FI114098B - Trisykliset pyrimidiinijohdannaiset, jotka pystyvät inhiboimaan epidermisen kasvutekijäreseptoriperheen tyrosiinikinaaseja sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset - Google Patents

Trisykliset pyrimidiinijohdannaiset, jotka pystyvät inhiboimaan epidermisen kasvutekijäreseptoriperheen tyrosiinikinaaseja sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset Download PDF

Info

Publication number
FI114098B
FI114098B FI962855A FI962855A FI114098B FI 114098 B FI114098 B FI 114098B FI 962855 A FI962855 A FI 962855A FI 962855 A FI962855 A FI 962855A FI 114098 B FI114098 B FI 114098B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyrimidine
alkyl
nitrogen
atoms
amino
Prior art date
Application number
FI962855A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI962855A (fi
FI962855A0 (fi
Inventor
Howard Daniel Hollis Showalter
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
David Fry
Alan Kraker
Robert Frederick Meyer
Andrew Mark Thompson
Gordon William Rewcastle
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/358,352 external-priority patent/US5679683A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI962855A0 publication Critical patent/FI962855A0/fi
Publication of FI962855A publication Critical patent/FI962855A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114098B publication Critical patent/FI114098B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

114098
Trisykliset pyrimidiinijohdannaiset, jotka pystyvät inhiboimaan epidermisen kasvutekijäreseptoriperheen tyrosii-nikinaaseja sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset 5
Keksintö koskee trisyklisiä heteroaromaattisia pyrimi-diinijohdannaisia, jotka inhiboivat epidermistä kasvute-kijäreseptoria ja vastaavia reseptoreita ja erityisesti niiden tyrosiinikinaasientsyymiaktiivisuutta.
10
Syöpä on yleensä solunsisäisen viestityssysteemin tai signaalinsiirtomekanismin sairaus. Solut vastaanottavat monista solun ulkopuolisista lähteistä ohjeita, jotka ohjaavat niitä joko lisääntymään tai olemaan lisääntymät-15 tä. Signaalinsiirtosysteemin tarkoituksena on vastaanottaa ohjeita ja muita signaaleja solun pinnalla, saattaa ne solun sisään ja sen jälkeen siirtää signaalit tumaan, solurunkoon ja kuljetus- ja proteeinisynteesisysteemiin.
Syövän kaikkein yleisin syy on sarja virheitä joko näissä 20 proteiineissa, niiden mutatoituessa, tai solun proteii-nimäärän säätelyssä siten, että proteiinia muodostuu liikaa tai liian vähän. Kaikkein useimmin solussa on avainvaurioita, jotka johtavat konstitutiiviseen tilaan, jonka avulla solutumat vastaanottavat lisääntymissignaa-25 Iin, kun tätä signaalia ei itse asiassa esiinny. Tämä voi tapahtua monenlaisten mekanismien välityksellä. Joskus .solu voi alkaa tuottaa autenttista kasvutekijää omille reseptoreilleen, kun sen ei pitäisi tehdä sitä, tämä on niin sanottu autokriininen silmukkamekanismi (autocrine ’·* * 30 loop mechanism) . Mutaatiot solun pintareseptoreilla, jotka tavallisesti tyrosiinikinaasien avulla vievät signaalin soluun, voivat johtaa kinaasin aktivoitumiseen :(ιι·* ligandin puuttuessa ja signaalin, jota todellisuudessa ei ole, kulkeutumiseen. Vaihtoehtoisesti monet pintakinaasit 35 voivat yli-ilmentyä solun pinnalla, mistä on seurauksena t asiaankuulumattoman voimakas vaste heikolle signaalille.
• Solun sisällä on monia tasoja, joilla mutaatio tai yli- Ί ilmentyminen voi johtaa saman väärän signaalin syntymi- 114098 2 seen solussa, ja syöpään liittyy monia muunlaisia signaa-lipuutteita. Tämä keksintö koskee syöpiä, joita juuri kuvatut kolme mekanismia ohjaavat ja jotka liittyvät epidermisen kasvutekijäreseptorin (epidermal growth 5 factor receptor = EGFR) tyrosiinikinaasiperheen solu-pinnan reseptoreihin. Tämä perhe muodostuu EGF-resepto-rista (tunnetaan myös Erb-Bl:nä), Erb-B2-reseptorista ja sen konstitutiivisesti aktiivisesta onkoproteiinimutan-tista Neu, Erb-B3-reseptorista ja Erb-B4-reseptorista.
10 Lisäksi muita biologisia prosesseja, jotka etenevät re-septoreiden EGF-perheen jäsenten kautta, voidaan hoitaa jäljempänä kuvatuilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä.
EGFR:llä on sen kahtena kaikkein tärkeimpänä ligandina 15 epiderminen kasvutekijä (Epidermal Growth Factor = EGF) ja muutoskasvutekijä-alfa (Transforming Growth Factor alpha = TGFalfa). Näillä reseptoreilla näyttää olevan ainoastaan vähäisiä funktioita aikaihmisillä, mutta ne ovat selvästi mukana sairausprosessissa suuressa osassa 20 kaikkia syöpiä, erityisesti paksunsuolen syövässä ja rintasyövässä. Läheistä sukua olevilla Erb-B2-, Erb-B3- ja Erb-B4-reseptoreilla on pääligandeinaan Heregulins-perhe : : ja reseptorin yli-ilmentyminen ja mutaatio on selvästi : todettu pääasiallisena riskitekijänä huonon ennusteen 25 rintasyövässä. Lisäksi on todettu, että tämän reseptori-: perheen kaikki neljä jäsentä voivat muodostaa heterodi- ; meerisiä signaloivia komplekseja perheen muiden jäsenten kanssa, ja että tämä voi johtaa synergistiseen muutoska-pasiteettiin, jos pahanlaatuisessa kasvaimessa useampi 30 kuin yksi perheen jäsen on yli-ilmentynyt. Useamman kuin ‘i;; yhden perheen jäsenen yli-ilmentymisen on osoitettu ole- • * Τ'* van suhteellisen yleistä ihmisen pahanlaatuisissa kasvai- missä.
] . 35 Proliferatiiviseen ihosairauteen nimeltä psoriaasi ei , . vielä tällä hetkellä ole hyvää hoitokeinoa. Usein sitä ‘ ’ hoidetaan syöpälääkkeillä, kuten metotreksaatilla, joilla 114098 3 on hyvin vakavia sivuvaikutuksia ja jotka eivät ole kovin tehokkaita myrkyllisyyden rajoittaessa käytettyjä annoksia. Uskotaan, että TGFalfa on pääasiallinen kasvutekijä, jota muodostuu ylimäärin psoriaasissa, koska 50 %:lla 5 siirtogeenisiä hiiriä, joilla TGFalfa yli-ilmentyi, kehittyi psoriaasi. Tämä tuo mieleen, että EGFR-signali-soinnin hyvää inhibiittoria voitaisiin käyttää psoriaasi-lääkkeenä, edullisesti, mutta ei välttämättä, tooppisesti annostettuna.
10 EGF on munuaistiehytsolujen tehokas mitogeeni. Nelinkertainen lisääntyminen sekä EGF-virtsaerityksessä että EGF-mRNA:ssa on havaittu hiirillä, joilla on varhaisessa vaiheessa oleva streptotsoisiini-indusoitu diabetes. Lisäksi 15 EGFR:n lisääntynyt ilmentyminen on havaittu potilailla, joilla on proliferatiivinen munuaiskerästulehdus (Royc-haudhury et ai., Pathology 1993, 25, 327). Keksinnön mukaisten yhdisteiden pitäisi olla käyttökelpoisia hoidettaessa sekä proliferatiivista munuaiskerästulehdusta että 20 diabeteksen indusoimaa munuaissairautta.
Kroonisen haimatulehduksen on raportoitu korreloivan !,; : potilailla suurin lisäyksin sekä EGFRm että TGFalfan il- · mentymisessä (Koro et ai. Gut 1994, 34, 1468). Potilail- 25 la, joilla on todettu olevan sairauden vaikeampi muoto, josta on osoituksena haiman pään laajentuminen, havait-. tiin myös erb-B2-reseptorin yli-ilmentyminen (Friess et ai., Ann.Surg. 1994, 220, 183). Keksinnön mukaiset yhdisteet tulisi osoittaa käyttökelpoisiksi haimatulehdusten 30 hoidossa.
Blastosyyttien kypsyminen, blastosyyttien implantaatio ; kohdun limakalvoon ja muut peri-implantaatiotapahtumat ; ovat prosesseja, joissa kohdun kudokset tuottavat EGFrää 35 ja TGFalfaa (Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, ’ 1992, 44, 939) ja niillä on EGFRrn kohonneet pitoisuudet • * (Brown et ai., Endocrinology, 1989, 124, 2882) ja ne 114098 4 voidaan hyvin indusoida tuottamaan hepariini-sitoutuvaa EGF:ää kehittyvän, mutta ei kypsän blastosyytin läheisyyden avulla (Das et ai. Development, 1994, 120, 1071). Blastosyytillä on puolestaan melko korkea TGFalfan ja 5 EGFR:n ilmentyminen (Adamson, Mol.Reprod.Dev., 1990, 27,16). Leuanalussylkirauhasten, jotka ovat EGF-erityksen pääasiallinen kohta ruumiissa, kirurginen poistaminen ja hoito anti-EGFR-monoklonaalisilla vasta-aineilla molemmat suuresti alentavat hiirten hedelmällisyyttä (Tsutsumi et 10 ai., J.Endocrinology, 1993, 138, 437) alentamalla onnistunutta blastosyytti-implantaatiota. Tästä johtuen keksinnön mukaisilla yhdisteillä tulisi osoittaa olevan käyttökelpoiset ehkäisyominaisuudet.
15 PCT-patenttihakemukset nro WO92/07844, joka on julkaistu toukokuun 14. 1992, ja nro W092/14716, joka on julkaistu syyskuun 3. 1992, kuvaavat 2,4-diaminokinatsoliinin kemoterapeuttisten aineiden tehostajina syövän hoidossa.
20 Julkaistu PCT-hakemus nro WO92/20642, joka on julkaistu marraskuun 26. 1992, koskee bismono- ja bisyklisiä aryy-li- ja heteroaryyliyhdisteitä, jotka inhiboivat EGF-ja/tai PDGF-reseptorityrosiinikinaasia.
* t , « : 25 Keksinnön kohteena on kuvata trisyklisiä pyrimidiinijoh- dannaisia, erityisesti fuusioituja heterosyklisiä pyrimi-. diinijohdannaisia, EGF-, Erb-B2- ja Erb-B4-reseptority- rosiinikinaasien inhibiittoreina.
* · * 30 Edelleen keksinnön kohteena on kuvata trisyklisiä pyrimi-diinijohdannaisia, erityisesti fuusioituja heterosyklisiä pyrimidiini johdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia pie-;"i nillä annoksilla EGF-indusoitujen mitogeenien inhibiitto- reina. Tästä johtuu edelleen keksinnön kohde: yhdisteet, ‘ . 35 joilla on äärimmäisen alhainen sytotoksisuus.
114098 5
Keksinnön kohteena on edelleen kuvata trisyklisiä pyrimi-diinijohdannaisia, erityisesti fuusioituja heterosyklisiä pyrimidiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia kasvaimien pysäyttämisessä, erityisesti rintasyöpien, joissa ' 5 EGFR-perheen jäsenet voimakkaasti ohjaavat mitogeneesia.
Keksinnön kohteena on edelleen kuvata trisyklisiä pyrimidiinijohdannaisia, erityisesti fuusioituja·heterosyklisiä pyrimidiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia kroo-10 nisessa terapiassa EGF-indusoitujen vasteiden inhibiittoreina .
Keksinnön kohteena on edelleen kuvata trisyklisiä pyrimidiinijohdannaisia, erityisesti fuusioituja heterosyklisiä 15 pyrimidiinijohdannaisia, jotka ovat käyttökelpoisia terapeuttisina aineina proliferatiivisia liikakasvusairauksia vastaan, joita ovat, näihin rajoittumatta, niveltulehduksessa synovial pannus invasion, verisuonten uudelleen ahtautuminen ja verisuonten kehittyminen (angiogenesis).
20 Näillä aineilla on lisäksi käyttöä haimatulehduksissa ja munuaissairaudessa sekä ehkäisyssä.
· Tässä kuvataan pyrimidiinijohdannaisia, jotka pystyvät : inhiboimaan epidermisen kasvutekijän ja joilla on seuraa- 25 va kaava: •yi Rt Rl M.’ pj X ('HfenyylitR,). pg pg X ^Sfenyyli(R,).
30 βΛΛΛΛ*.
..,: i ! i ,···. Ri R7 Re * · » I t : jossa: Y ja Z ovat N, O tai S; 35 A, B, D ja E voivat kaikki olla hiili, tai korkein- ‘ ; taan kaksi niistä voi olla typpi, jonka johdosta jäljelle jäävien atomien täytyy olla hiili, tai mitkä tahansa kak- 7 6 114098 si vierekkäistä asemaa A-E:ssä voivat olla yksi hetero-atomi, N tai S, muodostaen viisijäsenisen fuusioidun renkaan, jolloin toisen kahdesta jäljelle jäävästä atomista täytyy olla hiili, ja toinen voi olla joko hiili 5 tai typpi; X = NH; R1 = H tai C1-C4-alkyyli ; n = 0, 1 tai 2; jos n = 2, R1 voi olla muista riippumatta H tai 0^-10 C4-alkyyli jommassa kummassa yhteenliittävässä hiiliatomissa ja sekä R- että S-stereokeskukset jommassa kummassa linkkerissä kuuluvat keksintöön; R2 on halogeeni, ja m = 0-3, jossa kaavassa Ar on fenyyli, 15 R3, R4, R5 ja R6 ovat H, alempialkyyli (1-4 hiiliato mia) , alempialkoksi (1-4 hiiliatomia), amino tai alempi-alkyyliamino, R1 ja R8 voivat olla toisistaan riippumatta tilanteen mukaan H tai alempialkyyli (1-4 hiiliatomia) tai di-C^-C^-20 alkyyliamino-C1-C4-alkyyli ; R10 on H tai amino; jos mikä tahansa substituenteista R1, R2, R3 tai R4 : ; sisältää kiraalisia keskuksia tai jos R1 luo kiraalisia » e i, · keskuksia yhteenliittävissä atomeissa, silloin niiden : 25 kaikki stereoisomeerit sekä erikseen että raseemisina ja/tai diastereoisomeerisina seoksina kuuluvat keksin-: töön; ,Ί·. tai sen farmaseuttinen suola tai hydraatti.
30 Lyhyt kuvaus piirustuksista KUVA 2 on esimerkkien 6 (ei keksinnön mukainen : yhdiste) ja 17 vaikutus EGF-reseptoriautofosforylaatioon A431 ihmisen epidermisessä syövässä.
» * 35 114098 7 KUVA 5 on esimerkin 15 vaikutus EGF-reseptoriauto-fosforylaatioon A431 ihmisen epidermisessä syövässä.
KUVA 6 on esimerkin 25 vaikutus EGF-reseptoriauto-5 fosforylaatioon A431 ihmisen epidermisessä syövässä.
KUVA 7 on esimerkin 28 vaikutus EGF-reseptoriauto-fosforylaatioon A431 ihmisen epidermisessä syövässä.
10 KUVA 8 on esimerkin 29 vaikutus EGF-reseptoriauto- fosforylaatioon A431 ihmisen epidermisessä syövässä.
KUVA 9 on esimerkkien 6 (ei keksinnön mukainen yhdiste) ja 17 vaikutus MDA-MB-468 ihmisen rintasyövän 15 pehmeään agarpesäkemuodostukseen.
Käytetty nimistö ja numerointi 4 6 5 NH —R 1 3 c B d A I a , 8 C TT b ^ : !·! 9 10 1 25 Triheteroaromaattiset :‘v,i systeemit t t ♦ 1 i »
Nimistö: Keksinnön mukaiset trisyklit ovat nimeltään pyrimidiinijohdannaisia, joko liittyneenä bisykliseen 30 keskukseen, kuten indoliin tai bentsotiofeeniin, tai kahteen erilliseen monosykliseen heterosykliin, kuten pyridotiofeeniin. Näissä tapauksissa ensimmäinen rengas, '!"! joka mainitaan, on aina se, joka on etäisempi pyrimi- diinirenkaaseen nähden.
35
Rengasfuusioiden numerot: Systeemeillä, joissa on kolme · fuusioitua heteroaromaattista rengasta, pyrimidiinirengas 114098 8 (A) valitaan aina perussysteemiksi ja se on d-fuusioitu renkaaseen B, joka on merkitty kirjaimin vastapäivään. Keskellä oleva B-rengas on numeroitu 1-5/6, lähtien heteroatomista ja kulkien ensin B/C-renkaan sidoksen 5 kautta ja sen jälkeen B/A-renkaan sidoksen kautta. Se voidaan numeroida joko myötäpäivään, kun heteroatomi on alhaalla, tai vastapäivään, kun heteroatomi on ylhäällä (kuten edellä olevassa kuvassa), ja rengasfuusionume-rointi on esitetty numeroidulla sillanpääatomilla, joka 10 ensimmäisenä kohtaa pyrimidiinirenkaan kirjainten myötäpäivään kulkevan virran. C-rengas numeroidaan l'-5'/6' alkaen korkeimman prioriteetin heteroatomista kohti alemman prioriteetin heteroatomeja, jos niitä esiintyy, ja jos muita heteroatomeja ei ole, suuntaan, joka tuottaa 15 alhaisimman numeroinnin rengassidokselle. Ensimmäinen C-rengasfuusionumero on sillanpääatomin, jolla on alhaisin numero B-renkaan numerointisysteemissä. Sulkumerkkien ensimmäisessä osassa annetaan B/C-sillanpääatomien C-rengasnumerot, kaksoispisteen jälkeen B-renkaan numerot 20 samoille atomeille. Sulkumerkkien toinen erä sisältää B-renkaan numerot A/B-sillanpääatomeille, väliviivan jälkeen jaettu sidos A-renkaan kirjainsysteemissä. Näin ·,, · ollen edellä olevassa esimerkissä on kuvattu [5' ,4' :2,3] - : [5,6-d]-trisyklinen systeemi.
:Y: 25 t 1 : Substituenttien numerointi: Kaikissa esimerkeissä nume-
» | I
. rointi aloitetaan alhaalla olevasta pyrimidiinin A-ren- kaan typestä, joka on 1, ja sen jälkeen kaikki ei-sillan-pääatomit lasketaan vastapäiväiseen suuntaan tästä pis-30 teestä, kuten edellä kuvattiin 6,6,6-systeemille numeroilla.
39. Keksinnön eräässä edullisessa muodossa n = 0 ’ > 35 tai 1, A-E ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on rikki, X
= NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti subs- 114098 9 tituoitu, ja Rs-R8 ovat tilanteen mukaan vety. Sopiva rengasrakenne on: 40. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 10 tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat yhdessä happi, jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on rikki, X = NH, Ar on bentseeni-rengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety.
15 41. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat yhdessä rikki, jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on rikki, X = NH, Ar on bentseeni- 20 rengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety.
* t .* 42. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 j tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat on typpi, : : : 25 jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on rikki, X = NH, Ar on bentseenirengas, » · ; joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilan- teen mukaan vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
30 43. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 *”’ tai 1, A ja B yhdessä ovat happi ja E on typpi, tai D ja ·;· : E yhdessä ovat happi ja A on typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on rikki, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah-‘, 35 dollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety.
114098 10 44. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat rikki ja E on typpi, tai D ja E yhdessä ovat rikki ja A on typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on rikki, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah- 5 dollisesti substituoitu, ja Rs-R8 ovat tilanteen mukaan vety. Sopiva rengasrakenne on: 45. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0, A ja B yhdessä ja E ovat typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on 15 rikki, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja Rs-R8 ovat tilanteen mukaan vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
20 46. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat happi ja D on typpi, tai D ja E yhdessä ovat happi ja B on typpi, toinen ryhmistä Y ja : Z on rikki, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah-
• I
: dollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan 25 vety tai alempialkyyli.
• · ; 47. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat rikki ja D on typpi, tai D ja E yhdessä ovat rikki ja B on typpi, toinen ryhmistä Y ja 30 Z on rikki, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah-dollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan •y' vety tai alempialkyyli.
48. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 35 tai 1, A ja B yhdessä ja D ovat typpi, tai D ja E yhdessä , ja B ovat typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on rikki, X = NH, *· · Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoi- 114098 11 tu, ja Rs-R8 ovat tilanteen mukaan vety tai alempialkyyli.
49. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, yksi ryhmistä A, B, D ja E on typpi, jäljelle 5 jäävät kolme ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on rikki, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety.
50. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 10 tai 1, A-E ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, X
= NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja Rs-R8 ovat vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
15 51. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat yhdessä happi, jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat 20 tilanteen mukaan vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
: · 52. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 ; : tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat yhdessä ,* 25 rikki, jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, : : toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, Ar on bentseenirengas, : joka on mahdollisesti substituoitu, ja Rs-R8 ovat tilan- teen mukaan vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
30 ‘M 53. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 *; tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat yhdessä ’ typpi, jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, : toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, X = NH, Ar on bentseeni- ‘: 35 rengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
114098 12 54. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat happi ja E on typpi, tai D ja E yhdessä ovat happi ja A on typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah-5 dollisesti substituoitu, ja Rs-R8 ovat tilanteen mukaan vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä. Sopiva rengasrakenne on:
h T
ίώφι 15 55. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat rikki ja E on typpi, tai D ja E yhdessä ovat rikki ja A on typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan 20 vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
: : 56. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0, ;, · A ja B yhdessä ja E ovat typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on : ; 25 typpi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdolli- sesti substituoitu, ja Rs-R8 ovat tilanteen mukaan vety ; tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
30 57. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat happi ja D on typpi, tai D ja ’’ E yhdessä ovat happi ja B on typpi, toinen ryhmistä Y ja :*i Z on typpi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah- dollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan . 35 vety tai alempialkyyli.
114098 13 58. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat rikki ja D on typpi, tai D ja E yhdessä ovat rikki ja B on typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah- 5 dollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety tai alempialkyyli.
59. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ja D ovat typpi, tai D ja E yhdessä 10 ja B ovat typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, X = NH,
Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety tai alempialkyyli.
60. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 15 tai 1, yksi ryhmistä A, B, D ja E on typpi, jäljelle jäävät kolme ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on typpi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety.
20 61. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A-E ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti subs- • tituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety. Sopiva • rengasrakenne on: ; 25 o r i 30 62. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 ;· · tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat yhdessä happi, jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, ' , 35 toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar on bentseeni rengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja Rs-R8 ovat : tilanteen mukaan vety.
14 114098 63. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat yhdessä rikki, jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar on bentseeni- 5 rengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety.
64. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, toinen pareista A ja B tai D ja E ovat on typpi, 10 jäljelle jäävässä parissa molemmat ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
15 65. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat happi ja E on typpi, tai D ja E yhdessä ovat happi ja A on typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah- 20 dollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety.
: 66. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 • tai 1, A ja B yhdessä ovat rikki ja E on typpi, tai D ja . : 25 E yhdessä ovat rikki ja A on typpi, toinen ryhmistä Y ja ·.· Z on happi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mah- dollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan . ; . vety. Sopiva rengasrakenne on: ” . r-ou.
