CN113717094A - 一种制备甲哌卡因的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备甲哌卡因的方法，属于药物合成技术领域，包括以下步骤：以2‑哌啶甲酸为原料，在碱性环境下以DMSO为溶剂，以多聚甲醛为碳源，通过甲基化反应合成中间体1；中间体1进行酸化后，再经氯代反应得到中间体2；中间体2和2,6‑二甲基苯胺经缩合反应得到甲哌卡因。本发明的有益效果是：采用以2‑哌啶甲酸为原料，在碱性环境下以DMSO为溶剂，以多聚甲醛为碳源，通过碱性环境下甲基化反应、酸性条件下的氯代反应和缩合反应的合成路线制备甲哌卡因，新路线不产生双甲基化的杂质，工艺杂质少，步骤短；规避掉了原路线哌啶出现保护不彻底，自身缩合的风险；甲基化反应使用DMSO作溶剂，多聚甲醛为碳源，原料利用率高，更绿色环保，反应更彻底。

Description

一种制备甲哌卡因的方法
技术领域：
本发明属于药物合成技术领域，更具体地涉及一种制备甲哌卡因的方法。
背景技术
盐酸甲哌卡因化学名称为：N-(2,6-二甲基苯基)-1-甲基-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，是一种氨基类局部麻醉剂。它作用于感觉及运动神经纤维，见效快。由于其毒性小，安全范围广，渗透力高，作用时间相对较短等特点，已在欧美、日韩等国家广泛使用。此药在老年人硬膜外麻醉中，由于对肌肉神经突触释放儿茶酚胺的抑制作用较弱，对血管收缩影响较小，使麻醉后循环可以维持在平稳水平，另外渗透力强、作用时间较短的特点使麻醉效果满意及术后患者能迅速恢复下肢肌力，可缩短卧床时间。研究表明盐酸甲哌卡因在浸润、神经阻滞和硬膜外麻醉等临床应用方面的疗效达到普鲁卡因的两倍。
关于甲哌卡因的制备，《中南药学》关于“三光气法合成盐酸甲哌卡因的工艺改进”一文提到合成路线如下：
Figure BDA0003205923120000011
世界专利：WO2009089841、BR2003002250及相关的文献均采用上述的合成路线，其共性问题是最后一步甲基化得到甲哌卡因时，有双甲基化的杂质产生且纯化不易被除去。
中国专利：CN103073483A、CN103073484A都是基于上述路线实验，均对甲基化过程作出改进。其都存在第一步哌啶甲酸保护不彻底，产生自身缩合的杂质的问题，同时CN103073483A采用甲醛和甲酸作为甲基化的体系，经过实验，发现甲酸极易被氧化脱羧，放出大量的二氧化碳气体，工业化生产时存在弊端和风险；
CN103073484A采用是碳酸二甲酯(DMC)作为甲基化试剂，其优点在于原料更绿色环保，但反应效果差，碳酸二甲酯的利用率低，价格比甲醛高，原子利用率低。
发明内容：
为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了一种新的合成路线制备甲哌卡因，能够有效的解决现有工艺产生双甲基化的杂质的问题。
本发明解决上述技术问题的具体技术方案为：制备甲哌卡因的方法，包括以下步骤：
(1)以2-哌啶甲酸为原料，在碱性环境下以DMSO为溶剂，以多聚甲醛为碳源，通过甲基化反应合成中间体1；
(2)中间体1进行酸化后，再经氯代反应得到中间体2；
(3)中间体2和2,6-二甲基苯胺经缩合反应得到甲哌卡因。
进一步的，步骤(1)所述的碱性环境通过添加有机碱调节，所述有机碱为DBU或氢化钠或硼氢化钠。
进一步的，步骤(1)所述的2-哌啶甲酸与有机碱摩尔比为1:3-5。
进一步的，步骤(1)所述2-哌啶甲酸与DMSO、多聚甲醛的重量比为1:5-10:3-10。
进一步的，步骤(2)所述酸化反应为添加酸性试剂，酸性试剂为盐酸、氢溴酸的一种。
进一步的，步骤(2)所述的中间体1和酸性试剂的重量比为1:5-10。
进一步的，步骤(2)所述氯代反应的氯代反应试剂为氯化亚砜。
本发明的有益效果是：
本发明采用以2-哌啶甲酸为原料，在碱性环境下以DMSO为溶剂，以多聚甲醛为碳源，通过碱性环境下甲基化反应、酸性条件下的氯代反应和缩合反应的合成路线制备甲哌卡因，新路线不产生双甲基化的杂质，工艺杂质少，步骤短；
本发明规避掉了原路线哌啶出现保护不彻底，自身缩合的风险；
