BG63432B1 - Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор - Google Patents

Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор Download PDF

Info

Publication number
BG63432B1
BG63432B1 BG100615A BG10061596A BG63432B1 BG 63432 B1 BG63432 B1 BG 63432B1 BG 100615 A BG100615 A BG 100615A BG 10061596 A BG10061596 A BG 10061596A BG 63432 B1 BG63432 B1 BG 63432B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
carbon atoms
nitrogen
carbon
hydrogen
low
Prior art date
Application number
BG100615A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100615A (bg
Inventor
Alexander BRIDGES
William Denny
David Fry
Alan Kraker
Robert Meyer
Gordon REWCASTLE
Andrew Thompson
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/358,352 external-priority patent/US5679683A/en
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG100615A publication Critical patent/BG100615A/bg
Publication of BG63432B1 publication Critical patent/BG63432B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Епидермалните растежнофакторни инхибитори имат формула (i), в която y и z са въглерод (с), двата n или един n и другият с, при което структурата на пръстена е линейна кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена; или един от y или z е с=с и/или с=n, при което другият y или z е проста връзка между двата ароматни пръстена, като тогава структурата е нелинейно 6,6 (5 или 6) трициклена; или един от y и z е n, 0 или s, при което другият y или z е проста връзка между двата ароматни пръстена и структурата е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена; а, в, d ие могат всички да са въглерод, или до два от тях могат да бъдат азот, докато останалите атоми трябва да бъдат въглеродни, или всеки две съседни позиции в а-е могат да бъдат самостоятелен хетероатом n, 0 или s, като формират петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде или въглерод, или азот;х е 0, s, nн или nr9, така че r9 енисш алкил,он, nн2, нисш алкокси или нисш моноалкиламино; м има стойности от 0 до 3, и аr е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазолил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, квинолинил, изоквинолинил и квиназолинил.

Description

ОБЛАСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящето изобретение се отнася до трициклени хетероатомни съединения, които инхибират рецептора за епидермалния растежен фактор и сродни с него рецептори, и В частност тяхната тирозин киназна ензимна активност.
НИВО НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Ракът обикновено е заболяване на вътреклетъчната сигнална система, или на сигналния трансдукционен механизъм. Клетките получават сигнали от много екстрацелуларни източници, инструктиращи ги да пролиферират или да не пролиферират. Целта на сигналната трансдукционна система е да получи тези или други сигнали на клетъчната повърхност, да ги предаде на клетката и след това да препрати тези сигнали до ядрото, клетъчният скелет и средстВата за транспортиране и синтез на протеина. Най общоприетата причина за рака е серия от дефекти както В тези протеини, поради мутацията им, така и В регулирането на количеството на протеина В клетката, което може да бъде продуцирано В количество побече или помалко от необходимото. Най- често налице са ключоВи лезии В клетката, които Водят до конститутибно състояние, при което клетъчното ядро получаВа сигнал за пролиферация, когато такъВ сигнал липсба. ТоВа може да протече по много начини. Понякога клетката може да започне да продуцира автентичен растежен фактор за своите собствени рецептори, когато не трябва, така нареченият аВтокринен бримкоб механизъм. Мутациите В клетъчно- повърхностните рецептори, за които се получаВа сигнал В клетката посредством тирозин кинази, могат да доведат до активиране на киназата при липса на Връзка, и препращане на такъВ сигнал, който В дейстВителност отсъстВа. Обратно, много повърхностни кинази могат да бъдат сбръхекспресирани на клетъчната повърхност, което Води до неподходящо силен отговор на слаб сигнал. СъщестВуВат много ниВа Вътре В клетката, при които мутация или суперекспресия могат да доведат до ВъзникВане на същия фалшив сигнал В клетката, а същестВуВат и много други ВидоВе сигнализации за дефект, Включени В рака. Изобретението се занимава с ВидоВете рак, които са резултат на трите механизма, описани току- що, и които Включват семейство клетъчно- повърхностни рецептори на епидермалния растежен фактор (EGFR) за тирозин киназите. ТоВа семейство се състои от EGF рецептор (изВестен още като Erb- Bl), Erb- В2 рецептора и неговият конститутибно актиВен онкопротеиноВ мутант Neu, Erb- ВЗ рецептора и Erb- В4 рецептора. В допълнение, със съединенията от изобретението, описани по- долу, могат да бъдат третирани и други членове на EGF рецепторното семейство.
EGFR притежава свои дВа особено Важни лиганда - Епидермален растежен фактор (EGF) и Трансформиращ растежен фактор алфа (TGFalpha). Рецепторите се прояВяват с маловажни функции у възрастни хора, но очевидно са съпричастни при заболяване в повечето случаи на рак, по- специално рак на дебелото черво и на гърдата. Близко родствените ЕгЬВ2, Erb- ВЗ и Erb- В4 рецептори имат семейство Heregulin като техни основни лиганди, и рецепторна суперекспресия и мутация е била недвусмислено демонстрирана като главен рисков фактор за точна прогноза на рак на гърдата. В допълнение, показано е, че всичките четири члена на това рецепторно семейство може да формират хетеродимерни сигнални комлекси с други членове на семейството и че това може да доведе до синергитичен трансформиращ капацитет, ако повече от един член от семейството бъде суперекспресиран при злокачественост. Суперекспресията на повече от един член на семейството е относително обща за случаите на злокачествен рак при човека. Пролиферативното кожно заболяВане псориазис понастоящем не се3· лекува удачно. Често се въздейства с противоракови агенти като ’* метотрексат, който причинява много сериозни странични ефекти и които не са особено ефективни при лимитиращо- токсичните дози, които следва да бъдат използвани. Счита се, че TGFalpha е основният растежен фактор,s суперпродуциран при псориазиса, докато 50 % от трансгенните мишки, които суперекспресират TGF alpha развиват псориазис. Това предполага, че следва да се използва добър инхибитор на EGFR сигнала като антипсориазисен агент, за предпочитане, но не задължително, чрез локално дозиране.
EGF е потенциален митоген за бъбречните тубуларни клетки. Забелязано е четирикратно, повишение на EGF уринарната секреция и EGF тРНК у мишки с ранен етап на стрептозотоцин- индуциран диабет. В допълнение, установена е повишена експресия на EGFR у пациенти с пролиферативен гломерулонефрит (Roychaudhry et al. Pathology 1993, 25, 327).
Съединенията от настоящето изобретение следВа да бъдат приложими при лечение както на пролифератиВен гломерулонефрит, така и при лечение на предизВикано от диабет бъбречно заболяВане.
Докладвано е, че хроничният панкреатит у пациенти корелира с голямо увеличение на експресията както на EGFR, така и на TGF alpha. (Korc et al., Gut 1994, 35, 1468). У пациенти показващи по- различна форма на заболяването, типизиращо се с уголемяване главата на панкреаса, също е показано, че има суперекспресия на Erb- В2 рецептора (Friess et al. Ann Surg. 1994, 220, 183). Съединенията на настоящето изобретение са доказано приложими при лечение на панкреат.
Процесът на зреенето на бластоцитите, бластоцитното имплантиране в ендометриума на матката и други преимплантационни събития, продуцирането на EGF и TGF alpha от тъканите на матката (Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi 1992, 44, 939) , повишават нивото на EGFR (Brown et al. Endocrinology, 1989, 124, 2882), и могат добре да бъдат индуцирани да продуцират хепарин- свързаните EGF чрез близостта на развиващите се, но не задържани, бластоцити. (Das et al. Development 1994, 120, 1071). Ha свой ред бластоцитите притежават твърде Високо ниво на TGF alpha и EGFR експресия (Adamson Mol. Reprod. Dev. 1990, 27, 16). Хирургичното отстраняване на субмандибуларните жлези, голямата страна на EGF секрецията В тялото и третиране с анти- EGFR моноклонални антитела силно редуцират фертилитета у мишки (Tsutsumi et al., J. Endocrinology 1993, 138, 437) чрез редукция на успешното имплантиране на бластоцитите. Поради това съединенията от настоящето изобретение следва да докажат, че притежават приложими контрацептивни свойства.
РСТ заявки NN WO92/07844, публикувана на 14. май, 1991 и WO92/ 14716, публикувана на 3. септември, 1992 описват 2, 4- диамино хиназолина като потенциални хемотерапевтични агенти при лечението на рак.
РСТ публикувана заявка N WO92/ 20642, публикувана на 26. ноември, 1992, разкрива бисмоно- и бициклени арилови и хетероарилови съединения, които инибират EGF и/ или PDGF рецепторна тирозин киназа.
Обект на настоящото изобретение е да инхибира митогенните ефекти на епидермалния растежен фактор използвайки ефективно количество трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни.
Друг обект на настоящото изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклични пиримидинови производни, като инхибитори на EGF, Erb- В2 и Erb- В4 рецепторни тирозин кинази.
Още един обект на настоящото изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни, които са приложими в ниски дозгг като инхибитори на EGF- индуциран мутагенезис. Това води до друг обект от съединения с изключително ниска цитотоксичност. s’
По- нататък обект на настоящото изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни, които са приложими при супресивни тумори, по- специално при рак на гърдата, където митогенезиса трудно протича с членовете от семейството на EGFR.
Друг обект на настоящото изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни, които са приложими за постоянна терапия в качеството им на инхибитори на EGF- индуцирани отговори.
Друг обект на настоящото изобретение е да се опишат трициклени пиримидинови производни, в частност кондензирани хетероциклени пиримидинови производни, които са приложими като терапевтични агенти срещу заболявания, свързани с пролиферативен свръхрастеж, включващи, но не ограничаващи се до, синувиална pannus инвазия при артрити, васкуларна растеноза, псориазис и ангиогенезис. Описаните тук съединения са приложими и при лечение на панкреатит и заболяване на бъбреците а така също и като контрацептиви.
ОБЩО ЗА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Описан е метод за инхибиране епидермалния растежен фактор посредством третиране на нуждаещ се от това бозайник с ефективно количество от съединение със следната формула :
където :
1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирано 6, 6 (5 или 6) трициклено ядро, или 2). един от Y и Z е С = С, С = N , при което другият Y или Z е.свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена представлява нелинейно 6, 6 (5 или 6) трициклено ядро, или 3) един от Y и Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата представлява кондезирано 6,5 (5 или 6) шрициклено ядро;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленно кондензирано ядро, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно, и D и Е взети поотделно са всичките три азотни атома;
X = О, S, NH или NR9, така че R9 = ниско алкил (1-4 въглеродни атома), ОН, ΝΗ2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
R1 = Н или ниско алкил;
η = 0, 1 или 2;
ако п = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфонилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4 - 8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или gBaR2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил;
R3, R4, R5 u R6 са независими, липсват, Н, ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3 - 8 въглеродни атома;
или ypeugo или muoypeugo или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома);
ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или Ν- моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, Ν- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморолиново ядро;
R7 - R8 могат да бъдат независимо когато е подходящо свободни двойки електрони, Н, или ниско алкил; (1-4 въглеродни атоми) всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може незадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, Ν- пиролидинил, Ν- пиперидинил, Ν- пиридиниум, Ν- морфолино, Ν- тиоморфолино или Ν- пиперазинови групи;
ако един или два от А до Е са Ν, тогава ако всеки R3 - R6 е при С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R” е Н или ниско алкил (1 - 4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R3 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси.
или фармацевтични соли или техни хидрати.
Изобретението се отнася до съединенията, per se :
при условие че ядрото съдържащо А - Е е ароматно;
и при условие, че ако А и В взети заедно и Е са азот, и ако нито Y нито Z са хетероатоми, и ако X = NH, и п = 1, и R1 = Н и Ar = Ph, тогава един от имидазолните азотни атоми трябва да има заместител от R3 - R6 групата, различен от свободна двойка електрони или водород;
и при условие, че ако А - Е са въглерод и Y е връзка, и Z е сяра и
X = NH, и п = 0, тогава Ат не може да бъде незаместен фенил, незаместен или заместен пиридил или незаместен или заместен пиримидил.
За предпочитане, съединенията са обект на допълнителни условия : при условие, че ако А - Е са въглерод, Y и Z не може да бъдат едновременно въглерод или единият етилиден и другия е връзка,докато поне eguHomR3-R6 не е Водород;
при условие, че ако А - Е са въглерод, един om Y и Z не може да бъде азот, заместен с водород, а другия - връзка.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ЧЕРТЕЖИТЕ
Фигура 1 представя резултата от Пример 1 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 2 представя резултата от Примери 6 и 17 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А 431 човешка епидермална карцинома;
фигура 3 представя резултата от Пример 8 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А 431 човешка епидермална карцинома;
фигура 4 представя резултата от Пример 10 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 5 представя резултата от Пример 15 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 6 представя резултата от Пример 25 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома;
фигура 7 представя резултата от Пример 28 за EGF рецепторно автофосфорилиране в А431 човешка епидермална карцинома; ьфигура 8 представя резултата от Пример 29 за EGF рецепторно с автофосорилиране в А431 човешка епидермална карцинома; и фигура 9 е резултата от Пример 6 и 17 за формирането на MDA - MB 468 човешка карцинома на гърдата. s
ОПИСАНИЕ НА ПРЕДПОЧИТАНИТЕ ВАРИАНТИ НА ИЗПЪЛНЕНИЕ
Номенклатура и номериране
хиназолини
Трихетероароматни системи
Номенклатура. Всички трициклени съединения, съдържащи бензенов пръстен, кондензирани директно към пиримидинобия пръстен са означени като хиназолинови производни.Всички останали трициклени съединения са означени като пиримидинови производни,както кондензираните към бицикленото ядро като индол или бензотиофен,така и тези към две отделни монохетероциклени съединения като пиридотиофен. В такива случаи първият пръстен е разположен дистално на пиримидиновия.
Номериране на кондензираното ядро. За хиназолинови производни хиназолиновото ядро е обозначено чрез номериране обратно на часовниковата стрелка, като N1 - С2 връзката е означена като а , и трите възможни позиции на кондензираните пръстени - означени като f, g и h. Пръстена С е номериран 1 - 5 / 6 по неговият хетероатом с най- високо атомно тегло, като номерирането на кондензираното ядро е решено чрез номериране на формиращият мост атом, който дава начало на номерирането обратно на часовниковата стрелка при обозначението на иназолина.
За системи с три кондензирани хетероароматни пръстена, пиримидиновиат пръстен (А) е винаги избран като основен и е d кондензиран към В - пръстенното обозначение в посока обратна на часовниковата стрелка. Централният В - пръстен е номериран 1-5/6, започвайки от хетероатома, преминавайки първо през В/ С свързването и след това В/ А свързването.Той може да бъде номерирансъщо и по посока на часовниковата стрелка, когато хетероатома е на върха (както е показано по- горе) и номерирането на кондензираният пръстен е решено чрез номериране на формиращия мост атом, който дава начало на обозначението на пиримидиновото ядро. С- пръстена е номериран Г - 5’ / 6’ от хетероатома с най- висок приоритет към хетероатомите с по- нисък приоритет ако такива има, и ако няма други хетероатоми, в посока която дава най- ниското номериране на свързването на пръстена. Първият номер на кондензационният С - пръстен е при формиращият моста атом, който има най- ниското номериране в номерационната система на В - пръстена, В първата система от кръгли скобки на номерирането на С - пръстена от В7 С са дадени формиращите атоми, следвани след двоеточие от номерата на В пръстена за същите атоми. Втората система от кръгли скобки съдържа ч номерата на В - пръстена за А/ В - формиращите мостове атоми, последвани след тире от обща връзка в системата за номериране на А пръстена. Така, примера по- горе илюстрира [ 5’, 4’: 2,3 ] [ 5, 6 - d] трициклена система.
Номериране на заместителите.
Във всички примери номерирането води началото си от азота, разположен на дъното на пиримидиновия пръстен, означен като 1, като след това атомите, които не образуват мостове се преброяват съответно В посока обратна на часовниковата стрелка от точката, както е показано погоре за 6, 6, 6- системата е удебелените цифри.
1. Предпочитана форма на изобретението има п = 0, А - Е, Y & Z са въглерод, X = NR, Аг - бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 са водород. Подходяща структура на пръстена е :
(R0,
2. Друга предпочитана форма на изобретението има , п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y и Ζ, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони където е подходящо. Подходяща структура на пръстена е :
ш
3. Друга предпочитана форма на изобретението има = 0 или 1, с един отА& В uauD & Е взети заедно като сяра, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y или Ζ, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони, където е подходящо.
4. Друга предпочитана форма на изобретението има η = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Υ и Ζ, X = ΝΗ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил ако е при азот. Подходяща структура на пръстена е:
5. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, Υ и Ζ заедно са въглерод, X = ΝΗ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободни двойки електрони,където е подходящо.
6. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като азот и Е като азот и А като азот, Υ и Ζ заедно са въглерод, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или свободна двойка електрони,където е подходящо.Подходяща структура на пръстена е :
7. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, Y и Z заедно са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот,или свободна двойка електрони, където е подходящо.
8. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони,където е подходящо.
9. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и В като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони,където е подходящо.
10. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължите/ло заместен, и R' - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електронщкъдето е подходящо. Подходяща структура на пръстена е:
11. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В Взети заедно, с D & Е взети поотделно като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, по избор заместен, и R5 R8 водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот,или свободна двойка електрони,където е подходящо.
12. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, заедно с Y и Ζ, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони,където е подходящо.
13. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, с който и да е два от А, В, D или Е като азот, останалите два са въглерод, заедно с Y и Ζ, X = Н, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 -
R8 водород или свободна двойка електрони,където е подходящо.
14. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А Е , и един от Y и Z са въглерод, другите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони, където е подходящо. Подходяща е следната структура на ядрото:
(RJ
15. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с един от Y и Z, останалите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород или свободна дВойка електрони7където е подходящо. Подходяща е следната структура:
16. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е Взети заедно като сяра, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с един от Y и Z, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна дВойка електрони където е подходящо.
17. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е Взети заедно като азот, останалата дВойка се състои от Въглерод, заедно с един от Y и Z, останалите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород, или незадължително ниско алкил, ако е при азот В пиролоВия пръстен, или свободна двойка електрони,където е подходящо.
18. Друга предпочитана форма на изобретението има’ п = 0 или 1, А & В Взети заедно като кислород и Е като азот, или D & Е,Взети заедно като кислород и А като азот, един от Y и Ze въглерод, а другият - азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони,където е подходящо.Подходяща е следната структура:
19. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y и Ze въглерод, X = NH, Ат бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони,където е подходящо.
20. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y и Z е въглерод, а другия азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или свободна двойка електрони ^където е подходящо.
21. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y и Z е въгерод, а другият е азот, X = ΝΉ, Аг е бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород, ниско алкил, или свободна дВойка електрони^където е подходящо.
22. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В Взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е Взети заедно като сяра и В като азот, един от Y и Z е Въглерод, а другият - азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони}където е подходящо.
23. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В Взети заедно, и D като азот, или D & Е Взети заедно и В като азот, един от Y и Z е Въглерод, а другият азот, X = NH, Аг бензеноВ пръстен, ниско алкил, или свободна двойка електрони,където е подходящо.
24. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са Въглерод, заедно с един от Y и Z , останалите са азот, X = NH, Аг бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород или свободнадВойка електрони, където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
25. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, с които и да са дВа от А, В, D, или Е като азот, останалите дВа са азот, заедно с един от Y и Z, другият е азот, X = NH, Аг е бензеноВ ръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород или свободна дВойка електрони, където е подходящо.
26. Предпочитана форма на изобретението има п = 0, А - Е Въглерод, Y и Z са азот, X = NH, Аг бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород или свободна двойка електрони,където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
27. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А - Е са въглерод, един от Υ & Z е етилидин, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R* водород. Удобна е следната структура на пръстена:
28. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони,където е подходящо.
29. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останал ите двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X = ΝΉ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород или свободна двойка електрони където е подходящо.
30. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е Взети заедно като азот, останалата двойка е въглерод, един от Y & Z е етилиден, X = NH Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или по избор ниско алкил 1лкил ако е при азот.
31. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y & Ze етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони?където е подходящо.
32. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е етилиден, X = ΝΉ, Аг бензеново ядро, незадължително заместено, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони, където е подходящо.
33. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В зети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е етилиден, X=NH, Ar е бензенов пръстен, и R5 - R8 е азот или незадължително ниско алкил ако е при азот или свободна двойка електрони,където е подходящо.Подходяща е следната структура на пръстена:
JS·1; .-*· ·
(RO.
34. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони,където е подходящо.
35. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или свободна двойка електрони,където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
36. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и Rs - R8 е водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони, където е подходящо.
37. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или свободна двойка електрони,където е подходящо.
38. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, с които и да са два от А, В, D или Е като азот, останалите два са въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, uR5 -R е водород или свободна двойка електрони;където е подходящо.
39. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А- Е е въглерод, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони, където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
40. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А& В или D & Е взети заедно като кислоро/узстаналата двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен,
незадължително заместен, и Rs - R* е водород или свободна електронна двойка,където е подходящо.
41. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна електронна двойка,където е подходящо.
42. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е сяра, X = ΝΉ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони, където е подходящо или ниско алкил, ако е при азот.
43. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони ^съдето е подходящо.
44. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна-двойка електрони,където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена:
45. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е Водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или е свободна електронна двойка ;където е подходящо.
46. Друга предпочитана форма на изобретението има η = 0 или 1„ с един от А & В взети заедно са кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Υ & Ζ е сяра, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или свободна двойка електрони,където е подходящо.
47. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Υ & Ζ есяра, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони^където е подходящо.
48. Друга предпочитана форма на изобретението има η = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Υ & Ζ е сяра, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или свободна двойка слектрони^където е подходящо.
49. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Υ & Ζ е сяра, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или свободна двойка електрони.(където е подходящо.
50. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А - Е е въглерод, един от Υ & Ζ е азот, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R’ водород, или незадължително ниско алкил ако е при азот.
51. Друга предпочитана форма на изобретението има, п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е от въглерод, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони където е подходящо, или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
52. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка се състои от въглерод, един от Y & Z е азот, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони където е подходящо, или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
53. Друга предпочитана форма на изобретението има, п= 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
54. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заеднокато кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони където е подходящо, или незадължително заместен ниско алкил, ако е при азот. Подходяща е следната структура на ядрото:
55. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони, където е подходящо, или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
56. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или свободна двойка електрони където е подходящо.
57. Друга предпочитана форма на изобретението има п= 0 или 1, А & В взети заедно като азот, и D като азот, или D & Е взети заедно като азот и В като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони където е подходящо.
58. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони където е подходящо.
59. Друга предпочитана форма на изобретението има п — 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони ,където е подходящо.
60. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или свободна двойка електрони^където е подходящо.
61. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А - Е е въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони, където е подходящо. Подходяща е следната структура на пръстена :
62. Друга предпочитана форма на изобретението има, п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е от въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони, където е подходящо.
63. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка е от въглерод, един στΥ & Ζ е кислород, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 -R1 е водород или свободна двойка електрони, където е подходящо.
64. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони, където е подходящо или незадължително ниско алкил, ако е при азот.
65. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони (където е подходящо.
66. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електронщкъдето е подходящо. Подходяща е следната структура на ядрото:
67. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или свободна двойка електрони, където е подходящо.
68. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони,където е подходящо.
69. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони,където е подходящо.
70. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R е водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони, където е подходящо.
71. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или свободна-двойка електрони,където е подходящо.
Най- предпочитани форми на изобретението
1. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е, Y и Z всички са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т -1 и R3 - R8 всички са водород.
2. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е, Y и Z всички са въглерод, п = 1, X = NH, Аг е фенил, R1 е [R] - СН3 и R2 -
R8 всички са водород.
3. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В са въглерод, D и Е взети заедно са азот, Y и Z са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета- бромо, т = 1 и R4 - R8 всички са водород.
4. Най- предпочитана форма на изобретеннието е тази, където А и В взети заедно са сяра, Е е азот, D, Y и Z са водород, η = 0, NH, Аг е фенил, R2 е мета- бромо, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
5. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети заедно са кислород, Е е азот, D, Y и Z са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
6. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети заедно са азот, Е е азот, D, Y и Z са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
7. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети поотделно са азот, D и Е взети поотделно са азот, Y и Z са въглерод, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
8. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети заедно са азот, Е е азот, Y и Z са въглерод, Аг е фенил, R2 е мета бромо, т = 1 и R4, R7 и R8 са водород и R6 е метил.
9. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където
А и В взети заедно са азот, Е е азот, Y и Z са въглерод, п = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R4, R7 и R8 са водород и R5 е-метил.
10. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и Е са азот, В, D ,Y и Z всички са въглерод, п = 0, X = ΝΉ, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, R3 - R8 всички са водород.
11. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А и В взети заедно са азот, Е е азот, Z е етилиден, и Y е С- С връзка, η = 0, X = NH, Аг е фенил, т = 1 и R4 и R6 - R8 всички са водород.
12. Най- предпочитана форма на изобретението е тази,където А - Е всички са въглерод, Z е сяра, и Y е С- С връзка, п= 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R3 - R8 всички са водород.
13. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е всички са въглерод, Z е сяра, и Y е С - С връзка, п= 0, X = NH, Аг е фенил,, R2 е мета - бромо, R5 е нитро, R3, R4 и R6 всички са водород.
14. Най- предпочитана форма на изобретението е тази}където А - Е, всички са въглерод, Z е сяра и Y е С - С връзка, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1, R5 е амино, R3, R4 и R6 всички са водород.
15. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е, всички са въглерод, Z е сяра, и Y е С - С връзка, η = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, R6 е метокси и R3 - R5 всички са водород.
16. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А е азот, D и Е взети заедно и Z са сяра и Y е С - С връзка, п = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R3 е водород.
17. Най-предпочитана форма на изобретението е тази, където А- Е всички са въглерод, Z е азот и Y е С- С връзка, η = 0, X = NH, Ar е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R3 - R6 и R8 всички са водород.
18. Най- предпочитана форма на изобретението е тази, където А - Е всички са въглерод, Y е азот, и Z е С - С връзка, п = 0, X = NH, Аг е фенил, R2 е мета - бромо, т = 1 и R3 - R6 и R8 всички са водород.
Съединенията от настоящото изобретение се получават чрез последователност от редуващи се взаимодействия.
Следва да се оцени, че в трициклената структура от формула I, пръстена А - Е е ароматен. Под “ароматен се има предвид, че всички членове на пръстена споделят едни и същи електрони и че е налице резонанс между членовете на пръстена.
Препаратнвни пътища за получаване на съединенията от изобретението
Схема 1 за предпочитана група 1
Кондензация на търговско достъпна 3- амино - 2- нафтоена киселина с формамид дава бензо хиназолинобо ядро. (DMF е диметил формамид). Превръщането на карбонила в халид е последвано от изместВане с подходящата амино странична верига. Представителни примери на съединения, които могат да бъдат получени по този начин , са дадени на таблицата по- долу.
Схема 2 за предпочитана група 4 [3,2 - g] изомер
Нитриране на метил 5 - метил - 2 - нитробензоат, и разделянето на изомерите дава 2, 4 - динитробензоатен естер. Той се превръща в съответния бензамид с метанол амин, като азота от амида и метилната група от бензила се кондензират с DMF ди-1 - бутокси ацетал. При Raney Nickel редукция на дВете нитро групи до амини, както пиролоВия, така и пиримидонобите пръстени спонтанно се циклизират, за да дадат желаният пироло [3, 2 - g] хиназолон. Конверсията на хлорид с РОС13 е последвано от заместване на хлорида с желания амин.
Схема 3 - Начин за получаване на предпочитана група 5 [4, 5 - g] изомер
За [4, 5 - g] изомера, 7 - хлор хиназол - 4 - он се нитрира при 6 - позиция по методи, познати на специалистите В областта. Активираният 7 - халид след това се измества от метоксид, метиловият етер се разцепва, нитро групата се редуцира до амино, и оксазоловият пръстен се циклизира с мравчена киселина, фосфорен пентасулфид, последван от метилов йодид активира 4- позиция, и синтезата завършва със изместване на 4- метилтио групата с подходящ амин.
Схема 4 - Начин за получаване на предпочитана група 5 [5, 4 - g] изомер
За [5, 4 - g] изомера, хлорният атом на известен 5 - хлоро- 2, 4 динитробензамид се замества с КОН, и двете нитро групи след това се редуцират по каталитичен път до диаминохидроксибензамид. Третирането му с излишък от ортоформиат циклизира оксазоловия и пиримидоновия пръстени едновременно, за получаване на желаното трициклено ядро. Активирането на 4- оксо групата с РОС13 или друг подходящ циклизиращ агент, последвано от заместване с подходящ амин, дава желаното съединение.
Схема 5 - Начин за получаване на предпочитана група 6 [4, 5 - g] изомер
За [4, 5 - g] изомера, 7 - хлоро хиназол - 4 - он се нитрира при позиция 6 по познати на специалистите в областта методи. Активираният 7 - халид след това се замества с метиолатен йон, и полученият в резултат тиометилов етер се разцепва при условията на реакцията за получаване на съответния тиол. Нитро групата се редуцира по некаталитичен метод, като напр. третиране с хидросулфиден йон или Zn/AcOH и тиазоловият пръстен се циклизира с ортоформиат. фосфорен пентасулфид, последван от метил йодид ,активира 4- та позиция и синтезата завършва със заместване на 4- метилтио групата с подходящ амин.
