CN1139430A - 能够抑制表皮生长因子受体族之酪氨酸激酶的三环化合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)的表皮生长因子抑制剂，其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C=C，C=N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子之一必须是碳，另一个可为碳或氮；X=O、S、NH或NR9，从而R9=低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；m=0-3，且Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。

Description

能够抑制表皮生长因子受体族之 酪氨酸激酶的三环化合物
技术领域
本发明涉及抑制表皮生长因子受体及相关受体，特别是其酪氨酸激酶活性的三环芳香杂环化合物。
背景技术
总地说来肿瘤是一种细胞内信号系统，或信号转导机制的疾病。细胞从许多细胞外来源接受指令，指导其增殖或不增殖。信号转导系统的作用是在细胞表面上接受这些和其他一些信号，使之进入细胞内，并使信号通向核、细胞骨架、以及蛋白质传输和合成机构。肿瘤的最常见原因是当这些蛋白质发生突变时而出现的一系列缺陷，或者是由于细胞中蛋白质量的调节缺陷而致使其产生过多或过少。最通常的是，细胞中有导致组成型状态的关键性损伤，从而细胞核接受了一个此时并不真正存在的信号而发生增殖。这种情况可通过多种不同的机制发生。有时细胞可能在其不应产生时开始产生其自身受体的真实生长因子，此即所谓的自分泌环机制。对细胞表面受体的突变(其通常借助酪氨酸激酶向细胞内发送信号)，可能在没有配体的情况下导致激酶活化，并传递一个并不真正存在的信号。另外，可在细胞表面上过量表达许多表面激酶，而导致对弱信号的不适当的强反应。细胞内有许多不同水平的突变或过表达可能使细胞中同样的乱真信号升高，并且有许多其他类型的信号发生缺陷卷入肿瘤发生过程。本发明涉及由上述三种机制引起的，并牵涉到表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(EGFR)之细胞表面受体的肿瘤。该家族由EGF受体(也称为Erb-B1)、Erb-B2受体，及其组成性活性癌蛋白质突变体Neu、Erb-B3受体和Erb-B4受体组成。另外，还可用本发明的下述化合物处理通过EGF受体家族的成员激发的其他生物学过程。
EGFR具有其两种最重要的配体，即表皮生长因子(EGF)和转化生长因子α(TGF-α)。这些受体似乎在成年人体内只有很小的功能，但其显然卷入大部分肿瘤，特别是结肠和乳腺癌的发病过程。密切相关的Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4受体有一个作为其主要配体Heregulins家族，并且受体的过表达和突变已明确地证明其为不良预后性乳腺癌的危险因子。另外，已证明该受体家族的所有四个成员均可与家族的其他成员形成异二聚信号发生复合物，并且证明如果在恶性肿瘤中过表达该家庭一个以上的成员即可形成协同转化能力。已表明在人恶性肿瘤中一个以上家族成员的过表达是相当常见的。
目前对增殖性皮肤病牛皮癣尚没有好的治疗办法。常常使用例如氨甲蝶呤等抗肿瘤剂治疗这种疾病，但这类药都有很严重的付作用，而且以毒性限制剂量使用时并不是很有效的。由于过表达TGF-α的50％转基因小鼠都发生了牛皮癣，所以认为TGFα是牛皮癣中过量产生的主要生长因子。这一发现提示，可以优选但不是必须以局部用药方法将EGFR信号发生的良好抑制剂用作抗牛皮癣药剂。
EGF是一种肾小管细胞的强有力的促细胞分裂剂。已记录到在早期阶段链佐依星(streptozoicin)诱导的糖尿病小鼠中，EGF尿分泌量和EGF mRNA含量增加四倍。此外，已发现患增殖性肾小球肾炎的病人体内增加了EGFR的表达(Roychaudnury etal.Pathology1993，25，327)。本发明的化合物在治疗增殖性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病中应是有用的。
已报导病人的慢性胰腺炎与EGFR和TGFα表达的大量增加相关(Korc et al.，Gut 1994 35，1468)。在根据胰头增大分型的、表明患有更严重疾病的病人中，也显示有Erb-B2受体的过表达(Friess et al.，Ann.Surg.1994，220，183)。将证明本发明的化合物在治疗胰腺炎中是有用的。
在胚泡成熟、胚泡植入子宫内膜的过程中及其他围植入过程中，子宫组织产生EGF和TGFα(Taga Nippon Sanka Fujinka GakkaiZasshi 1992，44，939)，从而提高了EGFR的水平(Brown et al.，En-docrinology 1989，124，2882)，并且可能将因发育的但未受到阻滞的胚泡的接近而被诱导产生肝素结合的EGF(Das et al.，Develop-meat1994，120.1071)。胚泡本身也有相当高水平的TGFα和EGFR表达(Adamson，Mol.Reprod.Dev.1990，27，16)。经外科手术切除体内EGF分泌的主要部位即下领腺，并用抗EGFR单克隆抗体处理之，均可因减小胚泡的成功植入而大大降低小鼠受孕率(Tsutsumi etal.，J.Endocrinolgy 1993，138，437)。因此，本发明的化合物应证明是具有有用的避孕性质。
PCT专利申请WO92/07844(1982年5月14日公布)和WO92/14716(1992年9月3日公布)描述了在肿瘤治疗中作为肿瘤治疗剂之增效剂的2，4-二氨基喹唑啉。
PCT专利申请WO92/20642(1992年11月26日公布)公开了抑制EGF和/或PDGF受体酪氨酸激酶的双单环和双二环芳基和杂芳基化合物。
本发明的一个目的是利用有效量的三环嘧啶衍生物，特别是稠杂环嘧啶衍生物抑制表皮生长因子的促细胞分裂作用。
本发明的另一个目的是描述作为EGF、Erb-B2和Erb-B4受体酪氨酸激酶之抑制剂的三环嘧啶衍生物，特别是稠杂环嘧啶衍生物。
本发明的再一个目的是描述以低剂量用作EGF诱导之细胞分裂的抑制剂的三环嘧啶衍生物，特别是稠杂环嘧啶衍生物。因此这一目的又引导出具有极低细胞毒性之化合物的其他实用目的。
本发明的再一个目的是描述可用于抑制其细胞分裂在很大程度上是由EGFR成员引起之肿瘤特别是乳腺癌的三环嘧啶衍生物，特别稠杂环嘧啶衍生物。
本发明的再一个目的是描述具有作为EGF诱导之反应的抑制剂的长期治疗实用性的三环嘧啶衍生物。特别是稠杂环嘧啶衍生物。
本发明的再一个目的是描述具有作为抗增殖性过度生长疾病，包括但不只限于关节炎、血管再狭窄和血管形成中滑膜血管翳侵入之治疗剂的实用性的三环嘧啶衍生物，特别是稠杂环嘧啶衍生物。这些材料的其他实用性是用于治疗胰腺炎和肾病及避孕。
发明的概要
本发明描述的是用有效剂量的下列结构通式的化合物或其药用盐或水合物处理需要进行这种处理的哺乳动物，借以抑制表皮生长因子的方法：
其中：1)在环结构是线性稠合6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)、都是N或一个是N而另一个C；或2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C、C＝N，则Y或Z中的另一个仅仅是两个芳香环间的键，或者3)当环结构是稠合6，5(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是N、O或S，于是Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环的单个杂原子，即N、O或S，在这种情况下两个其余原子之一必须是碳，并且除A和B合起来并与D和E分别是所有三个氮原子外，其他的原子可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R1可以独自是连接在碳原子上的H或低级烷基，并包括在各接头上的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)、低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰基(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)、或两个R2在一起可形成5-7元碳环；并且
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5、或R6各自是不存在的、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)、或环烷基(3-8个碳原子)、碳酸酯基(carbonato)(-OC(O)OR)-其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)、肼基、N-和/或N′-单或二低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、N-和/或O-单或二低级烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或合起来可以是亚甲-、亚乙-或亚丙二氧基，或合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代环；
R7和R8可以各自是孤对电子、H、或低级烷基；
在含有这样一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-硫代吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；并且
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括其各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物所有立体异构体。
本发明涉及化合物本身：
条件是含A-E的环是芳香环；
并且条件是如果A和B合在一起且E是氮，又如果Y或Z都不是杂原子，以及如果X＝NH，n＝1，R1＝H及Ar＝Ph，则咪唑氮原子之一必须有来自R3-R6基团的取代基而不是孤对电子或H；
并且条件是如果A-E是碳，Y是键、Z硫、X＝NH，n＝o，则Ar不能是未被取代的苯基、未被取代或被取代的吡啶基，或未被取代或被取代的嘧啶基。
对这些化合物较好还有其他附加限制：
条件是如果A-E是碳，则除非R3-R6中至少一个不是氢，Y和Z不能都是碳，或一个是亚乙基且另一个是化学键；
另外条件是如果A-E是碳，则X和Y中的一个不能是氮、由氢取代的基团，且另一个是化学键。
附图的简要说明
图1是实施例1化合物对A431人表皮样癌中EGF受体自磷酸化的影响；
图2是实施例6和17化合物对A431人表皮样癌中EGF受体自磷酸化的影响；
图3是实施例8化合物对A431人表皮样癌中EGF受体自磷酸化的影响；
图4是实施例10化合物对A431人表皮样癌中EGF受体自磷酸化的影响；
图5是实施例15化合物对A431人表皮样癌中EGF受体自磷酸化的影响；
图6是实施例25化合物对A431人表皮样癌中EGF受体自磷酸化的影响；
图7是实施例28化合物对A431人表皮样癌中EGF受体自磷酸化的影响；
图8是实施例29化合物对A431人表皮样癌中EGF受体自磷酸化的影响；以及
图9是实施例6和17化合物对MDA-MB-468人乳腺癌的软琼脂克隆形成的影响。
优选实施方案的描述本文所使用的专用名称和编号 喹唑啉                        芳香三杂环系统
专用术语。所有含有直接与嘧啶环稠合之苯环的三环化合物均称为喹唑啉衍生物。所有与双环核如吲哚或苯并噻吩稠合的，或与两个分立的单环杂环如吡啶并噻吩稠合的其他三环化合物均称为嘧啶衍生物。在这些情况下，所给出的第一个环总是嘧啶环远侧的环。
环稠合序号。对于喹唑啉衍生物，以反时钟方向对喹唑啉核标示字母，其中N1-C2键是a，并且三个可能的环稠合位置是f、g和h。C环从其最高原子量杂原子开始编号为1-5/6，环稠合编号是由编号的桥头原子决定的，其首先符合喹唑啉编字码的反时针流向。
对于有三个稠合芳香杂环的系统，嘧啶环(A)总是选为根系统，并且是与以反时针方向编字码的B环d-稠合的。中心B环以1-5/6编号，在杂原子处开始，并首先通过B/C环连接处再向B/A环连接处向前编号。当杂原子在底部时可以顺时针编号，当杂原子在顶部时则反时针编号(如上文举例说明的)，并且环稠合编号是由首先符合嘧啶环编字码之流动方向的编号两桥头原子决定的。C环从最高次序杂原子开始，向较低次序杂原子(如果存在，并且如果没有其他杂原子的话)，以给出最低编号的方向至环接合处编号为1′-5′/6′。第一个C环稠合序号是在B环编号系统中有最低编号之桥头原子的序号。在第一组括号中给出B/C桥头原的C环序号，在冒号后跟着的是同一原子的B环序号。第二组括号包括A/B桥头原子的B环序号，短线后跟着的是A环编字码系统中的共享键。因此，上面的例子举例说明了一个〔5′，4′：2，3〕〔5，6-d〕三环系统。
取代基编号。在所有的实施中，嘧啶A环之底部氮原子取编号为1，然后从该点开始按反时针方向连续计数所有的非桥头原子，如由醒目数字说明的上述6，6，6-系统。
1、本发明的一个优选形式具有n＝0，A-E、Y和Z是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，且R5-R8是氢。适当的环结构是：
Figure A9519131800471
2、本发明的另一个优选形式是n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，其余的一对和Y和Z一起都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，且R5-R8是氢或适当时是孤对电子。适当的环结构为：
3、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为硫，其余一对两者连同Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
4、本发明的另一个优选形式是n＝0或1，同时A和B或D和E中之一对合在一起为氮，其余一对两者连同Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基。适当的环结构是：
5、本发明的另一个优选形式为n＝0或1，A和B合在一起为氧，E为氮，或D和E合在一起为氧且A为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
6、本发明的另一个优选形式是n＝0或1，A和B合在一起为硫，且E为氮，或者D和E合在一起为硫且A为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，且R5-R8为氢或当适当时为孤对电子。一个适当的环结构是：
7、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来及E为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可以被任意取代的苯环，且R5-R8为氢或者如在氮上可以是低级烷基，或者，适当时为孤对电子。
8、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来为氧，且D为氮，或者D和E合起来为氧并且B为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，并且R5-R8为氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
9、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来为硫，D为氮，或D与E合起来为硫且B为氧，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
10、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起，且D为氮，或者D与E合在一起，且B为氧，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。适当的环结构是：
11、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A与B合在一起，连同D和E分别都是氮，Y和Z两者都是碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基，或适当时为孤对电子。
12、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A、B、D或E中的一个是氮，其余三个连同Y和Z是碳，X＝NH，Ar是可以被取代的苯环，且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
13、本发明的另一个优选形式具有n＝0，同时A、B、D或E中的任何两个为氮，其余两个连同Y和Z为碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，且R5-R8是氢或适当时为孤电子对。
14、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A-E，和Y与Z中的一个为碳，Y和Z中的另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。适当的环结构是：
15、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中之一合起来为氧，其余一对两者连同Y和Z中之一都是碳，Y和Z中的另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R6为氢或适当时为孤对电子。适当的结构为：
Figure A9519131800502
16、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D与E中之一对合起来为硫，另一对连同Y和Z中之一为碳，Y和Z中的另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤电子对。
17、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，同时A与B或D与E中的一对合起来为氮，另一对中两者都是碳，Y和Z中一个也是碳，另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、或如果在吡咯环中的氮上则可以是低级烷基，或适当时为孤电子对。
18、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A与B一起为氧，且E为氮，或者D与E一起为氧且A为氮，Y和Z中的一个为碳，另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8为氢或适当时为孤对电子。一个适当的环结构是：
Figure A9519131800511
19、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A与B一起为硫，且E为氮，或者D与E一起为硫且A为氮，Y和Z中的一个是碳，另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
20、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A与B一起且E为氮，Y和Z中的一个是碳，另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8为氢或如果在氮上可是低级烷基，或适当时为孤对电子。
21、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A与B一起为氧且D为氮，或者D与E一起为氧且B为氮，Y和Z中之一为碳，另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8为氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
22、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A与B合在一起为硫且D为氮，或者D与E合在一起为硫且B为氮，Y和Z中的一个是碳且另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基或适当时为孤对电子。
23、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起且D为氮，或者D和E合在一起且B为氮，Y和Z中的一个是碳且另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
24、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，同时A、B、D或E中的一个为氮，其余三个连同Y和Z中的一个是碳，Y和Z中的另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。一个适当的环结构是：
25、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A、B、D或E中的任何两个为氮，其余的两个是氮，Y和Z中一个是碳另一个是氮，X＝NH，Ar是可以被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
26、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A-E碳，Y和Z是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。适当的环结构是：