: φύή n— 35 114098 15 67. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0, A ja B yhdessä ja E ovat typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja Rs-R8 ovat tilanteen mukaan vety 5 tai mahdollisesti alempialkyyli, jos substituentti on typessä.
68. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat happi ja D on typpi, tai D ja 10 E yhdessä ovat happi ja B on typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety tai alempialkyyli.
15 69. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 tai 1, A ja B yhdessä ovat rikki ja D on typpi, tai D ja E yhdessä ovat rikki ja B on typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan 20 vety tai alempialkyyli.
70. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 : tai 1, A ja B yhdessä ja D ovat typpi, tai D ja E yhdessä i B ovat typpi, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X = NH, Ar i 25 on bentseenirengas, joka on mahdollisesti substituoitu, : : ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety tai alempialkyyli.
. 71. Keksinnön toisessa edullisessa muodossa n = 0 * » ·
tai 1, yksi ryhmistä A, B, D ja E on typpi, jäljelle jää-_ 30 vät kolme ovat hiili, toinen ryhmistä Y ja Z on happi, X
‘ ‘ = NH, Ar on bentseenirengas, joka on mahdollisesti subs- tituoitu, ja R5-R8 ovat tilanteen mukaan vety.
; Keksinnön kaikkein edullisimpia muotoja ; ; 35
12. Keksinnön eräs kaikkein edullisin muoto on sei-lainen, jossa A-E ovat kaikki hiili, Z on rikki, n = 0, X
16 114098 = NH, Ar on fenyyli, R2 on meta-bromi, m = 1 ja R3-Rs ovat kaikki vety.
13. Keksinnön eräs kaikkein edullisin muoto on sel-5 lainen, jossa A-E ovat kaikki hiili, Z on rikki, n = 0, X
= NH, Ar on fenyyli, R2 on meta-bromi, m = 1 ja R5 on nitro, R3, R4 ja R6 ovat kaikki vety.
14. Keksinnön eräs kaikkein edullisin muoto on sello lainen, jossa A-E ovat kaikki hiili, Z on rikki, n = 0, X
= NH, Ar on fenyyli, R2 on meta-bromi, m = 1 ja R5 on amino, R3, R4 ja R6 ovat kaikki vety.
15. Keksinnön eräs kaikkein edullisin muoto on sel-15 lainen, jossa A-E ovat kaikki hiili, Z on rikki, n = 0, X
= NH, Ar on fenyyli, R2 on meta-bromi, m = 1 ja R6 on metoksi ja R3-R5 ovat kaikki vety.
16. Keksinnön eräs kaikkein edullisin muoto on sel-20 lainen, jossa A on typpi, D ja E yhdessä ja Z ovat rikki, n = 0, X = NH, Ar on fenyyli, R2 on meta-bromi, m = 1 ja R3 on vety.
' 17. Keksinnön eräs kaikkein edullisin muoto on sei- * - *
: i 25 lainen, jossa A-E ovat kaikki hiili, Z on typpi, n = 0, X
:*·,* = NH, Ar on fenyyli, R2 on meta-bromi, m = 1 ja R3-R6 ja R8 • · . ovat kaikki vety.
• > · * » * 18. Keksinnön eräs kaikkein edullisin muoto on sel-30 lainen, jossa A-E ovat kaikki hiili, Y on typpi, n = 0, X = NH, Ar on fenyyli, R2 on meta-bromi, m = 1 ja R3-R6 ja R8 ovat kaikki vety.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan monien vaihto- , 35 ehtoisten reaktiosarjojen mukaisesti.
5 t 114098 17
Oletetaan, että kaavan I mukaisessa trisyklisessä rakenteessa A-E-ryhmät sisältävä rengas on aromaattinen. "Aromaattisella" tarkoitetaan, että renkaan kaikki jäsenet jakavat elektronit ja renkaan jäsenten kesken on re-5 sonanssi.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusreitit
Kaavio 15 - Edullisen ryhmän 39 synteesi, [3,2-d]-isomee-10 ri 2-fluoribentsonitriili tai sen sopivasti substituoitu johdannainen käsitellään etyylitioglykolaatilla ja emäksellä dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa, saadaan etyyli -3-aminobentsotiofeeni-2-karboksylaattij ohdannai-15 nen. Tämä syklisoidaan halutuksi bentsotienopyrimidoniksi formamidilla ja karbonyyli korvataan kloorilla käyttäen standardimenetelmiä ja kloridi korvataan sopivalla amiinilla haluttujen yhdisteiden tai prekursoreiden, jotka voidaan helposti muuttaa halutuiksi yhdisteiksi, saarni-20 seksi.
Kaavio 16 - Edullisen ryhmän 39 synteesi, [3,2-d]-isomee- • I * M i ri ·,: Kaaviossa 15 kuvatun reaktion muunnoksessa sopivasti ' 25 substituoidun fluoribentseenin orto-aseman litiointia :'· : fluoriatomiksi seuraa karbonylaatio. Aldehydi muutetaan ; ; ; sopivaksi 2-fluoribentsonitriilijohdannaiseksi oksiimi- . ;. muodostuksella ja dehydraatiolla. Vaihtoehtoisesti alku peräinen anioni voidaan karboksyloida ja muodostunut 30 happo voidaan muuttaa amidin kautta halutuksi nitriilik-si. Sen jälkeen tämä saatetaan reagoimaan kaaviossa 15 kuvatun jakson mukaisesti johdannaisten valmistamiseksi, : joita ei voitaisi saada 2-fluoribentsonitriilin substi- : tuutiolla.
; . 35 114098 18
Kaavio 17 - Edullisen ryhmän 39 synteesi, [2,3-d]- isomeeri
Kaupallisesti saatavissa oleva 4,6-diklooripyrimidiini voidaan korvata yksinkertaisesti 2-bromibentseenitiolaa-5 tiliä diaryylisulfidin saamiseksi. Tämä yhdiste voidaan metalloida pyrimidiinirenkaan 5-asemassa LDA:lla ja reaktio sammutetaan Me3SnCl:llä halostannaanin muodostamiseksi. Tämä halostannaani Stille-kytketään molekyylin-sisäisesti halutun 4-klooribentsotieno[2,3-d]pyrimidiinin 10 saamiseksi, josta kloori voidaan korvata halutun tuotteen valmistamiseksi.
Kaavio 18 - Edullisen ryhmän 41 synteesi, [3^2^2,31-[4,5 -d] - isomeeri 15 3-bromitiofeenissa suoritetaan halogeeni-metallivaihto eetterissä alhaisessa lämpötilassa, jonka jälkeen käsitellään rikillä ja sen jälkeen metyylibromiasetaatilla, saadaan metyyli(tien-3-yylitio)asetaatti. Vilsmeirin formylaatio, jossa käytetään N-metyyliformanilidia, tuo 20 2-formyyliryhmän tienyylirenkaaseen indusoimatta aldoli-syklisointia. Aldehydin reaktio oksiimiksi, jota seuraa mesyylikloridi/NEt3-dehydraatio, tuottaa vastaavan nit-: riilin, joka syklisoituu metyyli-3-aminotieno [3,2-b] tio- ·,; · feeni-2-karboksylaatiksi kuumennettaessa 100 °C:seen I i : : : 2 5 DMSO:ssa yhdessä NEt3:n kanssa. Pyrimidonin fuusio suori- tetaan formamidilla tai sitä vastaavalla ja 4-ketosubsti-: tuentti aktivoidaan ja korvataan tavalliseen tapaan haluttujen tuotteiden saamiseksi.
3 0 Kaavio 19 - Edullisen ryhmän 41 synteesi, [2^3^2,3] [5,4- d]-isomeeri 1 t ' ; 1 1 3-bromitiofeenin metallointi LDA:lla tapahtuu 2-asemassa.
' : Tämän anionin sammuttaminen suoritetaan 1 ekvivalentilla rikkiä, jonka jälkeen käyttämällä 4,6-diklooripyrimidii-35 niä 1 ekvivalentti, saadaan tienopyrimidosulfidi. Selek- , tiivinen metallointi LDA:lla pyrimidiinirenkaan 5-asemas- sa, jota seutaa stannylointi, tuottaa prekursorin Stille- 114098 19 kytkentään. Kytkennän jälkeen 4-kloori korvataan sopivalla amiinilla halutun tuotteen saamiseksi.
Kaavio 20 - Edullisen ryhmän 44 synteesi, [4',5':2,3] [4,5-5 d]-isomeeri
Tiatsolidiini-2,4-dionin reaktio P0Cl3:n ja DMF:n kanssa tuottaa 2,4-diklooritiatsoli-5-karbaldehydin. Aldehydi suojataan asetaalina, jonka jälkeen 2-kloori poistetaan selektiivisesti halogeeni-metalli-vaihdolla ja hydrolyy-10 sillä. Aldehydi hapetetaan vastaavaksi nitriiliksi oksii-mimuodostuksella ja dehydraatiolla ja käsittelemällä 4-kloori-5-syanotiatsoli tuoreella 2-merkaptoasetamidilla emäksissä olosuhteissa, saadaan 6-aminotieno[2,3-d]tiat-soli-5-karboksamidin. Tämä voidaan syklisoida trisykliksi 15 etyyliortoformiaatilla ja karbonyyli korvataan POCl3:lla tavalliseen tapaan, jonka jälkeen kloridi korvataan sopivalla amiinilla halutun tuotteen saamiseksi.
Kaavio 21 - Edullisen ryhmän 45 synteesi, [4',5':2,3] [4,5-20 d]-isomeeri 1,N-bentsyyli-4,5-dibromi-imidatsoli litioidaan butyyli-litiumilla ja formyloidaan DMF:llä. Bromialdehydin reak-: tio etyylitioglykolaatin ja emäksen kanssa DMSOrssa joh- « taa haluttuun aminotienoimidatsoliin. Tämä puolestaan ::: 25 taas syklisoidaan formamidin tai sitä vastaavan kanssa ja trisyklinen pyrimidoni kloorataan 4-asemassa ja korvataan ; sopivalla amiinilla halutun tuotteen saamiseksi.
Kaavio 22 - Edullisen ryhmän 49 synteesi, [2 1,31 : 2 : 3 3 [4,5-30 d]-isomeeri ;;; 2-kloorinikotiininitriilin reaktio metyylitioglykolaatin kanssa tuottaa metyyli-3-aminopyrido [2,3-d] tiofeeni-2-“,'Ί karboksylaatin. Pyrimidoni renkaan fuusio formamidin kans- sa tuottaa vastaavan pyrridotioenopyrimidonin, joka sen 35 jälkeen voidaan kloorata karbonyylissä ja korvata sopi-’ ’ villa amiineilla tavanomaiseen tapaan haluttujen yhdis- : teiden saamiseksi.
114098 20
Kaavio 23 - Edullisen ryhmän 50 synteesi, [3,2-d]- isomeeri
Sopivasti substituoitu antranilonitriilijohdannainen N-alkyloidaan etyylibromiasetaatilla ja pyrrolirengas 5 suljetaan käsittelemällä näin saatu tuote K0Buc:llä etyy-li-3-aminoindoli-2-karboksylaatin saamiseksi. Pyrimi-donirengas fuusioidaan tähän formamidilla ja karbonyyli muutetaan kloridiksi POCl3:lla. Kloorin korvaaminen sopivalla amiinilla tuottaa halutun yhdisteen.
10
Kaavio 24 - Edullisen ryhmän 50 synteesi, [2,3-d]-isomeeri 2- fluorinitrobentseenin fluoridi korvataan metyylisyano-asetaatista ja KOBufc: stä saadulla anionilla. Nitroryhmän 15 lievä pelkistyminen aminoksi tapahtuu pyrrolirenkaan sulkeutuessa spontaanisti, saadaan etyyli-2-aminoindoli- 3- karboksylaatti. Pyrimidonirengas fuusioidaan tähän formamidilla ja karbonyyli muutetaan kloridiksi POCl3:lla. Kloorin korvaaminen sopivalla amiinilla tuottaa halutun 20 yhdisteen.
Kaavio 25 - Edullisen ryhmän 61 synteesi, [3,2-d]-isomee-;,: : ri ·,; * 2-syanofenolin O-alkylointi metyylibromiasetaatilla, jota : : 25 seuraa käsittely vahvalla emäksellä, tuottaa etyyli-3- aminobentsofuraani-2-karboksylaatin. Pyrimidonirengas ; fuusioidaan tähän formamidilla ja karbonyyli muutetaan .·; . kloridiksi Vilsmeir-reagenssilla. Korvaamalla kloori * · * sopivalla sopivalla amiinilla saadaan haluttu yhdiste.
30 ’;;; Biologia Nämä yhdisteet ovat tehokkaita ja selektiivisiä ihmisen ;·'! EGF-reseptorityrosiinikinaasin ja EGF-reseptoriperheen muiden jäsenien, mm. ERB-B2-, ERB-B3- ja ERB-B4-resepto-' . 35 rikinaasien, inhibiittoreita ja ne ovat käyttökelpoisia * proliferatiivisten sairauksien hoitamiseksi imettäväisil- ; lä. Nämä inhibiittorit estävät mitogeneesin soluissa, 114098 21 joissa mitogeneesia ohjaa tämän reseptorikinaasiperheen yksi tai useampi jäsen. Tähän voi sisältyä normaalisolu-ja, joissa halutaan estää mitogeneesi, kuten esimerkkinä solut, joita tämän kinaasiperheen yli-ilmentyminen tai 5 mutaatio muuttavat, kuten esimerkiksi huonon ennusteen omaavassa rintasyövässä, jossa solutransformaation päätekijä on EGFR:n, ERB-B2:n ja ERB-B3:n yli -ilmentyminen tai ERB-B2:n mutaatio onkoproteiini NEU:ksi. Koska edulliset yhdisteet eivät ole kovin myrkyllisiä eikä niillä näytä 10 olevan tehokkaita kasvua inhiboivia ominaisuuksia, johtuen niiden korkeasta spesifisyydestä EGFR-kinaasiperheen inhibitiota kohtaan, niillä pitäisi olla paljon puhtaampi myrkyllisyysprofiili kuin useimmilla syöpälääkkeillä ja antiproliferatiivisilla lääkkeillä. Niiden hyvin erilai-15 nen vaikutustapa nykyisiin syöpälääkkeisiin verrattuna tekisi mahdolliseksi niiden käytön monilääketerapioissa, joissa on odotettavissa synergismiä saatavissa olevien aineiden kanssa.
20 Keksinnön mukaisten yhdisteiden on osoitettu olevan EGF-reseptorityrosiinikinaasin hyvin tehokkaita reversiibele-jä inhibiittoreita, niiden sitoutuessa korkealla affini-'·: : teetilla kinaasin adenosiinitrifosfaatin (ATP) sitoutu- : miskohtaan. Näillä yhdisteillä on tehokkaat ICS0-arvot, V/ 25 jotka vaihtelevat 10 mikromoolista 50 pikomooliin entsyy-ί *.! min tyrosiinikinaasiaktiivisuudelle, perustuen kokeeseen, : jossa tutkitaan proteiinin PLCgammal fosforylaatiokohdas- .'j·. ta johdetun peptidin, joka on tunnettu EGFR-fosforylaa- tiosubstraatti, fosforyloitumista. Tämä tulos on esitetty 3 0 taulukossa 1.
;' Biologiset tulokset ·": Aineet ja menetelmät : Epidermisen kasvutekijäreseptorityrosiinikinaasin puhdis- '. 35 taminen - Ihmisen EGF-reseptorityrosiinikinaasi eristet- , . tiin A431 ihmisen epidermisistä syöpäsoluista, jotka yli- ' · ilmentävät EGF-reseptoria, seuraavilla menetelmillä. So- 114098 22 luja kasvatettiin rullapulloissa alustassa, jossa oli 50 % Delbuco's Modified Eagle- ja 50 % HAM F-12-ravintoalus-ta (Gibco), joka sisälsi 10 % vasikan sikiöseerumia. Noin 109 solua lysoitiin kahdessa tilavuudessa puskuria, joka 5 sisälsi 20 mM 2-(4N-[2-hydroksietyyli]piperatsin-l-yyli)-etaanisulfonihappoa (Hepes), pH 7,4, 5 mM eteeniglykoli-bis(2-aminoetyylieetteri)-N,N,N',N'-tetraetikkahappoa, 1 % Triton X-100:aa, 10 % glyserolia, 0,1 mM natrium-orto-vanadaattia, 5 mM natriumfluoridia, 4 mM pyrofosfaattia, 10 4 mM bentsamidia, 1 mM ditiotreitolia, 80 Mg/ml aproti- niinia, 40 μg/ml leupeptiinia ja 1 mM fenyylimetyylisul-fonyylifluoridia. Sentrifugoitiin 25000 x g 10 minuuttia, jonka jälkeen supernatanttia tasapainotettiin 2 tuntia 4 °C:ssa 10 ml:n kanssa vehnänalkioagglutiniinisefaroosia, 15 jota oli aikaisemmin tasapainotettu 50 mM:n Hepes'iä, 10 %:n glyserolia, 0,1 %:n Triton X-100 ja 150 mM:n NaClrää, pH 7,5 (tasapainotuspuskuri), kanssa. Kontaminoituneet proteiinit pestiin hartsista 1 M NaCl:llä tasapainotus-puskurissa ja entsyymi eluoitiin 0,5 M N-asetyyli-l-D-20 glukoosiamiinilla tasapainotuspuskurissa, jonka jälkeen 1 mM urealla. Entsyymi eluoitiin 0,1 mg/ml:lla EGF:ää.
Reseptorin todettiin olevan homogeeninen kun sitä testat- 1 * * ' : · tiin Coomassie-sinisellä värjätyllä polyakryyliami- dielektroforeesigeelillä.
V; 2 5 TC50-arvojen määritys - entsyymikokeet IC50-määrityksiä ; : ; varten suoritettiin kokonaistilavuudessa 0,1 ml, joka sisälsi 25 mM Hepes'iä, pH 7,4, 5 mM MgCl2:ta, 2 mM MnCl2:ta, 50 μιτι natriumvanadaattia, 5-10 ng EGF-resepto-30 rityrosiinikinaasia, 200 μΜ peptidisubstraattia (Ac-Lys-; ’ His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val -NH2, ·;·’ joka saadaan aminohaposta Tyr472 , jonka on todettu olevan : yksi PLC (fosfolipaasiC)-gamma l:n neljästä tyrosiinista, : jotka EGF-reseptorityrosiinikinaasi fosforyloi [Wahl, ’ , 35 M.I., Nishibe, S., Kim, J.W., Kim, H., Rhee, S.G., Car- ! [ penter, G., J.Biol.Chem., (1990), 265, 3944-3948] ja peptidit, jotka saadaan tätä kohtaa ympäröivästä entsyy- 114098 23 misekvenssistä, ovat erinomaisia substraatteja entsyymille) , 10 μΜ ATPrtä, joka sisältää 1 /xCi [32P]ATP:tä ja in-kuboitiin 10 minuuttia huoneenlämmössä. Reaktio päätettiin lisäämällä 2 ml 75 mM fosforihappoa ja valutettiin 5 läpi 2,5 cm:n fosfoselluloosasuodatusdisketistä peptidin sitomiseksi. Suodatin pestiin viisi kertaa 75 mM fosfori-hapolla ja laitettiin ampulliin yhdessä 5 ml:n kanssa tuikelaskentanestettä (Ready gel Beckman).
10 Taulukko 1 EGF-reseptorityrosiinikinaasi-inhibitio
Esimerkki # EGFR:n IC50 _13__191 nM_ _14__538 nM_ _15__1,8 nM_ _16__12,3 nM_ _17__270 pM_ _18__36 % @ 10 nM_ _19__4 0 nM_ / _20__1,3 μΜ_ .’’ _21__732 nM_ _22__2,11 μΜ_ _23__460 nM_ _24__419 nM_ _25__72 nM_ .;, _26__132 nM_ ’ ', _27__264 nM_ _28__31 nM_ [ ' _29__732 nM_ _30__4,1 μΜ_ _31__22 0 nM_ :.‘ i _32__160 nM_ 114098 24 _33__4,3 μΜ_ _34__740 ηΜ_
Solut
Swiss 3Τ3 hiiren fibroblastit, A431 ihmisen epidermiset syöpäsolut ja rintasyövät MCF-7 (Michigan Cancer Foundation ihmisen nisäsyöpäsolut), SK-BR-3 (ihmisen nisä-5 syöpäsolut), MDA-MB-231 ja MDA-MB-468 (ihmisen nisäsyöpäsolut) saatiin American Type Culture Collection1ista, Rockville, Maryland ja niitä pidettiin yksisolukerroksina dMEMrssä (Dulbecco's modified eagle medium)/F12, 50:50 (Gibco/RBL), joka sisälsi 10 % naudan sikiöseerumia. II-10 mastetun alustan saamiseksi MDA-MB-231-soluja kasvatettiin konfluenteiksi 850 ml:n rullapullossa ja alustasta korvattiin 50 ml seerumivapaalla alustalla. 3 päivän kuluttua ilmastettu alusta poistettiin, jäädytettiin erissä ja käytettiin Heregulin-lähteenä erbB-2:n, 3:n, 15 4:n stimuloimiseksi.
Vasta-aineet
Monoklonaaliset vasta-aineet fosfotyrosiinille saatiin Upstate Biotechnology, Inc.:ltä, Lake Placid, NY. Anti-: 20 EGF-reseptorivasta-aineet saatiin Oncogene Science'lta, * Uniondale, NY.