本发明的甲基化反应使用DMSO作溶剂，多聚甲醛为碳源，原料利用率高，更绿色环保，反应更彻底。
附图说明：
附图1是现有技术1的双甲基化的工艺杂质化学式结构图；
附图2是现有技术1的缩合杂质杂质化学式结构图；
附图3是现有技术1的缩合杂质杂质反应过程图；
附图4是本发明工艺流程图；
具体实施方式：
在本发明的描述中具体细节仅仅是为了能够充分理解本发明的实施例，但是作为本领域的技术人员应该知道本发明的实施并不限于这些细节。另外，公知的结构和功能没有被详细的描述或者展示，以避免模糊了本发明实施例的要点。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
本发明的具体实施方式：
制备甲哌卡因的方法，包括以下步骤：
(1)以2-哌啶甲酸为原料，利用碱包括DBU有机碱或氢化钠或硼氢化钠，将DMSO溶剂调至碱性，以多聚甲醛为碳源，通过甲基化反应合成中间体1，其中2-哌啶甲酸与碱摩尔比为1:3～5；所述2-哌啶甲酸与DMSO、多聚甲醛的重量比为1:5～10:3～10；
(2)中间体1利用盐酸或氢溴酸进行酸化，中间体1和酸性试剂的重量比为1:5～10；再向体系加入氯代反应试剂氯化亚砜，经过氯代反应得到中间体2；
(3)再将中间体2和2,6-二甲基苯胺进行缩合反应得到甲哌卡因。
具体的工艺步骤为：
实施例一：以2-哌啶甲酸5g为例，
(1)甲基化反应：向250ml三口烧瓶中加入2-哌啶甲酸5g，DMSO 25g，多聚甲醛15g，DBU 18.0g，物料加入完成，搅拌升温90～95℃保温6-10h；得到含有中间体1的混合液体；
一般的，混合液体还可以经盐酸淬灭，100℃水浴真空水泵减压浓缩后，加入甲苯、纯化水于40～50℃保温搅拌0.5h，继续用纯化水水洗一次，减压浓缩后，使用甲苯精制，烘干得到中间体1。收率为88.3％，中间体1的GC含量≥98％，最大单杂0.2％。
(2)酸化反应：向250ml三口烧瓶中加入中间体1、浓盐酸和甲苯升温回流1h，控温90℃以内，减压浓缩蒸出可挥发性物质，待蒸出的馏分变慢时，停止蒸馏完成酸化反应；
作为优化方案，上述酸化反应可以设置多次，多次酸化反应的浓盐酸的总重量满足：中间体1和酸性试剂的重量比为1:5。
酸化反应完成后，向体系加入氯代反应试剂氯化亚砜、甲苯，升温60～70℃，保温搅拌2～5h，检测中间体1≤1.5％，停止反应。反应毕体系经100℃水浴真空水泵减压浓缩后得到含有中间体2的固体。
(3)缩合反应：取2,6-二甲基苯胺溶于甲苯中，加入氢氧化钠，将含有中间体2的体系用甲苯稀释后，控温50～60℃缓慢滴加至装有2,6-二甲基苯胺溶于甲苯体系中，滴加完成后，保温搅拌1h；通过水解淬灭，水洗浓缩得到甲哌卡因。
实施例二：以2-哌啶甲酸5g为例，
(1)甲基化反应：向250ml三口烧瓶中加入2-哌啶甲酸5g，DMSO 50g，多聚甲醛50g，氢化钠7.8g，物料加入完成，搅拌升温90～95℃保温6-10h；得到含有中间体1的混合液体；
一般的，混合液体还可以经盐酸淬灭，100℃水浴水泵减压浓缩后，加入甲苯、纯化水于40～50℃保温搅拌0.5h，继续用纯化水水洗一次，减压浓缩后，使用甲苯精制，烘干得到中间体1。收率为88.3％，中间体1的GC含量≥98％，最大单杂0.2％。
(2)酸化反应：向250ml三口烧瓶中加入中间体1、氢溴酸和甲苯升温回流1h，控温90℃以内，减压浓缩蒸出可挥发性物质，待蒸出的馏分变慢时，停止蒸馏完成酸化反应；
作为优化方案，上述酸化反应可以设置多次，多次酸化反应的氢溴酸的重量满足：中间体1和酸性试剂的重量比为1:10。
酸化反应完成后，向体系加入甲苯和氯代反应试剂氯化亚砜，升温60～70℃，保温搅拌2～5h，检测中间体1≤1.5％，停止反应。反应毕体系经100℃水浴真空水泵减压浓缩后得到含有中间体2的固体。
(3)缩合反应：取2,6-二甲基苯胺溶于甲苯中，加入氢氧化钠，将含有中间体2的体系用甲苯稀释后，控温50～60℃缓慢滴加至装有2,6-二甲基苯胺溶于甲苯体系中，滴加完成后，保温搅拌1h；通过水解淬灭，水洗浓缩得到甲哌卡因。
实施例三：以2-哌啶甲酸5g为例，
(1)甲基化反应：向250ml三口烧瓶中加入2-哌啶甲酸5g，DMSO 40g，多聚甲醛30g，硼氢化钠5.9g，物料加入完成，搅拌升温90～95℃保温6-10h；得到含有中间体1的混合液体；