Схема 6 - Начин за получаване на предпочитана група 6 [5, 4 - е] изомер
За [5, 4 - g] изомера, хлорният атом от познатият 5 - хлоро- 2, 4 динитробензамид се замества с NaSH и 4- нитро групата едновременно с това се редуцира за да даде аминонитробензамиден дисулфид. Третирането му с борохидрид, и след това с мравчена киселина циклизира тиазоловият пръстен, за получаване на бензатиазолово производно. Редукция на втората нитро група, последвано от ороформиатно циклизиране, дава желаният трициклен пиримидон. Активирането на 4- оксо групата с РОС13 или друг подходящ хлориращ агент, последвано от заместване с подходящ амин, дава желаното съединение.
Схема 7 - Начин за получаване на група 7
Нитриране на 7 - хлор хиназол - 4 - он при позиция 6 по методи, познати на специалистите в областта, е последвано от заместване на 7 - хлоро съединението с амоняк, редукция с катализатор на Pearlman дава 6р 7 - диамино хиназолон, който при третиране с мравчена киселина се циклизира до имидазоло хиназолон. фосфорен пентасулфид, последван от метилов йодид, активира 4- та позиция, и синтезата завършва чрез заместване на 4- амино групата с подходящ амин.
Схема 8 - Начин за получаване на предпочитана група 10 [4, 3 - g] изомери
2, 4 - Диметиланилин се диазотира и циклизира до бензопиразол. Нитрирането му, последвано от окисление с хромна киселина и редукция на нитро групата c RaNi дава желаните производни на антранилиновата киселина. Те се циклизират до пирамидон с формамид и се активират и заместват при 4-та позиция по обичаен начин.
Схема 9 - Начин за получаване на предпочитана група 10 [3, 4 - g] изомери
2, 5 - Диметилацетанилид се нитрира, и ацетатната група се осапунва. Диазотирането води до желаният бензопиразол, който на свой ред се оксидира до съответните производни на бензоената киселина. Каталитичното редуциране на нитро групата с Pd/ С е последвано от циклизиране на пръстена с формамид ацетат. Пиримидона се активира за заместване по един от обичайните начини, и след това в позиция 4 се въвежда подходящ амин за да даде желаното съединение.
Схема 10 - Начин за получаване на предпочитана група 11 [4, 5 - g] изомери
6, 7 - Диамино хйназолин се поучава^акто е описано по- горе на Схема
7. Това съединение може да бъде циклизирано до триазоло Хиназолон чрез диазотиране и след това карбонила да се активира с фосфорен пентасулфид и метилов йодид, както е описано по- рано и да се замести с подходящ амин за получаване на желаният продукт.
Схема 11 - Начин за получаване на предпочитана група 13 А & Е азот
6, 7 - Диамино хиназолин се получава,както е описано по- горе. Това съединение може да бъде циклизирано до пиразинохцназолон чрез въздействие с 2, 5 -дихидрокси- 1,4- диоксан, и след което карбонил се активира с фосфорен пентасулфид и метилов йодид, както е описано по- рано;и се замества с подходящ амин за получаване на желаният продукт.
Схема 12 - Начин за получаване на предпочитана група 13 В & Е азот
Взаимодействие на 1, 3 - диаминобензен с хлорал и хидроксамин, последвано от циклизиране с конц. сярна киселина, дава трициклено ядро тип бис - изатин. Окисляване с водороден прекис дава симетрична диамино дикиселина. Тя се циклизира два пъти с формамидин и се превръща до съответния дихлорид с РОС13 или негов еквивалент. Единичното заместване с желания амин може да бъде последвано от заместване на останалия хлорид по хидрогенолитичен път или с подходящ нуклеофил за да се постави в
R5.
Схема 13 - Начин за получаване на предпочитана група 33 [4, 5 - f] изомер
Нитриране на 6 - ацетамидо хиназол - 4 - он дава 5 - нитро производно. Хидролизата на амида с разредена HCL, последвано от редукция с катализатор на Pearlman дава 5, 6 - диамино Хиназолон. Кондензацията на имидазоловия пръстен с мравчена киселина дава изходния скелет на пръстена, и след това карбонила се активира с фосфорен пентасулфид и метилов йодид, както е описано по- рано и се замества с подходящ амин за получаване на желаният продукт.
Схема 14 - Начин за получаване на предпочитана група 33 [ 4, 5 - hl изомер
Нишриране на 7 - хлор хиназол - 4 - он със средства, познати на специалистите в областта, дава 8 - нитро производно като малък продукт. Той се пречиства и хлора се замества с амоняк при висока температура и налягане за получаване на 5 - амино съединение, което след това се редуцира с катализатор на Pearlman (Pd хидроксид върху въглерод) до 7, 8 диаминохиназолон. Кондензацията на имидазоловия пръстен с производно на мравчената киселина дава изходния скелет на пръстена, след което карбонила се активира с фосфорен пентасулфид и метилов йодид, както е описано по- рано, и се замества с подходящ амин за получаване на желания продукт.
Схема 15 - Начин на получаване на предпочитана група 39 (3, 2 - d] изомер
2- флуоробензонитрил или заместено по подходящ начин негово производно се третира с етилтиоглюколат и основа в диполярен апротонен разтворител за получаване на етил 3- аминобензотиофен- 2 - карбоксилатно производно. То се циклизира до желания бензотиенопиримидон с формамид, и карбонила се замества с хлор с помощта на стандартни техники, след което хлорида се замества с подходящ амин за получаване на желаните съединения, или прекурсори, които могат веднага да бъдат превърнати в тях.
Схема 16 - Начин на получаване на предпочитана група 39 [3, 3 - di изомер
В един вариант от начина, описан на Схема 15, въздействието с литиев окис на подходящо заместен в орто място фуоробензен върху флуорен атом е последвано от карбонилиране. Алдехида се превръща в подходящо 2 флуоробензонитрил производно чрез формиране на оксим и дехидратиране. Обратно, изходният анийон може да бъде карбоксилиран и получената в резултат киселина може да бъде превърната чрез амида в желания нитрил. Последния след това се използва посредством последователността, описана наСхема15 за получаване на производни, които не биха могли да бъдат получени чрез заместване на 2 - флуоробензонитрил.
Схема 17 - Начин за получаване на предпочитана група 39 [2, 3- dl изомер
Достъпен по търговски път 4, 6 - дихлоропиримидин може да бъде заместен с 2 - бромобензентиолат за получаване на диарилсулфид. Това съединение може да бъде металирано при позиция 5 на пиримидиновия пръстен с LDA и подложено на въздействие с MesSnCl,3a формиране на халостанан.Халостананът е купелуван интрамолекулярно по Stille за получаване на желания 4-хлоробензотиено [2,3-d] пиримидин,от който хлорът може да бъде изместен за получаване на желания продукт.
Схема 18 - Начин за получаване на група 41 [3', Т : 2, 3] [ 4, 5 - dl изомер
Халоген- метална обмяна на 3 - бромотиофен в етер при ниска температура, последвано от третиране със сяра и след това с метил бромоацетат дава метил (тиен - 3- илтио) ацетат. формилиране по Вилсмайер с помощта на N - метилформанилид въвежда 2- формилна група в тиенилния пръстен, без индуциране на алдолова циклизация. Взаимодействието на алдехида с оксим, последвано от мезил хлорид/ NEt3 дехидратиране дава съответния азот, който се циклизира до метил 3аминотиено [3, 2- bj тиофен - 2 - карбоксилат при нагряване до 100 С в DMSO с NEt3. Пиримидиновата кондензация протича с формамид или с негов еквивалент, и 4- кето заместителя се активира и замества по обичаен начин за получаване на желаните продукти.
Схема 19 Начин за получаване на предпочитана група 41 [2\ 3’: 2, 3 ] [5, 4 - dl изомер
Провежда се металиране на 3- бромотиофен с LDA при позиция
2. Закаляване на този анийон с 1 еквивалент на сяра, последвано от един еквивалент на 4, 6 - дихлоропиримидин дава шиенопиримидосулфид. Селективно металиране с LDA при позиция 5 на пиримидиновия пръстен, последвано от въздействие със станил (Н3 Sn) дава предше ственик за купелуване no Stille. След купелуването 4 - хлорет се замества с подходящ амин за получаване на желания продукт.
Схема 20 Начин за получаване на предпочитана група 44 [4\ 5’: 2, 3] [4, 5 - d] изомер
Взаимодействие на тиазолидин - 2,4- дион с РОС13 и DMF дава 2, 4 -дихлоротиазол - 5 - карбалдехид. Защитата на алдехида като ацетал е последвано от селективно отстраняване на 2- хлора чрез халогено- метална обмяна и хидролиза. Алдехида се оксидира до съответния азот чрез образуване на оксим и дехидратиране, и 4 - хлоро- 5 - цианотиазол при въздействие с пресен 2 - меркаптоацетамид в алкална среда дава 6 аминотиено [2, З-d] тиазол - 5 - карбоксамид Последният може да бъде циклизиран до трициклен пръстен с етил ортоформиат, и карбонила да бъде изместен от РОС13 по обичаен начин, а хлорисргслед това да бъде заместен с подходящ амин за получаване на желания продукт.
Схема 21 Начин за получаване на предпочитана група 45 [4\ 5': 2, 31 [4, 5 - d] изомер
Ha 1, N - Бензил - 4, 5 - дибромоимидазол се въздейства с литий с помощта на бутил литий и се формилира с DMF. Взаимодействието на бромоалдехида с етил тиогликолат и основа в DMSO води до желания аминотиеноимидазол.Това съединение на свой ред се циклизира с формамид или негов еквивалент, и трицикления пиримидон се хлорира при 4- та позиция, след което се замества с подходящ амин за получаване на желания продукт.
Схема 22 Начин на получаване на предпочитана група 49 [2\ 3*: 2, 3] 4, 5 - d] изомер
Взаимодействие на 2-хлороникотинонитрил с метил тиогликолат дава метил 3- аминопиридо [2, 3- d] тиофен- 2- карбоксилат. Кондензиране на пиримидоновия пръстен с формамид дава съответния пиридо тиенопиримидон, който след тоВа може да бъде хлориран при карбонила и заместен с подходящи амини по обичайния начин за получаване на желаните съединения.
Схема 23Начин на получаване на предпочитана група 50 [3. 2- d] изомер
Подходящо заместено антранилонитрилно производно се N-алкилира с етил бромоацетат и пироловият пръстен се затваря чрез въздействие на продукта от реакцията с КОВи', за получаване на етил 3- аминоиндоло - 2карбоксилат. Пиримидоновият пръстен се кондензира на него и карбонильтсе превръща в хлорид с РОС13. Заместването на хлора с подходящ амин дава желаното съединение.
Схема 24
Начин на получаване на предпочитана група 50 (2, 3 - d] изомер флуоридкг на 2 - флуоронитробензен се замества с анийона, получен от метил цианоацетат и КОВи'. Слаба редукция на нитро групата до амин се осъществяВа чрез спонтанно затваряне на пироловия пръстен за получаване на етил 2- аминоиндол - 3- карбоксилат. Пиримидоновиягпръстен се кондензира при него с формамид и карбонильтсе превръща в хлорид с РОС13. Заместването на хлора с подходящ амин дава желаното съединение.
Схема 25- Начин на получаване на група 61 [3, 2 - d] изомер
О - Алкилиране на 2 - цианофенол с метилбромоацетат, последвано от третиране със силна основа,дава етил 3- аминобензофуран - 2 - карбоксилаЬ. Пиримидоновият пръстен се кондензира с него с формамид, и карбонильтсе превръща в хлорид с Вилсмайеров реагент. Заместването на хлора с подходящ амин дава желаното съединение.
Биология
Тези съединения са потенциални и селективни инхибитори на човешкия EGF рецептор на тирозин киназата, както и на други членове на EGF рецепторното семейство, включително ERB- В2, ERB - ВЗ и ERB - В4 рецептори , и са приложими за лечение на пролиферативни заболявания у бозайници .Тези инхибитори предотвратяват митогенезата в клетките, където последната се стимулира от един или повече от тези рецептори. Клетките може да са обикновени клетки, където е желателно да бъде предотвратена митогенезата, както е при клетките, трансформирани чрез суперекспресия или мутация на даденото киназно семейство, например при прогноза за рак на гърдата, където суперекспресиране на EGFR, ERB- В2 и ERB- ВЗ или мутация на ERB- В2 в онкопротеина NEU е главният фактор в клетъчната трансформация. Доколкото предпочитаните съединения не са силно токсични и не показват потенциални свойства на инхибитори на растежа поради тяхната специфичност срещу инхибиране на EGRF киназното семейство, те следва да имат малко по- чист профил за токсичност>отколкото повечето противоракови и анти- пролиферативни средства. Техният много различен начин на действие по отношение на известните към момента противоракови лекарства, следва да позволи приложението им в множествената лекарствена терапия, където синергизмБГс подходящи лекарстВени средства е предвидим.
съединенията от изобретението са много силни, обратими инхибитори на EGF рецепторната тирозин киназа, чрез свързване с висок афинитет към аденозин трифосфата на мястото на свързване на киназата. Тези съединения показват сила IC50s, вариращ от 10 микромола до 5 пикомола, за тирозин киназната активност на ензима, основаваща се на измерване фосфорилирането на пептид, получен от фосфорилационният сайт на протеина PLCgammal. познат EGFR субстрат за фосфорилиране. Тези данни са показани на Таблица 1.
Ени.щгичнидан1Ш
Материали и методи
Пречистване на тирозин киназния рецептор за епидермален растежен фактор - Човешка EGF рецепторна тирозин киназа е изолирана om А431 човешки епидермални карциномни клетки, които суперекспресират EGF рецептор по следните методи. Клетките се култивират в ролерни бутилки в 50% -на модифицирана среда на Delbuco и 50%- на хранителна среда НАМ F12 (Gibco), съдържаща 10% фсталсн телешки серум. Приблизително 109 клетки се лизират в два обема буфер, съдържащ 20 тМ 2 - (4N- [2хидроксиетил] пиперазин-1 - ил) стансулфонова киселина (хепес), pH 7. 4, 5 тМ етилен гликол бис (2- аминоетилов етер) Ν, Ν, Ν’, Ν’- тетраоцетна киселина, 1% Тритон X- 100, 10% глицерол, 0. 1 тМ натриев ортованадат, 5 тМ натриев флуорид, 4 тМ пирофосфат, 4 тМ бензамид, 1 тМ дитиотреитол, 80 fig/ml апротинин, 40 j^g/ ml апротинин, 40 ^g/ ml леупептин и 1 тМ фенилметилеулфонил флуорид. След центрофугиране при 25 000 х g за 10 мин, супернатантата се еквилибрира за 2 часа при 4® С е 10 ml аглутинин сефароза от пшеничен зародиш, предварително еквилибрирана е 50 тМ Hepes, 10 % глицерол. 0. 1% Тритон X- 100 и 150 тМ NaCl, pH 7. 5. (еквилибрационен буфер). Контаминиращите протеини се промиват от смолата е 1 М NaCl в еквилибрационен буфер и ензима се елуира е 0. 5 Μ Nацетил- 1- D- глюкозамин в еквилибрационен буфер, последвано от 1 тМ * уреа. Ензима се елуира с 0. 1 mg/ mJ EGF. Очевидно рецептора е хомогенен^ ? което е видно от оцветяването на полиакриламиден електрофоретичен гел е Coomassie bin.
Определяне степените на 1С,0 - ензимните изпитвания за определяне на 1С50 се осъществяват в общ обем от 0. 1 ml, съдържащ 25 тМ Hepes, pH 7. 4, 5 тМ MgCl., 2 тМ МпС1,. 50^лМ натриев ванадат, 5 - 10 ng от EGF рецептор за тирозин киназа, 200 yiM субстратен пептид, (Ac- Lys- His- LysJ
Lys- Leu- Ala- Glu- Ser- Ala- Tyr472 - Glu- Glu- Vai- NH, ), получен от аминокиселината ( Tyr472 е показано че е един от четирите тирозина в PLC (фосфолипаза С)- гама 1, които са фосфорилирани от EGF рецепторната тирозин киназа [ Wahl, М. 1. ; Nishibe, S. ; Kim, J. W. ; Kim, H. ; Rhee, S. G. ;
Carpenter, G., J. Biol. Client., (1990), 265, 3944- 3948. ], u nenmugumc, получени om ензимната последователност, заобикаляща този сайт са отлични субстрати за ензима.), 10 АТР съдържащ 1 yaCi от [Р32] АТР и инкубиране за 10 минути при стайна температура. Реакцията се прекъсва с добавяне на 2 ml 75 мМ фосфорна киселина и се прекарва през 2. 5 см фосфоцелулозен филтърен диск за свързване на пептида. филтърътсе промива петкратно със 75 мМ фосфорна киселина и се поставя в епруветка заедно с 5 ml сцинтилационна течност ( Ready gel Beckman).
Таблица 1
EGF Рецепторна тирозин киназна инхибиция
Пример # л
1С50 в EGFR
-»· 100 рМ пМ
760 рМ пМ рМ рМ
4. 1 пМ рМ
- 10 рМ
1. 7 пМ
11 272 пМ
12 29 пМ
13 191 пМ
14 538 пМ
15 1. 8 пМ
16 12. 3 пМ
17 270 рМ
18 36% @ 10 пМ
19 40 пМ
20 1.3 JViM
21 732 пМ
22 2. 11 jhM
23 460 пМ
24 419 пМ
25 72 пМ
26 132 пМ
27 264 пМ
28 31 пМ
29 732 пМ
30 4. 1 jviM
31 220 пМ
32 160 пМ
33 4. 3juM
34 740 пМ
Клетки
Швейцарски ЗТЗ миши фибробласти, А431 човешки епидермални карциномни клетки и MCF- 7 (Michigan Cancer Foundation human mammary carcinoma cells ), SK- BR- 3 (човешки карциномни клетки от млечна жлеза), MDA- MB- 231 и MDA- MB- 468 ( човешки карциномни клетки от млечна жлеза) карциноми на гърда, са получени от Американската щамова колекция, Rockville, Maryland и съхранявани като монослой в dMEM (модифицирана среда на Dulbecco)/ F12, 50: 50 (Gibco/ BRL), съдържаща 10% ембрионален телешки серум. За получаване на кондиционирана среда, клетки MDA- МВ231 се култивират за сливане в ролерна бутилка от 850 см2 и средата се прехвърля с 50 ml свободна на серум среда. След 3 дни кондиционираната среда се отстранява, замразява се в еднакви части и се използва като източник за стимулиране на егЬВ- 2, 3, 4.
Антитела
Моноклонални антитела, продуцирани срещу фосфотирозищса получени от Upstate Biotechnology, Inc., Lake Placid, NY. Анти- EGF рецепторни антитела са получени от Oncogene Science, Uniondale, NY.
Имунопреципитиране и разслояване по Western
Клетките се култиВират до 100% сливане в 100 тт Петриеви панички (Corning). След третирането им за 5 минути с EGF (епидермалец растежен фактор), PDGF или bFGF (базичен фибробластен растежен фактор) (20 ng/ml) или 1 ml кондиционирана среда от MDA- MB- 231 клетки, средата се отстранява и монослоят се изгребва в 1 ml леденостуден лизисен буфер (50
mM Hepes, pH 7.5,150 mM NaCl, 10% глицерол, 1% тритон X-100,1 тМ EDTA, 1 mM EGTA, 10 тМ, 10 мМ натриев пирофосфат, 1 мМ фенилметилсулфонилфлуорид, 10 yAg/ ml апротинин и 10ml леупептин). Лизатът се прехвърля в микрофужна епруветка (малка центрофуга, която носи 1- 2 ml пластмасови центрофужни епруветки), оставя се върху лед за 15 мин и се центрофугира 5 минути на 10 000 х g. Супернатантата се прехвърля в чиста микрофужна епруветка и 5 Jhg от антитялото се добавят към означените проби. Епруветките се въртят 2 часа на 4° С;след които се добавят 25 pl протеин А сефароза и след това въртенето продължава за още поне 2 часа. Протеин А сефарозата се промива петкратно с 50 мМ
Hepes, pH 7. 5,150 мМ NaCl, 10% глицерол и 0. 02% натриев азид.
Преципитатите се ресуспендират с 30у\л 1 буфер на Laemli ( Laemli, Nature, Vol. 727, pp. 680- 685, 1970), нагрява се до 100° С в продължение на 5 минути и се центрофугира за получаване на супернатантата. Пълните клетъчни екстракти се получават чрез изстъргване на клетките, култивирани в кладенчетата на 6- кладенчова паничка в 0. 2 ml врящ буфер на Laemli. Екстрактът се прехвърля в микрофужна епруветка и се нагрява до 100° С за 5 минути. Цялата супернатанта от имунопреципитацията или 35 у41 от 1 пълния клетъчен екстракт се натоварва на полиакриламиден гел (4- 20%) и се провежда електрофореза по метода на Laemli (Laemli, 1970). Протеините в гела се прехвърлят електрофоретично в нитроцелулоза и мембраната се промива еднократно в 10 тМ Tris буфер, pH 7.2,150 тМ NaCl, 0. 01% Azide (TNA) и се блокира за една нощ в TNA, съдържащ 5% телешки серумен албумин и 1% овалбумин (блокиращ буфер). Мембраната се разслоява за 2 часа с първичното антитяло (1 jug/ ml в блокиращ буфер) и след това се промива двукратно поотделно в TNA, ТИА^ъдържащ 0. 05% Tween- 20 и 0. 05% Nonidet Р- 40 (търговски достъпен детергент) и TNA. След това мембраните се инкубират за 2 часа в блокиращ буфер съдържащ 0. 1 J^Ci/ ml [I123] протеин и след това се промива отново ,както е показано по- горе. След изсушаване на разслояванията, те се поставят във филмова касета и се експонират върху чувствителен на рентгенови лъчи филм X- AR в продължение на 1- 7 дни. Протеин А е бактериален протеин, който свързва специфично IgG субтипове и е приложим за свързване на и изолиране на антитяло- антигенни комплекси.
Инхибиционна растежна проба
Клетките (2 х 104 ) се посяват в 24- кладенчови панички (1. 7 х 1. 6 см, плоско дъно) в 2 ml от средата със или без различни концентрации о
лекарство. Паничките се инкубират в продължение на 3 дни при 37 С в овлажнена атмосфера, съдържаща 5% СО2 във въздуха. Клетъчният растеж се определя чрез преброяване на клетките с електронен клетъчен брояч Coulter модел AM. (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL).
Инхибиране на EGF- индуцирано автофосфорилиране в А431 епидермални карпиномни клетки и кондиционирано автофосфорилиране, медиирано от средата, в SK- BR- 3 ту морни клетки на гърдата чрез съединенията от настоящето изобретение
Пример # EGFR 1С50 пМ А4311С50 пМ SKBR1С50
1 -чО. 1 17 ND
6 0. 008 46 55
8 0. 03 26 10 -
10 1.7 31 -700
15 1.8 170 ND
0.27 86
ND
-1500
1000
630
732
109
1100
Описаните no- горе гелове, получени както е пояснено в експерименталния раздел, показват ефикасността на съединенията от настоящето изобретение при блокиране на дадени EGF- стимулиращи митогенни сигнални събития в целите клетки. Брояготляво на геловете показват местата на стандартите по молекулни тегла в килодалтони. Белязаните с линия контроли показват степента на експресия на свързаният с растежа сигнал в отсъствие на EGF стимулиране, докато белязаните с линия EGF (или PDGF или b- FGF) показват величината на стимулирания е растежния фактор сигнал. Другите линии показват ефекта на потвърдените количества от обозначените лекарства върху измерената и стимулирана с растежния фактор активност, която показва че 4 съединенията от настоящето изобретение притежава потенциални въздействия върху целите клетки, съгласуващи се с тяхната способност да инхибират тирозин киназната активност на EGF рецептора.
Гелът от Пример 40 (фиг. 7) показва тРНК за с- jun чрез хибридизация със специфична радиоактивно белязана РНК сонда за с- jun. Гелът демонстрира, че растежните фактори EFG, PDGF и b-FGF стимулират сjun продукцията в Swiss ЗТЗ клетки, и че това съединение 40 блокира продуцирането на EFG- стимулирани_клетки, но не и за PDGF или b- FGF стимулирани клетки.
Виж също и резултатите, показани на фигури 1-8.
Антипролиферативни свойства на тирозин киназните инхи6иториЛС^_£рМ1
ЕхФО Ех61
В104-1-1 2100 1000
SK- BR- 3 600 900
MDA- 468 3000 12000
В104-1-1- NIH- ЗТЗ фибробласти трансфектирани от новия онкоген, Stem et al., Science, 234, pp. 321- 324 (1987).
SK- BR- 3- Човешка карцинома на гърда, суперекспресираща erbB- 2 и егЬВ- 3
MDA- 468- Човешка карцинома на гърда, суперекспресираща EGF рецептор.
Изпитвания за клониране върху агар
Монослоевете клетки се подлагат на въздействие на подходящо съединение за 1 - 3 дни и след тоВа се промиват със затоплена свободна от серум среда. Клетките се трисинизират и се посяват В количество 10 000/ ml В DMEM/F12 В среда, съдържаща 10% ембрионален телешки серум и 0.4% агароза, но без лекарство. Един ml от този разтвор се поставя върху дънния слой от същата среда , съдържаща 0. 8% агароза в 35 тт ПетриеВи панички, о
и се инкубира на 37 С Във Влажна атмосфера, съдържаща 5% въглероден двуокис във въздуха. След 3 седмици колониите се преброяват с помощта на анализатор за количествено определяне. Виж Фигура 9.
Следва да се оцени, че описаните тук съединения могат да бъдат използвани в комбинация с други компоненти за повишаване на тяхната активност. Такива допълнителни компоненти са анти- неопластични материали, като доксорубицин, таксол, цис платин и др.
Установено е, че описаните тук съединения могат да инхибират както erb - В2, така и erb- В4 рецепторите и поради това притежават значително повишена клинична активност, преимуществено в комбинация с по- горе споменатите анти- неопластични агенти.
Виж J. Basalga et al., Antitumor Effects of Doxorubicin in Combination With Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies. JNCI, 1993, 85, 1327 and Z. Fan et al., Antitumor Effect of Anti- Epidermal rowth Factor Receptor Monoclonal Antibodies Plus Cis Diamminedichloroplatinum on Well Established A431 Cell Xenografts. Cancer Res. 1993, 53, 4637.
Химични експерименти
По- долу са изложени предпочитаните варианти на изпълнение, където всички температури са в градуси по Целзий и всички части са тегловни части, доколкото друго не е обозначено.
Пример 1
- (3- бромоанилино)бензо [gl хиназолин хлорид
ЗН - Бензо [gl хиназол - 4 - он. 3 - Амино - 2- нафтоена киселина (3. 74 g, 20 mmol) в разбъркан формамид се нагрява в азотна среда до 135° С за 30 о
мин, и до 175 С за 2 часа. Реакционната смес се отлива в енергично разбъркван разреден разтвор на NaOH (0. 2 М, 50 mL), съдържащ лед, и утайката се събира чрез вакуумна филтрация, изплаква се с вода (2 х 25 ml) и о се изсушава във вакуумна сушилня при 60 С за получаване на бензо [g] - ЗН квиназол - 4 - он (3. 49 g, 89%) като сол в цвят бледо каки. 1 Н NMR (DMSO) $ 12. 08 (1Н, brs), 8. 84 (1Н, s), 8. 24 (1Н, s), 8. 21 (1Н, d, J = 7 Hz), 8. 10 (1Н, d, J = 7 Hz), 8. 09 (1H, s), 7. 62 (2H, очевидно d , J, = 1. 3 Hz, J, = 6. 7 Hz).
- Хлоробензо [g] хиназолин. Суспензия от бензо [g] - ЗН - хиназол - 4 - он (3. 49 g, 18 mmol) в РОС13 (40 ml) се.нагрява на обратен хладник в азотна среда в продължение на 3 часа. Летливите компоненти се отстраняват при понижено налягане и остатъка се разпределя между хлороформ (200 ml) и разреден воден разтвор на Na2 HSO4 (1 Μ, 50 ml). Органичната фаза се филтрира през материя от силика гел (50 g) и след тоВа се филтрира с 20% EtOAc в СНС13 (500 ml). Комбинираните елуенти се концентрират при понижено налягане за получаване на 4 - хлоробензо [g] хиназолин (1. 20 g,
31%) като оранжево-жълта сол. Ή NMR (DMSO) δ 9.04 (lH,s), 8.65 (lH,s), 8.20-8.09 (2H,m), 7.75-7.60 (2H,m).
4-(3-Бромоанилино)бензо [g] хиназолин хидрохлорид. 4- Хлоробензо [g] хиназолин (214 mg, 1.0 mmol), 3-бромоанилин (213 mg, 1.25 mmol) и NEt3 (202 mg, 2.0 mmol) в разбъркван метоксиетанол (5 ml) се нагрява в азотна среда при 95°С в продължение на 6 h. Летливите компоненти се отстраняват при понижено налягане и получената в резултат сол се разпрашава с МеОН. Солта се рекристализира при 0°С от смес на EtOH/разредена солна киселина (1:4,0.05 М киселина, 50 ml) след целитна филтрация за получаване на 4-(3бромоанилино)бензо [g]квиназолин хидрохлорид (71 mg, 18%) като жълтозелено твърдо вещество Ή NMR (DMSO) δ 14.0 (lH,brs), 9.65 (lH,s), 9.01 (lH,s), 8.47 (lH,s) 8.29 (lH,d, J= 8.4 Hz),
8.24 (1H, d, J=8.4Hz), 8.18 (1H, slbrs), 7.9 - 7.82 (2H,m), 7.78 (1H, t, J = 7.5 Hz),
7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8 Hz).