27、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A-E是碳，Y和Z之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢。适当环结构是：
Figure A9519131800532
28、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，另一对两者均为碳，Y和Z之一为亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R6是氢或适当时为孤对电子。
29、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为硫，其余一对均为碳，Y和Z之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
30、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氮，其余一对均为碳，Y和Z中之一个是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基。
31、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为氧，且E为氮，或D和E合在一起为氧且A为氮，Y和Z中之一个是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
32、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为硫，并且E为氮，或者D与E合在一起为硫且A为氮，Y和Z之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
33、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A和B合在一起，并且E为氮，Y和Z中的一个是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8为氢或如果在氮上可以是低级烷基，或适当时为孤对电子。一个适当的环结构是：
Figure A9519131800541
34、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为氧，且D为氮，或者D和E合在一起为氧且B为氮，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
35、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为硫并且D为氮，或者D和E合在一起为硫且B为氮，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢，低级烷基，或适当时为孤对电子。一个适当的环结构是：
Figure A9519131800542
36、本发明的另一个优选形式具有有n＝0或1，A和B合在一起且D为氮，或者D和E合在一起且B为氮，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
37、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A、B、D和E中的一个是氮，其余三个是碳，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
38、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A、B、D和E中任何两个氮，其余两个是碳，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
39、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。一个适当的环结构是：
40、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，其余一对两者都是碳，Y和Z中的一个是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
41、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为硫，其余一对都是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
42、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氮，其余一对都是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子或如果在氮上则可以是低级烷基。
43、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B一起为氧，且E为氮，或者D和E一起为氧且A为氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
44、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为硫且E为氮，或者D和E合在一起为硫且A为氮，Y和Z之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。一个适当的环结构是：
Figure A9519131800561
45、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A和B合在一起，且E为氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基，或者适当时为孤对电子。
46、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为氧，并且D为氮，或者D和E合在一起为氧并且B为氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
47、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为硫，并且D为氮，或者D和E合在一起为硫且B为氮，Y和Z中的一个是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
48、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起，并且D为氮，或者D和E合在一起，并且R为氮，Y和Z中的一个是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或者适当时为孤对电子。
49、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A、B、D和E中的一个为氮，其余三个为碳，Y和Z中的一个为硫，X＝NH，Ar为可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
50、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢，或如果在氮上时可以是低级烷基。
51、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，其余一对都是碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果适当时为孤对电子，或如果在氮上可以是低级烷基。
52、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合起来为硫，其余一对都是碳，Y和Z中的一个是氮，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子，或如果在氮上可以是低级烷基。
53、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合起来为氮，其余一对都是碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基。
54、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为氧，且E为氮，或者D和E合起来为氧且A为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，并且R5-R8为氢或适当时为孤对电子，或如果在氮上则可以是低级烷基。一个适当的环结构是：
Figure A9519131800571
55、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来为硫，且E为氮，或者D和E合起来为硫且A为氮，Y和Z中的一个是硫，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子，或如果在氮上可以是低级烷基。
56、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A和B合起来且E为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基，或在适当时为孤对电子。
57、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来为氧且D为氮，或者D和E合起来为氧且A为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或在适当时为孤对电子。
58、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来为硫且D为氮，或者D和E合起来为硫且B为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或在适当时为孤对电子。
59、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起，且D为氮，或者D和E合在一起，且B为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或在适当时为孤对电子。
60、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A、B、D或E中的一个为氮，其余三个为碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或在适当时为孤对电子。
61、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果适当可以是孤对电子。适当的环结构是：
62、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，剩余一对都是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或者适当时为孤对电子。
63、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合起来为硫，剩余的一对都是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或在适当时为孤对电子。
64、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B或D和E中的一对合起来为氮，剩余的一对都是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子，或如果在氮上时可以是低级烷基。
65、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来为氧并且E为氮，或者D和E合起来为氧并且A为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
66、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来为硫，并且E为氮，或者D和E合起来为硫并且A为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。适当的环结构是：
Figure A9519131800591
67、本发明的另一个优选形式具有n＝0，A和B合在一起并且E为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基或适当时为孤对电子。
68、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合起来为氧并且D为氮，或者D和E合起来为氧并且B为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
69、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起为硫并且D为氮，或者D和E合在一起为硫并且B为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
70、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A和B合在一起并且D为氮，或者D和E合在一起并且B为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
71、本发明的另一个优选形式具有n＝0或1，A、B、D或E之一为氮，其余三个是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。本发明的最优选形式
1.本发明的一个最优选形式是其中A-E、Y和Z都是碳，n＝0，X＝NH，A是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R3-R8都是氢。
2.本发明的一个最优选形式是其中A-E、Y和Z都是碳，n＝1，X＝NH，Ar是苯基，R1是〔R〕-CH3，并且R2-R8都是氢。
3.本发明的一个最优选形式是其中A和B是碳，D和E合起来是氮，Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，A是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R4-R8都是氢。
4.本发明的一个最优选形式是其中A和B合起来为硫，E是氮，D、Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R6-R8都是氢。
5.本发明的一个最优选形式是其中A和B合起来为氧，E是氮，D、Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R4和R6-R8都是氢。
6.本发明的一个最优选形式是其中A和B合起来为氮，E是氮，D、Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R4和R6-R8都是氢。
7.本发明的一个最优选形式是其中A和B合起来为氮，D和E分别是氮，Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且和R6-R8都是氢。
8.本发明的一个最优选形式是其中A和B合起来为氮，E是氮，Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R4、R7和R8是氢，R6是甲基。
9.本发明的一个最优选形式是其中A和B合起来为氮，E是氮，Y和Z是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R4、R7和R8是氢，R5是甲基。
10.本发明的一个最优选形式是其中A和E为氮，B、D、Y和Z都是碳，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R3-R8都是氢。
11.本发明的一个最优选形式是其中A和B合起来为氮，E是氮，Z是亚乙基，Y是C-C键，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R4和R6-R8都是氢。
12.本发明的一个最优选形式是其中A-E都是碳，Z是硫，Y是C-C键，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R3-R6都是氢。
13.本发明的一个最优选形式是其中A-E都是碳，Z是硫，Y是C-C键，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，R5是硝基并且R3、R4和R6都是氢。
14.本发明的一个最优选形式是其中A-E都是碳，Z是硫，Y是C-C键，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，R5是氨基并且R3、R4和R6都是氢。
15.本发明的一个最优选形式是其中A-E都是碳，Z是硫，Y是C-C键，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，R6是甲氧基并且R3-R5都是氢。
16.本发明的一个最优选形式是其中A为氮，D和E合起来和Z是硫，并且Y是C-C键，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R3为氢。
17.本发明的一个最优选形式是其中A-E都是碳，Z是氮且Y是C-C键，n＝0，X＝NH，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R3-R6和R8都是氢。
18.本发明的一个最优选形式是其中A-E都是碳，Y是氮且Z是C-C键，n＝0，X＝NHz，Ar是苯基，R2是间位溴代，m＝1，并且R3-R6和R8都是氢。
可按照多种可代用的反应次序制备本发明的化合物。
应了解的是：在式I中的三环结构中有A-E的环是芳族环。“芳族”是指环的所有成员都分享电子，并且在环成员间有共振。本发明化合物的制备路线流程1：制备优选的1组化合物
将市售的3-氨基-2-萘甲酸与甲酰胺缩合得到苯并喹唑啉核(DMF是二个甲基甲酰胺)。将羰基转化成卤化物，然后用适当的胺侧键置换之。可按下表中给出的这一路线制得有代表性的化合物实例。流程2：制备优选的4组〔3，2-g〕异构体
硝代5-甲基-2-苯甲酸甲酯并分离异构体，得到2，4-二硝基苯甲酸酯。氨的甲醇溶液将其转化成相应的苯甲酰胺，并且DMF二叔丁氧基乙缩醛缩合酰胺氮和苄甲基。在阮内镍上还原硝基基团生成胺，同时环化吡咯和嘧啶酮环，得到所需的吡咯并〔3，2-g〕喹唑硐。同POCI3转化氯化物，然后用所需的胺取代氯。
流程3-优选的5组〔4，5-g〕异构体的合成路线
为合成〔4，5-g〕异构体，用本领域技术人员熟悉的方法在第6位硝代7-氯喹啉-4-酮。然后用甲醇盐取代活化的7-卤化物，裂解甲基酯，将硝基基团还原成氨基，并用甲酸环化噁唑环。用五硫化二磷再用甲基碘活化第4位，用适当的胺置换4-甲基硫代基团而完成合成过程。流程4-合成优选的5组〔5，4-g〕异构体的路线
为合成〔5，4-g〕异构体，用KOH置换已知5-氯-2，4-二硝基苯甲酰胺的氯原子，然后将两个硝基基团催化还原成二氨基羟基苯甲酰胺。用过量原甲酸酯处理该化合物同时环化噁唑和嘧啶酮环，得到所需的三环核。用POCI3或其他适当的氯化剂活化4-氧代基团，然后用适当的胺置换所需的化合物。流程5-合成优选的6组〔4，5-g〕异构体的路线
为合成-〔4，5-g〕异构体，用本领域技术人员熟悉的方法在第6位硝化7-氯喹唑-4-酮。然后用甲硫酸盐离子置换被活化的7-卤化物，在反应条件下裂解所得到的硫代甲基酯得到相应的硫醇。用非催化方法，例如用氢硫化物离子或Zn/AcOH处理以还原硝基基团，并且原甲酸酯环化噻唑环。用五硫化二磷再用甲基碘活化第4位，并且适当的胺置换4-甲基硫代基团以完成合成过程。流程6-合成优选的6组〔5，4-g〕异构体的路线
为了合成〔5，4-g〕异构体，用NaSH置换已知的5-氯-2，4-二硝基苯甲酰胺的氯原子，并伴随还原4-硝基基团得到氨基硝基苯甲酰胺二硫化物。用氢硼化物处理该化合物，然后用甲酸环化噻唑环，得到苯并噻唑衍生物。环化第二个硝基基团，然后用原甲酸酯环化，得到所需的三环嘧啶酮。用POCI3或其他适当的氯化剂活化4-氧代基团，然后用适当的胺置换，得到所需的化合物。流程7-合成7组化合物的路线
用本领域技术人员熟悉的方法在第6位硝化7-氯喹唑-4-酮。然后用氨置换7-氯代化合物。如果需要3，N-烷基取代基，可使用适当的伯胺代替氨。用Pearlman氏催化剂还原得到6，7-二氨基喹唑酮，用甲酸处理该产物，将其环化成咪唑并喹唑酮。用五硫化二磷再用甲基碘活化第4位，并用适当的胺置换4-甲基硫代基团以完成合成过程。流程8-合成优选的10组〔4，3-g〕异构体的路线
使2，4-二甲基苯胺重氮化，并环化成苯并吡唑。硝化该产物，然后用酪酸氧化并用RaNi还原硝基基团得到的所需的邻氨基苯甲酸衍生物。用甲脒将该衍生物环化成嘧啶酮，并按通常方式活化并在第4位置换。流程9-合成优选的10组〔3，4-g〕异构体的路线
硝化2，5-二甲基乙酰苯胺，并皂化掉乙酸酯基团。重氮化得到所需的苯并吡唑，然后将其氧化成相应的苯甲酸衍生物。用Pd/C催化还原硝基基团，然后乙酸甲脒使环环化。以通常方式活化嘧啶酮以置换之，然后在第4位上引入适当的胺，得到所需的化合物。流程10-合成优选的11组〔4，5-g〕异构体的路线
按上文流程7中所述方法制备6，7-二氨基喹唑啉。可通过重氮化环化该化合物以得到三唑并喹唑酮，然后按前述方法通过五硫化二磷和甲基碘活化羰基，并用适当的胺置换得到所需产物。流程11-合成优选的13组A和E氮化合物的路线
按上述方法制备6，7-二氨基喹唑啉。可用2，5-二羟基-1，4-二噁唑处理将该化合物环化成吡嗪并喹唑酮，然后按前述方法用五硫化二磷和甲基碘活化羰基，并用适当的胺置换后得到所需产物。流程12-合成优选的13组R和E氮化合物的路线
