JP2002528490A - 炭素環式カリウムチャンネル阻害薬 - Google Patents

炭素環式カリウムチャンネル阻害薬

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、自己免疫障害、心臓不整脈などを治療するためのカリウムチャンネル阻害薬として有用なある種の式（Ｉ）の炭素環式化合物に関する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、自己免疫障害、心臓不整脈などの治療を行うためのカリウムチャン
ネル阻害薬として有用なある種の炭素環式化合物に関する。
【０００２】 （背景技術） 全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、炎症性腸疾
患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症などの非常に広範囲の自己免疫疾
患および慢性炎症疾患ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サ
ルコイドーシス、乾癬、魚鱗癬、グレーブス（Graves）眼症などの他の障害にお
いて、免疫調節異常が存在することが明らかになっている。
【０００３】 これらの各状態の基礎的病因は全く異なっている可能性があるが、それらにお
いては共通して、多様な自己抗体および自己反応性リンパ球が出現する。そのよ
うな自己反応性は一部には、正常な免疫系が働くホメオスタシス制御が失われる
ためである可能性がある。同様に、骨髄もしくは臓器移植後に、宿主リンパ球は
外来組織抗原を認識し、抗体の産生を開始して移植片拒絶反応を生じる。
【０００４】 自己免疫または拒絶反応プロセスの最終的な結果の一つに、炎症細胞およびそ
れが放出する介在物質によって生じる組織破壊がある。ＮＳＡＩＤなどの抗炎症
薬は主として、前記介在物質の効果または分泌を遮断することで作用し、疾患の
免疫的な基礎を変えるものではない。他方、シクロホスファミドなどの細胞毒剤
は、正常応答および自己免疫応答の両方を遮断するという非特異的な形で作用す
る。実際、そのような非特異的免疫抑制剤投与を受ける患者は、自己免疫疾患に
よるのと同程度の確率で感染によって死亡する。
【０００５】 １９８３年にＵＳ ＦＤＡによって承認されたシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が
現在、移植臓器の拒絶を防止するのに使用される主要薬剤である。１９９３年に
は、ＦＫ−５０６（Prograf）が、肝臓移植における拒絶防止用にＵＳ ＦＤＡ
によって承認された。ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、身体の免疫系が様々な自然
保護因子を動員して移植物の外来蛋白を拒絶するのを阻害することで作用する。
１９９４年にＣｓＡは、重度乾癬治療用にＵＳ ＦＤＡによって承認され、アト
ピー性皮膚炎治療用に欧州規制当局によって承認された。それらは移植物拒絶と
戦う上で有効であるが、ＣｓＡおよびＦＫ−５０６は、腎毒性、神経毒性および
消化管不快感などのいくつかの望ましくない副作用を起こすことが知られている
。従って、これらの副作用を起こさない選択的免疫抑制剤の開発がなおも課題と
して残っている。カリウムチャンネル阻害薬は、その問題への解決策として有望
である。
【０００６】 カリウムチャンネルの重要性が最初に認識されたのは、ホジキンら（Hodgkin
and Huxley）がカリウムイオンがイカ巨大軸索を興奮させる電流に寄与すること
を発見したほぼ５０年前のことであった。しかしながらその分野での研究は、カ
リウムチャンネルに対する選択的高アフィニティリガンドがないために進まなか
った。しかし、組換えＤＮＡ技術ならびに単一細胞および全細胞電圧固定法の出
現によって、その分野での遅いペースに変化が生じた。カリウムチャンネルは、
現在までに発見された中で最も多様なイオンチャンネル類となった。それらは、
筋肉収縮、神経−内分泌、活動電位の頻度および期間、電解質ホメオスタシスな
らびに静止膜電位などの多くの細胞事象を調節する。
【０００７】 カリウムチャンネルはその生物物理学的・薬理的特性に従って分類されている
。それらのうちで目立ったものはＫｖ１などの電圧依存性カリウムチャンネルで
ある。Ｋｖ１類のカリウムチャンネルはさらに、チャンネルの分子配列に従って
さらにＫｖ１．１、Ｋｖ１．３、Ｋｖ１．５などに細分されている。機能的電圧
依存型Ｋ＋チャンネルは、同一または異なるサブユニットの会合によって形成さ
れるマルチマー構造として存在することができる。その現象は、Ｋ＋チャンネル
の大幅な多様性によって説明されると考えられている。しかしながら、自然Ｋ＋ チャンネルのサブユニット構成および特定のチャンネルが果たす生理的役割につ
いては、多くの場合現在も未解明である。
【０００８】 Ｋｖ１．３阻害による膜脱分極が、Ｔ細胞増殖を防止する有効な方法であるこ
とが明らかになったことから、それは多くの自己免疫状態において用途がある。
ヒトＴリンパ球の細胞膜におけるＫ＋チャンネルの阻害が、Ｔ細胞活性化におい
て重要であることが認められている細胞内Ｃａ＋＋ホメオスタシスを調節するこ
とによって免疫抑制応答を誘発する上で何らかの役割を果たすと推定されている
。
【０００９】 Ｋｖ１．３電圧依存型カリウムチャンネルは、ニューロン、血球、破骨細胞お
よびＴリンパ球において認められる。チャンディ（Chandy）研究所およびカハラ
ン（Cahalan）研究所は、Ｋｖ１．３チャンネル遮断が免疫抑制応答を誘発する
という仮説を提案している（Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; De
coursey et al., Nature, 307, 465, 1984）。しかしながら、彼らの試験で用い
たＫ＋チャンネル遮断薬は非選択的であった。サソリ毒で認められるペプチドで
あるペプチドメガトキシンを用いた研究依然には、この仮説を調べるためのＫｖ １．３チャンネルの特異的阻害薬がなかった。ある研究所（Price et al., Proc
. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 10171, 1989）によってカリブドトキシンがヒト
Ｔ細胞においてＫｖ１．３を遮断する可能性のあることが示されたが、カリブド
トキシンはその後、ヒトＴリンパ球において４種類の異なるＫ＋チャンネル（Ｋ ｖ １．３と３種類の異なる小伝導率Ｃａ＋＋活性化Ｋ＋チャンネル）を阻害する
ことが明らかになり、Ｋｖ１．３の生理的役割についてのプローブとしてのこの
毒の使用には制限があった（Leonard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89
, 10094, 1992）。他方マルガトキシン（margatoxin）は、Ｔ細胞におけるＫｖ
１．３のみを遮断し、in vitroモデルおよびin vivoモデルの両方で免疫抑制活
性を有する（Lin et al., J. Exp. Med, 177, 637, 1993）。しかしながら、こ
の化合物の治療上の有用性は、その強い毒性によって制限される。最近、上記薬
剤に対する有望な代替薬となり得るある種の化合物が報告されている（例えば、
米国特許５６７０５０４号、５６３１２８２号、５６９６１５６号、５６７９７
０５号および５６９６１５６号参照）。従来の薬剤の活性／毒性上の問題のうち
の一部については対応しているが、これらの化合物は分子量が大きくなる傾向が
あり、一般に単離が煩雑かつ労力を要する天然物合成法によって製造される。
【００１０】 心房細動（ＡＦ）は、臨床的実務において最も一般的な持続性心臓不整脈であ
り、集団の年齢が高くなるに連れてその罹患率が高くなるように思われる。現在
ＡＦは、年間１００万人のアメリカ人が罹患しており、心血管疾患による入院全
体の５％超を占め、米国で年間に８００００件を超える卒中を引き起こしている
。ＡＦが致死的な不整脈となることは希であるが、それはかなりの罹患率の原因
となっており、鬱血性心不全または血栓塞栓症発症などの合併症を生じる場合が
ある。現在使用可能医なクラスＩおよびクラスＩＩＩ抗不整脈剤はＡＦ再発率を
低下させるものであるが、心室前不整脈（ventricular proarrhythmia）などの
各種有害効果のためにその使用が制限される。現在の治療法は不十分であり、副
作用の危険性があることから、新たな治療上の方途を開発することが明らかに望
まれている。
【００１１】 クラスＩＩＩの抗不整脈薬は、重大な心臓抑制を起こすことなく活動電位期間
の選択的延長を起こす薬剤である。このクラスの利用可能な薬剤は数が限られて
いる。ソタロールおよびアミオダロンなどの例は、興味深いクラスＩＩＩ特性を
有することが明らかになっているが（Singh B. N., Vaughan Williams E. M. "A
Third Class Of Anti-Arrhythmic Action: Effects On Atrial And Ventricula
r Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac
Muscle, of MJ 1999 and AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; 39: 675-689. and
Singh B. N., Vaughan Williams E. M., "The Effect Of Amiodarone, A New An
ti-Anginal Drug, On Cardiac Muscle", Br. J. Pharmacol 1970; 39: 657-667.
）、これらは選択的クラスＩＩＩ薬剤ではない。ソタロールはさらに、心臓抑制
を引き起こし得るクラスＩＩ効果をも有し、ある種の感受性患者では禁忌である
。アミオダロンも、複数の電気生理学的作用を有することから選択的クラスＩＩ
Ｉ抗不整脈薬ではなく、副作用のために制限が厳しい（Nademanee, K. "The Ami
odarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。このクラ
スの薬剤は、心室細動の防止において有効であることが期待される。定義によれ
ば、選択的クラスＩＩＩ薬は心筋抑制やクラスＩ抗不整脈剤で認められるような
活動電位伝導阻害による不整脈誘発を起こさないと考えられる。
【００１２】 クラスＩＩＩ薬剤は、心臓の活動電位期間を延長することで心筋の不応性を高
める。理論的には、心臓活動電位の延長は、内部電流（すなわちＮａ＋またはＣ
ａ２＋電流、以下それぞれＩＮａおよびＩＣａと称する）を増強することで、あ
るいは外部再分極カリウム（Ｋ＋）電流を低下させることで得ることができる。
遅延整流（ＩＫ）Ｋ＋電流が活動電位安定期での全体的な再分極プロセスに関与
する主要な外部電流であり、一過性の外部（Ｉｔｏ）および内部整流（ＩＫ１）
Ｋ＋電流がそれぞれ再分極の急速な初期および終期に関わっている。細胞電気生
理学的試験によって、ＩＫが２種類の薬理的および動力学的に異なるＫ＋電流サ
ブタイプであるＩＫｒ（急速に活性化および失活）およびＩＫｓ（ゆっくりと活
性化および失活）からなることが明らかになっている（Sanguinetti and Jurkie
wicz, Two Components Of Cardiac Delayed Rectifier K+ Current: Differenti
al Sensitivity To Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen Physio
l 1990, 96: 195-215）。ｄ−ソタロール、ドフェチリド（dofetilide）（ＵＫ
−６８７９８）、アルモカラント（almokalant）（Ｈ２３４／０９）、Ｅ−４０
３１およびメタンスルホンアミド−Ｎ−［１’−６−シアノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシスピロ
［２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］−６−イル］モノクロライ
ドなどの現在開発中のクラスＩＩＩ抗不整脈薬は主として（専らではなくとも）
ＩＫｒを遮断する。アミオダロンはＩＫｓの遮断薬であるが（Balser J. R., Be
nnett, P. B., Hondeghem, L. M. and Roden, D. M. "Suppression Of Time-Dep
endent Outward Current In Guinea Pig Ventricular Myocytes: Actions Of Qu
inidine And Amiodarone, Circ. Res. 1991, 69: 519-529）、それはＩＮａおよ
びＩＣａをも遮断し、甲状腺機能を行い、非特異的アドレナリン遮断薬として機
能し、酵素であるホスホリパーゼの阻害薬として作用する（Nademanee, K. "The
Amiodarone Odessey", J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 20: 1063-1065）。従っ
て、それの不整脈治療方法は不確定である。開発中であることが知られているほ
とんどのクラスＩＩＩ薬剤が主としてＩＫｒを遮断する。
【００１３】 再入励起（再入）が、ヒトにおける上室性不整脈の基礎となる顕著な機序であ
ることが明らかになっている。再入励起には、緩伝導速度と十分に短い不応期と
の間で非常に重要なバランスがあって、複数の再入回路の開始および維持が同時
に共存し、ＡＦを維持できるようにする必要がある。活動電位期間（ＡＰＤ）延
長による心筋不応性の向上によって、再入性不整脈が予防ないし終結される。ｄ
−ソタロールおよびドフェチリドなどの現在開発中のほとんどの選択的クラスＩ
ＩＩ抗不整脈薬が主として（専らではなくとも）、ヒトにおける心房および心室
の両方で認められるＩＫの急速活性化成分であるＩｋｒを遮断する。
【００１４】 これらのＩｋｒ遮断薬は、伝導自体には影響を与えずに心房および心室の両方
でＡＰＤおよび不応性を高めることから、理論的にそれらはＡＦなどの不整脈治
療用の有用な候補剤を代表するものである。これらの薬剤は、低心拍数での前不
整脈のリスクを高めるという点で不利である。例えば、これらの化合物を使用す
る際には多形性心室頻拍が認められている（Roden, D. M., "Current Status of
Class III Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72: 44B-49
B）。低心拍数でのこの誇張された効果は、「逆周波数依存性」と称されてきた
が、周波数非依存性作用や周波数依存性作用とは全く異なるものである（Hondeg
hem, L. M. "Development of Class III Antiarrhythmic Agents", J. Cadiovas
c. Cardiol. 20 (Suppl. 2): S17-S22）。
【００１５】 遅延整流の緩活性化成分（Ｉｋｓ）は、心室性不整脈に関連するＩＫｒ遮断薬
の制限の一部を克服する可能性のあるものである。しかしながらそれの活性化速
度が遅いために、心房再分極におけるＩｋｓの役割は、心房の比較的短いＡＰＤ
によって制限されると可能性がある。結果的に、Ｉｋｓ遮断薬は心室性不整脈の
場合に明瞭な利点を提供し得るが、それがＳＶＴに影響する能力は小さいものと
考えられる。
【００１６】 超急速活性化遅延整流Ｋ＋電流（Ｉｋｕｒ）は、Ｋｖ１．５と称されるクロー
ンカリウムチャンネルに対する自然の相手を代表するものであると考えられてお
り、ヒト心房には存在するが、ヒト心室には存在しないように思われる。さらに
、それの活性化は迅速で失活の遅延には制限があるために、Ｉｋｕｒはヒト心房
での再分極に対して大きく寄与すると考えられている。従って、Ｋｖ１．５を遮
断する化合物であるＩｋｕｒの特異的遮断薬は、現行のクラスＩＩＩ薬剤投与時
に認められる不整脈発生性後脱分極および後天性長ＱＴ症候群の基礎となる心室
再分極における遅延を引き起こすことなく、ヒト心房における再分極を遅延させ
ることで不応期を延長することによって他の化合物の欠点を克服するものと考え
られる。
【００１７】 損傷を受けていないヒト心房心筋では、持続性外部電流ＩｓｕｓまたはＩｓｏ とも称される超急速活性化知伝整流Ｋ＋電流Ｉｋｕｒが確認されており、その電
流は、ヒト心臓から単離され、ヒト（ＨＥＫ−２９３）細胞系で安定に発現され
（Wang, Fermini and Natel, 1993, Circ Res 73: 1061-1076; Fedida et al.,
1993, Circ Res 73: 210-216; Snyders, Tamkun and Bennet, 1993, J Gen Phys
iol 101: 513-543）、最初にラット脳からクローニング（Swanson et al., 10,
Neuron 4: 929-939）された際にヒトＫ＋チャンネルクローン（ｈＫｖ１．５、
ＨＫ２）によって発現されるものと同じ特性および動力学を有する。現在市場で
は各種抗不整脈剤が入手可能であるが、十分な効力と高い安全性マージンを兼ね
備えたものは得られていない。例えば、活動電位（ｍａｘ）の上昇行程の最高速
度の選択的阻害を引き起こすボーガン−ウィリアムズ（Vaughan-Williams, "Cla
ssification Of Antiarrhythmic Drugs" In: Cardiac Arrhythmias, edited by:
E. Sandoe, E. Flensted-Jensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, pp
449-472, 1981）の分類法によるクラスＩの抗不整脈薬は、心室細動予防におい
ては不十分である。さらにそれらの薬剤は、安全性に関する問題を有する。すな
わちそれら薬剤は心筋収縮性の低下を引き起こし、インパルス伝導阻害による不
整脈を誘発する傾向を有する。それぞれクラスＩＩおよびＩＶに属するβ−アド
レナリン受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬は、その効果がある種の不整脈に
限られているか、あるいは特定の心血管疾患患者における心臓抑制性のために禁
忌であるという欠点を有する。しかしながらそれら薬剤の安全性はクラスＩの抗
不整脈薬より高い。
【００１８】 本明細書で示される心房不整脈の治療方法は、相対的に高い安全性および効力
の両方を提供し、この種の治療が最も望ましい場合に高心拍数で優先的に治療を
提供するものである。
【００１９】 （発明の開示） 本発明は、下記一般構造式Ｉの炭素環式カリウムチャンネル阻害薬に関するも
のである。
【００２０】
【化８】 本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および関連す
る害、疾患および病気の予防において有用である。本発明の範囲には、式Ｉの化
合物および医薬担体を含む医薬製剤ならびに式Ｉの化合物、１以上の免疫抑制性
化合物および医薬担体を含む医薬製剤も含まれる。
【００２１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の１実施態様は、下記構造式Ｉの化合物または医薬的に許容される塩、
結晶形または水和物である。
【００２２】
【化９】 式中、ａは単結合であるかまたはＲ４が非存在である場合には二重結合であり
、上記構造上では
【００２３】
【化１０】 によって表され；ただしｘ＋ｙ＝０の場合にはaは単結合であり； ｎは０、１、２または３であり； ｒは０または１であり； ｓは０または１であり； ｘおよびｙは独立に０、１または２であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基、 （３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （５）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （１０）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール（アリールは、未置
換であるか（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選
択される３個以下の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである）、 （１１）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルまたはピ
リルである）、 （１２）シアノ、 （１３）ニトロ、 （１４）ＣＯ２Ｈ、 （１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （１８）ＮＲ８Ｒ９、 （２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、 （２１）（ＣＯ）−アリール（アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエ
ニルまたはベンゾフェノン基であり、未置換であるかハロゲン、トリフルオロメ
チルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される２個以下の置換基で置換され
ている）、 （２２）水素、 （２３）ＯＣＦ３、 （２４）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、フ
ェニルまたはナフチルであり、未置換であるか３個以下のハロゲン置換基で置換
されている）、 （２５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９ であるか、あるいは （２６）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が隣接する炭素上にある場合に
一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒド
ロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成していても良く； Ｒ３およびＲ４は独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基（ａが単結合の場合）、 （３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、 （６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （８）シアノ、 （９）ニトロ、 （１０）ＣＯ２Ｈ、 （１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （１４）ＮＲ８Ｒ９、 （１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１６）アジド、 （１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１８）水素、 （１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ここでアルキルには環状基および非環状
基があり、それは未置換であるか （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ビニル、 （ｊ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｌ）ＣＨＯ、 （ｍ）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ）アリール（アリールは、未置換であるか （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９および （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９ からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフ
ェニルまたはナフチルと定義される）、 （ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む未置換、モノ置換またはジ置換の５員も
しくは６員の芳香族複素環と定義され；前記置換基は、 （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９および （ｒ’）融合ベンゾもしくはピリジル基 からなる群から選択されるものである）、 （ｓ）複素環（複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む３〜７員の環状で非芳香族の置換基であり；該複素環は、
未置換であるかまたは、 （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、 （ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｓ’）オキソ、 （ｔ’）融合ベンゾおよび （ｕ’）融合ピリジル基 からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている
）、 （ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、 （ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、 （ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたは （ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは未置換であるか、ある
いは （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｊ）ＣＨＯ、 （ｋ）ＣＯ２Ｈ、 （ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｏ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （ｐ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、 （ｑ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、 （ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
で定義の通りである）、 （ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
上記で定義の通りである）、 （ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
る）、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
義の通りである）、 （ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
である）および （ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（アルキニルは未置換であるか、ある
いは （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ビニル、 （ｊ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｌ）ＣＨＯ、 （ｍ）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、 （ｓ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、 （ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
で定義の通りである）、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
上記で定義の通りである）、 （ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
る）、 （ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
義の通りである）、 （ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
である）および （ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
で定義の通りである）、 （２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
上記で定義の通りである）、 （２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
る）、 （２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
義の通りである）、 （２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
である）、 （２７）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （２８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
義の通りである）、 （２９）Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９）または （３０）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） であり； Ｒ３はまた、ａが単結合であってＲ４が非存在である場合に、 （３１）オキソ、 （３２）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りで
ある）、 （３３）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通
りである）、 （３４）＝ＣＨ−アリール（アリールは上記で定義の通りである）、 （３５）＝ＣＨ２ のいずれかであることができ；あるいは Ｒ３とＲ４が一体となって、スピロ融合複素環基（複素環は上記で定義の通り
である）を形成することができるか；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成するこ
とができ；ただし、ａが二重結合の場合にはＲ４は非存在であり； Ｒ５は、 （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （４）水酸基、 （５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （７）オキソ（ａが単結合の場合） であり；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成するこ
とができ； Ｒ８およびＲ９は独立に、 （１）水素、 （２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）
、 （３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（アルケニルは上記
で定義の通りである）、 （４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定
義の通りである）、 （５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で
定義の通りである）、 （６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである
）および （７）複素環（複素環は上記で定義の通りである） からなる群から選択され； Ｒ１０は、 （１）水素、 （２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）
または （３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定
義の通りである）である。
【００２４】 好ましい実施態様は下記式ＩＩの化合物
【００２５】
【化１１】 であり、式中ｘは２であり、ｙは１である。
【００２６】 さらに別の好ましい実施態様は、 ａが単結合としてさらに定義され； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基、 （３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （５）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ（アルキルは環状もしくは直鎖である
）、 （６）アセトキシ、 （７）ニトロ、 （８）ＮＲ８Ｒ９、 （９）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ３）−アリール（アリールは、未置換であるか（
Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される３個
以下の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルである）、 （１０）水素、 （１１）（Ｏ）ｒＣＦ３、 （１２）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、２または３
である）、 （１３）（ＣＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１４）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルまたはピ
リルである）、 （１５）（ＣＯ）−アリール（アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエ
ニルまたはベンゾフェノン基であり、未置換であるか、または、ハロゲン、トリ
フルオロメチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される２個以下の置換基
で置換されている）、 （１６）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、未
置換であるか３個以下のハロゲン置換基で置換されているフェニルである）、 （１７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９ であるか、あるいは （１８）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が一体となって、融合ベンゾ、
ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−
ジオキソラン基を形成していても良く； Ｒ３およびＲ４が独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基、 （３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、 （６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、２または３で
ある）、 （７）ＣＨ２ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （８）シアノ、 （９）ベンジルオキシ、 （１０）ＣＨ２ＯＡｃ、 （１１）ＯＡｃ、 （１２）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （１３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは未置換であるか臭素で置換さ
れていても良い）、 （１４）ＮＲ８Ｒ９、 （１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１６）アジド、 （１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１８）水素、 （１９）ＣＨ２ＯＨ、 （２０）ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは未置換であるかメトキシで
モノ置換されている）、 （２１）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−フェニル（フェニルは未置換であるか臭素でモノ置換
されている）、 （２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（フェニルは未置換であるかニトロでモノ
置換されている）、 （２４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （２５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （２６）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは未置換である
か臭素もしくは−ＣＯ２ＣＨ３で置換されていても良い）、 （２７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは未置換であるかフェニルで
置換されていても良い）、 （２８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （２９）ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９または （３０）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル であり； Ｒ３はまた、Ｒ４が非存在である場合に、 （３１）オキソ、 （３２）＝ＣＨ２、 （３３）＝ＣＨ−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （３４）＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９または （３５）＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ のいずれかであることができ；あるいは Ｒ３とＲ４が一体となって、スピロ融合複素環基を形成することができ；該複
素環は （３６）オキシラン、 （３７）１，３−ジオキソラン、 （３８）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランまたは （３９）亜硫酸グリコール と定義されるか；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって融合オキシランを形成することができ； Ｒ５が、 （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （４）水酸基、 （５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、 （６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （７）オキソ（ａが単結合の場合） であり；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成するこ
とができ； Ｒ８およびＲ９が独立に、 （１）水素、 （２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルはフェニルまたはメ
トキシで置換されていても良い）、 （３）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは臭素またはメトキシで置換されていて
も良い）、 （４）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルはフェニル、メトキシ、水酸基、
ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ベンジルＳＯ３、フェニルＳＯ３またはカルボキシメチルで
置換されていても良い）、 （５）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（フェニルはニトロで置換されていても良い）
、 （７）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （８）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルはフェニルで置換され
ていても良い）、 （９）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、 （１０）フェニル、 （１１）ＳＯ２−フェニル、 （１２）ＳＯ２−ベンジル、 （１３）ＣＨ２（ＣＯ）ＣＨ３、 （１４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−ベンジル、 （１５）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−アリル、 （１６）ＣＨ２（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ３）２、 （１７）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ３）、
【００２７】
【化１２】 （２４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、 （２５）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、 （２６）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−アリル、 （２７）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３、 （２８）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、 （２９）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３および （３０）ベンジル からなる群から選択され； Ｒ１０が、 （１）水素、 （２）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしく
はＩで置換されている）または （３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである上記式ＩＩの化合物である。
【００２８】 最も好ましい実施態様は、トランス１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプ
ロプ−１−イル）シクロヘキサン、トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキ
シ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−
３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、トランス１−（Ｎ−
ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシ
フェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン、トラン
ス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンお
よびトランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
からなる群から選択される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩である
。
【００２９】 別の最も好ましい実施態様は、以下の構造式を有するエナンチオマー的に純粋
な化合物またはエナンチオマー的に豊富な化合物である。
【００３０】
【化１３】 さらに別の最も好ましい実施態様は、以下の構造式を有するエナンチオマー的
に純粋な化合物またはエナンチオマー的に豊富な化合物である。
【００３１】
【化１４】 さらに別の最も好ましい実施態様は、以下の構造式を有する化合物である。
【００３２】
【化１５】 本発明の範囲には、治療がＫｖ１．３阻害によって行われるか促進される哺乳
動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．３阻害量の式Ｉの化合物を投与
する段階を有する方法も含まれる。
【００３３】 好ましい状態には、臓器もしくは組織移植におよる抵抗性、骨髄移植によって
生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎
、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年型糖尿病もしくは最近発症の
糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原菌によって引
き起こされる感染症、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎
、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮
水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ア
クネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜
炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡
、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サル
コイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギ
ー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息
、遅発性喘息および気道高感受性、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症に
よって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷および
ロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃
腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎
炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、
ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、
神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧
血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒
球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシ
ス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光ア
レルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、
大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェ
ーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白
質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛およ
び毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿
皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こ
る臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤また
は放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機
能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白
内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ（pigentosa）、老年斑点性変性、硝子
体瘢痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症
およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引
き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロ
イコトリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎
、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物
によって引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウ
ィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝
不全、晩発性肝不全、「急性−慢性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効
果の強化、サイトメガロウイルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴
呆、外傷および慢性細菌感染などがある。最も好ましい状態は自己免疫疾患であ
る。
【００３４】 本発明の態様には、処置を必要とする患者における臓器もしくは組織の移植に
対する抵抗性または移植拒絶の予防または治療方法であって、治療上有効量の式
Ｉの化合物を投与する段階を有する方法が含まれる。処置を必要とする患者にお
ける免疫系抑制方法であって、免疫抑制量の式Ｉの化合物を投与する段階を有す
る方法も、別の実施態様である。
【００３５】 本発明はまた、医薬的に許容される担体および式Ｉの化合物または該化合物の
医薬的に許容される結晶形もしくは水和物を含む医薬製剤も含むものである。そ
の製剤の好ましい実施態様は、第２の免疫抑制剤をも含むものである。そのよう
な第２の免疫抑制剤の例としては、アザチオプリン、ブレキナールナトリウム（
brequinar sodium）、デオキシスペルグアリン、ミザリビン（mizaribine）、ミ
コフェノール酸モルホリノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびラパ
マイシン（rapamycin）があるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】 さらに別の実施態様は、治療がＫｖ１．５阻害によって実行または促進される
哺乳動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．５を阻害する上で有効な量
の式Iの化合物を投与する段階を有する方法である。好ましい実施態様は、哺乳
動物における心臓不整脈の予防または治療方法であって、治療上有効量の式Ｉの
化合物を投与する段階を有する方法である。
【００３７】 本発明の化合物は不斉中心を持ち、本発明には全ての光学異性体およびそれら
の混合物が含まれる。一方の異性体に言及する場合、それは具体的に別段の断り
がない限り、両方の異性体に当てはまるものである。
【００３８】 さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物はＺ体およびＥ体で生じる場合が
あり、その化合物の全ての形の異性体が本発明に含まれる。
【００３９】 本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別段の断りがない限り、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニルなどがある。「アル
コキシ」とは、酸素架橋を介して結合した指定数の炭素原子のアルキル基を表し
、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシなどがあ
る。以下に前記定義について説明する。「（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはシクロプロピルであることができる
。同様に、「Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
ロポキシ、ｉ−プロポキシまたはシクロプロポキシであることができる。場合に
よって、「−（Ｃ０〜Ｃ２）−アルキル−フェニル」のようにＣ０という呼称を
用いている。そのような場合、置換基はフェニル、ベンジル、１−フェニルエチ
ルまたは２−フェニルエチルのいずれかであるとする。ある種の定義では、アル
キルは１以上の置換基によって置換されていても良い。例えば、「オキソ、水酸
基およびハロゲンから選択される１個もしくは２個の置換基で置換された（Ｃ１ 〜Ｃ２）−アルキル」と記載されている定義は、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＢｒＣ
Ｈ３、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（ＯＨ）ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２（ＯＨ）、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、
ＣＨＢｒＣＨ２Ｃｌ、ＣＨＯなどを含むものである。
【００４０】 「アルケニル」は、直鎖もしくは分岐の形態の指定数の炭素原子および鎖の長
手芳香のいずれかの箇所にある１以上の不飽和の炭化水素鎖を含むものであり、
例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ジメチルペンテニルなど
があり、該当する場合にはＥ体およびＺ体を含むものである。本明細書で使用さ
れる「ハロゲン」および「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味
する。
【００４１】 具体的に別段の断りがない限り「アリール」という用語は、未置換であるかあ
るいはハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アル
キニル、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シ
アノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９ およびＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で
置換されたフェニルまたはナフチルと定義される。
【００４２】 具体的に別段の断りがない限り、本明細書で使用される「ヘテロアリール」と
いう用語は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を
有する未置換、モノ置換もしくはジ置換の５員もしくは６員の芳香族複素環であ
って前記置換基がハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケ
ニル、アルキニル、アルキルオキシ、−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フ
ェノキシ、シアノ、ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ−アルキル、ＣＯ２−アルキル、Ｃ
ＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８Ｒ９または融合（縮合ともいう）ベンゾもしくはピリジル
基であるものを含むものである。この定義の範囲に含まれるヘテロアリール基に
は、アクリジニル、カルバゾイル、シノリニル、キノキザリニル、ピラゾリル、
インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベン
ゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジ
ニル、ピリミジニルおよびピロリルであって上記で定義のように置換されている
か未置換であるものなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】 式Ｉの化合物において、ヘテロアリール基またはアリール基は、いずれかの利
用可能な炭素原子または（存在する場合には）窒素原子で上記で列記した置換基
によって置換されていても良いが、直接窒素に置換しているある種の置換基を有
する化合物は比較的不安定となる可能性があって好ましくない。ヘテロアリール
はまた、ジオキソラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニルおよびジオキサ
ニルなどの１個または２個の酸素を含む第２の５員、６員または７員環に融合し
ていても良い。ジ置換アリール基はオルト、パラまたはメタ配置であることがで
き、具体的に別段の断りがない限り、これら３種類全てが含まれるものである。
【００４４】 「複素環」とは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ
原子を含む３〜７原子の環状非芳香族置換基であって、未置換であるかあるいは
ハロゲン、水酸基、アルキル、パーフルオロアルキル、アルケニル、アルキニル
、アルキルオキシ、アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、フェニル、フェノキシ、シアノ、
ニトロ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯアルキル、ＣＯ２−アルキル、ＣＯＮＲ８Ｒ９、ＮＲ８ Ｒ９、ＮＲ８ＣＯ−アルキル、オキソ、融合ベンゾおよび融合ピリジル基からな
る群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたものと定義さ
れる。
【００４５】 医薬的に許容される塩には、金属（無機）塩および有機塩の両方が含まれ、そ
のリストは文献にある（Remington’s Pharmaceutial Sciences, 17th Edition,
pg. 1418 (1985)）。当業者には、適切な塩形は物理的および化学的安定性、流