Пример 2. 4-( [R]-1-Фенилетиламино)бензо [g] хиназолин хидрохлорид
4-Хлоробензо[g] хиназолин (107 mg, 0.5 mmol), [RJ-1-фенилетиламин (72 mg, 0.6 mmol) и NEt3 (202 mg, 2.0 mmol) в разбъркван метоксиетанол (2 ml), се нагряват в азотна среда при 100°С в продължение на 90 min. При охлаждане реакционната смес се разрежда с СНС13 (10 ml) и се клати с разредена солна киселина (0.2 М, 15 ml). Тежкият жълт преципитат се събира чрез Бюхнерова филтрация, изплаква се с вода (5 ml) и се изсушава под вакуум при 60°С за получаване на 4-( [R]-1фенилетиламино) бензо [g] хиназолин хидрохлорид хидрат (122 mg, 64%) като жълто твърдо вещество. Ή NMR (DMSO) δ 14.75 (1Η, brs), 10.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.61 (1H, s), 8,90 (lH,s), 8.36 (lH,s), 8.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7. 74 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (2H,d, J = 7.5 Khz), 7.39 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.30 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.92 (1H, pentet, J = 7.2 Hz), 1.76 (3H, d, J = 7.2 Hz).
Пример 3. 4-(3-Бромоанилино)пироло [3,2-g] хиназолин
Н-(5-(Е,2-диметиламиноетенил)-2,4-динитробензоил) -N’N’диметилормамидин. Към разтвор на 5-метил-2,4-динитробензамид (Blatt, A,H,J.Org. Chem 1960, 25, 2030) (2.25 g, 10 mmol) в DMF (10 ml) се добавя t бутокси-бис (диметиламино) метан (6.2 ml, 30 ml). Реакционната смес се бърка при 55°С в продължение на 2 h. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се суспендира във вода. Преципитатът се филтрира и промива с вода и етилов етер за получаване на N-(5-(e,2диметиламиноетенил) -2,4-динитробензоил) -Ν,Ν,-диметилформамидин, 2.74 g (84%). Ή NMR (DMSO) 88.55 (lH,s), 8.47 (lH,s), 8.04 (1H, d, J = 13.0 Hz), 7.76 (lH,s),5.95 (lH,d, J = 13.0 Hz), 3.21 (3H,s),3.00 (9H,m).
4-Оксо-ЗН-пироло хиназолин. Смес от М-(5-(Е,2-диметиламиноетенил)Р-
2,4-динитробензоил)-№№-диметилформамидин (600 mg) в THF - МеОН (25:25 ml) се хидрогенира в люлеещ се автоклав при 1500 psi на стайна температура за 22 h. Катализаторът се отфилтрува и филтратът се концентрира под вакуум. Суровият продукт се разпрашава в изопропанол и се филтрира. Солта след това се промива с изопропанол и етилов етер и се изсушава във вакуумна сушилня при 40°С за получаване на 4-оксо-ЗН-пиролоквиназолин (190 mg, 58%) като яркочервено твърдо вещество Ή NMR (DMSO) δ 11.8 (lH,s), 11.6 (lH,brs),
8.43 (lH,s), 7.95 (lH,s, J=3.1 Hz), 7.73 (lH,d, J = 3.4 Hz), 7.55 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 3.4 Hz).
4-(З-Бромоанилино)пироло [3,2-d] хиназолин 4-Okco-3Hпиролохиназолин (100 mg, 0.54 mmol) в POC13 (5 ml) се нагрява на обратен халдник в азотна среда в продължение на 20 h. Полученият в резултат тъмен разтвор се охлажда до стайна температура и се екстрахира с етил ацетат (2 х 20 ml). Органичният носител се изсушава (Na2SO4) и се концентрира до получаване на червена сол (30 mg). Без по-нататъшно пречистване тя се суспендира в 2пропанол (20 ml), съдържащш-бромоанилин (0.1 ml, 0.8 mmol). Реакционната смес след това се нагрява на обратен хладник за 1 h. Полученият в резултат яркожълт преципитат се филтрира и промива с вода и етер за получаване на 4(З-бромоанилино)пироло-[3,2-g] хиназолин (15 mg, 8%). Ή NMR (DMSO δ 11.7 (1H, brs), 10.5 (1H, brs), 8.89 (lH,s), 8.73 (lH,brs), 8.16 (lH,s), 7.80 (3H,m),
7.35 (2H,s), 6.77 (lH,s).
Пример 4.
4- (3-Бромоанилино)тиазоло [5,4-g] хиназолин
5,5’-дитиобис(4-амино-2-нитробензамид). Разтвор на NaSH във водна МеОН (получена по Vogel, in “Elementary Practical Organic Chemistry, Part 1”) се добавя на капки при разбъркване към разтвор на 5-хлоро-2,4динитробензамид (5.00 g, 0.020 mmol) в смес от THF/MeOH (1:1,200 ml), докато не се наблюдава повече взаимодействие (TLC анализ). Разтворът след това се разтваря с вода и се промива с СН2С12. Водната част се подкислява с концентрирана HCL, екстрахира се с EtOAc, и екстрактът се преработва за получаване на маслоподобна сол, която се разбърква енергично с МеОН в продължение на 3 h. Полученият в резултат преципитат се отстранява чрез филтруване за получаване на 5,5’-дитиобис(4-амино-2-нитробензамид) (3.11 g, 64%) като ръждивочервен прах. Ή NMR (DMSO) δ 8.88 (lH,brs), 8.33 (lH,brs), 7.99 (lH,s), 7.94 (lH,s), 3.6-3.3 (2H,brs).
5- Нитробензотиазол-6-карбоксамид. NaBH4 (0.50 g, 0.013 mmol) се добавят към енергично разбърквана суспензия на 5,5’-дитиобис (4-амино-2нитробензамид) (3.00 g, 7.13 mmol) в МеОН (60 ml). След 10 min разтворът се подкислява с концентрирана НС1, екстрахира се с EtOAc, и се преработва за получаване на 4-амино-5-меркапто-2-нитробензамид като нестабилна сол, която се използва директно. Суровият материал се разтваря в мравчена киселина (50 ml), нагрява се внимателно на обратен хладник за 2 h и след това се концентрира до изсушаване. Остатъкът се разпрашава с MeOH/EtOAc (1:19), и нереагиралият дисулфид (1.41 g) се възстановява чрез филтрация. Елуирането с EtOAc дава
5-нетробензотиазол-6-карбоксамид (1.31 g, 41%) като жълт прах *Н NMR (DMSO) δ 9.70 (lH,s), 8.71 (lH,s), 8.52 (1Н, s), 8.25 (lH,brs), 7.78 (lH,brs).
Тиазоло [5,4-g] хиназол-4(ЗН)-он. разтвор на 5-нитробензол-6карбоксамид (0.30 g, 1.34 mmol) в MeOH/EtOAc (1:1,25 ml) се хидрогенира върху Pd/С 60 psi за 1 h за получаване на 5-аминобензотиазол-6-карбоксамид. Последният незабавно се разтваря в триетил ортоформиат (30 ml) и сместа се нагрява при внимателно нагряване на обратен хладник за 18 h. Еднакъв обем петролеев етер се добавя към охладеният разтвор, преципитирайки тиазоло [5,4-g] хиназол-4 (ЗН)-он (0.17 g, 57%) като ръждивожълт прах. Ή NMR (DMSO) δ 12.30 (lH,brs), 9.67 (lH,s), 9.00 (lH,s), 8.31 (lH,s), 8.14 (lH,s).
4- (З-Бромоанилино)тиазоло [5,4-g] хиназолин. Суспензията от тиазоло ' [5,4-g] хиназол -4(ЗН)-он (0.25 g, 1.23 mmol) в РОС13 (20 ml) се нагрява на обратен хладник за 3 h, след това се концентрира до изсушаване. Остатъкът се разпределя между наситен воден NaHCO3 и EtOAc, и органичната част се обработва за получаване на 4-хлоротиазоло [4,5-g] хиназолин (0.21 g, 0.95 mmol) като жълто твърдо вещество, което се използва директно. Суровият продукт и 3-бромоанилина (0.21 ml, 1.90 mmol) се нагрява на обратен хладник за 45 min в THF/nponaH-2-ол (1:1,20 ml), съдържащ следи от концентрирана НС1, и след това се концентрира до изсушаване. След разпрашаване с EtOAc, остатъкът се разпределя между наситен воден NaHCO3 и EtOAc, и органичната част се обработва за получаване на 4-(3-бромоанилино) тиазоло [5,4-g] квиназолин (0.19 g, 49%). Ή NMR (DMSO) δ 10.05 (1H, brs), 9.74 (lH,s), 9.38 (lH,s), 8.71 (lH,s),8.48 (lH,s), 8.31 (lH,brs), 7.96 (lH,d,J=7.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (lH,d, J=7.7 Hz).
Пример 5
- (3- Бромоанилино) оксазоло [5, 4 - g] зйшазолин
2,4 - Динитро- 5 - хидроксибензамид. Разтвор на 5 - хлоро- 2, 4 динитробензамид (5. 50 g, 0. 22 mmol) в р- диоксан / метанол (1: 1, 120 ml) и 6N водна КОН (20 ml) се разбърква при стайна темература в продължение на 2 часа. След подкисляване с концентрирана НС1, сместа се разрежда с вода и се екстрахира в EtOAc. Преработването дава 2, 4 - динитро- 5 хидроксибензамид (4. 91 g, 98%) като жълти кубчета. 1 Н NMR (DMSO) □
8. 64 (1Н, s), 8. 16 (1Н, brs), 7. 81 (1Н, brs), 7. 13 (1Н, s), 5. 80 (1Н, brs).
4- Оксо- ЗН - оксазоло [5, 4- gl хиназолин. Разтвор на 2, 4 - динитро- 5 - хидроксибензамид (4. 00g, 0. 018 mmol) в МеОН/ EtOAc (1:1, 50 ml) се хидрогенира върху 5% Pd/ С при 60 psi в продължение на 3 часа за получаване на 2, 4 - диамино- 5 - хидроксибензамид, който се използва директно. Добавя се мравчена киселина и разтворът се нагрява на обратен хладник за 48 часа, след което летливите компоненти се отстраняват при редуцирано налягане. Остатъка се разпрашава с EtOAc за получаване на суров 4 - оксоЗН -оксазоло [5, 4 - g] хиназолин (3. 27 g, 97%) като ръждив прах, който се използва директно.
4- Хлорооксазоло 15, 4 - gl хиназолин . Суспенсия от 4 - оксо- ЗН оксазоло [5, 4 - g] хиназолин (0. 98 g, 5. 24 mmol) РОС13 (30 ml) се нагрява на обратен хладник с енергично разбъркване в продължение на 18 часа, и след това се концентрира до изсушаване. Остатъка се разпределя между EtOAc и наситен воден NaHCO3 и органичната част се преработва за получаване на
4- хлорооксазоло [5, 4 - g] хиназолин (0. 24 g, 22%) като жълт; прах, който се използва директно.
4- (3- Бромоанилино) оксазоло (5, 4 - g]. хиназолин. Смес от 4хлорооксазоло [5,4- g] хиназолин (0. 24 g, 1. 16 mmol) и 3- бромоанилин (0. 25 ml, 2. 33 mmol) в THF/ пропан - 2 - олова смес (1: 1, 40 ml),съдържаща следи от концентрирана НС1 се нагрява на обратен хладник за 15 мин, след което се концентрира до изсушаване при понижено налягане. Остатъка се разпрашава с EtOAc и след това се разпределя между наситен воден NaHCO3 и EtOAc. Преработката на органичната част дава 4 - (3бромоанилино) оксазоло [5, 4 - g] пшазолин (0. 18 g, 33%) като жълт прах, тр(МеОН) 232* ,С (dec.).
Пример 6
4- (3- Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - g] ^Хбназолин
Смес от 4- метилтио- 6Н- имидазо [4, 5 - g] . хиназолин ( 0. 5 g, 1.6 mmol) [ Leonard, N. J.; Morrice, A. G.; Sprecker, M. A. ; J. Org. Chem., 1975, 40, 356- 363 ], 3 - бромоанилин (0.35 g, 2. 0 mmol), u 3- бромоанилин хидрохлоорид (0. 4 g, 1. 9 mmol) в изопропанол (200 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 1 час за получаване на преципитат от 4 (3- бромоанилино) - 6Н - имидазо [4,5 - g] хиназолин хидрохлорид (0. 63 g, 72%). Ή NMR (DMSO)S 9.93 (1H, brs), 9.01 (1H, s), 8. 66 (2H, s), 8.39 (1H, s), 8. 04 (2H, m), 7. 39 (1H, t, J = 7. 9 Hz), 7. 31 (1H, brd, J = 8. 0 Hz).
Пример 7
4- (3- Бромоанилино) триазоло [4, 5 - g] „ хиназолин хидрохлорид
4- Оксо- ЗН- триазоло [4, 5- g] хиназолин. Разтвор на 6 .7 - диамино- 4 - оксо- ЗН - хиназолин (91 g, 5. 7 mmol) [ Leonard, N. J.; Morrice, A. G. ; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356- 363] в 0. 1 M HC1 (250 ml) ce p
охлажда до температура под 10 С , и се добавя разтвор на NaNO2 (0. 41 g, 6 mmol) във вода (10 ml) бавно в продължение на 2 минути. След 15 мин разтворът се неутрализира с 0.1 М разтвор на КОН за получаване на преципитат от 4 - оксо- ЗН - триазоло [4,5 - g] хиназолин (1. 01 g, 94%).
1 Н NMR (DMSO) S 12.22 (2Н, т), 8.76 (1Н, s), 8. 12 (1Н, s), 8.07 (1Н, s).
4- Тионо- ЗН - триазоло [4, 5 - gl . хиназолин. Смес от 4- оксо- ЗН триазоло [4, 5 - g] хиназолин (0. 56 g, 3 mmol) Р2 S5 (1. 3 g, 6 mmol) в пиридин (20ml) се нагрява на обратен хладник при понижено налягане.Остатъкьтсе третира с вряща вода (30ml) за получаване на жълто твърдо вещество,което се събира чрез филтруване и се разтваря в разтвор на 0. 1 М КОН. След филтруване за отстраняване на неразтворимата част, чистият жълт разтвор се неутрализира с разредена НС1 за получаване на 4- тионо- ЗН- триазоло [4, 5 g], хиназолин (0. 26 g, 43%). 1 Н NMR (DMSO) S 9.20 (1Н, s), 8. 15 (1Н, s), 8. 14 (1Н, s).
4- Метилтиотриазоло (4.5 - gl Хиназолин, Разтвор на 4- тионо- ЗНтриазоло [4, 5 - g] хиназолин (0. 203 g, 1 mmol) и КОН (0. 15 g, 2. 7 mmol) в 50% МеОН - Н2 О (15 ml) се третира с Mel (65 jvQ, 1. 0 mmol) и сместа се бърка на стайна температура по време на една нощ. МеОН се отстранява под вакуум и разтворът се неутрализира с разредена НС1 за получаване на суров 4 - метилтиотриазоло [4,5 - g] хиназолин (0. 12 g, 55%). 1 Н NMR (DMSO) S 8. 96 (1Н, s), 8. 79 (1Н, s), 8. 40 (1Н, s), 2. 74 (ЗН, s).
4- (3- Бромоанилино) - триазоло [4, 5 - g] _Хиназолин хидрохлорид. Смес от 4 - метилтиотриазоло [4, 5 - g] Хиназолин (0. 30 g, 1. 38 mmol), 3бромоанилин (2. 1 mmol) и 3 - бромоанилин хидрохлорид (2. 1 mmol) в изопропанол (400 ml) се нагрява на обратен хладник за 6 часа, и разтворът се концентрира за получаване на 4 - (3- бромоанилино)- триазоло [4, 5 - g] Хиназолин хидрохлорид (0.33 g, 63%). Ή NMR (DMSO) S 12.01 (1H, ,. brs), 9. 86 (1H, s), 9. 02 (1H, s), 8. 63 (1H, s), 8. 39 (1H, s), 8. 13 (1H, dd, J = 1. 9, 1. 5 Hz), 7. 85 (1H, ddd, J = 7. 7, 1. 9, 1. 5 Hz), 7. 56 (1H, ddd, J = 8. 0, 1. 7, 1. 5 Hz), 7. 41 (1H, t, J = 7. 8 Hz).
Пример 8
4- (3- Бромоанилино) - 8, N - метилимидазоло [4, 5 - gl Хиназолин
8, N - Метил- ЗН - имидазо [4, 5 - g] _ Хиназолин - 4 - тион . Смес от 8, N - метил- ЗН - имидазо [4, 5 - g] хиназоин - 4 - он (2л 32 g, 11. 1 mmol) [Lee, С. -Η.; Gilchrist, J. H.; Skibo, Е. B.; J. Org. Chem., 1986, 51, 4784 - 4792] u P2 S5 (3. 96 g, 17. 8 mmol) в пиридин (25 ml) се нагряват на обратен хладник за 16 часа. Пиридинът се отстранява под вакуум и остатъка се третира с вряла вода (50 ml). Преципитатът се събира, промива се с вода и се разтваря в 0. 1 М КОН. След филтриране за отстраняване на неразтворимите съставки,прозрачният жълт разтвор се подкислява с АсОН за получаване на 8, N - метил - ЗН - имидазо [4, 5 - g] Хиназолин - 4 - тион (2. 12 g, 88%).
1 Н NMR (DMSO) 8. 91 (1Н, s), 8. 53 (1Н, s), 8. 12 (1Н, s), 7. 91 (1Н, s), 3. 93 (ЗН, s).
8, N - Метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - gl хиназолин Mel (0. 61 ml,
9. 5 mmol) се добавят към разтвор на 8, N- метил - ЗН- имидизо [4,5 - g] Хиназолин - 4 - тион (. 87 g, 8. 65 mmol) и КОН (0. 58 g, 10 mmol) в 100 ml 50% MeOH - Н2 О, и получената в резултат смес се бърка на стайна температура в продължение на 30 мин. Преципитиралият продукт се отфилтрува и изсушава за получаване на 8, N -метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - g] хиназолин (1. 89 g, 82%). ’ Н NMR (DMSO) & 8. 96 (1Н, s), 8. 64 (lH,s), 8.39 (1Н, s), 8.16 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.74 (3H, s).
4- (3 - Бромоанилино) - 8, N - метилимидазоло [4, 5 - gl хиназолин. Смес от 8, N - метилтиоимидазо [4, 5 - g] Хиназолин (1. 50 g, 6. 5 mmol), 3 бромоанилин (1. 7 g, 10 mmol) и 3- бромоанилин хидрохлорид (2. 1 g, 10 mmol) в изопропанол (400 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 часа за получаване на преципитат от продукта хидрохлорид, който се третира с воден NH3 за получаване на 4 - (3- бромоанилино) - 8, Nметилимидазо [4, 5 - g] хиназолин (1. 22 g, 52%). 1 Н NMR (DMSO) £ 9. 86 (1Н, s), 8. 63 (1Н, s), 8. 54 (1Н, s), 8. 37 (1Н, s), 8. 01 (2Н, т), 7. 36 (1Н, t, J = 8. 0 Hz), 7. 28 (1Н, brd), 3. 96 (ЗН, s).
Пример 9
4- (3- Бромоанилино)- 6, N - мешилимидазоло [4, 5 - gl. уиназолин
2,4 - Динитро - 5 - метиламинобензамид, Разтвор на 5- хлоро- 2р 4 динитробензамид (6. 14 g, 25 mmol) [Goldstein, Η.; Stamm, R.; Helv. Chim. Acta, 1952, 35, 1330 -1333] u 40% Воден метиламин (20 ml) В етанол (80 ml) o
се нагряВа В уплътнени колби под налягане при 100. С за 2 часа. След охлаждане, разреждането с Вода даВа 2, 4 - динитро- 5 - метиламинобензамид (5. 89 g, 98%). ’ Н NMR (DMSO) 8 8. 88 (1Н, q, J = 4. 9 Hz), 8. 76 (1Н, s\ 8. 07 (1Н, brs), 7. 77 (1Н, brs), 6. 98 (1H, s), 3. 07 (3H, d, J = 5. 0 Hz). .
6, N - метил - ЗН- имидазо [4.5 - g] _ хиназолин - 4 - он Суспенсия ооот 2, 4 - динитро- 5 - метиламинобензамид (4. 80 g, 20 mmol) В етанол и мравчена киселина (2. 5 ml, 66 mmol) се хидрогенира върху 5% Pd/ С, и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Получената сурова сол се разтваря в мравчена киселина (100 ml) и сместа се нагрява на обратен хладник в продължение на 2 часа. Мравчената киселина се отстранява при понижено налягане и остатъка се разтваря в минимален обем от 0.1 М НС1. След пречистване с активен въглен и филтриране през ирлит, водният разтвор се неутрализира с разреден воден разтвор на NH3 за получаване на 6, N - метил- ЗН- имидазо [4, 5 - q] хиназолин - 4 - он (2. 99 g, 75%). ’ Н NMR (DMSO) S 11.91 (12 H, brs), 8. 50 (1H, s), 8. 33 (1H s), 8. 00 (1H, s), 7.89 (1H, s), 3. 95 (3H, s).
6, N- Метил - ЗН- имидазо (4, 5 - gl Хиназолин - 4 - тион . Смес от 6, N- метил- ЗН- имидазо [4, 5 - q] иназолин - 4 - он (2. 50 g, 12. 5 mmol) и P2S5 (5. 55 g, 25 mmol) впиридин(30 ml) се нагрява на обратен хладник за 16 часа, а пиридина се отстранява при понижено налягане за 16 часа. Остатъка се третира с вряла вода (50 ml) и полученият в резултат жълт преципитат се събира чрез филтрация исеразтВаря в 0. 1 М разтвор на КОН. След филтрацията, за отстраняване на неразтворимите компоненти, разтворът се неутрализира с NH4 Cl за получаване на 6, N - метил-ЗН имидазо [4, 5 - q] Хиназолин - 4 - тион (1. 58 g, 59%). 1 Н NMR (DMSO)- £
13.65 (1Н, brs), 8.76 (1Н, s), 8.61 (1Н, s), 8.11 (1Н, s), 7.98 (1Н, s), 7.98 (1Н, s), 3. 99 (ЗН, s).
6, N- Метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - g] хиназолин. Разтвор на 6, N- метил- ЗН- имидазо [4, 5 - g] квиназолин - 4 - тион (1. 08 g, 5 mmol) и КОН (0. 40 , 7 mmol) в 50% воден МеОН (100 ml) се третира с Mel ( 0. 33 ml, 5. 3 mmol) и получената в резултат смес се бърка на стайна температура в продължение на 1 час. След това метанол се отстранява при понижено налягане и остатъчният разтвор се съхранява на температура 5° С в продължение на една нощ за получаване на кристали от 6N- метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - g] Хиназолин (0. 62 g, 54%). 1 Н
NMR (DMSO) 8 8. 93 (1Н, s), 8. 67 (1Н, s), 8. 22 (1Н, s), 8. 21 (1Н, s), 4. 01 <ЗН, s), 2. 74 (ЗН, s).
- (3- Бромоанилино) - 6, N - метилимидазо [4, 5 - g] хиназолин хидрохлорид. Смес от 6, N - метил- 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - g] иназолин (0. 3 g, 1. 3 mmol), 3 - бромоанилин (0. 34 g, 1. 95 mmol), u 3 бромоанилин (0. 34 g, 1. 95 mmol) В изопропанол (400 ml) се нагрява на обратен хладник за 6 часа. След охлаждане преципитиралата смес се събира чрез филтрация и рекристализира от EtOH за получаване на 4 - (3бромоанилино) - 6, N - метилимидазо [4, 5 - g] хиназолин хидрохлорид (0. 43 g, 85%). Ή NMR (DMSO)£ 11.66 (lH,brs), 9.43 (1H, s), 8.96 (1H, s), 8. 80 (1H, s), 8. 19 (1H, s), 8. 16 (1H, brs), 7. 89 (1H, brd, J = 7. 1 Hz), 7. 54 - 7. 43 (2H, ), 4. 05 (3H, s).
Пример 10
- (3- Бромоанилино) пиразино [2, 3 - gl Хиназолин
- Ацетамидо - 6 - нитро- ЗН - Хиназолин - 4 - он. РазтВор на 7 амино - 6 - нитро - ЗН- иназолин - 4 - он (5. 90 g, 28. 6 mmol) [Leonard, N. J.; Morrice, A. G. ; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356 - 363] в смес от ледена оцетна киселина (300 ml) и оцетен анхидрид (100 ml) се нагрява на 2 обратен хладник за 6 часа, след което се добавя Вода (100 ml). Разтворът 4 след това се концентрира до малък обем за получаване на 7 - ацетамидо - 6 нитро-ЗН- ХЬназолин-4-он (5. 37g, 76%). Ή NMR (DMSO) 8 10.51 (1H, brs), 8. 57 (1H, s), 8. 24 (1H, s), 7. 97 (1H, s), 2. 15 (3H, s).
- Ацетамидо - 4 - (3- бромоанилино) - 6 - нитро. хиназолин . РазтВор на 7 - ацетамидо - 6 - нитро- ЗН - хиназолин - 4 - он (5. 00 g, 20 mmol) В РОС13 (250 ml) се нагрява на обратен хладник за 2 часа, излишъка от РОС13 се отстранява под Вакуум, и остатъка се разтваря В СН2 С£,2 и се промива с Воден разтвор на Na2 СО3. Преработването даба суроВо 4 - хлоро производно, което се купелуВа директно с 3 - бромоанилин В изопропанол както е описано по- горе, и полученият В резултат хидрохлорид се превръща директно в свободна база посредством третиране с воден NH3, за получаване на 7 - амино - 4- (3 - бромоанилино) - 6 - нитро хпназолин (3. 60 g,
45%). 1 Н NMR (DMSO)S 10.56 (1Н, s), 10.29 (1Н, s), 9.34 (1Н, s), 8.
(1Н, s), 8. 19 (1Н, brs), 7. 97 (1Н, s), 7. 88 (1Н, d, J = 6. 0 Hz), 7. 34 - Ί.
(2Н, т), 2. 13 (ЗН, s).
- Амино -4-(3- бромоанилино) - 6 - нитро хиназолин. Разтвор на 7 ацетамидо -4-(3- бромоанилино) - 6 - нитро хиназолин (1. 50 g, 3. 73 mmol) и KO (2 g) в МеОН (190 ml) и Н2 О (10 ml) се нагрява на обратен хладник за 30 мин, като обема на разтворителя се редуцира до получаване на 7 амино - 4 - (3- бромоанилино) - 6 - нитро хиназолин (1. 17 g, 87%). 1 Н NMR (DMSO) 10. 17 (1Н, brs), 9.43 (1Н, s), 8.43 (1Н, s), 8. 15 (1Н, mbrs),7. 86 (1Н, d, J = &. 1 Hz), 7. 42 (2Н, brs), 7. 40 -7. 31 (2Н, т), 7. 12 (1Н, s).
4-(3- Бромоанилино) - 6, 7 - диамино хиназолин. Редукция със желязо на прах на 7 - амино- 4 - (3- бромоанилино) - 6 - нитро. Хиназолин (0. 5 g, 1. 4 mmol) в 65% воден EtOH съдържащ достатъчно количество НС1 за да осигури разтворимостта, дава 4 - (3 - бромоанилино) -6,7диамино хиназолин (0. 30 g, 65%). Ή NMR (DMSO)S 9.14 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8. 23 (1H, brs), 7. 85 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 31 - 7 -14 (2H, m) 7. 29 (1H, s), 6. 79 (1H, s), 5. 73 (2H, brs), 5. 13 (2H, brs).
4-(3- Бромоанилино) пиразино [2, 3 - g] . Хиназолин . Смес от 4-(3бомоанилино) - 6, 7 - диамино хиназолин (90 mg, 0. 27 mmol) и 1, 4 - диоксан -
2,3 - диол (0. 2 g, 1. 6 mmol) [ Venuti, М. C.; Synthesis, 1982, 61 - 63] в МеОН (20 ml) се бърка на стайна температура в продължение на една нощ за получаване на преципитат от 4 - (3 - бромоанилино) пиразино [2, 3 - g] хиназолин (80 mg, 83%). %). ' Н NMR (DMSO) $ 10. 45 (1Н, brs), 9. 52 (1Н, s), 9. 09 (1H, d, J = 1. 6 Hz), 9. 06 (1H, d, J = 1. 6 Hz), 8. 71 (1H, s), 8.
(1H, s), 8. 32 (1H, brs), 7. 99 (1H, m), 7. 45 - 7. 34 (2H, m).
Br
Пример 11
4-(3- Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - hl хиназолин хидрохлорид Разтвор на ЗН - имидазо [4,5 - h] Хиназолин - 4 - тион (0. 41 g, 2 mmol) [Leonard, N. J. ; Morrice, A. G.; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356 - 363] в KOH (0.
g, 27 mmol) в 50% MeOH- H2 O (50 ml) се третира c Mel (0. 13 ml) u сместа се бърка на стайна температура в продължение на 3 часа за получаване на преципитат от 4 - метилтиоимидазо [4, 5 - h] хиназолин (0.
g, 80%). 1 Н NMR (DMSO) S 13. 80 (1Н, brs), 9. 09 (1Н, s), 8. 49 (ΙΗ,* s), 7. 98 (1Н, d, J = 8. 8 Hz), 2. 72 (ЗН, s).