1，3-二氨基苯与氯醛和羟胺反应，然后用浓硫酸环化得到双靛红型三环。用过氧化氢氧化得到二氨基二酸。用甲脒双环化该化合物，并用POCl3或等同物转化成相应的二氯化物。可以经氢化裂解置换其余的氯化物或用适当的亲核试剂将其加到R5中而用所需胺完成单置换。流程13-合成优选的33组〔4，5-f〕异构体的路线
硝化6-乙酰氨基喹唑-4-酮得到5-硝基衍生物。用稀HCl水解酰胺，然后用Pearlman氏催化剂还原得到5，6-二氨基喹唑酮。借助甲酸稠合咪唑环得到母体环骨架，然后按前述方法通过五硫化二磷和甲基碘活化羰基，并用适当的胺置换得到所需的产物。流程14-合成优选的33组〔4，5-h〕异构体的路线
借助本领域技术人员熟知的方法硝化7-氯喹唑-4-酮，得到作为次要产物的8-硝基衍生物。纯化该产物并在高温度和压力下用氨置换氯，得到5-氨基化合物，然后以Pearlman氏催化剂(置于碳上的氢氧化Pd)还原该化合物，得到7，8-二氨基喹唑酮。用甲酸衍生物稠合咪唑环得到母体环骨架，然后按前述方法通过五硫化二磷和甲基碘活化羰基并用适当的胺置换得到所需的产物。流程15-合成优选的39组〔3，2-d〕异构体的路线
用巯基甘醇酸乙酯和加在偶极性质子惰性溶剂中的碱处理2-氟苄腈或其被适当取代的衍生物，得到3-氨基苯并噻吩-2-羧酸乙酯衍生物。用甲酰胺将其环化成所需的苯并噻吩并嘧啶酮，按标准技术用氯置换羰基，并用适当的胺置换氯化物得到所需的化合物，或其可以很容易地转化成这些化合物的前体。流程16-合成优选的39组〔3，2-d〕异构体的路线
按改动的流程15甲所述的路线，在氟原于间位锂化适当被取代的氟苯，然后羰基化。经肟形成和脱水作用使醛转化成适当的2-氟苄腈衍生物。另外可以羧化最初的阴离子并通过酰胺将所得酸转化成所需的腈。然后使其通过流程15中所述的一系列反应，制备不能通过在2-氟苄腈上取代得到的衍生物。流程17-合成优选的39组〔2，3-d〕异构体的路线
可用2-溴苯硫羟酸盐单置换市售的4，6-二氯嘧啶以得到二酰基硫醚。可用LDA在嘧啶环的5位上使该化合物金属化，用Me3SnCl淬火以形成卤代锡烷。分子内Stille偶联该卤代锡烷所需的4-氯苯并噻吩并〔2，3-d〕嘧啶，可从其中置换氯以得到所需的产物。流程18-合成优选的41组〔3′，2′：2，3〕〔4，5-d〕异构体的路线
于低温度下在醚中进行3-溴噻吩上的卤素-金属交换，然后用硫再用溴代乙酸甲酯处理以得到(噻吩-3-基硫代)乙酸甲酯。使用N-甲基甲酰苯胺在噻吩基环上引入一个2-甲酰基团以进行Vilsmeier甲酰化，而没有诱导3-羟基丁醛环化。使醛反应生成肟，然后进行甲磺酰氯/NEt3脱水得到相应的腈，在含NEt3的DMSO中加热到100℃使腈环化成3-氨基噻吩并〔3，2-b〕噻吩-2-羧酸甲酯。用甲酰胺或其功能等同物进行嘧啶酮稠合，活化4-酮取代基并以通常方式置换得到所需的产物。流程19-合成优选的41组〔2′，3′：2，3〕〔5，4-d〕异构体的路线
用LDA使3-溴噻吩在2位上发生金属化。用硫的1等同物，然后用4，6-二氯嘧啶的一种等同物使该阴离子淬火，得到噻吩并嘧啶并硫醚。用LDA在嘧啶环的5位上进行选择性金属化，然后进行甲锡烷基化得到Stille偶联的前体。偶联后用适当的胺置换4-氯得到所需的产物。流程20-合成优选的44组〔4′，5′：2，3〕〔4，5-d〕异构体的路线
使噻吩烷-2，4-二酮与POCl3和DMF反应得到2，4-二氯噻唑-5-碳醛。然后通过卤素—金属交换和水解选择性除去2-氯以保护作为乙缩醛的醛。经肟形成和脱水使醛氧化成相应的腈，在碱性条件下用新鲜2-硫基乙酰胺处理理4-氯-5-氰基噻唑得到6-氨基噻唑并〔2，3，-d〕噻唑-5-碳酰胺。用原甲酸乙酯将其环化成三环，用以通常方式用POCl3置换羰基，然后用适当的胺置换该氯化物以得到所需的产物。流程21-合成优选的4组〔4′，5′：2，3〕〔4，5-d〕异构体的路线
用丁基锂锂化1，N-苄基-4，5-二溴咪唑并用DMF使之酰化。使溴醛与巯基乙醇酸乙酯和加在DMSO中的碱反应得到所需的氨基噻吩并咪唑。再次用甲酰胺或其等同物使之甲成环，使三环噻啶酮在4位上氯化并用适当的胺置换之，以得到所需的产物。流程22-合成优选的49组〔2′，3′：2，3〕〔4，5-d〕异构体的路线
使2-氯烟酰腈与巯基乙酸甲酯反应得到3-氨基吡啶并〔2，3-d〕噻吩-2-羧酸甲酯。使嘧啶酮环与甲酰胺稠合得到相应的吡啶并噻吩并嘧啶酮，然后使之在羰基上氯化并以通常方式用适当的胺置换，得到所需的化合物。流程23-合成优选的50组〔3，2-d〕异构体的路线
用溴代乙酸乙酯使被适当取代的苯邻甲内酰氨基腈衍生物N-烷基化，并用KOBu处理该反应的产物以闭合吡咯环，得到3-氨基吲哚-2-羧酸乙酯，用甲酰胺使嘧啶酮环与该酯融合，并用POl3使羰基转化成氯化物。用适当的胺置换氯得到所需的化合物。流程24-合成优选的50组〔2，3-d〕异构体的路线
用衍生于氰基乙酸甲酯和KOBut的阴离子置换2-氟硝基苯的氟化物。经自发闭合吡咯环使硝基温和还原或氨基以得到2-氨基吲哚-3-羧酸乙酯。用甲酰胺使嘧啶酮环融合到该化合物上，并用POCI3使羰基转化成氯化物。用适当的胺置换氯得到所需的化合物。流程25-合成优选的61组〔3，2-d〕异构体的路线
用溴乙酸甲酯使2-氰基苯酚0-烷基化，然后用强碱处理得到3-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯。用甲酰胺使嘧啶酮融合到该酯上，并用Vilsmeier试剂将羰基转化成氯化物。用适当的胺置换得到所需的化合物。生物学
这些化合物是人EGF受体酪氨酸激酶及包括ERB-B2、ERB-B3和ERB-B4受体激酶在内之其他EGF受体家族其他成员的强有力的和选择性的抑制剂，并可用于治疗哺乳动物的增殖性疾病。这些抑制剂可阻止那些其分裂是由该受体激酶家族中一个或多个成员驱使之细胞的细胞分裂。其中可包括期望阻止分裂的正常细胞，例如那些因该激酶家族过表达或突变而转化的细胞，如预后不良的乳腺癌细胞中EGFR、FRB-B2和ERB-B3的过表达及ERB-B2突变成癌蛋白质NEU是细胞转化的主要因素。鉴于优选的化合物是没有高度毒性的并且没有显示出强有力的生长抑制性质(由于它们对EGFR激酶家族之抑制作用是高度特异的)，所以它应比大多数抗肿瘤和抗细胞增殖药物有更清楚的毒性曲线。它们与目前抗肿瘤药物的很不同的作用方式应利于将其用于那些预期与可得到的治疗剂有协同作用的多药物治疗中。
已显示本发明的化合物以高亲和力结合于激酶的三磷酸腺苷(ATP)结合位点，而成为强有力的EGF受体酪氨酸激酶的可逆抑制剂。基于检测衍生于蛋白质PLC-υ1(一种已知的EGFR磷酸化底物)之磷酸化位点的肽的磷酸化作用，发现这些化合物对酶的酪氨酸激酶活性表现有很强的即从10μM至50μM的IC50值。这一数据示于表1中。
生物学数据材料和方法
表皮生长因子受体酪氨酸激酶的纯化—用下述方法从过表达EGF受体的A431人表皮样癌细胞中分离人EGF受体酪氨酸激酶。在加有50％Delbuco氏改良的Eagle培养基和含10％胎牛血清之50％HAMF-12营养增养基(Gibco)的旋转瓶中培养细胞。在两倍体积的含20mM2-(4N-〔2-羟乙基〕哌嗪-1-基)乙磺酸(Hep-es)(pH7.4)、5mM亚乙二醇双(2-氨基乙醚)N，N，N’，N’-四乙酸、1％Tritom X-100、10％甘油、0.1mM原钒酸钠、5mM氟化钠、4mM焦磷酸、4mM苯甲酰胺、1mM二硫苏糖醇、80μg/ml抑蛋白酶肽、40μg/mL亮抑蛋白酶肽和1mM苯基甲基磺酰氟的缓冲液中约109个细胞溶解。以25,000g离心10分钟后，用10mL先前已在50mM Hepes、10％甘油、0.1％Triton X-100和150mM NaCl(pH7.5)(平衡缓冲液)中平衡过的麦胚凝集素—琼脂糖将上清液4℃平衡2小时。用加在平衡缓冲液中的1M NaCl从树脂上洗去污染的蛋白质，并先用加在平衡缓冲液中的0.5M N-乙酰基-1-D-葡糖胺，再用1mM尿素洗脱酶。用0.1mg/ml EGF洗脱酶。用考马斯兰染色的聚丙烯酰胺电泳凝胶估测受体似乎是均质的。
IC50值的测定——在含有25mM Hepes(pH7.4)、5mM MgCl2、2mM MnCl2、50μM钒酸钠、5-10ng EGF受体酪氨酸激酶、200μM底物肽(Ac-Lys-His-Lys-Lys-Leu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2，根据氨基酸序列推导的(已证明Tyr472是受EGF受体酪氨酸激酶作用而磷酸化的PLC(磷脂酶C)-r1中的四个酪氨酸之-〔Wah1，M.I.；Nishibe，S；Kim，J.W.；Kim，H.；Rhee，S.G.；Carpenter，G.J.Biol.Chem.，(1990)，265，3944-3948〕，并且从该位点周围的酶序列衍生的肽是酶的极好底物)、含有1μCi〔32P〕ATP的10μM ATP中进行，并在室温下保温10分钟。加入2ml 75mM磷酸终止反应，并通过2.5cm磷酸纤维素滤膜以结合该肽。用75mM磷酸将滤膜洗5次并放在含5mL闪烁液(Readygel Beckman)的小管中。
       表1EGF受体酪氨酸激酶抑制作用
 实施例#     EGFR IC50
    1     ＜100pM
    2     21nM
    3     760pM
    4     44nM
    5     75pM
    6     6pM
    7     4.1nM
    8     30pM
    9     -10pM
    10     1.7nM
    11     272nM
    12     29nM
    13     191nM
    14     538nM
    15     1.8nM
    16     12.3nM
    17     270pM
    18     36％@10nM
    实施例#     EGFR IC50
    19     40nM
    20     1.3μM
    21     732nM
    22     2.11μM
    23     460nM
    24     419nM
    25     72nM
    26     132nM
    27     264nM
    28     31nM
    29     732nM
    30     4.1μM
    31     220nM
    32     160nM
    33     4.3μM
    34     740nM
细胞
Swiss 3T3小鼠成纤维细胞、A431人表皮样癌细胞和MCF-7(Michigan Cancer Foundation，人乳腺癌细胞)、SK-BR-3(人乳腺癌细胞)、MDA-MB-231和MDA-MB-468(人乳腺癌细胞)均得自American Type Culture Collection，Rockville，Maryland，并作为细胞单层维持于含有10％胎牛血清的dMEM(Dulbecco氏改良的Eagle培养基)/FR(50∶50)(Gibco/BRL)中。为了得到条件培养基，使MDA-MB-231细胞在850cm2旋转瓶中生长成单层并换成50ML无血清培养基。3天后除去培养基，以等分部分冷冻并用作heregulin源以刺激erbB-2、3、4。抗体
抗磷酸酪氨酸的单克隆抗体得自Upstate Biotechnology，Inc.，Lake Placid，NY。抗EGF受体抗体得自Oncogene Scicnce，Union-dale，NY。免疫沉淀和Western印迹分析
使细胞在100mm培养皿(Corning)中生长至100％汇合。用EGF(表皮生长因子)、PDGF或bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)(20ng/ml)或1ml MDA-MB-23l细胞的条件培养基将细胞处理5分钟后，除去培养基并将细胞刮到1ml冰冷的裂解缓冲液(50mMHepes，pH7.5、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1mMEDTA、1mM EGTA、10mM焦磷酸钠、30mM磷酸对硝基苯酯、1mM原钒酸盐、50mM氟化钠、1mM苯基甲磺酰氟、10μg/ml抑蛋白酶肽和10μg/ml亮抑蛋白酶肽)中。将细胞裂解物转移到离心管(1-2ml的小的塑料离心管)，在冰上放置15分钟并以10,000g离心5分钟。将上清转入清洁的离心管中并向指定的样品内加入5μg抗体。于4℃将管旋转2小时后加入25μl蛋白A-琼脂糖，然后继续旋转至少2小时。用50mM Hepes(pH7，5)，150mM NaCl、10％甘油和0.02％叠氮钠将蛋白A-琼脂糖洗5次。用30ml Laemlli缓冲液(Laemmli，Nature Vol，727，pp.680-685，1970)重新悬浮沉淀物，加热到100℃维持5分钟并离心得到上清液。将生长于6小孔平板的各小孔内的细胞刮入0.2ml煮沸的Laemlli缓冲液中，制得全细胞提取物。将提取物转入离心管并于100℃加热5分钟。将免疫沉淀得到的整个上清液或35ml全细提取物加样于聚丙烯酰胺凝胶(4-20％)上并按Laemlli所述的方法(Laemlli，1970)进行电泳。将凝胶中的蛋白质电泳转移到硝酸纤维素膜上，并将膜在10mM Tris缓冲液(pH7.2)、15mM NaCl、0.01％Azide(TNA)中洗一次，然后在含有5％牛血清白蛋白和1％卵白蛋白的TNA(封闭缓冲液)中封闭过夜。将膜用第一抗体(1μg/ml，在封闭缓冲液中)印迹转移2小时，然后相继在TNA、含有0.05％Tween-20和0.05％Nonidet P-40(乙基苯基聚乙二醇，一种商品去污剂)和TNA中洗2次。然后在含有0.1μCi/ml〔125I〕蛋白A的封闭缓冲液中将膜保温2小时，并再次按上述方法清洗。印迹干燥后，将其装入胶片暗盒内并对X-ARX线胶片曝光1-7天。蛋白A是与某些IgG亚型特异结合的细菌蛋白质，并用于与抗原—抗体复合物结合并分离之。生长抑制试验
将悬浮于2ml培养基内的细胞(2×104个)接种24孔平板(1.7×1.6cm，平底)中，其中没有或加有不同浓度的药物。在含5％CO2的湿环境下将平板37℃保温3天。用Coulter Model AM电子细胞计数器(Coulter Eleetronics，Inc.，Hialeah，FL)进行细胞计数以确定细胞生长情况。本发明的化合物对A431表皮样癌细胞中EGF诱导的自磷酸化作用和SK-BR-3乳腺癌细胞中条件培养基诱导的自磷酸化作用的抑制作用
  实施例# EGFR IC50(nM) A431  IC50(nM) SKBR-3  IC50(nM)
    1     ＜0.1     17        ND
    6     0.008     46        55
    8     0.03     26        10
    10     1.7     31       -700
    15     1.8     170        ND
    17     0.27     86        23
    19     40     ND       -1500
    25     72     93        1000
    28     31     630        10
    29     732     109        1100
按实验部分详述方法显色的附图中所示凝胶证明了本发明的化合物在阻断全细胞中某些EGF刺激的细胞分裂信号发生过程的效力。凝胶左侧的数字指出分子量标准品(千道尔顿)的位置。标示对照的泳道显示在没有EGF刺激的情况下生长相关信号的表达程度，而标志为EGF(或PDGF或b-FGF)的泳道则显示生长因子相关信号的大小。其他泳道显示指定量的定名药物对所检测之生长因子刺激的活性的影响，证明本发明的化合物在全细胞中具有与其抑制EGF受体之酪氨酸激酶活性的能力相一致的有效作用。
还参见图1——8中所示的结果。
酪氨酸激酶抑制剂的抗增殖性质IC50(nm)
    实施例6     实施例17
 B104-1-1     3200      2900
 SK-BR-3     200     1800
 MDA-468     20000     1800
B104-1-1：用neu癌基因转染的NIH-3T3小鼠成纤维细胞：stern et al.，Science234，PP.321-324(1987)；SK-BR-3：过表达erb B-2和erb B-3的人乳腺癌；MDA-468：过表达EGF受体的人乳腺癌。软凝胶克隆产生试验
使细胞单层与适当的化合物接触1——3天，然后用加温的无血清培养基洗掉之。用胰蛋白酶处理细胞单层并以10,000个细胞/ml接种于含有10％胎牛血清和0.4％琼脂糖，但没有药物的DMEM/FR培养基中。将1ml该溶液加于35mm培养皿中的含0.8％琼脂糖之同样培养基的底层上，并在含5％CO2的加湿大气环境中37℃保温。3周后使用影象定量分析法计数集落数。结果参见图9。
应理解的是，为提高其活性可将本文所述的化合物与其他成分合用。这些附加成分是阿霉素、红豆杉醇、顺铂等抗肿瘤剂。
已发现本文所述的化合物可抑制erb-B2和erb-B4受体，因此与上述抗肿瘤剂合用时显著地增加了其临床应用活性。
参见J.Basalga et al.，Antitumor Effects of Doxorubicin in Com-bination With Anti-Epidermal Growth Factor Receptor MonoclonalAntibodies.JNCI，1993，85，1327和Z.Fan et al.Antitumor EffectofAnti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies PlusCis Diarrminedichhoroplatinum on Well Established A431 CellXenografts.Cancer Res.1993，53，4637。
化学实验
在下文列出的优选实例中所有温度均为摄氏度，除特别指出者外所有份数均为重量份。实施例14-(3-溴代苯胺基)苯并〔g〕喹唑啉盐酸化物
3H-苯并〔g〕喹唑-4-酮。在搅拌的甲酰胺中将3-氨基-2-荼甲酸于N2环境下加热至135℃维持30分钟，并再加热到175℃维持2小时。将反应混合物倒到强烈搅拌的含jK的稀NaOH溶液(0.2M，50ml)上，真空过滤收集固体物，用水冲洗(2×25ml)并在真空烘箱中60℃干燥，得到作为淡黄褐色固体物的苯并〔g〕-3H-喹唑-4-酮(3.49g，89％)。1H NMR(DMSO)δ12.08(1H，brs)，8.84(1H，s)，8.24(1H，s)，8.21(1H，d，J＝7Hz)，8.10(1H，d，J＝7Hz)，8.09(1H，s)，7.62(2H，五元环的表观d，Jd＝1.3Hz，Jp＝6.7Hz)。
4-氯代苯并〔g〕喹唑啉。将加在POCl3(40ml)中苯并〔g〕-3H-喹唑-4-酮(3.49g，18mmol)的悬液在N2环境下加热回流3小时。减压下除去挥发物，并使残留物分配于氯仿(200ml)和稀Na2HP4水溶液(1M，50ml)之间。通过硅凝胶塞(50g)过滤有机相，然后用溶于CHCl3(500ml)的20％EtOAc洗脱该塞。在减压下浓缩合并的洗脱物得到4-氯代苯并〔g〕喹唑啉(1.20g，31％)桔黄色固体物。1H NMR(DMSO)δ9.04(1H，S)，8.91(1H，S)，8.65(1H，S)，8.20-8.09(2H，m)，7.75-7.60(2H，m)。
4-(3-溴代苯胺基)苯并〔g〕喹唑啉盐酸化物。在搅拌的甲氧基乙醇(5ml)中，将4-氯代苯并〔g〕喹唑啉((214mg，1.0mmol)、3-溴代苯胺(213mg，1.25mmol)和NEt3(202mg，2.0mmol)在N2环境下95℃加热6小时。减压下除去挥发物并用MeOH研制残留的固体物。经硅藻土过滤后从EtOH/稀盐酸混合物(1∶4，0.05M酸，50ml)中重结晶出固体物，得到作为黄绿色固体物的4-(3-溴代本胺基)苯并〔g〕喹唑啉盐酸化物(71mg，18％)。
                  1H NMR(DMSO)δ14.0(1H brs)，9.65(1H，s)，9.01(1H，s)，8.47(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8.4Hz)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.18(1H，slbrs)，7.9-7.82(2H，m)，7.78 (1H，t，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.51(1H，t，J＝8Hz)。
Figure A9519131800751
实施例2
4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并〔g〕喹唑啉盐酸化物
在搅拌的甲氧基乙醇(2ml)中将4-氯代苯并〔g〕喹唑啉(107mg，0.5mmol)、〔R〕-1-苯基乙胺(72mg，0，6mmol)和NEt3(202mg，2.0mmol)于N2环境下100℃加热90分钟。用CHCl3，(10ml)稀释冷却后的反应混合物，并加稀盐酸(0.2M，15mL)振荡。经Buchner过滤收集深黄色沉淀物，用水(5ml)冲洗，并于60℃真空干燥得到作为黄色固体物的4-(〔R〕-1-苯乙氨基)苯并〔g〕喹唑啉盐酸化物水合物。       1H NMR(DMSO)δ14.75(1Hbrs)，10.85(1H，d，J＝8.0Hz)，9.61(1H，s)，8.90(1H，s)，8.36(1H，s)，8.18(1H，d，J＝8.2Hz)，7.82(1H，t，J＝7.6Hz)，7.74(1H，t，J＝7.4Hz)，7.56(2H，d，J＝7.5KHz)，7.39(2H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，t，J＝7.4Hz)，5.92(1H，pentet，J＝7.2Hz)，1.76(3H，d，J＝7.2Hz)。实施例3
4-(3-溴代苯胺基)吡咯并〔3，2-g〕喹唑啉