動性、吸湿性（hydro-scopicity）および溶解度に基づいて選択されることは公
知である。当業者であれば明らかであるように、医薬的に許容される塩には、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩および硝酸塩などの無機酸
の塩あるいはリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、
クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
もしくはパモ酸塩、サリチル酸塩およびステアリン酸塩などの有機酸の塩などが
あるが、これらに限定されるものではない。同様に、医薬的に許容されるカチオ
ンには、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびア
ンモニウム（特に２級アミンを用いたアンモニウム塩）などがあるが、これらに
限定されるものではない。上記の理由による本発明の好ましい塩には、カリウム
塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびアンモニウム塩などがある。本発明の範
囲にはさらに、式Ｉの化合物の結晶形、水和物および溶媒和物も含まれる。
【００４６】 本発明の化合物の製造方法について以下の図式および実施例で説明する。別途
経路については、当業者には容易に理解できよう。これらの図式では、以下の略
称を用いている。ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム）、ＤＥＡＤ（ジエチルアジドジカルボキシレート）、ＣＤ
Ｉ（カルボニルジイミダゾール）、ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）、
Ｔｆ（トリフ）、Ｂｏｃ（ブトキシカルボニル）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミ
ド）、ＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）およびｍＣＰＢＡ（メタ−クロロ
過安息香酸）。
【００４７】
【化１６】 本発明の化合物の製造のための原料である保護された４−シアノ−４−アリー
ルシクロヘキサノン前駆体は、スウェントンらが記載・引用している手順に従っ
て製造される（Swenton, J. S.; Blankenship, R. M.; and Sanitra, R; J. Am.
Chemical Soc., 97, 4941, 1975）。一部の４−シアノ−４−アリールシクロヘ
キサノン前駆体は市販されている。好ましくは高温でのテトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）などの非プロトン性溶媒中でのＬｉＡｌＨ４によるシクロヘキシルケター
ルのニトリル基の還元によって相当するアミン誘導体を得る。得られたアミン中
間体を、トリエチルアミンなどの塩基を含むＴＨＦおよびＣＨ２Ｃｌ２などの非
プロトン性溶媒中、酸塩化物でアシル化して相当するベンズアミドを得る。購入
しない場合には酸塩化物はオキサリルクロライドまたは塩化チオニルなどの試薬
中でカルボン酸を撹拌することで製造する。別法として、標準的なカップリング
条件（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons,
New York, pp.417-424 (1992)に記載）を用いて、安息香酸とアミンとの反応に
よってアミドを製造することができる。
【００４８】 次に、希酸条件下にケタール基を脱離させる。ＨＣｌの２Ｎ ＴＨＦ溶液がこ
の変換には頻繁に使用される。これらの条件および他の条件については、マーチ
の著作に記載されている（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed.,
John Wiley & Sons, New York, pp.372-375 (1992)）。別法として、ｐ−トルエ
ンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）とともにアセトン中で撹拌することでケ
タール基を脱離させる。
【００４９】
【化１７】 ＴＨＦまたはメタノールなどの溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４ ）によってケトン基を還元して、標準的なクロマトグラフィー法によって分離可
能なアルコールのジアステレオマー混合物を得る。マーチの著作（March, J.; A
dvanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.1206
-1208 (1992)）に記載の方法に従って、ＮａＢＨ４を用いてケトンの選択的還元
を行う。
【００５０】
【化１８】 別途製造について反応図式Ｃに示してある。スウェントンら（Swenton, J. S.
; Blankenship, R. M.; and Sanitra, R; J. Am. Chemical Soc., 97, 4941, 19
75）が記載・引用している手順に従ってシアノケトンを製造する。相当するアミ
ノアルコールへの還元は、マーチの著作（March, J.; Advanced Organic Chemis
try, 4th ed., John Wiley & Sons, New York, pp.910-918 and 1206-1208 (199
2)）に記載の条件である、ＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４によって相当するアミノアルコ
ールへの還元を行う。この基質では、β（上向き）アルコールが支配的な異性体
である。反応図式Ａに記載・引用の手順を用いる酸または酸塩化物を用いたアミ
ノ基のアシル化は、基質をわずかに過剰に用いる限りにおいて非常に選択的であ
る。β−水酸基のα−水酸基への変換は、ミツノブ（Mitsunobu, Synthesis, 1-
28 (1981)）が総説を行っているミツノブ反応手順を用いて行う。
【００５１】
【化１９】 反応図式Ｄに示したように、Ｃ１でのエステルは、ピリジンなどの塩基性溶媒
中、酸塩化物とＣ１水酸基とを反応させることで製造することができる。購入品
ではない場合、酸塩化物はオキサリルクロライドもしくは塩化チオニルなどの試
薬中でカルボン酸を撹拌することで製造される。エステルは、ＨＭＰＡなどの非
プロトン性溶媒中での酸塩化物および水酸基とシアン化銀（ＡｇＣＮ）との反応
によっても製造することができる。Ｃ１スルホン酸エステル誘導体は、塩化スル
ホニル類との反応によって同様に製造される。
【００５２】 Ｃ１炭酸エステルおよびカーバメート誘導体は、Ｃ４アルコール誘導体とカル
ボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）とを最初に反応させてイミダゾールカルボニル
中間体を得て、それを次にアルコール（Ｒ４’ＯＨ）またはアミン（Ｒ４’Ｒ４ ” ＮＨ）と反応させて相当する炭酸エステルまたはカーバメート誘導体を得るこ
とで製造される。別途アプローチでは、水酸基と４−ニトロクロロホルメートと
の反応によって４−ニトロフェニルカーボネートを得て、それを次にアミンと反
応させてカーバメートを得たり、あるいはアルコールと反応させて炭酸エステル
誘導体を得ることができる。カーバメート誘導体は、市販のカルバモイルクロラ
イドまたはイソシアネートを用いても製造される。
【００５３】 Ｃ１エーテル誘導体も製造することができる。特に有用な手順では、低温、好
ましくは−７８℃で塩化メチレン中トリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ ２ Ｏ、無水トリフ酸）とアルコールを反応させて、前形成トリフレートを得る。
この溶液にアルコールを加え、反応混合物を昇温させて室温とし、反応完結する
まで撹拌を続ける。エーテルはＴＨＦなどの非プロトン性不活性溶媒中、アルコ
ール、適切なハロゲン化アルキルおよび過剰の酸化銀（Ａｇ２Ｏ）の混合物を加
熱することによっても製造することができる。特に温和なエーテル化法は、アル
コールとの２，２，２−トリクロロアセトイミデートの酸触媒反応である（Goul
et et al., Bioorg. & Med. Chem. Letts, 4, 921-926, 1994および当該文献に
引用の参考文献参照）。
【００５４】
【化２０】 反応図式Ｅには、本発明で特許請求される化合物の第３の製造方法を示してあ
る。アミノアルコール誘導体（反応図式Ｃ）のアミノ基を、アミン類の標準的な
保護基であるジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートで選択的に保護する。β−水
酸基を反転させることができ（反応図式Ｃ）、次にいずれかのアルコールを反応
図式Ｄに示した手順に従って誘導体化する。最後に、トリフルオロ酢酸などの温
和に酸性の条件下でＢｏｃ基を脱離させ、反応図式Ａに示した手順によってアミ
ンをアシル化する。
【００５５】
【化２１】 反応図式Ｆでは、公知の手順によって水酸基を相当するアミノ基に変換する。
最初に、ピリジン中あるいはトリエチルアミンもしくはピリジンを含むＴＨＦま
たは塩化メチレン中でメタンスルホニルクロライドによって、水酸基をメタンス
ルホン酸エステルとして誘導体化する。次にこの中間体を、１００℃でジメチル
ホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中でアジ化ナトリウムと反応させる。
別法として、ＴＨＦ中のアジ化リチウムを用いることができる。アジド置換は反
転を伴って起こることから、β−水酸基はα−アジド誘導体を与え、その逆も起
こる。最後に、パラジウム触媒を用いた水素化によってアジドを相当するアミノ
基に還元する。この手順および他の手順については、マーチの著作に記載されて
いる（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John Wiley & Sons,
New York, pp.428 and 1219 (1992)）。
【００５６】
【化２２】 反応図式Ｇに示したように、ピリジンなどの塩基性溶媒中、酸塩化物とＣ１ア
ミノ基との反応によってＣ１でのアミドを製造することができる。購入しない場
合には酸塩化物は、オキサリルクロライドまたは塩化チオニルなどの試薬中でカ
ルボン酸を撹拌することで製造される。アミドは、ボダンスキー（Bodanski, Th
e Practive of Peptide Synthesis, Springer, New York, (1984)）が総覧を行
っているように、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカップリング試薬を用
いることでカルボン酸から製造することもできる。Ｃ１スルホンアミド誘導体は
、スルホニルクロライドとの反応によって同様に製造される。
【００５７】 Ｃ１尿素誘導体は、最初にＣ４アミノ誘導体をカルボニルジイミダゾール（Ｃ
ＤＩ）と反応させてイミダゾールカルボニル中間体を得て、それを次にアミン（
Ｒ４’Ｒ４”ＮＨ）と反応させて相当する尿素誘導体を得る。別のアプローチで
は、アミノ基と４−ニトロクロロホルメートとの反応によって４−ニトロフェニ
ルカーバメートを得て、それを次にアミンと反応させて尿素誘導体を得ることが
できる。尿素誘導体はまた、市販のカルバモイルクロライドまたはイソシアネー
トを用いても製造される。
【００５８】 Ｃ１カーバメート誘導体が同様にして製造される。Ｃ４アミノ誘導体とカルボ
ニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって、イミダゾールカルボニル中間
体を得て、それを次にアルコールと反応させて相当するカーバメート誘導体を得
る。別のアプローチでは、アミノ基と４−ニトロクロロギ酸エステルとの反応に
よって４−ニトロフェニルカーバメートを得て、それを次にアルコールと反応さ
せる。カーバメート誘導体はまた、クロロギ酸エステルを用いても製造される。
例えば、クロロギ酸エチルとの反応によってエチルカーバメート誘導体が得られ
る。
【００５９】 Ｃ１アミノ基は、還元的アミノ化法によってアルキル化することができる。例
えば、水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリ
ウムの存在下に、アルデヒドまたはケトンとＣ１アミノ基とを反応させる。この
変換は、水素および触媒を用いて行うこともできる。
【００６０】
【化２３】 Ｃ１ケトンは、各種オレフィン化法によってオレフィンに変換することもでき
る。アルキルオレフィンまたはアリールアルキルオレフィンは、ウィティッヒの
報告（Wittig, Chem. Ber., 87, 1318 (1954)）に記載の方法に従って、リンイ
リドを用いるウィティッヒ型オレフィン化によって製造することができる。エス
テルなどの電子吸引基を有するオレフィンは、上記のようなリン酸試薬を用いる
変形型ウィティッヒ試薬によって製造される。ホーナー−エモンズ（Horner-Emm
ons）、ワズワース−エモンズ（Wadsworth-Emmons）またはウィティッヒ−ホー
ナー（Wittig-Horner）反応と一般に称されるこれらの変換については、マーチ
が総覧を行っている（March, J.; Advanced Organic Chemistry, 4th ed., John
Wiley & Sons, New York, pp.956-965 (1992)）。上記で示したエステルを含む
オレフィン生成物はさらに、当業者には公知の手順によって修飾することができ
る。二重結合は、パラジウム炭素などの触媒を用いる水素化によって還元して、
Ｃ１での異性体の混合物を得ることができる。エステル基を含む誘導体を加水分
解して相当するカルボン酸とし、公知の化学的方法によってさらに修飾すること
ができる。別法として、各種手順によってエステル基を水酸基に還元することが
できる。水酸基は、反応図式Ｄに記載の手順によって誘導体化することができる
。
【００６１】
【化２４】 反応図式Ｉでは、アルキル金属、置換アルキル金属またはグリニャル試薬をＣ
１ケトンと反応させて、Ｃ１置換ヒドロキシ誘導体を得る。シアノヒドリンは、
ＨＣＮガスを用いて製造することができるか、あるいはトリメチルシリルシアニ
ドおよびルイス酸を間接的に用い、次に加水分解することで製造することができ
る。水酸基は、反応図式Ｄに記載の手順に従ってさらに誘導体化することができ
る。本手順の変法では、メタノールおよびアンモニア中でのトリメチルシリルシ
アニドとの反応によってシアノアミン誘導体を得る。アミノ基は、反応図式Ｇに
記載の手順に従って誘導体化することができる。
【００６２】
【化２５】 反応図式Ｊでは、Ｃ１環外オレフィン誘導体（反応図式Ｈ）をハイドロボレー
ションして、Ｃ１ヒドロキシメチル誘導体を得ることができる。位置選択性を至
適化するには、９−ボラビシクロ（３．３．１）ノナン（９−ＢＢＮ）などの置
換ボラン試薬が好ましい。過酸化水素によるボラン中間体の開裂によってヒドロ
キシメチル生成物が得られ、それを反応図式Ｄに記載の手順によって誘導体化す
ることができる。別法として、それを酸化してカルボン酸とし、公知の化学的方
法によってさらに修飾することができる。
【００６３】 Ｃ１オレフィンは、化学量論量でまたは触媒的にＮ−メチルモルホリン−Ｎ−
オキサイドとともに四酸化オスミウムを用いてビスヒドロキシ化することができ
る。１級水酸基は、反応図式Ｄに示した手順に従って選択的に誘導体化すること
ができる。このビスヒドロキシ化合物のＣ１水酸基は２段階手順で脱水すること
ができる。１級水酸基をピリジン中で無水酢酸を用いるアシル化によって保護す
る。ピリジン中塩化チオニルで処理することで、図式に示したデヒドロ誘導体が
得られる。最後に、各種の温和な加水分解条件下に酢酸エステル基を脱離させる
ことができる。メタノール中炭酸カリウムとの反応が有効である。
【００６４】
【化２６】 反応図式Ｋに示したように、Ｃ１水酸基をメタンスルホニルクロライドと反応
させて、反応性メタンメタンスルホン酸エステルを得て（反応図式Ｆ）、それを
高温でヨウ化ナトリウムによって脱水する。メタクロロ過安息香酸によるエポキ
シ化によってエポキシドの混合物が得られる（αおよびβ）。水素化ホウ素ナト
リウムによるエポキシドの還元によって、転位ヒドロキシ誘導体が得られる。次
に、得られたヒドロキシ誘導体（αおよびβ）を酸化して相当するケトンとする
。クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）がこの変換には特に有効である。転位
ヒドロキシ誘導体および相当するケトンは、前述の反応図式に示した手順によっ
て誘導体化することができる。
【００６５】 用途 本発明は、実施例に記載のものなどの（それらに限定されるものではないが）
式Ｉの化合物であって、異種移植片などを含む心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、
角膜、肺、膵臓、小腸、四肢、筋肉、神経、十二指腸、小腸、膵臓島細胞などの
臓器または組織の移植による抵抗などの免疫介在疾患；小腸移植によって生じる
対宿主性移植片病；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発
性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病性ブドウ膜炎、若年型糖尿病もしくは最近
発症の糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎などの自己免
疫疾患；さらには病原菌によって引き起こされる感染症の治療および予防に関し
て哺乳動物患者において有用なものに関する。さらに別の用途には、乾癬、アト
ピー性皮膚炎、接触皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、さらには湿疹性皮膚炎、脂
漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管
炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、アクネ宇円形脱毛症などの炎症性お
よび過増殖性皮膚疾患ならびに免疫介在病の皮膚発現；角結膜炎、春季結膜炎、
ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜
上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、
フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシスなどの各種眼球疾患（自己免疫
およびその他）；花粉アレルギー、喘息（例：気管支喘息、アレルギー性喘息、
内因性喘息、外因性喘息および塵埃性喘息）、特には慢性喘息もしくは難治性喘
息（例：遅発性喘息および気道高感受性）、気管支炎などの状態を含む可逆的閉
塞性気道疾患；胃潰瘍、虚血疾患および血栓症によって引き起こされる血管損傷
、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷およびロイコトリエン
Ｂ４介在疾患に関連する腸病変などの粘膜および血管の炎症；腹腔疾患、直腸炎
、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性結腸炎などの腸の炎症
／アレルギー；消化管からは遠い症候発現を有する食品関連アレルギー疾患（例
：片頭痛、鼻炎および湿疹）；間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒
症症候群および糖尿病性腎症などの腎臓疾患；多発性筋炎、ギランバレー症候群
、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎および神経根障害など
の神経疾患；甲状腺機能亢進症およびバセドウ氏病などの内分泌疾患；赤血球糸
無形成症、無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免
疫溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全な
どの血液疾患；骨粗鬆症などの骨疾患；サルコイドーシス、肺線維症および特発
性間質性肺炎などの呼吸疾患；皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレル
ギー性過敏および皮膚Ｔ細胞リンパ腫などの皮膚疾患；動脈硬化症、アテローム
性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎および心筋症などの循環系疾
患；強皮症、ヴェグナー肉芽腫およびシェーグレン症候群などの膠原病；肥満症
；好酸球増加性筋膜炎；歯茎，歯周組織，歯槽骨および歯白質骨の病変などの歯
周病；糸球体腎炎などのネフローゼ症候群；脱毛予防または毛髪発生提供および
／または発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛；筋ジ
ストロフィー；膿皮症およびセザール症候群；アジソン氏病；保存，移植または
虚血性疾患（例：血栓症および心筋梗塞）で起こる臓器（例：心臓、肝臓、腎臓
および消化管）の虚血−再潅流損傷などの臓器損傷のような活性酸素介在疾患；
エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎および薬剤または放射線照射によって引
き起こされる大腸炎などの腸疾患；虚血性急性腎機能不全および慢性腎機能不全
などの腎臓疾患；肺−酸素または薬剤（例：パラコートおよびブレオマイシン類
）によって引き起こされる中毒症、肺癌および肺気腫などの肺疾患；白内障、鉄
沈着症、網膜炎、ピゲントーサ、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化および角膜アル
カリやけどなどの眼球疾患；皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およ
びセメント皮膚炎などの皮膚炎；ならびに歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環
境汚染（例：大気汚染）によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移お
よび高山病などの他の疾患；ヒスタミンもしくはロイコトリエン−Ｃ４放出によ
って生じる疾患；腸−、血管−または神経−ベーチェット病などのベーチェット
病ならびに口腔、皮膚、眼球、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎臓などに影響する
ベーチェット病などの治療および予防などがあり得る。さらに本発明の化合物は
、免疫原性疾患（例：自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変および硬化性胆管炎
からなる群などの慢性自己免疫肝臓疾患）、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死（
例：毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症によって引き起こされる壊
死）、Ｂウィルス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変（例：アルコール性肝硬変）な
らびに激症性肝不全、晩発性肝不全および「急性−慢性」肝不全（慢性肝臓疾患
での急性肝不全）などの肝不全のような肝臓疾患の治療および予防に有用であり
、さらには化学療法効果、サイトメガロウイルス感染特にはＨＣＭＶ感染の予防
もしくは治療活動ならびに抗炎症活性の強化など、各種疾患にも有用である。
【００６６】 本発明の化合物はさらに、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷（総称治癒、手術
およびショックなど）、慢性細菌感染およびある種の中枢神経系障害などの免疫
低下または免疫低下が関与する障害の治療にも使用可能である。
【００６７】 以下に記載の方法を用いて本発明の代表的な化合物を評価したところ、Ｋｖ１
．３アッセイおよびＫｖ１．５アッセイの両方で活性を示すことが認められたこ
とから、本発明の化合物のＫｖ１．３阻害薬および免疫抑制剤としての有用性な
らびにＫｖ１．５阻害薬および抗不整脈薬としての有用性が確認された。
【００６８】 アッセイ Ｔ細胞ＩＬ−２アッセイ 健常供血者からの末梢血管単核（ＭＮＣ）球を、フィコール-ハイパック（LSM
, Organon Teknika, Durham, NC）を用いた密度遠心によって分離し、次にノイ
ラミニダーゼ処理したヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）でロゼットとした（rosetted）
。白血球分離培地（ＬＳＭ）を用いてさらに遠心した後、ロゼット化Ｔ細胞のＳ
ＲＢＣを、塩化アンモニウム溶解緩衝液（GIBCO, Grand Island, NY）で溶解し
た。そのような精製Ｔ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Sigma, St. Louis, MO）、
１００ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸
（非必須アミノ酸ともいう）および１％ペン−ストレプ（penn-strep, GIBCO）
を補給したＲＰＭＩ １６４０培地（GIBCO）中に３×１０６／ｍＬで再懸濁し
た。細胞懸濁液を２００μＬ／ウェルで９６ウェル丸底微量培養プレート（Cost
ar）に直ちに分配した。次に、被験化合物の各種希釈液を２５μＬ／ウェルにて
３連のウェルに加え、３７℃で３０分間インキュベートした。適切なウェルにイ
オノマイシン（１２５ｎｇ／ｍＬ）およびＰＭＡ（１または５ｎｇ／ｍＬ）を加
えた。培養プレートを、５％ＣＯ２−９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて１８
〜２４時間インキュベートした。上清を取り、モノクローナル抗ＩＬ−２抗体お
よびビオチン処理ヤギ抗ＩＬ−２抗体（R&D System, Minneapolis, MNから購入
した未結合抗体）を用い、ＩＬ−２捕捉ＥＬＩＳＡによってＩＬ−２についての
アッセイを行った。ＥＬＩＳＡは、ストレプトアビジン結合ペルオキシダーゼ（
Zymed, San Francisco, CA）およびペルオキシダーゼ用基質（Sigma）で展開し
た（developed）。３連ウェルのＩＬ−２の平均ＯＤおよび単位を、組換えＩＬ
−２（Collaborative Biomedical Product, Bedford, MA）で作成した標準曲線
から計算し、結果をＴ細胞のＩＬ−２産生を５０％だけ阻害するのに要する化合
物の濃度として表した。
【００６９】 Ｔ細胞増殖アッセイ 健常供血者からの末梢血管単核球（ＭＮＣ）を、フィコール-ハイパック（LSM
, Organon Teknika, Durham, NC）を用いた密度遠心によって分離した。ＭＮＣ
を完全培地（GIBCO, Grand Island, NYから入手した５％ウシ胎仔血清、１００
ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭ可欠アミノ酸および
１％ペン−ストレプを含むＲＰＭＩ １６４０培地）で洗浄した後、７５００Ｒ
ＡＤＳで放射線照射し、完全培地に４〜４．５×１０６個／ｍＬで再懸濁した。
別のＭＮＣサンプルをノイラミニダーゼ処理したＳＲＢＣでロゼット化した。Ｌ
ＳＭをさらに遠心した後、上記ロゼットＴ細胞のヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）を塩
化アンモニウム溶解緩衝液（GIBCO, Grand Island, NY）で溶解した。完全培地
で２回洗浄後、これらの精製Ｔ細胞も完全培地に２〜２．５×１０６個／ｍＬで
再懸濁した。化合物の各種希釈液を９６ウェルの平底微量培養プレートに５０μ
Ｌ／ウェルにて３連で加えた（Costar, Cambridge, MA）。Ｔ細胞懸濁液を１０
０μＬ／ウェルで直ちにウェルに分配した。細胞を化合物とともに５％ＣＯ２−
９５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて３０分間インキュベートした後、最終濃度
０．３ｎｇ／ｍＬで２０μΛ／ウェルの抗ＣＤ３（Ortho Diagnostic, NJ）を加
え、次に５０μΛの放射線照射ＭＮＣを加えた。培養プレートを５％ＣＯ２−９
５％空気の加湿雰囲気で３７℃にて７２時間インキュベートした。トリチウム化
チミジン取り込みの測定によってＴリンパ球の増殖を評価した。培養の最後の１
８〜２４時間中に、細胞を２μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジン（NEN, Cam
bridge, MA）でパルス標識した。培養物を多サンプル回収装置（MACH-II, Walla
c, Gaithersburg, MD）を用いてガラス繊維フィルターで回収した。個々のウェ
ルに相当するフィルター円板の放射能を、標準的な液体シンチレーションカウン
ティング法（Betaplate Scint Counter, Wallac）によって測定した。３連ウェ
ルの毎分の平均カウントを計算し、Ｔ細胞のトリチウム化チミジン取り込みを５
０％だけ阻害するのに要する化合物濃度として結果を表した。
【００７０】 Ｋｖ１．３−ルビジウム流出アッセイ 約４００００部位／細胞の部位密度でＫｖ１．３チャンネルでトランスフェク
ションしたＣＨＯ細胞を９６ウェル培養プレートに入れ、イスコブ（Iscove）の
調製ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ、Ｌ−グルタミンおよびＨＥＰＥＳ含有、JRH Bi
osciences）で維持した。細胞を、グルタミン補給ＩＭＤＭ中で８６Ｒｂ＋（３
μＣｉ／ｍＬ、Dupont-NEN）とともに終夜インキュベートする。培地を吸引した
後、低Ｋ緩衝液（ｍＭ単位で６．５ＫＣｌ、１２５ＮａＣｌ、１ＣａＣｌ２、２
ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨを７．２に調節）１００μ
Ｌを各ウェルに加え、次に０．２％ＢＳＡおよび２ｍＭウアバインも含む低Ｋ緩
衝液中の被験サンプル１００μＬを加える。サンプルについて、通常のスクリー
ニング用に１μｇ／ｍＬで、あるいは被験化合物の推定ＩＣ５０の少なくとも１
／１０〜１０倍を含む各種濃度で試験を行って効力を求める。一定の前インキュ
ベーション期間後（通常は１０分間）、サンプルを吸引する。被験化合物も含有
する高Ｋ緩衝液（最終濃度、ｍＭ単位で６３．２５ＫＣｌ、６８．２５ＮａＣｌ
、１ＣａＣｌ２、２ＭｇＣｌ２、１０ＨＥＰＥＳ、ＮａＯＨによってｐＨを７．
２に調節）による細胞の脱分極によって、Ｋｖ１．３チャンネルを開く。チャン
ネルからの８６Ｒｂ＋流出を測定するため、１００μＬずつの小分けサンプルを
所定時間後に各ウェルから取り、マイクロシンチ（MicroScint）−４０（Packar
d）１００μＬを含むプレートに加えて液体シンチレーション法によってカウン
ティングを行う。次に、マイクロシンチ−４０（１００μＬ）を細胞プレートの
各ウェルに加えて、残留８６Ｒｂ＋放射能を測定する。流出カウントを細胞プレ
ートカウントに加算することで、細胞中にあった８６Ｒｂ＋の総量に関して流出
カウントを正規化する。活性は、強力なＫｖ１．３チャンネル遮断薬である（Ｉ
Ｃ５０＝１００ｐＭ）３９アミノ酸ペプチドである飽和濃度のマルガトキシン（
margatoxin）（ＭｇＴＸ）を用いて確立される流出ウィンドウの阻害％によって
求める。
【００７１】 Ｋｖ１．５−ルビジウム流出アッセイ Ｋｖ１．５８６Ｒｂ＋（カリウムイオン代用薬）流出アッセイでは、ヒトＫｖ １．５カリウムチャンネルを安定に発現するよう操作されたＨＥＫ２９３細胞を
利用する。アッセイの１〜３日前に、ポリ−Ｄ−リジンコート９６ウェルパッカ
ード培養プレート（Packard CulturPlates）に細胞を密度２５０００個／ウェル
で接種し、アッセイ前日に８６Ｒｂ＋（０．０５μＣｉ／ウェル）を負荷する。
アッセイ当日、スカトロン（Skatron）９６ウェルプレート洗浄液を用いてプレ
ートを３回洗浄し、阻害薬を含むもしくは含まない低ＫＣｌ緩衝液（１２５ｍＭ
ＮａＣｌ、６．５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、
０．０２％ウシ血清アルブミン、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２）２００μ
Ｌを各ウェルに加える。室温で１０分後、プレートを低ＫＣｌ緩衝液で１回洗浄
し、高ＫＣｌ緩衝液（ＫＣｌが６０ｍＭであり、ＮａＣｌが６５ｍＭである以外
、低ＫＣｌ緩衝液と同じ）２００μＬを適切なウェルに加えて、Ｋｖ１．５チャ
ンネルを活性化する。プレートを室温でさらに１０分間インキュベートし、その
際に各上清１００μＬを９６ウェルパッカードオプティプレート（Packard Opti
Plate）に移す。細胞プレートを直ちに低ＫＣｌ緩衝液で１回洗浄し、次に各ウ
ェルに低ＫＣｌ緩衝液１００μＬを加える。マイクロシンチ（Microscint）シン
チレーションカクテル１００μＬを、上清および細胞プレートの各ウェルに加え
、パッカードのトップカウント（TopCount）シンチレーションカウンターで放射
能を測定する。上清８６Ｒｂ＋の低下を用いて、Ｋｖ１．５カリウムチャンネル
の阻害程度を量的に表示する。
【００７２】 ジ−トリチウムコルレオライド（CORREOLIDE）（ＤｉＴＣ）結合アッセイ ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ）で発現されるＫｖ１．３またはＫｖ１．５のいず
れかへのＤｉＴＣ結合に対する化合物の効果を求めることで、化合物の活性を評
価することができる。使用するＫｖ１．３およびＫｖ１．５チャンネルはクロー
ンヒトチャンネルである。ＤｉＴＣはＬ−７６５９１０とも称され、Ｋｖ１．３
およびＫｖ１．５などのＫｖ１．ｘチャンネルに特異的に結合する天然物類縁体
である。化合物は、２０ｎＭＤｉＴＣ（１０μＭ冷リガンドを用いて非特異的結
合を決定する）およびＨＥＫ／Ｋｖ１．３膜もしくはＨＥＫ／Ｋｖ１．５膜の存
在下、１３５ｍＭ ＮａＣｌ、４．６ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ
＝７．４（トリス［ヒドロキシメチル］アミノメタン）および０．０２％ウシ血
清アルブミン（ＢＳＡ）を含む緩衝液中、所定の濃度でインキュベートする。サ
ンプルを室温で２４時間インキュベートすることで、結合を平衡に到達させる。
遊離リガンドからの結合リガンドの分離は、ＧＦ／Ｃフィルターによる濾過と１
００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）および０．０４％Ｂ
ＳＡを含む氷冷緩衝液による洗浄によって行う。サンプルにシンチレーション液
を加え、フィルターに関連する放射能を液体シンチレーション法によって測定す
る。特異的ＤｉＴＣ結合は、総結合と非特異的結合の間の差である。ある化合物
の活性は、未処理対象との比較で評価する。
【００７３】 ヒトＫｖ１．３もしくはＫｖ１．５チャンネルを発現するＨＥＫ細胞を、ＦＢ
Ｓ、ペニシリン、ストレプトマイシンおよびゲネチシン（Geneticin）を補給し
たＭＥＭが入ったバイオリアクター中でアナリティカル・バイオロジカル・サー
ビス（Analytical Biological Services）が成長させた。次に、冷凍細胞ペレッ
ト（２５リットルの細胞）の管７本を解凍し、均質化緩衝液２０ｍＬを各管に加
えた。管の内容物を５０ｍＬガラス／テフロン（登録商標）ホモジナイザーに入 れた。細胞を１０ストローク（５００ｒｐｍ）にわたって均質化し、５０ｍＬ管 に移し入れた。管を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心した（２５３×ｇ、Be ckman GPR）。上清を回収し、氷上に静置した。ペレットを計４０ｍＬの溶解緩 衝液に再懸濁させ、上記の方法に従って均質化し、ホモジネートを上記の方法に 従って遠心した。上清を前記静置上清に加えた。蓄積した上清を４℃にて４５分 間４００００ｒｐｍで遠心した（１８６０００×ｇ、Beckman 45TI）。上記の均 質化によってペレットを保存緩衝液７０ｍＬに再懸濁させた。小分けサンプルを 液体窒素を用いて急速冷凍し、−７０℃で保存した。
【００７４】 （均質化緩衝液：２５０ｍＭ ショ糖、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ Ｔｒ
ｉｓ、ｐＨ＝７．４；保存緩衝液：１００ｍＭ ＮａＣｌ、２０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ、ｐＨ＝７．４）。
【００７５】 製剤 免疫抑制剤としてこれらの化合物は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の
拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防において有用である。
【００７６】 本発明の化合物は、温血動物の身体における作用部位と有効成分化合物との接
触を行わせる手段によって、本発明に従って自己免疫疾患の治療、外来臓器移植
物の拒絶および／または関連する害、疾患および疾病の予防用に投与することが
できる。例えば投与は、経口、経皮を含む局所、眼球、口腔内、経鼻、吸入、経
膣、直腸、大槽内および非経口で行うことができる。本明細書で使用される「非
経口」という用語は、皮下、静脈、筋肉、関節内の注射もしくは注入、胸骨内お
よび腹腔内を含む投与形態を指す。
【００７７】 化合物は、個々の治療薬としてまたは治療薬との組合せとして、医薬品との併
用に利用可能な従来の手段によって投与することができる。これらは単独で投与
することができるが、一般には選択される投与経路および標準的な製薬上の実務
に基づいて選択される医薬担体とともに投与される。
【００７８】 本開示に関して温血動物とは、恒常性機序を有する動物界の生物であって、哺
乳動物および鳥類を含む。
【００７９】 投与される用量は、被投与者の年齢、健康状態および体重、疾患の程度、（行
う場合には）併用療法の種類、投与回数および所望の効果の性質によって決まる
。通常、有効成分化合物の１日用量は約１〜５００ｍｇ／日である。通常、所望
の結果を得るには１回以上の投与で１日当たり１０〜１００ｍｇが有効である。
これらの用量は、自己免疫疾患の治療、外来臓器移植物の拒絶および／または関
連する害、疾患および疾病の予防に有効な量である。
【００８０】 有効成分は、カプセル、錠剤、トローチ、糖剤、粒剤および粉剤などの固体製
剤あるいはエリキシル剤、シロップ、乳濁液、分散液および懸濁液などの液体製
剤で経口投与することができる。有効成分はまた、分散液、懸濁液または液剤な
どの無菌液体製剤で非経口的に投与することもできる。有効成分を投与するのに
やはり用いることができる他の製剤には、局所投与用の軟膏、クリーム、滴剤、
貼付剤もしくは粉剤；眼球投与用の眼科液剤もしくは懸濁液製剤、すなわち点眼
剤；吸入もしくは経鼻投与用のエアロゾル噴霧剤もしくは粉末組成物；あるいは
直腸投与もしくは経膣投与用のクリーム、軟膏、噴霧剤もしくは坐剤がある。
【００８１】 ゼラチンカプセルは、有効成分と乳糖、でんぷん、セルロース誘導体、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むものである。同様の希
釈剤を用いて、圧縮錠を製造することができる。錠剤とカプセルのいずれも、徐
放薬として製造して、長時間にわたる医薬品の連続放出を行うことができる。圧
縮錠は糖衣またはフィルムコーティングして、深いな味覚を隠蔽し、錠剤を環境
から保護したり、あるいは腸溶コーティングして、消化管で選択的に崩壊するよ
うにすることができる。
【００８２】 経口投与用液体製剤には着色剤や香味剤を含有させて、患者による許容性を高
めることができる。
【００８３】 一般に、非経口液剤には、水、好適なオイル、生理食塩水、ブドウ糖液（グル
コース）および関連する糖溶液ならびにプロピレングリコールもしくはポリエチ
レングリコールなどのグリコール類が好適な担体である。非経口投与用液剤には
好ましくは、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤および必要に応じて緩衝物質を
含有させる。単独または組合せでの重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまた
はアスコルビン酸などの酸化防止剤が好適な安定剤である。クエン酸およびそれ
の塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。さらに非経口液剤には、塩化ベ
ンザルコニウム、メチルもしくはプロピルパラベンおよびクロロブタノールなど
の保存剤を含有させることができる。
【００８４】 好適な医薬担体については、この分野での標準的な参考書に記載されている（
Remington’s Pharmaceutial Sciences, A. Osol）。
【００８５】 吸入による投与に関しては、本発明の化合物は簡便には、加圧パックもしくは
噴霧器からのエアロゾルスプレーの形で投与することができる。化合物はまた、
製剤可能な粉剤として投与することもでき、その粉剤組成物を通気粉剤吸入器を
用いて吸入させることができる。吸入における好ましい投与系は、フルオロカー
ボン類または炭化水素類などの好適な推進剤中の式Ｉの化合物の懸濁液もしくは
液剤として製剤することができる定用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾルである。
【００８６】 眼球投与の場合、適切な眼科用媒体中の適切な重量パーセントの式Ｉの化合物
の液剤もしくは懸濁液を用いて眼科製剤を製剤して、その化合物が眼球の角膜お
よび内部領域を貫通できるだけの期間にわたって化合物が眼球表面と接触した状
態が維持されるようにすることができる。
【００８７】 本発明の化合物の投与に有用な医薬製剤としては以下のものを挙げることがで
きる。
【００８８】 カプセル 標準的な２片硬ゼラチンカプセルそれぞれに粉末有効成分１００ｍｇ、乳糖１
５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填す
ることで、多数の単位カプセルを製造する。
【００８９】 軟ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油もしくはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製
し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、有効成分１００ｍｇを含む軟
ゼラチンカプセルを形成する。カプセルは洗浄および乾燥する。
【００９０】 錠剤 用量単位が有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステア
リン酸マグネシウム５ｍｇ、微結晶セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇお
よび乳糖９８．８ｍｇとなるように、従来の手順によって多数の錠剤を製造する
。適切なコーティングを施して、嗜好性を高めたり吸収を遅延させることができ
る。
【００９１】 注射剤 注射による投与に好適な非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール
中で１．５重量％の有効成分を撹拌することで製造される。この溶液を注射用水
で規定量とし、滅菌する。
【００９２】 懸濁液 各５ｍＬに微粉砕有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム１００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液ＵＳＰ１．０ｇお
よびバニリン０．０２５ｍＬが含まれるように、水系懸濁液を経口投与用に製造
する。
【００９３】 本発明の化合物を段階的にまたは別の治療薬との併用で投与する場合には、同
じ製剤を用いることができる。複数薬剤を物理的に組み合わせて投与する場合、
組み合わせる薬剤の適合性に応じて製剤および投与経路を選択しなければならな
い。そこで併用投与という用語は、２薬剤の同時または順次に、あるいは別形態
として２種類の活性成分の固定された用量の組合せとして投与することを含むこ
とが明らかである。
【００９４】 以下の実施例は、式Ｉの化合物の製造について説明するものであって、それ自
体、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の本発明を制限するものと解釈すべ
きではない。
【００９５】 実施例１ トランスおよびシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキ
シフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【００９６】
【化２７】
【００９７】 段階１：４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケ タール ４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン２０ｇ（１００．５ｍｍｏｌ）、
エチレングリコール６０ｍＬおよびＴｓＯＨ１．１０ｇのトルエン（６５ｍＬ）
溶液を１２時間還流した。反応中に生成した水をディーンスターク蒸留トラップ
を用いて除去した。反応混合物を減圧下に濃縮して溶媒を除去し、残留物をエー
テル２００ｍＬに投入した。それを水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４ で脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン：エーテルによる再結晶で精製して、標
題化合物を白色固体として得た。
【００９８】 段階２：４−アミノメチル−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコ ールケタール ４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタール１
０．００ｇ（４１．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（５０ｍＬ）懸濁液に、水素化リ
チウムアルミニウム６１．６５ｍＬ（１．０ＭのＴＨＦ溶液、６１．６５ｍｍｏ
ｌ）を加え、反応混合物を３時間還流させた。ＴＬＣで原料が認められなくなっ
た時点で、反応混合物を冷却して０℃とし、０℃で４Ｎ ＮａＯＨ４ｍＬによっ
て反応停止した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４層で濾過し、濃縮して、標題化合物
を無色油状物として得た。
【００９９】 段階３：４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ− ２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン ４−アミノメチル−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタ
ール６．０６ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．５０ｍＬ（４
９．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（６０ｍＬ）溶液に、ｏ−アニソイルクロライ
ド５．４４ｇ（３１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３時間撹拌し
、エーテル２００ｍＬに投入した。それをＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で脱水し、濃縮した。ＴＨＦ１５０ｍＬおよび２Ｎ ＨＣｌ５０ｍＬを残留
物に加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌した。それをエーテル２００ｍＬ
に投入した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮
した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）
によって精製して、標題化合物を固体として得た。
【０１００】 段階４：トランスおよびシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２ −メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ ン ４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサノン１．００ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（３０ｍＬ）溶液にＮａＢＨ４２２４ｍｇ（５．９３ｍｍｏｌ）を室温でゆっく
り加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌し、塩化メチレン３０ｍＬに投入した
。それを１Ｎ ＨＣｌ１０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留
物をクロマトグラフィー（シリカ、塩化メチレン：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエー
テル、２：１）で精製して、標題化合物のαおよびβ異性体を白色固体として得
た（β：α＝１６：１）。ＴＨＦに代えてＭｅＯＨ中で還元を行ったところ、α
異性体が主要生成物であった（α：β＝２．５：１）。
【０１０１】 トランス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３３７（ｍ、２Ｈ）、１
．６３（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、２Ｈ）、３．６２
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｍ、１Ｈ）、６
．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２
８〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋１）。
【０１０２】 シス異性体：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７５〜２．１６（ｍ、８Ｈ）
、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、７．２８〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、
１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３４０（Ｍ＋１
）。
【０１０３】 実施例２ シス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４
−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）
シクロヘキサン
【０１０４】
【化２８】 シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−
３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン１０５ｍｇ（０．３１
ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−ニトロフェニル１１２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン９４ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ
）溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフ
ィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、４：１）精製して、標題化合物を白色固
体として得た。
【０１０５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）特徴的ピークδ３．６（ｓ、３Ｈ）、７．４５（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペク
トラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０５．２（Ｍ＋１）。
【０１０６】 実施例３ シス１−（（Ｎ−アリルカルバモイル）オキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０１０７】
【化２９】 シス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル−４
−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）
シクロヘキサン（実施例２）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液にアリルアミン１０
０ｍｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、その
後濃縮し、クロマトグラフィー精製（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、２：１）
を行って、標題化合物を白色固体として得た。
【０１０８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２５〜２．０３（ｍ、８Ｈ）、３．５８（
ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１６（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、１９Ｈｚ）、５．８９（ｍ、１
Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋１）
。
【０１０９】 実施例４ シス１−（アリルオキシカルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ン
【０１１０】
【化３０】 アリルアミンに代えてアリルアルコールを用いた以外、実施例３に記載の手順
に従って標題化合物を製造した。
【０１１１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０〜２．１１（ｍ、８Ｈ）、３．６２（
ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．３
７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム
（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３．２（Ｍ＋１）。
【０１１２】 実施例３に記載の手順に従って、シス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボ
ニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキ
ソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例２）から以下の実施例
５〜２０の化合物を製造した。
【０１１３】 実施例５ シス１−カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェ
ニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１１４】
【化３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７４（ｍ、４Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／
ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１１５】 実施例６ シス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ン
【０１１６】
【化３２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、３．８１（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝６Ｈｚ）、４．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析
スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７．２（Ｍ＋１）。
【０１１７】 実施例７ シス１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１１８】
【化３３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２２
（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４
．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／
ｅ４１１（Ｍ＋１）。
【０１１９】 実施例８ シス１−（Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロ
ヘキサン
【０１２０】
【化３４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９
（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（Ｐ
Ｂ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１２１】 実施例９ シス１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロ
ヘキサン
【０１２２】
【化３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．
５５（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．１６（ｑ、２Ｈ、Ｊ１ ＝１３Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ
＋１）。
【０１２３】 実施例１０ シス１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロ
ヘキサン
【０１２４】
【化３６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６３〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、３．５８（
ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８９（ｍ、４Ｈ）、５．
１４〜５．１８（ｍ、４Ｈ）、５．８２（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（
ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋１）。
【０１２５】 実施例１１ シス１−（（Ｎ−１−メチルアリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン
【０１２６】
【化３７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）
、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０１２７】 実施例１２ シス１−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０１２８】
【化３８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．３８
（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１３Ｈｚ，
Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；
質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。
【０１２９】 実施例１３ シス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサン
【０１３０】
【化３９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）
、３．７６（ｍ、４Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／
ｅ４２７（Ｍ＋１）。
【０１３１】 実施例１４ シス１−（（Ｎ−２−メトキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル
−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イ
ル）シクロヘキサン
【０１３２】
【化４０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）
、３．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４
４１（Ｍ＋１）。
【０１３３】 実施例１５ シス１−（（Ｎ−３−メトキシ−ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ）−４−
フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン
【０１３４】
【化４１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７８（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｑ、２Ｈ、
Ｊ１＝１３Ｈｚ、Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；
質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０１３５】 実施例１６ シス１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４
−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘ
キサン
【０１３６】
【化４２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）
、３．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析ス
ペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０１３７】 実施例１７ シス１−（Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（
２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキ
サン
【０１３８】
【化４３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／
ＣＩ）：ｍ／ｅ４５９（Ｍ＋１）。
【０１３９】 実施例１８ シス１−（Ｎ−ベンジルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（
２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１４０】
【化４４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．６１〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、３．５８（
ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペ
クトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７３．２（Ｍ＋１）。
【０１４１】 実施例１９ シス１−（（Ｎ−２−フェネチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４
−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）
シクロヘキサン
【０１４２】
【化４５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．４５
（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１３Ｈｚ，Ｊ２＝６Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．７
３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：
ｍ／ｅ４８７（Ｍ＋１）。
【０１４３】 実施例２０ シス１−（（Ｎ−３−フェニル−ｎ−プロピル）カルバモイルオキシ）−４−
フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン
【０１４４】
【化４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．
２３（ｍ、２Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９
０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．８６〜８．２２（ｍ、１５Ｈ）；質量分析ス
ペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０１（Ｍ＋１）。
【０１４５】 実施例２１ トランス１−アセトキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１４６】
【化４７】 トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン２００ｍｇ（０．
６０ｍｍｏｌ）、無水酢酸９２ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ）、ピリジン１９０ｍｇ
（２．４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ７３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレ
ン（１０ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。それを塩化メチレン５０ｍＬに投入
し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をク
ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、４：１）で精製することで
、標題化合物を白色固体として得た。
【０１４７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）
、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２９〜７．４６（ｍ、５Ｈ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９１．２（Ｍ＋１） 実施例２２ トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル
−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イ
ル）シクロヘキサン
【０１４８】
【化４８】 実施例２に記載の方法に従ってトランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサナンから標題化合物を製造した。
【０１４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０５．１９
（Ｍ＋１）。
【０１５０】 実施例２３ トランス１−カルバモイルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシ
フェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１５１】
【化４９】 実施例３に記載の手順に従ってトランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサナンから標題化合物を製造した。
【０１５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６３（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）；質量分析ス
ペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３８３（Ｍ＋１）。
【０１５３】 実施例３に記載の手順に従って、トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カ
ルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサンから、以下の実施例２４〜４８の化
合物を製造した。
【０１５４】 実施例２４ トランス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０１５５】
【化５０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７５（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、３．６３
（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／
ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７（Ｍ＋１）。
【０１５６】 実施例２５ トランス１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０１５７】
【化５１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１５
（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４
．５８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（
ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋１）。
【０１５８】 実施例２６ トランス１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン
【０１５９】
【化５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１０
（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４
．５４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（
ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１６０】 実施例２７ トランス１−（Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン
【０１６１】
【化５３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６３
（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）
、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：
ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋１）。
【０１６２】 実施例２８ トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１６３】
【化５４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４９〜２．３４（ｍ、８Ｈ）、３．６３（
ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．
６１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１１Ｈｚ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３．２（Ｍ＋１）。
【０１６４】 実施例２９ トランス１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル
−４−（３−（２−メトキシ−フェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサン
【０１６５】
【化５５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）
、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（
ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７
（Ｍ＋１）。
【０１６６】 実施例３０ トランス１−Ｎ−（１−メチルアリル）カルバモイルオキシ−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン
【０１６７】
【化５６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）
、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０１６８】 実施例３１ トランス１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン
【０１６９】
【化５７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）
、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．
６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、６．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２１
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ
／ｅ４６３（Ｍ＋１）。
【０１７０】 実施例３２ トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサン
【０１７１】
【化５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）
、３．６５（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒｓ、１Ｈ
）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋１）。
【０１７２】 実施例３３ トランス１−Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイルオキシ−４−フェニル
−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シク
ロヘキサン
【０１７３】
【化５９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．４１（ｍ、２Ｈ）
、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７７（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３ ／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１７４】 実施例３４ トランス１−Ｎ−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４
−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）
シクロヘキサン
【０１７５】
【化６０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８
（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、
３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−Ｎ
Ｈ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１）。
【０１７６】 実施例３５ トランス１−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（
３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シク
ロヘキサン
【０１７７】
【化６１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）
、３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１
）。
【０１７８】 実施例３６ トランス１−（Ｎ−３−メトキシ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−
フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン
【０１７９】
【化６２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）
、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６４（ｓ、
３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１
）。
【０１８０】 実施例３７ トランス１−（Ｎ−４−ヒドロキシ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−
フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン。
【０１８１】
【化６３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５２（
ｍ、４Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクト
ラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０１８２】 実施例３８ トランス１−（Ｎ−４−メトキシ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサン
【０１８３】
【化６４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１５（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）
、３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペク
トラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６９（Ｍ＋１）。
【０１８４】 実施例３９ トランス１−（Ｎ−ｎ−ヘキシルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン
【０１８５】
【化６５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．２５
（ｍ、４Ｈ）、１．４２〜１．４６（ｍ、４Ｈ）、３．１０（ｍ、２Ｈ）、３．
６１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム
（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。
【０１８６】 実施例４０ トランス１−（Ｎ−チアゾリン−２−イルカルバモイルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサン
【０１８７】
【化６６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６２
（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
＆Ｈｚ）、４．９４（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ
）：ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋１）。
【０１８８】 実施例４１ トランス１−（Ｎ−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２
−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１８９】
【化６７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）
、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペク
トラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。
【０１９０】 実施例４２ トランス１−（Ｎ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ｎ−プロピルカルバモイルオキ
シ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−
アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１９１】
【化６８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５７
〜３．６３（ｍ、５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／
ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１９２】 実施例４３ トランス１−Ｎ−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピル）カルバモイルオキシ−
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプ
ロピル）シクロヘキサン
【０１９３】
【化６９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２２
（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ
−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１９４】 実施例４４ トランス１−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−メチル）エチルカルバモ
イルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキ
ソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１９５】
【化７０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４６
（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ
−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１９６】 実施例４５ トランス１−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（Ｒ）−メチル）エチルカルバモ
イルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ
−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０１９７】
【化７１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４６
（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ
−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０１９８】 実施例４６ トランス１−（Ｎ−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２
−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０１９９】
【化７２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６〜１．５４（ｍ、１２Ｈ）、３．１２
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）
、５．２８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／
ｅ４９５（Ｍ＋１）。
【０２００】 実施例４７ トランス１−（Ｎ−（１−ヒドロキシメチルシクロペンチル）カルバモイルオ
キシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−
アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２０１】
【化７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５８〜１．７３（ｍ、１０Ｈ）、３．５９
（ｍ、７Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２８（ｍ、１Ｈ）；質量分析ス
ペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）。
【０２０２】 実施例４８ トランス１−（Ｎ−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−シクロヘキシルカ
ルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３
−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２０３】
【化７４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、５Ｈ）
、４．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（
ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８１（Ｍ＋１）。
【０２０４】 実施例４９ トランス１−（Ｎ−フェニルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロ
ヘキサン
【０２０５】
【化７５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／
ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０２０６】 実施例５０ トランス１−（Ｎ−ベンジルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロ
ヘキサン
【０２０７】
【化７６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．３７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、４．８０（ｂｒｓ、３Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７３（Ｍ＋１）。
【０２０８】 実施例５１ トランス１−（Ｎ−２−オキソプロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル
−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イ
ル）シクロヘキサン
【０２０９】
【化７７】 トランス１−（Ｎ−２−（Ｓ）−ヒドロキシ−ｎ−プロピルカルバモイルオキ
シ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−
アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例４１）４６ｍｇ（０．１０ｍｍ
ｏｌ）およびクロロギ酸ピリジニウム（ＰＣＣ）９０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物をクロ
マトグラフィー（シリカ、塩化メチレン：酢酸エチル、２：１から１：１）によ
って精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、５Ｈ）
、４．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、
１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３９（Ｍ＋１
）。
【０２１１】 実施例５２ トランス１−（Ｎ−（２−プロピニルオキシ）エチルカルバモイルオキシ）−
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプ
ロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２１２】
【化７８】 実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３２）お
よびプロピオニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２１３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２
（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−Ｎ
Ｈ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０２１４】 実施例５３ トランス１−（Ｎ−（３−プロピニルオキシ）−ｎ−プロピルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２
−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２１５】
【化７９】 実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイ
ルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ
−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３５）およびプロピオニ
ルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２１６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２
（ｍ、４Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−Ｎ
Ｈ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋１）。
【０２１７】 実施例５４ トランス１−（Ｎ−（４−プロピニルオキシ）−ｎ−ブチルカルバモイルオキ
シ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−
アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２１８】
【化８０】 実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−４−ヒドロキシ−ｎ−
ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニ
ル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３７）
およびプロピオニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２１９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３１
（ｍ、４Ｈ）、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−Ｎ
Ｈ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１１（Ｍ＋１）。
【０２２０】 実施例５５ トランス１−（Ｎ−（２−ベンジルスルホニルオキシ）エチルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２
−アザプロピル）シクロヘキサン
【０２２１】
【化８１】 実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチ
ル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３２）お
よびベンゼンスルホニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２２２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）
、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｓ、
２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５８１（Ｍ＋１
）。
【０２２３】 実施例５６ トランス１−（Ｎ−（２−メトキシメチルオキシ）エチルカルバモイルオキシ
）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２２４】
【化８２】 トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサン（実施例３２）４２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、クロロ
メチルメチルエーテル２４ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン６４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を
室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、塩
化メチレン：酢酸エチル、２：１から１：１）によって精製して、標題化合物を
白色固体として得た。
【０２２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）
、３．５８〜３．６５（ｍ、７Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）；質量分析スペクト
ラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋１）。
【０２２６】 実施例５７ トランス１−（Ｎ−２−アミノエチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン
【０２２７】
【化８３】 実施例３に記載の手順に従って、トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カ
ルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例２２）から標題化
合物を製造した。
【０２２８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓ、２Ｈ）
、３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．６１〜３．６３（ｍ、５Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ
、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／
ＣＩ）：ｍ／ｅ４２６（Ｍ＋１）。
【０２２９】 実施例５８ トランス１−（Ｎ−（２−メチルスルホニルアミノ）エチルカルバモイルオキ
シ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−
アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２３０】
【化８４】 実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−２−アミノエチルカル
バモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例５７）およびメタ
ンスルホニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２９２（ｓ、３Ｈ）、３．２１〜３．２９（ｍ
、４Ｈ）、３．６１〜３．６３（ｍ、５Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．
１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（Ｐ
Ｂ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０２３２】 実施例５９ トランス１−（Ｎ−（２−プロピニルアミノ）エチルカルバモイルオキシ）−
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプ
ロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２３３】
【化８５】 実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−２−アミノエチルカル
バモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例５７）およびプロ
ピオニルクロライドから標題化合物を製造した。
【０２３４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１３
（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．２９（ｍ、４Ｈ）、３．５９〜３．６１（ｍ、５
Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８２（Ｍ
＋１）。
【０２３５】 実施例６０ トランス１−（Ｎ−（２−メチルカルバモイル）エチル）カルバモイルオキシ
）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２３６】
【化８６】 実施例２１に記載の手順に従って、トランス１−（Ｎ−２−アミノエチルカル
バモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例５７）およびクロ
ロギ酸メチルから標題化合物を製造した。
【０２３７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２３（ｍ、４Ｈ）、３．６１３（ｍ、８Ｈ
）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．３４（ｂｒｓ
、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８４（Ｍ＋
１）。
【０２３８】 実施例６１ トランス１−（Ｎ−（２−イソプロピルオキシカルボニルアミノ）エチルカル
バモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２３９】
【化８７】 実施例６０に記載の方法に従って、標題化合物を製造した。
【０２４０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．２５
（ｍ、４Ｈ）、３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８６（
ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３ ／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１２（Ｍ＋１）。
【０２４１】 実施例６２ トランス１−（Ｎ−（２−Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）エチルカルバモイ
ルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ
−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２４２】
【化８８】 実施例２に記載の方法に従って、トランス１−（（Ｎ−２−ヒドロキシエチル
）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例３２）をそ
れの４−ニトロフェニルカーボネート中間体に変換した。それを次に、実施例３
に記載の方法に従ってメチルアミンと反応させた。
【０２４３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）
、３．６１（ｍ、５Ｈ）、４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、
４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（Ｐ
Ｂ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９４（Ｍ＋１）。
【０２４４】 実施例６３ トランス１−（Ｎ−（２−Ｎ−アリルカルバモイルエチル）カルバモイルオキ
シ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロピル）シクロヘキサン
【０２４５】
【化８９】 実施例６２に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０２４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）
、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｍ、
２Ｈ）、４．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７７（ｍ
、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５１０（Ｍ＋
１）。
【０２４７】 実施例６４ トランス１−（メトキシカルボニルメトキシカルボニルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサン
【０２４８】
【化９０】 トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）−４−フェニル
−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イ
ル）シクロヘキサン４８ｍｇ（０．０９５ｍｍｏｌ）のグリコールサンメチル（
５ｍＬ）溶液に、室温で炭酸カリウム３０ｍｇを加えた。反応混合物を１００℃
で３６時間撹拌した。次にそれをエーテル１００ｍＬに投入した。それを水で洗
浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、
ヘキサン：酢酸エチル、４：１から２：１）によって精製して、標題化合物を白
色固体として得た。
【０２４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．５９（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、
１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５６（Ｍ＋１
）。
【０２５０】 実施例６５ トランス１−（メトキシカルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ン
【０２５１】
【化９１】 クロロギ酸メチルを用い、実施例２に記載の方法に従って標題化合物を製造し
た。
【０２５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペク
トラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９８（Ｍ＋１）。
【０２５３】 実施例６６ シス１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２５４】
【化９２】
【０２５５】 段階１：トランス−１−（メチルスルホニルオキシ）−４−フェニル−４−（ ３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサ ン トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニ
ル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン１．０７ｇ（３
．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１．１９ｍＬ（７．９ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（５０ｍＬ）溶液にメタンスルホニルクロライド０．４９ｍＬ（６．
３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、塩化メチレン
１００ｍＬに投入した。それをＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、
４：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２５６】 段階２：シス−１−アジド−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニ ル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン トランス−１−（メチルスルホニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ン１．０４ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム６４８ｍｇ（９．９
６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応
混合物を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチ
ル、６：１から５：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０２５７】 段階３：シス１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル ）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン シス−１−アジド−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３
−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン７６０ｍｇ（２．０９ｍ
ｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ７００ｍｇの酢酸エチル（６０ｍＬ）中混合物を圧力ボ
ンベ（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））中室温で終夜水素化した。反応混合物
をセライト層濾過し、固体を塩化メチレンで洗浄した。合わせた有機抽出液を濃
縮し、粗生成物をクロマトグラフィー精製して（シリカ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ
／ＮＨ３、１００：８：４から１００：１０：５（２ＭのＭｅＯＨ溶液）、標題
化合物を白色固体として得た。
【０２５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６３〜２．１６（ｍ、８Ｈ）、２．５９（
ｂｒｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．８９（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ
３３９．２（Ｍ＋１）。
【０２５９】 実施例６７
【０２６０】
【化９３】 シス１−（４−ニトロフェニルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４
−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）
シクロヘキサン 実施例２に記載の方法に従って、シス１−アミノ−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン（実施例６６）およびクロロギ酸４−ニトロフェニルから標題化合物を製
造した。
【０２６１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９〜２．１５（ｍ、８Ｈ）、３．５４（
ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．
３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、８．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）；質量分析
スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０２６２】 実施例６８ シス１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニルアミノ）−４−フェニル
−４−（３−（２−メトキシフェン−１−イル）−３−オキソ−２−アザプロピ
ル）シクロヘキサン
【０２６３】
【化９４】 実施例３に記載の方法に従って、シス１−（４−ニトロフェニルオキシカルボ
ニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキ
ソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例６７）およびＮ−メチ
ルアリルアミンから標題化合物を製造した。
【０２６４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）
、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．２１（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．１９（ｍ、２Ｈ）、５．８２（ｍ、１Ｈ）；質量分析
スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋１）。
【０２６５】 実施例６９ シス１−（Ｎ−アリルアミノカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０２６６】
【化９５】 アリルアミンを用い、実施例６８に記載の方法に従って標題化合物を製造した
。
【０２６７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２〜２．０６（ｍ、８Ｈ）、３．５３（
ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、
８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／Ｃ
Ｉ）：ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋１）。
【０２６８】 実施例７０ シス１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ン
【０２６９】
【化９６】 アリルアルコールを用い、実施例６８に記載の方法に従って標題化合物を製造
した。
【０２７０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４〜２．０９（ｍ、８Ｈ）、３．５３（
ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋１）。
【０２７１】 実施例７１ シス１−（ブト−２−エン−１−オイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０２７２】
【化９７】 シス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３
−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例６６）（３６ｍ
ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３２ｍｇ、
０．３２ｍｍｏｌ）溶液に、トランス−クロトニルクロライド（２２．２ｍｇ、
０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。それをＣＨ２Ｃｌ２ に投入し、ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ
、ＣＨ３ＣＮ：ＢｕＯＭｅ：ヘキサン（１：４：５から２：４：５））によって
精製して、標題化合物を得た。
【０２７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５３
（ｓ、３Ｈ）、５．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、８．２１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ
−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋１）。
【０２７４】 実施例７１に記載の方法に従って実施例７２〜７６の化合物を製造した。
【０２７５】 実施例７２ シス１−（ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフ
ェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２７６】
【化９８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／
ＣＩ）：ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１）。
【０２７７】 実施例７３ シス１−（フェニルアセチルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メト
キシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２７８】
【化９９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）
、３．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０２７９】 実施例７４ シス１−（３−フェニルプロパノイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（
２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキ
サン
【０２８０】
【化１００】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．９８