4-(3- Бромоанилино) имидазо 14, 5 - hl Хиназолин. Смес от 4 метилтиоимидазо [4, 5 - h] Хиназолин (0. 216 g, 1 mmol), 3 - бромоанилин (0. 25 g, 1.5 mmol), и 3 - бромоанилин хидрохлорид (0. 31 g, 1. 5 mmol) в Ν метилпиролидон (50 ml) се нагрява до 120 С за 2 часа. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъка се разпрашава с EtOH за получаване на сол, която рекристализира от МеОН за получаване на 4 - (3- бромоанилино) имидазо [4, 5 - h] хиназолин хидрохлорид (0. 23 g, 61%). 1 Н NMR (DMSO) £ 11.11 (1Н, brs), 8. 93 (2Н, s), 8. 66 (1Н, d, J = 9. 0 Hz), 8. 11 (1Н, brs), 7. 50 - 7. 40 (2H, m).
Пример 12
4- (3- Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - f] .. хиназолин. Разтвор на ЗН имидазо [4, 5 - f] .хйназолин - 4 - тион (1. 01 g, 5 mmol)) [Leonard, N. J. ; Morrice, A. G.; Sprecker, M. A.; J. Org. Chem., 1975, 40, 356 - 363] u KOH (0. 36 g, 6. 5 mmol) в 50% MeOH - H2 O (50 ml) се третира c Mel (0. 34 ml) u сместа се бърка в продължение на една нощ при стайна температура. МеОН се отстранява под вакуум за получаване на преципитат от 4 метилтиоимидазо [4, 5 - f] хиназолин (0. 61 g, 57%). 1 Н NMR (DMSO) 13. 23 (1Н, т), 9. 05 (1Н, s), 8. 60 (1Н, s), 8. 24 (1Н, d, J = 8. 7 Hz), 7. 81 (1Н, d, J = 8. 9 Hz), 2. 71 (3H, s).
4- (3- Бромоанилино) имидазо [4, 5 - fl хиназолин . Разтвор на 4 метилтиоимидазо [4, 5 - f] хиназолин (0. 43 g, 2 mmol), 3 - бромоанилин (0. 5 g, 3 mmol), 3 - бромоанилин (0. 63 g, 3 mmol) се нагрява на обратен хладник за 16 часа. Преципитата на хидрохлорната сол се превръща директно в свободна основа с воден NH3, и рециклизира от EtOH за получаване на 4 - (3 бромоанилино) имидазо [4, 5 - f] хиназолин (0. 52 g, 77%). ' Н NMR (DMSO) ? 11.53 (1Н, brs), 8. 79 (1Н, s), 8.68 (1Н, dd, J = 1.8, 1.9 Hz), 8. 15 (1Н, d, 8. 8 Hz), 7. 81 (1Н, brd, J = 8. 6 Hz), 7. 71 (1H, d, J = 8. 9 Hz, 1H), 7. 41 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 32 (1H, brd, J = 7. 8 Hz).
Пример 13
- Бензиламинобензотиено [3, 2 - d] пиримидин
4- Хлоробензитиено [3, 2 - d] пиримидин (111 mg, 0. 5 mmol), (виж следващите експерименти) и бензиламин (114 mg, 1.0 mmol) (111 mg, 1.1 mmol) в добре разбъркан 2 - пропанол (2 ml) се нагряват на обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 26 часа. Сместа се оставя да се охлади и преципитата се събира чрез Бюхнерова филтрация, изплаква се двукратно с
2-пропанол и вода и се изсушава в сушилня за получаване на 4-бензиламинобензотиено [3,2-d] пиримидин (100 mg, 68%) като бял прах. 1Н NMR (DMSO)6 8,60 (1Н, s), 8,51 (1Н, t, J = 5,9 Hz), 8,31 (1Н, ddd, J = 0,7,1,4, 8,0 Hz),
8,17 (1H, ddd, J = 0,7, 1,8, 8,1 Hz), 7,68 (1H, ddd, J = 1,2, 7,0, 8,1 Hz), 7,59 (1H, ddd, J = 1,0, 7,0, 8,1 Hz), 7,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,0 Hz).
Пример 14.
4-([R] -1 -фенилетиленамино) бензотиено [3,2-d] пиримидин.
Етил-З-аминобензотиофен-2-карбоксилат. 2-флуоробензонитрил (0,61 g, 5mmol), етилтиогликолат (0,60 g, 5 mmol) NEt^ (1,52 g, 15 mmol) се бъркат в DMSO (5 ml) при 100uC в атмосфера на азот за 3 h. Реакционната смес се отлива върху леденостудена вода (50 ml) и солта се събира чрез вакуум филтрация, изплаква се с вода и се изсушава на въздуха за получаване на етил 3аминобензотиофен-2-карбоксилат (0,78 g, 70%) като сиво-кафяво твърдо вещество. !Н NMR (DMSO) 8,14 (1Н, d, J = 7,7 Hz), 7,88 (1Н, d, J = 8,1 Hz),
7,50 (1H, dt,Jd=l,2 Hz, J{ = 7,5 Hz), 7,39 (1H, dt, Jd= 1,2 Hz), 7,39 (1H, dt, J = 7,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz).
Бензотиено [3,2-d]-ЗН-пиримид-4-он. Етил З-аминобензотиофен-2-карбоксилат (764 mg, 3,45 mmol) се нагрява във формамид (2 ml) в атмосфера на азот в продължение на 2 h и при 180θΟ за 20 h. Разтворът се оставя да се охлади до 25иС, след което се разрежда с EtOH (5 ml). Солта се събира чрез вакуум филтрация, изплаква се с EtOH (2x5 ml) и се изсушава на въздуха за получаване на бензотиено [3,2-d]-ЗН-пиримид-4-он (0,55 g, 79%) като кристално тъмнокафяво твърдо вещество. ^Н NMR (DMSO) δ 12,85 (1Н, brs),
8,35 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,67 (1H, dt, Jd= 1,6 Hz, Jt = 7,5 Hz), 7,59 (1H, dt, Jd = 1,2 Hz, Jt = 7,5 Hz).
4-хлоробензотиено [3,2-d] пиримидин. Добавя се DMF (0,27 g, 3,5 mmol) на капки към разтвор на оксалил хлорид (0,44 g, 3,5 mmol) в 1,2-дихлороетан (10 ml), разбърква се в атмосфера на азот при 25иС. Когато излитането на летливия газ се преустанови, се добавя бензотиено [3,2-d]-ЗН-пиримид-4он (337 mg, 1,53 mmol) и реакционната смес се нагрява на обратен хладник.
След 20 min реакционната смес се оставя да се охлади и след това се разпределя с наситен воден разтвор на NaHCO^ (20 ml). Фазите се разделят и водната фаза се екстрахира с CHCl^ (3 х 10 ml). Комбинираните органични фази се промиват с вода (2 х 10 ml), наситен разтвор на сол (10 ml) и се изсушават (l^^SO^). Разтворителят се отделя при понижено налягане за получаване на 4-хлоробензотиено [3,2-d] пиримидин (249 mg, 74%) като светлокафяво твърдо вещество. NMR (CDCl^) δ 9,09 (1Н, s), 8,53 (1H, dd, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,73 (1H, dt, Jd = 1,4 Hz, Jf = 7,7 Hz),
7,62 (1H, dt, Jd = 1,2 Hz, Jt = 7,5 Hz).
4- ([R] -1 -фенилетиламино) бензотиено [3,2-d] пиримидин
4-хлоробензотиено [3,2-d] пиримидин (110,1 mg, 0,5 mmol), [RJ-1-фе69 нилетиламин (74 mg, 0,6 mmol) и NEt^ (111 mg, 1,1 mmol) в разбъркван пропанол (2 ml) се нагрява на обратен хладник в атмосфера на азот за 9 h.
Сместа се оставя да се охлади и след това се пречиства чрез препаративна tic върху силикагел и се елуира еднократно с 2°/^ МеОН в СНО^. Жълтото твърдо вещество рекристализира от EtOH при 0иС за получаване на 4- ([R] -
1-фенилетиламино)бензотиено [3,2-d] пиримидин, (75 mg, 49%) като бледожълти кубични кристали. NMR (DMSO) δ 8,53 (1Н, s), 8,30 (1Н, d, J = 7,2 Hz), 8,15 (1Н, d, J = 8,2 Hz), 7,68 (1H, dt, Jd=l,2Hz, J =7,5 Hz), 7,58 (1H, dt, Jd= 1 Hz, J = 7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J= 1,8 Hz), 7,31 (2H, t, J = 7,7 Hz), 7,21 (1H, tt, J = 1,
7,7 Hz), 5,58 (1H, q, J = 7 Hz), 1,58 (3H, d, J = 7 Hz).
Пример 15.
4-(3-бромоанилино)бензотиено [3,2-d] пиримидин
4-хлоробензотиено [3,2-d] пиримидин (110,1 mg, 0,5 mmol), (виж предходни експерименти) 3-бромоанилин (107,2 mg, 0,62 mmol) и NEt^ (102,8 mg, 1,0 mmol) в разбъркван етоксиетанол (2 ml) се нагрява при 110 с в азотна среда в продължение на 18 h. Разтворителят се отстранява при понижено налягане и тъмният маслоподобен остатък се пречиства чрез препаративна слойна хроматография, елуирайки еднократно с 2% МеОН в CHCl^. Главната ивица Rj 0,40 се екстрахира, за да даде жълтеникаво твърдо вещество (147 mg), което рекристализира от EtOH (20 ml), за да даде 4-(3-бромоанилино)бензотиено [3,2-d] пиримидин (70 mg, 39%) като бледобежови блестящи пластинки. !Н NMR (CDC13) δ 8,88 (1Н, s), 8,49 (1H, dd, J = 1,7, 7,1 Hz), 7,96 (1H, t, J= 1,9 Hz), 7,89 (1H, dd, J= 1,6, 7,0 Hz), (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,65 (1H, dt,
Jd = 1,5 Hz, Jt = 7 Hz), 7,60 (1H, dd, J = 1,5, 7,5 Hz), 7,57 (1H, dt, Jd = 1,5 Hz, Jt= 7 Hz), 7,40 (1H, dt, Jd= 1,7 Hz, Jt= 8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, brs).
Пример 16.
4- (3-бромоанилино)-8-нитробензо [b] тиено [3,2-d] пиримидин
2-флуоро-5-нитробензонитрил. Смес от 70% азотна киселина и концентрирана сярна киселина (1:1,30 ml) се добавя на капки в продължение на повече от 30 min към разтвор от 2-флуоробензонитрил (12,11 g, 0,10 mol) в концентрирана сярна киселина (50 ml) и се разбърква в азотна среда при ΟθΟ. След още 3 h при Ос жълтият разтвор се отлива върху лед (400 g) и солта се събира чрез Бюхнерова филтрация, изплаква се с вода (4 х 50 ml) и се изсушава под вакуум за получаване на 2-флуоро-5-нитробензонитрил (15,43 g, 93%) като бледожьлто кристално твърдо вещество. NMR (CDCl^) δ 8,56 (1Н, dd, J = 2,8, 5,5 Hz), 8,51 (1H, ddd, J = 2,8, 4,4, 9,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 7,8, 9,0 Hz).
Етил-3-амино-5-нитробензотиофен-2-карбоксилат. 2-флуоро-5-нитробензонитрил (1,664 g, 10 mmol), етил тиогликолат (l,21^g, 10 mmol) и NEt^ (3,06 g, 30 mmol) се разбъркват в DMSO (5 ml) при 100uC в азотна среда в продължение на 4 h. Цялата оранжево-червена реакционна смес се отлива върху леденостудена вода (50 ml) и солта се събира чрез вакуумфилтрация, изплаква се с вода и се изсушава във вакуумна сушилня при 60иС за получаване на етил 3-амино-5-нитробензотиофен-2-карбоксилат (2,675 g, 100%) като ярко оранжево твърдо вещество. NMR (DMSO) 8 9,23 (1Н, d, J = 2,1 Hz),
8,28 (1Н, dd, J = 2,3, 8,9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,45 (2H, brs), 4,29 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz).
8-нитробензо [b] тиено [3,2-d]-ЗН-пиримид-4-он. Етил З-амино-5-бензотиофен-2-карбоксилат (2,66 g, 10 mmol) се нагрява във формамид (10 ml) в азотна среда при 190иС за 4 h и преципитира след 2 h. Разтворът се оставя да се охлади до 25иС и солта се събира чрез вакуум филтрация, изплаква се -* с EtOH (2x5 ml) и се изсушава във вакуумна сушилня при 60иС за получаване на 8-нитробензо [Ь] тиено [3,2-d]-ЗН-пиримид-4-он (1,91 g, 77%) като ; кристално оранжево-кафяво твърдо вещество, n NMR (DMSO) δ 13,00 (1Η, brs),
8,85 (1H, s), 8,45 (ЗН, s).
4-хлоро-8-нитробензо [b] тиено [3,2-d] пиримидин. Добавя се на капки DMF (0,75 g, 10,3 mmol) към разтвор на оксалил хлорид (1,27 g, 10 mmol) в
1,2-дихлороетан (25 ml) и се разбърква в азотна среда при 25иС. Когато отделянето на летливия газ се преустанови, се добавя 8-нитробензо [Ь] тиено [3,2-d]-ЗН-пиримид-4-он (1,236 g, 5 mmol) и реакционната смес се нагрява на обратен хладник. След 40 min горещата реакционна смес се филтрира и след това рекристализира при 0иС за получаване на 4-хлоро-8-нитробензотиено [3,2-d] пиримидин (759 mg, 57%) като светлокафяво вещество. ^NMR (DMSO) 89,24 (1Н, s), 8,99 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,57, 8,53 (1H, 1H, ABq от d, 1дв = 9,0 Hz, = 2, 0 Hz).
4-(3-бромоанилино)-8-нитробензо [b] тиено- [3,2-d] пиримидин. 4-хлоро8-нитробензо [b] тиено-[3,2-d] пиримидин (266 g, 1,0 mmol), 3-бромоанилин (187,4 mg, 1,1 mmol) NEt^ (200 mg, 2,0 mmol) в разбъркван 1-пропанол (4 ml) се загряват при 110иС в азотна среда в продължение на 48 h, превръщайки се в плътна жълта паста. Сместа се охлажда чрез Бюхнерова филтрация и се изсушава на въздуха за получаване на 4-(3-бромо-анилино)-8-нитробензо [Ь] тиено [3,2-d] пиримидин (275 mg, 69%) като яркожълто твърдо вещество. *Н NMR (DMSO) δ 10,12 (1Н, rs), 9,03 (1H, s), 8,88 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,54, 8,52 (1H, 1H, Abq от d, JAR = 7,5 Hz, Jd = 0,1,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,83 (1H, .V dd, J = 1,5, 7,7 Hz), 7,37, 7,34 (1H, 1H, Abq отd, = 7,7 Hz, Jd = 7,7, 1,5 Hz). Пример 17.
8-амино-4- (З-бромоанилино)бензо [b] тиено [3,2-d] пиримидин
4-(3-бромоанилино)-8-нитробензо[Ь] тиено- [3,2-d] пиримидин (97 mg, 0,24 mmol) (виж предходни експерименти) в THF (75 ml) се хидрогенира на 52 psi за 3 h, в присъствието на никел (5 mg). Реакционната смес се филтрира и филтратът се концентрира до малък обем при понижено налягане, и остатъкът се пречиства чрез препаративна хроматография, а елуирането се провежда с 5% МеОН в CHCl^. Ивицата Rf 0,28 се екстрахира за получаване на 8амино-4-(3-бромоанилино) бензо[Ь] тиено [3,2-d] пиримидин (47,2 mg, 53%) като жълто твърдо вещество. ^Н NMR (DMSO) 89,66 (1Н, brs), 8,72 (1Н, s),
8,18 (1Н, t, J= 1,9 Hz), 7,84 (1Н, ddd, J = 1,2, 2,0, 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,33 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,27 (1H, ddd, J = 1,2,1,8, 8,0 Hz), 7,02 (1H, dd, J = 2,3, 8,5 Hz), 5,47 (2H, brs).
Пример 18.
4-(3-бромоанилино)-9-метоксибензо [b] тиено [3,2-d] пиримидин хидро хлорид
2-флуоро-6-метоксибензалдоксим. NH2 ОННС1 (334 mg, 4,76 mmol) се добавя на части към разтвор на NaHCO^ (395 mg, 4,7 mmol) във вода (10 ml) при стайна температура. Към този разтвор на капки се добавя смес от 2флуоро-6-метоксибензалдехид (получен от 3-флуороанизол, както е описано в Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499) (725 mg, 4,7 mmol) и EtOH (10 ml). Получената в резултат смес се разбърква при стайна температура за 2 h. Преципитатьт се събира чрез филтрация и се изсушава на вакуумна сушилня при ~ 50θΟ за една нощ за получаване на 2-флуоро-6-метоксибензалдоксим (720mg, 89%). ХН NMR (DMSO) 8 11,44, (1Н, s), 8,16 (1Н, s), 7,40 (1Н, т),
6,85 - 6,95 (2Н, т), 3,84 (ЗН, s).
2-флуоро-6-метоксибензонитрил. Разтвор на 2-флуоро-6-метоксибензалдоксим (714 mg, 4,2 mmol) в Ас£ О (3,6 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 h. Реакцията се охлажда до стайна температура и летливите компоненти се изгребват за получаване на бежова сол, която се изсушава на 50θϋ за получаване на 2-флуоро-6-метоксибензонитрил (635 mg, 84%).
NMR (DMSO) 8 7,8-7,7 (1H, m), 7,14-7,07 (2H, m), 3,95 (3H, s).
Метил 3-амино-4-метоксибензотиофен-2-карбоксилат. Метилтиоглико лат (0,18 ml, 1,9 mmol) се добавят на капки към суспензия от NaH (60% суспензия в масло, J76 mg, 4,4 mmol) в DMSO (5 ml) и се разбърква в азотна среда при 25 С. Когато отделянето на газа приключи, на порции се добавя 2-флуоро-6-метоксибензонитрил (266 mg, 1,76 mmol) в DMSO . 5 ml се добавят в една порция. След 3 h реакционната смес се отлива върху леденостудена вода и бежовият преципитат се събира чрез сукционна филтрация, изплаква се и се изсушава на въздуха за получаване Jia метил 3-амино-4-метоксибензотиофен-2-карбоксилат (345 mg, 83%). Н NMR (DMSO) δ 7,44-7,37 (2Н, m), 7,00 (2Н, brs), 6,90 (1Н, d, J = 7,7 Hz), 3,95 (3H, s), 3,76 (3H, s).
9-метокси-4-оксо-ЗН-бензотиено [3,2-d] пиримидин. Смес от метил
3-амино-4-метоксибензотиофен^2-карбоксилат (202 mg, 0,85 mmol) и формаь^уд (2 ml) се нагряват до 135иС за 1 h и температурата се повишава до 190 С. След 8 h реакцията се охлажда до стайна температура. При охлаждането се формира тъмна сол и се събира чрез филтруване. Преципитатът се изсушава на въздуха за получаване на 9-метокси-4-оксоЗН-бензотиено [3,2-d] пиримидин (45 mg, 22,5%). АН NMR (DMSO) δ 12,0 (1Н, rs), 8,31 (1H, s), 7,70-7,55 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,7 Hz), 3,97 (3H, s).
4-хлоро-9-метоксибензотиено [3,2-d] пиримидин. DMF (0,125 ml, 1,7 mmol) се добавят на капки към разтвор на (COCl^ (0,15 ml, 1,68 mmol) в 1,2дихлороетан (4,5 ml) при r.t. След като приюпочи отделянето на газа, се добавя 9-метокси-4-оксо-ЗН-бензотиено [3,2-d] пиримидин (73,2 mg, 0,32 mmol). Получената в резултат смес се нагрява на обратен хладник за 4 h. След като реакционната смес се охлади, се отфилтрува черният катран. Филтратът се изгребва за изсушаване и след това се смесва с вода. Формира се жълто твърдо вещество, което се събира чрез филтруване. Солта се промива с вода и се изсушава на въздуха за получаване на 4-хлоро-9метоксибензотиено [3,2-d] пиримидин (53 mg, 66%). ХН NMR (DMSO) δ 9,17 (1Н, s), 7,82-7,78 (2H, m), 7,3-7,2 (1H, m), 4,06 (3H, s).
4- (3-бромоанилино) -9-метоксибензо [b] тиено- [3,2-d] пиримидин хидрохлорид. Смес от 4-хлоро-9-метоксибензотиено [3,2-d] пиримидин (53 mg, 0,21 mmol), 2-ме^рксиетанол (3 ml) и m-бромоанилин (0,03 ml, 0,28 mmol) се нагрява до 80 С за 1 h. Реакцията се охлажда до стайна температура и преципитира жълто твърдо вещество. То се събира чрез филтрация и се изсушава на вакуумна сушилня при * 50иС за една нощ за получаване на 4-(3-бромоанилино)-9-метоксибензо [Ь] тиено [3,2-d] пиримидинхидрохлорид (60 mg, 68%). АН NMR (DMSO) δ 11,14 (1Н, brs), 8,95 (1Н, s), 8,07 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,10 (3H, s).
Пример 19.
4- (3-бромоанилино) тиазоло [4',5':4,5] тиено [3,2-d] пиримидин
Смес от 5-хлоротиазоло [4',5'; 4,5] тиено [3,2-d] пиримидин (получен, както е описано от Athmani and Iddon, Tetrachedron, 48, 7689,1992) (66 mg, 0,29 mmol), 3-бромоанилин (0,033 ml, 0,3 mmol) и 2-метоксиетанол (3 ml) се нагрява на 95 С за 2,5 h и след това се охлажда на стайна температура. Реакцията се добавя към вода и тогава се събира преципитатът чрез Бюхнерова филтрация и се пречиства чрез препаративна tic върху силикагел.
(2% MeOH/CHClg). Голямата ивица се екстрахира с 20% MeOH/CHCl^. След отстраняване на разтворителя при понижено налягане се получава 4-(3-бромоанилино) тиазоло [4',5'; 4,5] тиено [3,2-d] пиримидин (25 mg, 23%). 1Н NMR (DMSO) 8 9,98 (lH,s),9,67 (1Н, s), 8,75 (1Н, s), 8,17 (lH,s),
7,82 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,38-7,31 (2H, m).
Пример 20.
4- (З-хлороанилино)пиридо [3',2':4,5] тиено [3,2-d] пиримидин
Етил-З-аминопиридо [3,2-b] тиофен-2-карбоксилат. Разтвор на 2хлоро-3-цианопиридин (0,14 g, 1,0 mmol) в DMSO (2 ml) се добавя на капки към етилтиогликолат (0,12 ml, 1,1 mmol), NaH (0,06 g, 1,5 mmol) и DMSO (1 ml) се бърка в азотна среда при температура 25θΟ. След 3 h реакцията се пре-кратява чрез отливане на реакционната смес върху ледена вода, която се бърка. Светложълтият преципитат се събира чрез Бюхнерова филтрация и се изсушава във вакуумна сушилня за получаване на етил 3аминопиридо[3,2-Ь]тиофен-2-карбоксилат (197 mg, 89%). NMR (DMSO) δ 8,68 (1Н, dd, J = 4,6, 1,6 Hz), 8,54 (1H, dd,J = 8,2, 1,6 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,2, 4,5 Hz), 7,31 (2H, brs), 4,3 (2H, q, J = 7,1 Hz), 1,29 (3H, t, J = 7,1 Hz).
ЗН-пиридо[3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримид-4-он. Смес от етил 3-аминопиридо [3,2-Ь] тиофен-2-карбоксилат (0,92 g, 4,14 mmol) и формамид (10 ml) се нагряват при 135θΟ за 1 h и след това при 190θΟ за получаване на преципитат. Солта се охлажда на 25θΟ за получаване на преципитат, събира се чрез вакуумна филтрация, промива се с вода и се изсушава на вакуумна сушилня при 60 С за получаване на ЗН-пиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримид-4-он (0,61 g, 72,6%) като жълто-кафяви иглички. ^Н NMR (DMSO) δ 13,0 (1Н, brs), 8,86 (1H, dd,J = 4,6, 1,6 Hz), 8,63 (1H, dd,J = 8,0,
1,6 Hz), 8,4 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,1, 4,6 Hz).
4-хлоропиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримидин. Към разтвор на (С0С1)9 (1,3 ml, 15 mmol) в 1,2-дихлоретан (75 ml) се добавя на капки DMF (1,1 ml, 15 mmol) и се бърка в азотна среда при температура 25 С. След като приключи отделянето на газа, към сместа се добавя ЗН-пиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримид-4-он (0,61 g, 3,0 mmol) и температурата се покачва до 85θΟ. След 2 h реакционната смес се охлажда до 25θΟ и се екстрахира с CHCl^ NMR. Комбинираните екстракти се промиват с вода, наситен разтвор на сол и се изсушават (MgSO^). Разтворителят се отстранява под вакуум за получаване на 4-хлоропиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримидин (0,64 g, 96%) като жълто твърдо вещество. NMR (DMSO) δ 9,3 (lH,brs),9,0 (1Н, d, J = 1,7 Hz), 8,9 (1H, dd,J = 7,3, 0,8 Hz), 7,8 (1H, dd, J = 4,7, 0,8 Hz).
4-(3-хлороанилино)пиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримидин. Смес от 4-хлоропиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримидин (0,12 g, 0,54 mmol),
3-хлороанилин (0,06 ml, 0,5 mmol) и 2-етоксиетанол (5 ml) се нагряват в азотна среда при разбъркване при 135^ за 3 h. При охлаждане твърдото вещество преципитира. То се събира чрез филтруване, промива се с ацетон и се изсушава във вакуумна сушилня при ~ 80®С за получаване на 4-(3-хлороанилино)пиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримидин (46 mg, 27%). JH NMR (DMSO)89,97 (1H, s), 8,88 (1H, dd, J = 4,6, 1,7 Hz), 8,85 (1H, s), 8,72 (1H, dd, J = 8,0, 1,7 Hz), 8,08 (2H, t, J = 2,0 Hz), 7,79 (1H, ddd, J = 8,3, 2,0,0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,0,4,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 8,0 Hz),
7,19 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0, 0,8 Hz).
Пример 21.
4-(3-бромоанилино) пиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримидин.
Смес от 4-хлоропиридо [3’,2’;4^5] таено [3,2-d] пиримид ин (72 mg, 0,32 mmol) (виж предходни експерименти), 3-бромоанилин (0,04 ml, 0 = 37 mmol) и 2етоксиетанол (5 ml) се нагряват в атмосфера на азот при разбъркване и при температура 135θϋ в продължение на 3 h. Солта след това се събира чрез филтрация, промива се с ацетон и се изсушава във вакуумна сушилня при80®С за получаване на 4-(3-бромоанилино) пиридо [3',2';4,5] тиено [3,2-d] пиримидин (45 mg, 39,4%). ХН NMR (DMSO) δ 9,96 (1Н, s), 8,88 (1Н, dd, J=4,6,1,7 Hz), 8,85 (lH,s),8,72 (1H, d,J = 8,0,1,7 Hz), 8,20 (1H, t, J = 2,0Hz),
7,84 (1H, ddd, J = 8,0, 2,0,1,3 Hz), 7,69 (1H, dd,J = 8,0, 4,7 Hz), 7,39-7,31 (2H,m).
Пример 22.
4-анилиноиндоло [3,2-d] пиримидин
Смес от 4-хлороиндоло [3,2-d] пиримидинхлорид (240 mg, 1,0 mmol) [Monge, А.; Palop, J. A.; Goni, T.; Martinez-Crespo, F.; Recaide, I., J. Het. Chem., 1986, 23, 647-9] и анилин (0,273 ml, 3 mmol) в етанол (1 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 h, през което време реакционната смес се превръща в плътна суспензия. След охлаждане до 25®С и разреждане с етанол (4 ml) сместа се филтрува и суровият продукт се промива с вода (15 ml), което води до получаване на 274 mg ръждива сол, която рекристализира от DMF/вода, давайки чист 4-анилиноиндоло [3,2-d] пиримидин хидрохлорид (82 mg, 27%). NMR (DMSO) δ
12,79 (1Н, brs), 11,04 (1H, brs), 8,94 (1H, s),8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,85 (1H, d, J == 8,4 Hz), 7,71 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,49 (2H, t, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,4 Hz).
Пример 23.
4-бензиламиноиндоло [3,2-d] пиримидин
4-хлороиндоло [3,2-d] пиримидин хидрохлорид (240 mg, 1 mmol) и бензиламин (1 ml) се бъркат в присъствие на сух азот при 150θΟ за 6 h, след което се концентрира при понижено налягане за получаване на мазно меко твърдо вещество, което се разтваря в EtOAc (20 ml) и се промива с разтвор на наситен натриев бикарбонат (20 ml), вода (3 х 15 ml) и разтвор на сол (20 ml). Разтворът се изсушава (MgSO^) и разтворителят се отстранява при понижено налягане. Разпрашаване на остатъка с дихлорометан, дава 4-бензиламиноиндоло [3,2-d] пиримидин (190 mg, 69%). ХН NMR (CDClj): δ 10,58 (1Н, brs), 8,60 (1H, s), 8,08 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,47-7,14 (8H, m), 4,82 (2H, d, J = 5,6 Hz), 2,41 (1H, brs).