:"*.: Immunosaostus ja Western Blot ; Solut kasvatettiin 100 %:n konfluenssiin 100 mm:n Petri- 25 maljoilla (Corning) . Sen jälkeen, kun soluja oli käsitelty 5 minuuttia joko EGF:llä (epiderminen kasvutekijä), PDGF:llä tai bFGF:llä (emäksinen fibrolastikasvutekijä) (20 ng/ml) tai 1 ml :11a MDA-MB-231-solujen ilmastettua ·>' kasvatusalustaa, kasvatusalusta poistettiin ja yksisolu- ;··; 30 kerros kaavittiin 1 ml:aan jääkylmää liuotuspuskuria (50 mM Hepes, pH 7,5, 150 mM NaCl, 10 % glyseroli, 1 % triton ‘, X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 10 mM natriumpyrofosfaatti, 30 mM p-nitrofenyylifosfaatti, 1 mM ortovanadaatti, 50 mM : natriumfluoridis, 1 mM fenyylimetyylisulfonyylifluoridi, 114098 25 35 10 μg/ml aprotiniini ja 10 μ9/ιη1 leupeptiini) . Lysaatti siirrettiin mikrofugiputkeen (pieni sentrifugi, johon käyvät 1-2 ml:n muoviset sentrifugiputket), annettiin olla jään päällä 15 minuuttia ja sentrifugoitiin 5 minuuttia 10000 x g. Supernatantti siirrettiin puhtaaseen 40 mikrofuugiputkeen ja suunniteltuihin näytteisiin lisättiin 5 μg vasta-ainetta. Putkia pyöritettiin 2 tuntia 4 °C:ssa, jonka jälkeen lisättiin 25 μΐ proteiini A sefa-roosia ja sen jälkeen pyörittämistä jatkettiin ainakin 2 tuntia lisää. Proteiini A sefaroosi pestiin 5 kertaa 50 45 mMrisella Hepes'illä, pH 7,5, 150 mM:isella NaCl.-llä, 10%:isella glyserolilla ja 0,02%:isella natriumatsidilla. Sakat suspendoitiin uudestaan 30 μΙ-.ΆΆη Laemmli-puskuria (Laemmli, NATURE, Voi. 727, s. 680-685, 1970), kuumennettiin 100 °C:seen 5 minuutin ajaksi ja sentrifugoitiin 50 supernatantin saamiseksi. Kokosolu-uutteet valmistettiin kaapimalla solut, jotka kasvoivat 6 kolon levyn koloissa, 0,2 ml .-aan kiehuvaa Laemmli-puskuria. Uutteet siirrettiin mikrofugiputkeen ja kuumennettiin 100 °C:seen 5 minuutin ajaksi. Koko supernatantti immunosaostuksesta tai 35 μΐ 55 kokosolu-uutetta laitettiin polyakryyliamidigeelille (4-20 %:inen) ja elektroforeesi suoritettiin Laemmlin mene-: telmän mukaan (Laemmli, 1970) . Geelissä olevat proteiinit siirrettiin elektroforeettisesti nitroselluloosalle ja < membraani pestiin kerran 10 mM:ssa Tris-puskuria, pH 7,2, 60 150 mM:ssa NaCl:ää, 0,01%:isessa Azide'ssa (TNA) ja sul- : jettiin (blocked) yön yli TNA:ssa, joka sisälsi 5 % nau- .1:, dan seerumialbumiinia ja 1 % muna-albumiinia (sulkijapus- kuri). Membraania täplitettiin 2 tunnin ajan yhdessä pri-maarisen vasta-aineen kanssa (1 μg/ml sulkijapuskurissa) 65 ja sen jälkeen pestiin kaksi kertaa peräkkäin TNA: ssa, TNA:ssa, joka sisälsi 0,05 % Tween-20:a ja 0,05 % Nonidet P-40 :ää (kaupallisesti saatavissa oleva detergentti) ja : TNA:ssa. Sen jälkeen membraaneja inkuboitiin 2 tuntia . sulkijapuskurissa, joka sisälsi 0,1 μCi/ml [125I]-prote- 70 iini A:ta, jonka jälkeen pestiin taas edellä esitetyllä tavalla. Sen jälkeen kun täplät olivat kuivuneet, ne la- 114098 26 dattiin filmikasettiin ja altistettiin X-AR-röntgensä-defilmille 1-7 päivän ajaksi. Proteiini A on bakteeripro-teiini, joka sitoo spesifisesti tiettyjä IgG-alatyyppejä 75 ja se on käyttökelpoinen vasta-aine-antigeenikompleksien sitomisessa ja eristämisessä.
Kasvuinhibitiotesti
Solut (2xl04) ympättiin 24-koloisille levyille (1,7x1,6 80 cm, tasapohja) 2 ml:aan kasvatusalustaa käyttäen mukana lääkettä vaihtelevissa konsentraatioissa tai ilman lääkettä. Levyjä inkuboitiin 3 päivää 37 °C:ssa kostutetussa atmosfäärissä, joka sisälsi 5 % C02 ilmassa. Solukasvu määritettiin laskemalla solut elektronisella solulaski-85 jalla Coulter Model AM (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, FL) .
EGF-indusoidun autofosforylaation inhibitio A431 epider-misissä syöpäsoluissa ja ilmastetussa alustassa - indu-90 soitu autofosforylaatio SK-BR-3-rintasyöpäsoluissa keksinnön mukaisilla yhdisteillä
Esim.# EGFR ICS0 nM A431 IC50 nM SKBR-3 IC50 nM
.· · 15__lj_8__170__ND_ ; : 17__0,27__86__23_ 19 4 0 _ND__-1500_ ·. \ 25__72__93__1000_ :. — 28__31__630__10_ V : 29 732 109__1100_
Piirustuksissa esitetyt geelit, jotka kehitettiin kokeel-·*- lisessa osassa yksityiskohtaisesti kerrotulla tavalla, osoittavat keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkuuden ; sulkea tiettyjä EGF-stimuloituja mitogeneesia signaloivia ,5 tapahtumia kokosolussa. Geelien vasemmalla puolella ole-·’ vat numerot osoittavat molekyylipainostandardien asemat kiloDaltoneissa. Merkinnällä control varustettu viiva ; osoittaa kasvua-vastaavan signaalin ilmentymisasteen EGF- 114098 27 stimulaation puuttuessa, kun taas viiva, joka on merkitty EGF (tai PDGF tai b-FGF) osoittaa kasvutekijä-stimuloidun signaalin suuruuden. Muut viivat osoittavat nimetyn lääkkeen esitettyjen määrien mitatun vaikutuksen kasvutekijä-5 stimuloituun aktiivisuuteen, osoittaen, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita kokosoluissa, niiden omatessa kyvyn inhiboida EGF-reseptorin tyrosiinikinaasi-aktiivisuutta.
10 Katso myös tuloksia, jotka on esitetty kuvissa 1-8.
Tyrosiinikinaasi-inhibiittoreiden antiproliteratiiviset ominaisuudet IC50 (nM)
Esimerkki 17 _B104-1-1__2900_ _SK-BR-3__1800_ _MDA-468__1800_ B104-1-1 - NIH-3T3 hiiren fibroblastit tranfektoitiin neu-onkogeenilla; Stern et ai., SCIENCE, 234, s. 321-324 (1987); 5 • SK-BR-3 - Ihmisen rintasyöpä, jossa yli-ilmentyvät erbB-2 : ja erbB-3.
: * MDA-468 - Ihmisen rintasyöpä, jossa yli-ilmentyy EGF- ; 10 reseptori.
Klonogeeniset pehmeäagartestit
Yksisoluiset kerrokset altistettiin sopivalle yhdisteelle 1-3 päivän ajaksi ja sen jälkeen pestiin vapaaksi lääke-/ 15 aineesta lämpimällä seerumivapaalla kasvatusalustalla.
• Solut trypsinoitiin ja 10 000/ml ympättiin DMEM/F12-alus- : taan, joka sisälsi 10 % naudan sikiöseerumia ja 0,4 % .agaroosia, mutta ei lääkeainetta. Yksi ml tätä liuosta . laitettiin saman alustan pohjakerrokselle, joka sisälsi 20 0,8 % agaroosia, 35 mm:n petrimaljalla ja inkuboitiin 37 114098 28 °C:ssa kostutetussa atmosfäärissä, joka sisälsi 5 % hiilidioksidia ilmassa. 3 viikon kuluttua pesäkkeet laskettiin käyttäen kuva-analysaattoria määritykseen. Katso kuva 9.
5
On olennaista, että tässä kuvattuja yhdisteitä voidaan käyttää yhdessä muiden komponenttien kanssa lisäämään niiden aktiivisuutta. Tällaisia lisäkomponentteja ovat anti-neoplastiset aineet, kuten doksorubisiini, taksoli, 10 cis-platina ja vastaavat.
On todettu, että tässä kuvatut yhdisteet voivat inhiboida sekä erb-B2- että erb-B4-reseptoreja ja tästä johtuen niillä on edullisesti merkittävästi lisääntynyt kliininen 15 aktiivisuus yhdistelmässä edellä mainittujen anti-neo-plastisten aineiden kanssa.
Katso J.Basalga et ai., Antitumor Effects of Doxorubicin in Combination With Anti-Epidermal Growth Factor Receptor 20 Monoclonal Antibodies. JNCI, 1993, 85, 1327, ja Z.Fan et al., Antitumor Effect of Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies Plus Cis Diamminedichlo-: roplatinum on Well Established A431 Cell Xenografts.
• Cancer Res. 1993, 53, 4637.
2 5 * Seuraavassa on esitetty edulliset suoritusmuodot, joissa ·. kaikki lämpötilat ovat Celsius-asteissa ja kaikki osat ovat paino-osia ellei toisin esitetä.
30 Esimerkki 13 • · » 1 4-bentsyyliaminobentsotieno[3,2-d]pyrimidiini » ; 4-klooribentsotieno[3,2-d]pyrimidiiniä (111 mg, 0,5 ; mmoolia) (katso seuraavat esimerkit) ja bentsyyliamiinia 35 (114 mg, 1,0 mmoolia) sekoitetaan 2-propanolissa (2 ml) kuumennetaan palautusjäähdyttäen N2-atmosfäärissä 26 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä ja sakka kerätään Buch- 29 114098 ner-suodattimella, huuhdotaan 2-propanolilla ja vedellä ja kuivataan uunissa, saadaan 4-bentsyyliaminobentso-tieno[3,2-d]pyrimidiini (100 mg, 68 %) valkoisena jauheena. 1HNMR (DMSO) δ 8,60 (lH,s), 8,51 (lH,t,J=5,9 Hz), 8,31 5 (1H,ddd,J=0,7, 1,4, 8,0 Hz), 8,17 (lH,ddd,J= 0,7, 1,8, 8,1 Hz), 7,68 (lH,ddd,J=l,2, 7,0, 8,1 Hz), 7,59 (1H,ddd,J=1, 7,0, 8,1 Hz), 7,36 (2H,d,J=7,4 Hz), 7,33 (2H,t,J=7,3 Hz), 7,24 (lH,t,J=7,2 Hz), 4,79 (2H,d,J=6,0 Hz) .
10
Esimerkki 14 4-([R]-1-fenyylietyyliamino)bentsotieno[3,2-d]pyrimidiini
Etyyli-3-aminobentsotiofeeni-2-karboksylaatti. 2-15 fluoribentsonitriiliä (0,61 g, 5 mmoolia), etyylitiogly-kolaattia (0,60 g, 5 mmoolia) ja NEt3:a (1,52 g, 15 mmoolia) sekoitetaan DMSO:ssa (5 ml) 100 °C.-ssa ^-atmosfäärissä 3 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen (50 ml) ja kiinteä aine kerätään imusuodattamalla, huuhdotaan 20 vedellä ja ilmakuivataan, saadaan etyyli-3-aminobentso-tiofeeni-2-karboksylaatti (0,78 g, 70 %) harmaanruskeana kiinteänä aineena. 1HNMR (DMSO) δ 8,14 (lH,d,J=7,7 Hz), I 7,88 (lH,d, J=8,1 Hz), 7,50 (1H, dt, Jd=l, 2 Hz, Jt=7,5 Hz), • 7,39 (1H, dt, Jd=l, 2 Hz, Jt=7,6 Hz), 7,17 (2H, leveä s), 4,26 25 (2H,q,J=7,1 Hz), 1,29 (3H,t,J=7,l Hz).
: Bentsotieno[3,2-d]-3H-pyrimidin-4-oni. Etyyli-3- aminobentsotiofeeni-2-karboksylaattia (764 mmg, 3,45 mmoolia) kuumennetaan formamidissa (2 ml) N2-atmosfäärissä 30 140 °C:ssa 2 tuntia ja 180 °C:ssa 20 tuntia. Liuoksen annetaan jäähtyä 25 °C:seen ja liete laimennetaan EtOH: 11a (5 ml). Kiinteä aine kerätään imusuodattamalla, huuhdotaan EtOH:lla (2x5 ml) ja ilmakuivataan, saadaan bent-: sotieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-oni (0,55 g, 79 %) voimak- 35 kaasti kiteisenä tummanruskeana kiinteänä aineena. 1HNMR (DMSO) δ 12,85 (1H,leveä s), 8,35 (lH,s), 8,16 (lH,d, i 114098 30 J=7,3 Hz), 7,67 (lH,dt, Jd=l,6 Hz, Jt=7,5 Hz), 7,59 (1H,dt, Jd=l, 2 Hz, Jt=7,5 Hz).
4-klooribentsotieno[3,2-d]pyrimidiini. Liuokseen, 5 jossa on oksalyylikloridi (0,44 g, 3,5 mmoolia) 1,2- dikloorietaanissa (10 ml), lisätään DMF:ää (0,27 g, 3,5 mmoolia) tipoittain samalla sekoittaen N2-atmosfäärissä 25 °C:ssa. Kun voimakas kaasun kehittyminen hiljenee, lisätään bentsotieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-oni (337 mg, 1,53 10 mmoolia) ja reaktioseosta kuumennetaan palautusjäähdyttä-en. 20 minuutin kuluttua reaktioseoksen annetaan jäähtyä, jonka jälkeen se sammutetaan kyllästetyllä vesipitoisella NaHC03-liuoksella (20 ml). Faasit erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan CHCl3:lla (3x10 ml) . Yhdistetyt orgaa-15 niset faasit pestään vedellä (2x10 ml), kyllästetyllä suolaliuoksella (10 ml) ja kuivataan (Na2S04) . Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, saadaan 4-klooribentso-tieno[3,2-d]pyrimidiini (249 mg, 74 %) vaaleanruskeana kiinteänä aineena. 1HNMR (CDC13) δ 9,09 (lH,s), 8,53 20 (lH,dd,J=l,8, 7,6 Hz), 7,95 (lH,d,J=7,8 Hz), 7,73 (1H, dt, Jd=l, 4 Hz, Jt=7,7 Hz), 7,62 (1H,dt, Jd=l,2 Hz, Jt=7,5 Hz) .
t ! 4-( [R]-1-fenyylietyyliamino)bentsotieno[3,2-d]pyri- ; 25 midiini. 4-klooribentsotieno[3,2-d]pyrimidiiniä (110,1 mg, 0,5 mmoolia), [R]-1-fenyylietyyliamiinia (74 mg, 0,6 mmoolia) ja NEt3:a (111 mg, 1,1 mmoolia) sekoitetaan propanolissa (2 ml) ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen N2-atmosfäärissä 9 tuntia. Seoksen annetaan jäähtyä, jonka 30 jälkeen se puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskro-matografiällä piihappogeelillä eluointiaineena kerran . ' 2%:inen MeOH CHCl3:ssa. Keltainen kiinteä aine kiteytetään ;· · uudestaan EtOHrsta 0 °C:ssa, saadaan 4-([R]-1-fenyy- " . lietyyliamino)bentsotieno[3,2-d]pyrimidiini (75 mg, 49 %) 35 vaaleankeltaisina kuutioimaisina kiteinä. JHNMR (DMSO) δ ' 8,53 (1H,s), 8,30 (lH,d,J=7,2 Hz), 8,15 (lH,d,J=8,2 Hz), i 7,68 (1H, dt, Jd=l, 2 Hz, Jt=7,5 Hz), 7,58 (lH,dt,Jd=l Hz, 114098 31
Jt=7,5 Hz), 7,44 (1H, dd, J=l, 8 Hz), 7,31 (2H,t,J=7,7 Hz), 7,21 (lH,tt,J=l, 7,7 Hz), 5,58 (lH,q,J=7 Hz), 1,58 (3H, d,J=7 Hz).
5 Esimerkki 15 4-(3-bromianilino)bentsotieno[3,2-d]pyrimidiini 4-klooribentsotieno[3,2-d]pyrimidiiniä (110,1 mg, 0,5 mmoolia) (katso edellinen esimerkki), 3-bromianilii-10 nia (107,2 mg, 0,62 mmoolia) ja NEt3:a (102,8 mg, 1,0 mmoolia) sekoitetaan etoksietanolissa (2 ml) ja kuumennetaan 100 °C:ssa N2-atmosfäärissä 18 tuntia. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja tumma öljymäinen jäännös puhdistetaan preparatiivisella kerroskromatografiällä 15 eluointiaineena kerran 2%:inen MeOH CHCl3:ssa. Suurin vyöhyke, jonka Rf-arvo on 0,40, uutetaan, saadaan kellertävä kiinteä aine (147 mg), joka kiteytetään uudestaan EtOH:sta (20 ml), saadaan 4-(3-bromianilino)bentsotieno-[3,2-d]pyrimidiini (70 mg, 39 %) vaaleanbeigenä kimmeltä-20 vinä levyinä. lHNMR (CDC13) δ 8,88 (lH,s), 8,49 (lH,dd,J= 1,7, 7,1 Hz), 7,96 (lH,t,J=l,9 Hz), 7,89 (1H,dd,J=l,6, 7,0 Hz), 7,65 (lH,dt, Jd=l, 5 Hz, Jt=7 Hz), 7,60 (lH,dd, • J=1,5, 7,5 Hz), 7,57 (1H, dt, Jd=l, 5 Hz, Jt=7 Hz), 7,34 : (1H, dt, Jd=8,0 Hz, Jt=l,7 Hz), 7,28 (lH,t,J=7,8 Hz), 6,90 : 25 (1H,leveä s).
Ml ~ ζ.)} 1 114098 32
Esimerkki 16 4- (3-bromianilino)-8-nitrobentso[b]tieno[3,2-d]pyramidiini 5 2-fluori-5-nitrobentsonitriili. Seos, jossa on 70%: ista typpihappoa ja konsentroitua rikkihappoa (1:1, 30 ml), lisätään tipoittain 30 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 2-fluoribentsonitriili (12,11 g, 0,10 moolia) konsentroidussa rikkihapossa (50 ml) , ja sekoitetaan N2-10 atmosfäärissä 0 °C:ssa. 3 tunnin kuluttua 0 °C:ssa keltainen liuos kaadetaan jäähän (400 g) ja kiinteä aine kerätään Buchner-suodattamalla, huuhdotaan vedellä (4x50 ml) ja kuivataan tyhjössä, saadaan 2-fluori-5-nitrobent-sonitriili (15,43 g, 93 %) vaaleankeltaisena kiteisenä 15 kiinteänä aineena. ^-HNMR (CDC13) δ 8,56 (1H, dd, J=2,8, 5,5 Hz), 8,51 (1H,ddd,J=2,8, 4,4, 9,1 Hz), 7,44 (lH,dd,J= 7,8, 9,0 Hz).
Etyyli-3-amino-5-nitrobentsotiofeeni-2-karboksylaat-20 ti. 2-fluori-5-nitrobentsonitriiliä (1,664 g, 10 mmoo- lia), etyylitioglykolaattia (1,21 g, 10 mmoolia) ja NEt3:a (3,06 g, 30 mmoolia) sekoitetaan DMSO:ssa (5 ml) 100 : °C:ssa N2-atmosfäärissä 1 tunnin ajan. Syvänoranssinpu- : nainen reaktioseos kaadetaan jääveteen (50 ml) ja kiinteä , 25 aine kerätään imusuodattamalla, huuhdotaan vedellä ja l kuivataan tyhjöuunissa 60 °C:ssa, saadaan etyyli-3-amino- ; 5-nitrobentsotiofeeni-2-karboksylaatti (2,675 g, 100 %) kirkkaanoranssina kiinteänä aineena. 1HNMR (DMSO) δ 9,23 (1H,d,J=2,1 Hz), 8,28 (1H,dd,J=2,3, 8,9 Hz), 8,10 (lH,d, 30 J=9,0 Hz), 7,45 (2H,leveä s), 4,29 (2H,q,J=7,l Hz), 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz) .
’‘ : 8-nitrobentso [b] tieno [3,2-d] -3H-pyrimidin-4-oni .
; : Etyyli-3-amino-5-bentsotiofeeni-2-karboksylaattia (2,66 ‘ . 35 g, 10 mmoolia) kuumennetaan formamidissa (10 ml) N2-at- , , mosfäärissä 190 °C:ssa 4 tuntia ja se saostuu 2 tunnin 1’ kuluttua. Liuoksen annetaan jäähtyä 25 °C:seen ja kiinteä 114098 33 aine kerätään imusuodatuksella, huuhdotaan EtOHrlla (2x5 ml) ja kuivataan tyhjduunissa 60 °C:ssa, saadaan 8-nitro-bentso[b]tieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-oni (1,91 g, 77 %) voimakkaan kiteisenä oranssinruskeana kiinteänä aineena.
5 1HNMR (DMSO) δ 13,00 (1H,leveä s), 8,85 (lH,s), 8,45 (3H,s) .
4-kloori-8-nitrobentso[b]tieno[3,2-d]pyrimidiini. Liuokseen, jossa on oksalyylikloridi (1,27 g, 10 mmoolia) 10 1,2-dikloorietaanissa (25 ml), lisätään DMF:ää (0,75 g, 10,3 mmoolia) tipoittain samalla sekoittaen ^-atmosfäärissä 25 °C:ssa. Kun voimakas kaasun kehittyminen hiljenee, lisätään 8-nitrobentso[b]tieno[3,2-d]-3H-pyrimid-4-oni (1,236 g, 5 mmoolia) ja reaktioseosta kuumennetaan 15 palautusjäähdyttäen. 40 minuutin kuluttua kuuma reak- tioseos suodatetaan celiten läpi, jonka jälkeen kiteytetään uudestaan 0 °C:ssa, saadaan 4-kloori-8-nitrobentso-tieno[3,2-d]pyrimidiini (759 mg, 57 %) vaaleanruskeana kiinteänä aineena. 1HNMR (DMSO) δ 9,24 (lH,s), 8,99 20 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,57, 8,53 (1H,1H, dznABq, ^=9,0 Hz,
Jd 2,0 Hz) .
;: 4-(3-bromianilino)-8-nitrobentso[b]tieno[3,2-d]pyri- * * midiini. 4-kloori-8-nitrobentso[b]tieno[3,2-d]pyrimidii- :; 25 niä (266 mg, 1,0 mmoolia), 3-bromianiliinia (187,4 mg, *,· 1,1 mmoolia) ja NEt3:a (200 mg, 2,0 mmoolia) sekoitetaan 1-propanolissa (4 ml) ja kuumennetaan 110 °C:ssa N2-atmos-, f äärissä 4 8 tuntia, muodostuu paksu keltainen tahna. Seos jäähdytetään 0 °C:seen ja kiinteä aine kerätään Buchner-30 suodattamalla ja ilmakuivataan, saadaan 4-(3-bromianilino) -8 -nitrobentso [b] tieno [3 , 2 -d] pyrimidiini (275 mg, 69 ’ ··’ %) kirkkaankeltaisena kiinteänä aineena. 1HNMR (DMSO) δ | 10,12 (1H, leveä s), 9,03 (lH,s), 8,88 (lH,d,J=l,8 Hz), 8,54, 8,52 (1H, 1H, d: n ABq, JM= 7,5 Hz, Jd=0, 1,8 Hz), 35 8,18 (lH,d,J=l,7 Hz), 7,83 (1H,dd,J=1,5, 7,7Hz), 7,37, ' 7,34 (1H, 1H, d:n ABq, ^=7,7 Hz, Jd=7,7, 1,5 Hz).
114098 34
Esimerkki 17 8-amino-4-(3-bromianilino)bentso[b]tieno[3,2-d]pyrimidii-ni 5 4 -(3-bromianilino)- 8-nitrobentso[b]tieno[3,2 - d] py- rimidiiniä (97 mg, 0,24 mmoolia) (katso edellinen esimerkki) THF:ssä (75 ml) hydrataan 52 psi:ssä 3 tuntia käyttäen mukana Raney-nikkeliä (5 mg). Reaktioseos suoda-tateen ja suodos konsentroidaan pieneen tilavuuteen alen-10 netussa paineessa ja jäännös puhdistetaan preparatiivi- sella ohutkerroskromatografiällä piihappogeelillä eluoin-tiaineena 5%:inen MeOH CHCl3:ssa. Fraktio, jonka Rf-arvo on 0,28, uutetaan, saadaan 8-amino-4-(3-bromianilino)-bentso[b]tieno[3,2-d]pyrimidiini (47,2 mg, 53 %) keltai-15 sena kiinteänä aineena. ^^HNMR (DMSO) δ 9,66 (1H, leveä s), 8,72 (1H,s), 8,18 (lH,t,J=l,9 Hz), 7,84 (1H,ddd,J=l,2, 2,0, 8,1 Hz), 7,78 (lH,d,J=8,5 Hz), 7,50 (lH,d,J=2,2 Hz), 7,33 (1H,t,J=8,1 Hz), 7,27 (1H,ddd,J=1,2, 1,8, 8,0 Hz), 7,02 (1H,dd,J=2,3, 8,5 Hz), 5,47 (2H,leveä s).