一般的，混合液体还可以经盐酸淬灭，100℃水浴水泵减压浓缩后，加入甲苯、纯化水于40～50℃保温搅拌0.5h，继续用纯化水水洗一次，减压浓缩后，使用甲苯精制，烘干得到中间体1。收率为88.3％，中间体1的GC含量≥98％，最大单杂0.2％。
(2)酸化反应：向250ml三口烧瓶中加入中间体1、氢溴酸和甲苯升温回流1h，控温90℃以内，减压浓缩蒸出可挥发性物质，待蒸出的馏分变慢时，停止蒸馏完成酸化反应；
作为优化方案，上述酸化反应可以设置多次，多次酸化反应的氢溴酸的重量满足：中间体1和酸性试剂的重量比为1:10。
酸化反应完成后，向体系加入甲苯和氯代反应试剂氯化亚砜，升温60～70℃，保温搅拌2～5h，检测中间体1≤1.5％，停止反应。反应毕体系经100℃水浴真空水泵减压浓缩后得到含有中间体2的固体。
(3)缩合反应：取2,6-二甲基苯胺溶于甲苯中，加入氢氧化钠，将含有中间体2的体系用甲苯稀释后，控温50～60℃缓慢滴加至装有2,6-二甲基苯胺溶于甲苯体系中，滴加完成后，保温搅拌1h；通过水解淬灭，水洗浓缩得到甲哌卡因。
为了更加直观的展现本发明的产品优势，特以本发明一种制备甲哌卡因的方法与现有技术1--包括以下专利：WO2009089841、BR2003002250、CN103073483A、CN103073484A，(按照国家发明专利所述的方法进行生产，以援引方式引入)，
表1：不同甲哌卡因合成工艺对于双甲基化的工艺杂质和自身缩合杂质对比
双甲基化杂质 自身缩合杂质
三光气法合成盐酸甲哌卡因 是 是
现有技术1 是 是
本发明 否 否
由上述表格数据可知：
(1)现有技术1均含有双甲基化的工艺杂质，具体的结构如附图1；
(2)现有技术1哌啶甲酸通过盐酸保护自身哌啶基团；具体地：哌啶甲酸与2,6-二甲基苯胺反应生成甲哌卡因过程中，2,6-二甲基苯胺本身为碱性，同时为促进反应彻底，通常加入一定的量的碱作为辅料。碱性环境下，哌啶甲酸分解，从而产生缩合杂质结构如附图2。
特以本发明一种制备甲哌卡因的方法与现有技术2包括以下专利：CN103073483A、CN103073484A(按照国家发明专利，所述的方法进行生产，以援引方式引入)上述专利的公开工艺均对甲基化过程作出改进。
具体地：采用甲醛、甲酸作为甲基化，或者是碳酸二甲酯(DMC)；甲酸还原时，有大量的气体产生，不利于工业化；使用碳酸二甲酯作为碳源，甲基化利用率低，同时价格较贵。
综上所述：本发明采用以2-哌啶甲酸为原料，在碱性环境下以DMSO为溶剂，以多聚甲醛为碳源，通过碱性环境下甲基化反应、酸性条件下的氯代反应和缩合反应的合成路线制备甲哌卡因，新路线不产生双甲基化的杂质，工艺杂质少，步骤短；
本发明规避掉了原路线哌啶出现保护不彻底，自身缩合的风险；
本发明的甲基化反应使用DMSO作溶剂，多聚甲醛为碳源，原料利用率高，更绿色环保，反应更彻底。

Claims (7)

1.一种制备甲哌卡因的方法，其特征是包括以下步骤：
(1)以2-哌啶甲酸为原料，在碱性环境下以DMSO为溶剂，以多聚甲醛为碳源，通过甲基化反应合成中间体1；
(2)中间体1进行酸化后，再经氯代反应得到中间体2；
(3)中间体2和2,6-二甲基苯胺经缩合反应得到甲哌卡因。
2.根据权利要求1所述的制备甲哌卡因的方法，其特征在于：步骤(1)所述的碱性环境通过添加碱调节，所述碱为DBU或氢化钠或硼氢化钠。
3.根据权利要求2所述的制备甲哌卡因的方法，其特征在于：步骤(1)所述的2-哌啶甲酸与碱摩尔比为1:3～5。
4.根据权利要求1所述的制备甲哌卡因的方法，其特征在于：步骤(1)所述2-哌啶甲酸与DMSO、多聚甲醛的重量比为1:5～10:3～10。
5.根据权利要求1所述的制备甲哌卡因的方法，其特征在于：步骤(2)所述酸化反应为添加酸性试剂，酸性试剂为盐酸、氢溴酸的一种。
6.根据权利要求1所述的制备甲哌卡因的方法，其特征在于：步骤(2)所述的中间体1和酸性试剂的重量比为1:5～10。
7.根据权利要求1所述的制备甲哌卡因的方法，其特征在于：步骤(2)所述氯代反应的氯代反应试剂为氯化亚砜。
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