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、５．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−
ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋１）。
【０２８１】 実施例７５ シス１−（フェニルスルホニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２８２】
【化１０１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４〜２．０４（ｍ、８Ｈ）、３．２８（
ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．
６８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４７
９（Ｍ＋１）。
【０２８３】 実施例７６ シス１−（ベンジルスルホニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２８４】
【化１０２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）
、３．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２７（ｓ、２Ｈ）；質量分析スペク
トラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４９２（Ｍ＋１）。
【０２８５】 実施例７７ トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０２８６】
【化１０３】 実施例６６に記載の方法に従って、シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０２８７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）
、１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）、
３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクト
ラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３３９（Ｍ＋１）。
【０２８８】 実施例７８ トランス−１−（４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン
【０２８９】
【化１０４】 実施例２に記載の方法に従って、トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン（実施例７７）およびクロロギ酸４−ニトロフェニルから標題化合
物を製造した。
【０２９０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）
、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝９Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０４（
Ｍ＋１）。
【０２９１】 実施例７９ トランス−１−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（
２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０２９２】
【化１０５】 クロロギ酸メチルを用い、実施例２に記載の方法に従って、トランス−１−（
４−ニトロフェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（
実施例７８）から標題化合物を製造した。
【０２９３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５５〜３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．６５（
ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７（Ｍ
＋１）。
【０２９４】 実施例８０ トランス−１−（メチルチオカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０２９５】
【化１０６】 クロロチオギ酸メチルを用い、実施例２に記載の方法に従って標題化合物を製
造した。
【０２９６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析ス
ペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４１３（Ｍ＋１）。
【０２９７】 実施例８１ トランス−１−（Ｎ−アリルアミノカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン
【０２９８】
【化１０７】 実施例６８に記載の方法に従って、トランス−１−（４−ニトロフェノキシカ
ルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例７８）から標題化
合物を製造した。
【０２９９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）
、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０９
（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８１（ｍ、１Ｈ）；質量分
析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２２（Ｍ＋１）。
【０３００】 実施例８２ トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロ
ヘキサン
【０３０１】
【化１０８】 アリルアルコールを用い、実施例８１に記載の方法に従って標題化合物を製造
した。
【０３０２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）
、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．１７（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、５．８９（ｍ、１
Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２３（Ｍ＋１）
。
【０３０３】 実施例７１に記載の方法に従って、トランス−１−アミノ−４−フェニル−４
−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）
シクロヘキサンから以下の実施例８３〜９４の化合物を製造した。
【０３０４】 実施例８３ トランス−１−（アセチルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキ
シフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３０５】
【化１０９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８３（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３
８１（Ｍ＋１）。
【０３０６】 実施例８４ トランス−１−（ｎ−プロパノイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ン
【０３０７】
【化１１０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．０５
（ｑ、２Ｈ、Ｊ１＝１５Ｈｚ，Ｊ２＝７Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９５（Ｍ
＋１）。
【０３０８】 実施例８５ トランス−１−（ｎ−ブタノイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−
メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０３０９】
【化１１１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５５
（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０９
（Ｍ＋１）。
【０３１０】 実施例８６および８７ トランス−１−（３−メチルブト−２−エンオイルアミノ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサンおよび トランス−１−（３−メチルブト−３−エンオイルアミノ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン
【０３１１】
【化１１２】 両方の実施例化合物を、３−メチルブト−２−エンオイルクロライドを用いる
アシル化で得た。
【０３１２】 トランス−１−（３−メチルブト−２−エンオイルアミノ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサンに関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｓ、３Ｈ
）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６６（ｓ
、３Ｈ）、３．８９（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分
析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０３１３】 トランス−１−（３−メチルブト−３−エンオイルアミノ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサンに関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｓ、３Ｈ
）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６７
（ｓ、３Ｈ）、４．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４
２１（Ｍ＋１）。
【０３１４】 実施例８８ トランス−１−（ブト−２−エンオイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０３１５】
【化１１３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５２
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、５
．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ
）：ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋１）。
【０３１６】 実施例８９ トランス−１−（ベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メト
キシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３１７】
【化１１４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６９
（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／
ＣＩ）：ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１）。
【０３１８】 実施例９０ トランス−１−（フェニルアセチルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ン
【０３１９】
【化１１５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．４９（ｓ、２Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペク
トラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０３２０】 実施例９１ トランス−１−（３−フェニル−ｎ−プロパノイルアミノ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン。
【０３２１】
【化１１６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．３４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．９０
（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６８（ｓ
、３Ｈ）、３．８５（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ
）：ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋１）。
【０３２２】 実施例９２ トランス−１−（２−ブロモベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０３２３】
【化１１７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８
（ｓ、３Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、５．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋１）。
【０３２４】 実施例９３ トランス−１−（３−ブロモベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０３２５】
【化１１８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８
（ｓ、３Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、５．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋１）。
【０３２６】 実施例９４ トランス−１−（４−ブロモベンゾイルアミノ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０３２７】
【化１１９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８
（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、６．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５２１（Ｍ＋１）。
【０３２８】 実施例９５ ４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３
−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０３２９】
【化１２０】 ４−アミノメチル−４−フェニルシクロヘキサノン・エチレングリコールケタ
ール（実施例１段階２）１．８５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩４．３３ｇ（２２．６ｍｍ
ｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２．７６ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（４０ｍＬ）溶液を室温で３０分間撹拌した。２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−カルボン酸３．０７ｇ（１２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物
を室温で３時間撹拌した。それを次にエーテルに投入した。それを１Ｎ ＨＣｌ
（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。次に、ＴＨＦ６０ｍＬ
および２Ｎ ＨＣｌ２０ｍＬを上記残留物に加え、反応混合物を４０℃で３時間
撹拌した。反応混合物をエーテル２００ｍＬに投入した。有機層をクロマトグラ
フィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、３：１から２：１）によって精製して
、標題化合物を白色固体として得た。
【０３３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）
、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８
Ｈｚ）、３．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、６．９５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７〜７．５２（ｍ、６Ｈ）、７
．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ
）：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋１）。
【０３３１】 実施例９６ トランスおよびシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジ
ヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン
【０３３２】
【化１２１】 実施例１段階４に記載の手順に従って標題化合物を製造した。
【０３３３】 トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベン
ゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ンに関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６４（
ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２
Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）
、４．５０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．２５〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析
スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋１）。
【０３３４】 シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに
関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、
２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７１
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、６．９２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３〜７．４４（ｍ、６Ｈ
）、７．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３ ／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋１）。
【０３３５】 実施例９７ シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３３６】
【化１２２】 シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフ
ラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン８
１０ｍｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ／Ｃ８００ｍｇの１−プロパノール（
５０ｍＬ）中混合物を、加圧ボンベ（約０．３１ＭＰａ（４５ｐｓｉ））中室温
で終夜脱水素化した。反応混合物をセライト層濾過し、固体を塩化メチレンで洗
浄した。合わせた有機抽出液を濃縮し、粗生成物をクロマトグラフィー精製して
（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３）、標題化合物を白色固体
として得た。
【０３３７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９６（ｍ、２Ｈ）
、２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋１
）。
【０３３８】 実施例９８ トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イ
ル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３３９】
【化１２３】 実施例９７に記載の方法に従って、トランス１−ヒドロキシ−４−フェニル−
４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−ア
ザプロプ−１−イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０３４０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）
、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．７９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）
：ｍ／ｅ３５０（Ｍ＋１）。
【０３４１】 実施例２および３に記載の方法に従って、シス１−ヒドロキシ−４−フェニル
−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサン（実施例９７）からそれの４−ニトロフェニルカーボネー
ト中間体を介して以下の実施例９９〜１０２の化合物を製造した。
【０３４２】 実施例９９ シス−１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（
ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０３４３】
【化１２４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）
、２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７６（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）；
質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０７（Ｍ＋１）。
【０３４４】 実施例１００ シス−１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（
ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０３４５】
【化１２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．７０
（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｍ、
２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０３４６】 実施例１０１ シス−１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（
３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン
【０３４７】
【化１２６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５
５（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ
、４Ｈ）、３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７
６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ
−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５（Ｍ＋１）。
【０３４８】 実施例１０２ シス−１−（Ｎ−アリルカルバモイル）オキシ−４−フェニル−４−（３−（
ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０３４９】
【化１２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）
、２．０８（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．８２（ｍ、
２Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８６（ｍ
、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３３．２（
Ｍ＋１）。
【０３５０】 実施例２および３に記載の方法に従って、トランス１−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサン（実施例９８）からそれの４−ニトロフェニルカーボ
ネート中間体を介して以下の実施例１０３〜１０５の化合物を製造した。
【０３５１】 実施例１０３ トランス−１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シク
ロヘキサン
【０３５２】
【化１２８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）
、１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４
Ｈｚ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．
７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ
４０７．２（Ｍ＋１）。
【０３５３】 実施例１０４ トランス−１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シク
ロヘキサン
【０３５４】
【化１２９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４８
（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、
Ｈ）、３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５８（
ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−Ｎ
Ｈ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２１．２（Ｍ＋１）。
【０３５５】 実施例１０５ トランス−１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シク
ロヘキサン
【０３５６】
【化１３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）
、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒｓ
、１Ｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
７Ｈｚ）、５．７８（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ
）：ｍ／ｅ４３３．２（Ｍ＋１）。
【０３５７】 実施例２および３に記載の方法に従って、トランスまたはシス１−ヒドロキシ
−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３
−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例９６）からそれ
の４−ニトロフェニルカーボネート中間体を介して以下の実施例１０６〜１１１
の化合物を製造した。
【０３５８】 実施例１０６ シス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２
，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサン
【０３５９】
【化１３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）
、２．００（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４Ｈｚ）、３．１６（ｔ、
２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４３（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４０８．２（Ｍ＋１）。
【０３６０】 実施例１０７ シス１−（Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン
【０３６１】
【化１３２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６７
（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、
２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４１（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６５（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．２（Ｍ＋１）。
【０３６２】 実施例１０８ シス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２
，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサン
【０３６３】
【化１３３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１５（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６７
（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、４Ｈ）、３．１６（ｔ、
２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．４０（ｍ、２Ｈ
）、４．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０２
（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１８（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝２０Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３
５．２（Ｍ＋１）。
【０３６４】 実施例１０９ トランス１−（Ｎ−ｉ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−
（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプ
ロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３６５】
【化１３４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４６
（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、
２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、４．４８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析
スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．２（Ｍ＋１）。
【０３６６】 実施例１１０ トランス１−（Ｎ−ｎ−ブチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（
３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロ
プ−１−イル）シクロヘキサン
【０３６７】
【化１３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２８
（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、
２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、
Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／
ＣＩ）：ｍ／ｅ４５１．２（Ｍ＋１）。
【０３６８】 実施例１１１ トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサン
【０３６９】
【化１３６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）
、１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９
Ｈｚ）、３．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．４１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１
１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム
（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５．２（Ｍ＋１）。
【０３７０】 実施例１１２ トランス１−アジド−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３７１】
【化１３７】 実施例６６および７７に記載の手順に従って、シス１−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサン（実施例９７）から標題化合物を製造した。
【０３７２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７９（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）
、２．１５（ｍ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８５（ｍ、
１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３７５（Ｍ＋１
）。
【０３７３】 実施例１１３ トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよびトランス−
１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−
イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３７４】
【化１３８】 実施例６６段階３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。過剰の水素化
によって１：９の比でジヒドロ誘導体が得られた。
【０３７５】 トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７
８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、
７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３４９（Ｍ＋１）。
【０３７６】 トランス−１−アミノ−４−フェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾ
フラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
に関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ
、２Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ
、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ
＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３５１（Ｍ
＋１）。
【０３７７】 実施例１１４ トランス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４
−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０３７８】
【化１３９】 実施例６７および６８に記載の手順に従って、トランス−１−アミノ−４−フ
ェニル−４−（３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ
−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１１３）の４−ニトロフ
ェニルカーボネートから標題化合物を製造した。
【０３７９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１６（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．５９
（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、
２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ
）、４．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３ ／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．３（Ｍ＋１）。
【０３８０】 実施例１１４に記載の方法に従って、以下の実施例１１５〜１１６の化合物を
製造した。
【０３８１】 実施例１１５ トランス−１−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン
【０３８２】
【化１４０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１８
（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、
２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５０
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析スペ
クトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５１．３（Ｍ＋１）。
【０３８３】 実施例１１６ トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３
−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン
【０３８４】
【化１４１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）
、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、３．５０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、５．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ
）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５．３（Ｍ＋１
）。
【０３８５】 実施例１１７ トランス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４
−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン
【０３８６】
【化１４２】 実施例６７および６８に記載の手順に従って、トランス−１−アミノ−４−フ
ェニル−４−（３−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン（実施例１１３）の４−ニトロフェニルカーボネー
トから標題化合物を製造した。
【０３８７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１８（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ）、１．７５
（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）；
質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３５．３（Ｍ＋１）。
【０３８８】 実施例１１７に記載の方法に従って、以下の実施例１１８〜１１９の化合物を
製造した。
【０３８９】 実施例１１８ トランス−１−（ｎ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３
−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シク
ロヘキサン
【０３９０】
【化１４３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２４
（ｍ、２Ｈ）、１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、
２Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．００
（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ ３ ／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４９．３（Ｍ＋１）。
【０３９１】 実施例１１９ トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−（３
−（ベンゾフラン−７−イル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シク
ロヘキサン
【０３９２】
【化１４４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２４（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）
、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８９（ｍ、１Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３３．３（Ｍ＋１）
。
【０３９３】 実施例１２０ トランスおよびシス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（
２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキ
サン
【０３９４】
【化１４５】 ４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサノン３．００ｇ（８．９ｍｍｏｌ）の７Ｍアン
モニア・メチルアルコール溶液（５０ｍＬ）の溶液を室温で１時間撹拌し、次に
トリメチルシリルシアニド４．７５ｍＬ（３５．６ｍｍｏｌ）をその反応混合物
にゆっくり加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。次に、塩化メチ
レン３５０ｍＬを加え、１Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で
脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：Ｍｅ
ＯＨ：ＮＨ３ １００：４：２、２．０ＭのＭｅＯＨ溶液）によって精製して、
上記トランスおよびシス異性体を白色固体として得た。
【０３９５】 トランス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキ
シフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関し
て、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ
）、１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
６Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ
）：ｍ／ｅ３６４．２（Ｍ＋１）。
【０３９６】 シス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフ
ェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンに関して、 １ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（ｓ、２Ｈ）、１．９８（ｍ、４Ｈ）、
２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．７
９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：
ｍ／ｅ３６４．２（Ｍ＋１）。
【０３９７】 実施例２に記載の方法に従って、トランス−１−アミノ−１−シアノ−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサンおよび相当するクロロギ酸エステルから実施例１２１
〜１２３の化合物を製造した。
【０３９８】 実施例１２１ トランス−１−シアノ−１−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン
【０３９９】
【化１４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）
、２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ
−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２２．２（Ｍ＋１）。
【０４００】 実施例１２２ トランス−１−シアノ−１−（ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−４−
フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ
−１−イル）シクロヘキサン
【０４０１】
【化１４７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９２（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６２
（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）；質量分析
スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５０．３（Ｍ＋１）。
【０４０２】 実施例１２３ トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−１−シアノ−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサン
【０４０３】
【化１４８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５７（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、２Ｈ）
、２．４５（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６９（ｓ、
３Ｈ）、４．５６（ｍ、２Ｈ）、５．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２
８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、５．８７（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム
（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４８．３（Ｍ＋１）。
【０４０４】 実施例２に記載の方法に従って、シス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサンおよび相当するクロロギ酸エステルから実施例１２４〜１
２６の化合物を製造した。
【０４０５】 実施例１２４ シス−１−シアノ−１−（メトキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−４−
（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
クロヘキサン
【０４０６】
【化１４９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．０７〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、３．５５（
ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４２２．３（Ｍ＋１）。
【０４０７】 実施例１２５ シス−１−シアノ−１−（ｎ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−４−フェ
ニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１
−イル）シクロヘキサン
【０４０８】
【化１５０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６３
（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．
７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．０６（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム
（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５０．３（Ｍ＋１）。
【０４０９】 実施例１２６ シス−１−シアノ−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロ
ヘキサン
【０４１０】
【化１５１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．６３
（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．
７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．５８（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４８．３（Ｍ＋１）
。
【０４１１】 実施例１２７ シスおよびトランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ
）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４１２】
【化１５２】
【０４１３】 段階１：シスおよびトランス−１−（Ｎ−メチルアミノ）−４−フェニル−４ −（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル） シクロヘキサン ４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサノン２２０ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）（実施例
１段階３）の１Ｍメチルアミン／ＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）の溶液を室温で２４時
間撹拌し、ＮａＢＨ４４９ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を終夜
撹拌し、濃縮した。塩化メチレン１００ｍＬを加え、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（
シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ３、１００：１２：６、２．０ＭのＭｅ
ＯＨ溶液）によって精製して、標題化合物を混合物として得た（シス：トランス
＝１：１）。
【０４１４】 段階２：シスおよびトランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニ ルアミノ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ −２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン 実施例２に記載の手順に従って、クロロギ酸アリルから標題化合物を製造した
。
【０４１５】 シス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｍ、
４Ｈ）、１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）
、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．６０（ｄ、
２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３０（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−Ｎ
Ｈ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．３（Ｍ＋１）。
【０４１６】 トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（
ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、８Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２
Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６８（
ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
０Ｈｚ）、５．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．９１（ｍ、１Ｈ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４３７．３（Ｍ＋１）。
【０４１７】 実施例１２８ シスおよびトランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）
−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４１８】
【化１５３】 実施例１２７に記載の方法に従って、１：１の比で標題化合物を製造した。
【０４１９】 トランス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−フェ
ニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１
−イル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７２（ｍ
、４Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓ、３Ｈ
）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ
／ｅ４７３．３（Ｍ＋１）。
【０４２０】 シス−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ）−４−フェニル
−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イ
ル）シクロヘキサンに関して、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．９２（ｓ、３
Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：
ｍ／ｅ４７３．３（Ｍ＋１）。
【０４２１】 実施例１２９ トランス−１−アミノ−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０４２２】
【化１５４】 トランス−１−アミノ−１−シアノ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキ
シフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施