N-(5-(E，2-二甲氨基乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酰基)-N，N’-二甲基甲脒。向溶于DMF(10ml)的5-甲基-2，4-二硝基苯甲酰胺(Blatt，A.H.，J.Org.Chem.1960，25，2030(2.25g，10mmol)溶液内加入叔丁氧基-双(二甲氨基)甲烷(6.2ml，30ml)。于55℃将反应混合物搅拌2小时。减压下蒸发溶剂并将残留物悬浮于水中。过滤沉淀物并用水和乙醚洗，得到N-(5-(E，2-二甲氨基乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酰基)-N，N’-二甲基甲脒(2.76g，84％)。                             1HNMR(DMSO)δ8.55(1H，s)，8.47(1H，s)，8.04(1H，d，J＝13.0Hz)，7.76(1H，s)，5.95(1H，d，J＝13.0Hz)，3.21(3H，s)，3.00(9H，m)。
4-氧代-3H-吡咯并喹唑啉，于1500psi和室温条件下，在摇摆式压热器中将N-(5-(E，2-二甲氨基乙烯基)-2，4-二硝基苯甲酰基)-N’N’-二甲基甲脒(600mg，1.79mmol)和阮氏镍(200mg)在THF-MeOH(25∶25ml)中混合物氢化22小时。过滤除去催化剂并真空浓缩滤液。在异丙醇中研磨粗产物并过滤之。然后用异丙醇和乙醚洗固体物并于40℃真空干燥，得到4-氧代-3H-吡咯并喹唑啉(190mg，58％)鲜红色固体物。
1H NMR(DMSO)δ11.8(1H，brs)，11.6(1H，brs，)8.43(1H，s)，7.95(1H，s，J＝3.1Hz)，7.73(1H，d，J＝3.4Hz)，7.55(1H，s)，6.58(1H，d，J＝3.4Hz)。
4-(3-溴代苯胺基)吡咯并〔3.2-g〕喹唑啉。
于N2环境下将溶于POCl3(5ml)的4-氧代-3H-吡咯并喹唑啉(100mg，0.54mmol)回流20小时。将所得暗红色溶液冷却到室温并用乙酸乙酯(2×20ml)提取之。干燥(Na2SO4)并浓缩有机层得到红色固体物(30mg)。不作进一步纯化即将其悬浮在含间位溴代苯胺(0.1ml，0.8mmol)的2-丙醇(2ml)中。然后将此反应混合物回流1小时。过滤所得亮黄色沉淀物并用水和乙醚洗涤，得到4-(3-溴代苯胺基)吡咯并〔3，2-g〕喹唑啉(15mg，8％)。
                           1H NMR(DMSO)δ11.7(1H，brs)，10.5(1H，brs)，8.89(1H，s)，8.73(1H，brs)，8.16(1H，s)，7.80(3H，m)，7.35(2H，s)，6.77(1H，s)。实施例4
4-(3-溴代苯胺基)噻唑并〔5，4-g〕喹唑啉
5，5’-二硫双(4-氨基-2-硝基苯甲酰胺)。搅拌下，将NaSH在合水MeOH的溶液(按照Vogel，in“Elementary PracticalOrganic Chemistry，Part1”所述方法制备)逐滴加入到5-氯-2，4-二硝基苯甲酰胺(5.00g，0.020mmol)在THF/MeOH的混合物(1∶1，200mmol)制成的溶液内，直至观察不到反应时为止(TLC分析)。然后用水稀释该溶液并用CH2Cl2洗涤之。用浓盐酸酸化含水部分，用EtOAC提取，并汇集提取物得到油状固体物，然后加MeOH将其强烈搅拌3小时。过滤除所得沉淀物，得到5，5’-二硫双(4-氨基-2-硝基苯甲酰胺)(3.11g，64％)的褐色粉末。
       1H NMR(DMSO)δ8.88(1H，brs)，8.33(1H，brs)，7.99(1H，s)，7.94(1H，s)，3.6-3.3(2H，brs)。
5-硝基苯并噻唑-6-羧酰胺(carboxamide)将NaBH4(0.50g，0.013mmol)加到强烈搅拌的5，5’-二硫双(4-氨基-2-硝基苯甲酰胺)(3.00g，7.13mmol)在MeOH(60ml)中制成的悬液内。10分钟后用浓HCl酸化溶液，用EtOAC提取，并迅速汇集得到可直接使用的不稳定固定物4-氨基-5-录-2-硝基苯甲酰胺。将此粗材料溶解于在温和回流下加热2小时的甲酸(50ml)中，然后浓缩至干。加MeOH/EtOAC(1∶19)研制残留物，并过滤回收未反应的二硫化物(1.41g)。浓缩滤液并在硅胶上层析。用EtOAC/石油醚(4∶1)洗脱得到初馏物，EtOAC洗脱得到5-硝基苯并噻唑-6-羧酰胺(1.31g，41％)的黄色粉末。
                                   1H NMR(DMSO)δ9.70(1H，s)，8.71(1H，s)，8.52(1H，s)，8.25(1H，brs)，7.78(1H，brs)。
噻唑并〔5，4-g〕喹唑-4(3H)-酮。在60psi条件下，于5％Pd/C上将5-硝基苯并噻唑-6-羧酰胺(-carboxamide)(0.30g，1.34mmol)在MeOH/EtOAC(1∶1，25ml)中制成的溶液氢化1小时，得到5-氨基苯并噻唑-6-羧酰胺。将此产物直接溶解于原甲酸三乙酯(30ml)并在缓慢回流下将混合物加热18小时。向冷却的溶液中加入等体积石油醚，沉淀出褐色粉末状噻唑并〔5，4-g〕喹唑-4(3H)-酮(0.17g，57％)。
                              1H NMR(DMSO)δ12.30(1H，brs)，9.67(1H，s).9.00(1H，s)，8.31(1H，s)，8.14(1H，s)。
4-(3-溴代苯胺基)噻唑〔5，4-g〕喹唑啉。
在回流下将噻唑并〔5，4，-g〕喹唑-4(3H)-酮(0.25g，1.23mmol)在POCl3(20ml)中形成悬液加热3小时，然后浓缩至干。使残留物分配于NaHCO3饱和水溶液和EtOAC之间，并汇集有机部分得到可直接使用的4-氯代噻唑〔4，5-g〕喹唑啉(0.21g，0.95mmol)黄色固体物。在回流条件下，可含有微量浓盐酸的THF/丙-2-醇(1∶1，20ml)中将粗产物和3-溴代苯胺(0.21ml，1.90mmol)加热45分钟，然后浓缩至干。加EtOAC研制后，使残留物分配于NaHCO3饱和水溶液和EtOAC之间，并汇集有机部分得到4-(3-溴代苯胺基)噻吩并〔5，4-g〕喹唑啉(0.19g，49％)。
            1H NMR(DMSO)δ10.05(1H，brs)，9.74(1H，s)，9.38(1H，8)，8.71(1H，s)，8.48(1H，s)，8.31(1H，brs)，7.96(1H，d，J＝7.7Hz)，7.39(1H，t，J ＝7.7Hz，)，7.33(1H，d，J＝7.7Hz)。
实施例5
4-(3-溴代苯胺基)噁唑并〔5，4-g〕喹唑啉
2，4-二硝基-5-羟基苯甲酰胺。室温下将5-氯-2，4-二硝基苯甲酰胺(5.50g，0.022mmol)在对二恶唑/甲醇(1∶1，120ml)和6N KOH水溶液(20ml)中制成的溶液搅拌2小时。用浓HCl酸化后，用水稀释该混合物和提取到EtOAC中。汇集得到作为黄色立方体固形物的2，4-二硝基-5-羟基苯甲酰胺(4.91g，98％)。
        1H NMR(DMSO)δ8.64(1H，s)，8.16(1H，brs)，7.81(1H，brs)，7.13(1H，s)，5.80(1H，brs)。
4-氧代-3H-噁唑并〔5，4-g〕喹唑啉。在5％Pd/C上使2，4-二硝基-5-羟基苯甲酰胺在MeOH/EtOAC(1∶1，50ml)中制成熟溶液以60psi氢化3小时，以得到直接使用的2，4-二氨基-5-羟基苯甲酰胺。加入甲酸(50ml)并于回流条件下将溶液加热48小时，然后在减压下除去挥发物。用EtOAC研制残留的，得可直接使用的褐色粉末状粗制4-氧代-3H-噁唑并〔5，4-g〕喹唑啉(3.27g，97％)。
4-氯代恶唑并〔5.4-g〕喹唑啉。在回流及强烈搅拌下将4-氧代-3H-恶唑并〔5，4-g〕喹唑啉(0.98g，5.25mmol)在POCl3(30ml)中制成悬液加热18小时，然后浓缩至干。使残留物分配于EtOAC和NaHCO3饱和水溶液之间，并汇集有机部分得到可直接使用的4-氯代恶唑并〔5，4-g〕喹唑啉(0.24g，22％)黄色固体物。
4-(3-溴代苯胺基)恶唑并〔5，4-g〕喹唑啉。
在回流条件下将4-氯代噁唑并〔5，4-g〕喹唑啉(0.24g，1.16mmol)和3-溴苯胺(0.25ml，2.33mmol)在含有微量浓盐酸的THF/丙-2-醇(1∶1，40ml)中形成的混合物加热15分钟，然而于减压下浓缩至干。用EtOAC研制残留物，然后分配于NaHCO3饱和水溶液和EtOAC之间。汇集有机物部分得到4-(3-溴代苯胺基)恶唑并〔5，4-g〕喹唑啉(0.18g，33％)黄色粉末，mp(MeOH)232℃(分解)。实施例6
4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4.5-g〕喹唑啉
在回流下将4-甲硫基-6H-咪唑〔4，5-g〕喹唑啉(0.5g，1.6mmol)〔Leonard，N.J.，Morrice，A.G.；Sprecker，M.A.；J.Org.Chem.，1975，40，356-363〕、3-溴苯胺(0.35g，20mmol)和3-溴苯胺盐酸化物(0.4g，1.9mmol)在异丙醇(200ml)中的混合物加热1小时，得到4-(3-溴代苯胺基)-6H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉盐酸化物(0.63g，72％)。
1H NMR(DMSO)δ9.93(1H，brs)，9.01(1H，s)，8.66(2H，s)，8.39(1H，s)，8.04(2H，m)，7.39(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31(1H，brd，J＝8.0Hz)。
Figure A9519131800811
实施例7
4-(3-溴代苯胺基)三唑并〔4，5-g〕喹唑啉盐酸化物。
4-氧代-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉。将6，7-二氨基-4-氧代-3H-喹唑啉(91g，5.7mmol)(Leonard，N.J.；Norrice，A.G.；Sprecker，M.A.；J.Org.Chem.，1975，40，356-363)在0.1M HCl(250ml)中制成的溶液冷却至10℃以下，并在2分钟时间里加入NaNO2(0.41g，6mmol)的水溶液。15分钟后用0.1M KOH溶液中和该溶液以得到4-氧代-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(1.01g，94％)的沉淀物。
                                1H NMR(DMSO)δ12.22(2H，m)，8.76(1H，s)，8.12(1H，s)，8.07(1H，s)。
4-硫代-3H-三唑并〔4.5-g〕喹唑啉。在回流条件下将4-氧代-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.56g，3mmol)和P2S5(1.3g，6mmol)在吡啶(20ml)中的混合物加热2小时，并于减压下除去溶剂。用沸水(30ml)处理残留物得到黄色固体物，过滤收集该产物并溶解于0.1M KOH溶液中。过滤除去不溶物后，用稀HCl中和亮黄色溶液得到4-硫羰-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.26g，43％)。
           1H NMR(DMSO)δ9.20(1H，s)，8.15(1H，s)，8.14(1H，s)。
4-甲硫基三唑并〔4，5-g〕喹唑啉。用MeI(65ml，1.0mmol)处理4-硫羰-3H-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.203g，1mmol)和KOH(0.15g，2.7mmol)在50％MeOH-H2O(15ml)中制成的溶液，并将混合物室温下搅拌过夜。真空下除去MeOH并用稀HCl中和溶液，得到4-甲硫基三唑并〔4，5-g〕喹唑啉粗制品(0.12g，55％)。
                                                1HNMR(DMSO)δ8.96(1H，s)，8.79，(1H，s)，8.40(1H，s)，2.74(3H，s)。
4-(3-溴代苯胺基)-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉盐酸化物。将溶于异丙醇(400ml)的4-甲硫基三唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.30g，1.38mmol)、3-溴苯胺(2.1mmol)和3-溴苯胺盐酸化物(2.1mmol)的混合物加热回流6小时，浓缩该溶液得到4-(3-溴苯胺基)-三唑并〔4，5-g〕喹唑啉盐酸化物(0.33g，63％)。
                                      1H NMR(DMSO)δ12.01(1H，brs)，9.86(1H，s)， 9.02(1H，s)，8.63(1H，s)，8.39(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝1.9，1.5Hz)，7.85(1H，ddd，J＝7.7，1.9，1.5Hz)，7.56(1H，ddd，J＝8.0，1.7，1.5Hz)，7.41(1H t，J＝7.8Hz)。实施例8
4-(3-溴苯胺基)-8，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉
8，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮。将溶于吡啶中的8，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-酮(2.32g，11.1mmol)〔Lee，C.-H.；Gilchrist，J.H.；Skibo，E.B.；J.Org.Chem.，1986，51，4784-4792〕和P2O5(3.96g，17.8mmol)的混合物加热回流16小时。真空下除去吡啶，并用沸水(50ml)处理残留物。收集沉淀物，用水洗并溶解于0.1M KOH中。过滤除去不溶物后，用AcOH酸化净黄色溶液，得到8，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮(2.12g，88％)。
                                        1HNMR(DMSO)δ8.91(1H，s)，8.53(1H，s)，8.12(1H，s)，7.91(1H，s)，3.93(3H，s)。
8，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉。
将MeI(0.61ml，9.5mmol)加到8，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮(1.87g，8.65mmol)和KOH(0.58g，10mmol)在100ml 50％MeOH-H2O中制成的溶液内，并将所得混合物室温搅拌30分钟。滤出沉淀的产物并干燥之，得到8，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(1.89g，82％)。
             1H NMR(DMSO)δ8.96(1H，8)，8.64(1H，s)，8.39(1H，s)，8.16(1H，s)，3.98(3H，s)，2.74(3H，s)。4-(3-溴苯胺基)-8，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉。回流下将8，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(1.50g，6.5mmol)、3-溴苯胺(1.7g，10mmol)和3-溴苯胺盐酸化物(2.1g，10mmol)，在异丙醇(400ml)中制成的混合物加热4小时，得到盐酸化物的沉淀物，用NH3水溶液处理该沉淀物后得到4-(3-溴苯胺基)-8，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(1.22g，52％)。1H NMR(DMSO)δ9.86(1H，s)，9.02(1H，s)，8.63(1H，s)，8.54(1H，s)，8.37(1H，s)，8.01(2H，m)，7.36(1H，t，J＝8.0Hz)，7.28(1H，brd)，3.96(3H，s)。实施例9
4-(3-溴苯胺基)-6，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉。
2，4-二硝基-5-甲氨基苯甲酰胺。在密封的压力容器中，将溶于乙醇(80ml)的5-氯代-2，4-二硝基苯甲酰胺(6.14g，25mmol)〔Goldstein，H.；Stamm，R.；Helv，Chim.Acta，1952，35，1330-1333〕和40％含水甲胺(20ml)的溶液于100℃加热2小时。冷却后，用水稀释得到2，4-二硝基-5-甲氨基苯甲酰胺(5.89g，98％)。
       1H NMR(DMSO)δ8.88，(1H，q，J＝4.9Hz)，8.76(1H，s)，8.07(1H，brs)，7.77(1H，brs)，6.98(1H，s)，3.07(3H，d，J＝5.0Hz)。
6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-酮。在5％Pb/C上氢化加于乙醇和甲酸(2.5ml，66mmol)中的2，4-二硝基-5-甲氨基苯甲酰胺(4.80g，20mmol)的悬液，并于减压下除去溶剂。将所得粗盐溶于甲酸(100ml)中并在回流下将混合物加热2小时。减压下除去甲酸，并将残留物溶解于最小体积的0.1M HCl中。用活性碳澄清并通过硅藻土过滤后，用稀的NH3水溶液中和该含水溶液，得到6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑-4-酮(2.99g，75％)。
                                     1H NMR(DMSO)δ11.91(12H，brs)，8.50(1H，s)，8.33(1H，s)，8.00(1H，s)，7.89(1H，s)，3.95(3H，s)。
6，N-甲基-3H-咪唑并〔4.5-g〕喹唑啉-4-硫酮。回流下将加于吡啶(30ml)中的6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-酮(2.50g，12.5mmol)和P2S5(5.55g，25mmol)的混合物加热16小时，并于减压下除去吡啶。用沸水(50ml)处理残留物，经过滤收集所得黄色沉淀物并溶解于0.1M KOH溶液中。过滤除去不溶物后，用NH4Cl中和溶液得到6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮(1.58g，59％)。
                                          1HNMR(DMSO)δ13.65(1H，brs)，8.76(1H，s)，8.61(1H，s)，8.11(1H，s)，7.98(1H，s)，3.99(3H，s)。
6，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉。用MeI(0.33ml，5.3mmol)处理溶于50％含水MeOH(100ml)的6，N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉-4-硫酮(1.08g，5mmol)的溶液，并将所得混合物室温搅拌1小时。然后减压下除去甲醇，并将残留水溶液于5℃保留过夜，得到6，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.62g，54％)的结晶。1H NMR(DMSO)δ8.93(1H，s)，8.67(1H，s)，8.22(1H，s)，8.21(1H，s)，4.01(3H，s)，2.74(3H，s)。
4-(3-溴苯胺基)-6，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉盐酸化物。将加于异丙醇(400ml)中的6，N-甲基-4-甲硫基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉(0.3g，1.3mmol)、3-溴苯胺(0.34g，1.95mmol)和3-溴苯胺盐酸化物(0.41g，1.95mmol)的混合物回流加热6小时。冷却后过滤收集沉淀的固体物并从EtOH中重结晶后得到4-(3-溴苯胺基)-6，N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉盐酸化物(0.43g，85％)。
                            1H NMR(DMSO)δ11.66 1H，brs)，9.43(1H，s)，8.96(1H，s)，8.80(1H，s)，8.19(1H，s)，8.16(1H，brs)，7.89(1H，brd，J＝7.1Hz)，7.54-7.43(2H，m)，4.05(3H，s)，实施例10
4-(3-溴苯胺基)吡嗪并〔2，3-g〕喹唑啉
7-乙酰氨基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮。
回流下将溶于冰醋酸(300ml)和乙酸酐(100ml)混合物中的7-氨基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(5.90g，28.6mmol)(Leonard，N.J.；Morrice，A.G.；Sprecker，M.A.；J.Org.Chem.；1975，40，356-363)的溶液加热6小时，并加入水(100ml)。然后将溶液浓缩至小体积，得到7-乙酰氨基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(5.37g，76％)。
