脱保护反应及成盐反应生成甲维盐后，再经过多次结晶纯化而得，而目前甲维盐的结晶通常是在乙腈或丙酮溶液中进行，其存在的问题是，纯化效率低，多次结晶才能获得纯度大于等于95％的高纯度甲维盐产品，且还易降解。然而，多次结晶操作不仅影响了纯化效率，还极大的降低了甲维盐的收率。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种甲维盐提纯工艺，其操作简单，仅需一次结晶工序即可完成甲维盐的纯化工作，纯化效率高，甲维盐收率高。
为了实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
本发明提供一种甲维盐提纯工艺，包括如下步骤：
(1)将甲基叔丁基醚与丙酮的混合液中与含甲维盐的溶液、含甲维盐的反应液或含甲维盐的反应液蒸干溶剂后的产物混合，搅拌溶解后，升温至40-50℃(优选45℃)，保温，然后缓慢降温至0-15℃(优选3-12℃或8-12℃)；
(2)保温1-2h(优选1.5-1.5h)后将固体与液体分离，固体用甲基叔丁基醚与丙酮的混合液淋洗后、干燥得甲维盐。
进一步的，所述步骤(1)的保温时间为20-40分钟，优选为30分钟。
进一步的，步骤(2)中固体与液体分离的方法包括离心、过滤或抽滤。
进一步的，以甲维盐计，按甲维盐与甲基叔丁基醚与丙酮的混合液质量体积比1g∶2-4mL(优选为1g∶3ml)，向甲基叔丁基醚与丙酮的混合液中加入含甲维盐的溶液或含甲维盐的反应液。
进一步的，所述含甲维盐的溶液或含甲维盐的反应液中甲维盐的含量≥70％，优选为60-80％，优选为70-75％；所述含甲维盐的溶液或含甲维盐的反应液中甲维盐中的溶剂选自甲醇或乙醇。
进一步的，所述甲基叔丁基醚与丙酮的混合液中甲基叔丁醚与丙酮的体积比为1-3∶1，优选为1.2-2.7∶1，优选为1.5-2.5∶1或2.5-2.7∶1，优选为2∶1.
进一步的，所述干燥采用55℃减压干燥4-6h。
进一步的，所述干燥采用双锥干燥器、干燥箱或真空干燥箱进行。
进一步的，所述含甲维盐反应液在加入到甲基叔丁基醚与丙酮的混合液前，可以先脱除溶剂。
进一步的，所述缓慢降温的速率为1-2℃/5min。
进一步的，所述甲维盐是以阿维菌素为原料，依次经保护反应、氧化反应、胺化反应、还原反应、脱保护反应及成盐反应制备而得。
进一步的，所述甲维盐包括B1甲维盐、B2甲维盐中的一种或两种。
进一步的，本发明还提供了一种采用上述提纯工艺制备的甲维盐。
与现有技术相比，本发明所取得的有益效果如下：
本发明通过对甲维盐结晶所用溶剂进行筛选，采用甲基叔丁基醚与丙酮的混合液替换传统工艺中的单丙酮或乙腈，并通过增设淋洗工艺，其经过一次结晶操作即可获得纯度大于等于95％的甲维盐产品，极大的提高了甲维盐的纯化效率，同时还解决了因多次结晶导致的甲维盐降解，收率下降的问题。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行进一步详细的叙述。
在本发明中，甲维盐的合成方法，包括以下步骤：
步骤a、水洗：将阿维菌素100g加入到400mL二氯甲烷溶剂中，待溶解后，向其中加入水，搅拌30min后静置分层，然后收集有机层，加入无水硫酸钠10克，静置4小时，过滤，用10ml二氯甲烷洗涤；加入无水硫酸镁10g，再次静置4小时，过滤，用10ml二氯甲烷洗涤。含水量合格，得阿维菌素的二氯甲烷溶液；
步骤b、保护反应：首先将步骤a获得的阿维菌素二氯甲烷溶液降温至-20℃，然后加入保护剂氯甲酸烯丙酯16g，搅拌1h后，继续降温至-30℃以下，然后加入缚酸剂四甲基乙二胺16g，于-15℃反应6h，生成保护产物，待反应液中AVMC5-OH含量≤2％，进行下一步反应；
步骤c、氧化反应：