例１２０）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、飽和するまで０℃でＨＣｌガスを吹
き込んだ。次に反応混合物をＨＣｌ下に１０時間加熱還流した。それを濃縮し、
塩化メチレン２００ｍＬを残留物に加え、２Ｎ ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ：ＮＨ３、１０：１０：０．３、２．０ＭのＭｅＯＨ溶
液）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４２３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｂｒｓ、２
Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、
３．７４（ｍ、５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ
３９７．３（Ｍ＋１）。
【０４２４】 実施例１３０ シス−１−アミノ−１−メトキシカルボニル−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサ
ン
【０４２５】
【化１５５】 実施例１２９に記載の方法に従って、シス−１−アミノ−１−シアノ−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−
１−イル）シクロヘキサン（実施例１２０）から標題化合物を製造した。
【０４２６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｂｒｓ、２
Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜２．１１（ｍ、４Ｈ）、３．６２６（
ｓ、３Ｈ）、３．６３３（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３９７．３（Ｍ＋１）。
【０４２７】 実施例１３１ トランス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−１−メトキシカル
ボニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２
−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４２８】
【化１５６】 実施例２に記載の手順に従って、トランス−１−アミノ−１−メトキシカルボ
ニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−
アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンおよびクロロギ酸ｉ−プロピルから標題
化合物を製造した。
【０４２９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１７（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９７
（ｍ、４Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、
３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量分析
スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３．３（Ｍ＋１）。
【０４３０】 実施例１３２ トランス−１−（アリルオキシカルボニルアミノ）−１−メトキシカルボニル
−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４３１】
【化１５７】 実施例１３１に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９３〜２．５４（ｍ、８Ｈ）、３．５４（
ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；質量
分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８１．３（Ｍ＋１）。
【０４３３】 実施例１３３ シス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−１−メトキシカルボニ
ル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４３４】
【化１５８】 実施例２に記載の手順に従って、シス−１−アミノ−１−メトキシカルボニル
−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサンおよびクロロギ酸ｉ−プロピルから標題化合
物を製造した。
【０４３５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２３（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．８１
（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、
５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３．３（Ｍ
＋１）。
【０４３６】 実施例１３４ シス−１−（ｉ−プロピルオキシカルボニルアミノ）−１−メトキシカルボニ
ル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロピル）シクロヘキサン
【０４３７】
【化１５９】 実施例１３３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０４３８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８５（ｍ、４Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）
、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、５Ｈ）、４．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２０
Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８１．３（Ｍ
＋１）。
【０４３９】 実施例１３５ トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（アミノ
メチル）シクロヘキサン
【０４４０】
【化１６０】
【０４４１】 段階１：シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロ ヘキサン
【０４４２】
【化１６１】 ４−シアノ−４−フェニルシクロヘキサノン７．０１ｇ（３５．２０ｍｍｏｌ
）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）懸濁液に窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニ
ウム７０．４ｍＬ（１．０ＭＴＨＦ溶液、７０．４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、
反応混合物を３時間還流させた。ＴＬＣにより原料がないことが示され、反応混
合物を０℃まで冷却した。それを０℃で４Ｎ ＮａＯＨ６ｍＬにて反応停止し、
Ｎａ２ＳＯ４層で濾過し、濃縮して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０４４３】 段階２：シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニ ルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４４４】
【化１６２】 シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサン
１．６０ｇ（７．７９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．２５ｍＬ（２３．
４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカー
ボネート１．６１ｇ（７．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を終夜撹
拌し、塩化メチレン３０ｍＬに投入した。それをＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、塩化メ
チレン：酢酸エチル、３：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として
得た。
【０４４５】 段階３：トランス−１−ベンゾイルオキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキ シ−カルボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４４６】
【化１６３】 シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ
メチル）シクロヘキサン１．０１ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィ
ン１．９１ｇ（７．２７ｍｍｏｌ）および安息香酸０．９６７ｇ（７．９２ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル１．１４ｍＬ（
７．２７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。
それを濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、
９：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４４７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．６３（ｍ、２Ｈ）
、１．７２（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．
２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、１
Ｈ）、７．２７〜７．５２（ｍ、８Ｈ）、７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；
質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。
【０４４８】 段階４：トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカル ボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４４９】
【化１６４】 トランス−１−ベンゾイルオキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシ−カル
ボニルアミノメチル）シクロヘキサン７００ｍｇ（１．７１ｍｍｏｌ）、ナトリ
ウムメトキシド８ｍＬ（０．５Ｍ ＭｅＯＨ溶液、４．０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（１５ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を室温で撹拌した。１５時間後、
反応混合物のＴＬＣ分析によって原料が消失したことが示され、反応混合物を濃
縮した。残留物を塩化メチレン５０ｍＬと水１０ｍＬに再度溶かした。それを０
．５Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝７に調節し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回
）。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、１：１）によって精製して、標題化
合物を白色固体として得た。
【０４５０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、３．
１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒｓ、１
Ｈ）、７．２５〜７．３９（ｍ、５Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３ ／ＣＩ）：ｍ／ｅ３０６（Ｍ＋１）。
【０４５１】 段階５：トランス−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ−４ −フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４５２】
【化１６５】 トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノメチル）シクロヘキサン５６９ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸４−
ニトロフェニル５６２ｍｇ（２．７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ５６８ｍｇ（４
．６５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。反
応混合物を濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン：酢酸
エチル、８：１）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４５３】 段階６：トランス−１−（Ｎ−アリルカルバモイル）オキシ−４−フェニル− ４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン
【０４５４】
【化１６６】 トランス−１−（４−ニトロフェニルオキシ）カルボニルオキシ−４−フェニ
ル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン３７５ｍｇ（
０．７９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に、アリルアミン０．６
ｍＬを室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をク
ロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル、６：１から４：１）によっ
て精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４５５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）
、１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．
１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７９（ｍ、
１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ３８９（Ｍ＋１
）。
【０４５６】 段階７：トランス−１−（アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４− （アミノメチル）シクロヘキサン
【０４５７】
【化１６７】 トランス−１−（Ｎ−アリルカルバモイル）オキシ−４−フェニル−４−（ｔ
−ブトキシカルボニルアミノメチル）シクロヘキサン２８０ｍｇ（０．７２ｍｍ
ｏｌ）およびＴＦＡ３ｍＬの塩化メチレン（６ｍＬ）溶液を０℃で１時間撹拌し
た。それを濃縮し、残留物を塩化メチレン５０ｍＬと２Ｎ ＮａＯＨ５ｍＬに再
度溶かした。それをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機
抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た。
【０４５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）、１．４１（ｍ、２
Ｈ）、１．５２（ｓ、９Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、
２．６７（ｓ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｍ、２Ｈ）、５．０
８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．７
９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ２８９
（Ｍ＋１）。
【０４５９】 実施例１３６ トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシ−５−クロロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イ
ル）シクロヘキサン
【０４６０】
【化１６８】 実施例１３６に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサンと相当する酸から
標題化合物を製造した。
【０４６１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）
、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．
６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．
１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラ
ム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７．２（Ｍ＋１）。
【０４６２】 実施例１３７ トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シ
クロヘキサン
【０４６３】
【化１６９】 実施例１３６に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサンと相当する酸から
標題化合物を製造した。
【０４６４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．７１（ｍ、２Ｈ）
、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
Ｈｚ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒｓ
、１Ｈ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ
）：ｍ／ｅ４４３（Ｍ＋１）。
【０４６５】 実施例１３８ トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシ−３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イ
ル）シクロヘキサン
【０４６６】
【化１７０】 トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シ
クロヘキサン４０ｍｇ、炭酸カリウム２０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）およびヨ
ウ化メチル２２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を４０℃で
５時間撹拌した。それを濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサ
ン：酢酸エチル、２：１から１：１）によって精製して、標題化合物を白色固体
として得た。
【０４６７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）
、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．
６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．
１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラ
ム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７．２（Ｍ＋１）。
【０４６８】 実施例１３９ トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１
−イル）シクロヘキサン
【０４６９】
【化１７１】 実施例１３６に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサンと相当する酸から
標題化合物を製造した。
【０４７０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）
、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１
Ｈ）、５．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈ
ｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：
ｍ／ｅ４２７（Ｍ＋１）。
【０４７１】 実施例１４０ トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１
−イル）シクロヘキサン
【０４７２】
【化１７２】 実施例１３９に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１４１）か
ら、標題化合物を製造した。
【０４７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）
、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．
６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、４．６５（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、５．
１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７Ｈｚ）、５．８０（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラ
ム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０４７４】 実施例１に記載の方法に従って、４−アミノメチル−４−フェニルシクロヘキ
サノン・エチレングリコールケタールと相当する酸から、以下の実施例１４３〜
１４８の化合物を製造した。ＮＭＲおよび質量分析スペクトラムデータは、構造
と一致していた。
【０４７５】 実施例１４１ ４−フェニル−４−（３−（２−エトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４７６】
【化１７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２〜６．９（芳香族Ｈ、９Ｈ）、４．０（
ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５（
ｍ、４Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１６（ｔ、Ｊ＝
７．３Ｈｚ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム：３５２．１（ＣＩ、Ｍ＋１）。
【０４７７】 実施例１４２ ４−フェニル−４−（３−（２−ヒドロキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４７８】
【化１７４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６〜７．４（芳香族Ｈ、６Ｈ）、７．０（
ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．８（ｄｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．
９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．６（ｍ、
２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｍ、２Ｈ）；
質量分析スペクトラム：３２４．１（ＣＩ、Ｍ＋１）。
【０４７９】 実施例１４３ ４−フェニル−４−（３−（２−アセトキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４８０】
【化１７５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ、１
Ｈ）、７．５（ｍ、５Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７
．０８（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．７（ｄ
、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２
．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）。
【０４８１】 実施例１４４ ４−フェニル−４−（３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）−３
−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４８２】
【化１７６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．７４（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、
Ｊ１＝７．９Ｈｚ，Ｊ２＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．１５（芳香族Ｈ
、８Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５〜２．４７（ｍ、
４Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．３９〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜
２．１０（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム：３５１．３（ＣＩ、Ｍ＋１）。
【０４８３】 実施例１４５ ４−フェニル−４−（３−（２−ベンジルオキシフェニル）−３−オキソ−２
−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４８４】
【化１７７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄｄ、Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１
．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．２０（芳香族Ｈ
、１１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝７．
７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ
）、２．３６〜２．３０（ｍ、４Ｈ）、２．２５〜２．１６（ｍ、２Ｈ）、１．
９３〜１．８６（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム：４１４．２（ＣＩ、Ｍ＋
１）。
【０４８５】 実施例１４６ ４−フェニル−４−（３−（２，３−メチレンジオキシフェニル）−３−オキ
ソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサノン
【０４８６】
【化１７８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．５６〜６．９０（芳香族Ｈ、８Ｈ）、６．
７３（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ
、２Ｈ）、２．６０〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ、２Ｈ）
、２．３７〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．１５〜２．０８（ｍ、２Ｈ）。
【０４８７】 実施例１４７ トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−シクロプロピルオキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イ
ル）シクロヘキサン
【０４８８】
【化１７９】 実施例１３６に記載の方法に従って、トランス−１−（アリルカルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（アミノメチル）シクロヘキサンと相当する酸から
標題化合物を製造した。
【０４８９】 実施例１段階２および３に記載の方法に従って、相当するシアノ前駆体から以
下の実施例１５０〜１５３の化合物を製造した。
【０４９０】 実施例１４８ １−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０４９１】
【化１８０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｍ、２Ｈ）
、１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．
７０（ｄ、２Ｈ）、６．８６（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ
、１Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．５５（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．
２１（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラムｍ／ｅ３２４（Ｍ＋１）。
【０４９２】 実施例１４９ １−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロペンタン
【０４９３】
【化１８１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）
、２．０５（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄ、２Ｈ）、６．
８７（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３８〜７
．４２（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）；質
量分析スペクトラムｍ／ｅ３１０（Ｍ＋１）。
【０４９４】 実施例１５０ １−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロペンタン
【０４９５】
【化１８２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、３Ｈ）
、２．３５（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｄ、２Ｈ）、６．
９０（ｄ、１Ｈ）、７．０７（ｔ、１Ｈ）、７．２２〜７．２８（ｍ、３Ｈ）、
７．４１〜７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．７２（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ
、１Ｈ）；質量分析スペクトラムｍ／ｅ２９６（Ｍ＋１）。
【０４９６】 実施例１５１ １−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）シクロペンタン
【０４９７】
【化１８３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）
、３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、６．９２（ｄ、１Ｈ）、７．
０７（ｔ、１Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．３４〜７．４４（ｍ
、６Ｈ）、７．９９（ｂｒｍ、１Ｈ）、８．２０（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペ
クトラムｍ／ｅ２８２（Ｍ＋１）。
【０４９８】 実施例３に記載の手順に従って、トランス１−（（４−ニトロフェノキシ）カ
ルボニルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン（実施例２）から以下の実施例２１
０〜２１８の化合物を製造した。
【０４９９】 実施例１５２および１５３ トランスおよびシス１−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
キサン
【０５００】
【化１８４】 トランスおよびシス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキ
シフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施
例１、９２．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）中混合
物に、Ｅｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．０８４
ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した
。揮発分を除去し、残留物をシリカゲル層で濾過し、（５：４：１ヘキサン−メ
チルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／４．０か
ら９．０／０．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosi
l、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５０１】 トランス１−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メト
キシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンにつ
いてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０〜７．４４（ｍ、６Ｈ
）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ）、４．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３
．６０（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ、２Ｈ）
、１．７６〜２．１１（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１
８（Ｍ＋１）。
【０５０２】 シス１−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシ
フェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンについて
のスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、７．５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．２９〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、
７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
）、４．８０（ｂｓ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．６
０（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ、２Ｈ）、１
．７１〜２．３６（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１８（
Ｍ＋１）。
【０５０３】 実施例１５４ シス−１−ベンジルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニ
ル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５０４】
【化１８５】 シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（３２ｍｇ、０．０
９４ｍｍｏｌ）のエーテル／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ／２ｍＬ）混合液溶液に、ト
リクロロアセトイミド酸ベンジル（０．０７０ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）およ
びＣＦ３ＳＯ２ＯＨ２滴を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混
合物をＣＨ２Ｃｌ２に投入し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した
。残留物を、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセト
ニトリル：ヘキサン、２．２５／８．０から３．６／７．０ｍＬ／分）の混合液
を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精
製して、標題化合物を得た。
【０５０５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．
５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４６（ｍ、１１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．５５（ｓ、
２Ｈ）、３．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、３．
４９（ｍ、１Ｈ）、１．７１〜２．１６（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（
ＣＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋１）。
【０５０６】 実施例１５５ トランス−１−ベンジルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフ
ェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５０７】
【化１８６】 実施例１５６に記載の方法に従って、トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０５０８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．
６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２４〜７．４７（ｍ、１１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．５２（ｓ、
２Ｈ）、３．６６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．
５４（ｍ、１Ｈ）、１．４９〜２．４１（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（
ＣＩ）ｍ／ｅ４３０（Ｍ＋１）。
【０５０９】 実施例１５６ トランス−１−ｔ−ブトキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェ
ニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５１０】
【化１８７】 実施例１５６に記載の方法に従って、トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０５１１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８９（８．５
Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．
５０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．３２〜１．
７３（ｍ、６Ｈ）、１．１６（ｓ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／
ｅ３９６（Ｍ＋１）。
【０５１２】 実施例１５７ トランス−１−メトキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５１３】
【化１８８】 トランス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニ
ル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（７７．２ｍｇ
、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５
ｍＬ）中混合物を室温で４９分間撹拌した。それにＭｅＩ（０．１４ｍＬ、２．
２８ｍｍｏｌ）を加えた。それを４５℃で１４時間加熱した後、反応混合物をＣ
Ｈ２Ｃｌ２に投入し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、シリカゲル層で濾過し、濃縮した
。残留物を、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセト
ニトリル：ヘキサン、６．７５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（
Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物
を得た。
【０５１４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．
３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、
７．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１３（ｔ、１Ｈ、J=７．４Ｈｚ）
、６．９３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、３．９１〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．２４〜３
．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３９〜２．６７（ｍ、２Ｈ）
、１．１８〜２．１１（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３６
８（Ｍ＋１）。
【０５１５】 実施例１５８および１５９ トランスおよびシス−１−（２−ブロモベンゾイル）オキシ−４−フェニル−
４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）シクロヘキサン
【０５１６】
【化１８９】 トランスおよびシス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メト
キシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（６
９．５ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）中混合物に、ＤＭ
ＡＰ（２ｍｇ）および２−ブロモベンゾイルクロライド（０．１１ｍＬ、０．９
６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分を減圧
下に除去し、残留物をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を、（５：４：
１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、２
．２５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil
、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５１７】 トランス異性体についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．６２（ｂｓ、１Ｈ）、７．
３０〜７．４８（ｍ、８Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８
６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、１．８０〜２．１０（ｍ、８Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ５２２、５２４（７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、
Ｍ＋１）。
【０５１８】 シス異性体についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）
、７．２４〜７．６２（ｍ、１０Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）
、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６７〜２．４１（ｍ
、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ５２２、５２４（７９Ｂｒ、８ １ Ｂｒ、Ｍ＋１）。
【０５１９】 実施例１６０ シス−１−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）オキシ−４−フェニル−４−（
３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シク
ロヘキサン
【０５２０】
【化１９０】 シス−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（４０．３ｍｇ、０
．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で、ＬＨＭＤＳ（リチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド）（０．２９ｍＬ、１Ｎ、０．２９ｍｍｏｌ）
を加えた。２０分後、ブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．０５８ｍＬ、０．３６ｍｍｏ
ｌ）を−７８℃で加え、反応混合物をゆっくり昇温させて室温とし、１６時間混
合した。ｐＨ＝７緩衝液で反応停止し、シリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物
を、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル
：ヘキサン、４．５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM
、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５２１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
５５（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．
９Ｈｚ）、３．５９（ｓ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜２．１３
（ｍ、８Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４
５４（Ｍ＋１）。
【０５２２】 実施例１６１ シス１−ベンゼンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキ
シフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５２３】
【化１９１】 シス１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−
３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（４４．５ｍｇ、０．
１３ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（２．１ｍｇ）およびベ
ンゼンスルホニルクロライド（０．０８７ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリ
カゲル層で濾過し、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−
アセトニトリル：ヘキサン、６．７５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰ
ＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題
化合物を得た。
【０５２４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
９１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、
７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３６〜
７．４１（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０３（ｔ
、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．６７
（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）
、１．６２〜２．０６（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４８
０（Ｍ＋１）。
【０５２５】 実施例１６２ シス−１−ベンゼンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メト
キシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５２６】
【化１９２】 反応液を室温で撹拌した以外、実施例１６３に記載の方法に従ってシス−１−
ヒドロキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ
−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０５２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、１０Ｈ）、（ｍ、６Ｈ）、７．
３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、
６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｓ
、２Ｈ）、３．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、１
．６３〜２．００（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４９４（
Ｍ＋１）。
【０５２８】 実施例１６３ １−メチリデン−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５２９】
【化１９３】 メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１４１．５ｍｇ、０ｐ３９６ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）懸濁液に、ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチル
シリル）アミド）（０．３９６ｍｍｏｌ、０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）を０℃で加え
、溶液を室温で４０分間撹拌した。反応混合物を冷却して−７８℃とし、それに
４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプ
ロプ−１−イル）シクロヘキサノン（７８．９ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。次に混合物を昇温させて室温とし２．５時間経過
させ、ｐＨ＝７緩衝液（２滴）で反応停止した。溶液をシリカゲル層で濾過し、
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
５９（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．００（ｔ、１
Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．６１（ｓ
、２Ｈ）、３．７１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）；質
量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３６（Ｍ＋１）。
【０５３１】 実施例１６４および１６５ １−メチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキ
ソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン
【０５３２】
【化１９４】 １−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）−４−メチリデンシクロヘキサン（実施例１６５、３８ｍｇ
、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、１６．７ｍｇ）のＥｔＯＡｃ（
１５ｍＬ）中混合物を約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下に２．５時間
振盪した。混合物をセライト層濾過し、濃縮し、残留物を５：４：１ヘキサン−
メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、２．０／８．９
ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１
０ｃｍ）によって精製して、標題化合物の２種類の異性体を得た。
【０５３３】 異性体＃１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．２８
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．
８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、
３．４９（ｓ、３Ｈ）、１．００（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）；質量分析スペ
クトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０５３４】 異性体＃２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．２７
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．
８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、０．７９（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）；質量分析スペ
クトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０５３５】 実施例１６６ １−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５３６】
【化１９５】 １−フェニル−１−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）−４−メチリデンシクロヘキサン（実施例１６５、２２．３
ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＯｓＯ４（３３．８
ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を
加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮａＨＳＯ３溶液
１ｍＬを加えた。１時間後、揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルに負
荷し、最初にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）と次にＥｔＯＡｃで溶出して、標
題化合物をジアステレオマーの２：１混合物として得た。
【０５３７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１３〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜
６．８７（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ、ＯＭｅ）、３．５１（ｓ、３Ｈ、