                       1H NMR(DMSO)δ10.51(1H，brs)，8.57(1H，s)，8.24(1H，s)，7.97(1H，s)，2.15(3H，s)。
7-乙酰氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉。回流下将7-乙酰氨基-6-硝基-3H-喹唑啉-4-酮(5.00g，20mmol)在POCl3(250ml)中制成的溶液加热2小时，真空下除去过量的POCl3，将残留物溶解于CH2Cl2中并水Na2NCO3水溶液洗。汇集后得到粗制4-氯代衍生物，如上所述，使之直接与溶于异丙醇的3-溴苯胺偶联，并用含水NH3处理将所得盐酸化物直接转化成游离碱，得到7-乙酰氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉(3.60g，45％)。
        1H NMR(DMSO)δ10.56(1H，s)，10.29(1H，s)，9.34(1H，s)，8.70(1H，s)，8.19(1H，brs)，7.97(1H，s)，7.88(1H，d，J＝6.0Hz)，7.43-7.35(2H，m)，2.13(3H，s)。
7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉。将溶于MeOH(190ml)和H2O(10ml)中的7-乙酰氨基-4-(3-苯胺基)-6-硝基喹唑啉(1.50g，3.73mmol)和KOH(2g)的溶液于回流条件下加热30分钟，减小溶剂体积得到7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉(1.17g，87％)。
                         1H NMR(DMSO)δ10.17(1H，brs)，9.43(1H，s)，8.43(1H，s)，8.15(1H，mbrs)，7.86(1H，d，J＝7.1Hz)，7.42(2H，brs)，7.40-7.31(2H，m)，7.12(1H，s)。
4-(3-溴苯胺基)-6，7-二氨基喹唑啉。在含有足够量盐酸水溶液的65％含水EtOH中用铁屑还原7-氨基-4-(3-溴苯胺基)-6-硝基喹唑啉(0.5g，1.4mmol)以确保其溶解性，得到4-(3-溴苯胺基)-6，7-二氨基喹唑啉(0.30g，65％)。
                           1H NMR(DMSO)δ9.14(1H，s)，8.27(1H，s)，8.23(1H，brs)，7.85(1H，d，J＝8.0Hz)，7.31-7.14(2H，m)，7.29(1H，s)，6.79(1H，s)，5.73(2H，brs)，5.13(2H，brs)。
4-(3-溴苯胺基)吡嗪并〔2，3-g〕喹唑啉。将加在MeOH(20ml)中的4-(3-溴苯胺基)-6，7-二氨基喹唑啉(90mg，0.27mmol)和1，4-二噁烷-2，3-二醇(0.2g，1.6mmol)〔Venuti，M.C.；Synthesis，1982，61-63〕的混合物室温搅拌过夜，得到4-(3-溴苯胺基)吡嗪并〔2，3-g〕喹唑啉的沉淀物(80mg，83％)。1H NMR(DMSO)δ10.45(1H，brs)，9.52(1H，s)，9.09(1H，d，J＝1.6Hz)，9.06(1H，d，J＝1.6Hz)，8.71(1H，s)，8.44(1H，s)，8.32(1H，brs)，7.99(1H，m)，7.45-7.34(2H，m)。
Figure A9519131800881
实施例11
4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉盐酸化物
6-甲硫基咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉。用MeI(0.13mmol)处理溶于50％MeOH-H2O(50ml)的3H-咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉-4-硫酮(0.41g，2mmol)〔Morrice，A.G.，Sprecker，M.A.；Leonard，N.J.；J.Org.Chem.，1975，40，363-366〕和KOH(0.15g，27mmol)的溶液并将混合物室温搅拌3小时，得到4-甲硫基咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉的沉淀物(0.35g，80％)。1H NMR(DMSO)δ13.80(1H，brs)，9.09(1H，s)，8.49(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.8HzH)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，2.72(3H，s)。
4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4.5-h〕喹唑啉。将加于N-甲基吡咯烷酮(50ml)中的4-甲硫基咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉(0.216g，1mmol)、3-嗅苯胺(0.25g，1.5mmol)和3-溴苯胺盐酸化物(0.31g，1.5mmol)的混合物于120℃加热2小时。真空下除去溶剂并用EtOH研制残留物，得到4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉盐酸化物(0.23g，61％)。
             1H NMR(DMSO)δ11.11(1H，brs)，8.93(2H，s)，8.66(1H，d，J＝9.0Hz)，8.11(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝9.0Hz)，7.83(1H，brd，J＝6.8Hz)，7.50-7.40(2H，m)。实施例12
4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉
4-甲硫基咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉。用MeI(0.34ml)处理3H-咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉-4-硫酮(1.01g，5mmol)〔Morrice，A.G.，Sprecker，M.A.；Leonard，N.J.；J.Org.Chem.，1975，40，363-366〕和KOH(0.36g，6.5mmol)在50％MeOH-H2O(50ml)中制成的混合物，并将混合物室温搅拌过夜。真空下除去MeOH以得到4-甲硫基咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉(0.61g，57％)。
                                  1HNMR(DMSO)δ13.23(1H，m)，9.05(1H，s)，8.60(1H，s)，8.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.81(1H，d，J＝8.9Hz)，2.71(3H，S)。
4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉。
回流下将4-甲硫基咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉(0.43g，2mmol)、3-溴苯胺(0.5g，3mmol)和3-溴苯胺盐酸化物(0.63g，3mmol)的溶液加热16小时。用含水NH3将盐酸盐的沉淀物直接转化成游离碱，并从EtOH中重结晶得到4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-f〕喹唑啉(0.52g，77％)。
       1H NMR(DMSO)δ11.53(1H，brs)，8.79(1H，s)，8.68(1H，s)，8.53(1H，dd，J＝1.8，1.9Hz)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.81(1H，brd，J＝8.6Hz)，7.71(1H，d，J＝8.9Hz，1H)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32(1H，brd，J＝7.8Hz)。实施例134-苄氨基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶
在N2环境下将溶于搅拌的2-丙醇(2ml)中的4-氯苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(111mg，0.5mmol)(参见下述实验)和苄胺(114mg，1.0mmol)(111mg，1.1mmol)回流加热26小时。冷却混合物并经Buchner过滤收集沉淀物，用2-丙醇和水清洗并在烘箱中干燥以得到白色粉末状4-苄氨基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(100mg，68％)。
                    1H NMR(DMSO)δ8.60(1H，s)，8.51(1H，t，J＝5.9Hz)，8.31(1H，ddd，J＝0.7，1.4，8.0Hz)，8.17(1H，ddd，J＝0.7，1.8，8.1Hz)，7.68(1H，ddd，J＝1.2，7.0，8.1Hz)，7.59(1H，ddd，J＝1.，7.0，8.1Hz)，7.36(2H，d，J＝7.4Hz)，7.33(2H，t，J＝7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.2Hz)，4.79(2H，d，J＝6.0Hz)实施例14
4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶
3-氨基苯并噻吩-2-羧酸乙酯。于N2环境下将溶于DMSO(5ml)中的2-氟苯并腈(0.61g，5mmol)、巯基乙醇酸乙酯(0.60g，5mmol)和NEt3(1.52g，15mmol)于100℃搅拌3小时。将反应混合物倒在冰水(50ml)上，用水洗并风干后得到3-氨基苯并噻吩-2-羧酸乙酯(0.78g，70％)的灰褐色固体物。
                        1H NMR(DMSO)δ8.14(1H，d，J＝7.7Hz)，7.88(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(IH，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.5Hz)，7.39(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.6Hz)，7.17(2H，brs)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，
苄并噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮。于N2环境下，在甲酰胺(2ml)中将3-氨基苯并噻吩并-2-羧酸乙酯(764mg，3.45mmol)于140℃加热2小时，再于180℃加热20小时。将溶液冷却到25℃，并用EtOH(5ml)稀释浆液。经抽吸过滤收集固体物，用EtOH(2×5ml)淋洗并风干后得到苯并噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮(0.55g，79％)的深褐色高度结晶固体物。
                                    1H NMR(DMSO)δ12.85(1H，brs)，8.35(1H，s)，8.16(1H，dJ＝7.3Hz)，7.67(1H，dt，Jd＝1.6Hz，Jt＝7.5Hz)，7.59(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.5Hz，)。
4-氯苯并噻吩并〔3.2-d〕嘧啶。于N2环境和25℃搅拌下，将DMF(0.27g，3.5mmol)逐滴加到溶于1，2-二氯乙烷(10ml)的草酰氯(0.44g，3.5mmol)溶液中。当强烈气体释放停止时，加入苯并噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮(337mg，1.53mmol)并将加热回流反应混合物。20分钟后，冷却反应混合物并用NaHCO3饱和水溶液(20ml)骤冷。分离各相，并用CHCl3(3×10ml)提取水相。用水(2×10ml)、饱和盐水(10ml)洗合并的有机相并干燥(Na2SO4)之。减压下除去溶剂得到4-氯苯并噻吩并〔3，2-d〕噻啶(249mg，74％)的浅褐色固体物。
               1H NMR(CDCl3)δ9.09(1H，s)，8.53(1H，dd，J＝1.8，7.6Hz)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(1H，dt，Jd＝1.4Hz，Jt＝7.7Hz)，7.62(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.5Hz)。
4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并噻吩并〔3.2-d〕嘧啶。于N2环境下将溶于搅拌的丙醇(2ml)中的4-氯苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(110.1mg，0.5mmol)、〔R〕-1-苯基乙胺(74mg，0.6mmol)和NEt3(111mg，1.1mmol)加热回流9小时。冷却该混合物，然后以制备性硅胶薄层层析法纯化并用溶于CHCl3中的2％EtOH洗脱一次。于0℃下从EtOH中重结晶出黄色固体物，得到4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(75mg，49％)的浅黄色立方形结晶体。
             1H NMR(DMSO)δ8.53(1H，s)，8.30(1H，d，J＝7.2Hz)，8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，7.68(1H，dt，Jd＝1.2Hz，Jt＝7.5Hz)，7.58(1H，dt，Jd＝1Hz，Jt＝7.5Hz)，7.44(1H，dd，J＝1，8Hz)，7.31(2H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，tt，J＝1，7.7Hz)，5.58(1H，q，J＝7Hz)，1.58(3H，d，J＝7Hz)。实施例15
4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶
在N2环境下将溶于搅拌的乙氧基乙醇(2ml)中的4-氯苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(110.1mg，0.5mmol)(参见前述实施例)、3-溴苯胺(107.2mg，0.62mmol)和NEt3(102.8mg，1.0mmol)于110℃加热18小时。减压下除去溶剂，经制备性薄层层析纯化深色油状残留物并用溶于CHCl3的2％MeOH洗脱一次。提取主带Rf 0.40得到带黄色的固体物，从EtOH(20ml)中重结晶后得到4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(70mg，39％)的淡米色发亮片状物。
                                1H NMR(CDCl3)δ8.88(1H，s)，8.49(1H，dd，J＝1.7，7.1Hz)，7.96(1H，t，J＝1.9Hz)，7.89(1H，dd，J＝1.6，7.0Hz)，(1H，d，J＝7.8Hz)，7.65(1H，dt，Jd＝1.5Hz，Jt＝7Hz)，7.60(1H，dd，J＝1.5，7.5Hz)，7.57(1H，dt，Jd＝1.5Hz，Jt＝7Hz)，7.40(1H，dt，Jd＝1.7Hz，Jt＝8Hz)，7.28(1H，t，J＝7.8Hz)，6.90(1H，brs)。
Figure A9519131800921
实施例16
4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶
2-氟代-5-硝基苄腈。在30分钟时间里将硝酸和浓硫酸(1∶1，30ml)逐滴加到于N2环境和0℃下搅拌的2-氟苯并腈(12.11g，0.10mol)在浓硫酸(50ml)中制成的溶液中。0℃下继续搅拌3小时后将黄色溶液倾倒到冰(400g)上，经Buchner过滤收集固体物，用水冲洗(4×50ml)，并真空干燥得到作为淡黄色结晶固体物的2-氟代-5-硝基苄腈(15.43g，93％)。NMR(CDCl3)δ8.56(1H，dd，J＝2.8，5.5 Hz)，8.51(1H，ddd，J＝2.8，4.4，9.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.8，9.0Hz)。
3-氨基-5-硝基苯并噻吩-2-羧酸乙酯。于N2环境和100℃条件下，将加于DMSO(5ml)中的2-氟代-5-硝基苯并腈(1.664g，10mmol)、巯基乙醇酸乙酯(1.21g，10mmol)和NEt3(3.06g，30mmol)搅拌小时。将深桔红色反应混合物倒于冰—水(50ml)上，抽吸过滤收集固体物，用水淋洗，并真空干燥(60℃)得到3-氨基-5-硝基苯并噻吩-2-羧酸乙酯(2.675g，100％)的嫩桔黄色固体物。
                                1H NMR(DMSO)δ9.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.28(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，8.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.45(2H，brs)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)。
8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮。于N2环境和190℃下将溶于甲酰胺(10ml)的3-氨基-5-苯并噻吩-2-羧酸乙酯(2.66g，10mmol)加热4小时，并在2小时后生成沉淀物。使溶液冷却到25℃，经抽吸过滤收集固体物，用EtOH(2×5ml)淋洗，并在真空烘箱中60℃干燥得到作为高度结晶的桔褐色固体物的8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮(1.91g，77％)。
                                       1HNMR(DMSO)δ13.00(1H，brs)，8.85(1H，s)，8.45(3H，s)。
4-氯代-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。将DMF(0.75g，10.3mmol)逐滴加到在25℃和N2环境下搅拌的溶于1，2-二氯乙烷(25ml)中的草酰氯(1.27g，10mmol)的溶液中。在强烈气体释放停止时加入8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕-3H-嘧啶-4-酮(1.236g，5mmol)并加热回流反应混合物。40分钟后，用硅藻土过滤热的反应混合物，于0℃重结晶后得到作为淡褐色固体物的4-氯-8-硝基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(759mg，57％)。
                                1H NMR(DMSO)δ9.24(1H，s)，8.99(1H，d，J＝2.0Hz)，8.57，8.53(1H，1H，ABq of d，JAB＝9.0Hz，Jd＝2，0Hz)，
4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。于N2环境下将溶于搅拌的1-丙醇(4ml)的4-氯-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(266mg，1.0mmol)、3-溴苯胺(187.4mg，1.1mmol)和NEt3(200mg，2.0mmol)于110℃加热48小时，变成浓的黄色糊状物。将混合物冷却到0℃，经Buchner过滤收集该固体物并风干得到作为亮黄色固体的4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(275mg，69％)。
                                1H NMR(DMSO)δ10.12(1H，brs)，9.03(1H，s)，8.88(1H，d，J＝1.8
Hz)，8.54，8.52(1H，1H，ABq of d，JAB＝7.5Hz，Jd＝
0，1.8Hz)，8.18(1H，d，J＝1.7Hz)，7.83(1H，dd，J
＝1.5，7.7Hz)，7.37，7.34(1H，1H，ABq of d，JAB＝
7.7Hz，Jd＝7.7，1.5Hz)。实施例17
8-氨基-4-(3-溴苯胺基)苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶
在阮氏镍(5mg)存在下，以52psi将溶于THF(75ml)的4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(97mg，0.24mmol)(参见前述实验实施例)氢化3小时。过滤反应混合物并在减压下将滤液浓缩到小体积，然后在硅胶上经制备性薄层层析纯化残留物，其中使用溶于CHCl3的5％MeOH进行洗脱。提取Rf0.28带得到作为黄色固体物的8-氨基-4-(3-溴苯胺基)苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(47.2mg，53％)。