20 :: . NHj " 1 ( · 114098 35
Esimerkki 18 4-(3-bromianilino)-9-metoksibentso[b]tieno[3,2-d]pyrimi-diinin hydrokloridi 5 2-fluori-6-metoksibentsaldoksiimi. NH20HHC1 (334 mg, 4,76 mmoolia) lisätään annoksittain liuokseen, jossa on NaHCOj (395 mg, 4,7 mmoolia) vedessä (10 ml) huoneenlämmössä. Tähän liuokseen lisätään tipoittain seos, jossa on 2-fluori-6-metoksibentsaldehydi (valmistettu 3-fluoriani-10 solista kuten kuvataan julkaisussa Tetrahedron Lett.
1992, 33, 7499) (725 mg, 4,7 mmoolia) ja EtOH (10 ml).
Muodostunutta seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Sakka kerätään suodattamalla ja kuivataan tyhjöuu-nissä noin 50 °C:ssa yön yli, saadaan 2-fluori-6-metoksi-15 bentsaldoksiimi (720 mg, 89 %). 1HNMR (DMSO) 6 11,44 (1H,s), 8,16 (1H,s), 7,40 (lH,m), 6,85-6,95 (2H,m), 3,84 (3H,s) .
2-fluori-6-metoksibentsonitriili. Liuosta, jossa on 20 2-fluori-6-metoksibentsaldoksiimi (714 mg, 4,2 mmoolia)
Ac20.-ssa (3,6 ml), kuumennetaan palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpöön ja haihtuvat i aineosat haihdutetaan pois, saadaan beige kiinteä aine, · joka kuivataan 50 °C:ssa tyhjöuunissa, tuloksena on 2-
; 25 fluori-6-metoksibentsonitriili (635 mg, 84 %). 1HNMR
(DMSO) δ 7,8-7,7 (1H, m) , 7,14-7,07 (2H,m), 3,95 (3H,s).
» Metyyli-3 - amino-4-metoksibentsotiofeeni-2-karboksy- laatti. Metyylitioglykolaatti (0,18 ml, 1,9 mmoolia) 30 lisätään tipoittain suspensioon, jossa on NaH (60%:inen öljysuspensio, 176 mg, 4,4 mmoolia) DMSO:ssa (5 ml) ja jota sekoitetaan N2-atmosfäärissä 25 °C:ssa. Kun kaasun kehittyminen loppuu, lisätään yhdessä annoksessa 2-fluo-: ri-6-metoksibentsonitriili (266 mg, 1,76 mmoolia) 5 ml: 35 ssa DMSO:ta. Kolmen tunnin kuluttua reaktioseos kaadetaan jääveteen ja beigen värinen sakka kerätään imusuodatta-malla, huuhdotaan ja ilmakuivataan, saadaan metyyli-3- 114098 36 amino-4-metoksibentsotiofeeni-2-karboksylaatti (345 mg, 83 %) . ^NMR (DMSO) δ 7,44-7,37 (2H,m), 7,00 (2H, leveä s) , 6,90 (lH,d,J=7,7 Hz), 3,95 (3H,s), 3,76 (3H,s).
5 9-metoksi-4-okso-3H-bentsotieno[3,2-d]pyrimidiini.
Seosta, jossa on metyyli-3-amino-4-metoksibentsotiofeeni-2-karboksylaatti (202 mg, 0,85 mmoolia) ja formamidi (2 ml), kuumennetaan 135 °C:ssa 1 tunti ja lämpötila nostetaan 190 °C:seen. 8 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdyte-10 tään huoneenlämpöön. Jäähdyttämisen jälkeen muodostuu musta kiinteä aine, joka kerätään suodattamalla. Sakka ilmakuivataan, saadaan 9-metoksi-4-okso-3H-bentsotieno-[3,2-d]pyrimidiini (45 mg, 22,5 %) . 1HNMR (DMSO) δ 12,0 (1H,leveä s), 8,31 (lH,s), 7,70-7,55 (2H,m), 7,10 (lH,d, 15 J=7,7 Hz), 3,97 (3H,s).
4-kloori-9-metoksibentsotieno[3,2-d]pyrimidiini. DMF (0,125 ml, 1,7 mmoolia) lisätään tipoittain liuokseen, jossa on (C0C1)2 (0,15 ml, 1,68 mmoolia) 1,2-dikloori-20 etaanissa (4,5 ml) huoneenlämmössä. Sen jälkeen, kun kaasun kehittyminen loppuu, lisätään 9-metoksi-4-okso-3H-bentsotieno[3,2-d]pyrimidiini (73,2 mg, 0,32 mmoolia).
: Muodostunutta seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 • tuntia. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpöön, jonka : 25 jälkeen musta terva suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan ; · kuiviin, jonka jälkeen sekoitetaan veden kanssa. Muodos- . tuu keltainen kiinteä aine ja se kerätään suodattamalla.
Kiinteä aine pestään vedellä ja ilmakuivataan, saadaan 4-kloori-9-metoksibentsotieno[3,2-d]pyrimidiini (53 mg, 66 30 %) . 1HNMR (DMSO) δ 9,17 (ΙΗ,ξ), 7,82-7,78 (2H,m), 7,3-7,2 (lH,m) , 4,06 (3H, s) .
·;· ; 4- (3-bromianilino) -9-metoksibentso [b] tieno [3,2- ; d]pyrimidiinin hydrokloridi. Seosta, jossa on 4-kloori-9- ’ , 3 5 metoksibentsotieno[3,2-d]pyrimidiini (53 mg, 0,21 mmoo- ’ lia) , 2-metoksietanoli (3 ml) ja zn-bromianiliini (0,03 ·' ml, 0,28 mmoolia), kuumennetaan 80 °C:ssa 1 tunti. Reak- 114098 37 tioseos jäähdytetään huoneenlämpöön ja keltainen kiinteä aine saostuu. Kiinteä aine kerätään suodattamalla ja kuivataan tyhjöuunissa noin 50 °C:ssa yön yli, saadaan 4-(3-bromianilino)-9-metoksibentso[b]tieno[3,2-d]pyrimidiinin 5 hydrokloridi (60 mg, 68 %) . 1HNMR (DMSO) δ 11,14 (1H, leveä S), 8,95 (1H,s), 8,07 (lH,d,J=l,7 Hz), 7,87 (lH,d,J=8,2 Hz), 7,80 (1H,d,J=8,2 Hz), 7,76 (lH,d,J=7,5 Hz), 7,49 (lH,d,J=8,2 Hz), 7,44 (lH,t,J=8,0 Hz), 7,25 (lH,d,J=8,0 Hz), 4,10 (3H,s).
10
Esimerkki 19 4- (3 -bromiani lino) t iät solo [4^51 :4,5] tieno [3,2-d] pyrimi-diini 15 Seosta, jossa on 5-klooritiatsolo[4',5':4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidiini (valmistettiin kuten Athmani ja Iddon kuvaavat julkaisussa Tetrahedron, 48, 7689, 1992) (66 mg, 0,29 mmoolia), 3-bromianiliini (0,033 ml, 0,3 mmoolia) ja 2-metoksietanoli (3 ml), kuumennetaan 95 °C:ssa 2,5 tuntia, 20 jonka jälkeen seos jäähdytetään huoneenlämpöön. Reaktio-seos lisätään veteen ja sakka kerätään Buchner-suodatuksella ja puhdistetaan preparatiivisella ohutkerroskroma-tografiällä piihappogeelillä (2%:inen MeOH/CHCl3) . Suurin i fraktio uutetaan 20%:isella MeOH/CHCl3:11a. Liuotin pois ti 25 tetaan alennetussa paineessa, jonka jälkeen saadaan 4-(3-bromianilino) tiatsolo [4 ' , 5 ' :4,5] tieno [3,2-d] pyrimidiini : (25 mg, 23 %) . 1HNMR (DMSO) δ 9,98 (lH,s), 9,67 (lH,s), .·: . 8,75 (1H, s) , 8,17 (lH,s), 7,82 (1H, d, J=7, 8 Hz) , 7,38-7,31 (2H,m) .
30 f » C.· y» 1 114098 38
Esimerkki 20 4- (3-kloorianilino)pyrido[31,21:4,53tieno[3,2-d]pyrimi-diini 5 Etyyli-3-aminopyrido[3,2-b]tiofeeni-2-karboksylaat- ti. Liuosta, jossa on 2-kloori-3-syanopyridiini (0,14 g, 1,0 mmoolia) DMSOrssa (2 ml), lisätään tipoittain seokseen, jossa on etyylitioglykolaatti (0,12 ml, 1,1 mmoolia), NaH (0,06 g, 1,5 mmoolia) ja DMSO (1 ml) ja jota 10 sekoitetaan N2-atmosfäärissä 25 °C:ssa. 3 tunnin kuluttua työskentelyä jatketaan kaatamalla reaktioseos jääveteen, jota sekoitetaan. Vaaleankeltainen sakka kerätään Buch-ner-suodattamalla ja kuivataan tyhjöuunissa, saadaan etyyli-3-aminopyrido[3,2-b]tiofeeni-2-karboksylaatti (197 15 mg, 89 %) . 1HNMR (DMSO) δ 8,68 (1H,dd,J=4,6, 1,6 Hz), 8,54 (1H,dd,J=8,2, 1,6 Hz), 7,46 (1H,dd,J=8,2, 4,5 Hz), 7,31 (2H,leveä s), 4,3 (2H,q,J=7,l Hz), 1,29 (3H,t,J=7,l Hz).
3H-pyrido[3',21:4,5]tieno[3,2-d]pyrimid-4-oni.
20 Seosta, jossa on etyyli-3-aminopyrido[3,2-b]tiofeeni-2-karboksylaatti (0,92 g, 4,14 mmoolia) ja formamidi (10 ml), kuumennetaan 135 °C:ssa 1 tunti ja sen jälkeen 190 • » jj j °C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25 °C:seen, • sakan tuottamiseksi. Kiinteä aine kerätään tyhjösuodatta- * » » φ 25 maila ja pestään vedellä ja kuivataan tyhjöuunissa 60 °C: : ssa, saadaan 3H-pyrido [3 ' , 2 ' : 4,5] tieno [3,2-d] pyrimid-4-
, ,·, oni (0,61 g, 72,6 %) keltaisenruskeina neulasina. 1HNMR
(DMSO) δ 13,0 (IK,leveä s), 8,86 (1H, dd, J=4,6, 1,6 Hz), » 1 · ’ 8,63 (1H, dd, J=8,0, 1,6 Hz), 8,4 (lH,s), 7,68 (lH,dd,J= 30 8,1, 4,5 Hz) .
- · 4-klooripyrido [3 1,2 1 :4,5] tieno [3,2-d] pyrimidiini .
·;. 1 Liuokseen, jossa on (C0C1)2 (1,3 ml, 15 mmoolia) 1,2-di- kloorietaanissa (75 ml), lisätään tipoittain DMF (1,1 ml, • 35 15 mmoolia) ja sekoitetaan N2-atmosfäärissä 25 °C:ssa. Sen jälkeen, kun kaasun kehittyminen loppuu, seokseen lisä-: tään 3H-pyrido [3 1,2 1 :4,5] tieno [3,2-d] pyrimid-4-oni (0,61 114098 39 g, 3,0 mmoolia) ja lämpötila nostetaan 85 °C:seen. 2 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään 25 °C:seen ja uutetaan CHCl3:lla. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan (MgS04) . Liu-5 otin poistetaan tyhjössä, saadaan 4-klooripyrido[3',21: 4,5]tieno[3,2-d]pyrimidiini (0,64 g, 96 %) keltaisena kiinteänä aineena. ^NMR (DMSO) δ 9,3 (1H,leveä s), 9,0 (1H,d,J=1,7 Hz), 8,9 (1H,dd,J=7,3, 0,8 Hz), 7,8 (lH,dd, J=4,7, 0,8 Hz).
10 4 - (3 - kloorianilino) pyrido [3^21 :4,5] tieno [3,2-d] pyrimidiini . Seosta, jossa on 4-klooripyrido[31,2':4,5]tieno [3,2-d]pyrimidiini (0,12 g, 0,54 mmoolia), 3-klooriani-liini (0,06 ml, 0,5 mmoolia) ja 2-etoksietanoli (5 ml), 15 kuumennetaan N2-atmosfäärissä samalla sekoittaen 135 °C: ssa 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä aine saostuu. Kiinteä aine kerätään suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan tyhjöuunissa noin 80 °C:ssa, saadaan 4 -(3-kloorianilino)pyrido[31,2':4,5]tieno[3,2-d]pyrimi- 20 diini (46 mg, 27 %) . 1HNMR (DMSO) Ö 9,97 (lH,s), 8,88 (1H,dd,J=4,6, 1,7 Hz), 8,85 (lH,s), 8,72 (1H,dd,J=8,0, 1,7 Hz), 8,08 (2H,t,J=2,0 Hz), 7,79 (1H,ddd,J=8,3, 2,0, · 0,8 Hz), 7,69 (1H, dd, J=8,9, 4,6 Hz), 7,43 (lH,t,J=8,0 Hz), 7,19 (1H, ddd, J=8,0, 2,0, 0,8 Hz).
: V: 25
Esimerkki 21 . .4- (3-bromianilino) pyrido [3 1,2 1 :4,5] tieno [3,2-d] pyrimi-,·; ·, diini 30 Seosta, jossa on 4-klooripyrido[3',21:4,5]tieno[3,2-d]-pyrimidiini (72 mg, 0,32 mmoolia) (katso edellinen esimerkki), 3-bromianiliini (0,04 ml, 0,37 mmoolia) ja 2- • etoksietanoli (5 ml), kuumennetaan N2-atmosfäärissä sa-maila sekoittaen 135 °C:ssa 3 tuntia. Jäähdyttämisen 35 jälkeen kiinteä aine saostuu. Kiinteä aine kerätään suodattamalla, pestään asetonilla ja kuivataan tyhjöuunissa » : noin 80 °C:ssa, saadaan 4-(3-bromianilino)pyrido[31,21: 114098 40 4,5]tieno[3,2-d]pyrimidiini (45 mg, 39,4 %) . ^NMR (DMSO) 5 9,96 (1H,s), 8,88 (1H,dd,J=4,6, 1,7 Hz), 8,85 (lH,s), 8,72 (1H,dd,J=8,0, 1,7 Hz), 8,20 (lH,t,J=2,0 Hz), 7,84 (1H,ddd,J=8,0, 2,0, 1,3 Hz), 7,69 (1H,dd,J=8,0, 4,7 Hz), 5 7,39-7,31 (2H,m).
Esimerkki 22 4-anilinoindolo[3,2-d]pyrimidiini 10 Liuosta, jossa on 4-kloori-indolo[3,2-d]pyrimidiinin hydrokloridi (240 mg, 1,0 mmoolia) [Monge, A., Palop, J.A., Goni, T., Martinez-Crespo, F., Recalde, I.; J.Het.
Chem., 1986, 23, 647-649], ja aniliini (0,273 ml, 3 mmoolia) etanolissa (1 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 15 3 tuntia, jona aikana reaktioseoksesta muodostuu paksu suspensio. Jäähdytetään 25 °C:seen ja laimennetaan etanolilla (4 ml), jonka jälkeen seos suodatetaan ja raaka tuote pestään vedellä (15 ml) ja etanolilla (15 ml), saadaan 274 mg kullanruskeata kiinteätä ainetta, joka kitey-20 tetään uudetaan DMF/vedestä, tuloksena on puhdas 4-ani- linoindolo[3,2-d]pyrimidiinin hydrokloridi (82 mg, 27 %).
XHNMR (DMSO) δ 12,79 (1H,leveä s), 11,04 (1H,leveä s), i,;’’: 8,94 (1H, s) , 8,27 (lH,d,J=8,2 Hz), 7,96 (2H,d,J=7,5 Hz), i:: 7,85 (1H,d,J=8,4 Hz), 7,71 (lH,t,J=7,7 Hz), 7,49 (2H,t, 25 J=8,0 Hz), 7,41 (lH,t,J=7,6 Hz), 7,24 (lH,t,J=7,4 Hz).
i · » *
• I * I
Esimerkki 23 , ·; t 4-bentsyyliaminoindolo[3,2-d]pyrimidiini 30 4-kloori-indolo[3,2-d]pyrimidiinin hydrokloridia (240 mg, 1 mmooli) ja bentsyyliamiinia (1 ml) sekoitetaan · ' kuivassa typpiatmosfäärissä 150 °C:ssa 6 tuntia, jonka • jälkeen konsentroidaan alennetussa paineessa, saadaan öl- . jymäinen pehmeä kiinteä aine, joka liuotetaan EtOAc.-hen • , 35 (20 ml) ja pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattili- uoksella (20 ml), vedellä (3x15 ml) ja suolaliuoksella ; (20 ml). Liuos kuivataan (MgS04) ja liuotin poistetaan 114098 41 alennetussa paineessa. Jäännös trituroidaan dikloorime-taanin kanssa, saadaan 4-bentsyyliaminoindolo[3,2-d]pyri-midiini (190 mg, 69 %) . 1HNMR (CDC13) δ 10,58 (1H,leveä s), 8,60 (1H,s), 8,08 (1H,d,J=8,0 Hz), 7,47-7,14 (8H,m), 5 4,82 (2H,d,J=5,6 Hz), 2,41 (1H,leveä s).
Esimerkki 24 4-([R]-1-fenyylietyyliamino)indolo[3,2-d]pyrimidiinin hydrokloridi 10 4-kloori-indolo[3,2-d]pyrimidiinin hydrokloridia (240 mg, 1 mmooli) ja (R)-(+)-metyylibentsyyliamiinia (1 ml) sekoitetaan kuivassa typpiatmosfäärissä 150 °C:ssa 5 tuntia ja sen jälkeen konsentroidaan alennetussa painees-15 sa öljyksi. Tämä öljy liuotetaan EtOAc:hen (20 ml) ja sekoitetaan 16 tuntia. Sakka, joka muodostuu, kerätään suodattamalla, pestään EtOAc:llä ja kuivataan 90 °C:ssa tyhjössä, saadaan 4-([R]-1-fenyylietyyliamino)indolo[3,2-d]pyrimidiinin hydrokloridi (37 mg, 11 %). 1HNMR (DMSO) δ 20 10 (1H,s), 9,41 (1H,leveä s), 8,64 (lH,s), 8,16 (lH,d,J= 8,0 Hz), 7,74 (1H,d,J=8,5 Hz), 7,63-7,59 (lH,m), 7,50 (2H,d(J=7,2 Hz), 7,38-7,24 (4H,m), 5,59 (lH,p,J=7,0 Hz), 1,64 (3H, d, J=7,0 Hz) .
25 Esimerkki 25 : 4-(3-bromianilino)indolo[3,2-d]pyrimidiinin hydrokloridi 4-kloori-indolo[3,2-d]pyrimidiinin hydrokloridia (240 mg, 1 mmooli) ja 3-bromianiliinia (0,33 ml, 3 mmoo-30 lia) etanolissa (3 ml) kuumennetaan palautusjäädhyttäen typpiatmosfäärissä 2 tuntia. Suodatetaan ja kerätyt kiinteät aineet pestään etanolilla, jonka jälkeen kiteytetään i uudestaan DMFrstä, saadaan 4 -(3-bromianilino)indolo[3,2- d]pyrimidiinin hydrokloridi (288 mg, 77 %). 1HNMR (DMSO) δ 35 12,73 (1H,s), 11,42 (lH,s), 9,02 (lH,s), 8,41 (lH,s), : 8,28 (1H,d,J=7,9 Hz), 7,95-7,92 (lH,m), 7,84-7,82 (lH,d, • J=8,6 Hz), 7,74-7,7,69 (lH,m), 7,40-7,47 (3H,m).
114098 42
H f-O
©ώφ *
Esimerkki 26 4-(3-bromianilino)-5,N-metyyli-indolo[3,2-d]pyrimidiinin 10 hydrokloridi
Liuosta, jossa on 4-kloori-5,N-metyyli-indolo[3,2 -d]pyrimidiini (Kadushkin, A.V., Nesterova, I.N., Golovko, T.V., Nikolaeva, I.S., Pushkina, T.V., Fomina, A.N., 15 Sokolova, A.S., Chernov, V.A., Granik, V.G.; Khim.-Farm.
Zh. , 1990, 24, 18-22) (218 mg, 1 mmooli) ja 3-bromiani- liini (0,33 ml, 3 mmoolia) 2-propanolissa (7 ml), joka sisältää 0,5 % HC1-kaasua, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytetään 25 °C:seen ja kiinteät aineet 20 suodatetaan ja pestään 2-propanolilla ja kuivataan, saadaan 4-(3-bromianilino)-5,N-metyyli-indolo[3,2-d]pyrimi-diinin hydrokloridi (379 mg, 97 %) kirkkaankeltaisena > · kiinteänä aineena. 1HNMR (DMSO) δ 9,80 (lH,s), 8,83 (1H, s), 8,34 (lH,d,J=8,0 Hz), 7,95-7,90 (2H,m), 7,79-7,68 25 (3H,m), 7,45-7,41 (3H,m), 4,27 (3H,s).
, ,·, Esimerkki 27 _ ; t 4-anilinoindolo[2,3-d]pyrimidiini 30 4-kloori-indolo[2,3-d]pyrimidiinin hydrokloridia ·' : (R. G. Glushkov et ai., Khim. -Farm.Zh., 1967, 1(9), 25-32) * » (240 mg, 1 mmooli) ja aniliinia (0,27 ml, 3 mmoolia) eta-nolissa (1 ml) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 6 tuntia.
Liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa ja jäännös * ( 35 trituroidaan EtOAcm kanssa, saadaan kullanruskea jauhe, joka suodatetaan ja pestään kylmällä etanolilla. Kiteyt-. : tämällä uudestaan asetoni/petrolieetteristä saadaan 4- 114098 43 anilinoindolo[2,3-d]pyrimidiini (49 mg, 19 %) . XHNMR (DMSO) δ 12,10 (1H,S), 8,84 (lH,s), 8,43 (lH,s), 8,37 (1H,d,J=8,0 Hz), 7,74 (2H,d,J=7,7 Hz), 7,52-7,08 (6H,m).
5 Esimerkki 28 4-(3-bromianilino)indolo[2,3-d]pyrimidiinin hydrokloridi 4-kloori-indolo (2,3-d]pyrimidiinin hydrokloridia (240 mg, 1 mmooli) ja 3-bromianiliinia (0,33 ml, 3 mmoo-10 lia) etanolissa (3 ml) kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Kiinteät aineet kerätään imusuodattamalla, pestään etanolilla ja kuivataan, saadaan 4-(3-bromianilino)-indolo[2,3-d]pyrimidiinin hydrokloridi (248 mg, 73 %) .
1HNMR (DMSO) δ 12,24 (lH,s), 9,02 (lH,s), 8,51 (lH,s), 15 8,42 (1H,d,J=7,7 Hz), 8,08 (lH,t,J=l,9 Hz), 7,82 (lH,d, J=8,0 Hz), 7,53 (1H,d,J=7,9 Hz), 7,46 (1H,dt, Jd=l, 0 Hz,
Jt=7,6 Hz) , 7,36-7,27 (3H,m).