Пример 24. 4-([И]-1-фенилетиламино)индоло [3,2-d] пиримидин хидро-хлорид
4-хлороиндоло [3,2-d] пиримидин хидрохлорид (240 mg, 1 mmol) и (R) -(+)-- метилбензиламин (1 ml) се бъркат в среда на сух азот при 150^С за 5 h, и след това се концентрира при понижено налягане до масло. Това масло се разтваря в EtOAc (20 ml) и се бърка в продължение на 16 h. Преципитатът, който се формира, се събира чрез филтруване, промива се с EtOAc и се изсушава на 90иС под вакуум за получаване на 4-([К]-1-фенилетиламино)индоло[3,2-й] пиримидин хидрохлорид (37 mg, 11%).
JH NMR (DMSO): δ 10 (1H, s), 9,14 (1H, brs), 8,64 (1H, s), 8,16 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,63-7,59 (1H, m), 7,50 (2H, d, J = 7,2 Hz); 7,38-7,24 (4H, m), 5,59 (1H, p, J = 7,0 Hz); 1,64 (3H, d, J = 7,0 Hz).
Пример 25.
4-(3-бромоанилино)индоло [3,2-d] пиримидин хидрохлорид
4-хлороиндоло [3,2-d] пиримидин хидрохлорид (240 g, 1 mmol) и 3бромоанилин (0,33 ml, 3 mmol) в етанол (3 ml) се нагряват на обратен хладник в азотна среда в продължение на 2 h. Филтриране и промиване на събраната сол с етанол, последвано от рекристализация от DMF дава
4-(3-бромоанилино) индоло [3,2-d] пиримидин хидрохлорид (288 mg, 77%). *Н NMR (DMSO) δ 12,73 (1Н, s), 11,42 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,41 (1H, s),
8,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,95-7,92 (1H, m), 7,84-7,82 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74-
7,69 (1H, m), 7,40-7,47 (3H, m).
Пример 26.
4-(3-бромоанилино)-5,М-метилиндо [3,2-d] пиримидин хидрохлорид
Разтвор на 4-хлоро-5, N-метил индоло [3,2-d] пиримидин (Kadushkin, А. V.; Nesterova, I. N.; Golovko, Т. V.; Nikolaeva, I. S.; Pushkina, T. V.; Fomina, A. N.; Sokolova, A. S.; Chmov, V. A.; Granik, V. G. Khim. - Farm. Zh. 1990, 24,18-22) (218 mg, 1 mmol) и 3-бромоанилин (0,33 ml, 3 mmol) в 2-пропанол (7 ml), съдържащ 0,5% HC1 газ се нагрява на обратен хладник в продължение на 3 h, охлажда се до 25θΟ и солите се филтруват и промиват с 2-пропанол и се изсушават, което води до получаване на 4-(3-бромоанилино)-5,Н-метилиндоло [3,2-d] пиримидин хидрохлорид (379 mg, 97%) като яркожълто твърдо вещество. JH NMR (DMSO) δ9,80 (1Η, s), 8,83 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,95-7,90 (2H, m), 7,79-7,68 (3H, m), 7,45-7,41 (3H, m), 4,27 (3H, s).
Пример 27.
4-анилиноиндоло [2,3-d] пиримидин
4-хлороиндоло [2,3-d] пиримидин хидрохлорид (R. G. Glushkov et al., Khim. - Farm. Zh., 1967,1 (9), 25-32) (240 mg, 1 mmol) и анилин (0,27 ml, 3 mmol) в етанол (1 ml) се нагряват на обратен хладник в продължение на 6 h. Разтворителят се изпарява при понижено налягане и остатъкът се разпрашава с EtOAc до получаване на ръждивочервен прах, който се филтрира и промива със студен етанол. Рекристализация от ацетон/петролеев етер дава 4-анилиноиндоло [2,З-d] пиримидин (49 mg, 19%).
JH NMR (DMSO) δ (1H, s), 8,84 (1H, s), 8,43 (1H, s), 8,37 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,74 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,52-7,08 (6H, m).
Пример 28.
- (3- Бромоанилино) индоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид
- Хлороиндоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид (240 g, 1 mmol) и 3 бромоанилин (0. 33 ml, 3 mmol) в етанол (3 ml) се нагряват на обратен хладник в продължение на 24 часа. Солите се събират чрез вакуумна филтрация, промиват се с етанол и се изсушават за получаване на 4 - (3бромоанилино) индоло [2, З-d] пиримидин хидрхолорид (248 mg, 73%).
1 Н NMR (DMSO) S (1Н, s), 9. 02 (1Н, s), 8. 51 (1Н, s), 8. 42 (1Н, d, J =
7. 7 Hz), 8. 08 (1Н, t, 1. 9 Hz), 7. 82 (1H, d, J = 8. 0 Hz), 7. 53 (1H, d, J =
7. 9 Hz), 7. 46 (1H, dt, J, = 1. 0 Hz, J, = 7. 6 Hz), 7. 36 - 7. 27 (3H, m).
Br
Пример 29
4- (3- Бромоанилино) - 9, Ν - метилиндоло [2, З-d] пиримидин
4- Хлоро- 9, N-метилиндоло [2, 3 - d] пиримидин (Portnov, Yu. Ν.; Bulaga, S. Ν. ; Zabrodnyaya, V. G.; Smirnov, L. D. Khim. Geterotsikl. Soedin., 1991, 3, 400 - 2) (220 mg, 1 mmol) u 3 - бромоанилин (0. 33ml, 3 mmol) 6 2пропанол, съдържащ 0. 5% (w : w) HC1 газ (7 ml) се нагряват на обратен хладник в продължение на 6 часа. След отстраняване на разворителя при понижено налягане, остатъка се суспендира в СНС13 (50 ml), промива се с 1% воден разтвор на NaOH (25 ml), и Η, О (2 х 20 ml), изсушава се (MgSO4) и се концентрира при понижено налягане. Колонна хроматография (SiO2 ) с
СНС13 дава продукт като светло червеникава пяна, който бавно кристализира при поставяне на температура 25° С. Рекристализация от диизопропилов етер (—30 ml) води до получаване на 4 - (3- бромоанилино) - 9,
N - метилиндоло [2. З-d] пиримидин (220 mg, 65%) като пухкава бяла сол. 1 Н
NMR (CDCL3) £ s, s, т, 3. 96 (ЗН, s).
СН3
Пример 30
- (3- Бромоанилино) - 9N- (2 - N. N - диетиламиноетил) пиримидо [2, 3-d] индол бис хидрохлорид
4- Хлоро - 9N- (2- (N, N- диетиламино) етил) индоло [2, З-d] пиримидин. Суспензия от 4 - хлороиндоло [2, З-d] пиримидин хидрохлорид (407 mg, 2 mmol), 2- N, N- диетиламиноетил хлорид хидрохлорид (413 mg, 2. 4 mmol), безводен и,езиев карбонат (1. 95 g, 6 mmol) и 4 молекулярни сита (1. 5 g) в ацетон (6 ml) се нагряват на обратен хладник в азотна среда в продължение на 1. 5 часа. Сместа се филтрира през ирлит, филтратът се промива с ацетон (4 х 10 ml), последвано от концентриране на филтрата при понижено налягане, което довежда до получаване на вискозно янтарно масло, което се разтваря в СН2 С12 (20 ml), промива се с вода (2 х 25 ml), изсушава се ( MgSO4), и разтворителя се отстранява под вакуум. Суровият продукт се хроматографира върху силика гел, елуира се с 4% метанол / хлороформ за получаване на 4 - хлоро - 9N- (2 - (N, N- диетиламино) етил) индоло [2, 3-d] пиримидин (495 mg, 82%) като бледо жълто масло. 1 Н NMR (DMSO) b 8.79 (lH,s), 8.41 (lH,d,J = 8.0 Hz), 7.66-7.58 (2Н, т), 7.46-7.42 (1Н, т), 4. 57 (2Н, t, J = 6. 8 Hz), 2. 90 (2Н, t, J = 7. 1 Hz), 2. 63 (4H, d, J = 7. 0 Hz), 0. 99 (6H, t, J = 7. 0 Hz).
- (3- Бромоанилино) - 9N- (2- N. N - диетиламиноетил) пиримидо 12. 3 di индол бис хидрохлорид Суспенсия от 4 - хлоро- 9N- (2- (N, N диетиламино) етил)- индоло [2,3 - d] пиримидин (240 mg, 1 mmol) и 3 бромоанилин (0. 33 ml, 3 mmol) в 2 - пропанол (7 ml), която съдържа 0. 5% НС1 газ, се нагрява на обратен хладник в продължение на 6 часа и след това се концентрира до вискозно кафяво масло, което се разтваря в хлороформ (75 ml) и се промива с 1% воден разтвор на NaOH (50 ml), вода ( 50 ml) и се изсушава ( MgSO4 ). Разтворителят се отстранява при понижено налягане и остатъка се хроматографира върху SiO2, елуира се с 2% МеОН в СНС13 за получаване на свободната основа на продукта като бледо жълто масло (411 mg, 93%). Свободната база се разтваря в топъл етанол (5 ml) и се третира с етанол (2 ml), който е разтворен с НС1 газ, водейки до получаване на 4 - (3бромоанилино) - 9N - (2- N, N- диетиламиноетил) индоло [2, З-d] пиримидин бис хидрохлорид. 1 Н NMR (DMSO) $ 10. 64 (1Н, brs), 9.17 (1Н, s), 8. 60 (1Н, s), 8. 52 (1Н, d, J = 8. 0 Hz), 8. 07 (1Н, s), 7. 93 (1Н, d), 7. 80 (1H, d, J = 7. 7 Hz), 7. 58 (1H, t, J = 7. 7 Hz), 7. 41 (1H, t, J = 7. 2 Hz), 7. 37 - 7. 39 (2H, m), 4. 90 (2H, m), 4. 90 (2H, t, J = 7. 0 Hz), 3. 51 (2H, dd, J = 12. 8, 6. 5 Hz), 3. 31 - 3. 28 (4H, m), 1. 25 (6H, t, J = 7. 2 Hz).
Пример 31
4- (3- Бромоанилино) 6 - метоксииндоло [2, 3 - dl пиримидин
Пиано- (5- метокси- 2- нитрофенил) оцетно кисел етилов естер. Към ледено студен разтвор на етил цианоацетат (10. 9 ml, 102.4 mmol) в безводен THF (170 ml) в азотна среда се добавя калиев терциерен бутоксид (12. 07 g, 107 mmol), формиралата се бяла суспенсия се разбърква в продължение на 15 мин, след което се третира с 3 - флуоро- 4 - нитроанизол [Halfpenny, Р. R.; Horwell, D. С.; Hughes, J.; Hunter, J. С.; Rees, D. C. J. Med. Chem. (1990), 33, 286 - 91] (8.86 g, 51. 2 mmol). Суспенсията се нагрява на обратен хладник в продължение на 1.5 часа. Разтворът се отлива към вода и водната смес се подкислява до pH 2 с концентрирана НС1. Сместа се екстрахира трикратно с етер и след това комбинираните органични фази се изсушават (MgSO4) и концентрират до масло, което се сгъстява при 0. 3 тт за 2 дни. Маслото се разтваря в дихлорометан и се пречиства чрез флаш хроматография върху силика гел, елуирайки с дихлорометан. Фракциите на продукта се комбинират и концентрират за освобождаване на циано - (5метокси- 2 - нитрофенил) оцетно кисел естер (14. 5 g) като свепшхжълто масло, което има около 93 - 95% чистота. 1 Н NMR (CDCL3 ): & 8. 29 (1Н, d, J = 9. 2 Hz), 7. 22 (1Н, d, J = 2. 7 Hz), 7. 04 (1H, dd, J = 9. 2 , 2. 7 Hz), 5. 69 (1H, s), 4. 31 (2H, q, J = 7. 0 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7. 2 Hz). s
- Amuho- 5 - метокси- 1H - индол- 3 - карбокси киселинен етилов естер Разтвор на циано- (5- метокси- 2 - нитрофенил) оцетно кисел етилов естер (13. 2 g, 46. 3 mmol, 93- 95% чист) в ледена оцетна киселина (185 ml) се третира с единична доза цинков прах (12.1 g, 185 mmol). Сместа се нагрява при 55 С в продължение на 45 м , след което се третира с още цинк (4 g^. След нагряване за още 105 мин, кафявата смес се филтрува през възглавничка от силика гел. Възглавничката се промива добре с оцетна киселина и филтрата се концентрира до остатък, който се разпределя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се промива с 5% воден натриев бикарбонат и се концентрира до остатък, който показва около 1:1 смес от продуктите чрез тънкослойна хроматография върху силикагел (дихлорометан: EtOAc, 3:1). Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография, елуирайки последователно с 100: 0, 95:5, и 90:10 дихлорометан: EtOAc. Фракциите, съдържащи чистия продукт, се комбинират и се концентрират до твърдо вещество, хомогенизирано чрез обработка с ултразвук в терциерен бутил метилов етер. Твърдите вещества се събират чрез филтрация за получаване на чист 2-амино-5-метокси- 1Н-индол-3-карбокси киселинен етилов естер (2.07 g) като бяла сол. По-нататъшно хроматографиране на комбинираният изходен разтвор и неочистените фракции води до получаване на 120 mg допълнителен продукт. Общият добив възлиза на 2.19 g (20%). NMR (DMSO) δ 10.44 (1Н, brs, изменения с D2O), 7.11 (1Н, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (lH,d, J = 8.4 Hz), 6.61 (2H, brs, измененияcD2O), 6.48 (1H, D, J = 8.4, 2.7 Hz),
4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.71 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.2 Hz).
6-Метокси-ЗН-индоло [2,3-d] пиримидин-4-он. Разтвор на 2-амино-5метокси-1Н-индол-3-карбоксилно киселинен естер (2,15 g (9.2 mmol), натриев метоксид (0.5 g, 9.3 mmol) и формамид (200 ml) се нагрява в атмосфера на азот при 220°С в продължение на 1.5 h. Разтворът се охлажда до стайна температура, съхранява се в продължение на 2.5 h и се филтрува. Разтворителят се изпарява чрез дестилация по Kugelrohr при 95° С/0.8 mm. Остатъчните твърди вещества се промиват с вода, след това се нагряват в 35 ml врящ Ν,Ν-диметилформамид. Горещата суспензия се филтрира на горещо през възглавничка от силикагел. Охладеният филтрат се концентрира под вакуум до твърдо вещество, което се хомогенизира с ултразвук в около 30 ml МеОН. Твърдите вещества се филтрират, промиват се с МеОН и се изсушават за получаване на 6-метокси-ЗН-индоло [2,3-d] пиримидин-4-он (1.71 g, 72%), с около 83% чистота. ^Н NMR (DMSO) δ 12.16 (1Н, brs, изменения c D2O), 8.08 (1H, d, J= 3.4 Hz, изменения до s c D2O), ?d, 1·^ Hz), 7.37 (1H, d, J= 8.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 8.8, 2.5 Hz), 3.81 (3H,s).
4-Хлоро-6-метоксииндоло [2,3-d] пиримидин. Суспензия от 6-метоксиЗН-индоло [2,3-d] пиримидин-4-он (800 mg, 3.08 mmol, “83% чист) и POCl^ (7 ml) се нагрява при 90°С в продължение на 6 h. Суспензията се концентрира до твърдо вещество, което се изпразва до 1 mm за 1 h. Твърдите вещества се охлаждат във вана с температура - 78°С и след това се третират на капки със студена вода. Ваната се отстранява и замразените твърди вещества се оставят да се стопят постепенно. Твърдите вещества се филтрират, промиват се със студена вода и се изсушават за получаване на 4-хлоро-6-метоксииндоло [2,3-d]пиримидин (733 mg, 81%), соколо 80% чистота. ^Н NMR (DMSO)8 12.64 (lh, brs, изменения с D2O), (lH,s), 7.74 (1Н, d,J = 2.4 Hz), 7.57 (1Н, d,
J= 8.9 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.9, 2.4 Hz), 3.88 (3H,s).
4- (З-Бромоанилино) -6-метоксииндоло [2,3-d]-пиримидин. Смес от 4хлоро-6-метоксииндоло-[2,3-d] пиримидин (107 mg, 0.37 mmol, 80% чистота), 3-бромоанилин (0.15 ml, 1.4 mmol), Ν,Ν-диметилацетамид (1 ш1)и една капка от 8.5 моларен разтвор на 2-пропанол в НС1 се нагряват в азотна среда при 120°С в продължение на 5h. Разтворът се концентрира под вакуум до мазна сол, която се разпрашава в 5 % воден натриев бикарбонат. Солите се събират чрез филтрация и успешно се промиват с вода и EtOAc. Солите се затоплят в малък обем Ν,Ν-диметилформамид и се филтруват. Флитратът се пречиства чрез дебелослойна силикагелна хроматография, елуирайки с 3:2 дихлорметан: EtOAc. Продуктът се събира и обработва с ултразвук в EtOAc. Сместа се филтрува и събира, промива се с МеОН и се изсушава, за да се получи чист 4- (3-бромоанилино)-6- метоксииндоло [2,3-d] пиримидин (39 mg, 28%), хидриран с 0.7 еквивалента вода. NMR (DMSO) δ 11.99 (1Н, brs, изменение c D2O), 8.44 (lH,s, 8.02 (lH,s), 7.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.42 (1H, D, J = 8.7 Hz), 7.36 - 7.24 (2H,m), 7.08 (lH,d, J = 8.7, 2.2 Hz).
Пример 32.
2-Амино-4- (3-бромоанилино) пиримидо [2,3-d] индол 2-Гуанидиноиндол-З-карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид. * Суспензия от 2-аминоиднол-З-карбоксилно кисел етилов естер (2.04 g, 10.0 mmol), цианамид (534 mg, 12.7 mmol) и концентрирана хидрохлорна а киселина (1 ml) в диоксан (91 ml), се нагряват на обратен хладник в продъл- ~ жение на 48 h. След охлаждане на реакционната смес до 25°С, последната се филтрира и твърдите вещества се промиват добре със сух диетилов етер, и след това се изсушават на въздуха за получаване на 2-гуанидиноиндол-Зкарбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид (1.08 g, 38%) 2-гуанидиноиндол-3-карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид като бяло твърдо вещество, тр > 250°С.
4-амино-4-оксо-ЗН-индоло [2,3-d] пиримидин. Смес от 2-гуанидиноиндол-3-карбоксилно кисел етил естерен хидрохлорид (1.00 g, 3. 5 mmol) и натриев хидроксид (1.5 g) във вода (50 ml) се нагрява внимателно на обратен хладник в продължение на 6 h, последвано от добавяне на достатъчно количество 5% НС1 за довеждане на разтвора до pH 1, и филтруване на получената в резултат смес през целит, с последващо промиване с вода. Филтратът се екстрахира с етил ацетат (3 х 25 ml) и след това се алкализира с натриев карбонат. Ръждивокафявият преципитат, който се формира, бавно се събира чрез филтрация, промива се с вода и се изсушава под вакуум, довеждайки до получаване на 2-амино-4-оксо-ЗН-индоло [2,3-d] пиримидин (561 mg, 78%) като светлоръждиви кристали, тр >25°С.
2-Амино-4-Хлороиндоло [2,З-d] пиримидин хидрохлорид.
Суспензията от 2-амино-4-оксо-ЗН-индоло [2,З-d] пиримидин (490 mg,
2.5 mmol) и фосфорил хлорид (7 ml, 75 mmol) в диоксан (13 ml) се нагрява на обратен хладник в продължение на 4 h, след това се концентрира във вакуум. Остатъкът се разпрашава с етанол, филтрува се и твърдите вещества се промиват с 10:1 Етанол: Етилов ацетат за получаване на 170 mg (27%) 2амино-4-хлороиндоло [2,З-d] пиримидин хидрохлорид като сиво твърдо вещество тр >250°С.
2-Амино-4-(3-бромоанилино) индоло [2,З-d] пиримидин. Смес от 2-амино-4-хлороиндоло [2,З-d] пиримидин хидрохлорид (123 mg, 0.6 mmol) и 3бромоанилино (0.3 ml, 2.8 mmol) в 2-пропанол (6ml) се нагрява на обратен хладник за 4 h, филтрува се през целит и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между етил ацетат (25 ml) и вода (25 ml). Водната фаза се екстрахира с още етил ацетат (2 х 20 ml), последвано от промиване на комбинираните екстракти с 1 % воден натриев хидроксид (25 ml), вода (2 х 40 ml), наситен разтвор на сол (40 ml), и изсушаване (Na2SO^). Разтворът се изпарява до изсушаване при понижено налягане за получаване на 105 mg суров продукт като ръждив прах. Твърдото вещество се разтваря в минимално количество метанол, филтрува се и по-нататък се пречиства чрез препаративна хроматография (SiC^; 1:1, EtOAc; Cf^C^; R^ _ 40).
След екстракция на продукта от силикагел с етилацетат, обемът на топлия разтвор се редуцира до минимум и се филтрува през целит, а разтворителят се отстранява при понижено налягане. Така полученото мазно твърдо вещество се разтваря в минимално количество 2-пропанол и се оставя да кристализира при 3°С за период от 18 h. Кристалите се събират чрез вакуумна хроматография, промива се с малко количество студен 2-пропанол и се изсушава под вакуум за получаване на 2-амино-4-(3-бромоанилино) индоло [2,З-d]пиримидин (34 mg, 17%). ХН NMR (DMSO) δbrs, 8.57 (lH,s), 8.11 (lH,d, J=8.0 Hz), 8.01 (lH,s), 7.94 (lH,d, J = 8.2 Hz), 7.34 - 7.12 (5H,m), 6.41 (2H, brs).
Пример 33.
4-(3-Брамоанилино)~ 9N - (2-1Ч,М-диетиламиноетил)-6-метоксииндоло [2,3-d] пиримидин бисхидрохлорид
4-Хлоро-6-метокси- 9H-(2-N,N-диетиламиноетил) индоло [2,З-d] пиримидин. Суспензия от 4-хлоро-6-метоксииндоло [2,З-d] пиримидин (773 mg,
2.5 mmol, ~ 80% чистота),2-диетиламиноетил хлорид хидрохлорид (582 mg,
3.4 mmol), безводен цезиев карбонат 2.3 g, 7.1 mmol), 4 молекулярни сита (2.1 g) и ацетон : Ν,Ν-диметилформамид (12 ml, 2:1) се нагрява на обратен хладник в азотна среда в продължение на 16.5 h. Сместа се филтрува върху
Celite и полученият филтрат се промива добре с ацетон. Филтратът се колекционира под вакуум до получаване на вискозно масло, което се разпределя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се изсушава (MgSO4) и се концентрира до масло, което се пречиства чрез флаш силикагелна хроматография, елуирайки най-напред с дихлорометан, след това с дихлорометан: МеОН (98:2). Получените фракции се комбинират и концентрират под вакуум за освобождаване на 4-хлоро-6-метокси-9Н-(2-ТЧ,М-диетиламиноетил) индоло [2,З-d] пиримидин (667 mg, 80%) като жълто масло. Н NMR (CDC13) 8 8.75 (1Н, s), 7.87 (1Н, d,J = 2.4 Hz), 7.47 (1Н, D,J = 8.9 Hz), 7.25 (lH,dd, J = 8.9, 2.4 Hz),4.50 (2H,t, J = 7.2 Hz), 3.96 (3H,s), 2.86 (2H, t, J=7.1 Hz),
2.59 (4H,q, J=7.1 Hz), 0.96 (6H, t, J = 7.1 Hz).
4- (З-Бромоанилино) -6-метокси-9Н- (2-1Ч,М-диетиламиноетил) индоло [2,З-d] пиримидин бисхидрохлорид Разтвор на 4-хлоро-6-метокси-9Н-(2Ν,Ν-диетиламиноетил) индоло [2,З-d] пиримидин (660 mg, 1.98 mmol), 3бромоанилин (0.25 ml, 4.8 mmol, 0.25 ml 8.5 моларен разтвор на 2-пропанол в НС1 и Ν,Ν-диметилацетат (4 ml) се нагрява на 120°С в азотна среда за 2 h. Разтворът се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между ди- ч хлорметан и 1 % воден натриев ходроксид. Дихлорметановата фаза се промива с вода, изсушава се (MgSO^) и се концентрира до масло, което се ΐ пречиства чрез флаш силикагелна хроматография, елуирайки най-напред с EtOAC, след това EtOAc: МеОН: триетиламин (95:5:1). Получените фракции ‘ се комбинират и концентрират за освобождаване на масло, което се съхра- ΐ нява на стайна температура за една нощ. Полутвърдите вещества се трети- ν рат с излишък от 8,5 моларен разтвор на 2- пропанол в НС1. След съхраняване в продължение на няколко часа на стайна температура, твърдите вещества се събират чрез филтрация, промиват се с 2-пропанол и се изсушават за освобождаване на 4-(3-бромоанилино)-6-метокси-9Н-(2-1Ч,М-диетиламиноетил) индоло [2,З-d] пиримидин (727 mg, 65%) като сол с 2 1.1 еквивалента на НС1 и разтворена с 0.9 еквивалента вода. NMR (DMSO) δ 10.55 (1Н, brs, изменения c D2O), 8.55 (lH,s), 8.02 (lH,d, J= 2.2 Hz), 7.99 (lH,s),
7.84 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.39 - 7.39 - 7.32 (2H,m), 7.21 (1H, dd, J = 8.9, 2.2. Hz), 5.30 (3H, brs, изменение c D2O), 4.85 (2H,t, J = 7.2 Hz),
3.90 (3H, s), 3.48 (2H,dd, J = 12.2, 6.4 Hz); 3.35-3.21 (4H,m); 1.23 (6H, t, J = 7.2 Hz).
Пример 34. 4-(3-Бромоанилино)бензофурано [3,2-d] пиримидин
Метил 2-(2-цианофенокси)етаноат. Метил бромоацетат (1.95 ml, 20 mmol) се добавя на капки към разтвор на 2-цианофенол (2.38 g, 20 mmol), и СО^ (2.78 g, 20.1 mmol) в ацетон (100 ml) се бъркат в атмосфера на азот при 25°С. След 24 часа твърдото вещество се отфилтрира и филтратът се концентрира под вакуум, а остатъкът се изсушава във вакуумна сушилня за получаване на метил 2-(2-цианофенокси)етаноат (3.82 g, 100%) като бежово твърдо вещество ХН NMR (DMSO) 57.76 (lH,dd, J = 7.6,1.7 Hz), 7.64 (lH,dt, Ja= 1.6 Hz, J = 8.0 Hz), 7.20 - 7.10 (2H ~ 7.10 (2H,m), 5.04 (2H, brs), 3.70 (3H,s).
Метил 3-аминобензо [b] фуран-2-карбоксилат. Разтвор на метил 2-(2цианофенокси) етаноат (3,82 g, 200 mmol) в DMSO (40 ml) се добавя на капки към суспензия на NaH (0.84 g, 21 mmol) и DMSO (10 ml), разбърква се в азотна среда при 25°С. След 10 min сместа се отлива върху ледено студена вода и се екстрахира с етер. Комбинираните екстракти се промиват с вода, наситен разтвор на сол и се изсушават (MgSO4). След отстраняване на разтворителя при понижено налягане, се оплучава метил 3-аминобензо [Ь]фуран-2-карбоксилат (2.15 g, 56%) като жълто твърдо вещество. ^Н NMR (DMSO) δ 7.95 (lH,d, J = 7.7 Hz), 7.48 (2H, D,J = 3.4 Hz), 7.29 -7.22(lH,m), 6.40 (2H,brs), 3.80 (3H,s).
ЗН-Бензофурано [3,2-d] пиримидин-4-он. Разтвор на метил 3-аминобензо [b] фуран-2-карбоксилат (0.28 g, 1.36 mmol) във формамид (5 ml) се нагрява на 135°С за 4 h, след което температурата се повишава до 170°С. След 4 h реакцията се охлажда до 25°С и тъмночервеното твърдо вещество преципитира. Твърдото вещество се събира чрез вакуумна филтрация и изсушава на въздуха за получаване на ЗН-бензофурано [3,2-d] пиримид-4-он (118 mg, 46.6%). ХН NMR (DMSO) δ 13.0 (lH,brs), 8.25 (lH,s), 8.05 (lH,d, J=8.1 Hz),
7.84 (lH,d, J=8.3 Hz), 7.68 (1 H,t,J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, t, J=7.7 Hz).
4-Хлоробензофурано [3,2-d] пиримидин. DMF (0.23 ml, 3.1 mmol) се добавя на капки към разтвор на (С0С1)9 (0.28 ml, 3.1 mmol) в 1,2-дихлоретан (15 ml) при 25 С. След като приключи отделянето на газа, се добавя ЗНбензофурано [3,2-d] пиримид-4-он (113 mg, 0.61 mmol). Получената в резултат смес се нагрява на обратен хладник за 1 h. След като реакцията се охлади до 25°С, се добавя вода и получената в резултат смес се екстрахира с CHCI3. Комбинираните екстракти се промиват с воден наситен разтвор на сол и се изсушават (MgSO^). Разтворителят се отстранява при понижено налягане за получаване на 4-хлоробензофурано [3,2-d] пиримидин (116 mg, 93%) като жълто твърдо вещество. ^Н NMR (DMSO) δ 9.08 (lH,s), 8.30 (lH,d, J = 8.1 Hz), 8.02 (lH,d,J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, dt, Ja=1.3 Hz, Jt = 7.1 Hz),
7.64 (lH,dt, Ja = 1.0 Hz, Jt = 7.8 Hz).