                                   1H NMR(DMSO)δ9.66(1H，brs)，8.72(1H，s)，8.18(1H，t，J＝1.9Hz)，7.84(1H，ddd，J＝1.2，2.0，8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝2.2 Hz)，7.33(1H，t，J＝8.1Hz)，7.27(1H，ddd，J＝1.2，1.8，8.0Hz)，7.02(1H，.dd，J＝2.3，8.5Hz)，5.47(2H，brs)。实施例18
4-(3-溴苯胺基)-9-甲氧基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物
2-氟-6-甲氧基苯甲醛肟。室温下将NH2OHHCl(334mg，4.76mmol)分几部分加到溶于水(10ml)中的NaHCO3(395mg，4.7mmol)溶液中。向该溶液内逐滴加入2-氟-6-甲氧基苯甲醛(按Tetrahedron Lett.1992，33，7499中所述方法由3-氟苯甲醚制得)(72.5mg，4.7mmol)和EtOH(10ml)的混合物中。将所得混合物室温搅拌2小时。过滤收集沉淀物并在真空烘箱中于～50℃干燥过夜，得到2-氟-6-甲氧基苯甲醛肟(720mg，89％)。
           1H NMR(DMSO)δ11.44，(1H，s)，8.16(1H，s)，7.40，(1H，m)6.85～6.95(2H，m)，3.84(3H，s)。
2-氟-6-甲氧基苄腈。回流下将溶于Ac2O(3.6ml)的2-氟-6-甲氧基苯甲醛肟(714mg，4.2mmol)的溶液加热4小时。将反应混合物冷却至室温并排除挥发物，得到2-氟-6-甲氧基苄腈(635mg，84％)。
                      1H NMR(DMSO)δ7.8-7.7(1H，m)，7.14-7.07(2H，m)，3.95(3H，s)。
3-氨基-4-甲氧基苯并噻吩-2-羧酸甲酸。将巯基乙醇酸甲酯(0.18ml，1.9mmol)滴加到在25℃和N2环境下搅拌的，加于DMSO(5ml)中之NaH(60％油状悬液，176mg，4.4mmol)的悬液中。当气体释放停止时，以一份量加入溶于DMSO(5ml)的2-氟-6-甲氧基苯并腈(266mg，1.76mmol)。3小时后，将反应混合物倒至冰—水上，真空过滤收集褐色沉淀物，淋洗并干燥后得到3-氨基-4-甲氧基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(345mg，83％)。
                                     1HNMR(DMSO)δ7.44-7.37(2H，m)，7.00，(2H brs)，6.90(1H，d，J＝7.7Hz)，3.95(3H，s)，3.76(3H，s)。
9-甲氧基-4-氧代-3H-苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。将3-氨基-4-甲氧基苯并噻吩-2-羧酸甲酯(202mg，0.85mmol)和甲酰胺(2ml)的混合物于135℃加热1小时并将温度升到190℃。8小时后将反应物冷却到室温。冷却后形成黑色固体物并过滤收集之。将沉淀物风干得到9-甲氧基-4-氧代-3H-苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(45mg，22％)。
                    1H NMR(DMSO)δ12.0(1H，brs)，8.31(1H，s)7.70-7.55(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.7 Hz)，3.97(3H，s)。
4-氯-9-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。室温下将DMF(0.125ml，1.7mmol)滴加到(COCl)2(0.15ml，1.68mmol)在1，2-二氯乙烷(4，5ml)中的溶液内。停止排出气体后，加入9-甲氧基-4-氧代-3H-苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(73.2mg，0.32mmol)。将所得混合物加热回流4小时。反应冷却至室温后滤出黑色焦油。将滤液风干并与水混合。形成黄色固体物后过滤收集之。用水洗该固体物并风干，得到4-氯-9-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧淀(53mg，60％)。
                                        1HNMR(DMSO)δ9.17(1H，s)，7.82-7.78(2H，m)，7.3-7.2(1H，m)，4.06(3H，s)。
4-(3-溴苯胺基)-9-甲氧基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物。于80℃将4-氯-9-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(53mg，0.21mmol)、2-甲氧基乙醇(3ml)和间—溴苯胺(0.03ml，0.28mmol)的混合物加热1小时。将反应物冷却到室温，形成黄色固体沉淀。过滤收集并在真空烘箱(～50℃)中干燥固体物，得到4-(3-溴苯胺基)-9-甲氧基苯并〔b〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物(60mg，68％)。
                       1H NMR(DMSO)δ11.14(1H，brs)，8.95(1H，s)，8.07(1H，d，J＝1.7Hz)，7.87(1H，d，J＝8.2Hz)，7.80(1H，d，J＝8.2Hz)，7.76(1H，d，J＝7.5Hz)，7.4 9(1H，d，J＝8.2Hz)，7.44(1H，t，J＝8.0Hz)，7.25(1H，d，J＝8.0Hz)，4.10(3H，s)。实施例19
4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4′，5′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶
将5-氯噻唑并〔4′，5′：4，5〕-噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(按Ath-mani and Iddon，Tetrahedron，48，7689，1992所述方法制备)(66mg，0.29mmol)、3-溴苯胺(0.033ml，0.3mmol)和2-甲氧基乙醇(3ml)的混合物于95℃加热2.5小时，然后冷却至室温。将反应混合物加到水中，经Buchner过滤收集沉淀物并用制备性硅胶薄层层析法(2％MeOH/CHCl3)纯化之。用20％MeOH/CHCl3提取主带。减压下除去溶剂后得到4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4′，5′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(25mg，23％)。1H NMR(DMSO)δ9.98(1H，s)，9.67(1H，s)，8.75(1H，s)，8.17(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38-7.31(2H，m).实施例20
4-(3-氯苯胺基)吡啶并〔3′，2′：4，5〕噻吩并〔3，2〕嘧啶
3-氨基吡啶并〔3，2-d〕噻吩-2-羧酸乙酯。将溶于DMSO(2ml)的2-氯-3-氰基吡啶(0.14g，1.0mmol)的溶液逐滴加到于25℃和N2环境下搅拌的巯基乙醇酸乙酯(0.12ml，1.1mmol)、NaI(0.06g，1.5mmol)和DMSO(1ml)的混合物中。3小时后将混合物倒到搅拌的冰—水上。经Buchnor过滤收集浅黄色沉淀物并在真空烘箱中干燥，得到3-氨基吡啶并〔3，2-b〕噻吩-2-羧酸乙酯(197mg，89％)
     1H NMR(DMSO)δ8.68(1H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，8.54(1H，dd.J＝8.2，1.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.2，4.5Hz)，7.31(2H，brs)，4.3(2H，q，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)。
3H-吡啶并〔3′，2′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮。将3-氨基吡啶并〔3，2-b〕噻吩-2-羧酸乙酯(0.92g，4.14mmol)和甲酰胺(10ml)的混合物于135℃加热1小时，然后于190℃加热4小时。将反应混合物冷却到25℃以形成沉淀。经真空过滤收集固体物，用水洗并在真空烘箱中60℃干燥以得到作为黄褐色针状结晶的3H-吡啶并〔3′，2′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮(0.61g，72.6％)。
                                1H NMR(DMSO)δ13.0(1H，brs)，8.86(1H，dd，J＝4.6，1.6Hz)，8.63(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.4(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.1，4.6Hz)。
4-氯吡啶并〔3′，2′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。向溶于1，2-二氯乙烷(75ml)的(COCl)2(1.3ml，1 5mmol)的溶液中逐滴加入DMF(1.1ml，15mmol)，并于25℃和N2环境下搅拌。气体逸出停止后，向混合物中加入3H-吡啶并〔3′，2′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮(0.61g，3.0mmol)，并将温度升至85℃。2小时后，将反应混合物冷却到25℃并用CHCl3提取。用水、饱和盐水洗合并的提取物并干燥(MgSO4)之。真空除去溶剂并得到作为黄色固体物的4-氯吡啶并〔3′，2′：4，5]噻吩并〔3，2-d]嘧啶(0.64g，96％)。
                           1H NMR(DMSO)δ9.3(1H，brs)，9.0(1H，d，J＝1.7Hz)，8.9(1H，dd，J＝7.3，0.8Hz)，7.8(1H，dd，J＝4.7，0.8Hz)。
4-(3-氯苯胺基)吡啶并〔3′，2′：4，5]噻吩并〔3，2-d]嘧啶。在N2环境下，将搅拌的4-氯吡啶并〔3′，2′：4，5]噻吩并〔3，2-d]嘧啶(0.12g，0.54mmol)、3-氯苯胺(0.06ml，0.5mmol)和2-乙氧基乙烷(5ml)的混合物于135℃加热3小时。冷却后形成固体沉淀物。过滤收集固体，用丙酮洗并在真空烘箱中以大约80℃干燥，得到4-(3-氯苯胺基)吡啶并〔3′，2′：4，5]噻吩并〔3，2-d]嘧啶(46mg，27％)
           1H NMR(DMSO)δ9.97(1H，s)，8.88(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，8.85(1H，s)，8.72(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，8.08(2H，t，J＝2.0Hz)，7.79(1H，ddd，J＝8.3，2.0，0.8Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，4.6Hz)，7.43(1H，t，J＝8.0Hz)，7.19(1H，ddd，J＝8.0，2.0，0.8Hz).实施例21
4-(3-溴苯胺基)吡啶并〔3′，2′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶
于N2环境下将搅拌的4-氯吡啶并〔3′，2′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(72mg，0.32mmol)(参见前述实验实施例)、3-溴苯胺(0.04ml，0.37mmol)和2-乙氧基乙烷(5ml)的混合物于135℃加热3小时。冷却后形成固体沉淀物。过滤收集固体物，用丙酮洗并在真空烘箱中～80℃干燥，得到4-(3-溴苯胺基)吡啶并〔3′，2′：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶(45mg，39.4％)。
                                 1H NMR(DMSO)δ9.96(1H，s)，8.88(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，8.85(1H，s)，8.72(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，8.20(1H，t，J＝2.0Hz)，7.84(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.3 Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0，4.7Hz)，7.39-7.31(2H，m)。
实施例22
4-苯胺基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶
将4-氯吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物(240mg，1.0mmol)〔Monge，A.；Palop，J.A.；Goni，T.；Matiner-Crespo F.；Recalde，I.，J.Het.Chem.，1986，23，647-7〕和苯胺(0.273ml，3mmol)在乙醇(1ml)中的溶液加热回流3小时，此期间反应混合物变成浓稠的悬液。冷却至25℃后用乙醇(4ml)过滤混合物并用水(15ml)和乙醇(15ml)洗粗产物，得到274mg褐色固体物，从DMF/水中重结晶后得到纯的4-苯胺吲哚并〔3，2-d〕嘧淀盐酸化物(82mg，27％)。
          1H NMR(DMSO)：δ12.79(1H，brs)，11.04(1H，brs)，8.94(1H，s)，8.27(1H，d，J＝8.2Hz)，7.96(2H，d，J＝7.5Hz)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，t，J＝7.7Hz)，7.49(2H，t，J＝8.0Hz)，7.41(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24(1H，t，J＝7.4Hz)。实施例23
4-苄氨基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶
在干燥氮气环境下，将4-氯吲哚并〔3，2-d〕嘧淀盐酸化物(240mmg，1mmol)和苄胺(1ml)于150℃搅拌6小时，然后在减压下浓缩得到油状软固体物，将其溶解于EtOAc(20ml)中并用饱和碳酸氢钠溶液(20ml)、水(3×15ml)和盐水(20ml)洗涤。干燥(MgSO4)该溶液并在减压下除去溶剂。用二氯甲烷研制残留物，得到4-苄氨基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶(190mg，69％)。1H NMR(CDCl3)：δ10.58(1H，brs)，8.60(1H，s)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，7.47-7.14(8H，m)，4.82(2H，d，J＝5.6Hz)，2.41(1H，brs)。实施例24
4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物
在干燥氮气环境下将4-氯吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物(240mg，1mmol)和(R)-(+)-甲基苄胺(1ml)于150℃搅拌5小时，然后在减压下浓缩成油状。将该油溶解于EtOAc(20ml)中，并搅拌16小时。过滤收集所形成的沉淀物，用EtOAc洗并于90℃真空干燥。得到4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物(37mg，11％)。
                               1H NMR(DMSO)：δ10(1H，s)，9.14(1H，brs)，8.64(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63-7.59(1H，m)，7.50(2H，d，J＝7.2Hz)，7.38-7.24(4H，m)，5.59(1H，p，J＝7.0Hz)；1.64(3H，d，J＝7.0Hz)。实施例25
4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物
在氮气环境下将溶于乙醇(3ml)的4-氯吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物(240mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)加热回流2小时。过滤并用乙醇洗所收集的固体物，然后从DMF中重结晶得到4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物(288mg，77％)。
         1H NMR(DMSO)δ12.73(1H，s)，11.42(1H，s)，9.02(1H，s)，8.41(1H，s)，8.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.95-7.92(1H，m)，7.84-7.82(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74-7.69(1H，m)，7.40-7.47(3H，m)。
Figure A9519131801031
实施例26
4-(3-溴苯胺基)-5，N-甲基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物
将溶解于含有0.5％HCl气体之2-丙醇(7ml)中的4-氯-5，N-甲基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶(Kadushkin，A.V.；Nesterova，I.N.；Golovko，T.V.；Nikolaeva，I.S.；Pushkina，T.V；Fomina，A.N；Sokolova，A.S.；Chernov，V.A.；Granik，V.G.；Khim-Farm.Zh.1990，24，18-22)(218mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)加热回流3小时，冷却至25℃，过滤出固体物并用2-丙醇洗，干燥后得到4-(3-溴苯胺基)-5，N-甲基吲哚并〔3，2-d〕嘧啶盐酸化物(379mg，97％)的嫩黄色固体物。
            1H NMR(DMSO)δ9.80(1H，s)，8.83(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.95-7.90(2H，m)，7.79-7.68(3H，m)，7.45-7.41(3H，m)，4.27(3H，s)。
实施例27
4-苯胺基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶
将溶于乙醇(1ml)的4-氯吲哚并〔2，3-d〕嘧啶盐酸化物(R.G.Glushkov et al.，Khim.-Farm.Zh.1967，1(9)，25-32)(240mg，1mmol)和苯胺(0.27ml，3mmol)加热回流6小时。减压下蒸发除去溶剂，用EtOAc研制残留物得到褐色粉末，过滤收集后用冷乙醇洗。从丙酮/石油醚中重结晶后得到4-苯胺基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(49mg，19％)。
                       1H NMR(DMSO)δ1H，s)，8.84(1H，s)，8.43(1H，s)，8.3 7(1H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d，J＝7.7Hz)，7.52-7.08(6H，m)。实施例28
4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶盐酸化物
将溶于乙醇中的4-氯吲哚并〔2，3-d〕嘧啶盐酸化物(240mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)加热回流2小时。抽吸过滤收集固体物，用乙醇洗并干燥后得到4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶盐酸化物(248mg，73％)。