ＯＭｅ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３７０（Ｍ＋１）。
【０５３８】 実施例１６７および１６８ １−ヒドロキシ−１−（２−メトキシベンゾイルオキシメチル）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−
イル）−シクロヘキサン
【０５３９】
【化１９６】 １−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
（実施例１６８、２０．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）
溶液にＤＭＡＰ（２ｍｇ）、ピリジン（０．０５４ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）お
よび２−メトキシベンゾイルクロライド（０．０５０ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液を室温で１８時間撹拌し、メタノール（０．５ｍＬ）で反応停止
した。揮発分を減圧下に除去し、残留物をシリカゲル層で濾過し、濃縮し、残留
物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル
：ヘキサン、３．０／９．０から８．０／０．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨ
ＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標
題化合物の分離された異性体を得た。
【０５４０】 異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）
、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．２９（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．００〜７．０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．３３（ｓ
、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３
．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、１Ｈ）、２．１６〜２．２１（ｍ、２Ｈ）
、１．９０〜１．９５（ｍ、４Ｈ）、１．７４〜１．７８（ｍ、２Ｈ）；質量分
析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０５４１】 異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）
、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．３０（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９６〜
６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．０６（ｓ
、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４３（ｓ、１Ｈ）、２．２３〜２．２６（ｍ、２Ｈ）
、２．１１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、１．７１〜１．７３（ｍ、２Ｈ）
、１．４６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ
／ｅ５０４（Ｍ＋１）。
【０５４２】 実施例１６９および１７０ １−ヒドロキシ−１−アセトキシメチル）−４−フェニル−４−（３−（２−
メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサ
ン
【０５４３】
【化１９７】 実施例１６９および１７０に記載の方法に従って、標題化合物を製造・精製し
た。
【０５４４】 異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７
．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０１（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０８（
ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、
２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．６４〜２．１４（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラ
ム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１２（Ｍ＋１）。
【０５４５】 異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．２８〜７．７０（ｍ、７Ｈ）、７．
０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、
３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．
０Ｈｚ）、２．０４（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１２
（Ｍ＋１）。
【０５４６】 実施例１７１ １−メトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メト
キシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５４７】
【化１９８】 ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．０８８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２ｍＬ）溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４８ｍＬ、
１Ｎ、０．４８ｍｍｏｌのＴＨＦ溶液）を０℃で加え、反応混合物を５０分間撹
拌した。溶液を４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキ
ソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサノン（６７．１ｍｇ、０．２０
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、溶液を終夜で昇温させて
室温とした。溶液をシリカゲル層濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）によって精製して、標題化合物を
得た。
【０５４８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
５９（広いｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．３９〜７．４４（ｍ、４Ｈ）、７
．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）
、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、５．６１（ｓ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）；
質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋１）。
【０５４９】 実施例１７２ １−カルボキシメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェ
ニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５５０】
【化１９９】 １−メトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メト
キシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（
３２．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、水酸
化リチウム・１水和物（６．９ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）
を加え、反応混合物を６０℃で８時間加熱した。溶液に２Ｎ ＨＣｌを加えてｐ
Ｈ＝３．０とし、揮発分を減圧下に除去した。白色固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし
、セライト濾過し（ＬｉＣｌを除去するため）、溶媒留去して標題化合物を得た
。
【０５５１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．
６６（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６６（ｓ、１
Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ
＋１）。
【０５５２】 実施例１７３および１７４ １−メトキシカルボニルメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフ
ェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５５３】
【化２００】 １−メトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メト
キシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（
２９．２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／メタノール（５ｍＬ／５ｍ
Ｌ）混合液溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（３２ｍｇ）を加え、反応混合物を約０
．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）のＨ２下に１６時間振盪した。混合物をセライト
層濾過し、濃縮し、残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテル−アセトニトリル：ヘキサン、２．２５／８．０から３．６／７．０ｍＬ
／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃ
ｍ）によって精製して、標題化合物の分離された異性体を得た。
【０５５４】 異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７
．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８２（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．６８（
ｓ、３Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
１．５１〜２．１３（ｍ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６
（Ｍ＋１）。
【０５５５】 異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７
．４２（ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８９（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．
５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ）
、２．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．００〜１．９３（ｍ、７Ｈ）；
質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋１）。
【０５５６】 実施例１７５ １−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−
メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサ
ン
【０５５７】
【化２０１】 実施例１７３に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．４７（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．５６（ｓ、１
Ｈ）、３．７８（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ）、３．６７（ｄの
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）、３．２７〜３
．２９（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜２．５６（ｍ、６Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３６（Ｍ＋１）。
【０５５９】 実施例１７６および１７７ １−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキ
シフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５６０】
【化２０２】 １−ｔ−ブトキシカルボニルメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−
メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサ
ン（２８．５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）
のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液を、約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素下
に４８時間振盪した。混合物をシリカゲル層濾過し、濃縮し、残留物を（５：４
：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、
４．５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil
、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、分離されたＣ１での異性体を得た。
【０５６１】 異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６〜７
．４５（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０３（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．８９（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝６．９Ｈｚ）、２．１２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．４２〜１．８
１（ｍ、７Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ
４３８（Ｍ＋１）。
【０５６２】 異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２５〜７
．４２（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８７（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５
．９Ｈｚ）、２．４１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、１．９８（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．８４〜１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．６６（ｍ
、４Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）、１．０２〜１．０７（ｍ、２Ｈ）；質量分析
スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３８（Ｍ＋１）。
【０５６３】 実施例１７８ １−（−ベンジルアミノカルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シク
ロヘキサン
【０５６４】
【化２０３】 １−カルボキシメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェ
ニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１
７４、４３．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３２．９ｍｇ、０．１７ｍ
ｇ）、ＤＭＡＰ（３４．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（０
．０２５ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を室温で２４
時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル層濾過し、濃縮し、残留物を（５：４：
１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、６
．７５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil
、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５６５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２２〜７．４５（ｍ、１１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．２５（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．５８（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５
．７Ｈｚ）、３．７７（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，６．２Ｈｚ）、３．５９
〜３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．３３〜３．３８（ｍ、１
Ｈ）、２．５６〜２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．２７（ｍ、４Ｈ）、１
．８３〜１．９０（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４６９（
Ｍ＋１）。
【０５６６】 実施例１７９ １−（−ベンジルアミノカルボニルメチル）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキ
サン
【０５６７】
【化２０４】 実施例１７８および１７９に記載の方法に従って、１−（−ベンジルアミノカ
ルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサンから、異性体の混
合物としての標題化合物を製造した。
【０５６８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
５４（ｂｓ、１Ｈ）、７．２３〜７．４４（ｍ、１１Ｈ）、７．０２（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．１９（ｂｓ
、１Ｈ）、４．４５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
５．７Ｈｚ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）
、２．１０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．４６〜１．９６（ｍ、７Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４７１（Ｍ＋１）。
【０５６９】 実施例１８０ １−（−フェニルアミノカルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シク
ロヘキサン
【０５７０】
【化２０５】 実施例１８０に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０５７１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｂｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６９（ｂｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．
６Ｈｚ）、７．２４〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．０１〜７．０５（ｍ、２Ｈ）
、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．２５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、３．８０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，６．５
Ｈｚ）、３．６１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，６．５Ｈｚ）、３．６０（ｓ
、３Ｈ）、３．４１〜３．４６（ｍ、１Ｈ）、２．５９〜２．６２（ｍ、１Ｈ）
、２．１２〜２．２６（ｍ、４Ｈ）、１．８３〜１．８７（ｍ、２Ｈ）；質量分
析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０５７２】 実施例１８１および１８２ １−（−フェニルアミノカルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シク
ロヘキサン
【０５７３】
【化２０６】 実施例１７８および１７９に記載の方法に従って、１−（−フェニルアミノカ
ルボニルメチリデニル）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサンから標題化合物（
異性体＃１および＃２）を製造した。
【０５７４】 異性体＃１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２８（ｂｓ、１Ｈ）、８．２
１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．５４（ｂｓ、
１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ、８Ｈ）、７．０３〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、
６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ
）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．０９
（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、１．４２〜１．９９（ｍ、７Ｈ）；質量分析
スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０５７５】 異性体＃２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、７．７８（ｂｓ、１Ｈ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２５〜７．４１（ｍ、８Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ
、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６
．０Ｈｚ）、２．３９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、２．０８（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．００〜２．０８（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（
ＣＩ）ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０５７６】 実施例１８３ １−カルボキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０５７７】
【化２０７】 １−カルボキシメチリデニル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェ
ニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１
７４、６４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％）のＥ
ｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中混合物を、約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素
下に２４時間振盪した。混合物をシリカゲル層濾過し、濃縮して、標題化合物を
異性体の混合物として得た。
【０５７８】 実施例１８４および１８５ １−（Ｎ−アリルアミノカルボニルメチル）−４−フェニル−４−（３−（２
−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキ
サン
【０５７９】
【化２０８】 １−カルボキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１８５、
０．１７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣ（４８．１ｍｇ、
０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５１．３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびアリ
ルアミン（０．０４７ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。それを室温で６０時
間撹拌した後、混合物をシリカゲル層濾過し、濃縮し、残留物を（５：４：１ヘ
キサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、９．９
／２．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５
ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を異性体＃１および＃２として
得た。
【０５８０】 異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３４〜７
．４２（ｍ、５Ｈ）、７．２６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．７Ｈｚ）、７．０１（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．２２（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、５．７９〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．
８６〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．１９（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、２．０９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．４４〜１．９
２（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０５８１】 異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．２１〜７
．３７（ｍ、６Ｈ）、６．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．１５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．６９〜
５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、５．０２（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、３．７６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、３．
６３（ｓ、３Ｈ）、３．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．３６（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、０．９３〜１．９１（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクト
ラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４２１（Ｍ＋１）。
【０５８２】 実施例１８６および１８７ ４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−オキシラン
【０５８３】
【化２０９】 １−メチリデン−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１６５、５１．
７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１０６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ
）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌した。それをエーテルに
投入し、Ｋ２ＣＯ３（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱
水し、シリカゲル層濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチル
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、７．７５／８．０ｍＬ
／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃ
ｍ）によって精製して、標題化合物を異性体＃１および＃２として得た。
【０５８４】 異性体＃１についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６２（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜７
．４７（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、
１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、３．５６（
ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、２Ｈ）、１．５８〜２．３１（ｍ、８Ｈ）；質量分
析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３５２（Ｍ＋１）。
【０５８５】 異性体＃２についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３７〜７
．４８（ｍ、５Ｈ）、７．３１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０３（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６８（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、２Ｈ）、
１．３９〜２．３３（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３５２
（Ｍ＋１）。
【０５８６】 実施例１８８ １−（ブト−３−エン−１−イル）−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（
３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シ
クロヘキサン：異性体２
【０５８７】
【化２１０】 １４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−ア
ザプロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−オキシラン（異性体＃２、実施例
１８９、１５．８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、アリ
ルマグネシウムブロマイド（０．２２ｍＬ、１Ｎ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、
反応混合物を室温で１００分間撹拌した。混合物をｐＨ＝７緩衝液で反応停止し
、シリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅ
ｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、７．７５／６．０ｍＬ／分
）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）
によって精製して、標題化合物を得た。
【０５８８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３９〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．７４〜５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄのｄ、
１Ｈ、Ｊ＝１７．２，１．６Ｈｚ）、４．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）
、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、１．３５〜
２．２０（ｍ、１３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋１
）。
【０５８９】 実施例１８９ １−（ブト−３−エン−１−イル）−１−ヒドロキシ−４−フェニル−４−（
３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シ
クロヘキサン：異性体１
【０５９０】
【化２１１】 実施例１９０に記載の方法に従って、４−フェニル−４−（３−（２−メトキ
シフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１
−オキシラン（異性体＃１、実施例１８９（２６．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ
）から標題化合物を製造した。
【０５９１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．
５６（ｂｓ、１Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ、５Ｈ）、７．２８（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．８４〜５．９２（ｍ、１Ｈ）、５．０３（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝１７．２Ｈｚ）、４．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．８０（
ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、１．５８〜２．２３（ｍ
、１３Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋１）。
【０５９２】 実施例１９０ ４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）−シクロヘキス−１−エン
【０５９３】
【化２１２】 トランス−１−メタンスルホニルオキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（
実施例１５４、２０．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）およびＮａＩ（２４．２ｍ
ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＨＭＰＡ（５ｍＬ）溶液を１２０℃で１４時間加熱し
た。混合物をエーテルに投入し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１回）およびブライン（３回
）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物
を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：
ヘキサン、７．７５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM
、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０５９４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．
６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．６６〜５．７
８（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ）、３．
７６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６，１３．５Ｈｚ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、２
．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．９Ｈｚ）、２．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．９Ｈ
ｚ）、１．８０〜２．２２（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ
３２２（Ｍ＋１）。
【０５９５】 実施例１９１および１９２ ４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
−アセトンアセタール
【０５９６】
【化２１３】 １−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（
実施例１６８、１８．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ジメトキシプロパン（１．
０ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．３ｍｇ、０．０１ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で１４時間撹拌した。揮発分を除去し、残
留物をシリカゲルで濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチル
ｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／８．０ｍＬ／
分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ
）によって精製して、標題化合物を異性体＃１および＃２として得た。
【０５９７】 異性体＃１のスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４６（
ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．４Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．６６（ｄ、２Ｈ
、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、２．０８
〜２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．４２
〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ
）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。
【０５９８】 異性体＃２のスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５８（ｂｓ、１Ｈ）、７．３８〜７．４５（
ｍ、５Ｈ）、７．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．８６（ｓ、２Ｈ
）、３．７０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、１．６９
〜２．２７（ｍ、８Ｈ）、１．３５（ｓ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ
）ｍ／ｅ４１０（Ｍ＋１）。
【０５９９】 実施例１９３および１９４ ４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル
−スルホラン
【０６００】
【化２１４】 １−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
（実施例１６８、６８．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のピリジン（２．０ｍＬ）
溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ）を０℃で加え、溶液を０．５時間撹拌した。
溶液をＣＨ２Ｃｌ２に投入し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、濃縮し、（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−ア
セトニトリル：ヘキサン、３．１５／８．０から９．０／０．０ｍＬ／分）の混
合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によっ
て精製して、分離された異性体を得た。
【０６０１】 異性体＃１のスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．４６（
ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．９０（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．５Ｈｚ）、４．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．０１（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．５８〜３．６７（ｍ、２Ｈ）
、２．０３〜２．３６（ｍ、５Ｈ）、１．８４〜１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．７
６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ）、１．４４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）
；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４１６（Ｍ＋１）。
【０６０２】 異性体＃２のスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６２（ｂｓ、１Ｈ）、７．３１〜７．５０（
ｍ、６Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、４．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、４．３３（ｄ、１Ｈ
、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．５５（ｓ、
３Ｈ）、１．８４〜２．３１（ｍ、８Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／
ｅ４１６（Ｍ＋１）。
【０６０３】 実施例１９５ １−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６０４】
【化２１５】 １−メチリデン−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−
オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘキサン（実施例１６５、１１７ｍ
ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、９−ＢＢＮ（７ｍＬ、０．５Ｎ、３．５ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に４５℃で
３時間加熱した。溶液にＮａＯＨ（３ｍＬ、１０％）およびＨ２Ｏ２（４ｍＬ、
３０％）を加え、混合物を４５℃で１４時間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ ２ に投入し、２Ｎ ＨＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した
。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２
：１）によって精製して、標題化合物を２種類のジアステレオマーの２：１混合
物として得た。質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３５４（Ｍ＋１）。
【０６０５】 実施例１９６および１９７ １−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシメチル）−４−フェニル−４−（３−（
２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘ
キサン
【０６０６】
【化２１６】 １−ヒドロキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例１９７、
３２．６ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、ＤＭＡ
Ｐ（２８．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロベンジル（
３７．２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し
た。アリルアミン（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した
。揮発分を除去し、残留物をエーテルに溶かし、２Ｎ ＨＣｌ、次にＮａＨＣＯ ３ およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルで濾過し、濃縮
した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセ
トニトリル：ヘキサン、４．５／８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（
Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物
の別個の異性体を得た。
【０６０７】 異性体＃１のスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４５（
ｍ、５Ｈ）、７．２９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ
＝７．８Ｈｚ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．８３〜５．９１
（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１，１．３Ｈｚ）、５．１
４（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ）、４．８８（ｂｓ、１Ｈ）、４
．０３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）
、３．８２（ｂｓ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝
１３．０Ｈｚ）、１．５４〜１．７７（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（Ｃ
Ｉ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋１）。
【０６０８】 異性体＃２のスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５〜７．４４（
ｍ、６Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ）、５．８０〜５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１７．２Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．９Ｈｚ）、４．８２（ｂｓ、１
Ｈ）、３．７７〜３．７９（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｄ
、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．４４（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、１．０
１〜１．７４（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４３７（Ｍ＋
１）。
【０６０９】 実施例１９８ １−アセトキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキス−１−エン
【０６１０】
【化２１７】 １−ヒドロキシ−１−アセトキシメチル）−４−フェニル−４−（３−（２−
メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサ
ン（実施例１７１、異性体＃１、１９．５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のピリジ
ン（２ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（０．２ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加え
、混合物を室温で１時間撹拌した。それをＮａＨＣＯ３に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２ で抽出し（２回）、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を（５：４
：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、
７．７５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosi
l、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６１１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４１（ｍ、６Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．８１（ｓ、１
Ｈ）、４．３９〜４．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４
，１３．２Ｈｚ）、３．７５（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．４，１３．２Ｈｚ）、３
．１５（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．７Ｈｚ）、２．３８（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１７．７）、２．０４（ｓ、３Ｈ）、１．７７〜２．１６（ｍ、４
Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９４（Ｍ＋１）。
【０６１２】 実施例１９９および２００ １−アセトキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６１３】
【化２１８】 １−アセトキシメチル−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキス−１−エン（実施例
２００、１１．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液を、
Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ、１０％）とともに約０．３４５ＭＰａ（５０ｐｓｉ）の水素
下に１４時間振盪した。混合物をシリカゲル濾過し、濃縮し、（５：４：１ヘキ
サン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／
８．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍ
ｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物の２種類の異性体を得た。
【０６１４】 異性体＃１：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、７．５３（ｂｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．４６（ｍ、６Ｈ）、７．０４
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．
０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、
３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．０９（
ｓ、３Ｈ）、１．５６〜１．７９（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）
ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋１）。
【０６１５】 異性体＃２：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．０６
（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．
７８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄ、２
Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２
．６Ｈｚ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．５９〜１．８１（ｍ、５Ｈ）、０．９
９〜１．０７（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３９６（Ｍ＋
１）。
【０６１６】 実施例２０１および２０２ シスおよびトランス−１，２−エポキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メ
トキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６１７】
【化２１９】 ４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）−シクロヘキス−１−エン（実施例１９２、１４６．３ｍｇ
、０．４６ｍｍｏｌ）およびｍＣＰＢＡ（１５６．８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）
のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をエ
ーテルに投入し、ＮａＨＣＯ３で洗浄し（３回）、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリ
カゲル層濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−
ブチルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、１．０／８．０ｍＬ／分）の混合