首先向含有保护产物的反应液中加入氧化剂二甲亚砜18g，然后降温至-25℃后，加入二氯化磷酸苯酯24g，于-15℃～-20℃搅拌反应9h，生成氧化产物AVMC4″＝O，当AVMC″4-OH含量≤1％时，氧化反应结束，得氧化产物AVMC4″＝O反应液，将所得反应液用40ml水洗涤3次，加入20g无水硫酸镁，静置8小时，过滤，备用。
步骤d、胺化反应：
将步骤c的含有氧化产物AVMB1C4″＝O反应液267mL蒸干后，加入乙酸异丙酯200mL作为反应溶剂，同时加入氨化试剂七甲基二硅氮烷32.7g与催化剂三氟乙酸锌32.3g，搅拌升温到50-60℃，于50-60℃进行胺化反应3.5h，生成甲维盐中间体AVMC4″＝NCH3，即含有中间体AVMC4″＝NCH3的反应液。
步骤e、还原、脱保护反应：
将含有AVMC4″＝NCH3的反应液冷却至0℃后，加入乙醇132mL，在N2的保护下，缓慢加入硼氢化钠2.5g，进行还原反应1h后；
继续加入乙醇64mL，并于N2的保护下，缓慢加入硼氢化钠3.5g，于0℃以下进行反应2h，生成甲氨基阿维菌素，得含有甲氨基阿维菌素的反应液；
将上述反应液蒸除大部分溶剂，得粘稠状物，加入300ml二氯甲烷复溶，用30ml水洗涤3次，加入3ml三氟乙酸回流反应3小时，用30ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤三次，30ml氯化钠溶液洗涤一次，加入20g无水硫酸钠，静置8小时，过滤，蒸除溶剂；
加入40ml乙醇，得到含有甲胺基阿维菌素的复溶液。
步骤f、成盐反应
先向含有甲氨基阿维菌素的复溶液中加入苯甲酸2.3g成盐，获得含甲维盐的反应液。
当所采用的B1甲维盐反应液是以阿维菌素B1a为原料，经上述反应制备而得，所得B1甲维盐反应液中B1a甲维盐的含量为72.7％；
当采用B2甲维盐反应液是以阿维菌素B2a为原料，经上述反应制备而得，所得B2甲维盐反应液中B2a甲维盐的含量为72.5％。
实施例1：B1甲维盐的提纯
向100mL甲基叔丁基醚与丙酮的混合液(甲基叔丁基醚与丙酮体积比2∶1)中加入50g含B1甲维盐的反应液(B1a含量为72.7％)，升温至45℃，搅拌溶解后，保温30min，然后以2℃/5min的降温速率缓慢降温至10℃，2h后离心甩滤，固体用淋洗液(本实施例淋洗液采用甲基叔丁基醚与丙酮按体积比2∶1的混合液)淋洗后，采用双锥干燥器，于55℃减压干燥5h，得B1甲维盐精品32.5g，所得B1甲维盐精品的含量为95.1％；收率为85.0％。
实施例2：B2甲维盐的提纯
向100mL甲基叔丁基醚与丙酮的混合液(甲基叔丁基醚与丙酮体积比2∶1)中加入50g含B2甲维盐的反应液(B2a含量为72.5％)，搅拌溶解后，升温至45℃，保温30min，然后以1℃/3min的降温速率缓慢降温至10℃，1.5h后离心甩滤，固体用淋洗液(本实施例淋洗液采用甲基叔丁基醚与丙酮按体积比2∶1的混合液)淋洗后，采用双锥干燥器，于55℃减压干燥5h，得B2甲维盐产品32.2g，所得B2甲维盐精品的含量为95.3％；收率为84.7％。
对比例1：传统提纯工艺
步骤1、向60mL丙酮中加入50g含B1甲维盐的反应液(B1a含量为72.7％)，搅拌溶解后，升温至45℃，保温30min，然后以2℃/5min的降温速率缓慢降温至10℃，2h后离心甩滤，得B1甲维盐湿晶，其中B1甲维盐的纯度为90.2％；
步骤2、将B1甲维盐湿晶再次加入40mL丙酮中，搅拌溶解后，升温至45℃，保温30min，然后以2℃/5min的降温速率缓慢降温至10℃，2h后离心甩滤，然后固体采用双锥干燥器，于55℃减压干燥5h，得B1甲维盐精品26.5g；
本对比例所得B1甲维盐精品的纯度为95.7％，收率为69.8％。
对比例2：采用的是甲基叔丁基醚与甲醇混合液