              1H NMR(DMSO)δ1H，s)，9.02(1H，s)，8.51(1H，s)，8.42(1H，d，J＝7.7Hz)，8.08(1H，t，J＝1.9Hz)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.53(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46(1H，dt，Jd＝1.0Hz，Jt＝7.6Hz)，7.36-7.27(3H，m)。
Figure A9519131801041
实施例29
4-(3-溴苯胺基)-9，N-甲基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶
将溶于含0.5％(W∶W)HCl气体之2-丙醇(7ml)的4-氯-9，N-甲基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(Portnov Yu.N.；Bulaga，S.N.；Zabrodnyaya，V.G.；Smirnov，L.D.，Khim.Geterotsik1.Soedin.，1991，3，400-2)(220mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)加热回流6小时。减压下除去溶剂后，将残留物悬浮于CHCl3(50ml)中，用1％NaOH水溶液(25ml)和H2O(2×20ml)洗并干燥，然后于减压下浓缩。用CHCl3进行柱层析(SiO2)得到浅褐色泡沫状的产物，于25℃放置使之缓慢结晶，并从二异丙醚(～30ml)中重结晶后得到作为松散白色固体物的4-(3-溴苯胺基)-9，N-甲基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(220mg，65％)。HNMR(CDCl3)δs，s，m，3.96(3H，s)。
Figure A9519131801051
实施例30
4-(3-溴苯胺基)-9N-(2-N，N-二乙氨基乙基)嘧啶并〔2，3-d〕吲哚双盐酸化物
4-氯-9N-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。在氮气环境下将加于丙酮(6ml)中的4-氯吲哚并〔2，3-d〕嘧啶盐酸化物(407mg，2mmol)、2-N，N-二乙氨基乙基氯盐酸化物(413mg，2.4mmol)、无水碳酸铯(1.95g，6mmol)和4分子筛(1.5g)的悬液加热回流1.5小时。通过硅藻土过滤混合物、用丙酮(4×10ml)洗滤饼，然后在减压下浓缩滤液得到粘稠的琥珀色油，将其溶解于CH2Cl2(20ml)中并用水(2×25ml)洗，干燥(MgSO4)并真空除去溶剂。在硅胶上层析粗产物并用4％甲醇/氯仿洗脱，得到呈淡黄色油状物的4-氯-9N-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(495mg，82％)。
                              1HNMR(DMSO)δ8.79(1H，s)，8.41(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.58(2H，m)，7.46-7.42(1H，m)，4.57(2H，t，J＝6.8Hz)，2.90(2H，t，J＝7.1Hz)，2.63(4H，d，J＝7.0Hz)，0.99(6H，t，J＝7.0Hz)。
4-(3-溴苯胺基)-9N-(2-N，N-二乙氨基乙基)嘧啶并〔2，3-d〕吲哚双盐酸化物。将加于2-丙醇(7ml)中之4-氯-9N-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(240mg，1mmol)和3-溴苯胺(0.33ml，3mmol)的含0.5％HCl气体悬液加热回流6小时，然后浓缩成粘稠的褐色油状物并溶解于氯仿(5ml)中，用1％NaOH水溶液(50ml)、水(50ml)洗并干燥(MgSO4)之。减压下除去溶剂，在SiO2上层析残留物并用2％MeOH(溶于CHCl3)洗脱得到呈淡黄色油状的产物的游离碱(411mg，93％)。将此游离碱溶解于温乙醇(5ml)中，并用已被HCl气体饱和的乙醇(2ml)处理，得到4-(3-溴苯胺基)-9N-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶双盐酸化物。
                   1H NMR(DMSO)δ10.64(1H，brs)，9.17(1H，s)，8.60(1H，s)，8.52(1H，d，J＝8.0Hz)，8.07(1H，s)，7.93(1H，d)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，7.58(1H，t，J＝7.7Hz)，7.41(1H，t，J＝7.2Hz)，7.37-7.39(2H，m)，4.90(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，dd，J＝12.8，6.5Hz)3.31-3.28(4H，m)，1.25(6H，t，J＝7.2Hz)。实施例31
4-(3-溴苯胺基)-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。
氰基-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯。在氮气环境下将叔丁叔钾(12.07g，107.5mmol)加到溶于无水THF(170ml)中之氰基乙酸乙酯(10.9ml，102.4mmol)的冰冷溶液中。将所形成的白色悬液搅拌15分钟后用3-氟-4-硝基苯甲醚〔Halfpenny，P.R.；Horwell，D.C.；Hughes，J.；Hunter，J.C.；Rees，D.C.，J.Med.Chem.(1990)，33，286-91〕(8.86g，51.2mmol)处理。将悬液加热回流1.5小时后将所得溶液倾入H2O中，并用浓HCl将含水混合物酸化至pH2。用乙醚将混合物提取3次，然后干燥(MgSO4)合并的有机相，将其浓缩成油状物并以0.3mm泵抽吸2天。将此油状物溶解于二氯甲烷中并用快速硅胶层析法纯化，其中使用二氯甲烷进行洗脱。合并产物部分并浓缩得到浅黄色油状的氰基-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯(14.5g)，其纯度为93-95％。
                                    1H NMR(CDCl3)：δ8.29(1H，d，J＝9.2Hz)，7.22(1H，d，J＝2.7Hz)，7.04(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，5.69(1H，s)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，
2-氨基-5-甲氢基-1H-吲哚并-3-羧酸乙酯。用一次加料的锌屑(12.1g，185mmol)处理加于冰醋酸(185ml)中的氰基-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯(13.2g，46.3mmol，93-95％纯)的溶液。将混合物于55℃加热45分钟，然后再次用锌屑(4g)处理。继续加热105分钟后，再过瞬时硅凝胶垫过滤褐色混合物。用乙酸充分洗涤凝胶垫并将滤液浓缩成残留物，然后使之分配于二氯甲烷和H2O之间。用5％碳酸氢钠水溶液洗有机相并浓缩得到残留物，经硅凝胶薄层层析(二氯甲烷∶EtOAc，3∶1)显示其为产物的1∶1混合物。使用快速硅凝胶层析法(依次用100∶0，95∶5和90∶10二氯甲烷∶EtOAc进行洗脱)纯化残留物。合并含有纯的较高Rf值产物的部分并浓缩成固体，然后在叔丁基甲醚中进行超声处理。过滤收集固体物，得到纯的2-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2.07g)灰白色固体物。对合并的母液和含杂质部分作进一步层析，得到另外的120mg产物。总产率＝2.19g(20％)。
                                     1HNMR(DMSO)：δ10.44(1H，brs，exchanges with D2O)，7.11(1H，d，J＝2.2Hz)，6.98(1H，d，J＝8.4Hz)，6.61(2H，brs，exchanges with D2O)，6.48(1H，dd，J＝8.4，2.7Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，3.71(3H，s)，1.32(3H，t，J＝7.2Hz)。
6-甲氧基-3H-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮。于N2环境下将2-氨基-5-甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸乙酯(2.15g，9.2mmol)、甲醇钠(0.5g，9.3mmol)、和甲酰胺(200ml)于220℃加热回流1.5小时。将溶液冷却到室温，储存2.5天并过滤。于95℃/0.8mm条件下经Kugelrohr蒸馏蒸除溶剂。用水洗残留的固体物，然后在35ml煮沸的N，N-二甲基甲酰胺中加热。通过瞬时硅凝胶垫过滤热悬浮液。在真空条件下将冷却的滤液浓缩成固体，然后在大约30ml MeOH中进行超声处理。过滤固体物，用MeOH洗，干燥后得到约83％纯的6-甲氧基-3H-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮(1.71g，72％)。        1H NMR(DMSO)：δ12.16(1H，brs，exchanges with D2O)，12.04(1H，brs，exchanges withD2O)，8.08(1H，d，J＝3.4Hz，exchanges to s withD2O)，7.46(1H，d，J＝1.9Hz)，7.37(1H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，3.81(3H，s)。
4-氯-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。将6-甲氧基-3H-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶-4-酮(800mg，3.08mmol，～83％纯)和POCl3(7ml)于90℃加热6小时。将悬液浓缩成固体，然后以1mm抽气1小时。在-78℃溶中冷却此固体物，然后滴加冷水处理之。除去冷浴并使冷冻的固体物逐渐融化。过滤固体物，用冷水充分洗涤，干燥后得到约80％纯的4-氯-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(733mg，81％)。
                                  1H NMR(DMSO)：δ12.64(1H，brs，exchanges with D2O)，8.74(1H，s)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.9Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，3.88(3H，s)。
4-(3-溴苯胺基)-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。在N2环境下将4-氯-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(107mg，0.37mmol，80％纯度)、3-溴苯胺(0.15ml，1.4mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和1滴2-丙醇之盐酸溶液(8.5mol)的混合物120℃加热5小时。在真空中将溶液浓缩成油状固体物，并在5％碳酸氢钠水溶液中研制之。过滤收集固体物，然后相继用H2O和EtOAc洗涤。在小体积N，N-二甲基甲酰胺中加温该固体物并过滤。经薄层硅凝胶层析(用3∶2二氯甲烷∶EtAOc洗脱)纯化滤液。收集产物带并在EtOAc中进行超声处理。过滤所得混合物并将滤液浓缩成固体物，然后在MeOH中进行超声处理。收集固体物，用MeOH洗，干燥后得到纯的4-(3-溴苯胺基)-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(39mg，28％)，其中水合0.7当量的H2O。
                                    1H NMR(DMSO)：δ11.99(1H，brs，exchanges with D2O)，8.97(1H，brs，exchanges with D2O)，8.44(1H，s)，8.02(1H，s)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36-7.24(2H，m)，7.08(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，3.87(3H，s)。实施例32
2-氨基-4-(3-溴苯胺基)嘧啶并〔2，3，-d〕吲哚
2-胍基吲哚-3-羧酸乙酯盐酸化物。回流下将2-氨基吲哚-3-羧酸乙酯(2.04g，10.0mmol)、氨基腈(534mg，12.7mmol)和浓盐酸(1ml)在二噁烷(91ml)中的悬液加热48小时。冷却到25℃后过滤反应混合物并用无水乙醚充分洗涤固体物，然后风干得到作为灰白色固体物的2-胍基吲哚-3-羧酸乙酯盐酸化物(1.08g，38％)，mp＞250℃。
2-氨基-4-氧代-3H-吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶。在温和回流下将乙-胍基吲哚-3-羧酸乙酯盐酸化物(1.00mg，3.5mmol)和氢氧化钠(1.5g)在水中的混合物加热6小时，然后加入足够的5％HCl将溶液调到pH1，通过硅藻土过滤所得的混合物，并用水洗滤垫。用乙酸乙酯(3×25ml)提取滤液，然后用固体碳酸钠碱化。过滤收集缓慢形成的褐色沉淀物，用水洗并真空干燥，得到2-氨基-4-氧代-3H-吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶的浅褐色结晶(561mg，78％)，mp＞275C。
2-氨基-4-氯吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶盐酸化物。回流下将2-氨基-4-氧代-3H-吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(490mg，2.5mmol)和磷酰氯(7ml，75mmol)在二噁烷(13ml)中的悬液加热4小时，然后真空浓缩。用乙醇研制残留物，过滤，并用10∶1乙醇∶乙酸乙酯洗滤出的固体物，得到170mg(27％)2-氨基-4-氯吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶盐酸化物的灰色固体，mp＞250C。
2-氨基-4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2.3-d〕嘧啶。将2-氨基-4-氯吲哚并〔2，3-d〕嘧啶盐酸化物(123mg，0.6mmol)和3-溴苯胺(0.3ml，2.8mmol)在2-丙醇(6ml)中的混合物加热回流4小时，通过硅藻土垫层过滤并真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯(25ml)和水(25ml)之间。进一步用乙酸乙酯(2×20ml)提取水相，然后用1％氢氧化钠水溶液(25ml)、水(2×40ml)、饱和盐水(40ml)洗合并的提取物，并干燥(Na2SO4)之。减压下将溶液蒸发至干得到105mg呈褐色粉末状的粗产物。将固体物溶解在最小量的甲醇中，过滤，并进一步制备性平板层析法(SiO2；1∶1 EtOHC∶CH2Cl2；Rf＝.40)纯化之。用乙酸乙酯从硅凝胶中提取产物后，使温和溶液的体积减至最小，通过硅藻土过滤并于减压下除去溶剂。将如此得到的油状固体物溶解于最小量2-丙醇中，并使之在3℃下经18小时形成结晶。经抽吸过滤收集结晶物，用小量冷2-丙醇洗并真空干燥，得到2-氨基-4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2，3，-d〕嘧啶(34mg，17％)。1HNMR，(DMSO)：δ(brs)，8.57(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.2Hz)，7.34-7.12(5H，m)，6.41(2H，brs)。实施例33
4-(3-溴苯胺基)-9N-(2-N，N-二乙氨基乙基)-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶双盐酸化物
4-氯-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。于N2环境下将4-氯-6-甲氧基吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(773mg，2.5mmol，～80％纯度)、2-二乙氨基乙基氯盐酸化物(582mg，3.4mmol)、无水碳酸铯(2.3g，7.16mmol)、4分子筛(2.1g)，和丙酮∶N，N-二甲基甲酰胺(12ml，2∶1)的悬浮液回流加热16.5小时。通过Celite过滤混合物并用丙酮彻底洗滤垫。真空中将滤液浓缩成粘稠的油并使之分配于二氯甲烷和H2O之间。干燥(MgSO4)有机相并浓缩成油状物，用快速硅凝胶层析法纯化并相继用二氯甲烷和二氯甲烷∶MeOH(98∶2)进行洗脱。合并产物部分并在真空中浓缩得到4-氯-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(667mg，80％)黄色油状物。
                    1H NMR(CDCl3)：δ8.75(1H，s)，7.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，4.50(2H，t，J＝7.2Hz)，3.96(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.1Hz)，2.59(4H，q，J＝7.1Hz)，0.96(6H，t，J＝7.1Hz)。
4-(3-溴苯胺基-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶双盐酸化物。在N2环境下将4-氯-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(660mmg，1.98mmol)、3-溴苯胺(0.52ml，4.8mmol)、2.5ml 2-丙醇溶液(在HCl中，8.5M)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)的溶液于120℃加热2小时。真空浓缩溶液并使残留物分配于二氯甲烷和1％氢氧化钠水溶液之间。用水洗并干燥(MgSO4)二氯甲烷相，浓缩成油并用快速硅凝胶层析法纯化之，其中先用EtOAc，然后用E-tOAc∶MeOH∶三乙胺(95∶5∶1)进行洗脱。合并产物各部分，浓缩后留下油状物并于室温下贮存过夜。用过量的2-丙醇溶液(在HCl中，8.5M)处理所得半固体物。室温贮存几小时后，过滤收集固体物，用2-丙醇洗并干燥，得到与2.1当量HCl形成盐并用0.9当量H2O溶剂化的4-(3-溴苯胺基)-6-甲氧基-9H-(2-N，N-二乙氨基乙基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶(727mg，65％)。
                                        1H NMR(DMSO)：δ10.55(1H，brs，exchanges with D2O)，9.28(1H，brs，exchanges with D2O)，8.55(1H，s)，8.02(1H，d，J＝2.2Hz)，7.99(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，d，J＝7.2Hz)，7.39-7.32(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，.5.30(3H，brs，exchangeswith D2O)，4.85(2H，t，J＝7.2Hz)，3.90(3H，s)，3.48(2H，dd，J＝12.2，6.4Hz)；3.35-3.21(4H，m)；1.23(6H，t，J＝7.2Hz)。实施例34
4-(3-溴苯胺基)苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶
2-(2-氰基苯氧基)乙酸甲酯。将溴乙酸甲酯(1.95ml，20mmol)滴加到在N2环境下25℃搅拌的2-氰基酚(2.38g，20mmol)和K2CO3(2.78g，20.1mmol)的丙酮(100ml)溶液中。24小时后，滤出固体物并真空浓缩滤液，在真空烘箱中干燥残留物后得到2-(2-氰基苯氧基)乙酸甲酯(3.82g，100％)的米色固体物。1H NMR(DMSO)δ7.76(1H，dd，J＝7.6，1.7Hz)，7.64(1H，dt，Jd＝1.6Hz，Jt＝8.0Hz)，7.20～7.10(2H，m)，5.04(2H，brs)，3.70(3H，s)。
3-氨基苯并〔b〕呋喃-2-羧酸甲酯。将2-(2-氰基苯氧基)乙酸甲酯(3.82g，20mmol)在DMSO(40ml)中制成的溶液逐滴加到在N2环境下25℃搅拌的NaH(0.84g，21mmol)和DMSO(10ml)的悬液中。10分钟后将混合物倒至冰水上并用醚提取。用水、饱和盐水洗合并的提取物并干燥(MgSO4)之。减压下除去溶剂后得到3-氨基苯并〔b〕呋喃-2-羧酸甲酯(2.15g，56％)的黄色固体物。1H NMR(DMSO)δ7.95(1H，d，J＝7.7Hz)，7.48(2H，d，J＝3.4Hz)，7.29-7.22(1H，m)，6.40(2H，brs)，3.80(3H，s).