液を用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって
精製して、分離されたシス異性体およびトランス異性体を得た。
【０６１８】 シス異性体についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８
．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．３５〜７
．４４（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．０２（ｔ、
１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．８４（
ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，８．０Ｈｚ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４８
（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ）、３．３１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝
５．５，４．３Ｈｚ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄのｄのｄ、１Ｈ、
Ｊ＝１５．７，５．７，４．５Ｈｚ）、１．６８〜１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．
３２〜１．３９（ｍ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ
＋１）。
【０６１９】 トランス異性体についてのスペクトラムデータ：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７
〜７．４３（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８４（
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．９４（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７，６．６
Ｈｚ）、３．７１（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．８，４．９Ｈｚ）、３．４９（ｓ
、３Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２
．２９（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６，５．５Ｈｚ）、２．１３〜２．２４（ｍ
、３Ｈ）、１．７９〜１．８４（ｍ、２Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ
／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０６２０】 実施例２０３ シス−１−ヒドロキシ−２−トランス−アリル−４−フェニル−４−（３−（
２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘ
キサン
【０６２１】
【化２２０】 シス−１，２−エポキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例２０３
、１１．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、アリル
マグネシウムブロマイド（０．４ｍＬ、１Ｎ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物
を室温で３時間撹拌した。それをｐＨ＝７緩衝液４滴で反応停止し、シリカゲル
層で濾過し、濃縮した。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチ
ルエーテル−アセトニトリル：ヘキサン、４．５／６．０ｍＬ／分）の混合液を
用いるＨＰＬＣ（Waters RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製
して、標題化合物を得た。
【０６２２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４５（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．３Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、５．７３〜５．８
１（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、４．９６（ｄ、１
Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝
１３．０，６．２Ｈｚ）、３．５６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，５．９Ｈｚ
）、３．３２（ｄのｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．７，３．０Ｈｚ）、２．６６（ｔのｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，２．９Ｈｚ）、２．３６〜２．４５（ｍ、２Ｈ）、１．
９９（ｂｓ、１Ｈ）、１．４０〜１．８２（ｍ、５Ｈ）、０．９７（ｑ、１Ｈ、
Ｊ＝１４．６Ｈｚ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３８０（Ｍ＋１）。
【０６２３】 実施例２０４ シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６２４】
【化２２１】 シス−１，２−エポキシ−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル
）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例２０３
、１１．４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ
ａＢＨ４（２５．４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で８
時間加熱した。それをＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、シリカゲル層で濾過し、濃縮した
。残留物を（５：４：１ヘキサン−メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−アセトニ
トリル：ヘキサン、４．５／６．０ｍＬ／分）の混合液を用いるＨＰＬＣ（Wate
rs RCM、μPorosil、２５ｍｍ×１０ｃｍ）によって精製して、標題化合物を得
た。
【０６２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
６３（ｂｓ、１Ｈ）、７．２６〜７．４４（ｍ、６Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．７２（ｄのｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、
３Ｈ）、３．５６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，５．７Ｈｚ）、２．５７（ｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、２．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．
２９〜１．８７（ｍ、７Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３４０（Ｍ
＋１）。
【０６２６】 実施例２０５ シス−１−アセトキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン
【０６２７】
【化２２２】 シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例２０６、
６．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＭ
ＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．４９ｍｍ
ｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（０．０２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室
温で１４時間撹拌した。揮発分を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、３：７）によって精製して、標題化合物を
得た。
【０６２８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
５７（ｂｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．４４（ｔ、
２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２９（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８
８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．７４〜４．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０
（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．２，６．８Ｈｚ）、３．６６（ｓ、３Ｈ）、３．５
２（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，５．３Ｈｚ）、２．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１
１．４Ｈｚ）、２．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、２．０４（ｓ、３Ｈ
）、１．２６〜１．９１（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３
８２（Ｍ＋１）。
【０６２９】 実施例２０６ ３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロプ−１−イル）−シクロヘキサノン
【０６３０】
【化２２３】 シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−３−（３−（２−メトキシフェニル）
−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサン（実施例２０６、
６．０ｍｇ、（１８．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（４２ｍｇ、
０．０２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液を室温で８０分間撹拌
した。揮発分を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、アセ
トン／ヘキサン、１：２）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．
６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．２７〜７．４２（ｍ、６Ｈ）、７．５３（ｔ、１Ｈ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．９２（ｄのｄ
、１Ｈ、Ｊ＝１３．５，７．３Ｈｚ）、３．６６（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．５
，４．５Ｈｚ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈ
ｚ）、２．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ）、１．５１〜２．３７（ｍ、６
Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ３３８（Ｍ＋１）。
【０６３２】 実施例２０７ シス−１−Ｎ−アリルカルバモイルオキシ−３−フェニル−３−（３−（２−
メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）−シクロヘキサ
ン
【０６３３】
【化２２４】 実施例１９８に記載の方法に従って、シス−１−ヒドロキシ−３−フェニル−
３−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル
）−シクロヘキサンから標題化合物を製造した。
【０６３４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．
６１（ｂｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４３（ｔ、
２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．２８（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．０３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、６．８
７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．７９〜５．８７（ｍ、１Ｈ）、５．１８
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、５．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、
４．７１〜４．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７８〜３．８４（ｍ、４Ｈ）、３．６３
（ｓ、３Ｈ）、３．５０（ｄのｄ、１Ｈ、Ｊ＝１３．３，４．６Ｈｚ）、２．６
８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）
、１．２７〜１．８７（ｍ、６Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＣＩ）ｍ／ｅ４２
３（Ｍ＋１）。
【０６３５】 実施例２０８ トランス１−（Ｎ−（（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル）エチル）カルバ
モイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オ
キソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６３６】
【化２２５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２（ｂｒｓ、６Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ
）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．５２
（ｓ、２Ｈ）、３．６０（ｍ、６Ｈ）、４．６８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８５（
ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、
１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄ、１Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０６３７】 実施例２０９ トランス１−（Ｎ−（（２−ヒドロキシ−１−（Ｓ）−ｔ−ブチル）エチル）
カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−
３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６３８】
【化２２６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８（ｓ、９Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ）、
１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４４
（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、５Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、１Ｈ）、６．９（ｔ、
１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｔ、１Ｈ）、８
．１６（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ
４８３（Ｍ＋１）。
【０６３９】 実施例２１０ トランス１−（Ｎ−（（Ｒ）−プロリノリル）カルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル
）シクロヘキサン
【０６４０】
【化２２７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４〜２．３５（ｍ、１２Ｈ）、３．２２（
ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ、６Ｈ）、４．８０（
ｂｒｓ、１Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、７．２（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１
Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｔ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）
；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。
【０６４１】 実施例２１１ トランス１−（Ｎ−（（Ｓ）−プロリノリル）カルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル
）シクロヘキサン
【０６４２】
【化２２８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ実施例２１２と同じ；質量分析スペクトラム（
ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６７（Ｍ＋１）。
【０６４３】 実施例２１２ トランス１−（Ｎ−（（Ｓ）−イソロイシノリル）カルバモイルオキシ）−４
−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロ
ピル）シクロヘキサン
【０６４４】
【化２２９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８（ｍ、６Ｈ）、１．０６（ｍ、１Ｈ）、
１．４４（ｍ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｂｒｔ、２Ｈ）、１．
９（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６（
ｍ、６Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、１Ｈ）、６．８５（ｄ
、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）
、７．５８（ｔ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（Ｐ
Ｂ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０６４５】 実施例２１３ トランス１−（Ｎ−（（Ｓ）−ロイシノリル）カルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル
）シクロヘキサン
【０６４６】
【化２３０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｍ、６Ｈ）、１．２６（ｍ、３Ｈ）
、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７（ｂｒｔ、２Ｈ）、１
．９２（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．６
（ｍ、４Ｈ）、３．７（ｍ、２Ｈ）、４．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄ
、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．９９（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、１Ｈ
）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｔ、１Ｈ）、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０６４７】 実施例２１４ トランス１−（Ｎ−（（Ｒ）−ロイシノリル）カルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル
）シクロヘキサン
【０６４８】
【化２３１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）実施例２１５と同じ；質量分析スペクトラム（Ｐ
Ｂ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８３（Ｍ＋１）。
【０６４９】 実施例２１５ トランス１−（Ｎ−（バリノリル）カルバモイルオキシ）−４−フェニル−４
−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘ
キサン
【０６５０】
【化２３２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄｄ、６Ｈ）、１．４２（ｍ、２Ｈ
）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、２Ｈ）、２．３
（ｂｒｄ、２Ｈ）、３．４（ｍ、２Ｈ）、３．６（ｍ、６Ｈ）、４．７０（ｂｒ
ｓ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｔ、１
Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｂｒｔ、１Ｈ）
、８．１５（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ
／ｅ４６９（Ｍ＋１）。
【０６５１】 実施例２１６ トランス１−（Ｎ−（ノルフェニレフリニル）カルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル
）シクロヘキサン
【０６５２】
【化２３３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｍ、２Ｈ）
、１．８（ｍ、２Ｈ）、２．２（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．４（ｍ
、２Ｈ）、３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｍ、３Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．６６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．７６（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ
）、７．０（ｔ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４（ｍ、６Ｈ）、７．６
４（ｂｒｔ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−Ｎ
Ｈ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５３６（Ｍ＋１）。
【０６５３】 実施例２１７ トランス１−（Ｎ−（イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイルオキシ）
−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロピル）シクロヘキサン
【０６５４】
【化２３４】
【０６５５】 段階１：トランス１−（Ｎ−（２−オキソエチル）カルバモイルオキシ）−４ −フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロ ピル）シクロヘキサン
【０６５６】
【化２３５】 オキサリルクロライド（０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に−
７８℃で、ＤＭＳＯ０．０９ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間撹拌
後、トランス１−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイルオキシ）−４−
フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピ
ル）シクロヘキサン０．２２４ｇ（実施例１３、０．５２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２ Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をゆっくり加えた。１時間撹拌後、トリエチルアミン０．
３７ｍＬ（２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。１
時間後、反応混合物をＨＣｌのエーテル溶液（１Ｍ）１．６ｍＬを加えることで
酸性とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインで洗浄し
、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をそれ以上精製せずに用い
た。
【０６５７】 段階２：トランス１−（Ｎ−（イミダゾール−２−イルメチル）カルバモイル オキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ− ２−アザプロピル）シクロヘキサン トランス１−（Ｎ−（２−オキソエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シ
クロヘキサン０．０９３ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に
、濃ＮＨ４ＯＨ０．７５ｍＬを加えた。室温で１５分間撹拌した後、グリオキサ
ール０．２５ｍＬ（４０重量％、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で
１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再度溶かした。酢酸エチ
ル溶液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物
をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、Ｃ１８ＮＯＶＡＲＣＭ、０．２％ＴＦＡ／２
０％から６０％勾配のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、標題化合物を得
た。
【０６５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４（ｍ、２Ｈ）、１．７（ｍ、２Ｈ）、１
．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、３．２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（
ｍ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、５Ｈ）、４．６０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．６８（ｂ
ｒｓ、１Ｈ）、６．９（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｂｒｓ、
１Ｈ）、７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、４Ｈ）、
７．７２（ｍ、１Ｈ）、８．１（ｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−Ｎ
Ｈ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６３（Ｍ＋１）。
【０６５９】 実施例２１８ トランス１−（Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）カルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２
−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６６０】
【化２３６】 トランス１−（Ｎ−（２−オキソエチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シ
クロヘキサン０．１５８ｇ（実施例２１９段階１、０．３１４ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（４ｍＬ）溶液に−７８℃で、フェニルマグネシウムブロマイド（Aldrich、
１Ｍ ＴＨＦ溶液、０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、追加のフェニ
ルマグネシウムブロマイド０．６３ｍＬを加えて反応を完結させた。さらに２時
間後、反応をＮＨ４Ｃｌによって停止し、水で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで
抽出し、合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、
濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、ＮＯＶＡＲ
ＣＭシリカ、２５％から５０％勾配のメチル−ｔ−ブチルエーテル：ＣＨ３ＣＮ
、３：１／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６６１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）、
１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５（
ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、５Ｈ）、４．６８（ｍ、１Ｈ）、５．０（ｍ、１Ｈ
）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．１（ｂｒｓ、１Ｈ）、
７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３（ｔ、１Ｈ）、７．２〜７．５（ｍ、１０Ｈ）、
７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−
ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋１）。
【０６６２】 実施例２１９ トランス１−（Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）カルバモイルオキシ）
−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロピル）シクロヘキサン
【０６６３】
【化２３７】 トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン０
．１１７ｇ（実施例２８、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン−
Ｎ−オキサイド０．１２９ｇ（１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にＯ
ｓＯ４０．０７ｍＬ（０．４Ｍ ＴＨＦ溶液、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＳＯ３溶液４ｍＬで反応停止し、
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ
、４０％アセトン：ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６６４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）
、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｍ、２Ｈ）、３．５
〜３．６６（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．
０６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ
、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．６（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ
）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５７（Ｍ＋１）。
【０６６５】 実施例２２０ トランス１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）
−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロピル）シクロヘキサン
【０６６６】
【化２３８】 グリシンｔ−ブチルエステルを用い、実施例３に記載の手順に従って、トラン
ス１−（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ−４−フェニル−４−（３
−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサン
（実施例２）から標題化合物を製造した。
【０６６７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）
、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｓ、９Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．２
６（ｍ、２Ｈ）、３．５〜３．６６（ｍ、７Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．
７６（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０４（
ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ
）、８．１８（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：
ｍ／ｅ４９７（Ｍ＋１）。
【０６６８】 実施例２２１ トランス１−（Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シ
クロヘキサン
【０６６９】
【化２３９】 トランス１−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）カルバモイルオキシ）
−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザ
プロピル）シクロヘキサン０．０７５ｇ（実施例２２２、０．１５ｍｍｏｌ）の
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸０．４ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ
）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノー
ルに再度溶かし、セライト層濾過し、再度濃縮して標題化合物を得た。それ以上
の精製は行わなかった。
【０６７０】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、
１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、６Ｈ）、３．６８
（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、
１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）
、７．８（ｍ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ
−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４４１（Ｍ＋１）。
【０６７１】 実施例２２２ トランス１−（Ｎ−（カルボメトキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フ
ェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル
）シクロヘキサン
【０６７２】
【化２４０】 トランス１−（Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シ
クロヘキサン０．００６ｇ（実施例２２３、０．０１４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ ２ （０．１ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルジ
アゾメタン０．２４ｍＬ（Aldrich、２Ｍヘキサン溶液、０．４８ｍｍｏｌ）を
加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー精製して（ＨＰＬ
Ｃ、ＮＯＶＡＲＣＭシリカ、８０：２０から１００：０ ７５％／２５％ｔＢｕ
ＯＭｅ／ＣＨ３ＣＮ／ヘキサン）標題化合物を得た。
【０６７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）
、１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、６Ｈ）、３．
７４（ｍ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、２Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、５．０２（
ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０３（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ
）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４５５（Ｍ＋１）。
【０６７４】 実施例２２３ トランス１−（Ｎ−（Ｎ−アリルアミノカルボニルメチル）カルバモイルオキ
シ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−
アザプロピル）シクロヘキサン
【０６７５】
【化２４１】 トランス１−（Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シ
クロヘキサン０．１１５ｇ（実施例２２３、０．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２ （３ｍＬ）溶液に０℃で、１（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カ
ルボジイミド塩酸塩０．０６３５ｇ（Aldrich、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。
３０分間撹拌後、アリルアミン０．０２５ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）を加え、反
応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、２Ｎ Ｈ
Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水
し、濾過し、濾液を濃縮した。残留物を酢酸エチルからの結晶化によって精製し
た。
【０６７６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７５（ｍ、２Ｈ）
、１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、３Ｈ）、３．
６５（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｍ、
１Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．８（ｍ、１Ｈ）、６．１（ｍ、２Ｈ）、６
．８４（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（
ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクト
ラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋１）。
【０６７７】 実施例２２４ トランス１−（Ｎ−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニルメチル）カルバモイルオ
キシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２
−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６７８】
【化２４２】 ベンジルアミンを用い、実施例２２５に記載の方法に従って標題化合物を製造
した。標準的な後処理後に、粗生成物をＥｔＯＡｃ中での磨砕によって精製した
。
【０６７９】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）
、１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．３（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、６Ｈ）、３．８
４（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．７７（ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ
、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０６（ｔ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、５Ｈ
）、７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４８０（Ｍ＋１）。
【０６８０】 実施例２２５ トランス１−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）カルバモイ
ルオキシ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ
−２−アザプロピル）シクロヘキサン
【０６８１】
【化２４３】 Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンを用い、実施例２２５に記載の方法に従って標題化合
物を製造した。
【０６８２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、
１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．９５（ｄｓ、６Ｈ）、３．
６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．９５（ｍ、２Ｈ）、４．７８（
ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、１Ｈ）、７．０４（ｔ、１Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ
）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、８．２（ｄｄ、１Ｈ）；質
量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４６８（Ｍ＋１）。
【０６８３】 実施例２２６ トランス１−（Ｎ−（Ｎ−メチルアミノカルボニルメチル）カルバモイルオキ
シ）−４−フェニル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−
アザプロピル）シクロヘキサン
【０６８４】
【化２４４】 トランス１−（Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイルオキシ）−４−フェニ
ル−４−（３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シ
クロヘキサン０．０５ｇ（実施例２２３、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（
１ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール０．０２３ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で１時間撹拌後、メチルアミンを反応混合物に５分間吹き込んだ
。１時間後、反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ溶液で希釈した。混合物をエーテルで抽
出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾
液を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、ＮＯＶＡＲＣＭ、８０
％から１００％勾配のｔ−ブチルメチルエーテル：ＣＨ３ＣＮ、３：１／ヘキサ
ン）によって精製して、標題化合物を得た。
【０６８５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）
、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．１（ｂｒｓ、３Ｈ）、３
．６２（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、３Ｈ）、３．８（ｍ、２Ｈ）、４．７９（
ｍ、１Ｈ）、５．１６（ｍ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｔ、１
Ｈ）、７．３（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、８
．２（ｄｄ、１Ｈ）；質量分析スペクトラム（ＰＢ−ＮＨ３／ＣＩ）：ｍ／ｅ４
５４（Ｍ＋１）。
【０６８６】 以下の第１表、第２表および第３表中の化合物も、上記の図式および実施例に
記載の手順を用いて製造した。第３列には、相当するアミドを得るのにアミンと
カップリングさせたカルボン酸の入手源をリストアップしてある。
【０６８７】
【表１】
【０６８８】
【表２】
【０６８９】
【表３】
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月１７日（２０００．１１．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 ［式中、ａは単結合であるかまたはＲ４が非存在である場合には二重結合であ
り、上記構造上では
【化２】 によって表され；ただしｘ＋ｙ＝０の場合にはaは単結合であり； ｎは０、１、２または３であり； ｒは０または１であり； ｓは０または１であり； ｘおよびｙは独立に０、１または２であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基、 （３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （５）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （１０）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール（アリールは、未置
換であるか（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選
択される３個以下の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである）、 （１１）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルまたはピ
リルである）、 （１２）シアノ、 （１３）ニトロ、 （１４）ＣＯ２Ｈ、 （１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （１８）ＮＲ８Ｒ９、 （２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、 （２１）（ＣＯ）−アリール（アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエ
ニルまたはベンゾフェノン基であり、未置換であるかハロゲン、トリフルオロメ
チルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される２個以下の置換基で置換され
ている）、 （２２）水素、 （２３）ＯＣＦ３、 （２４）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、フ
ェニルまたはナフチルであり、未置換であるか３個以下のハロゲン置換基で置換
されている）、 （２５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９ であるか、あるいは （２６）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が隣接する炭素上にある場合に
一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒド
ロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成していても良く； Ｒ３およびＲ４は独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基（ａが単結合の場合）、 （３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、 （６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （８）シアノ、 （９）ニトロ、 （１０）ＣＯ２Ｈ、 （１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （１４）ＮＲ８Ｒ９、 （１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１６）アジド、 （１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１８）水素（ｘ＋ｙ＝３の場合、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は全てが同時に水素
ではない）、 （１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ここでアルキルには環状基および非環状
基があり、それは未置換であるか （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ビニル、 （ｊ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｌ）ＣＨＯ、 （ｍ）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ）アリール（アリールは、未置換であるか （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９および （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９ からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフ
ェニルまたはナフチルと定義される）、 （ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から
選択される１〜３個のヘテロ原子を含む未置換、モノ置換またはジ置換の５員も
しくは６員の芳香族複素環と定義され；前記置換基は、 （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９および （ｒ’）融合ベンゾもしくはピリジル基 からなる群から選択されるものである）、 （ｓ）複素環（複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む３〜７員の環状で非芳香族の置換基であり；該複素環は、
未置換であるか、または （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、 （ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｓ’）オキソ、 （ｔ’）融合ベンゾおよび （ｕ’）融合ピリジル基 からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている
）、 （ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、 （ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、 （ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたは （ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは未置換であるか、ある
いは （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｊ）ＣＨＯ、 （ｋ）ＣＯ２Ｈ、 （ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｏ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （ｐ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、 （ｑ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、 （ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
で定義の通りである）、 （ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
上記で定義の通りである）、 （ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
る）、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
義の通りである）、 （ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
である）および （ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（アルキニルは未置換であるか、ある
いは （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ビニル、 （ｊ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｌ）ＣＨＯ、 （ｍ）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、 （ｓ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、 （ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
で定義の通りである）、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
上記で定義の通りである）、 （ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
る）、 （ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
義の通りである）、 （ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
である）および （ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
で定義の通りである）、 （２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
上記で定義の通りである）、 （２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