(RLjrR.
mOiqj
: S N
; V: 25 Esimerkki 29 \ 4 - (3 - bromianilino) -9,N-metyyli-indolo [2,3- d] pyrimidiini
Seosta, jossa on 4 - kloori - 9, N-metyyl i-indolo [2,3-d] pyrimidiini (Portnov, Yu.N., Bulaga, S.N., Zabrodnyaya, V.G., 30 Smirnov, L.D.; Khim.Geterotsikl.Soedin., 1991, 3, 400-;;; 402) (220 mg, 1 mmooli) ja 3-bromianiliini (0,33 ml, 3 mmoolia) 2-propanolissa (7 ml), joka sisältää 0,5 % *:·'· (paino: paino) HCl-kaasua, kuumennetaan palautus jäähdyt- täen 6 tuntia. Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, • 35 jonka jälkeen jäännös suspendoidaan CHCl3:een (50 ml) ja pestään l%:isella vesipitoisella NaOH-liuoksella (25 ml) ' ja H20:lla (2x20 ml), kuivataan (MgS04) ja konsentroidaan 114098 44 alennetussa paineessa. Pylväskromatografisesti (Si20) eluointlaineena CHC13 saadaan tuote vaaleankullanruskeana vaahtona, joka kiteytyy hitaasti seisotettaessa 25 °C: ssa. Kiteyttämällä uudestaan di-isopropyylieetteristä 5 (noin 30 ml:sta) saadaan 4-(3-bromianilino)-9,N-metyyli-indolo[2,3-d]pyrimidiini (220 mg, 65 %) höytyväisenä valkoisena kiinteänä aineena. ’•HNMR (CDC13) δ s, s, m, 3,96 (3H, s) .
10 /pSX Γ* ~ \v_^ Br
AA
15
Esimerkki 30 4-(3-bromianilino)-9N-(2-N,N-dietyyliaminoetyyli)pyrimi-do[2,3-djindolin bishydrokloridi 20 4-kloori-9N-(2-N,N-dietyyliamino)etyyli)indolo[2,3- d]pyrimidiini. Suspensiota, jossa on 4-kloori-indolo[2,3-d]pyrimidiinin hydrokloridi (407 mg, 2 mmoolia), 2-N,N-j dietyyliaminoetyylikloridin hydrokloridi (413 mg, 2,4 mmoolia), vedetön kesiumkarbonaatti (1,95 g, 6 mmoolia) 25 ja 4 molekyyliseulaa (1,5 g) asetonissa (6 ml), kuumenne-,' : taan palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 1,5 tuntia.
Seos suodatetaan celiten läpi, suodatuskakku pestään ase-tonilla (4x10 ml), jonka jälkeen suodos konsentroidaan alennetussa paineessa, saadaan viskoosinen meripihkan-30 värinen öljy, joka liuotetaan CH2Cl2:teen (20 ml) ja pes- * tään vedellä (2x25 ml), kuivataan (MgS04) ja liuotin pois tetaan tyhjössä. Raaka tuote kromatografoidaan piihappo- • geelillä eluointiaineena 4%:inen metanoli/kloroformi, saadaan 4-kloori-9N-(2-N,N-dietyyliamino)etyyli]indolo- 35 [2,3-d]pyrimidiini (495 mg, 82 %) vaaleankeltaisena j öljynä. 1HNMR (DMSO) 6 8,79 (lH,s), 8,41 (lH,d,J=8,0 Hz), “i 7,66-7,58 (2H,m), 7,46-7,42 (lH,m) , 4,57 (2H,t,J= 6,8 114098 45
Hz), 2,90 (2Η,t,J=7,1 Hz), 2,63 (4H,d,J=7,0 Hz), 0,99 (6H,t,J=7,0 Hz).
4-(3-bromianilino)-9N-(2-N,N-dietyyliaminoetyyli)-5 pyrimido[2,3-d]indolin bishydrokloridi. Suspensiota, jossa on 4-kloori-9N-(2-(Ν,Ν-dietyyliamino)etyyli)-indo-lo[2,3-d]pyrimidiini (240 mg, 1 mmooli) ja 3-bromianilii-ni (0,33 ml, 3 mmoolia), 2-propanolissa (7 ml), joka sisältää 0,5 % HCl-kaasua, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 10 6 tuntia, jonka jälkeen konsentroidaan viskoosiseksi rus keaksi öljyksi, joka liuotetaan kloroformiin (75 ml) ja pestään l%:isella vesipitoisella NaOH-liuoksella (50 ml), vedellä (50 ml) ja kuivataan (MgSOj . Liuotin poistetaan alennetussa paineessa ja jäännös kromatografoidaan Si02:l-15 la eluointiaineena 2%:inen MeOH CHCl3:ssa, saadaan tuotteen vapaa emäs vaaleankeltaisena öljynä (411 mg, 93 %).
Vapaa emäs liuotetaan lämpimään etanoliin (5 ml) ja käsitellään etanolilla (2 ml), joka on kyllästetyy HC1-kaasulla, saadaan 4-(3-bromianilino)-9N-(2-N,N-dietyyli-20 aminoetyyli)indolo[2,3-d]pyrimidiinin bishydrokloridi.
1HNMR (DMSO) δ 10,64 (1H,leveä s), 9,17 (lH,s,), 8,60 (1H,s), 8,52 (1H,d,J=8,0 Hz), 8,07 (lH,s), 7,93 (lH,d), :.· I 7,80 (lH,d,J=7,7 Hz), 7,58 (lH,t,J=7,7 Hz), 7,41 (lH,t, j J=7,2 Hz), 7,37-7,39 (2H,m), 4,90 (2H,t,J=7,0 Hz), 3,51 :Y: 25 (2H,dd,J=12,8, 6,5 Hz), 3,31-3,28 (4H,m), 1,25 (6H,t, J=7,2 Hz) .
Esimerkki 31 4-(3-bromianilino)-6-metoksi-indolo[2,3-d]pyrimidiini 30
Syano-(5-metoksi-2-nitrofenyyli)etikkahapon etyy- liesteri. Jääkylmään liuokseen, jossa on etyylisyano- • asetaatti (10,9 ml, 102,4 mmoolia) vedettömässä THF.-ssä \ (170 ml) N2-atmosfäärissä, lisätään kalium-tert.-butoksi- 35 dia (12,07 g, 107,5 mmooolia). Muodostunutta valkoista suspensiota sekoitetaan 15 minuuttia, jonka jälkeen se : käsitellään 3-fluori-4-nitroanisolilla [Halfpenny, P.R., 114098 46
Horwell, D.C., Hughes, J., Hunter, J.C., Rees, D.C.; J.Med.Chew., (1990), 33, 286-291] (8,86 g, 51,2 mmoolia).
Suspensiota kuumennetaan palautusjäähdyttäen 1,5 tuntia.
Liuos kaadetaan veteen ja vesipitoinen seos hapotetaan 5 pH-arvoon 2 konsentroidulla HClrlla. Seos uutetaan kolme kertaa eetterillä, jonka jälkeen yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan (MgS04) ja konsentroidaan öljyksi, jota pumpataan 0,3 mm:ssä 2 päivää. Öljy liuotetaan dikloori-metaaniin ja puhdistetaan pikakromatografisesti piihappo-10 geelillä eluointiaineena dikloorimetaani. Tuotefraktiot yhdistetään ja konsentroidaan, saadaan syano-(5-metoksi-2-nitrofenyyli)etikkahapon etyyliesteri (14,5 g) vaaleankeltaisena öljynä, joka on noin 93-95%:isesti puhdasta.
1HNMR (CDC13) δ 8,29 (lH,d,J=9,2 Hz), 7,22 (lH,d,J=2,7 15 Hz), 7,04 (1H,dd,J=9,2, 2,7 Hz), 5,69 (lH,s), 4,31 (2H, q,J=7,0 Hz), 1,34 (3H,t,J=7,2 Hz).
2-amino-5-metoksi-1H-indoli-3-karboksyylihapon etyyliesteri. Liuos, jossa on syano-(5-metoksi-2-nitro-20 fenyyli)etikkahapon etyyliesteri (13,2 g, 46,3 mmoolia, 93-95%:isesti puhdasta) jääetikassa (185 ml), käsitellään yhdellä annoksella sinkkipölyä (12,1 g, 185 mmoolia). Se-• osta kuumennetaan 55 °C:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen ; : se käsitellään vielä lisäsinkillä (4 g) . Kuumennetaan 25 vielä 105 minuuttia, jonka jälkeen ruskea seos suodate- • · taan pikakromatografiapiihappogeelikerroksen läpi. Pii- . happogeelikerros pestään hyvin etikkahapolla ja suodos ;·, konsentroidaan jäännökseksi, joka jaetaaan dikloorime- taaniin ja veteen. Orgaaninen faasi pestään 5%:isella 30 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja konsentroidaan < · jäännökseksi, jonka ohutkerroskromatografisesti piihappo-geelillä (dikloorimetaani :EtOAc, 3:1) havaitaan olevan *:· : tuotteiden l:l-seos. Jäännös puhdistetaan pikakromatogra- fisesti piihappogeelillä eluointiaineena peräkkäin di- * , 35 kloorimetaanin ja EtOAc:n seokset 100:0, 95:5 ja 90:10.
’ Fraktiot, jotka sisältävät puhtaan korkeamman Rf-arvon "· omaavan tuotteen, yhdistetään ja konsentroidaan kiinteäk- 114098 47 si aineeksi, jota sonikoidaan tert.-butyylimetyylieetterissä. Kiinteät aineet kerätään suodattamalla, saadaan puhdas 2-amino-5-metoksi-1H-indoli-3-karboksyylihapon etyyliesteri (2,07 g) harmahtavan valkoisena kiinteänä 5 aineena. Emäliuos ja epäpuhtaat fraktiot yhdistetään ja kromatografoimalla edelleen saadaan 120 mg tuotetta lisää. Kokonaissaanto on 2,19 g (20 %) . 1HNMR (DMSO) δ 10,44 (1H,leveä s, vaihdot D20:n kanssa), 7,11 (lH,d,J=2,2 Hz), 6,98 (lH,d,J=8,4 Hz), 6,61 (2H,leveä s, vaihdot D20:n 10 kanssa), 6,48 (1H,dd,J=8,4, 2,7 Hz), 4,20 (2H,q,J=7,0 Hz), 3,71 (3H,s), 1,32 (3H,t,J=7,2 Hz).
6-metoksi-3H-indolo[2,3-d]pyrimidin-4-oni. Liuosta, jossa on 2-amino-5-metoksi-lH-indoli-3-karboksyylihapon 15 etyyliesteri (2,15 g, 9,2 mmoolia), natriummetoksidi (0,5 g, 9,3 mmoolia) ja formamidi (200 ml), kuumennetaan N2-atmosfäärissä 220 °C:ssa 1,5 tuntia. Liuos jäähdytetään huoneenlämpöön, varastoidaan 2,5 päivää ja suodatetaan.
Liuotin haihdutetaan kuulaputkitislauksella 95 °C/0,8 mm.
20 Jäännöksenä saadut kiinteät aineet pestään vedellä, jonka jälkeen kuumennetaan 35 ml:ssa kiehuvaa N,N-dimetyyli-formamidia. Kuuma suspensio suodatetaan pikakromatogra- • fiapiihappogeelikerroksen läpi. Jäähdytetty suodos kon- l sentroidaan tyhjössä kiinteäksi aineeksi, jota sonikoi- 25 daan noin 30 ml:ssa MeOH:ta. Kiinteät aineet suodatetaan, • pestään MeOH:lla ja kuivataan, saadaan 6-metoksi-3H- , ,·. indolo [2,3-d] pyrimidin-4-oni (1,71 g, 72 %) , joka on noin 83%:isesti puhdasta. 1HNMR (DMSO) δ 12,16 (1H, leveä s, vaihdot D20:n kanssa), 12,04 (1H,leveä s, vaihdot D20:n 30 kanssa), 8,08 (lH,d,J=3,4 Hz, vaihdot s:ksi D20:n kanssa), ;;; 7,46 (1H, d, J=l, 9 Hz) , 7,37 (lH,d,J=8,7 Hz), 6,95 ;--J (lH,dd, J=8,8, 2,5 Hz), 3,81 (3H,s).
;*"· 4-kloori-6-metoksi-indolo [2,3 - d] pyrimidiini . Suspen- 35 siota, jossa on 6-metoksi-3H-indolo[2,3-d]pyrimidin-4-oni (800 mg, 3,08 mmoolia, noin 83%risesti puhdasta) ja P0C13 : (7 ml), kuumennetaan 90 °C:ssa 6 tuntia. Suspensio kon- Ί14098 48 sentroidaan kiinteäksi aineeksi, jota pidetään tyhjössä 1 mm:ssä 1 tunti. Kiinteät aineet jäähdytetään -78 °C:n hauteessa, jonka jälkeen ne käsitellään tipoittain kylmällä vedellä. Haude poistetaan ja jäätyneiden kiinteiden 5 aineiden annetaan vähitellen sulaa. Kiinteät aineet suodatetaan, pestään hyvin kylmällä vedellä ja kuivataan, saadaan 4-kloori-6-metoksi-indolo[2,3-d]pyrimidiini (733 mg, 81 %), joka on noin 80%:isesti puhdasta. 1HNMR (DMSO) δ 12,64 (1H,leveä s, vaihdot D20:n kanssa), 8,74 (lH,s), 10 7,74 (1H,d,J=2,4 Hz), 7,57 (1H,d,J=8,9 Hz), 7,28 (lH,dd, J=8,9, 2,4 Hz), 3,88 (3H,s).
4-(3-bromianilino)-6-metoksi-indolo[2,3-d]pyrimidiini . Seosta, jossa on 4-kloori-6-metoksi-indolo[2,3-d]py-15 rimidiini (107 mg, 0,37 mmoolia, 80%:isesti puhdasta), 3-bromianiliini (0,15 ml, 1,4 mmoolia), N,N-dimetyyliaset-amidi (1 ml) ja 1 tippa 2-propanolin liuosta, joka on 8,5 molaarista HCl:ssä, kuumennetaan N2-atmosfäärissä 120 °C: ssa 5 tuntia. Liuos konsentroidaan tyhjössä öljymäiseksi 20 kiinteäksi aineeksi, jota trituroidaan 5%:isessa vesipitoisessa natriumbikarbonaatissa. Kiinteät aineet kerätään suodattamalla, jonka jälkeen ne pestään peräkkäin vedellä * ja EtOAcrllä. Kiinteät aineet lämmitetään pienessä mää- ; · rässä N,N-dimetyyliformamidia ja suodatetaan. Suodos puh- : 25 distetaan paksukerroskromatografisesti piihappogeelillä eluointiaineena dikloorimetaanin ja EtOAcm 3:2-seos.
; Tuotefraktio kerätään ja sonikoidaan EtOAc:ssä. Seos suo- . datetaan ja suodos konsentroidaan kiinteäksi aineeksi, jota sonikoidaan MeOH:ssa. Kiinteät aineet kerätään, pes-30 tään MeOH:lla ja kuivataan, saadaan puhdas 4-(3-bromiani-lino)-6-metoksi-indolo [2,3-d] pyrimidiini (39 mg, 28 %) ,
' jossa on hydratoituneena 0,7 ekvivalenttia vettä. 1HNMR
(DMSO) δ 11,99 (1H, leveä s, vaihdot D20:n kanssa), 8,97 (1H, leveä s, vaihdot D20:n kanssa), 8,44 (lH,s), 8,02 35 (1H,s), 7,91 (1H,d,J=2,4 Hz), 7,76 (1H,d,J=8,0 Hz), 7,42 ' (1H,d,J=8,7 Hz), 7,36-7,24 (2H,m), 7,08 (1H,dd,J=8,7, 2,2 : Hz) , 3,87 (3H, s) .
114098 49
Esimerkki 32 2-amino-4-(3-bromianilino)pyrimido[2,3-d]indoli 2-guanidinoindoli-3-karboksyylihapon etyyliesterin 5 hydrokloridi. Suspensiota, jossa on 2-aminoindoli-3-karboksyylihapon etyyliesteri (2,04 g, 10,0 mmoolia), syanamidi (534 mg, 12,7 mmoolia) ja konsentroitu kloori-vetyhappo (1 ml) dioksaanissa (91 ml), kuumennetaan palautus jäähdyttäen 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytetään 25 10 °C:seen, jonka jälkeen se suodatetaan ja kiinteät aineet pestään hyvin kuivalla dietyylieetterillä, jonka jälkeen ilmakuivataan, saadaan 2-guanidinoindoli-3-karboksyyliha-pon etyyliesterin hydrokloridi harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena, (1,08 g, 38 %), sul.p. >250 °C.
15 2-amino-4-okso-3H-indolo[2,3-d]pyrimidiini, Seosta, jossa on 2-guanidinoindoli-3-karboksyylihapon etyyliesterin hydrokloridi (1,00 g, 3,5 mmoolia) ja natriumhydrok-sidi (1,5 g) vedessä (50 ml), kuumennetaan hitaasti pa-20 lautusjäähdyttäen 6 tuntia, jonka jälkeen lisätään riit tävä määrä 5%:ista HCl:ää, jotta liuoksen pH saadaan säädettyä arvoon 1, ja muodostunut seos suodatetaan celiten i läpi, suodatuskakku pestään vedellä. Suodos uutetaan J etyyliasetaatilla (3x25 ml), jonka jälkeen se tehdään : : 25 emäksiseksi kiinteällä natriumkarbonaatilla. Kullanruskea *,· sakka, joka hitaasti muodostuu, kerätään suodattamalla, pestään vedellä ja kuivataan tyhjössä, saadaan 2-amino-4-okso-3H-indolo [2,3-d]pyrimidiini (561 mg, 78 %) vaalean-kullanruskeina kiteinä, sul.p. >275 °C.
30 ';;; 2-amino-4-kloori-indolo[2,3-d]pyrimidiinin hydro- '" ' kloridi. Suspensiota, jossa on 2-amino-4-okso-3H-indolo- ·:·; [2,3-d] pyrimidiini (490 mg, 2,5 mmoolia) ja fosforyyli- kloridi (7 ml, 75 mmoolia) dioksaanissa (13 ml), kuumen-35 netaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen konsentroidaan tyhjössä. Jäännös trituroidaan etanolin kans- sa, suodatetaan ja kiinteät aineet pestään etanolin ja 114098 50 etyyliasetaatin 10:1-seoksella, saadaan 170 mg (27 %) 2-amino-4-kloori-indolo[2,3-d]pyrimidiinin hydrokloridia harmaana kiinteänä aineena, sul.p. >250 °C.
5 2-amino-4-(3-bromianilino)indolo[2,3-d]pyrimidiini.
Seosta, jossa on 2-amino-4-kloori-indolo[2,3-d]pyrimidii-nin hydrokloridi (123 mg, 0,6 mmoolia) ja 3-bromianiliini (0,3 ml, 2,8 mmoolia) 2-propanolissa (6 ml), kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tuntia, suodatetaan celitekerroksen 10 läpi ja konsentroidaan tyhjössä. Jäännös jaetaan etyyliasetaattiin (25 ml) ja veteen (25 ml). Vesipitoinen faasi uutetaan edelleen etyyliasetaatilla (2x20 ml), jonka jälkeen yhdistetyt uutteet pestään l%:isella vesipitoisella natriumhydroksidilla (25 ml), vedellä (2x40 ml), kylläs-15 tetyllä suolaliuoksella (40 ml) ja kuivataan (Na2S04) .
Liuos haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa, saadaan 105 mg raaka tuotetta kullanruskeana jauheena. Kiinteä aine liuotetaan minimi määrään metanolia, suodatetaan ja puhdistetaan edelleen preparatiivisella levykromatografi-20 alla (Si20, EtOAc:CH2C12, 1:1, Rf=0,40). Tuote uutetaan piihappogeelistä etyyliasetaatilla, jonka jälkeen lämpimän liuoksen tilavuus minimoidaan ja se suodatetaan ce- • liten läpi ja liuotin poistetaan alennetussa paineessa.
j Näin saatu öljymäinen kiinteä aine liuotetaan minimi : 25 määrään 2-propanolia ja annetaan kiteytyä 3 °C:ssa 18 • tuntia. Kiteet kerätään imusuodattamalla, pestään pienellä määrällä kylmää 2-propanolia ja kuivataan tyhjössä, saadaan 2-amino-4-(3-bromianilino)indolo[2,3-d]pyrimidii-ni (34 mg, 17 %) . 1HNMR (DMSO) δ leveä s, 8,57 (lH,s), 30 8,11 (lH,d,J=8,0 Hz), 8,01 (lH,s), 7,94 (lH,d,J=8,2 Hz), ' 7,34-7,12 (5H,m), 6,41 (2H,leveä s).
114098 51
Esimerkki 33 4-(3-bromianilino)-9N-(2-N,N-dietyyliaminoetyyli)-6-metoksi-indolo[2,3-d]pyrimidiinin bishydrokloridi 5 4-kloori-6-metoksi-9H-(2-N,N-dietyyliaminoetyyli)in- dolo[2,3-d]pyrimidiini. Suspensiota, jossa on 4-kloori-6-metoksi-indolo[2,3-d]pyrimidiini (773 mg, 2,5 mmoolia, noin 80%:isesti puhdasta), 2-dietyyliaminoetyylikloridin hydrokloridi (582 mg, 3,4 mmoolia), vedetön kesiumkarbo-10 naatti (2,3 g, 7,1 mmoolia), 4 molekyyliseula (2,1 g) ja asetonin ja N,N-dimetyyliformamidin seos (12 ml, 2:1), kuumennetaan palautusjäähdyttäen N2-atmosfäärissä 16,5 tuntia. Seos suodatetaan Celiten® läpi ja suodatuskakku pestään hyvin asetonilla. Suodos konsentroidaan tyhjössä 15 viskoosiseksi öljyksi, joka jaetaan dikloorimetaaniin ja veteen. Orgaaninen faasi kuivataan (MgS04) ja konsentroidaan öljyksi, joka puhdistetaan pikakromatografisesti piihappogeelillä eluoimalla ensin dikloorimetaanilla ja sen jälkeen dikloorimetaanin ja MeOHm seoksella (98:2).
20 Tuotefraktio yhdistetään ja konsentroidaan tyhjössä, saadaan 4-kloori-6-metoksi-9H-(2-N,N-dietyyliaminoetyy-li)indolo[2,3-d]pyrimidiini (667 mg, 80 %) keltaisena ; öljynä. ^NMR (CDC13) δ 8,75 (lH,s), 7,87 (lH,d,J=2,4 Hz), J 7,47 (1H,d,J=8,9 Hz), 7,25 (1H,dd,J=8,9, 2,4 Hz), 4,50 25 (2H,t,J=7,2 Hz), 3,96 (3H,s), 2,86 (2H,t,J=7,l Hz), 2,59 : (4H,q,J=7,l Hz), 0,96 (6H,t,J=7,1 Hz).
, , 4-(3-bromianilino)-6-metoksi-9H-(2-N,N-dietyyliami- noetyyli)indolo[2,3-d]pyrimidiinin bishydrokloridi.
