CN110183374A - 一种盐酸多奈哌齐中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的主要中间体5,6‑二甲氧基‑2‑[（4‑哌啶基）甲基]‑2,3‑二氢‑1‑茚酮盐酸盐的制备方法。该方法包括如下步骤：以甲苯为反应溶剂，把5,6‑二甲氧基‑2‑[（4‑哌啶基）甲基]‑2,3‑二氢‑1‑茚酮加入到甲苯中搅拌均匀，然后加入盐酸后缓慢加热至回流分水，反应完成后降温过滤，湿品烘干得到5,6‑二甲氧基‑2‑[（4‑哌啶基）甲基]‑2,3‑二氢‑1‑茚酮盐酸盐。本方法反应中使用的原料易得，反应过程中使用的设备简单，反应条件方便操作，反应过程重现性好，得到的产品纯度高及收率高；而且溶剂可以回收套用降低原料成本，适合工业化大批量生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备技术领域，具体涉及一种盐酸多奈哌齐的主要中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
盐酸多奈哌齐是美国FDA批准的用于治疗阿尔茨海默病（AD）的药物，主要成分是5,6-二甲氧基-2-[(1-苯甲基-4-哌啶基)-甲基]-2,3-二氢-1H-茚酮盐酸盐。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，其治疗作用是可逆性的抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其它机制，包括对肽的处置、神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。
5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐是合成盐酸多奈哌齐的主要中间体，分子式为：C17H23NO3·HCl，分子量：325.83。
关于5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的合成方法，文献报道主要是5,6-二甲氧基-2-[（4-吡啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮加氢反应完毕，得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮的醇溶液不经处理直接进行下步反应，或者与氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐。上述路线主要存在两个问题：（1）加氢反应后的5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐的醇溶液直接进行下步反应时，因为5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐不进行纯化和析晶处理，导致下步反应收率较低；还有，下步反应需要在碱性条件下反应，但加氢步骤含有大量的醋酸，导致下步反应时需要用到大量的碱先中和酸，才能形成碱性环境。（2）用氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐酸盐，氯化氢气体价格30元/kg左右，价格比较高；因氯化氢气体需要用钢瓶存放，所以需要有资质的运输车进行运输，进一步推高了生产成本。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法。
本发明的制备方法生产安全可靠，反应中使用的原料易得，反应过程中使用的设备简单，反应条件方便操作，反应过程重现性好，得到的产品质量高及收率高；而且生产成本低，为制备高质量的盐酸多奈哌齐提供了质量保障，适合工业化大批量生产。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：以甲苯为反应溶剂，把5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮加入到甲苯中搅拌均匀，然后加入盐酸后缓慢加热至回流分水，反应完成后降温过滤，湿品烘干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐。
反应方程式：
。
上述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法中，所述盐酸质量百分比浓度为30-37%。
优选的，上述的的5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法中，所述盐酸质量百分比浓度为34-36%。
上述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法中，所述盐酸和5,6-二甲氧基-2-[(4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮的重量比为0.4-1.2:1。
上述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法中，所述的甲苯和5,6-二甲氧基-2-[(4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮的重量比为4-10:1。
上述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法中，所述过滤温度为5-20℃。
上述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法中，所述溶剂甲苯可以蒸馏后套用到下批次投料中，所述甲苯的蒸馏方法可以为常压蒸馏，蒸馏后的甲苯水分应小于1%。甲苯回收率应可高达95%。
回收甲苯套用到下批次反应中时，根据回收甲苯量按照工艺中甲苯量进行补加。
上述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，详细步骤为：
（1）2500g甲苯和5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮500g及浓度35%的盐酸250g，依次加入到5000ml反应瓶中，搅拌均匀；
（2）缓慢加热至反应液开始回流分水；
（3）分水完毕后，降温至15-20℃；
（4）过滤，抽干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐湿品；
（5）湿品烘干得到532.8g，收率为94.64%，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.82%。
（6）母液中甲苯蒸馏后套用到下批次投料中。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，所得5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐液相纯度高达99.7%以上，高纯度的中间体有利于后续制备盐酸多奈哌齐质量的提高和稳定。
（2）本发明的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，避免了文献报道的氯化氢的乙酸乙酯溶液成盐酸盐的方法；避免了氯化氢的使用及配制氯化氢的乙酸乙酯溶液的繁琐。