る）、 （２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
義の通りである）、 （２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
である）、 （２７）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （２８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
義の通りである）、 （２９）Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９）または （３０）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） であり； Ｒ３はまた、ａが単結合であってＲ４が非存在である場合に、 （３１）オキソ、 （３２）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りで
ある）、 （３３）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通
りである）、 （３４）＝ＣＨ−アリール（アリールは上記で定義の通りである）、 （３５）＝ＣＨ２ のいずれかであることができ；あるいは Ｒ３とＲ４が一体となって、スピロ融合複素環基（複素環は上記で定義の通り
である）を形成することができるか；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成するこ
とができ；ただし、ａが二重結合の場合にはＲ４は非存在であり； Ｒ５は、 （１）水素（ｘ＋ｙ＝３の場合、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は全てが同時に水素で
はない）、 （２）ハロゲン、 （３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （４）水酸基、 （５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （７）オキソ（ａが単結合の場合） であり；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成するこ
とができ； Ｒ８およびＲ９は独立に、 （１）水素、 （２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）
、 （３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（アルケニルは上記
で定義の通りである）、 （４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定
義の通りである）、 （５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で
定義の通りである）、 （６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである
）および （７）複素環（複素環は上記で定義の通りである） からなる群から選択され； Ｒ１０は、 （１）水素、 （２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）
または （３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定
義の通りである）である。］
【化３】
【化４】 （２４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、 （２５）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、 （２６）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−アリル、 （２７）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３、 （２８）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、 （２９）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３および （３０）ベンジル からなる群から選択され； Ｒ１０が、 （１）水素、 （２）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしく
はＩで置換されている）または （３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである請求項２に記載の化合物。
【化５】
【化６】
【化７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/215 Ａ６１Ｋ 31/215 ４Ｃ０６９ 31/223 31/223 ４Ｃ０８４ 31/255 31/255 ４Ｃ０８６ 31/265 31/265 ４Ｃ２０４ 31/27 31/27 ４Ｃ２０６ 31/275 31/275 ４Ｈ００６ 31/336 31/336 31/341 31/341 31/343 31/343 31/357 31/357 31/36 31/36 31/39 31/39 31/40 31/40 31/404 31/404 31/417 31/417 31/421 31/421 31/4402 31/4402 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/16 1/16 3/04 3/04 3/10 3/10 5/14 5/14 5/40 5/40 7/02 7/02 7/06 7/06 9/00 9/00 9/06 9/06 9/10 9/10 １０１ １０１ 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/02 13/02 13/12 13/12 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 19/10 19/10 21/04 21/04 25/00 25/00 25/06 25/06 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/14 31/14 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 37/06 37/06 43/00 43/00 １０１ １０１ Ｃ０７Ｃ 255/46 Ｃ０７Ｃ 255/46 271/34 271/34 271/36 271/36 271/38 271/38 271/56 271/56 275/26 275/26 309/66 309/66 309/67 309/67 309/73 309/73 311/05 311/05 311/13 311/13 311/20 311/20 333/06 333/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チー，ジエニフアー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 パオ，チヤンミン アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ガルシア，マリア・エル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 カーチヨロフスキー，グレゴリー・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 コツトリア，アンドリユー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 カイザー，フランク アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 リウ，チヨウ・チユイツアイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ミヤオ，シヨウウー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 ルプレヒト，キヤスリーン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 パーソンズ，ウイリアウム・エイチ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 シユマルホウフアー，ウイリアム・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 クレイバーン，クリストフアー・エフ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 リバトン，ナイジエル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 クレアモン，デイビツド・エイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 (72)発明者 トンプソン，ウエイン・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065−0907、ローウエイ、イースト・リ ンカーン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C022 FA02 4C037 QA20 4C048 BB01 BC09 CC01 4C055 AA01 BA02 BA42 BB04 BB11 CA01 DA01 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 BA01 BB11 4C069 AA06 BB15 4C084 AA19 MA02 ZA01 ZA02 ZA08 ZA33 ZA34 ZA36 ZA38 ZA45 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA70 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZB02 ZB08 ZB11 ZB13 ZB26 ZB31 ZB33 ZB35 ZC06 ZC35 ZC42 ZC45 ZC52 ZC55 4C086 AA01 AA03 BA02 BA03 BA06 BA13 BB05 BC07 BC38 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA33 ZA34 ZA36 ZA38 ZA45 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA70 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZB02 ZB08 ZB11 ZB13 ZB26 ZB31 ZB33 ZB35 ZC06 ZC35 ZC42 ZC45 ZC52 ZC55 4C204 CB03 DB03 DB26 EB03 FB01 GB25 4C206 AA01 AA03 FA53 GA08 GA28 GA30 HA13 HA23 JA06 JA11 JA71 KA01 KA17 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZA02 ZA08 ZA33 ZA34 ZA36 ZA38 ZA45 ZA55 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA70 ZA75 ZA81 ZA89 ZA92 ZA94 ZB02 ZB08 ZB11 ZB13 ZB26 ZB31 ZB33 ZB35 ZC06 ZC35 ZC42 ZC45 ZC52 ZC55 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB27 AB28 BJ20 BJ50 BN20 BP30 BV72 RA18 RA30 RA32 RA50 TN30 TN60

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記構造式Ｉの化合物あるいは医薬的に許容される塩、結晶
    形または水和物。 【化１】 ［式中、ａは単結合であるかまたはＲ４が非存在である場合には二重結合であ
    り、上記構造上では 【化２】 によって表され；ただしｘ＋ｙ＝０の場合にはaは単結合であり； ｎは０、１、２または３であり； ｒは０または１であり； ｓは０または１であり； ｘおよびｙは独立に０、１または２であり； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基、 （３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （５）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （６）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （７）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （９）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （１０）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ６）−アルキル−アリール（アリールは、未置
    換であるか（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選
    択される３個以下の置換基で置換されたフェニルまたはナフチルである）、 （１１）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルまたはピ
    リルである）、 （１２）シアノ、 （１３）ニトロ、 （１４）ＣＯ２Ｈ、 （１５）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１６）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１７）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （１８）ＮＲ８Ｒ９、 （２０）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニルオキシ、 （２１）（ＣＯ）−アリール（アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエ
    ニルまたはベンゾフェノン基であり、未置換であるかハロゲン、トリフルオロメ
    チルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される２個以下の置換基で置換され
    ている）、 （２２）水素、 （２３）ＯＣＦ３、 （２４）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、フ
    ェニルまたはナフチルであり、未置換であるか３個以下のハロゲン置換基で置換
    されている）、 （２５）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９ であるか、あるいは （２６）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が隣接する炭素上にある場合に
    一体となって、融合ベンゾ、ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒド
    ロピロリジルまたは１，３−ジオキソラン基を形成していても良く； Ｒ３およびＲ４は独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基（ａが単結合の場合）、 （３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （４）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、 （６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （７）フェニル−（ＣＨ２）ｒ−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （８）シアノ、 （９）ニトロ、 （１０）ＣＯ２Ｈ、 （１１）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１２）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１３）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （１４）ＮＲ８Ｒ９、 （１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１６）アジド、 （１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１８）水素、 （１９）（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル（ここでアルキルには環状基および非環状
    基があり、それは未置換であるか （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）アリール−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ビニル、 （ｊ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｋ）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｌ）ＣＨＯ、 （ｍ）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ）アリール（アリールは、未置換であるか （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９および （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９ からなる群から選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換されたフ
    ェニルまたはナフチルと定義される）、 （ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から
    選択される１〜３個のヘテロ原子を含む未置換、モノ置換またはジ置換の５員も
    しくは６員の芳香族複素環と定義され；前記置換基は、 （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９および （ｒ’）融合ベンゾもしくはピリジル基 からなる群から選択されるものである）、 （ｓ）複素環（複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３
    個のヘテロ原子を含む３〜７員の環状で非芳香族の置換基であり；該複素環は、
    未置換であるか、または （ａ’）上記で定義のハロゲン、 （ｂ’）水酸基、 （ｃ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｄ’）（Ｃ１〜Ｃ４）−パーフルオロアルキル、 （ｅ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｆ’）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキニル、 （ｇ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｈ’）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｉ’）フェニル、 （ｊ’）フェノキシ、 （ｋ’）シアノ、 （ｌ’）ニトロ、 （ｍ’）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ’）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ’）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ’）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ’）ＮＲ８Ｒ９、 （ｒ’）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｓ’）オキソ、 （ｔ’）融合ベンゾおよび （ｕ’）融合ピリジル基 からなる群から選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている
    ）、 （ｔ）ベンジル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール、 （ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール、 （ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリールまたは （ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２０）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルケニル（アルケニルは未置換であるか、ある
    いは （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｊ）ＣＨＯ、 （ｋ）ＣＯ２Ｈ、 （ｌ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｍ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｎ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｏ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （ｐ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、 （ｑ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、 （ｒ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
    で定義の通りである）、 （ｓ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
    上記で定義の通りである）、 （ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
    る）、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
    義の通りである）、 （ｖ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
    である）および （ｗ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２１）（Ｃ２〜Ｃ１０）−アルキニル（アルキニルは未置換であるか、ある
    いは （ａ）ハロゲン（ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （ｂ）水酸基、 （ｃ）オキソ、 （ｄ）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）−Ｓ（Ｏ）ｎ−、 （ｆ）フェニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （ｇ）シアノ、 （ｈ）ニトロ、 （ｉ）ビニル、 （ｊ）ＮＲ８Ｒ９、 （ｋ）ＮＲ８ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｌ）ＣＨＯ、 （ｍ）ＣＯ２Ｈ、 （ｎ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｏ）ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （ｐ）ＣＯＮＲ８Ｒ９、 （ｑ）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （ｒ）ヘテロアリール（ヘテロアリールは、上記で定義の通りである）、 （ｓ）複素環（複素環は、上記で定義の通りである）、 （ｔ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
    で定義の通りである）、 （ｕ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
    上記で定義の通りである）、 （ｖ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
    る）、 （ｗ）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
    義の通りである）、 （ｘ）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
    である）および （ｙ）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている）、 （２２）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記
    で定義の通りである）、 （２３）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは
    上記で定義の通りである）、 （２４）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りであ
    る）、 （２５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
    義の通りである）、 （２６）Ｏ（ＣＨ２）ｎヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定義の通り
    である）、 （２７）アリール（アリールは、上記で定義の通りである）、 （２８）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓヘテロアリール（ヘテロアリールは上記で定
    義の通りである）、 （２９）Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ２−ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９）または （３０）Ｏ（ＣＨ２）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである） であり； Ｒ３はまた、ａが単結合であってＲ４が非存在である場合に、 （３１）オキソ、 （３２）＝ＣＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定義の通りで
    ある）、 （３３）＝ＣＨ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル（アルケニルは上記で定義の通
    りである）、 （３４）＝ＣＨ−アリール（アリールは上記で定義の通りである）、 （３５）＝ＣＨ２ のいずれかであることができ；あるいは Ｒ３とＲ４が一体となって、スピロ融合複素環基（複素環は上記で定義の通り
    である）を形成することができるか；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成するこ
    とができ；ただし、ａが二重結合の場合にはＲ４は非存在であり； Ｒ５は、 （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （４）水酸基、 （５）Ｏ［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （７）オキソ（ａが単結合の場合） であり；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成するこ
    とができ； Ｒ８およびＲ９は独立に、 （１）水素、 （２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）
    、 （３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ２〜Ｃ８）−アルケニル（アルケニルは上記
    で定義の通りである）、 （４）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で定
    義の通りである）、 （５）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）−アルキル（アルキルは上記で
    定義の通りである）、 （６）（Ｃ＝Ｏ）ｒＳ（Ｏ）ｎアリール（アリールは上記で定義の通りである
    ）および （７）複素環（複素環は上記で定義の通りである） からなる群から選択され； Ｒ１０は、 （１）水素、 （２）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓアリール（アリールは上記で定義の通りである）
    または （３）［（Ｃ＝Ｏ）Ｏｒ］ｓ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは上記で定
    義の通りである）である。］
  2. 【請求項２】 下記構造式ＩＩの構造を有し、ｘが２でありｙが１である請
    求項１に記載の化合物。 【化３】
  3. 【請求項３】 ａが単結合としてさらに定義され； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７が独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基、 （３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （４）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （５）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ（アルキルは環状もしくは直鎖である
    ）、 （６）アセトキシ、 （７）ニトロ、 （８）ＮＲ８Ｒ９、 （９）−（Ｏ）ｒ（Ｃ０〜Ｃ３）−アリール（アリールは、未置換であるか（
    Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲンから選択される３個
    以下の置換基で置換されているフェニルまたはナフチルである）、 （１０）水素、 （１１）（Ｏ）ｒＣＦ３、 （１２）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、２または３
    である）、 （１３）（ＣＯ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （１４）−（Ｏ）ｒ−ヘテロアリール（ヘテロアリールはピリジニルまたはピ
    リルである）、 （１５）（ＣＯ）−アリール（アリールは、フェニル、ナフチル、ベンゾチエ
    ニルまたはベンゾフェノン基であり、未置換であるかまたはハロゲン、トリフル
    オロメチルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される２個以下の置換基で置
    換されている）、 （１６）−（ＣＨ２）−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（ＣＨ３）（アリール）（アリールは、未
    置換であるか３個以下のハロゲン置換基で置換されているフェニルである）、 （１７）−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＮＲ８Ｒ９ であるか、あるいは （１８）Ｒ１およびＲ２またはＲ６およびＲ７が一体となって、融合ベンゾ、
    ジヒドロフラニル、フラニル、ピロリジル、ジヒドロピロリジルまたは１，３−
    ジオキソラン基を形成していても良く； Ｒ３およびＲ４が独立に、 （１）ハロゲン（ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）、 （２）水酸基、 （３）ＨＯ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキルオキシ、 （４）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （５）Ｏ（ＣＯ）ＣＣｌ３、 （６）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０、１、２または３で
    ある）、 （７）ＣＨ２ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （８）シアノ、 （９）ベンジルオキシ、 （１０）ＣＨ２ＯＡｃ、 （１１）ＯＡｃ、 （１２）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （１３）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは未置換であるか臭素で置換さ
    れていても良い）、 （１４）ＮＲ８Ｒ９、 （１５）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１６）アジド、 （１７）ＮＲ８（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （１８）水素、 （１９）ＣＨ２ＯＨ、 （２０）ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは未置換であるかメトキシで
    モノ置換されている）、 （２１）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （２２）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−フェニル（フェニルは未置換であるか臭素でモノ置換
    されている）、 （２３）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（フェニルは未置換であるかニトロでモノ
    置換されている）、 （２４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （２５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （２６）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルは未置換である
    か臭素もしくは−ＣＯ２ＣＨ３で置換されていても良い）、 （２７）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルは未置換であるかフェニルで
    置換されていても良い）、 （２８）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （２９）ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９または （３０）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル であり； Ｒ３はまた、Ｒ４が非存在である場合に、 （３１）オキソ、 （３２）＝ＣＨ２、 （３３）＝ＣＨ−ＣＯ２−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、 （３４）＝ＣＨ−（ＣＯ）−ＮＲ８Ｒ９または （３５）＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ のいずれかであることができ；あるいは Ｒ３とＲ４が一体となって、スピロ融合複素環基を形成することができ；該複
    素環は （３６）オキシラン、 （３７）１，３−ジオキソラン、 （３８）２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランまたは （３９）亜硫酸グリコール と定義されるか；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって融合オキシランを形成することができ； Ｒ５が、 （１）水素、 （２）ハロゲン、 （３）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （４）水酸基、 （５）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル、 （６）Ｏ（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９、 （７）オキソ（ａが単結合の場合） であり；あるいは Ｒ３とＲ５が一体となって、ａが単結合の場合に融合オキシランを形成するこ
    とができ； Ｒ８およびＲ９が独立に、 （１）水素、 （２）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルはフェニルまたはメ
    トキシで置換されていても良い）、 （３）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは臭素またはメトキシで置換されていて
    も良い）、 （４）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル（アルキルはフェニル、メトキシ、水酸基、
    ＯＣＨ２ＯＣＨ３、ベンジルＳＯ３、フェニルＳＯ３またはカルボキシメチルで
    置換されていても良い）、 （５）（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （６）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−フェニル（フェニルはニトロで置換されていても良い）
    、 （７）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ２〜Ｃ６）−アルケニル、 （８）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル（アルキルはフェニルで置換され
    ていても良い）、 （９）（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ４）−アルケニル、 （１０）フェニル、 （１１）ＳＯ２−フェニル、 （１２）ＳＯ２−ベンジル、 （１３）ＣＨ２（ＣＯ）ＣＨ３、 （１４）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−ベンジル、 （１５）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ−アリル、 （１６）ＣＨ２（ＣＯ）Ｎ（ＣＨ３）２、 （１７）ＣＨ２（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ３）、 【化４】 （２４）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、 （２５）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨＣＨ３、 （２６）ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−アリル、 （２７）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＳＯ２）ＣＨ３、 （２８）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、 （２９）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ２ＣＨ３および （３０）ベンジル からなる群から選択され； Ｒ１０が、 （１）水素、 （２）（Ｃ＝Ｏ）フェニル（フェニルは未置換であるかＦ、Ｃｌ、Ｂｒもしく
    はＩで置換されている）または （３）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキルである請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 トランス１−（Ｎ−エチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
    （２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
    キサン、 トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
    （２−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１
    −イル）シクロヘキサン、 トランス１−（Ｎ−ｎ−プロピルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−
    （３−（２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シ
    クロヘキサン、 トランス１−（Ｎ−メチルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
    （２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロプ−１−イル）シクロヘ
    キサンおよび トランス１−（Ｎ−アリルカルバモイルオキシ）−４−フェニル−４−（３−
    （２−メトキシフェニル）−３−オキソ−２−アザプロピル）シクロヘキサンか
    らなる群から選択される化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 下記構造式を有する請求項２に記載の化合物。 【化５】
  6. 【請求項６】 下記構造式を有する請求項２に記載の化合物。 【化６】
  7. 【請求項７】 下記構造式を有する請求項３に記載の化合物。 【化７】
  8. 【請求項８】 治療がＫｖ１．３阻害によって行われるか促進される哺乳動
    物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．３阻害量の請求項１に記載の化合
    物を投与する段階を有する方法。
  9. 【請求項９】 前記状態が、臓器もしくは組織移植におよる抵抗性、骨髄移
    植によって生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋
    本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年型糖尿病もしくは
    最近発症の糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原菌
    によって引き起こされる感染症、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピ
    ー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天
    疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑
    性狼瘡、アクネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連す
    るブドウ膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑
    、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症
    候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息
    、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは
    難治性喘息、遅発性喘息および気道高感受性、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患およ
    び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、
    火傷およびロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、
    好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹
    、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多
    発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単
    発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、
    無形成性貧血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧
    血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サル
    コイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚
    鱗癬、光アレルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動
    脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉
    芽腫、シェーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯
    槽骨，歯白質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／また
    は発毛および毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロ
    フィー、膿皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性
    疾患で起こる臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎
    、薬剤または放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全
    、慢性腎機能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、
    肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ、老年斑点性変性、硝子体瘢
    痕化、角膜アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およ
    びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起
    こされる疾患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコ
    トリエン−Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原
    発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によ
    って引き起こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウィル
    ス肝炎、非Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全
    、晩発性肝不全、「急性−慢性」肝不全、化学療法効果の強化、サイトメガロウ
    イルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感
    染からなる群から選択される、治療がＫｖ１．３阻害によって行われるか促進さ
    れる哺乳動物における状態の請求項８に記載の治療方法。
  10. 【請求項１０】 前記状態が自己免疫疾患である請求項８に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 処置を必要とする患者における臓器もしくは組織の移植に
    対する抵抗性または移植拒絶の予防または治療方法であって、治療上有効量の請
    求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  12. 【請求項１２】 処置を必要とする患者における免疫系抑制方法であって、
    免疫抑制量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  13. 【請求項１３】 医薬的に許容される担体および請求項１に記載の式Ｉの化
    合物または該化合物の医薬的に許容される結晶形もしくは水和物を含む医薬製剤
    。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることで製造される医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 さらに第２の免疫抑制剤を含む請求項１３に記載の医薬製
    剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物、医薬的に許容される担体および
    第２の免疫抑制剤を組み合わせることで製造される医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 前記第２の免疫抑制剤が、アザチオプリン、ブレキナール
    ナトリウム、デオキシスペルグアリン、ミザリビン、ミコフェノール酸モルホリ
    ノエステル、シクロスポリン、ＦＫ−５０６およびラパマイシンからなる群から
    選択される請求項１５に記載の医薬製剤。
  18. 【請求項１８】 第２の免疫抑制剤を同時投与する段階を有する請求項１２
    に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 臓器もしくは組織移植におよる抵抗性、骨髄移植によって
    生じる移植片対宿主疾患、慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎
    、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、若年型糖尿病もしくは最近発症の
    糖尿病、後ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、病原菌によって引
    き起こされる感染症、炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎
    、接触皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性湿疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮
    水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、ア
    クネ、円形脱毛症、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病に関連するブドウ膜
    炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天疱瘡
    、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト-小柳-原田症候群、サル
    コイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギ
    ー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃性喘息、慢性喘息もしくは難治性喘息
    、遅発性喘息および気道高感受性、気管支炎、胃潰瘍、虚血疾患および血栓症に
    よって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、壊死性小腸大腸炎、火傷および
    ロイコトリエンＢ４介在疾患に関連する腸病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃
    腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性結腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎
    炎、グッドパスチャー症候群、溶血尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、
    ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発神経炎、単発神経炎、
    神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ氏病、赤血球糸無形成症、無形成性貧
    血、形成不全性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫溶血性貧血、無顆粒
    球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシ
    ス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光ア
    レルギー性過敏、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、
    大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ヴェグナー肉芽腫、シェ
    ーグレン症候群、肥満症、好酸球増加性筋膜炎、歯茎，歯周組織，歯槽骨，歯白
    質骨の病変、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪発生提供および／または発毛およ
    び毛髪成長促進による男性型脱毛症もしくは老人性脱毛、筋ジストロフィー、膿
    皮症およびセザール症候群、アジソン氏病、保存，移植または虚血性疾患で起こ
    る臓器の虚血−再潅流損傷、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤また
    は放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎機能不全、慢性腎機
    能不全、肺−酸素または薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白
    内障、鉄沈着症、網膜炎、ピゲントーサ、老年斑点性変性、硝子体瘢痕化、角膜
    アルカリやけど、皮膚炎性多形紅斑、線状ＩｇＡ性水泡性皮膚症およびセメント
    皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵臓炎、環境汚染によって引き起こされる疾
    患、老化、発癌、癌腫転移および高山病、ヒスタミンもしくはロイコトリエン−
    Ｃ４放出によって生じる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性
    肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝臓切除術、急性肝臓壊死、毒物によって引き起
    こされる壊死、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症、Ｂウィルス肝炎、非
    Ａ／非Ｂ肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、激症性肝不全、晩発性肝
    不全、「急性−慢性」肝不全、化学療法効果の強化、サイトメガロウイルス感染
    、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆、外傷および慢性細菌感染の予防ま
    たは治療方法であって、請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  20. 【請求項２０】 治療がＫｖ１．３阻害によって実行または促進される哺乳
    動物における状態の治療方法であって、医薬担体およびＫｖ１．３を阻害する上
    で有効な量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤を投与する段階を有する方
    法。
  21. 【請求項２１】 治療がＫｖ１．３阻害によって実行または促進される哺乳
    動物における状態の治療方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物
    と第２の免疫抑制剤とを同時投与する段階を有する方法。
  22. 【請求項２２】 治療がＫｖ１．５阻害によって実行または促進される哺乳
    動物における状態の治療方法であって、Ｋｖ１．５を阻害する上で有効な量の請
    求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  23. 【請求項２３】 治療がＫｖ１．５阻害によって実行または促進される哺乳
    動物における状態の治療方法であって、医薬担体およびＫｖ１．５を阻害する上
    で有効な量の請求項１に記載の化合物を含む医薬製剤を投与する段階を有する方
    法。
  24. 【請求項２４】 哺乳動物における心臓不整脈の予防または治療方法であっ
    て、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
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