30 Liuosta, jossa on 4-kloori-6-metoksi-9H-(2-N,N-dietyy-liaminoetyyli)indolo[2,3-d]pyrimidiini (660 mg, 1,98 '·· ‘ mmoolia), 3-bromianiliini (0,52 ml, 4,8 mmoolia, 0,25 ml :I 2-propanolin liuosta, joka on 8,5 molaarista HClrssä), ja N,N-dimetyyliasetamidi (4 ml), kuumennetaan 120 °C:ssa N2-35 atmosfäärissä 2 tuntia. Liuos konsentroidaan tyhjössä ja - · t ’ jäännös jaetaan dikloorimetaaniin ja l%:iseen vesipitoi- ; seen natriumhydroksidiin. Dikloorimetaanifaasi pestään 114098 52 vedellä, kuivataan (MgSOj ja konsentroidaan öljyksi, joka puhdistetaan pikakromatografisesti piihappogeelillä elu-oimalla ensin EtOAcrllä ja sen jälkeen EtOAcm, MeOH:n ja trietyyliamiinin 95:5:1-seoksella. Tuotefraktiot yhdiste-5 tään ja konsentroidaan, saadaan öljy, joka varastoidaan huoneenlämmössä yön yli. Puolikiinteä aine käsitellään ylimäärällä 2-propanolia, joka on 8,5 molaarista HCl:ssä. Varastoidaan huoneenlämmössä useita tunteja, jonka jälkeen kiinteät aineet kerätään suodattamalla, pestään 2-10 propanolilla ja kuivataan, saadaan 4-(3-bromianilino)-6-metoksi-9H-(2-N,N-dietyyliaminoetyyli)indolo[2,3-d]pyri-midiini (727 mg, 65 %) suolana, jossa on 2,1 ekvivalenttia HCl:ää ja johon on solvatoituneena 0,9 ekvivalenttia vettä. 1HNMR (DMSO) δ 10,55 (1H,leveä s, vaihdot D20:n 15 kanssa), 9,28 (1H,leveä s, vaihdot D20:n kanssa), 8,55 (1H,s), 8,02 (1H,d,J=2,2 Hz), 7,99 (lH,s), 7,84 (lH,d,J=8,7 Hz), 7,74 (1H,d,J=7,2 Hz), 7,39-7,32 (2H,m), 7,21 (1H,dd,J=8,9, 2,2 Hz), 5,30 (3H,leveä s, vaihdot D20:n kanssa), 4,85 (2H,t,J=7,2 Hz), 3,90 (3H,s), 3,48 20 (2H,dd,J=12,2, 6,4 Hz), 3,35-3,21 (4H,m), 1,23 (6H,t,J=7,2 Hz).
: Esimerkki 34 • 4-(3-bromianilino)bentsofurano[3,2-d] pyrimidiini 25
Metyyli-2-(2-syanofenoksi)etanoaatti. Metyylibromi- asetaattia (1,95 ml, 20 mmoolia) lisätään tipoittain liuokseen, jossa on 2-syanofenoli (2,38 g, 20 mmoolia) ja K2C03 (2,78 g, 20,1 mmoolia) asetonissa (100 ml) ja jota 30 sekoitetaan N2-atmosfäärissä 25 °C:ssa. 24 tunnin kuluttua kiinteä aine suodatetaan ja suodos konsentroidaan tyh-’ jössä ja jäännös kuivataan tyhjöuunissa, saadaan metyyli- : 2-(2-syanofenoksi)etanoaatti (3,82 g, 100 %) beigen ; ’ : värisenä kiinteänä aineena. ^NMR (DMSO) δ 7,76 35 (1H, dd, J=7,6 , 1,7 Hz), 7,64 (1H, dt, Jd=l, 6 Hz, Jt=8,0 Hz), 7,20-7,10 (2H, m) , 5,04 (2H,leveä s), 3,70 (3H,s).
114098 53
Metyyli-3-aminobentso[b]furaani-2-karboksylaatti.
Liuos, jossa on metyyli-2-(2-syanofenoksi)etanoaatti (3,82 g, 20 mmoolia) DMSOissa (40 ml), lisätään tipoittaan suspensioon, jossa on NaH (0,84 g, 21 mmoolia) ja 5 DMSO (10 ml) ja jota sekoitetaan N2-atmosfäärissä 25 °C: ssa. 10 minuutin kuluttua seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan eetterillä. Yhdistetyt uutteet pestään vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan (MgS04) . Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, jonka jälkeen 10 saadaan metyyli-3-aminobentso[b]furaani-2-karboksylaatti (2,15 g, 56 %) keltaisena kiinteänä aineena. XHNMR (DMSO) δ 7,95 (1H,d,J=7,7 Hz), 7,48 (2H,d,J=3,4 Hz), 7,29-7,22 (lH,m), 6,40 (2H,leveä s), 3,80 (3H,s).
15 3H-bentsofurano[3,2-d]pyrimid-4-oni. Liuosta, jossa on metyyli-3-aminobentso[b]furaani-2-karboksylaatti (0,28 g, 1,36 mmoolia) formamidissa (5 ml), kuumennetaan 135 °C:ssa 4 tuntia, jonka jälkeen lämpötila nostetaan 170 °C:seen. 4 tunnin kuluttua reaktioseos jäähdytetään 25 20 °C:seen ja tummanpurppura kiinteä aine saostuu. Kiinteä aine kerätään tyhjösuodattamalla ja ilmakuivataan, saadaan 3H-bentsofurano[3,2-d]pyrimid-4-oni (118 mg, 46,6 ' %) . 'HNMR (DMSO) δ 13,0 (lH,leveä S), 8,25 (lH,s), 8,05 : (1H, d, J=8,1 Hz) , 7,84 (lH,d,J=8,3 Hz), 7,68 (lH,t,J=7,7 25 Hz), 7,51 (lH,t,J=7,7 Hz).
, 4-klooribentsofurano [3,2-d] pyrimidiini . DMF (0,23 i ( ml, 3,1 mmoolia) lisätään tipoittain liuokseen, jossa on (C0C1)2 (0,28 ml, 3,1 mmoolia) 1,2-dikloorietaanissa (15 30 ml) 25 °C:ssa. Sen jälkeen, kun kaasun kehittyminen lop- * ·; puu, lisätään 3H-bentsofurano [3,2-d] pyrimid-4-oni (113 mg, 0,61 mmoolia). Muodostunutta seosta kuumennetaan pa-j lautusjäähdyttäen 1 tunti. Sen jälkeen, kun reaktioseos .on jäähtynyt 25 °C:seen, lisätään vettä ja muodostunut _ 35 seos uutetaan CHCl3:lla. Yhdistetyt uutteet pestään ve dellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan (MgS04) . i Liuotin poistetaan alennetussa paineessa, saadaan 4- 114098 54 klooribentsofurano[3,2-d]pyrimidiini (116 mg, 93 %) keltaisena kiinteänä aineena. 1HNMR (DMSO) δ 9,08 (lH,s), 8,30 (lH,d,J=8,l Hz), 8,02 (lH,d,J=8,5 Hz), ,7,90 (1H, dt,Jd=l,3 Hz, Jt=7,1 Hz), 7,64 (1H, dt, Jd=l, 0 Hz, Jt=7,8 5 Hz) .
4 -(3-bromianilino)bentsofurano[3,2-d]pyrimidiini.
Seosta, jossa on 4-klooribentsofurano[3,2-d]pyrimidiini (116 mg, 0,57 mmoolia) ja 3-bromianiliini (0,07 ml, 0,6 10 mmoolia), kuumennetaan 135 °C:ssa N2-atmosfäärissä sekoitetussa 2-etoksietanolissa 3 tuntia. Seos saostuu jäähdyttämisen jälkeen ja kiinteä aine kerätään ja kiteytetään uudestaan EtOH:sta, saadaan 4-(3-bromianilino)bentsofurano [3,2-d]pyrimidiini (15,7 mg, 8 %). 1HNMR (DMSO) Ö 15 10,35 (1H,s), 8,73 (lH,s), 8,34 (1H,t,J=l,9 Hz), 8,17 (1H,ddd,J=7,2, 1,2, 0,7 Hz), 7,93 (lH,ddd,J= 8,2, 2,2, 1,0 Hz), 7,88 (1H,d,J=8,4 Hz), 7,77 (1H,dt,Jd=l, 4 Hz,
Jt=7,2 Hz), 7,56 (1H, dt, Jd=0,8 Hz, Jt=8,0 Hz), 7,34 (1H,t,J=8,0 Hz), 7,27 (1H,ddd,J=8,0, 2,0, 1,0Hz,).
20
Keksinnön mukaiset koostumukset voivat olla monissa erilaisissa oraalisissa ja parenteraalisissa annosmuo-; · doissa. Annosmuodot käsittävät aktiivisina komponentteina ; | inhibiittorin, kuten edellä määritellyn.
25 ,· Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi käytetään ; inerttejä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantoaineita, . ·, jotka voivat olla joko kiinteitä tai nestemäisiä. Kiin teitä valmisteita ovat jauheet, tabletit, hajoavat ra-30 keet, kapselit, tärkkelyskapselit ja peräpuikot. Kiinteä ;;; kantoaine voi olla yksi tai useampi aine, joka voi toimia » * myös laimennusaineena, makuaineena, liukoiseksi tekevänä aineena, voiteluaineena, suspendoivana aineena, sideai-neena tai tablettia hajottavana aineena, se voi olla myös 35 kapseloiva aine. Jauheissa kantoaine on hienojakoinen ’ kiinteä aine, joka on seoksessa hienojakoisten aktiivis- '· ten yhdisteiden kanssa. Tabletissa aktiiviset yhdisteet 114096 55 sekoitetaan tarvittavat sitovat ominaisuudet omaavan kantoaineen kanssa sopivissa suhteissa ja puristetaan haluttuun muotoon ja kokoon. Jauheet ja tabletit sisältävät mieluimmin 5%:sta tai 10 %:sta noin 70 %:iin aktiivi -5 siä aineosia. Sopivia kiinteitä kantoaineita ovat magnesiumkarbonaatti, magnesiumstearaatti, talkki, sokeri, laktoosi, pektiini, dekstriini, tärkkelys, liivate, tragantti, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyylisel-luloosa, alhaalla sulava vaha, kaakaovoi ja vastaavat.
10 Käsite "valmiste" sisältää aktiivisten yhdisteiden ja kantoaineena käytettyjen kapselointlaineiden yhdistelmän kapselin muodostamiseksi, jossa aktiiviset komponentit (muiden kantoaineiden kanssa tai ilman) on ympäröity kantoaineella, joka on siten yhteydessä aktiiviseen 15 komponenttiin. Sama koskee myös tärkkelyskapseleita.
Tabletteja, jauheita, tärkkelyskapseleita ja kapseleita voidaan käyttää oraaliseen annostukseen sopivina kiinteitä annosmuotoina.
20 Nestemäisiä valmisteita ovat liuokset, suspensiot ja emulsiot. Esimerkkinä voidaan mainita parenteraaliseen injektioon tarkoitetut vesi- tai vesi-propeeniglykoli-j liuokset. Nestemäiset valmisteet voidaan formuloida myös : liuoksena vesipitoiseen polyeteeniglykoliliuokseen. Vesi- 25 pitoiset liuokset, jotka ovat sopivia oraaliseen käyt-. : töön, voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen kompo- , ,·. nentti veteen ja lisäämällä haluttaessa sopivia väriai- neita, aromeja, stabiloimisaineita paksunnosaineita.
* > ·
Oraaliseen käyttöön sopivat vesipitoiset suspensiot voi-30 daan valmistaa dispergoimalla hienojakoiset aktiiviset ;·* komponentit veteen yhdessä viskoosisen aineen, esim.
'··' luonnollisten tai synteettisten kumien, hartsien, metyy- ·:·· liselluloosan, natriumkarboksymetyyliselluloosan ja mui- den hyvin tunnettujen suspendoivien aineiden kanssa.
·’. 35 [ Farmaseuttinen valmiste on mieluimmin yksikköannosmuodos- ‘ : sa. Tällaisessa muodossa valmiste on jaettu yksikköannok- 114098 56 siin, jotka sisältävät sopivat määrät inhibiittoria ja muita syöpälääkkeitä yksittäin tai yhdistelmänä, esim. seoksessa. Yksikköannosmuoto voi olla pakattu valmiste, pakkauksen sisältäessä erilaisia määriä valmistetta, esi-5 merkiksi pakattuja tabletteja, kapseleita ja jauheita pienpulloissa tai ampulleissa. Yksikköannosmuoto voi olla myös itse kapseli, tärkkelyskapseli tai tabletti tai se voi olla sopiva lukumäärä mitä tahansa näitä pakatussa muodossa. Lisäksi yksikköannosmuoto voi olla jaettavissa 10 oleva muoto, jossa yhdessä osassa on inhibiittori ja toisessa osassa syöpälääkkeet, kuten jaettavissa oleva kapseli, jaettavissa oleva pakkaus tai kaksiosainen ampulli, pienpullo tai vastaava.
15 Inhibiittorin määrä valmisteen yksikköannoksissa voi vaihdella tai sitä voidaan säätää noin 0,01 mg:sta/kg 100,0 mg-.aan/kg, mieluimmin inhibiittoria on 0,03 mg:sta/ kg alle 1,0 mg:aan/kg.
20 Farmaseuttiset koostumukset suunnitellaan mieluimmin siten, että ne voidaan annostaa parenteraalisesti tai oraalisesti. Aktiivisten yhdisteiden, jotka ovat vapaita l emäksiä ja vapaita happoja tai farmaseuttisesti hyväksyt - l täviä suoloja, liuokset voidaan valmistaa veteen, sekoit- ; 25 tamalla sopivasti surfaktantin, kuten hydroksipropyyli- ; . : selluloosan, kanssa. Dispersiot voidaan valmistaa myös . glyseroliin, nestemäisiin polyeteeniglykoleihin ja näiden seoksiin ja öljyihin. Varastoinnin ja käytön tavanomaisissa olosuhteissa nämä valmisteet sisältävät säilöntä-30 aineen mikro-organismien kasvun estämiseksi.
Injektiokäyttöön sopivia farmaseuttisia muotoja ovat ·:··· steriilit, vesipitoiset liuokset tai dispersiot ja ste- riilit jauheet, joista juuri ennen käyttöä valmistetaan 35 steriilit injektoitavat liuokset tai dispersiot. Kaikissa tapauksissa valmisteen täytyy olla steriili ja sen täytyy ; olla nestemäinen siinä määrin, että sen käsittely ruis- 114098.
57 kulia on helppoa. Sen täytyy olla pysyvä valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja se täytyy olla suojattu mikro-organismien, kuten bakteereiden ja sienten, kontaminaa-tiovaikutuksia vastaan. Kantoaine voi olla liuotin tai 5 dispergoiva aine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esimerkiksi glyserolia, propeeniglykolia ja nestemäistä polyeteeniglykolia ja vastaavia), näiden sopivia seoksia ja kasviöljyjä. Sopiva nestemäisyys voidaan säilyttää esimerkiksi käyttämällä päällystystä, 10 kuten lesitiiniä, ylläpitämällä vaadittua hiukkaskoko dispersion ollessa kyseessä, ja käyttämällä surfaktant-teja. Mikro-organismien vaikutuksen estämiseksi voidaan lisätä erilaisia antibakteerisia ja antifungaalisia aineita, esimerkiksi parageenejä, klooributanolia, fenolia, 15 sorbitiinihappoa, timerosaalia ja vastaavia. Useissa tapauksissa on edullista lisätä isotonisia aineita, esimerkiksi sokereita tai natriumkloridia. Aineiden injektoitavien koostumusten pidennetyn absorption viivyttämiseksi lisätään esimerkiksi liivatetta.
20
Steriilit injektoitavat liuokset valmistetaan yhdistämällä aktiiviset yhdisteet vaaditussa määrässä sopivaan liu-; j ottimeen yhdessä erilaisten edellä mainittujen, vaaditta- | vien muiden aineosien kanssa, jonka jälkeen suodatetaan 25 steriilisti. Yleensä dispersiot valmistetaan yhdistämällä : I erilaiset steriloidut aktiiviset aineosat steriiliin kan- toaineeseen, joka sisältää emäksisen dispersioaineen ja ,muut edellä mainitut, vaaditut aineosat. Kun kyseessä ovat steriilit jauheet steriilien injektoitavien liuosten , 30 valmistamiseksi, valmistuksen edulliset menetelmät ovat ·;;; tyhjökuivaus ja jäädytyskuivaus, joissa saadaan aktiivis- ’**' ten aineosien plus muun halutun aineosan jauhe niiden ;·· aikaisemmin steriilisuodatetusta liuoksesta.
‘ , 35 Kun tässä käytetään käsitettä "farmaseuttisesti hyväksyt- ’ tävä kantoaine", se tarkoittaa mitä tahansa ja kaikkia = '· liuottimia, dispersioaineita, päällysteitä, antibakteeri- 114098 58 siä ja antifungaalisia aineita, isotonisia ja absorptiota pidentäviä aineita ja vastaavia. Tällaisten alustojen ja aineiden käyttö farmaseuttisesti aktiivisilla aineilla on alalla hyvin tunnettua. Ellei mikään tavanomainen alusta 5 tai aine ole yhteensopimaton aktiivisen aineosan kanssa, sen käyttö terapeuttisissa koostumuksissa on hyväksyttävää. Täydentäviä aktiivisia aineosia voidaan yhdistää koostumuksiin.
10 On erityisen edullista formuloida parenteraaliset koostumukset yksikköannosmuotoon annostuksen helpottamiseksi ja annoksen yhtenäistämiseksi. Annosyksikkömuoto, jota tässä käytetään, tarkoittaa fyysisesti erillisiä yksiköitä, jotka sopivat yksittäisinä annoksina hoidettaville imet-15 täväisille, jokainen yksikkö sisältää aktiivisten aineiden etukäteen määrätyn määrän, joka on laskettu siten, että se aikaansaa halutun terapeuttisen vaikutuksen yhdessä vaaditun farmaseuttisen kantoaineen kanssa. Keksinnön uusien annosyksikkömuotojen määritys on esitetty ja 20 se on suoraan riippuvainen (a) aktiivisten aineiden ainutlaatuisista tunnusmerkeistä ja erityisesti saavutettavasta terapeuttisesta tehosta ja (b) luontaisesta ra-• joituksesta tällaisten aktiivisten yhdisteiden yhdistä- : misessä elävien potilaisen hoitamiseksi, joilla on saira- 25 ustila, jossa ruumiin terveys on heikentynyt tässä yksi-: tyiskohtaisesti kuvatulla tavalla.
Pääasialliset aktiiviset aineosat yhdistetään tavanomaiseen ja tehokkaaseen annostukseen tehokkaissa määrissä 30 yhdessä sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoai- * **' neen kanssa yksikköannosmuotoon, kuten tässä edellä esitettyihin. Yksittäinen parenteraalinen annosmuoto voi -:· j sisältää esimerkiksi pääasillisen aktiivisen yhdisteen, . t.s. inhibiittorin, määriä, jotka vaihtelvat noin 0,5 mg: 35 sta noin 100 mg: aan, määrien noin 0,1 mg.-sta 50 mg .-aan ollessa edullisia. Päivittäiset parenteraaliset annokset : hoidettaville imettäväisille vaihtelevat 0,01 mg:sta/kg 114098 59 10 mg:aan/kg inhibiittoria. Edullinen päivittäinen annos-alue on 0,1 mg/kg - 1,0 mg/kg.
Oraalisissa annoksissa päivittäinen määrä voi vaihdella 5 imettäväisellä 0,01 mg:sta/kg 100 mg-.aan/kg aktiiviainet-ta, mieluimmin 0,1-10 mg/kg.
Edellä kuvattu inhibiittori voi muodostaa yleisesti tunnettuja, farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, kuten 10 alkalimetalli- ja muita tavallisia emässuoloja tai happo-additiosuoloja, jne. Perusyhdisteisiin tehdyt viittaukset tarkoittavat siten myös näitä yleisiä suoloja, joiden tiedetään olevan olennaisesti ekvivalenttisiä kantayhdis-teen ja sen hydraattien kanssa.
15 Tässä kuvatut aktiiviset yhdisteet pystyvät myös muodostamaan sekä farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-ja/tai emässuoloja. Kaikki nämä muodot kuuluvat keksinnön piiriin.
20
Aktiivisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat suolat, jotka saadaan myrkyttö-: mistä epäorgaanisista hapoista, kuten kloorivety-, typ- • pi-, fosfori-, rikki-, bromivety-, jodivety-, fluorive- 25 tyhaposta, fosforihapokkeesta ja vastaavista sekä suolat, ,.· jotka saadaan myrkyttömistä orgaanisista hapoista, kuten alifaattisistä mono- ja dikarboksyylihapoista, fenyyli-. substituoiduista alkaanihapoista, hydroksialkaanihapois- i ta, alkaanidihapoista, aromaattisista hapoista, alifaat-30 tisista ja aromaattisista sulfonihapoista, jne. Tällaisia suoloja ovat sulfaatti, pyrosulfaatti, bisulfaatti, sul-fiitti, bisulfiitti, nitraatti, fosfaatti, monovetyfos-: faatti, divetyfosfaatti, metafosfaatti, pyrofosfaatti, : kloridi, bromidi, jodidi, asetaatti, trifluoriasetaatti, 35 propionaatti, kaprylaatti, isobutyraatti, oksalaatti, malonaatti, sukkinaatti, suberaatti, sebakaatti, fuma-• * raatti, maleaatti, mandelaatti, bentsoaatti, klooribent- 114098 60 soaatti, metyylibentsoaatti, dinitrobentsoaatti, ftalaat-ti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti, fenyy-liasetaatti, sitraatti, laktaatti, maleaatti, tartraatti, metaanisulfonaatti ja vastaavat. Hyväksyttäviä ovat myös 5 aminohappojen, kuten arginaatin ja vastaavien ja glu-konaatin, galakturonaatin, suolat, (katso esimerkiksi Berge, S.M. et ai., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66, s.1-19 (1977)).
10 Mainittujen emäksisten yhdisteiden happoadditiosuolat valmistetaan saattamalla vapaa emäsmuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua happoa suolan tuottamiseksi tavanomaiseen tapaan. Mieluimmin aktiivinen yhdiste voidaan muuttaa happosuolaksi käsittelemällä halutun ha-15 pon vesipitoisella liuoksella siten, että muodostunut pH on alle 4. Liuos voidaan valuttaa läpi C18-pylväästä yhdisteen absorboimiseksi, pylväs pestään yhtä suurilla määrillä vettä, yhdiste eluoidaan polaarisella orgaanisella liuottimena, kuten esimerkiksi metanolilla, ase-20 tonitriilillä ja vastaavilla, ja eristetään konsentroimalla alennetussa paineessa, jonka jälkeen lyofilisoi-daan. Vapaa emäsmuoto voidaan regeneroida saattamalla : suolamuoto kosketukseen emäksen kanssa ja eristämällä • vapaa emäs tavanomaiseen tapaan. Vapaa emäsmuoto eroaa 25 jonkin verran vastaavista suolamuodoista tietyissä fysi-,· kaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaari siin liuottimiin, mutta muuten suolat ovat ekvivalentteja niiden vastaavan vapaan emäsmuodon kanssa keksinnön tarkoituksiin.
30 ► · ;;; Farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsadditiosuolat muodos- » * ;·' tetaan metallien tai amiinien, kuten alkalimetallien ja '·“ * maa-alkalimetallien tai orgaanisten amiinien kanssa. Esi- merkkejä kationeina käytetyistä metalleista ovat natrium, 35 kalium, magnesium, kalsium ja vastaavat. Esimerkkejä sopivista amiineista ovat N,N'-dibentsyylieteenidiamiini, ’ · klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, disykloheksyy- 61 114096 liamiini, eteenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaii-ni (katso esimerkiksi Berge, S.M. et ai., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66, s.1-19 (1977)) .