（3）本发明的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，使用盐酸进行成盐，原料廉价，降低了产品成本。
（4）本发明的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，反应过程中没有副产物产生，过滤所得母液中溶剂甲苯蒸馏后可以再进行套用，甲苯回收率应可高达95%，生产中安全和环保，又降低了生产成本。
（5）本发明的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，所得5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐收率高达94.5%以上，反应过程中使用的设备简单，反应条件方便操作；适合工业化大批量生产。所得5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐质量稳定。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
（1）2500g甲苯和5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮500g及浓度35%的盐酸250g，依次加入到5000ml反应瓶中，搅拌均匀；
（2）缓慢加热到反应液开始回流分水；
（3）分水完毕后，降温至15-20℃；
（4）过滤，抽干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐湿品；
（5）湿品烘干得到532.8g产品，收率为94.64%，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.82%。
实施例2
（1）3000g甲苯和5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮500g及浓度为34%的盐酸450g，依次加入到5000ml反应瓶中，搅拌均匀；
（2）缓慢加热到反应液开始回流分水；
（3）分水完毕后，降温至10-15℃；
（4）过滤，抽干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐湿品；
（5）湿品烘干得到536.8g产品，收率为95.35%，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.84%。
（6）母液中甲苯进行常压蒸馏，得到回收甲苯2195g，回收率95.4%，检测水分0.86%；回收甲苯套用到实施例3中。
实施例3
（1）2195g回收甲苯和105g新甲苯混合，加入到5000ml反应瓶中，搅拌均匀后加入5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮500g和浓度36%的盐酸300g；
（2）缓慢加热到反应液开始回流分水；
（3）分水完毕后，冰水降温至5-10℃；
（4）过滤，抽干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐湿品；
（5）湿品烘干得到536.1g产品，收率为95.20%，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.82%。
（6）母液中甲苯进行常压蒸馏，得到回收甲苯2210g，回收率96.1%，检测水分0.82%；回收甲苯套用到实施例4中。
实施例4
（1）2210g回收甲苯和90g新甲苯混合，加入到5000ml反应瓶中，搅拌均匀后加入5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮500g和浓度36%的盐酸300g；
（2）缓慢加热到反应液开始回流分水；
（3）分水完毕后，冰水降温至10-15℃；
（4）过滤，抽干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐湿品；
（5）湿品烘干得到535.8g产品，收率为95.16%，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.76%。
（6）母液中甲苯进行常压蒸馏，得到回收甲苯2205g，回收率95.9%，检测水分0.91%；回收甲苯套用到下批次投料中。
Claims (8)
1.一种盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法,包括如下步骤：以甲苯为反应溶剂，把5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮加入到甲苯中搅拌均匀，然后加入盐酸后缓慢加热至回流分水，反应完成后降温过滤，湿品烘干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述盐酸质量百分比浓度为30-37%。
3.根据权利要求2所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述盐酸质量百分比浓度为34-36%。
4.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述盐酸和5，6-二甲氧基-2-[(4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮的重量比为0.4-1.2:1。
5.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述的甲苯和5，6-二甲氧基-2-[(4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮的重量比为4-10:1。
6.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述过滤温度为5-20℃。
7.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述溶剂甲苯可以蒸馏后套用到下批次投料中，所述甲苯的蒸馏方法可以为常压蒸馏，蒸馏后的甲苯水分应小于1%。
8.根据权利要求1所述的盐酸多奈哌齐中间体5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐的制备方法，其特征在于，详细步骤为：
（1）2500g甲苯和5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮500g及浓度35%的盐酸250g，依次加入到5000ml反应瓶中，搅拌均匀；
（2）缓慢加热至反应液开始回流分水；
（3）分水完毕后，降温至15-20℃；
（4）过滤，抽干得到5,6-二甲氧基-2-[（4-哌啶基）甲基]-2,3-二氢-1-茚酮盐酸盐湿品；
（5）湿品烘干得到532.8g，收率为94.64%，按照高效液相色谱法检测液相纯度99.82%；
（6）母液中甲苯蒸馏后套用到下批次投料中。
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