4-(З-Бромоанилино)бензофурано [3,2-d] пиримидин. Смес от 4-хлоробензофурано [3,2-d] пиримидин (116 mg, 0.57 mmol) и 3-бромоанилин (0.07 ml, 0.6 mmol) се нагряват при температура 135°С в атмосфера на азот за 3 h. Сместа преципитира при охлаждане и твърдото вещество се събира и рекристализира от EtOH, за да даде 4-(3-бромоанилино)бензофурано[3,2
d] пиримидин (15. 7 mg, 8%). 1 H NMR (DMSO) $ 10. 35 (1H, s), 8. 73 (1H, s), 8. 34 (1H, t, J = 1. 9 Hz), 8. 17 (1H, ddd, J = 7. 2, 1. 2, 0. 7 Hz), 7.
(1H, ddd, J = 8. 2, 2. 2 , 1. 0 Hz), 7. 88 (1H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 77 (1H, dt, J, = 1. 4 Hz, J, = 7. 2 Hz), 7. 56 (1H, dt, J, = 0. 8 Hz, J, = 8. 0 Hz), 7. 34 (1H, t, J = 8. 0 Hz), 7. 27 (1H, ddd, J = 8. 0, 2. 0, 1. 0 Hz).
фармацевтичните състави no изобретението могат ga приемат всеки от широкия спектър орални или парентерални форми на приложение, формата за приложение включва като активни компоненти един инхибитор както е дефиниран по- рано.
За получаване на фармацевтични състави, могат да бъдат използвани инертни, подходящи във фармацевтично отношение носители, които могат да бъдат както твърди, така и течни. Препаратите,представляващи твърда форма^ключват прахове, таблетки, дисперсионни гранули, капсули, кашети и супозитории. Твърд носител може да бъде едно или повече вещества, които може да действат същевременно като разредители, оцветяващи агенти, разтворители, лубриканти, суспендиращи средства, свързващи средства или дезинтегриращи таблетката агенти; то може да · бъде също и капсулиращ материал. При праховете, носителят е фино разпределена сол, която е в смес с фино разпределения активен компонент. В таблетката, активните съединения са смесени с носител притежаващ необходимите свързващи свойства в подходящи пропорции и са оформени в желан вид и размер. Праховете и таблетките за предпочитане съдържат от 5% до около 70% от активните инградиенти. Подходящи твърди носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, нишесте, желатин, трагакант, метил целулоза, натриева карбоксиметил
V целулоза, восък , какаово масло и др. подобни. Терминът “препарат има претенции да включва формирането на активните вещества с капсулиращи материали като носител, предоставящ капсула, в която активните компоненти (със или без други носители) са заобиколени от носител, които са такива при свързването си с него. По аналогичен начин са включени и катетите. Таблетки, прахове и капсули могат да бъдат използвани като твърди форми, подходящи за орална употреба.
Течните форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Като пример може да бъдат посочени вода или водно- пропилей гликолови разтвори за парентерално инжектиране: Течни препарати могат също да бъдат формулирани в разтвор на воден пропилей гликолов разтвор. Водни разтвори, подходящи за орална употреба могат да бъдат получени чрез разтваряне на активното вещество във вода и добавяне на подходящи оцветители, ароматизанти, стабилизатори и набъбващи агенти по желание. Водните суспензии , подходящи за орална употреба;могат да бъдат приготвени чрез диспергиране на фино разпределени активни компоненти във вода с вискозен материал, напр. природни или синтетични смоли, гуми, метил целулоза, натриева карбоксиметил целулоза и други добре познати суспендиращи агенти.
За предпочитане, фармацевтичните препарати са във форми, съответстващи на единици за дозировка. В такива форми, препаратът може да бъде подразделен на единици дози, съдържащи подходящи количества инхибитор и други противоракови материали самостоятелно или в комбинация, напр. в смес. Единицата доза може да бъде пакетиран препарат, като опаковката съдържа дискретно количество от препарата, напр. пакетирани таблетки, капсули и прахове във флакони или ампули, формата единица дозировка може да бъде също капсула, каше или таблетка сама по себе си или може да бъде подходящ брой от която и да е от тези пакетирани форми. В допълнение, формите за единица дозировка могат да бъдат разделни форми, притежаващи инхибитор в едната част и други противоракови материали в отделна част, като напр. разделена капсула, разделена опаковка или ампула състояща се от две части, флакон или други подобни.
Количеството инхибитор в препарата за единица дозировка може да варира или да е доведено до от 0. 01 mg/ kg до 100. 0 mg/ kg, за предпочитане 0. 03 mg/ kg до не по- малко от 1.0 mg/ kg инхибитор.
Фармацевтичните състави за предпочитане се композират така, че да могат да бъдат въвеждани парентерално или орално. Разтвори от активните вещества като свободни основи и свободни киселини или фармацевтично приемливи соли могат да бъдат изготвени във вода, подходящо смесени с повърхностно активни вещества като хидроксипропилцелулоза. Дисперсии мога да бъдат изготвени също в глицерол, течни полиетилен гликоли и техни смеси и в масла. При обикновени условия на съхранение и приложение, тези препарати съдържат консерванти за предотвратяване развитието на микроорганизми. i фармацевтичните форми, подходящи за инжекционна употреба « включват стерилни водни разтвори или дисперсии и стерилни прахове за екстемпорални препарати на стерилни инжекционни разтвори или дисперсии. При всички случаи, формата следва да бъде стерилна и да бъде течна, така че да може да се осъществи инжекционното впръскване. Тя трябва да бъде стабилна при условията на производство и съхранение и да бъде осигурена срещу контаминиращото действие на микроорганизми като бактерии и фунги. Носителят трябва да бъде разтворител или дисперсионна среда, съдържаща например вода, етанол, полиол (напр. глицерол, полипропилен гликол и течен полиетилен гликол и др. подобни), подходящи техни смеси и растителни масла.Следва да могат да съхранят своята течливост, напр. чрез използването на подходящо покритие като лецитин, чрез спазване на необходимия размер на частичките7в случаите на дисперсия и чрез употребата на повърхностно активни вещества. Предотвратяването на действието на микроорганизмите може да бъде постигнато чрез различни антибактериални или противогъбни агенти, напр. парагени, хлорбутанол, фенол, сорбинова киселина, тимерозал и др. подобни. В много случаи се предпочита включване на изотонични агенти, напр. захари или натриев хлорид. С оглед пролонгиране абсорбцията на инжекционните състави се използват агенти, отсрочващи абсорбцията, напр. желатин.
Стерилни инжекционни разтвори се получават чрез включване на активните съединения в желаното количество и в подходящия разтворител заедно е другите необходими инградиенти, изброени по- горе, последвано от филтрационна стерилизация. Най- общо, дисперсиите се получават чрез включване на различни стерилизирани активни инградиенти в стерилен вехикулум, която съдържа основна дисперсионна среда и другите необходими инградиенти, изброени по- горе. В случая на стерилни прахове за получаването на стерилни инжекционни разтвори, предпочитани методи за получаване са вакуумно сушене и техниките на лиофилно сушене, които водят до получаване на прахове от активните инградиенти плюс допълнително желан инградиент от стерилно- филтруваният по- рано техен разтвор.
Както е употребен тук, терминът подходящ във фармацевтично отношение носител включва който и да е от всички разтворители, дисперсионни среди, покрития, антибактериални и фунгицидни агенти изотонични и абсорбционни пролонгиращи агенти и др. Използването на такава среда и агенти за фармацевтично активни вещества е добре известно в областта. С изключение на това, че някои обичайни среди или агенти са несъвместими с активния инградиент, неговото приложение в терапевтичните състаВи се има В предвид. В състава могат да бъдат включени и допълнителни активни инградиенти.
Специално преимущество е формулирането на парентералните състави в единици за дозировка с оглед улесняване прилагането и уеднаквяване на дозите. Както тук се употребява, формата единица за дозиране се отнася до физично дискретни единици, подходящи като специални дози за третиране на бозайници; всяка единица съдържа предварително определено количество активни материали, изчислени така че да предизвикват желания терапевтичен ефект в асоциация с необходимия фармацевтичен носител. Спецификацията за новите форми единици за дозировка съгласно изобретението е продиктувана от и директно зависи от (а) уникалните характеристики на активните материали и специално необходимия терапевтичен ефект, и (в) ограниченията при комбинирането на такива активни материали за лечение на заболявания у живите организми, при които телесното здраве е нарушено както тук е описано подробно.
Принципно активните инградиенти се съчетават за удобство и ефективно въвеждане в ефективни количества с подходящи във фармацевтично отношение носители в единици за дозировка, така както е описано по- горе. Единицата за парентерално приложение може, например, да съдържа принципно активното съединение, като напр. инхибитор, в количества граничещи от около 0. 5 до коло 100 mg, като се предпочита от около 0. 1 до 50 mg. Дневната парентерална доза за третиране на бозайници граничи от 0. 01 mg/ kg до 10 mg/ kg от инхибитора. Предпочитаната дневна доза граничи от 0. 01 mg/ kg до 1.0 mg/ kg.
За орални приложения, дневното количество може да граничи от 0. 01 mg от активното съединение/ kg за бозайници до 100 mg/ kg, за предпочитане от 0. 1 до 10 mg/ kg.
Инхибиторътрписан по- горе уложе да формира общоизвестни, подходящи във фармацевтично отношение соли като тези на алкални метали и други общи основни соли или соли на киселини. Литературната справка за основните субстанции включва онези общоизвестни соли, за които се знае че са еквивалентни на изходните съединения и на техните хидрати.
Описаните активни съединения са способни на по- нататъшно формиране както на соли на киселини, така и на основи. Всички тези форми са включени в обхвата на настоящето изобретение.
Подходящите във фармацевтично отношение соли на киселини от активните компоненти включват соли получени от нетоксични неорганични киселини като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, флуороводородна, фосфорна и др., както и солите получени от нетоксични органични киселини като алифатни моно- и дикарбонови киселини, фенилзаместени алканови киселини, хцдрокси алканови киселини, алканодионови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини и др. Такива соли включват по този начин сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йо^дид, ацетат, трифлуороацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлоробензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенесулфонаттолуенесулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартарат, метансулфонат и др. Имат се предвид също и соли на амино киселини като аргинат и такива като глюконат, галактуронат (виж напр. Berge, S. М. et al, „Parmaceutical Salts“, Journal of Phannaceutical Science, 66, pp. 1 -19 (1977) ).
Киселите соли на посочените базични съединения се получават чрез взаимодействие на свободна базична форма с достатъчно количество от желаната киселина за получаване на солта по обичайния начин. За предпочитане активно съединение може да бъде превърнато в кисела сол чрез въздействие с воден разтвор на желаната киселина, така че полученото в резултат pH да е по- малко от 4. Разтворът може да бъде пропуснат през касета С18 за абсорбиране на съединението, многократно промиване с вода, елуиране на съединението с полярен органичен разтворител като, напр. метанол, ацетонитрил и др. и изолиране чрез концентриране при понижено налягане последвано от лиофилизация. Свободната базична форма може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на солта с база и изолиране на свободната база по обичаен начин. Свободната база се отличава от техните съответни соли по някои физични свойства като разтворимост в полярни разтворители, но иначе солите са еквивалентни на техните съответстващи свободни бази за целите на настоящото изобретение.
Подходящите във фармацевтично отношение основни соли се получават от метали или амини, като алкални или алкалоземни метали или органични амини. Примери за използвани метали като кати^-они са натрий, калий, магнезий, калций и др. Примери за подходящи амини са Ν, Ν’ дибензилетилендиамин, хлоропрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, Ν- метилглюкамин и прокаин (виж напр. Berge, S. М. et al, „Pharmaceutical Salts“, Journal of Pharmaceutical Science, 66, pp. 1 -19 (1977) ).
Основните соли на посочените кисели съединения са получени чрез взаимодействие на свободни киселини с достатъчно количество от желаната основа за получаване на солта по обичаен начин. За предпочитане активно съединение може да бъде превърнато в основна сол чрез третиране с воден разтвор на желаната основа, като полученото в резултат pH е по високо om 9. Разтворът може да бъде пропуснат през касета С18 за абсорбция на съединението, промит неколкократно с вода, съединението се елуира с полярен органичен разтворител като напр. метанол, ацетонитрил и др. и изолирано чрез концентриране при понижено налягане, последвано от лиофилизация. Свободната кисела форма може да бъде регенерирана чрез взаимодействие на солта с киселина и изолиране на свободната киселина по обичаен начин. Свободната кисела форма се отличава от нейната съответна сол по някои физични свойства като разтворимост в полярни разтворители, но в други случаи солите са еквивалентни на техните съответни свободни киселини за целите на настоящето изобретение.
Някои от съединенията от настоящето изобретение могат да съществуват в несолватирани форми, а така също и в солватирани форми, включително хидратирани форми. Най- общо, солватираните форми, включително хидратираните форми са еквивалентни на несолватираните и са включени в обхвата на настоящето изобретение.
Някои от съединенията от настоящето изобретение притежават един или повече хирални центъра и такива центрове може да съществуват в R (D) или S (L) конфигурация. Настоящото изобретение включва всички енантиомерни и епимерни форми както и подходящи техни смеси.
Доколкото фармацевтичните форми по настоящето изобретение определят някои предпочитани варианти на изпълнение, то възможни са и много други. Тук не възнамеряваме да маркираме всички възможни еквивалентни форми или отклонения от изобретението. Разбираемо е, че всички използвани тук термини са повече описателни отколкото ограничаващи и поради това могат да бъдат направени множество изменения без да се излиза от духа и обхвата на изобретението.
Схема 1, Синтез на предпочитана група 1 .
о
1. POCh
2. Ar(CH2)nNH2
Схема 2. Синтез на
1. HNQ3/H2SO4
2. Separate
3. NH3 o
1. HCNMe2(OBul)2 heat
2. RaNiH2 'па 4; koi
Qi
1. HCONH;
2. H2SO4/HNO3
3. MeONa
1. Py.HCl heat
2. RaNi H2
3. HCOOH o
a 3.
1· P2S5
2. Mel base
3. Ar(CH2)nNH2
a i:
>vna 5: коное.
Cl
Схема 4- Синтез на предпочитана група 5: кондензиране на [5; 4-
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. MeSNa (3 equ) ο
1. NaSH
2. HC(OEt)3
1. NaSH
2. NaBHL,
3. HCOOH
1. RaNiH2
2. HC(OEt)3 o
1. POC13
2. Ar(CH2)nNH2
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. NH3 ο
1. RaNi H2
2. HCOOH
I· P2ss
2. Mel base
3. Ar(CH2)nNH2
Схема 7- Синтез на предпочитана група Τ-
Ι. ηνο2
2. H2SO4 HNO3
3. CrO3
1. RaNi H2
2. HC(NH)NH2
1. POC13
2. Ar(CH2)nNH2
Схема S, Сцнп1еа_на предпочитана група 10:
i-gjjipbcmeu
Схема 9. Синпка-нз.орйдайнццанагрупа
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. NH3
1. RaNi H2
2. HNO2
Схема io·. Сшдпйзла-upe
1· P2S5_________
2. Mel base
3. Ar(CH2)nNH2
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. NH3 !♦ P2S5_________
2. Mel base
3. Ar(CH2)nNH2
HN'W'.
¢05
l.RaNi H2
2.
i Схема 11 Синтез на предпоч!Ш1ааа^рупа_1ъА&£_салзап1
Hi .4-' «*лиа1ввЙ1
Ο
4. Ar(CH2)nNH2
1. HNQ3 H?SO4
2. dilHCl
3. H2 Pd/C
5- f| пръстен
1. hconh2
2. H2SO4/HNO3
3. separate
4. NH3
1. H2Pd/C
2. HCOOH
3. P2S5
4. Mel base
Схема 14. Синтез на предпочитана група 33. кондензиране на .(4, 5- h] пръстен N 1 · HSCH?COOEt s γΑ Ν Η 1. (COCIWDMF
L JL NEt3 DMSO 100°C L J__L J 2. Ar(CH2)nNH2
2. HCONH, N
HN
Схема 15 предпочитана група ,ν пране на 13. 2 - dl гшьс
R
A*
1. LDA
2. DMF
R
СНО
1. NH2QH
2. MsCl/NEt3
CN
1. HSCH2COOEt
NEt3 DMSO 100°C
2. HCONH2 o
1. (COClb/DMF.
2. Ar(CH2)nNH2
С Синтез на предпочитана група 39:к(1нд^Ш1Цраш1.н^.1Лх^^4ЕнЩ^Яй--CI
1. NEt,
2. LDA
3. Me3SnCl
1. Stille coupling t
2. Ar(CH2)„NH2
Схема, IL. Синтез на предпочитана група 391_к ie. наЦ прщ?гцен
О
1. BuLiEt2O ^s\/^0Me 1. (СОС1)2 _^s-^A^OMe
2. S8_________/ > PhN(Me)CHO < χ ’
3. BrCH2COOMe s 2. NH2OH s CN
3. MsCl/NEt
1. NEt3 DMSO J
10Q°C ,s n h
2. HCONH2 jy-V
1. (C0C1WDMF
2. Ar(CH2)nNH2
HN^
CxeMa,j.RjCjaiaieaBajuicgDaaDjn.aHa група 41: кондензиране на [з;
Ar
100
Cl ci
s
1. LDAEt2O
2· SR
3.4,6-dichloro
-pyrimidine
1. LDA
2. Me?SnCl
3. Stille coupling
Ar(CH2)nNH2
HN
QfiMa.J.9. С-интез нал1{&-дпочцшнадцх1а4Ш_ксщненз.11р^^ на (2‘. 3’: 2. 3| [5. 4- d] пръстен
1. POC13/DMF ν /ι L BuLi
2. (CH,OH)2 H*CI Л 2. Н3О* о-7 3. nh2oh и_у^ HSCH?CONH? —
4. MsCVNEt3
1. CH(OEt)3
2. POOL
3. Ar(CH2)nNH2
яалреявочитана група 44: кондензиране на [4'. S’: 2. 3][4, 5- d] пръстен
1. BuLi
2. DMF
3. H*
u - .S COjEt
1. NH2OH / HCONH,
2. MsCl/NEt3 ’ <4nz>~<nh2
3. HSCH2CO2Et Bn
NaH DMSO o
1. H:/Rh
2. P2S5
3. Mel base
4. Ar(CH;)nNH;
Оема.Л,...СА1нте.з_на .предшгашиана .група ,45;1ондензрр1ше_на Η’. 5 .’.Ш1 Η. .5-dj лрмлпен
101 ο
HN
1. HSCH?COOEt NEt3 DMSO 100°C
2. HCONH2
Схема 22. Синтез на предпочитана група 49: кондензиране на [+, 3'? 7 3] d] пршп£Н αΝΗ2 L ВгСН2СО2Ме CN 2. КОВи1
R
1. HCONH2 е 2. РОС13
3. Ar(CH2)nNH2
; СХ£Ма_23.,Сцнтез на предпочитана група >0: кондензиране на [3^2=-СЦ_прмтев
R
1. NCCH2CO2Me KOBut
2. RaNiH2
DCi l£3 група 50: кондензиране на [2. 3- d] пръстен
R
1. BrCH2CO2Me
2. NaH DMSO
I II λ— COjMe R nh2
1. HCONH2
2. POCI3
3. Ar(CH2)nNH2

Claims (102)

1. Метод за инхибиране епидермалния растежЕН факторен рецептор за тирозин киназа посредством третиране на нуждаещ се бозайник, с ефективно инхибиращо количество от съединение с формулата :
ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
Rs R7 където :
1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 2) един omY и ZeC = C, C = N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е нелинейно 6, 6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Yu Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата пръстена, тогава структурата на пръстена е кондензирана 6, 5 (5 или 6) трициклена;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до дВа от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А - Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А
103 u ΒΊВзети заедно,са азот, и D и Е,Взети поотделно, също са азот;
X = О, S, ΝΗ или NR9, така че R9 = низш алкил (1-4
Въглеродни атоми), ОН, ΝΗ2, низш алкокси (1-4 Въглеродни атоми) или низш моноалкиламино (1-4 Въглеродни атоми);
R1 = Н или низш алкил;
η = 0, 1 или 2;
ако п = 2, R1 може да бъде назаВисимо Н или низш алкил при Всеки прилежащ Въглероден атом, и се включват дВата R и S стереоцентъра при Всяка Връзка;
R2 е низш алкил (1-4 Въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 Въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 Въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8 Въглеродни атоми), нитро, хало (флуор, хлор, бром, йод), низш перфлуороалкил (1-4 Въглеродни атоми), хидрокси, низш ацилокси (1-4 Въглеродни атоми; -O-C(O)R), амино, низш моно или диалкиламино (1-4 Въглеродни атоми), низш моно или дициклоалкиламино (3-8 въглеродни атоми), хидроксиметил, низш ацил (1-4 въглеродни атоми; -C(O)R), циано, низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), низш сулфинилалкил (1-4 въглеродни атоми), низш сулфонилалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), сулфинилциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), сулфонилциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), меркапто, низш алкокси карбонил (1-4 въглеродни атоми), циклоалкоксикарбонил (3-8 въглеродни атоми), низш алкенил (2-4 въглеродни атоми), циклоалкенил (4-8 въглеродни атоми), низш алкинил (2-4
104 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклено ядро от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, Хцнолинил, изо хинолинил и Хиназолинидил;
R3, R4, R5 и R6 са независимо липсващи , Н, ниско алкил (1- 4 ?
въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), ниско алкил (1- 4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), карбонатно (- OC(O)OR), където R е ниско алкил от 1 до 4 въглеродни атома или циклоалкил от 3-8 въглеродни атома;
или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- ниско алкил (1-4 въглеродни атома) или циклоалкил (3- 8 въглеродни атома);
ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), меркапто, ниско алкенил (2- 4 въглеродни атома), хидразино, N - и / или N - моно- или диалкилхидразино (1- 4 въглеродни атома), ниско ациламино (1- 4 въглеродни атома), хидроксиламино, N- и / или О- моно- или ди- ниско алкилхидроксиламино (1- 4 въглеродни атома); или взети заедно могат да
105 бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолинов пръстен;
R7 - Rs могат да бъдат независимо, когато е подходящо,липсващи, свободни двойки електрони, Н, или ниско алкил (1-4 въглеродни атома);
всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може незадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при
С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R'° е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
ако всеки от заместителите R‘ , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси.
или фармацевтични соли или техни хидрати.
106
2. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, А - Е, Y & Z са Въглерод, X = NH, Аг е бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород.
I
3. Метод съгласно претенция 2, със структура на пръстена както следва:
(rj).
4. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y и Ζ, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и Rs - R8 водород или свободна двойка електрони.
5. Метод съгласно претенция 4, със структура на пръстена както следва:
ш
6. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра^останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Y и Ζ, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород.
107
Ί. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка се състои от въглерод, заедно с Υ и Ζ , X = ΝΗ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или ниско алкил, ако е при азот.
8. Метод съгласно претенция 7, със структура на пръстена както следва:
9. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, Υ и Ζ едновременно въглерод, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, или свободна двойка електрони.
10. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, Υ и Ζ едновременно въглерод, X = ΝΗ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород или самотна двойка електрони.
11. Метод съгласно претенция 10, със структура на пръстена както следва:
108
12. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони.
13. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, с D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, Y и Z едновременно въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
14. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, Y и Z са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и Rs - R8 водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
15. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, Y и Z едновременно са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
16. Метод съгласно претенция 15, със структура на пръстена както следва:
109
17. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, А & В взети заедно , е D & Е , взети поотделно, всички като азот, Y и Z са въглерод, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или ниско алкил ако е при азот, или свободна двойка електрони.
18. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А , В , D или Е като азот, останалите три са въглерод, заедно с Y и Ζ, X = ΝΉ, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони.
19. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, с който и да е от А, В, D или Е като азот, останалите два са въглерод, заедно Y и Z, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони.
20. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, А - Е и един от Y и Z като въглерод, останалите са азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, или свободна двойка електрони.
21. Метод съгласно претенция 20, със структура на пръстена както следва:
(RJ
110
22. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е въглерод, заедно с един от Y и Z, а другият - азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони.
23 Метод съгласно претенция 1, със структура на пръстена както следва:
I !
24. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка е въглерод, заедно е един от Y и Z, другият е азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, j незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка, електрони.
25. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В или D & Е взети заедно като азот, заедно с един от Y и Z, а другия азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или i незадължително ниско алкил^ко е при азот в пироловия пръстен, или свободна двойка електрони.
26. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В?взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е ^зети заедно като кислород и А като азот, един от Y и Z е въглерод, а другият е азот, X = ΝΉ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или , свободна двойка електрони.
111
27. Метод съгласно претенция 26, където структурата на пръстена е следната:
т
28. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В Взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е Взети заедно като сяра и А като азот, един от Y и Z е Въглерод, а другият - азот, X = NH, Аг бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород или свободна дВойка електрони.
29. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В Взети заедно, и Е като азот, един от Y и Z е Въглерод, а другият азот, X = NH, Аг бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород или ниско алкил, или свободна двойка електрони.
30. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В Взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е Взети заедно като кислород и В като азот, един от Y и Z е Въглерод, другият е азот, X = NH, Аг бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
31. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В Взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е Взети заедно като сяра и В като азот, един от Y и Z е Въглерод, а другият е азот, X = NH, Аг е
112 бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони.
32. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y и Z е въглерод, другият азот, X = NH, Аг бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил или свободна двойка електрони .
33. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А, В, D или Е са азот, останалите три са въглерод, заедно с един от Υ & Z, останалите са азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 -
R8 са водород или свободна двойка електрони.
34. Метод съгласно претенция 3, със структура на пръстена,както следва:
35. Метод съгласно претенция 1, където има п = 0 или 1, с всеки два от А, В, D или Е като азот, останалата двойка е въглерод, заедно с един от Y и Z, другият е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони.
36. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 , А - Е въглерод, Y и Z са азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони.
37. Метод съгласно претенция 36, със структура на пръстена^както следва:
113
38. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, с един от А - Е Въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X = ΝΉ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород.
39. Метод съгласно претенция 38 със структура на пръстена както следва:
40. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е въглерод, един от Υ & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони.
41. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалите два въглерод, един от Y & Z
114 е етилиден, X = NH, Ar бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или свободна двойка електрони.
42. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалите два са въглерод, един от Y & Z е етилиден, X=NH, Аг е бензенов пръстен, и R5 - R8 е водород или ниско алкил ако е при азот.
43. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, или свободна двойка електрони.
44. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна.двойка електрони
45. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, или Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или ниско алкил, ако е при азот или свободна двойка електрони.
46. Метод съгласно претенция 44, със структура на пръстена както следва:
115
4Ί. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, D като азот, или D & Е като кислород и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони.
48. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
49. Метод съгласно претенция 48, със структура на пръстена както следва :
50. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е етилиден, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
51. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А, В , D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е етилиден, X
116 = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна електронна двойка.
52. Метод съгласно претенция 1, където п = 0, с които и да са два от от А , В , D или Е като азот, останалите два са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна електронна двойка.
53. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А - Е са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони.
54. Метод съгласно претенция 53, със структура на пръстена както следва:
55. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалите два са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони.
56. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалите два са въглерод, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или свободна двойка електрони.
57. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалите два са въглерод, един от Y
117 & Z е сяра, X = NH, Аг е бензеноВ пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или ниско алкил ако е при азот или е свободна електронна двойка
58. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно са кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони.
59. Друга предпочитана форма на изобретението има п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони.
60. Метод съгласно претенция 59, със структура на пръстена както следва:
ш
61. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или ниско алкил, ако е при азот или свободна двойка електрони.
62. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А& В взети заедно като азот, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов
118 пръстен, незадължително заместен, и R5 -R8 Водород или свободна двойка електрони.
63. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В Взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е Взети заедно като сяра и В като азот, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
64. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно и В като азот, един от Y & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
65. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А , В , D или Е взети заедно като азот, останалите три са въглерод, един от Υ & Z е сяра, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 -
R8 водород или свободна двойка електрони.
66. Метод съгласно претенция 1, където п= 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка се състои от въглерод, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород или свободна двойка електрони.
67. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или свободна двойка електрони, или ниско алкил, ако е при азот.
68. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка е въглерод, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 е водород или свободна двойка електрони, или ниско алкил, ако е при азот.
69. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В, или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка е въглерод, един от
119
Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и
R5 - R8 водород или ниско алкил, ако е при азот.
70. Метод съгласно претенция 1, където п= 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като кислород и А като азот, един от Y & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 Водород, ниско алкил, ако е при азот или свободна двойка електрони.
71. Метод съгласно претенция 70, със структура на пръстена както следва:
Ν'
72. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Υ & Ζ е азот, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони където е подходящо или ниско алкил, цко е при азот.
73. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно, и Е като азот, един от Υ & Ζ е азот, X = ΝΗ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил, ако е при азот или свободна двойка електрони където е подходящо.
74. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Υ & Ζ е азот, X = ΝΗ, Аг е бензенов
120 пръстен, незадължително заместен, и R5 - R’ водород, ниско алкил или свободна двойка електрони където е подходящо.
75. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети задено като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и Rs - R8 водород, ниско алкил, или свободна двойка електрони където е подходящо.
76. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В взети заедно, и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 водород, ниско алкил илисвободна двойка електрони където е подходящо.
77. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един то Υ & Z е азот, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони.
78. Метод съгласно претенция 1, къдепю п = 0 или 1, А - Е взети заедно въглерод, един от Υ & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони.
79. Метод съгласно претенция 78, със структура на пръстена както следва:
121
80. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В или D & Е взети заедно като кислород, останалата двойка е въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 R8 водород или свободна двойка електрони.
81. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като сяра, останалата двойка е въглерод,един от Y & Z е кислород, X = ΝΉ, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони
82. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А & В или D & Е взети заедно като азот, останалата двойка е въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони където е подходящо или ниско алкил ако е при азот.
83. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като кислород, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони.
84. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и Е като азот, или D & Е взети заедно като сяра и А като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или свободна двойка електрони.
85. Метод съгласно претенция 84, със структура на пръстена както следва:
122
86. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 , А & В взети заедно, и Е като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород или незадължително ниско алкил, ако е при азот или свободна двойка електрони.
87. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един А & В взети заедно като кислород, и D като азот, или D & Е взети заедно като кислород и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
88. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно като сяра, и D като азот, или D & Е взети заедно като сяра и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
89. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, А & В взети заедно , и D като азот, или D & Е взети заедно, и В като азот, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е Водород, ниско алкил или свободна двойка електрони.
90. Метод съгласно претенция 1, където п = 0 или 1, с един от А, В, D или Е като азот, останалите три са въглерод, един от Y & Z е кислород, X = NH, Аг е бензенов пръстен, незадължително заместен, и R5 - R8 е водород, или свободна двойка електрони.
123
91. Метод съгласно претенция 1, където Всеки от заместителите R’ , R2, R3 или R4 съдържа хирални центрове, или в случая R1 създава хирални центрове при свързващите атоми, тогавасе включват всички негови стереоизомери както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси.
92. Метод съгласно претенция 1, където съединението е подбрано от групата, състояща се от 4 - (3- Бромоанилино) бензо [g] Хиназолин; 4([R] -1 -фенилетиламино) бензо [g] хиназолин; 4 - (3 - Бромоанилино) пироло [3,2 - g] хиназолин;'4 - (3 - бромоанилино) тиазоло [4,5 - g] хиназолин » 4 - (3 - бромоанилино) оксазоло [4, 5 - g] хиназолин; 4 - (3 Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - g] хиназолин; 4 - (3 - Бромоанилино) триазоло [4, 5 - g ] хиназолин; 4 - (3 - Бромоанилино) - 6 N - метилимидазоло [4, 5 - g] хиназолин; 4 - (3- Бромоанилино) - 8N - метилимидазоло [4, 5 - g] хиназолин; 4 - (3- Бромоанилино) пиразоло [2, 3 - g] Хиназолин; 4 - (3Бромоанилино) имидазоло [4, 5 - h] хиназолин; 4 - (3 - Бромоанилино) бензотиено [3, 2 - d] пиримидин; 4- (3- Бромоанилино) - 8 - нитробензотиено [3, 2 - ] пиримидин; 8 - Амино -4-(3- бромоанилино) бензотиено [3, 2 - d] пиримидин; 4 - (3- Бромоанилино) - 8 - метоксибензотиено [3, 2 - d] пиримидин; 4- (3 - Бромоанилино) тиазоло [4’, 5’: 4, 5] тиено [3, 2 - d] пиримидин; 4- (3- Бромоанилино) индоло [3,2 - d] пиримидин; 4 - (3Бромоанилино) индоло [2, З-d] пиримидин.
93. Съединение с формула
124 където: 1) Y u Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и Ζ е С =С, C=N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е нелинейно 6,6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции В А-Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно са азот, и D и Е взети поотделно също са азот;
X - О, S, NH или NR9, така че R9 = низш алкил (1-4 въглеродни атоми), OH, NH2, низш алкокси (1-4 въглеродни атоми) или низш моноалкиламино (1-4 Въглеродни атоми);
R1 = Н или низш алкил;
125 η = Ο, 1 или 2;
ако η = 2, R1 може ga бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и са включени двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфонилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4 - 8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, изо хинолинил и хиназолиниЛ
126
I1»· ·=·-> ♦» - - '.·_ !.»... . ···. --^. ,. .* ·· ·. 4'
R3, R4, R5 u R6 са, независимо, липсващи, H, низш алкил (1-4 Въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8 въглеродни атоми), хидрокси, низш ацилокси (1-4 въглеродни атоми), амино, низш моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми), низш моно или дициклоалкиламино (3-8 въглеродни атоми), низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), карбонатно (-OC(O)OR), където R е низш алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;
или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми);
низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), меркапто, низш алкенил (2-4 въглеродни атоми), хидразино, N-низш алкилхидразино (1-4 въглеродни атоми), низш ациламино (1-4 въглеродни атоми), хидроксиламино, низш Оалкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атоми); или всеки два заместителя при съседни въглеродни атоми взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолиново ядро;
R7 - R8 могат да бъдат назависимо, когато е подходящо,свободни двойки електрони, Н, или низш алкил (1-4 въглеродни атоми);
127 всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество, може незадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидил N- пиперидинил, N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при
С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R10 е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атома);
ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
с условието, че пръстена съдържащ А - Е е ароматен;
и с условието, че ако А и В взети заедно са азот, и ако нито Y нито Z са хетероатоми, и ако X = NH, и п = 1, и R1 = Н и Ar = Ph, тогава един от имидазолните азотни атоми трябва да има заместител от групата R3 - R6, различен от свободна двойка електрони или водород;
I
I
Ϊ
I ! ' 128
I
I u c условието, че ако A-E са Въглерод, u Y е Връзка, u Ζ е сяра, и
X = ΝΗ, и η = 0, тогава Ат не. може да бъде незаместен фенил, незаместен или заместен пиридил или незаместен или заместен пиримидил;
и с условието, че когато
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Υ е връзка, R7 не присъства, Ζ е С = С, R8 не присъства, R10 е амино, X е ΝΗ, η е 0 и т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са Водород, Υ и Ζ са азот, R7 и R не присъстват, R е Водород, X е ΝΗ, п е 0, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А е азот, В е въглерод, D и Е взети заедно са азот, R4 и R5 не присъстват, R3 и R6 са метил, Y е азот, R7 не присъства, Z е въглерод, R8 е водород, R10 е водород, X е ΝΗ, п е 1, R! е Н, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил, 2-фурил или 2 - пиридил; «
А, В, D и Е са въглерод, R5 и R6 са водород, R3 и R4 са водород, хидрокси или алкокси, Y е азот, R7 е Η, Z е връзка, R8 не присъства, R10 е водород, низш алкил или амино, X е NH или NR9 където R9 е низш алкил, п е 0, 1 или 2, R1 е водород, тогава Аг не може да бъде не заместен фенил или заместен 1, 2 или 3 пъти с халоген или низш алкокси;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Y е N, R7 е водород, Z е връзка, R8 не присъства, R10 е водород, X е Ο, п е 0, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са въглерод, R5 и R6 са водород, R3 и R4 и двата са метокси, Z е азот, R е водород, Y е връзка, R не присъства, R50 е водород, X е ΝΗ, π е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил или фенил пара заместен с хлор, метокси, пС4Н9,
129 хидрокси, циано или метил;
А и В заедно са азот, D е Въглерод, Е е сяра, R3, R5 и R6 не присъстват, R4 е Водород или метилтио, Y е връзка, R7 не присъства, Z е сяра, R8 не присъства, R10 е Водород, X е NH, пе 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил или 2 - фурил;
А е азот, В, D и Е са въглерод, R4 е водород, R3 и R6 са метил, R5 не присъства, Z е сяра, R8 не присъства, Y е връзка, R7 не присъства, R10 е метил, X е NH или S, п е 0, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А е азот, В, D и Е са въглерод, R4 е водород, R3 и R6 са метил, R5 не присъства, Z е сяра, R8 не присъства, Y е връзка, R7 не присъства, R10 е водород, X е сяра, п е 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са въглерод, R go R са водород, Z е кислород, R не присъства, Y е връзка, R7 не присъства, R10 е водород, X е сяра, п е 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Z е азот, R8 е водород, Y е връзка, R не присъства, R е водород, и
X е ΝΗ, п е 0, 1 или 2, R1 е водород или метил, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил, или
X е S, п е 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил, или
X е Ο, п е 0, тогава Аг не може да бъде фенил пара заместен с хлор, метил или метокси;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Z е сяра, R8 не присъства, Y е връзка, R7 не присъства, R10 е водород, и
X е Ο, п е 0, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил, или
X е S, п е 0 или 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да
130 бъде фенил;
А, В, D и Е са Въглерод, R3 go R6 са Водород, Z е кислород, R8 не присъства, Y е Връзка, R7 не присъства, R10 е метил, и
X е кислород, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил, или фенил орто или пара заместен с хлор, или
X е сяра, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил или фенил орто или мета заместен с хлор, или
X е сяра, п е 1, R1 е Водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са Въглерод, R3 go R6 са Водород, Z е кислород, R8 не присъства, Y е Връзка, R7 не присъства, R10 е Водород, и
X е ΝΗ, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил, или орто, мета или пара заместен с хлор, пара с бром или орто или пара с етокси, или
X е ΝΗ, п е 1, R1 е Н, т е 0, тогаВа Аг не може да бъде фенил; или X е Ο, п е 0, тогаВа Аг не може да бъде незаместен фенил или фенил орто, мета или пара заместен с метил j орто, мета или пара заместен с хлор или мета или пара заместен с метокси, или X е S, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил или фенил орто или мета заместен с хлор;
А, В, D и Е са Въглерод, R3 go R6 са Водород, хидрокси, метокси, «у диметиламино, амино или низш ациламино, Y е Връзка, R не присъства, Z е кислород или сяра, R8 не присъства, R10 е водород или низш алкил, X е NH или NR9 където R9 е низш алкил, п е 0, Аг не може да бъде незаместен фенил, пиридил незаместен или заместен с низш алкил, пиримидил незаместен или заместен еднократно шлш двукратно с метил;
или тяхна фармацевтична сол или хидрат.
131
94. Съединение съгласно претенция 93, отговарящо още на условията:
че ако А-Е са въглерод, Y и Z не могат да бъдат и двата въглерод или един етилиден, а другият връзка, доколкото поне един от R3 - R6 не е водород; и че ако А - Е са въглерод, един от Y и Z не може да бъде азот, заместен с водород, а другия- връзка.
95. Съединение съгласно претенция 2, където съединението е подбрано от групата, състояща се от 4-(3-бромоанилино) пироло [3,2-
g] хиназолин; 4-(3-бромоанилино) тиазоло [4,5-g] хиназолин; 4-(3бромоанилино) оксазоло [4,5-g] хиназолин; 4-(3-бромоанилино) имидазоло [4,5-g] хиназолин; 4-(3-бромоанилино) триазоло [4,5-g] хиназолин; 4-(3бромоанилино) -61Ч-метилимидазоло [4,5-g] хиназолин; 4-(3-бромоанилино) δΝ-метилимидазоло [4,5-g] хиназолин; 4-(3-бромоанилино) -пиразоло [2,3-g] хиназолин; 4-(3-бромоанилино) -имидазоло [4,5-h] хиназолин; 4-(3бромоанилино) -бензотиено [3,2-d] пиримидин; 4-(3-бромоанилино) -8нитробензотиено [3,2-d] пиримидин; 8-амино-4-(3-бромоанилино) бензотиено [3,2-d] пиримидин; 4-(3-бромоанилино)-8-метоксибензотиено [3,2-d] пиримидин; 4-(3-бромоанилино) тиазоло [4’,5’ : 4,5]тиено [3,2-d] пиримидин;
96. Метод за инхибиране на Erb-B2 или Erb-ВЗ или Erb-B4 рецептор за тирозин киназа, характеризиращ се с това, че се третира нуждаещ се от това
132 бозайник, с ефективно инхибиращо количество от съединение притежаващо следната формула където:
1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Y и Z е С =С, C=N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е нелинейно 6,6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е Ν, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А-Е може да бъдат отделен хетероатом, Ν, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно са азот, и D и Е взети поотделно също са азот;
133
X = O, S, ΝΗ или NR9, така че R9 = ниско алкил (1 - 4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
R1 = Н или ниско алкил;
η = 0, 1 или 2;
ако η = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1-4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1-4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфонилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома),ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
134 m = 0-3, където Ar е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил;
R3, R4, R5 и R6 са, независимо, липсващи, Н, низш алкил (1-4 въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8 въглеродни атоми), хидрокси, низш ацилокси (1-4 въглеродни атоми), амино, низш моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми), низш моно или дициклоалкиламино (3-8 въглеродни атоми), низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), карбонатно (-OC(O)OR), където R е низш алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;
или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми);
низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), меркапто, низш алкенил (2-4 въглеродни атоми), хидразино, Ν’-низш алкилхидразино (1-4 въглеродни атоми), низш ациламино (1-4 въглеродни атоми), хидроксиламино, низш Оалкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атоми); или всеки два заместителя от съседни въглеродни атоми взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират
135 кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолиноВо ядро;
R7 - R8 могат да бъдат назависими, когато е подходящо,свободни двойки електрони, Н, или низш алкил (1-4 въглеродни атоми);
всеки заместител, представляващ низша алкилна група при който з 8 и да е от заместителите в R -R , който съдържа такова количество, може не задължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, низш моноалкиламино, низш диалкиламино, N-пиролидил, Nпиперидинил, N-пиридиниум, N-морфолино, N-тиоморфолино или Nпиперазинови групи;
ако една или две от А до Е са N, тогава всеки R3-R6 е при С атом, съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R10 е Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми), амино или низш моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
ако всеки от заместителите R1, R2, R3 или R4 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/или диастереоизомерни смеси;
или негова фармацевтична сол или хидрат.
97. фармацевтичен състав, пригоден за въвеждане като инхибитор на рецепторно семейство на епидермалния растежен фактор за тирозин кинази или като контрацептив, характеризиращ се с това, че включва терапевтично ефективно количество от
136 съединение със следната структура В смес с подходящ фармацевтичен разтворител, разредител или носител:
където: 1) Y и Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Y и Z е С =С, C=N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е нелинейно 6,6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е N, О или S, при което другият Y или Z e ,свързан с, проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена;
А, В, D и Е могат да бъдат Всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции В А-Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябВа да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно са азот, и D и Е взети поотделно също са азот;
137
X = 0, S, ΝΗ или NR9, така че R9 = ниско алкил (1 - 4 въглеродни атома), OH, NH2, ниско алкокси (1-4 въглеродни атома) или ниско моноалкиламино (1-4 въглеродни атома);
R1 = Н или ниско алкил;
η = 0, 1 или 2;
ако η = 2, R1 може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2 - 4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
138 m = 0-3, където Ar е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, изохинолинил и хиназолинил;
R3, R4, R5 и R6 са, независимо, липсващи, Н, низш алкил (1-4 въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8 Въглеродни атоми), хидрокси, низш ацилокси (1-4 Въглеродни атоми), амино, низш моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми), низш моно или дициклоалкиламино (3-8 Въглеродни атоми), низш алкил (1-4 Въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), карбонатно (-OC(O)OR), където R е низш алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;
или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 Въглеродни атоми);
низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 Въглеродни атоми), меркапто, низш алкенил (2-4 Въглеродни атоми), хидразино, N-низш алкилхидразино (1-4 въглеродни атоми), низш ациламино (1-4 въглеродни атоми), хидроксиламино, низш Оалкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атоми); или всеки два заместителя от съседни въглеродни атоми взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират
139 кондензиран пиролидин, шетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолинов пръстен;
R7 - R8 могат да бъдат назаВисимс, когато е подходящо свободни двойки електрони, Н, или низш алкил (1-4 въглеродни атоми);
всеки заместител, представляващ низша алкилна група при който и да е от заместителите в R -R , който съдържа такова количество, може не задължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, низш моноалкиламино, низш диалкиламино, N-пиролидил, Nпиперидинил, N-пиридиниум, N-морфолино, N-тиоморфолино или Nпиперазинови групи;
ако една или две от А до Е са N, тогава всеки R3-R6 е при С атом, съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R10 е Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми), амино или низш моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
ако всеки от заместителите R1, R2, R3 или R4 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/или диастереоизомерни смеси;
и с условието че когато
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Y е връзка, R7 не присъства, Z е С = С, R8 не присъства, R10 е амино, X е ΝΗ, п е 0 и т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са въглерод, R go R са водород, Y и Z са азот, R и R8 не присъстват, R10 е водород, X е ΝΗ, п е 0, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А е азот, В е въглерод, D и Е взети заедно са азот, R4 и R5 не присъстват, R3 и R6 са метил, Y е азот, R7 не присъства, Z е
140 въглерод, R8 е водород, R10 е водород, X е ΝΗ, η е 1, R1 е Н, m е 0, тогава Аг не може да бъде фенил, 2-фурил или 2-пиридил; А, В, D и Е са въглерод, R5 и R6 са водород, R3 и R4 са водород, хидрокси или алкокси, Y е азот, R7 е Η, Z е връзка, R8 не присъства, R10 е водород, низш алкил или амино, X е NH или NR9 където R9 е низш алкил, п е 0,1 или 2, R1 е водород, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил или заместен 1, 2 или 3 пъти с халоген или низш алкокси;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Y е N, R7 е Водород, Z е Връзка, R8 не присъства, R10 е Водород, X е Ο, п е 0, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са Въглерод, R5 и R6 са Водород, R3 и R4 и двата са метокси, Z е азот, R е Водород, Y е Връзка, R не присъства, R10 е Водород, X е ΝΗ, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил или фенил пара заместен с хлор, метокси, пС4Н9 хидрокси, циано или метил;
А и В заедно са азот, D е Въглерод, Е е сяра, R3, R5 и R6 не присъстват, R4 е Водород или метилтио, Y е връзка, R7 не присъства, Z е сяра, R8 не присъства, R10 е Водород, X е ΝΗ, п е 1, R1 е Водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил или 2 - фурил;
А е азот, В, D и Е са Въглерод, R4 е Водород, R3 и R6 са метил, R5 не присъства, Z е сяра, R8 не присъства, Y е Връзка, R7 не присъства, R10 е метил, X е NH или S, π е 0, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А е азот, В, D и Е са Въглерод, R4 е Водород, R3 и R6 са метил, R5 не присъства, Z е сяра, R8 не присъства, Y е Връзка, R7 не присъства, R10 е Водород, X е сяра, п е 1, R1 е Водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
141
A, B, D и Е са Въглерод, R3 go R6 са водород, Z е кислород, R8 не присъства, Y е връзка, R7 не присъства, R10 е водород, X е сяра, п е 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Z е азот, R8 е водород, Y е връзка, R7 не присъства, R10 е водород, и
X е NH, п е 0,1 или 2, R1 е водород или метил, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил, или
X е S, п е 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил, или
X е Ο, п е 0, тогава Аг не може да бъде фенил пара заместен с хлор, метил или метокси;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Z е сяра, R8 не присъства, Y е Връзка, R7 не присъства, R10 е водород, и
X е Ο, п е 0, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил, или
X е S, п е 0 или 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Z е кислород, R8 не присъства, Y е връзка, R7 не присъства, R10 е метил, и
X е кислород, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил, или фенил орто или пара заместен с хлор, или
X е сяра, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил или фенил орто или мета заместен с хлор, или
X е сяра, п е 1, R1 е водород, т е 0, тогава Аг не може да бъде фенил;
А, В, D и Е са въглерод, R3 go R6 са водород, Z е кислород, R8 не присъства, Y е връзка, R7 не присъства, R10 е водород, и
X е NH, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил, или орто, мета или пара заместен с хлор, пара с бром или орто или
142 пара с emokcu, или
X е NH, п е 1, R1 е И, m е 0, тогава Аг не може да бъде фенил; или X е Ο, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил или фенил орто, мета или пара заместен с метил, орто, мета или пара заместен с хлор или мета или пара заместен с метокси, или
X е S, п е 0, тогава Аг не може да бъде незаместен фенил или фенил орто или мета заместен с хлор;
А, В, D и Е са въглерод, R go R са водород, хидрокси, метокси, диметиламино, амино или низш ациламино, Y е връзка, R7 не присъства, Z е кислород или сяра, R8 не присъства, R10 е водород
I или низш алкил, X е NH или NR9 където R9 е низш алкил, п е 0, Аг не може да бъде незаместен фенил, пиридил незаместен или заместен с низш алкил, пиримидил незаместен или заместен еднократно или двукратно с метил;
или негова фармацевтична сол или хидрат.
98; Метод за лекуване на рак, характеризиращ се с това, че включва клетъчни рецептори на епидермалния растежен фактор за групата на тиразин киназата посредством третиране на бозайник нуждаещ се от това, с ефективно инхибиращо рака количество от съединение с формулата:
143 където: 1) Y u Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и Ζ е С =С, C=N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на ядрото е нелинейно 6,6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод' или които и да са две съседни позиции в А-Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно са азот, и D и Е взети поотделно също са азот;
X = О, S, ΝΉ или NR9, така че R9 = низш алкил (1-4 въглеродни атоми), OH, NH2, низш алкокси (1-4 въглеродни атоми) или низш моноалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
R1 = Н или низш алкил;
144 η = Ο, 1 или 2;
ако π = 2, R' може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1-4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфонилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, изо хинолинил и хйназолиниЛ ;·
145
R3, R4, R5 u R6 са, независимо, липсващи, H, низш алкил (1-4 въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 > въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8 въглеродни атоми), хидрокси, низш ацилокси (1-4 въглеродни атоми), амино, низш моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми), низш моно или дициклоалкиламино (3-8 въглеродни атоми), низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), карбонатно (-OC(O)OR), където R е низш алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;
или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми);
низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), меркапто, низш алкенил (2-4 въглеродни атоми), хидразино, N-низш алкилхидразино (1-4 въглеродни атоми), низш ациламино (1-4 въглеродни атоми), хидроксиламино, низш Оалкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атоми); или всеки два заместителя от съседни въглеродни атоми взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолинов пръстен;
R7-R8 могат да бъдат назависимо когато е подходящо свободни двойки електрони, Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми);
146 всеки заместител, представляващ ниско алкилна група при който и да е от заместителите в R3 - R8, който съдържа такова количество,може незадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, ниско моноалкиламино, ниско диалкиламино, N- пиролидинил, N- пиперидинил,
N- пиридиниум, N- морфолино, N- тиоморфолино или N- пиперазинови групи;
ако една или две от А до Е са N, тогава ако всяка R3 - R6 при
С атом , съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R10 е Н или ниско алкил (1-4 въглеродни атома), амино или ниско моно- или диалкиламино (1 - 4 въглеродни атома);
ако всеки от заместителите R1 , R2, R3, R5 или R6 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/ или диастереоизомерни смеси;
или фармацевтични соли или техни хидрати.
99. Метод за третиране на псориазис чрез третиране на бозайник, нуждаещ се от това, с ефективно псориазис инхибиращо количество от съединение с формулата :
147 където: 1) Y u Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и Ζ е С =С, C=N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни ядра, тогава структурата на ядрото е нелинейна 6,6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двете ароматни ядра, тогава структурата представлява кондензирано 6,5 (5 или 6) трициклено ядро;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А-Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленно кондензирано ядро, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно са азот, и D и Е взети поотделно също са азот;
X = О, S, NH или NR9, така че R9 = низш алкил (1-4 въглеродни атоми), OH, NH2, низш алкокси (1-4 въглеродни атоми) или низш моноалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
R1 = Н или низш алкил;
148 η = Ο, 1 или 2;
ако η = 2, R' може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1-4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), / тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфонилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоцикен пръстен от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, хинолинил, изо хинолинил и хиназолиниЛ
149
R3, R4, R5 u R6 са, независимо, липсващи, H, низш алкил (1-4 въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8 въглеродни атоми), хидрокси, низш ацилокси (1-4 въглеродни атоми), амино, низш моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми), низш моно или дициклоалкиламино (3-8 въглеродни атоми), низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), карбонатно (-OC(O)OR), където R е низш алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;
или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми);
низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), меркапто, низш алкенил (2-4 въглеродни атоми), ; хидразино, N-низш алкилхидразино (1-4 въглеродни атоми), низш ациламино (1-4 въглеродни атоми), хидроксиламино, низш Оалкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атоми); или всеки два заместителя от съседни въглеродни атоми взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолиново ядро;
R7-R8 могат да бъдат назависими като подходящи свободни двойки електрони, Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми);
150 всеки заместител, представляващ низша алкилна група при който и да е от заместителите в R3-R8, който съдържа такова количество, може не задължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, низш моноалкиламино, низш диалкиламино, N-пиролидил, Nпиперидинил, N-пиридиниум, N-морфолшю, N-тиоморфолшю или Nпиперазинови групи;
ако една или две от А до Е са N, тогава всеки R3-R6 е при С атом, съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R10 е Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми), амино или низш моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
ако всеки от заместителите R1, R2, R3 или R4 съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/или диастереоизомерни смеси;
или негова фармацевтична сол или хидрат.
100. Метод за предотвратяване на бластоцитна имплантация, характеризиращ се с това, че нуждаещ се бозайник се третира с ефективно инхибиращо количество от съединение с формула:
151 където: 1) Y u Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и Ζ е С =С, C=N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е нелинейна 6,6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А-Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно са азот, и D и Е взети поотделно също са азот;
X = О, S, NH или NR9, така че R9 = низш алкил (1-4 въглеродни атоми), OH, NH2, низш алкокси (1-4 въглеродни атоми) или низш моноалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
R1 = Н или низш алкил;
152 η = Ο, 1 или 2;
ако η = 2, R’ може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1-4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1-4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 Въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 Въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 Въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 Въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 Въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 Въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 Въглеродни атома), сулфонилциклоалкил (3- 8 Въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 Въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 Въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 Въглеродни атома), или дВа R2 Взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил? пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, уинолинил, изо Хинолинил и хиназолинил ;
153
R3, R4, R5 u R6 са, независимо, липсващи, H, низш алкил (1-4 въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8 въглеродни атоми), хидрокси, низш ацилокси (1-4 въглеродни атоми), амино, низш моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми), низш моно или дициклоалкиламино (3-8 въглеродни атоми), низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), карбонатно (-OC(O)OR), където R е низш алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;
или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми);
низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), меркапто, низш алкенил (2-4 въглеродни атоми), хидразино, Ν’-низш алкилхидразино (1-4 въглеродни атоми), низш . ациламино (1-4 въглеродни атоми), хидроксиламино, низш Оалкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атоми); или всеки два заместителя от съседни въглеродни атоми взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолиново ядро;
R7-R8 могат да бъдат назависимо когато е подходящо свободни двойки електрони, Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми);
154 всеки заместител, представляващ низша алкилна група при който «j о и да е от заместителите в R -R , които съдържа такова количество, може не задължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, низш моноалкиламино, низш диалкиламино, N-пиролидил, Nпиперидинил, N-пиридшшум, N-морфолино, N-тиоморфолино или Nпиперазинови групи;
ако една или две от А до Е са N, тогава всеки R3-R6 е при С атом, съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито OH, HumoSH;u
R10 е Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми), амино или низш моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
ако всеки от заместителите R , R , R или R съдържа хирални центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/или диастереоизомерни смеси;
или негова фармацевтична сол или хидрат.
101.Метод за лечение на панкреатит, характеризиращ се с това, че бозайник,нуждаещ се от такова лечение, се третира с ефективно инхибиращо количество от съединение с формула
155 където: 1) Y u Z едновременно са С (въглерод), и двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Υ и Ζ е С =С, C=N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е нелинейна 6,6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А-Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно са азот, и D и Е взети поотделно също са азот;
X = О, S, NH или NR9, така че R9 = низш алкил (1-4 въглеродни атоми), OH, NH2, низш алкокси (1-4 въглеродни атоми)- или низш моноалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
R1 = Н или низш алкил;
156 η = Ο, 1 или 2;
ако η = 2, R' може да бъде независимо Н или ниско алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е ниско алкил (1- 4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 въглеродни атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 <
въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфонилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил,- фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, Хинолинил, изо хинолинил и ХйназолиниЛ
157
R3, R4, R5 u R6 са, независимо, липсващи, H, низш алкил (1-4 въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8 въглеродни атоми), хидрокси, низш ацилокси (1-4 въглеродни атоми), амино, низш моно или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми), низш моно или дициклоалкиламино (3-8 въглеродни атоми), низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), карбонатно (-OC(O)OR), където R е низш алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;
или уреидо или тиоуреидо или N-juau О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми);
низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), меркапто, низш алкенил (2-4 въглеродни атоми), хидразино, Ν’-низш алкилхидразино (1-4 въглеродни атоми), низш ациламино (1-4 въглеродни атоми), хидроксиламино, низш Оалкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атоми); или всеки два заместителя от съседни въглеродни атоми взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолиново ядро;
R7-R8 могат да бъдат назависимо когато е подходящо свободни двойки електрони, Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми);
158 всеки заместител, представляващ низша алкилна група при който и да е от заместителите в R3-R8, който съдържа такова количество, може не задължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, низш моноалкиламино, низш диалкиламино, N-пиролидил, Nпиперидинил, N-пиридиниум, N-морфолино, N-тиоморфолино или Nпиперазинови групи;
ако една или две от А до Е са N, тогава всеки R3-R6 е при С атом, съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито OH, HumoSH;u
R10 е Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми), амино или низш моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
ако всеки от заместителите R1, R2, R3 или R4 съдържа хирални . центрове, или в случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/или диастереоизомерни смеси;
или негова фармацевтична сол или хидрат.