5
Mainittujen happamien yhdisteiden emäsadditiosuolat valmistetaan saattamalla vapaa happomuoto kosketukseen riittävän määrän kanssa haluttua emästä suolan tuottamiseksi tavanomaiseen tapaan. Mieluimmin aktiivinen yhdiste voi-10 daan muuttaa emässuolaksi käsittelemällä halutun emäksen vesipitoisella liuoksella siten, että muodostunut pH on yli 9. Liuos voidaan valuttaa läpi C18-pylväästä yhdisteen absorboimiseksi, pylväs pestään yhtä suurilla määrillä vettä, yhdiste eluoidaan polaarisella orgaanisella 15 liuottimena, kuten esimerkiksi metanolilla, asetonitrii-lillä ja vastaavilla ja eristetään konsentroimalla alennetussa paineessa, jonka jälkeen lyofilisoidaan. Vapaa happomuoto voidaan regeneroida saattamalla suolamuoto kosketukseen hapon kanssa ja eristämällä vapaa happo ta-20 vanomaiseen tapaan. Vapaat happomuodot eroavat jonkin verran vastaavista suolamuodoista tietyissä fysikaalisissa ominaisuuksissa, kuten liukoisuudessa polaarisiin • liuottimiin, mutta muuten suolat ovat ekvivalentteja j niiden vastaavien vapaiden happojen kanssa keksinnön tar- 25 koituksiin.
. ·. Keksinnön tietyt yhdisteet voivat esiintyä solvatoitumat- , ·, tornissa muodoissa sekä solvatoiduissa muodoissa, mukaan lukien hydratut muodot. Yleensä solvatoidut muodot, mu- 30 kaan lukien hydratut muodot, ovat ekvivalentteja soiva- ·; ; toitumattomien muotojen kanssa ja kuuluvat keksinnön pii- • * riin.
; Keksinnön tietyt yhdisteet omaavat yhden tai useamman ‘ , 35 kiraalisen keskuksen ja tällainen keskus voi olla R{D)~ ’ tai S(L)-konfiguraatiossa. Keksintö koskee kaikkia enan- » 114098 62 tiomeerisia ja epimeerisia muotoja sekä niiden tarkoituksenmukaisia seoksia.
Vaikka tässä esitetyt keksinnön muodot ovat tällä hetkel-5 lä edullisia suoritusmuotoja, monet muutkin ovat mahdollisia. Tarkoituksena ei ole mainita tässä keksinnön kaikkia mahdollisia ekvivalentteja muotoja tai seuraamuksia.
On ymmärrettävää, että tässä käytetyt käsitteet ovat pelkästään kuvaavia eivät rajoittavia ja että erilaisia muu-10 toksia voidaan tehdä keksinnön hengestä tai piiristä poikkeamatta.
o ηνΗαγ
1. HSCH.COOEt ^ny'Sy^nh 1· (COCl),/DMF Ar|"H
NEt3 DMSO 100°C l^Jl_k ^ 2. Ar(CH2)nNH2 l^Jl_k ^
2. HCONH2 N N
Kaavio 15. Edullisen ryhmän 39 synteesi; r3.2-dl-rengasfuusio »
‘1 1. LDA rXVCH° L N»-0» rVN
• 2. DMF 2. MsCl/NEt3 ! O HN-(~^Ar 1. HSCH?COOEt rX^TSY^NH L (COClh/DMF rX^TS1l i8 , ‘ NEt3 DMSO 100°C kj1-2. Ar(CH2)nNH2 kJ1-kr : 2. HCONH2 ,,, Kaavio 16. Edullisen ryhmän 39 synteesi: f3.2-dl-rengasfuusio 53 114098
Cl Cl -f. rYBr NEt-, 1. Stille-kytkentä r crXNJ xASH 2. LDA 2· Ar(CH2)nNH2 3. Me3SnCl HN'f^'Ar -An
Kaavio 17. Edullisen ryhmän 39 synteesi; f2.3-d]-rengasfuusio
O O
1- BuUEt20 ^s^AOHe 1- (COClh l } 2. Sg_{ } PhN(Me)CHO ( χ '
s 3. BrCH2COOMe S 2. NH2OH S °N
3. MsCl/ NEt3 i xrc. m/cn ° ΗνΗαγ 1. NEt3 DMSO Jj i n _10Q°C _ .. . /S'T| ΝΠ 1, (COC1WDMF f 2. HCONH2 2. Ar(CH:)nNH: ίχ^Ν ' j Kaavio 18. Edullisen ryhmän 41 synteesi; [3,.2>:2.3ir4.5-di-rengasfuusio
Cl Cl . · .=' 1- LDA Et20 ,*· X u LDA __A„
0 -_ CLSXUJ 2· Me,SpCI-.{XlO
3.4,6- dikloori- s 3 stille-kytkentä S N
pyrimidiini HN^f^Ar ' : Ar(CH2)nNH2 /η,-An • Kaavio 19. Edullisen ryhmän 41 synteesi: r2>.3>:2.31f5,4-dl-rengasfuusio 114098 64 N-^° 1- POCyPMF N_/CI 1. BuLi M_ycl HSCH?CQNH? 0As) 2. (CH2OH)2 2. H30+ <Xcn Na0El
'O-' 3. NH2OH S
4. MsCV NEt3 s 1. CH(OEt)3 η?ΉΑγ
ΐίΧ™- _- rVvS
S'^nh, 3. Ar(CH2)„NH2 s U-1 J
N
Kaario 20. Edullisen ryhmän 44 synteesi; f4,.5>:2.31f4.S-d1-rengasfuusio ’-^Lohc-^TI '· ^3°11 iN_CVC0,E' HCONH, 2. DMF 2. MsCI/NEt3 B" 3 h+ Bn 3. HSCH2C02Et Bn
NaH DMSO
o ΗμΉαγ _ li 1. Hi/Rh n c 1 n : ~ f; - uCi-ö • h 3. Mel anas n 4. Ar(CH:)nNH; # l Kaavio 21. Edullisen ryhmän 45 synteesi; r4,.5,:2.31f4.5-d1-rengasfuusio O ΗνΗαγ 1. HSCH2COOEt /vsv^HH L (COCl)?/DMF 1 "
: ‘ CXc NEt3DMSO 100°C CjC-X J 2. Ar(CH2)nNH2 QjL_\ J
l N 2. HCONH2 N N
. Kaavio 22. Edullisen ryhmän 49 synteesi; r2>.3,:2.3]f4.S-dl-rengasfuusio 114098 65 (^γΝΗζ 1- BrCH2CQ2Me 1. HCONH2 h H'j,^tAr V^S;n 2. KOBu‘ V JC^~COjMe 2· pocl3 R r' \Hj 3. Ar(CH2)nNH2 ^
R
Kaavio 23. Edullisen ryhmän 50 synteesi: f3.2-dl-rengasfuusio
HnHät l.NCCH2C02Me 1 HCONH2 ^ A„”, II KOBut [ YV"", 2- POCl3 I ΓΙΟ j k N°! 2. RaNi H2 3. Ar(CH2)„NH2 n
Kaavio 24. Edullisen ryhmän SO synteesi: f2.3-dl-rengasfuusio αΟΗ 1. BrCH2C02Me 1. HCONH2 Hj^Ar cn 2. NaHDMSO [ T\-co2Ue 2. POCl3 .^Y°V^nh
B' R\,h, 3- Ar(CH2)nNH2 -KJ
R
Kaavio 25. Edullisen ryhmän 61 synteesi; f3.2-d1-rengasfuusio

Claims (17)

114098 66
1. Pyrimidiinijohdannainen, jonka kaava on ‘ 5 Rt IRi pj X ^"^fenyyli (Rj). Rs R8 ^ ^^jfenyyli (R2) „ Λ^-ΛΛβ,ο I ! I
10 Ffc R7 Re tunnettu siitä, että Y ja Z ovat N, O tai S, A, B, D ja E voivat kaikki olla hiili, tai korkein-15 taan kaksi niistä voi olla typpi, jonka johdosta jäljelle jäävien atomien täytyy olla hiili, tai mitkä tahansa kaksi vierekkäistä asemaa A-E:ssä voivat olla yksi hetero-atomi, N tai S, muodostaen viisijäsenisen fuusioidun renkaan, jolloin toisen kahdesta jäljelle jäävästä ato-20 mistä täytyy olla hiili, ja toinen voi olla joko hiili tai typpi; X = NH; : : R1 = H tai C^-C^-alkyyli; · n = 0, 1 tai 2; Λ 25 jos n = 2, R1 voi olla muista riippumatta H tai C^- C4-alkyyli jommassa kummassa yhteenliittävässä hiiliato-: missä ja sekä R- että S-stereokeskukset jommassa kummassa linkkerissä kuuluvat keksintöön; R2 on halogeeni, ja 30 m® 0-3, jossa kaavassa Ar on fenyyli, *;;; R3, E4, Rs ja Rs ovat H, alempialkyyli (1-4 hiiliato- « | •y’ mia), alempialkoksi (1-4 hiiliatomia), amino tai alem- : J : pialkyyliamino, R7 ja R8 voivat olla toisistaan riippumatta tilanteen . 35 mukaan H tai alempialkyyli (1-4 hiiliatomia) tai di-C^-Qt- 1. alkyyliamino-Ci-C^-alkyyli; R10 on H tai amino; 114098 67 jos mikä tahansa substituenteista R1, R2, R1 tai R2 sisältää kiraalisia keskuksia tai jos R1 luo kiraalisia keskuksia yhteenliittävissä atomeissa, silloin niiden kaikki stereoisomeerit sekä erikseen että raseemisina 5 ja/tai diastereoisomeerisina seoksina kuuluvat keksintöön; tai sen farmaseuttinen suola tai hydraatti.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen pyramidiinijohdan-10 nainen, tunnettu siitä, että sillä on kaava Ia tai Ib Rl I» RS X-4^). R« tai R» Ib
20 R* JL* JL fenyyli-CR2)». X°XöX°j R1S N
25 Ri jossa R1, R2, R1, R2, R3, R4, X, m ja n tarkoittavat samaa ; ·'; kuin patenttivaatimuksessa 1. Patenttivaatimuksen 1 mukainen pyramidiinijohdan-30 nainen, tunnettu siitä, että se on * · ·; ’ 4- (3-bromianilino) bentsotieno [3,2-d] pyramidiini ; 2 : 4-(3-bromianilino)-8-nitrobentsotieno[3,2-d]pyramidiini; 3 : 8-amino-4 -(3-bromianilino)bentsotieno[3,2-d]pyrimidiini; 4 35 4-(3-bromianilino)-9-metoksibentsotieno[3,2-d]pyrimidii- , . ni; tai 114098 68 4- (3-bromianilino) tiatsolo [4', 5 ' :4,5] tieno [3,2-d] pyrimi-diini.
4. Farmaseuttinen koostumus, joka sisältää terapeutti-5 sesti tehokkaan määrän pyrimidiinijohdannaista, -jolla on seuraavassa esitetty rakenne, seoksessa farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen, laimennusaineen tai kantoai-neen kanssa
10 Rl Ri R5 X pg ^ X ^^fenyyli (R,)_ tai • ή JlP I il · .. 11QJ i R4.^D<E^Y^N^Rio R^y
15 Re R7 Re jossa Y ja Z ovat N, O tai S, A, B, D ja E voivat kaikki olla hiili, tai korkeintaan kaksi niistä voi olla typpi, jonka johdosta jäljelle 20 jäävien atomien täytyy olla hiili, tai mitkä tahansa kaksi vierekkäistä asemaa A-E:ssä voivat olla yksi hetero-; : atomi N tai S, muodostaen viisijäsenisen fuusioidun ; · renkaan, jolloin toisen kahdesta jäljelle jäävästä ato- . , : mistä täytyy olla hiili, ja toinen voi olla joko hiili : ·,· 25 tai typpi; . ·. X = NH; t t ' R1 = H tai C^-C^-alkyyli; n = 0, 1 tai 2; jos n = 2, R1 voi olla muista riippumatta H tai Cx-30 C4-alkyyli jommassa kummassa yhteenliittävässä hiiliato- i t missä ja sekä R- että S-stereokeskukset jommassa kummassa linkkerissä kuuluvat keksintöön; R2 on halogeeni, ja m = 0-3, jossa kaavassa Ar on fenyyli, • ; 35 R3, R4, R5 ja R6 ovat H, alempialkyyli (1-4 hiiliato mia) , alempialkoksi (1-4 hiiliatomia), amino tai alem-pialkyyliamino, / 114098 69 R7 ja R8 voivat olla toisistaan riippumatta H tai alempialkyyli (1-4 hiiliatomia) tai di-C^-C^-alkyyliamino-C^-C^-alkyyli; R10 on H tai amino, 5 jos mikä tahansa substituenteista R1, R2, R* tai R4 sisältää kiraalisia keskuksia tai jos R1 luo kiraalisia keskuksia yhteenliittyvissä atomeissa, silloin niiden kaikki stereoisomeerit sekä erikseen että raseemisina ja/tai diastereoisomeerisina seoksina kuuluvat keksin-10 töön; tai yhdisteen farmaseuttista suolaa tai hydraattia.
5. Farmaseuttinen koostumus, joka soveltuu annostettavaksi tyrosiinikinaasien epidermisen kasvutekijäresepto-15 riperheen inhibiittorina, syövän, psoriaasin, munuaissairauden tai haimatulehdukseen hoitoon tai blastosyytti-implantaation ehkäisemiseen ja joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän pyrimidiinijohdannaista, jolla on seuraavassa esitetty rakenne, seoksessa farmaseutti-20 sesti hyväksyttävän täyteaineen, laimennusaineen tai kantoaineen kanssa Rt Rt : R5 X ^fenyyliC*,). Rg Rg X enyyli(R,).
25 R3'"B';AY7^-r^'N tai ^r^Rio • I ! I ft R? Re , 30 jossa Y ja Z ovat N, O tai S, *;;; A, B, D ja E voivat kaikki olla hiili, tai korkein- • » taan kaksi niistä voi olla typpi, jonka johdosta jäljelle J : : jäävien atomien täytyy olla hiili, tai mitkä tahansa kak- :si vierekkäistä asemaa A-E:ssä voivat olla yksi hetero- . 35 atomi N tai S, muodostaen viisijäsenisen fuusioidun ! renkaan, jolloin toisen kahdesta jäljelle jäävästä ato- * » 114098 70 mistä täytyy olla hiili, ja toinen voi olla joko hiili tai typpi; X = NH; R1 = H tai Ci-C^-alkyyli; 5 n = 0, 1 tai 2; - jos n = 2, R1 voi olla muista riippumatta H tai Cj.-C4-alkyyli jommassa kummassa yhteenliittävässä hiiliatomissa ja sekä R- että S-stereokeskukset jommassa kummassa linkkerissä kuuluvat keksintöön;
10 R2 on halogeeni, ja m = 0-3, jossa kaavassa Ar on fenyyli, R3, R4, R5 ja Rs ovat H, alempialkyyli (1-4 hiiliatomia) , alempialkoksi (1-4 hiiliatomia), amino tai alem-pialkyyliamino,
15 R7 ja R8 voivat olla toisistaan riippumatta H tai alempialkyyli (1-4 hiiliatomia) tai di-C^-C^-alkyyliamino-Ci-C^-alkyyli; R10 on H tai amino, jos mikä tahansa substituenteista R1, R2, R3 tai R4 20 sisältää kiraalisia keskuksia tai jos R1 luo kiraalisia keskuksia yhteenliittyvissä atomeissa, silloin niiden kaikki stereoisomeerit sekä erikseen että raseemisina : * ja/tai diastereoisomeerisina seoksina kuuluvat keksin- f : töön; Y: 25 tai yhdisteen farmaseuttista suolaa tai hydraattia. .·. 6. Hedelmöitystä ehkäisevä koostumus, joka sisältää te- hokkaan, hedelmöitystä ehkäisevän määrän pyr imi di ini johdannaista, jolla on seuraavassa esitetty kaava, seoksessa , 30 ehkäisyvalmisteessa hyväksyttävän täyteaineen, laimen- • » » nusaineen tai kantoaineen kanssa * · t Ϊ I f ; J*1 Rt O / ti'·™11'*·'· Rs Rs X rtisnyyliÄI. :'Y > |7=ΓΤ N tai m e r n r,0 SrTiio R, R, . A, 71 114098 jossa Y ja Z ovat N, O tai S, A, B, D ja E voivat kaikki olla hiili, tai korkeintaan kaksi niistä voi olla typpi, jonka johdosta jäljelle jäävien atomien täytyy olla hiili, tai mitkä tahansa kak-5 si vierekkäistä asemaa A-E:ssä voivat olla yksi hetero-atomi N, O tai S, muodostaen viisijäsenisen fuusioidun renkaan, jolloin toisen kahdesta jäljelle jäävästä atomista täytyy olla hiili, ja toinen voi olla joko hiili tai typpi;
10 X = NH; R1 = H tai C^-C^-alkyyli; n = 0, 1 tai 2; jos n = 2, R1 voi olla muista riippumatta H tai Cx-C4-alkyyli jommassa kummassa yhteenliittävässä hiiliato-15 missä ja sekä R- että S-stereokeskukset jommassa kummassa linkkerissä kuuluvat keksintöön; R2 on halogeeni, ja m = 0-3, jossa kaavassa Ar on fenyyli, R3, R4, R5 ja R6 ovat H, alempialkyyli (1-4 hiiliato-20 mia), alempialkoksi (1-4 hiiliatomia), amino tai alempi ai kyyliamino, R7 ja R8 voivat olla toisistaan riippumatta H tai : alempialkyyli (1-4 hiiliatomia) tai di-C1-C4-alkyyliamino- C^-Qj-alkyyli;
25 R10 on H tai amino; • | jos mikä tahansa substituenteista R1, R2, R3 tai R4 sisältää kiraalisia keskuksia tai jos R1 luo kiraalisia keskuksia yhteenliittävässä atomeissa, silloin niiden kaikki stereoisomeerit sekä erikseen että raseemisina 30 ja/tai diastereoisomeerisina seoksina kuuluvat keksin-, * · , töön; tai yhdisteen farmaseuttista suolaa tai hydraattia. 35 114098 72
FI962855A 1994-01-25 1996-07-15 Trisykliset pyrimidiinijohdannaiset, jotka pystyvät inhiboimaan epidermisen kasvutekijäreseptoriperheen tyrosiinikinaaseja sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset FI114098B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18674594A 1994-01-24 1994-01-24
US18673594A 1994-01-25 1994-01-25
US18673594 1994-01-25
US18674594 1994-01-25
US35835294 1994-12-23
US08/358,352 US5679683A (en) 1994-01-25 1994-12-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
PCT/US1995/000911 WO1995019970A1 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
US9500911 1995-01-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI962855A0 FI962855A0 (fi) 1996-07-15
FI962855A FI962855A (fi) 1996-09-13
FI114098B true FI114098B (fi) 2004-08-13

Family

ID=27392144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI962855A FI114098B (fi) 1994-01-25 1996-07-15 Trisykliset pyrimidiinijohdannaiset, jotka pystyvät inhiboimaan epidermisen kasvutekijäreseptoriperheen tyrosiinikinaaseja sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6596726B1 (fi)
EP (1) EP0741711A1 (fi)
JP (1) JP3965439B2 (fi)
CN (1) CN1137100C (fi)
AU (1) AU686339B2 (fi)
BG (1) BG63432B1 (fi)
CZ (1) CZ197196A3 (fi)
FI (1) FI114098B (fi)
GE (1) GEP20002330B (fi)
HR (1) HRP950033A2 (fi)
HU (1) HU222572B1 (fi)
IL (1) IL112248A0 (fi)
MD (1) MD1616G2 (fi)
MX (1) MX9602109A (fi)
NO (1) NO307182B1 (fi)
NZ (1) NZ281404A (fi)
PL (1) PL315632A1 (fi)
SK (1) SK89596A3 (fi)
WO (1) WO1995019970A1 (fi)

Families Citing this family (387)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE59500788D1 (de) * 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US5476851A (en) * 1994-09-08 1995-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase
TW321649B (fi) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
WO1996031510A1 (en) * 1995-04-03 1996-10-10 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Chinazolin derivate
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
DK0836605T3 (da) * 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69734513T2 (de) * 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
ES2297864T3 (es) 1996-08-23 2008-05-01 Novartis Ag Pirrolopirimidinas sustituidas y procesos para su preparacion.
US6127541A (en) * 1996-08-30 2000-10-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
CA2266519C (en) 1996-10-02 2007-01-23 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
WO1998028281A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
PL204628B1 (pl) 1998-06-02 2010-01-29 Osi Pharmaceuticals Pochodna pirolo[2,3d]pirymidyny, jej zastosowanie i sposoby wytwarzania tej pochodnej i preparaty farmaceutyczne
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
SI2253620T1 (sl) 1998-09-29 2014-06-30 Wyeth Holdings Llc Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz
CA2352326A1 (en) * 1998-12-22 2000-06-29 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
ES2234683T3 (es) * 1999-11-05 2005-07-01 Smithkline Beecham Plc Derivados de isoquinolina y quinazolina con actividad combinada sobre los receptores 5ht1a, 5ht1b y 5ht1d.
PT1244647E (pt) 1999-11-05 2006-10-31 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inibidores de vegf
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
MXPA03005855A (es) 2000-12-29 2003-09-10 Wyeth Corp Metodo para preparacion regioselectiva de benzo[g]quinolin-3-carbonitrilos sustituidos y benzo[g]quinazolinas sustituidas.
BRPI0116728B1 (pt) 2001-01-05 2018-10-30 Abgenix Inc anticorpos para receptor de fator de crescimento i semelhante à insulina
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
MXPA04004019A (es) * 2001-10-31 2004-07-08 Bayer Healthcare Ag Derivados de pirimido?4,5-b?indol.
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1450811B1 (en) 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
EP1466907B1 (en) * 2001-12-19 2011-08-10 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof
CA2471059C (en) 2001-12-20 2011-04-26 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
WO2003064399A1 (fr) * 2002-01-28 2003-08-07 Ube Industries, Ltd. Procede de production de derive de quinazolin-4-one
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003262008A1 (en) * 2002-11-18 2004-06-15 Akimitsu Okamoto Polynucleotide derivative and use thereof
OA12977A (en) 2002-12-19 2006-10-13 Pfizer 2-(1H-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthamic diseases.
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
US20060270849A1 (en) * 2003-06-18 2006-11-30 Shigeyoshi Nishino Process for producing pyrimidin-4-one compound
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
ATE412655T1 (de) 2003-08-29 2008-11-15 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
JP4936897B2 (ja) 2003-12-18 2012-05-23 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 抗増殖剤としてのピリド−およびピリミドピリミジン誘導体
UA82577C2 (en) 2003-12-23 2008-04-25 Пфайзер Инк. Quinoline derivatives
EP1720841B1 (en) 2004-02-19 2015-11-04 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
CA2569016C (en) 2004-06-02 2012-11-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP2322217A3 (en) 2004-07-16 2011-09-28 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody
WO2006023843A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel heterocycles
ES2341351T3 (es) 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
JP5070059B2 (ja) 2004-10-27 2012-11-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 新規ピリミドチエノインダゾール類
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
KR20080003390A (ko) 2005-03-31 2008-01-07 어젠시스 인코포레이티드 161ｐ2ｆ10ｂ 단백질과 결합하는 항체 및 관련 분자
GEP20115226B (en) 2005-04-26 2011-06-10 Pfizer P-cadherin antibodies
ES2546069T3 (es) 2005-09-07 2015-09-18 Amgen Fremont Inc. Anticuerpos monoclonales humanos para quinasa-1 de tipo receptor de activina (ALK-1)
EP1926996B1 (en) 2005-09-20 2011-11-09 OSI Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2004656B1 (en) * 2006-04-07 2013-07-10 Boehringer Ingelheim International GmbH Thienopyrimidines having mnk1 /mnk2 inhibiting activity for pharmaceutical compositions
CN101490046A (zh) 2006-05-09 2009-07-22 辉瑞产品公司 环烷基氨基酸衍生物及其药物组合物
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
DE102006029573A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren
ES2372217T3 (es) 2006-09-12 2012-01-17 Genentech, Inc. Procedimientos y composiciones para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón utilizando el gen de pdgfra, kit o kdr como marcador genético.