步骤1、向110mL甲基叔丁基醚与甲醇混合液(甲基叔丁基醚与甲醇混合液体积比为10∶1)中加入50g含B1甲维盐的反应液(B1a含量为72.7％)，搅拌溶解后，升温至45℃，保温30min，然后以2℃/5min的降温速率缓慢降温至10℃，1.5h后离心甩滤，得B1甲维盐湿晶，其中B1甲维盐的纯度为90.4％；
步骤2、将B1甲维盐湿晶再次加入84mL甲基叔丁基醚与甲醇混合液(甲基叔丁基醚与甲醇混合液体积比为10：1)中，搅拌溶解后，升温至45℃，滴加30g正己烷，保温30min，然后以2℃/5min的降温速率缓慢降温至10℃，1.5h后离心甩滤，然后固体采用双锥干燥器，于55℃减压干燥5h，得B1甲维盐精品26.3g；
本对比例所得B1甲维盐产品的纯度为95.1％，收率为68.8％。
对比例3：传统提纯工艺
一种B2甲维盐提纯工艺，包括如下步骤：
步骤1、向55mL丙酮中加入50g含B2甲维盐的反应液(含量为72.5％)，搅拌溶解后，升温至45℃，保温30min，然后以1℃/2min的降温速率缓慢降温至10℃，1.5h后离心甩滤，得B2甲维盐湿晶；其中B2甲维盐的纯度为82.3％；
步骤2、将B2甲维盐湿晶再次加入45mL丙酮中，搅拌溶解后，升温至45℃，保温30min，然后以1℃/2min的降温速率缓慢降温至10℃，1.5h后离心甩滤，然后固体采用双锥干燥器，于55℃减压干燥5h，得B2甲维盐精品27.4g；
本对比例所得B2甲维盐产品的纯度为90.9％，收率为68.7％。
以上所述实施方式仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域一般技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (10)
1.一种甲维盐提纯工艺，其特征在于包括如下步骤：
(1)将甲基叔丁基醚与丙酮的混合液与含甲维盐的溶液、含甲维盐的反应液或含甲维盐的反应液蒸干溶剂后的产物混合，搅拌溶解后，升温至40-50℃，保温，然后缓慢降温至0-15℃；
(2)保温1-2h后将固体与液体分离，固体用甲基叔丁基醚与丙酮的混合液淋洗后、干燥得甲维盐。
2.根据权利要求1所述的甲维盐提纯工艺，其特征在于步骤(2)中固体与液体分离的方法包括离心、过滤或抽滤。
3.根据权利要求1所述的甲维盐提纯工艺，其特征在于以甲维盐计，按甲维盐与甲基叔丁基醚与丙酮的混合液质量体积比1g：2-4mL，向甲基叔丁基醚与丙酮的混合液中加入含甲维盐的溶液或含甲维盐的反应液。
4.根据权利要求1所述的甲维盐提纯工艺，其特征在于所述含甲维盐的溶液或含甲维盐的反应液中甲维盐的含量≥70％；所述含甲维盐的溶液或含甲维盐的反应液中甲维盐中的溶剂选自甲醇或乙醇。
5.根据权利要求1所述的甲维盐提纯工艺，其特征在于所述甲基叔丁基醚与丙酮的混合液中甲基叔丁醚与丙酮的体积比为1-3：1。
6.根据权利要求1所述的甲维盐提纯工艺，其特征在于所述干燥采用55℃减压干燥4-6h；所述干燥采用双锥干燥器、干燥箱或真空干燥箱进行。
7.根据权利要求1所述的甲维盐提纯工艺，其特征在于所述含甲维盐反应液在加入到甲基叔丁基醚与丙酮的混合液前，可以先脱除溶剂。
8.根据权利要求1所述的甲维盐提纯工艺，其特征在于所述缓慢降温的速率为1-2℃/5min。
9.根据权利要求1所述的甲维盐提纯工艺，其特征在于所述甲维盐是以阿维菌素为原料，依次经保护反应、氧化反应、胺化反应、还原反应、脱保护反应及成盐反应制备而得；所述甲维盐包括B1甲维盐、B2甲维盐中的一种或两种。
10.根据权利要求1-9任一项所述的提纯工艺制备得到的甲维盐。
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