102. Метод за лечение на бъбречно заболяване, характеризиращ се с това, че нуждаещ се бозайник се третира с ефективно инхибиращо бъбречното заболяване количество от съединение с формула:
159 където: 1)Y u Z едновременно са C (въглерод), u двата N или един N и другия С, при което структурата на пръстена е линейно кондензирана 6,6 (5 или 6) трициклена, или 2) един от Y и Z е С =С, C=N, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата на пръстена е нелинейна 6,6 (5 или 6) трициклена, или 3) един от Y и Z е N, О или S, при което другият Y или Z е свързан с проста връзка между двата ароматни пръстена, тогава структурата е кондензирана 6,5 (5 или 6) трициклена;
А, В, D и Е могат да бъдат всички въглерод, или до два от тях може да са азот, при което останалите атоми трябва да са въглерод, или които и да са две съседни позиции в А-Е може да бъдат отделен хетероатом, N, О или S, формиращи петчленен кондензиран пръстен, при което един от двата останали атома трябва да бъде въглерод, а другият може да бъде както въглерод, така и азот, с изключение на случая, когато А и В взети заедно са азот, и D и Е взети поотделно също са азот;
X = О, S, NH или NR9, така че R9 = низш алкил (1-4 въглеродни атоми), OH, NH2, низш алкокси (1-4 въглеродни атоми) или низш моноалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
R1 = Н или низш алкил;
η = 0,1 или 2;
ако п = 2, R1 може да бъде независимо Н или низш алкил при всеки прилежащ въглероден атом, и се включват двата R и S стереоцентъра при всяка връзка.
R2 е низш алкил (1-4 въглеродни атоми), циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), низш алкокси (1-4 въглеродни атоми), циклоалкокси (3-8
160
Въглеродни атома) нитро, хало (флуоро, хлоро, бромо, йодо), ниско перфлуороалкил (1- 4 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома; - О- C(O)R), амино, ниско моно или диалкиламино (1- 4 въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 въглеродни атома), хидроксиметил, ниско ацил (1- 4 въглеродни атома; - С(О) R), циано, ниско тиоалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфинилалкил (1- 4 въглеродни атома), ниско сулфонилалкил (1- 4 въглеродни атома), тиоциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфинилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), сулфонилциклоалкил (3- 8 въглеродни атома), меркапто,ниско алкокси карбонил (1-4 въглеродни атома) карбокси, ниско алкенил (2-4 въглеродни атома), циклоалкенил (4-8 въглеродни атома) ниско алкинил (2- 4 въглеродни атома), или два R2 взети заедно могат да формират карбоциклен пръстен от 5- 7 члена ;
т = 0 - 3, където Аг е фенил, тиенил, фуранил, пиролил, пиридил, пиримидил, имидазоил, пиразинил, оксазолил, тиазолил, нафтил, бензотиенил, бензофуранил, индолил, Хинолинил, изо Хинолинил и ХиназолиниЛ ;
R3, R4, R5 и R6 са независимо, липсващи,Н,ниско алкил(1-4 въглеродни атома), циклоалкил (3- 8 въглеродни атома), ниско алкокси (1- 4 атома), циклоалкокси (3- 8 въглеродни атома), хидрокси, ниско ацилокси (1- 4 въглеродни атома), амино, ниско моно или диалкиламино (1-4 Въглеродни атома), ниско моно или дициклоалкиламино (3- 8 Въглеродни атома), ниско
161 алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми), карбонатно (-OC(O)OR), където R е низш алкил с 1 до 4 въглеродни атоми или циклоалкил с 3-8 въглеродни атоми;
или уреидо или тиоуреидо или N- или О- свързан уретан, всеки от които е незадължително заместен с моно или ди- низш алкил (1-4 въглеродни атоми) или циклоалкил (3-8 въглеродни атоми);
низш тиоалкил (1-4 въглеродни атоми), тиоциклоалкил (3-8 въглеродни атоми), меркапто, низш алкенил (2-4 въглеродни атоми), хидразино, N-низш алкилхидразино (1-4 въглеродни атоми), низш ациламино (1-4 въглеродни атоми), хидроксиламино, низш Оалкилхидроксиламино (1-4 въглеродни атоми); или всеки два заместителя от съседни въглеродни атоми взети заедно могат да бъдат метилен-, етилен- или пропилендиокси, или взети заедно формират кондензиран пиролидин, тетрахидрофуранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолино или тиоморфолиново ядро;
R7-R8 могат да бъдат назависим ft когато е подходящо,свободни двойки електрони, Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми);
всеки заместител, представляващ низша алкилна група при който и да е от заместителите в R3-R8, който съдържа такова количество, може незадължително да бъде заместен с един или повече хидрокси, амино, низш моноалкиламино, низш диалкиламино, N-пиролидил, Nпиперидинил, N-пиридиниум, N-морфолино, N-тиоморфолино или Nпиперазинови групи;
162 ако една или две om A go Е са N, тогава Всеки R3-R6 е при С атом, съседен на един от N атомите, този заместител не може да бъде нито ОН, нито SH; и
R10 е Н или низш алкил (1-4 въглеродни атоми), амино или низш моно- или диалкиламино (1-4 въглеродни атоми);
ако всеки от заместителите R1, R2, R3 или R4 съдържа хирални центрове, или В случая на R1 създава хирални центрове в свързващите атоми, тогава се включват всички стереоизомери, както поотделно, така и като рацемични и/или диастереоизомерни смеси;
или негова фармацевтична сол или хидрат.
103. Метод за инхибиране на епидермалния растежен фактор на рецептора тирозин киназа, характеризиращ се с това, че е по същество описан тук с Всеки един от препоръчаните примери от 1 до 34.
104. Съединение с формула както се претендира В претенция 93, по същество както е описано тук с Всеки един от препоръчаните примери от 1 до 34.
BG100615A 1994-01-25 1996-05-20 Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор BG63432B1 (bg)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18674594A 1994-01-25 1994-01-25
US18673594A 1994-01-25 1994-01-25
US08/358,352 US5679683A (en) 1994-01-25 1994-12-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
PCT/US1995/000911 WO1995019970A1 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100615A BG100615A (bg) 1997-02-28
BG63432B1 true BG63432B1 (bg) 2002-01-31

Family

ID=27392144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100615A BG63432B1 (bg) 1994-01-25 1996-05-20 Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6596726B1 (bg)
EP (1) EP0741711A1 (bg)
JP (1) JP3965439B2 (bg)
CN (1) CN1137100C (bg)
AU (1) AU686339B2 (bg)
BG (1) BG63432B1 (bg)
CZ (1) CZ197196A3 (bg)
FI (1) FI114098B (bg)
GE (1) GEP20002330B (bg)
HR (1) HRP950033A2 (bg)
HU (1) HU222572B1 (bg)
IL (1) IL112248A0 (bg)
MD (1) MD1616G2 (bg)
MX (1) MX9602109A (bg)
NO (1) NO307182B1 (bg)
NZ (1) NZ281404A (bg)
PL (1) PL315632A1 (bg)
SK (1) SK89596A3 (bg)
WO (1) WO1995019970A1 (bg)

Families Citing this family (382)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
US5476851A (en) * 1994-09-08 1995-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase
TW321649B (bg) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
DE69609602T2 (de) * 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
SK398A3 (en) * 1995-07-06 1998-07-08 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258548C (en) * 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
EP0863144A4 (en) * 1996-08-30 2001-04-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk IMIDAZOCHINAZOLINE
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
JP2001507349A (ja) * 1996-12-23 2001-06-05 セルテック セラピューティックス リミテッド 縮合多環式２−アミノピリミジン誘導体、それらの製造およびたんぱく質チロシンキナーゼ抑制因子としてのそれらの使用
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
IL139787A0 (en) * 1998-06-02 2002-02-10 Osi Pharm Inc PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
CN1144786C (zh) 1998-09-29 2004-04-07 美国氰胺公司 作为蛋白质酪氨酸激酶抑制剂的取代的3-氰基喹啉
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
BR9916839A (pt) * 1998-12-22 2001-10-09 Warner Lambert Co Quimioterapia combinada
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
ES2234683T3 (es) * 1999-11-05 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d.
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
CA2431679A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Wyeth Method for the regioselective preparation of substituted benzo[g]quinoline-3-carbonitriles and benzo[g]quinazolines
DZ3494A1 (fr) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
CA2464934A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Bayer Healthcare Ag Pyrimido [4,5-b] indole derivatives
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
DK1450811T3 (da) 2001-11-30 2010-02-15 Osi Pharm Inc Forbindelser specifikke af adenosin A1- og A3-receptorer og anvendelser heraf
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
WO2003051849A1 (fr) * 2001-12-19 2003-06-26 Ube Industries, Ltd. Procede de production de quinazoline-4-one et derive de celle-ci
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
DE60328461D1 (de) * 2002-01-28 2009-09-03 Ube Industries Verfahren zur herstellung eines chinazolin-4-onderivats
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003262008A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Akimitsu Okamoto Polynucleotide derivative and use thereof
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP1637523A4 (en) * 2003-06-18 2009-01-07 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING A PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUND
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7291733B2 (en) 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
UA83881C2 (en) 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
SG141459A1 (en) 2003-12-23 2008-04-28 Pfizer Novel quinoline derivatives
EP1720841B1 (en) * 2004-02-19 2015-11-04 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
RU2389731C2 (ru) 2004-06-02 2010-05-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Конденсированное гетероциклическое соединение
MX2007000610A (es) 2004-07-16 2007-03-07 Pfizer Prod Inc Tratamiento de combinacion para enfermedades malignas no hematologicas usando un anti-cuerpo de receptor de factor i de crecimiento de tipo anti-insulina.
US8207172B2 (en) * 2004-08-20 2012-06-26 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyrimidinothienoindazoles useful for the treatment of hyperproliferative disorders
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP1819711B1 (en) 2004-10-27 2010-04-21 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrimidothienoindazoles capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
WO2006105488A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
PT2447283E (pt) 2005-09-07 2015-10-08 Pfizer Anticorpos monoclonais humanos para cinase-1 tipo recetor de activina (alk-1)
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
EP2004656B1 (en) * 2006-04-07 2013-07-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Thienopyrimidines having mnk1 /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
DE102006029573A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren
EP2386655B1 (en) 2006-09-12 2014-11-19 Genentech, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker
AU2007316417B2 (en) 2006-11-06 2013-08-22 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
ES2529790T3 (es) 2007-04-13 2015-02-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Métodos de tratamiento de cáncer resistente a agentes terapéuticos de ERBB
WO2008147687A1 (en) * 2007-05-21 2008-12-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating pancreatitis
WO2009004329A1 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Cancer Research Technology Limited 9h-pyrimido[4,5-b]indoles, 9h-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-d]pyridines, and 9h-1,3,6,9-tetraaza-fluorenes as chk1 kinase function inhibitors
EA201591355A1 (ru) 2007-08-21 2016-04-29 Амген Инк. АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
WO2009033094A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
US20110053991A1 (en) * 2007-11-19 2011-03-03 Gore Lia Treatment of Histone Deacetylase Mediated Disorders
TW200930375A (en) * 2007-12-21 2009-07-16 Exelixis Inc Benzofuropyrimidinones
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
US8426411B2 (en) 2008-06-10 2013-04-23 Abbott Laboratories Tricyclic compounds
PE20140407A1 (es) 2008-06-10 2014-04-25 Abbott Lab Nuevos compuestos triciclicos
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010107968A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
TWI461211B (zh) 2009-03-20 2014-11-21 Genentech Inc 抗－ｈｅｒ抗體
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
WO2011028741A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
MX2012005464A (es) 2009-11-12 2012-06-08 Genentech Inc Un metodo para promover la densidad de espinas dendriticas.
JP2013510564A (ja) 2009-11-13 2013-03-28 パンガエア ビオテック、ソシエダッド、リミターダ 肺癌におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する応答を予測するための分子バイオマーカー
MX2012008049A (es) 2010-01-12 2012-08-01 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos triciclicos, composiciones y metodos de uso de los mismos,.
RS55487B1 (sr) 2010-02-12 2017-04-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
EP2536748B1 (en) 2010-02-18 2014-08-20 Genentech, Inc. Neuregulin antagonists and use thereof in treating cancer
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011113802A2 (en) 2010-03-17 2011-09-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
RU2012148699A (ru) 2010-04-16 2014-05-27 Дженентек, Инк. Foxo3a как прогностический биомаркер для эффективности ингибитора пути киназы pi3k/акт
WO2011159835A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
SG10201408229WA (en) 2010-08-31 2015-02-27 Genentech Inc Biomarkers and methods of treatment
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
EP3597761A1 (en) 2011-03-09 2020-01-22 Richard G. Pestell Prostate cancer cell lines, gene signatures and uses thereof
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
MX2014001595A (es) 2011-08-12 2014-04-14 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazol, composiciones y metodos de uso.
JP2014526891A (ja) 2011-08-17 2014-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド ニューレグリン抗体とその使用
PL2744797T3 (pl) * 2011-08-19 2016-01-29 Diaxonhit Inhibitory dyrk1 i ich zastosowanie
WO2013033380A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
WO2013041539A1 (en) 2011-09-20 2013-03-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazopyridine compounds, compositions and methods of use
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
CA2849566C (en) 2011-11-09 2021-02-09 Cancer Research Technology Limited 5-(pyridin-2-yl-amino)-pyrazine-2-carbonitrile compounds and their therapeutic use
RU2019103083A (ru) 2011-11-30 2019-03-22 Дженентек, Инк. МУТАЦИИ ErbB3 ПРИ РАКЕ
NZ627188A (en) 2012-01-27 2015-12-24 Univ Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
US20130259867A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
AU2013262977A1 (en) 2012-05-14 2015-01-22 Prostagene, Llc Using modulators of CCR5 for treating cancer
ES2624307T3 (es) 2012-05-15 2017-07-13 Cancer Research Technology Ltd 5-[[4-[[Morfolin-2-il]metilamino]-5-(trifluorometil)-2-piridil]amino]pirazin-2-carbonitrilo y usos terapéuticos del mismo
CA2873971A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidines
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
KR20150118159A (ko) 2013-02-22 2015-10-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 암의 치료 방법 및 약물 내성의 예방 방법
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス，インク． 癌治療
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
BR112015022545A2 (pt) 2013-03-13 2017-07-18 Constellation Pharmaceuticals Inc compostos de pirazolo e os usos disso
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN105246508A (zh) 2013-03-14 2016-01-13 基因泰克公司 Mek抑制剂化合物与her3/egfr抑制剂化合物的组合及使用方法
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
JP2016520528A (ja) 2013-03-15 2016-07-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
MX2016002794A (es) 2013-09-05 2016-09-13 Genentech Inc Compuestos antiproliferativos.
EP3044593A4 (en) 2013-09-09 2017-05-17 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
WO2015051341A1 (en) * 2013-10-03 2015-04-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of erk and methods of use
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
WO2015051304A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in treatment of cancer
RU2016114074A (ru) 2013-10-18 2017-11-23 Дженентек, Инк. Анти-rspo антитела и способы применения
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
HUE047699T2 (hu) 2013-12-17 2020-05-28 Hoffmann La Roche Eljárások rákbetegségek kezelésére PD-1-tengelyhez kötõdõ antagonisták és taxánok alkalmazásával
EP3083687A2 (en) 2013-12-17 2016-10-26 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3122900A1 (en) 2014-03-24 2017-02-01 F. Hoffmann-La Roche AG Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression
WO2015153514A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists
CR20160500A (es) 2014-03-31 2016-12-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-ox40 y métodos de uso
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
EP3137460B1 (en) 2014-04-30 2019-10-23 Pfizer Inc Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
CA2952069C (en) 2014-06-16 2022-06-14 University Of Rochester Small molecule anti-scarring agents
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
CN107074823B (zh) 2014-09-05 2021-05-04 基因泰克公司 治疗性化合物及其用途
EP3193866A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Genentech, Inc. Use of cbp/ep300 and bet inhibitors for treatment of cancer
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
BR112017009151A2 (pt) 2014-11-03 2018-03-06 Genentech, Inc. ensaios para detectar subgrupos imunológicos de célula t e métodos de uso dos mesmos
WO2016073380A1 (en) 2014-11-03 2016-05-12 Genentech, Inc. Method and biomarkers for predicting efficacy and evaluation of an ox40 agonist treatment
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
US20160166685A1 (en) 2014-11-17 2016-06-16 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
JP2018508183A (ja) 2014-12-23 2018-03-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 化学療法耐性癌を治療及び診断する組成物及び方法
CA2969830A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
EP3242872B1 (en) 2015-01-09 2019-07-03 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
CN107406418B (zh) 2015-01-09 2021-10-29 基因泰克公司 4,5-二氢咪唑衍生物及其作为组蛋白脱甲基酶(kdm2b)抑制剂的用途
EP3242874B1 (en) 2015-01-09 2018-10-31 Genentech, Inc. Pyridazinone derivatives and their use in the treatment of cancer
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
CN107709364A (zh) 2015-04-07 2018-02-16 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动剂活性的抗原结合复合体及使用方法
RU2717829C2 (ru) 2015-04-20 2020-03-26 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
HRP20201900T4 (hr) 2015-05-12 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
IL294138A (en) 2015-05-29 2022-08-01 Genentech Inc Therapeutic and diagnostic methods for cancer
US10828329B2 (en) 2015-06-05 2020-11-10 Hema-Quebec Methods for culturing and/or differentiating hematopoietic stem cells into progenitors and uses thereof
AU2016274585A1 (en) 2015-06-08 2017-12-14 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies
EP3303397A1 (en) 2015-06-08 2018-04-11 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
KR20180018538A (ko) 2015-06-17 2018-02-21 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 사용하여 국소적 진행성 또는 전이성 유방암을 치료하는 방법
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
JP6946270B2 (ja) 2015-08-26 2021-10-06 ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス ３（エフ エス ピー クニオ） タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物
JP6764474B2 (ja) 2015-09-25 2020-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ抗体及び使用方法
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11773106B2 (en) 2015-10-16 2023-10-03 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
EP3362455A1 (en) 2015-10-16 2018-08-22 AbbVie Inc. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
DK3389662T3 (da) 2015-12-16 2022-02-28 Genentech Inc Fremgangsmåde til fremstilling af tricykliske PI3K-inhibitorforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse af disse til behandling af cancer
CA3006529A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating cea-positive cancers using pd-1 axis binding antagonists and anti-cea/anti-cd3 bispecific antibodies
KR20180119632A (ko) 2016-02-29 2018-11-02 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
EP3426297A4 (en) 2016-03-08 2019-08-14 Janssen Biotech, Inc. GITR ANTIBODIES, METHODS AND USES
RU2625316C1 (ru) * 2016-04-13 2017-07-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) 2-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 6-МЕТОКСИ-4-ТРИФТОРМЕТИЛ-9Н-ПИРИМИДО[4,5b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПРЕДШЕСТВЕННИКИ
US20170319688A1 (en) 2016-04-14 2017-11-09 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
AU2017249229A1 (en) 2016-04-15 2018-10-04 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
AU2017250296A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
MA45146A (fr) 2016-05-24 2021-03-24 Constellation Pharmaceuticals Inc Dérivés de pyrazolopyridine pour le traitement du cancer
JP7160688B2 (ja) 2016-05-24 2022-10-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｂｐ／ｅｐ３００の複素環式インヒビターおよびがんの処置におけるそれらの使用
CN109312407A (zh) 2016-06-08 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
RU2750935C2 (ru) 2016-06-22 2021-07-06 Вандербильт Юниверсити Положительные аллостерические модуляторы мускаринового ацетилхолинового рецептора m4
CN109963871A (zh) 2016-08-05 2019-07-02 豪夫迈·罗氏有限公司 具有激动活性的多价及多表位抗体以及使用方法
EP3497129A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 H. Hoffnabb-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN110267678A (zh) 2016-10-29 2019-09-20 霍夫曼-拉罗奇有限公司 抗mic抗体和使用方法
WO2018085808A1 (en) * 2016-11-07 2018-05-11 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2018085803A1 (en) 2016-11-07 2018-05-11 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
ES2892956T3 (es) 2016-11-07 2022-02-07 Univ Vanderbilt Moduladores alostéricos positivos del receptor muscarínico de acetilcolina M4
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
CN106699755B (zh) * 2017-01-10 2018-09-21 清华大学深圳研究生院 一种氮杂吖啶类化合物及其制备方法与用途
ES2953595T3 (es) 2017-03-01 2023-11-14 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
KR20240006698A (ko) 2017-07-21 2024-01-15 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
MX2020000903A (es) 2017-08-11 2020-07-22 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd8 y usos de los mismos.
AU2018329925A1 (en) 2017-09-08 2020-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
KR20200075860A (ko) 2017-11-06 2020-06-26 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
MA51036A (fr) * 2017-12-05 2021-03-17 Univ Vanderbilt Modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique de l'acétylcholine m4
TW201930311A (zh) 2017-12-05 2019-08-01 泛德比爾特大學 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑
CN111836831A (zh) 2018-02-26 2020-10-27 豪夫迈·罗氏有限公司 用于抗tigit拮抗剂抗体和抗pd-l1拮抗剂抗体治疗的给药
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
CN108676009B (zh) * 2018-05-14 2020-04-21 武汉九州钰民医药科技有限公司 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用
EP3797173A2 (en) 2018-05-21 2021-03-31 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
US20200030443A1 (en) 2018-06-23 2020-01-30 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
WO2020018789A1 (en) 2018-07-18 2020-01-23 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
CN112805267B (zh) 2018-09-03 2024-03-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用作tead调节剂的甲酰胺和磺酰胺衍生物
KR20210063330A (ko) 2018-09-19 2021-06-01 제넨테크, 인크. 방광암에 대한 치료 및 진단 방법
JP7475336B2 (ja) 2018-09-21 2024-04-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリプルネガティブ乳癌のための診断方法
CN113194954A (zh) 2018-10-04 2021-07-30 国家医疗保健研究所 用于治疗角皮病的egfr抑制剂
EP3867646A1 (en) 2018-10-18 2021-08-25 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for sarcomatoid kidney cancer
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
US20220041579A1 (en) 2018-12-19 2022-02-10 Array Biopharma Inc. Substituted quinoxaline compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113490666A (zh) 2018-12-19 2021-10-08 奥瑞生物药品公司 作为fgfr酪氨酸激酶的抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
JP2022522185A (ja) 2019-02-27 2022-04-14 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド Ｔ細胞機能を評価して治療法に対する応答を予測するための方法および薬剤
EP3931220A1 (en) 2019-02-27 2022-01-05 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-cd20 or anti-cd38 antibodies
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
CN114269376A (zh) 2019-05-03 2022-04-01 豪夫迈·罗氏有限公司 用抗pd-l1抗体治疗癌症的方法
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN110156792A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN110437149B (zh) * 2019-08-20 2021-01-29 大连民族大学 抗肿瘤活性的天然萘基异喹啉类化合物及其组合物、应用
AR119887A1 (es) 2019-09-04 2022-01-19 Genentech Inc Agentes de unión a cd8 y sus usos
PE20221110A1 (es) 2019-09-27 2022-07-11 Genentech Inc Administracion de dosis para tratamiento con anticuerpos antagonistas anti-tigit y anti-pd-l1
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
WO2021083949A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Bifunctional compounds for the treatment of cancer
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
MX2022005775A (es) 2019-11-13 2022-06-09 Genentech Inc Compuestos terapeuticos y metodos de uso.
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
CA3164995A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
IL294800A (en) 2020-01-27 2022-09-01 Genentech Inc Methods of treating cancer with an antibody to an anti-ti antagonist
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
CN115885050A (zh) 2020-04-28 2023-03-31 基因泰克公司 用于非小细胞肺癌免疫疗法的方法和组合物
CA3181820A1 (en) 2020-06-16 2021-12-23 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating triple-negative breast cancer
BR112022025801A2 (pt) 2020-06-18 2023-10-03 Hoffmann La Roche Métodos para tratar um paciente e para tratar um paciente com escc avançado, kit, anticorpo, uso de um anticorpo e uso de um antagonista de ligação
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022031749A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
AU2021347232A1 (en) 2020-09-23 2023-04-27 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2022121813A1 (zh) * 2020-12-07 2022-06-16 北京泰德制药股份有限公司 Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CR20230382A (es) 2021-02-12 2023-09-06 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer
WO2022222875A1 (zh) * 2021-04-19 2022-10-27 昆药集团股份有限公司 一种苯并嘧啶三环衍生物及其制备方法和应用
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AU2022280025A1 (en) 2021-05-25 2023-12-07 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
TW202321261A (zh) 2021-08-10 2023-06-01 美商伊瑞斯卡公司 選擇性ｋｒａｓ抑制劑
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202332429A (zh) 2021-11-24 2023-08-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
GB1199768A (en) 1966-10-31 1970-07-22 Pfizer & Co C Nitrogen Heterocycles and process for their preparation
US3812127A (en) 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3702849A (en) 1967-10-26 1972-11-14 Pfizer 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
CH530412A (de) 1968-07-15 1972-11-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
FR2137271B1 (bg) 1971-05-11 1973-05-11 Progil
GB1417029A (en) 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
US3971783A (en) 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
SE435380B (sv) 1976-06-15 1984-09-24 Pfizer Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar
US4466965A (en) 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
EP0126087A1 (en) 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
IN157280B (bg) 1983-07-15 1986-02-22 Hoechst India
KR930009443B1 (ko) 1985-03-14 1993-10-04 상꾜 가부시끼가이샤 페녹시알킬아미노 피리미딘 유도체의 제조방법
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03173872A (ja) 1989-09-14 1991-07-29 Ube Ind Ltd アミノピリミジン誘導体、その製造方法及び殺虫・殺菌剤
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE9190155U1 (de) 1990-11-06 1993-10-07 Pfizer Inc., New York, N.Y. Chinazolinderivate zur Steigerung der Antitumoraktivität
JP2762430B2 (ja) 1991-01-18 1998-06-04 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン類の製法
ATE121735T1 (de) 1991-02-20 1995-05-15 Pfizer 2,4-diaminochinazolin-derivate, um die antitumorwirkung zu erhöhen.
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE4131029A1 (de) 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3173872B2 (ja) 1992-05-15 2001-06-04 オリンパス光学工業株式会社 光学素子成形用型および該成形用型を用いた光学素子の成形方法
JPH0641134A (ja) 1992-07-21 1994-02-15 Nippon Soda Co Ltd ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH06220059A (ja) 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
NZ281404A (en) 1999-05-28
FI962855A (fi) 1996-09-13
US6596726B1 (en) 2003-07-22
MD960211A (en) 1998-04-30
IL112248A0 (en) 1995-03-30
HU222572B1 (hu) 2003-08-28
CZ197196A3 (en) 1997-07-16
HRP950033A2 (en) 1997-10-31
BG100615A (bg) 1997-02-28
MD1616G2 (ro) 2001-11-30
HUT74590A (en) 1997-01-28
WO1995019970A1 (en) 1995-07-27
NO963093L (no) 1996-07-24
PL315632A1 (en) 1996-11-25
AU1833495A (en) 1995-08-08
FI114098B (fi) 2004-08-13
AU686339B2 (en) 1998-02-05
MX9602109A (es) 1997-05-31
MD1616F2 (en) 2001-02-28
HU9602016D0 (en) 1996-09-30
JP3965439B2 (ja) 2007-08-29
FI962855A0 (fi) 1996-07-15
JPH09508126A (ja) 1997-08-19
CN1137100C (zh) 2004-02-04
SK89596A3 (en) 1997-08-06
NO307182B1 (no) 2000-02-21
CN1139430A (zh) 1997-01-01
NO963093D0 (no) 1996-07-24
GEP20002330B (en) 2000-12-25
EP0741711A1 (en) 1996-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63432B1 (bg) Трициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство за епидермалния растежен фактор
US5679683A (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
BG100614A (bg) Бициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство на епидермалниярастежен фактор
ES2208397T3 (es) Derivados de imidazo (1,2-a) piridina y de pirazolo (2,3-a) piridina.
CZ286160B6 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
KR20010043829A (ko) 세포 증식 억제제로서의 비시클릭 피리미딘 및 비시클릭3,4-디히드로피리미딘
WO2011133795A2 (en) Beta-carbolines as inhibitors of haspin and dyrk kinases
SK283952B6 (sk) Pyrido [2,3-D]pyrimidíny a farmaceutické kompozície na ich báze
BG106850A (bg) ПИРИДО [2,3-d] ПИРИМИДИН - 2,7 - ДИАМИН КИНАЗА ИНХИБИТОРИ
RU2158127C2 (ru) Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
CA2177392C (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
Pavana Design and Synthesis of Pyrimidine Fused Heterocycles as Single Agents with Combination Chemotherapy Potential