MX2009004700A (es) 2006-11-06 2009-05-15 Supergen Inc Derivados de imidazo[1,2-b]piridazin y pirazolo[1,5-a] pirimidina y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
US8715665B2 (en) 2007-04-13 2014-05-06 The General Hospital Corporation Methods for treating cancer resistant to ErbB therapeutics
WO2008147687A1 (en) * 2007-05-21 2008-12-04 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating pancreatitis
US8618121B2 (en) 2007-07-02 2013-12-31 Cancer Research Technology Limited 9H-pyrimido[4,5-B]indoles, 9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-D]pyridines, and 9H 1,3,6,9 tetraaza-fluorenes as CHK1 kinase function inhibitors
CL2008002444A1 (es) 2007-08-21 2009-09-04 Amgen Inc Anticuerpo o fragmento del mismo que se une a la proteina c-fms humana; molecula de acido nucleico que la codifica; vector y celula huesped; metodo de elaboracion; composicion farmaceutica que la comprende; y su uso para tratar o prevenir una condicion asociada con c-fms en un paciente.
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
JP5518711B2 (ja) 2007-09-07 2014-06-11 アジェンシス，インコーポレイテッド ２４ｐ４ｃ１２タンパク質に結合する抗体および関連分子
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
PE20091669A1 (es) * 2007-12-21 2009-12-06 Exelixis Inc Benzofuropirimidinonas
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
TW201612182A (en) 2008-06-10 2016-04-01 Abbvie Inc Novel tricyclic compounds
US8476410B2 (en) 2008-10-16 2013-07-02 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
MX2011004824A (es) 2008-11-07 2012-01-12 Triact Therapeutics Inc Uso de derivados de butano catecólico en terapia contra el cáncer.
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
MX2011009729A (es) 2009-03-20 2011-10-14 Genentech Inc Anticuerpos anti-her.
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
MY160243A (en) 2009-09-03 2017-02-28 Bristol Myers Squibb Co Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
RU2012124093A (ru) 2009-11-12 2013-12-20 Дженентек, Инк. Способ увеличения плотности дендритных шипиков
CA2780875A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
ES2637588T3 (es) 2009-12-01 2017-10-13 Abbvie Inc. Nuevos compuestos tricíclicos
CA2781578A1 (en) 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
PT3150610T (pt) 2010-02-12 2019-11-11 Pfizer Sais e polrmorfos de 8-fluor0-2-{4- [(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidr0-6hazepin0[ 5,4,3-cd]indol-6-0na
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
CA2783656A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
MX2012010265A (es) 2010-03-17 2012-10-01 Hoffmann La Roche Compuestos de imidazopiridina, composiciones y metodos de uso.
RU2012148699A (ru) 2010-04-16 2014-05-27 Дженентек, Инк. Foxo3a как прогностический биомаркер для эффективности ингибитора пути киназы pi3k/акт
AU2011268356B2 (en) 2010-06-16 2013-09-19 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
AU2011295919A1 (en) 2010-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
CN103313987A (zh) 2010-11-19 2013-09-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡啶化合物以及它们作为tyk2抑制剂的用途
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
MX2013010330A (es) 2011-03-09 2014-11-26 Richard G Pestell Líneas de célula cancerosa de próstata, signaturas de gen, y usos de las mismas.
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
TR201905909T4 (tr) 2011-04-19 2019-05-21 Pfizer Kanser tedavisi için anti-4-1bb antikorlarının ve adcc indükleyici antikorların kombinasyonları.
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
EP2742040B1 (en) 2011-08-12 2016-04-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Indazole compounds, compositions and methods of use
JP2014526891A (ja) 2011-08-17 2014-10-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド ニューレグリン抗体とその使用
EP2744797B1 (en) * 2011-08-19 2015-09-09 Diaxonhit Dyrk1 inhibitors and uses thereof
CA2845179A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Diagnostic markers
JP2014526538A (ja) 2011-09-20 2014-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物及び使用方法
UA110259C2 (uk) 2011-09-22 2015-12-10 Пфайзер Інк. Похідні піролопіримідину і пурину
AU2012321248A1 (en) 2011-09-30 2014-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic methylation markers of epithelial or mesenchymal phenotype and response to EGFR kinase inhibitor in tumours or tumour cells
CA2848842C (en) 2011-10-04 2020-09-29 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
JP6073910B2 (ja) 2011-11-09 2017-02-01 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ５−（ピリジン−２−イル−アミノ）−ピラジン−２−カルボニトリル化合物及びその治療使用
CA2857114A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Genentech, Inc. Erbb3 mutations in cancer
AU2013212457B2 (en) 2012-01-27 2017-02-16 Universite De Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013148315A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Genentech, Inc. Diagnosis and treatments relating to her3 inhibitors
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN104853806A (zh) 2012-05-14 2015-08-19 理查德·G·佩斯泰尔 使用ccr5调节剂治疗癌症
KR102090792B1 (ko) 2012-05-15 2020-03-18 캔써 리서치 테크놀로지 리미티드 5-[[4-[[모르폴린-2-일]메틸아미노]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]아미노]피라진-2-카보니트릴 및 그의 치료적 용도
CA2873971A1 (en) 2012-05-21 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyrrolopyrimidines
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
BR112015018418A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Hoffmann La Roche métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico
CA2941010A1 (en) 2013-02-26 2014-09-04 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
JP2016510751A (ja) 2013-03-06 2016-04-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗がん剤耐性を治療及び予防する方法
CA2904760A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Genentech, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
MX2015010854A (es) 2013-03-14 2016-07-20 Genentech Inc Combinaciones de un compuesto inhibidor de mek con un compuesto inhibidor de her3/egfr y metodos de uso.
BR112015022604A2 (pt) 2013-03-14 2017-10-24 Genentech Inc usos de um modulador de modificador de cromatina e um antagonista de egfr
JP6433974B2 (ja) 2013-03-14 2018-12-05 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ２およびａｌｋ２阻害剤およびその使用方法
WO2014144850A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
RU2016112568A (ru) 2013-09-05 2017-10-06 Дженентек, Инк. Антипролиферативные соединения
CA2923667A1 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US9624228B2 (en) * 2013-10-03 2017-04-18 Kura Oncology, Inc. Inhibitors of ERK and methods of use
TW201605857A (zh) 2013-10-03 2016-02-16 赫孚孟拉羅股份公司 Ｃｄｋ８之醫療性抑制劑及其用途
US9567643B2 (en) 2013-10-04 2017-02-14 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
KR20160070136A (ko) 2013-10-18 2016-06-17 제넨테크, 인크. 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
KR102447878B1 (ko) 2013-12-17 2022-09-26 제넨테크, 인크. Pd-1 축 결합 길항제 및 탁산을 이용한 암 치료 방법
WO2015095423A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-1 axis binding antagonists
MA39776A (fr) 2014-03-24 2017-02-01 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf
EP3632934A1 (en) 2014-03-31 2020-04-08 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-ox40 antibodies and methods of use
AU2015241038A1 (en) 2014-03-31 2016-10-13 Genentech, Inc. Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and OX40 binding agonists
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
CR20160497A (es) 2014-04-30 2016-12-20 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo
US10548911B2 (en) 2014-06-16 2020-02-04 University Of Rochester Small molecule anti-scarring agents
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
EP3204379B1 (en) 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
JP2017536842A (ja) 2014-11-03 2017-12-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｏｘ４０アゴニスト治療薬の有効性及び評価を予測するための方法及びバイオマーカー
US20160161485A1 (en) 2014-11-03 2016-06-09 Genentech, Inc. Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
AU2015343494A1 (en) 2014-11-06 2017-04-27 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and TIGIT inhibitors
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN106999583A (zh) 2014-11-17 2017-08-01 豪夫迈·罗氏有限公司 包含ox40结合激动剂和pd‑1轴结合拮抗剂的组合疗法
CN107531690B (zh) 2014-11-27 2020-11-06 基因泰克公司 用作CBP和/或EP300抑制剂的4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-胺化合物
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
AU2015369624A1 (en) 2014-12-23 2017-06-08 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
EP3237638B1 (en) 2014-12-24 2020-01-15 F.Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
WO2016109546A2 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Genentech, Inc. Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
CN107406414B (zh) 2015-01-09 2022-04-19 基因泰克公司 作为用于治疗癌症的组蛋白脱甲基酶kdm2b的抑制剂的(哌啶-3-基)(萘-2-基)甲酮衍生物
JP6889661B2 (ja) 2015-01-09 2021-06-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド ４，５−ジヒドロイミダゾール誘導体およびヒストンジメチラーゼ（ｋｄｍ２ｂ）インヒビターとしてのその使用
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
JP6636031B2 (ja) 2015-01-30 2020-01-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
JP6955445B2 (ja) 2015-04-07 2021-10-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド アゴニスト性の活性を有する抗原結合複合体及びその使用方法
CN107995863A (zh) 2015-04-20 2018-05-04 特雷罗药物股份有限公司 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
SI3294770T2 (sl) 2015-05-12 2024-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Terapevtski in diagnostični postopki za raka
AU2016264212B2 (en) 2015-05-18 2020-10-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
ES2789500T5 (es) 2015-05-29 2023-09-20 Hoffmann La Roche Procedimientos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer
WO2016191879A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Héma-Québec Methods for culturing and/or differentiating hematopoietic stem cells into progenitors and uses thereof
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
AU2016274584A1 (en) 2015-06-08 2018-01-04 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-OX40 antibodies and PD-1 axis binding antagonists
CN107771076A (zh) 2015-06-17 2018-03-06 豪夫迈·罗氏有限公司 使用pd‑1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗局部晚期或转移性乳腺癌的方法
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
DK3341376T3 (da) 2015-08-26 2021-03-29 Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio Kondenserede tricykliske forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
CN113912724A (zh) 2015-09-25 2022-01-11 豪夫迈·罗氏有限公司 抗tigit抗体和使用方法
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
SG11201802990RA (en) 2015-10-16 2018-05-30 Abbvie Inc PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
EP3978500B1 (en) 2015-12-16 2023-11-22 Genentech, Inc. Process for the preparation of tricyclic pi3k inhibitor compounds
MX2018008347A (es) 2016-01-08 2018-12-06 Hoffmann La Roche Metodos de tratamiento de canceres positivos para ace utilizando antagonistas de union a eje pd-1 y anticuerpos biespecificos anti-ace/anti-cd3.
CN114395624A (zh) 2016-02-29 2022-04-26 基因泰克公司 用于癌症的治疗和诊断方法
UA126115C2 (uk) 2016-03-08 2022-08-17 Янссен Байотек, Інк. Антитіло до gitr
RU2625316C1 (ru) * 2016-04-13 2017-07-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) 2-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 6-МЕТОКСИ-4-ТРИФТОРМЕТИЛ-9Н-ПИРИМИДО[4,5b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПРЕДШЕСТВЕННИКИ
WO2017180864A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Genentech, Inc. Anti-rspo3 antibodies and methods of use
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
KR20180134347A (ko) 2016-04-15 2018-12-18 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
CN109154613A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
EP3464270B1 (en) 2016-05-24 2022-02-23 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 and their use in the treatment of cancer
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
JP2019527037A (ja) 2016-06-08 2019-09-26 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための診断及び治療方法
PE20190446A1 (es) 2016-06-22 2019-03-29 Univ Vanderbilt Moduladores alostericos positivos del receptor muscarinico de acetilcolina m4
EP3494139B1 (en) 2016-08-05 2022-01-12 F. Hoffmann-La Roche AG Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
JP7250674B2 (ja) 2016-08-08 2023-04-03 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト がんの治療及び診断方法
CA3038712A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
JP2019535250A (ja) 2016-10-29 2019-12-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｍｉｃ抗体及び使用方法
CN109863139B (zh) 2016-11-07 2023-02-17 范德比尔特大学 毒蕈碱型乙酰胆碱受体m4的正向别构调节剂
US10961253B2 (en) 2016-11-07 2021-03-30 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
US11008335B2 (en) 2016-11-07 2021-05-18 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
MX2019007643A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibirores de kras g12c para tratar el cancer de pulmon, pancreatico o colorrectal.
CN106699755B (zh) * 2017-01-10 2018-09-21 清华大学深圳研究生院 一种氮杂吖啶类化合物及其制备方法与用途
EP3589754B1 (en) 2017-03-01 2023-06-28 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CN110505883A (zh) 2017-04-13 2019-11-26 豪夫迈·罗氏有限公司 供治疗癌症的方法中使用的白介素-2免疫缀合物,cd40激动剂,和任选地pd-1轴结合拮抗剂
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2019018757A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Genentech, Inc. THERAPEUTIC AND DIAGNOSTIC METHODS FOR CANCER
AU2018316343A1 (en) 2017-08-11 2020-02-13 Genentech, Inc. Anti-CD8 antibodies and uses thereof
EP4403175A3 (en) 2017-09-08 2024-10-02 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
EP3679159A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 H. Hoffnabb-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US11369608B2 (en) 2017-10-27 2022-06-28 University Of Virginia Patent Foundation Compounds and methods for regulating, limiting, or inhibiting AVIL expression
MX2020004567A (es) 2017-11-06 2020-08-13 Genentech Inc Metodos diagnosticos y terapeuticos para el cancer.
WO2019113174A1 (en) 2017-12-05 2019-06-13 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
TW201930311A (zh) 2017-12-05 2019-08-01 泛德比爾特大學 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑
JP7391027B2 (ja) 2018-02-26 2023-12-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ｔｉｇｉｔ及び抗ｐｄ－ｌ１アンタゴニスト抗体による治療のための投薬
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019262599B2 (en) 2018-05-04 2023-10-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
CN108676009B (zh) * 2018-05-14 2020-04-21 武汉九州钰民医药科技有限公司 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Bruker Spatial Biology, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3099799A1 (en) 2018-06-11 2019-12-19 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for treating cancer
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
MA52968A (fr) 2018-06-23 2021-04-28 Hoffmann La Roche Méthodes de traitement du cancer du poumon à l'aide d'un antagoniste de liaison à l'axe pd-1, d'un agent de platine et d'un inhibiteur de la topoisomérase ii
EP3823611A1 (en) 2018-07-18 2021-05-26 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, an antimetabolite, and a platinum agent
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
JP7535500B2 (ja) 2018-09-03 2024-08-16 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
WO2020061060A1 (en) 2018-09-19 2020-03-26 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer
AU2019342133A1 (en) 2018-09-21 2021-04-22 Genentech, Inc. Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
JP2022512584A (ja) 2018-10-04 2022-02-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 角皮症を処置するためのｅｇｆｒインヒビター
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
MX2021007157A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20220146495A1 (en) 2019-02-27 2022-05-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and agents for assessing t-cell function and predicting response to therapy
MX2021010313A (es) 2019-02-27 2021-09-23 Genentech Inc Dosificacion para el tratamiento con anticuerpos anti-tigit y anti-cd20 o anti-cd38.
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
EP3962947A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Methods of treating cancer with an anti-pd-l1 antibody
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
KR20220011670A (ko) 2019-05-21 2022-01-28 암젠 인크 고체 상태 형태
CN110156792A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220372018A1 (en) 2019-08-02 2022-11-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20240254100A1 (en) 2019-08-02 2024-08-01 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN110437149B (zh) * 2019-08-20 2021-01-29 大连民族大学 抗肿瘤活性的天然萘基异喹啉类化合物及其组合物、应用
JP2022547483A (ja) 2019-09-04 2022-11-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｃｄ８結合性作用剤およびその使用
EP4424321A2 (en) 2019-09-27 2024-09-04 F. Hoffmann-La Roche AG Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
JP2022552873A (ja) 2019-10-24 2022-12-20 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療におけるｋｒａｓ ｇ１２ｃ及びｋｒａｓ ｇ１２ｄ阻害剤として有用なピリドピリミジン誘導体
US20230024096A1 (en) 2019-10-29 2023-01-26 Hoffmann-La Roche Inc. Bifunctional compounds for the treatment of cancer
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
JP2023500328A (ja) 2019-11-08 2023-01-05 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 二環式ヘテロアリール化合物及びその使用
KR20220101138A (ko) 2019-11-13 2022-07-19 제넨테크, 인크. 치료적 화합물 및 사용 방법
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
US20230192681A1 (en) 2019-11-14 2023-06-22 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN114867494B9 (zh) 2019-12-13 2024-01-12 基因泰克公司 抗ly6g6d抗体及使用方法
EP4076667A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
JP2023509701A (ja) 2020-01-07 2023-03-09 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｓｈｐ２阻害剤投薬およびがんを処置する方法
CN115315256A (zh) 2020-01-27 2022-11-08 基因泰克公司 用抗tigit拮抗剂抗体治疗癌症的方法
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
IL299039A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Genentech Inc Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
KR20230024368A (ko) 2020-06-18 2023-02-20 제넨테크, 인크. 항-tigit 항체 및 pd-1 축 결합 길항제를 사용한 치료
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
CN116568824A (zh) 2020-08-03 2023-08-08 基因泰克公司 淋巴瘤的诊断和治疗方法
WO2022036146A1 (en) 2020-08-12 2022-02-17 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
WO2022060583A1 (en) 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
EP4217071A1 (en) 2020-09-23 2023-08-02 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
IL301547A (en) 2020-10-05 2023-05-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
WO2022121813A1 (zh) * 2020-12-07 2022-06-16 北京泰德制药股份有限公司 Sos1抑制剂、包含其的药物组合物及其用途
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
CR20230382A (es) 2021-02-12 2023-09-06 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina bicíclicos para el tratamiento del cáncer
PE20240327A1 (es) 2021-04-13 2024-02-22 Nuvalent Inc Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr
TWI807787B (zh) * 2021-04-19 2023-07-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 苯並嘧啶三環衍生物及製備方法和應用
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022235864A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4347603A1 (en) 2021-05-25 2024-04-10 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2023018699A1 (en) 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023097194A2 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023097195A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
TW202417042A (zh) 2022-07-13 2024-05-01 美商建南德克公司 用抗ｆｃｒｈ５／抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
TW202417001A (zh) 2022-08-11 2024-05-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙環四氫吖呯衍生物
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
TW202426505A (zh) 2022-10-25 2024-07-01 美商建南德克公司 癌症之治療及診斷方法
WO2024173842A1 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Erasca, Inc. Kras inhibitors
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
WO2024211663A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
US3812127A (en) 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
GB1199768A (en) 1966-10-31 1970-07-22 Pfizer & Co C Nitrogen Heterocycles and process for their preparation
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3702849A (en) 1967-10-26 1972-11-14 Pfizer 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
CH530412A (de) 1968-07-15 1972-11-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
FR2137271B1 (fi) 1971-05-11 1973-05-11 Progil
US3971783A (en) 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
GB1417029A (en) 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
SE435380B (sv) 1976-06-15 1984-09-24 Pfizer Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar
US4466965A (en) 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
EP0126087A1 (en) 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
IN157280B (fi) 1983-07-15 1986-02-22 Hoechst India
DE3669315D1 (de) 1985-03-14 1990-04-12 Sankyo Co Phenoxyalkylaminopyrimidinderivate, deren herstellung und diese enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03173872A (ja) 1989-09-14 1991-07-29 Ube Ind Ltd アミノピリミジン誘導体、その製造方法及び殺虫・殺菌剤
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
KR930702292A (ko) 1990-11-06 1993-09-08 알렌 제이. 스피겔 종양 치료 활성을 증대시키기 위한 퀴나졸린 유도체
JP2762430B2 (ja) 1991-01-18 1998-06-04 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン類の製法
WO1992014716A1 (en) 1991-02-20 1992-09-03 Pfizer Inc. 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity
US5409930A (en) * 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE4131029A1 (de) 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JP3173872B2 (ja) 1992-05-15 2001-06-04 オリンパス光学工業株式会社 光学素子成形用型および該成形用型を用いた光学素子の成形方法
JPH0641134A (ja) 1992-07-21 1994-02-15 Nippon Soda Co Ltd ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH06220059A (ja) 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
MD1616F2 (en) 2001-02-28
JP3965439B2 (ja) 2007-08-29
WO1995019970A1 (en) 1995-07-27
IL112248A0 (en) 1995-03-30
NO963093L (no) 1996-07-24
HRP950033A2 (en) 1997-10-31
JPH09508126A (ja) 1997-08-19
BG63432B1 (bg) 2002-01-31
NO963093D0 (no) 1996-07-24
HUT74590A (en) 1997-01-28
FI962855A (fi) 1996-09-13
PL315632A1 (en) 1996-11-25
US6596726B1 (en) 2003-07-22
BG100615A (bg) 1997-02-28
MX9602109A (es) 1997-05-31
HU222572B1 (hu) 2003-08-28
MD1616G2 (ro) 2001-11-30
FI962855A0 (fi) 1996-07-15
NZ281404A (en) 1999-05-28
CN1137100C (zh) 2004-02-04
NO307182B1 (no) 2000-02-21
GEP20002330B (en) 2000-12-25
EP0741711A1 (en) 1996-11-13
SK89596A3 (en) 1997-08-06
AU686339B2 (en) 1998-02-05
CZ197196A3 (en) 1997-07-16
AU1833495A (en) 1995-08-08
HU9602016D0 (en) 1996-09-30
CN1139430A (zh) 1997-01-01
MD960211A (en) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114098B (fi) Trisykliset pyrimidiinijohdannaiset, jotka pystyvät inhiboimaan epidermisen kasvutekijäreseptoriperheen tyrosiinikinaaseja sekä niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset
KR100392872B1 (ko) 표피성장인자수용체군의티로신키나제를억제할수있는삼환식화합물
JP5282026B2 (ja) テトラヒドロピリドチエノピリミジン化合物およびその使用法
CA2636701C (en) Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
KR100737259B1 (ko) 이미다조[1,2-ａ]피리딘 및 피라졸로[2,3-ａ]피리딘 유도체
CA2214219C (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
KR100421156B1 (ko) 단백질티로신키나제매개세포증식을억제하기위한피리도[2,3-d]피리미딘
US7750017B2 (en) Heterocycles
WO2007092879A2 (en) Substituted thiatriazaacenaphthylene-6-carbonitrile kinase inhibitors
JP2010523637A (ja) 医薬化合物
BG100614A (bg) Бициклични съединения, способни да инхибират тирозин кинази на рецепторно семейство на епидермалниярастежен фактор
WO2007084815A2 (en) Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
WO1996040142A1 (en) Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
AU2008250895A1 (en) Pyrrolo-nitrogenous heterocyclic derivatives, the preparation and the pharmaceutical use thereof
WO2011133795A2 (en) Beta-carbolines as inhibitors of haspin and dyrk kinases
TW201934546A (zh) 嘧啶類化合物、其製備方法及其醫藥用途
CA3191362A1 (en) Pyrazolopyridazinone compound, and pharmaceutical composition and use thereof
CA3149846A1 (en) Quinoline derivatives as protein kinase inhibitors
WO2010096395A1 (en) Amides as kinase inhibitors
RU2158127C2 (ru) Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
WO2006118749A1 (en) Thia-tetraazaacenaphthylene kinase inhibitors
KR20090074791A (ko) 단백질 키나제의 억제제로서 유용한 ３-아미노-피라졸-４-카르복스아미드 유도체
CA2177392C (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family