3H-苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮。将3-氨基苯并〔b〕呋喃-2-羧酸甲酯(0.28g，1.36mmol)在甲酰胺(5ml)中的溶液于135℃加热4小时，然后将温度升至170℃。4小时后将反应混合物冷却到25℃并形成暗红紫色固体沉淀物。真空过滤收集固体物并风干得到3H-苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮(118mg，46.6％)。
                                      1H NMR(DMSO)δ13.0(1H，brs)，8.25(1H，s)，8.05(1H，d，J＝8.1Hz)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，7.68(1H，t，J＝7.7Hz)，7.51(1H，t，J＝7.7Hz)。
4-氯苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶。于25℃将DMF(0.23ml，3.1mmol)滴加到(COCl)2(0.28ml，3.1mmol)在1，2一二氯乙烷(15ml)中制成的溶液内。气体逸出停止后，加入3H-苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶-4-酮(113mg，0.61mmol)。将所得混合物加热回流1小时。反应冷却到25℃后加入水并用CHCl3提取所得混合物。用水、饱和盐水洗合并的提取物并干燥(MgSO4)之。减压下除去溶剂得到作为黄色固体物的4-氯苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶(116mg，93％)。
                           1H NMR(DMSO)δ9.08(1H，s)，8.30(1H，d.J＝8.1Hz)，8.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.90，(1H，dt，Jd＝1.3Hz，Jt＝7.1Hz)，7.64(1H，dt，Jd＝1.0Hz，Jt＝7.8Hz)。
4-(3-溴苯胺基)苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶。在搅拌的2-乙氧基乙醇中，于N2环境下将4-氯苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶(116mg，0.57mmol)和3-溴苯胺(0.07ml，0.6mmol)的混合物于135℃加热3小时。冷却后形成沉淀物，收集固体沉淀物并从EtOH中重结晶，得到4-(3-溴苯胺基)苯并呋喃并〔3，2-d〕嘧啶(15.7mg，8％)。
                     1H NMR(DMSO)δ10.35(1H，s)，8.73(1H，s)，8.34(1H，t，J＝1.9Hz)，8.17(1H，ddd，J＝7.2，1.2，0.7Hz)，7.93(1H，ddd，J＝8.2，2.2，1.0Hz)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.77(1H，dt，Jd＝1.4Hz，Jt＝7.2Hz)，7.56(1H，dt，Jd＝0.8Hz，Jt＝8.0Hz)，7.34(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27(1H，ddd，J＝8.0，2.0，1.0Hz)。
可以以多种不同的口服和胃肠道外给药剂型使用本发明的药物组合物。这些剂型中含有作为活性成分的上文限定之抑制剂。
为了制备药物组合物，可以使用固体或液体的药学上可接受的惰性载体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂，或片剂崩解剂；其也可以是胶囊包裹材料。在粉末剂中，载体被细分成可与细筛分的活性成分混合的固体物。在片剂中，活性化合物的适当的比例与具有必要粘结性质的载体混合，并被压制成所需的形状和大小。粉末和片剂较好含有5％或10％至大约70％的活性成分。适当的固体载体是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”可包括与作为载体的胶囊包裹材料一起配制的活性成分，借以提供其中由载体包围活性成分(加有或没有其他载体)，从而与之结合的胶囊。同样还包括扁囊剂。可以使用片剂、粉末剂、扁囊剂和胶囊剂作为适于口服给药的固体剂型。
液体剂型包括溶液、悬浮液和乳剂。例如可以是适于胃肠道外注射的水或水—丙二醇溶液。也可以在聚乙三醇水溶液中以溶液的形式配制液体制剂。可以将活性化合物溶解于水中，并根据需要加入适当着色剂、香味剂、稳定剂和增稠剂来制备适于口服使用的液体溶液。可以将精细粉碎的活性化合物分散于含粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他已知悬浮剂的水中制成适于口服使用的水悬浮液。
药物制剂较好制成单位剂量形式。在这样的剂型中，可将制剂再分成含有适当量抑制剂及其他个别地，或以混合物形式结合之抗肿瘤材料的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有分立量的制剂，例如可以是包装的片剂、胶囊剂、及加在小瓶或安瓿中的粉末剂。单位剂量形式也可以是胶囊剂、扁囊剂或片剂本身，或者可以是呈包装形式的适当数量的这些剂型的任何一种。另外，单位剂量形式可以是在一部分中有抑制剂，并在其他部分中有其他抗肿瘤材料的可分形式的，例如可分的胶囊、可分的包装或两部分的安瓿、小瓶等。
可以改变或调整单位剂量制剂中之抑制剂的量，例如抑制剂的量可以从0.01mg/kg至100.0mg/kg，较好从0.03mg/mg至少于1.0mg/kg。
较好将药物组合物配制成可以经胃肠道外或口服给药形式的。可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备作为游离碱和游离酸或药学上可接受之盐的活性化合物的溶液。可以在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中或油中制备分散剂。在常规贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物生长。
适于注射使用的药物剂型包括无菌水溶液或分散剂，以及临时制备无菌可注射溶液或分散剂的无菌粉末。在这些情况下，这些药物形式必须是无菌的，并且必须是达到易于用注射器注射程度的液体。其在制造和贮存条件下必须稳定的，并且必须保持能对抗细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多羟基化合物(如甘油、丙二醇及液体聚乙二醇等)、其适当的混合物、及植物油的溶剂或分散介质。可以使用例如卵磷脂包被、在分散剂的情况下维持所需的颗粒大小、以及使用表面活性剂等来保持适当的流动性。可用多种不同的抗细菌和抗真菌剂，例如paragers、三氯叔丁醇、酚、山梨酸、硫柳汞等阻止微生物的作用。在许多情况下，其较好包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可加用延迟吸收的材料如明胶来延长可注射组合物的吸收时间。
可将活性化合物以所需的量掺入含上文列出之各种其他成分的适当溶剂中，然后根据需要过滤除菌以制备适当的可注射溶剂。一般说来，可将各种灭菌的活性成分掺入到含有基本分散介质及上述所需其他成分的无菌载体中来制备分散剂。在用无菌粉末制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是使用真空干燥和冷冻干燥技术制得活性成分的粉末，加上从其以前除菌过滤的溶液中得到的其他所需成分。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”包括任何的和所有的溶剂、分散介质、涂敷剂、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等。在药学活性物质中使用这些介质和制剂是本领域已知的。除非任何常规介质或添加剂与活性成分不相容，其均可用于本发明治疗组合物中。还可以在组合物中掺入其他附加活性成分。
特别有利的是以容易给药和有良好剂量均匀性的剂量单位形式配制胃肠道外给药的组合物。本文所说的剂量单位形式是指适于作为被治疗的哺乳动物对象之单一剂量的物理上分立的单位；每个单位均含有与必要药物载体合用的，经计算可产生预期治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的新的剂量单位形式的技术规格决定并直接取决于(a)活性材料的独特性质和将达到的特定治疗效果，及(b)配制这些用于治疗患有本文详述之病理损伤状态之活个体的活性材料技术中的固有限制。
为了方便和有效地给药，以本文中所述的剂量单位形式，按有效剂量加适当的药用载体掺合基本活性成份。例如，胃肠道外给药的单位剂量形式可含有大约0.5至100mg，较好约0.1至50mg量的基本活性化合物，即抑制剂。哺乳动物治疗对象的每日胃肠道外给药的抑制剂剂量范围为0.01mg/kg至10mg/kg，较好的每日剂量范围为0.1mg/kg至1.0mg/kg。
对于口服剂量，哺乳动物对象的每日剂量范围为0.01-100mg活性化合物/kg，较好为0.1-10mg/kg。
上文描述的抑制剂可形成普遍已知的，药学上可接受的盐，例如碱金属盐，和其他碱性盐或酸加成盐等。因此所指碱性物质倾向于包括那些已知实质上与母体化合物及其水合物等同的常用盐。
本文所述的活性化合物能够进一步形成药学上可接受的酸加成盐和/或碱性盐。所有这些形式的盐均包括于本发明范围内。
活性化合物的药学上可接受的酸加成盐包括衍生于非毒性无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢硼酸、氢碘酸、氢氟酸、磷酸等的盐，以及衍生于非毒性有机酸如脂族单或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂族和芳香磺酸等的盐。因此这样的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、双硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石盐酸、甲磺酸盐等。另外还将包括氨基酸盐，如精氨酸盐等，以及葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐(如参见Berge，S，M.et al，“Pharmaceutical Salts”，Jour-nal of Pharmaceutical Science，66，pp.1-19(1977))。
按常规方法使游离碱形式的化合物与足够量的所需酸接触以产生盐，从而制得所说碱性化合物的酸加成盐。较好用所需酸的水溶液处理，以使所得pH小于4而将活性化合物转化成酸性盐。可使溶液通过C18柱体以吸附化合物，用大量的水洗柱，并用甲醇、乙腈等极性有机溶剂洗脱化合物，并在减压下浓缩，然后冷干分离的化合物。可使盐形式的化合物与碱接触并按常规方式分离游离碱而再生游离碱形式的化合物。游离碱形式在某些物理性质如在极性溶剂中的溶解度方面稍不同于其各自的盐形式但就本发明的应用目的来说盐等同于它们各自的游离碱。
与金属或胺，例如碱金属和碱土金属或有机胺一起形成药学上可接受的碱加成盐。用作阳离子的金属包括钠、钾、镁、钙等。适当的胺例如可以是N，N’-二苯基乙二胺、氯代普兽卡因、胆碱、二乙醇胺、二环己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺及普兽卡因(例如参见Berge，S，M et al.，“Pharmaceutical Salts”，Journal of PharmaceuticalScience，66，pp.1-99(1977))。
按常规方法使游离酸形式的化合物与足够量的所需碱接触以产生盐，从而制得所说酸性化合物的碱加成盐。较好用所需碱的水溶液处理，以使所得pH大于9而将活性化合物转化碱性盐。可使溶液通过一个C18柱体的吸附化合物，用大量的水洗柱，并用甲醇、乙腈等极性有机溶剂洗脱化合物，然后经在减压下浓缩并冻干而分离之。可以使盐形式的产物与酸接触并按常规方法分离游离酸而再生游离酸形式的化合物。游离酸形式例如在极性溶剂中的溶解度等物理性质方面稍不同于它们各自的盐，但就本发明的应用目的来说盐等同于它们各自的游离酸。
本发明的某些化合物可以包括水合形式在内的非溶剂化或溶剂化形式存在。一般来说，溶剂化形式(包括水合形式)等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，且这些中心可以R(D)或S(L)构型存在。本发明包括所有对映体和差向异构体形式及其合适的混合物。
尽管给出了本发明的优选实施方案，但在不背离本发明精神的情况下可对本发明作出各种改动。所有使用的术语均用于说明而不是限制本发明。
Figure A9519131801191
流程1.优选1组的合成流程2：优选4组的合成：〔3，2-g〕环稠合流程3.优选5组合成：〔4，5-g〕环稠合
Figure A9519131801201
流程：优选5组的合成：〔5，4-g〕环稠合
Figure A9519131801202
流程5.优选6组的合成：〔4，5-g〕环稠合流程6：优选6组的合成：〔5，4-g〕环稠合
Figure A9519131801211
流程7.优选7组的合成
Figure A9519131801212
流程8：优选10组的合成：〔4，3-g〕环稠合流程9.优选10组的合成：〔3，4-g〕环稠合流程10：优选11组的合成
Figure A9519131801222
流程11.优选13组的合成：A和E是氮
Figure A9519131801223
流程12.优选1组的合成；B和E是氮流程13.优选33组的合成：〔4，5-f〕环稠合
Figure A9519131801232
流程14.优选33组的合成：〔4，5-h〕环稠合
Figure A9519131801233
流程15.优选39组的合成：〔3，2-d〕环稠合
Figure A9519131801241
流程16.优选39组的合成：〔3，2-d〕环稠合
Figure A9519131801242
流程17.优选39组的合成：〔2，3-d〕环稠合流程18.优选41组的合成：〔3′，2′：23〕〔4，5-d〕环稠合
Figure A9519131801251
流程19.优选41组的合成：〔2′，3′：2，3〕〔5，4-d〕环稠合
Figure A9519131801252
流程20.优选44组的合成：〔4′，5′：2，3〕〔4，5-d〕环稠合
Figure A9519131801253
流程21.优选45组的合成：〔4′，5′：2，3〕〔4，5-d〕环稠合
Figure A9519131801261
流程23.优选50组的合成：〔3，2-d〕环稠合
Figure A9519131801262
流程24.优选50组的合成：〔2，3-d〕环稠合流程25.优选61组的合成：〔3，2-d〕环稠合

Claims (103)

1.用有效抑制剂量的下列结构式的化合物或其药用盐或水合物处理需要作这种处理的哺乳动物，以抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶的方法：
Figure A9519131800021
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子之一必须是碳，另一个可为碳或氮，但不包括A和B合起来并分别与D和E是所有三个氮原子；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低基烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R1可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基(1-4个碳原子)，并包括在各接头上的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子，-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)、低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰基(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酸酯基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)、肼基、N-和/或N’-单或二低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、N-和/或O-单或二低级烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者相邻碳原子上的任何两个取代基合起来可以是亚甲一、亚乙一或亚丙二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代环；
R7和R8可以各自是不存在的孤对电子、H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-硫代吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括其各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的所有立体异构体。
2.权利要求1的方法，其中n＝0，A-E、Y和Z是碳，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，且R5-R8是氢。
3.权利要求2的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800041
4.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为氧，其余一对两者连同Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，且R5-R6是氢或孤对电子。
5.权利要求4的方法，其中化合物具有环结构：
6.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合起来为硫，其余一对两者连同Y和Z都是硫，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，且R5-R6是氢。
7.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合起来为硫且E为氮，或者D和E合在一起为硫，且A为氮，其余一对两者连同Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，且R5-R8是氢或如果在氮上是低级烷基。
8.权利要求7的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800052
9.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为氧且E为氮，或者D和E合在一起为氧且A为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，且R5-R8为氢或孤对电子。
10.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为硫且E为氮，或者D和E合在一起为硫，且A为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，且R5-R8是氢或孤对电子。
11.权利要求10的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800053
12.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起来，且E为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，且R5-R8是氢或者如在氮上是低级烷基，或者为孤对电子。
13.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起来为氧，并且D为氧，或者D和E合起来为氧并且B为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或为孤对电子。
14.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起来为硫，且D为氮，或者D和E合起来为硫，且B为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或为孤对电子。
15.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起，且D为氮，或者D与E合在一起，且B为氮，Y和Z都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或为孤对电子。
16.权利要求15的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800061
17.权利要求1的方法，其中n＝0，A和B合在一起，连同D和E分别都是氮，Y和Z两者都是碳，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，R5-R8是氢或如果在氮上是低级烷基，或孤对电子。
18.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D或E中的一个是氮，其余三个连同Y和Z是碳，X＝NH，Ar是可以被取代的苯环，且R5-R8是氢或孤对电子。
19.权利要求1的方法，其中n＝0，A、B、D或E中的任何两个为氮，其余两个连同Y和Z为碳，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，且R5-R8是氢或孤对电子。
20.权利要求1的方法，其中n＝0，A-E，和Y与Z中的一个为碳，Y和Z中的另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
21.权利要求20的方法，其中化合物有环结构：
Figure A9519131800071
22.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中之一对合起来为氧，其余一对两者连同Y和Z中之一都是碳，Y和Z中的另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯且R5-R6为氢或孤对电子。
23.权利要求22的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800072
24.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中之一对合起来为硫，另一对连同Y和Z中之一为碳，Y和Z中的另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
25.权利要求1的方法，其中n＝0或1，同时A和B或D和E中的一对合起来为氮，另一对中两者都是碳，Y和Z中一个也是碳，另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、或如果在吡咯环中的氮上则为低级烷基，或孤对电子。
26.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A与B一起为氧且E为氮，或者D与E一起为氧且A为氮，Y和Z中的一个为碳，另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8为氢或孤对电子。
27.权利要求26的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800081
28.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A与B一起为硫，且E为氮，或者D与E一起为硫且A为氮，Y和Z中的一个是碳，另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
29.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A与B一起且E为氮，Y和Z中一个是碳，另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8为氢或如果在氮上可以是低级烷基，或为孤对电子。
30.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A与B一起为氧且D为氮，或者D与E一起为氧且B为氮，Y和Z中之一为碳，另一个为氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或孤对电子。
31.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A与B合在一起为硫且D为氮，或者D与E合在一起为硫且B为氮，Y和Z中的一个是碳且另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基或为孤对电子。
32.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起，且D为氮，或者D和E合在一起，且B为氮，Y和Z中的一个是碳且另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
33.权利要求1的方法，其中n＝0或1，同时A、B、D或E中的一个为氮，其余三个连同Y和Z中的一个是碳，Y和Z中的另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
34.权利要求33的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800091
35.权利要求1的方法，其中n＝0，A、B、D或E中的任何两个是氮，其余的两个是碳，Y和Z中一个是碳另一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
36.权利要求1的方法，其中n＝0，A-E是碳，Y和Z是氮，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
37.权利要求36的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800092
38.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A-E是碳，Y和Z之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢。
39.权利要求38的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800093
40.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，另一对两者均为碳，Y和Z中的一个为亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R6是氢或孤对电子。
41.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D或E中的一对合在一起为硫，其余一对的两者均为碳，Y和Z之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
42.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氮，其余一对的两者均为碳，Y和Z中一个是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基。
43.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为氧，且E为氮，或D和E合在一起为氧且A为氮，Y和Z中之一个是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
44.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为硫，且E为氮，或者D和E合在一起为硫且A为氮，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
45.权利要求1的方法，其中n＝0，A和B合在一起，并且E为氮，Y和Z中的一个为亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8为氢或如果在氮上可以是低级烷基，或为孤对电子。
46.权利要求44的方法，其中化合物具有环结构：
47.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为氧，且D为氮，或者D和E合在一起为氧且B为氮，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或孤对电子。
48.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为硫，且D为氮，或者D和E合在一起为硫且B为氮，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
49.权利要求48的方法，其中化合物具有环结构：
50.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起且D为氮，或者D和E合在一起且B为氮，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或孤对电子。
51.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D或E中的一个是氮，其余三个是碳，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH2，Ar是可被取代的苯环，且R5-R8是氢或孤对电子。
52.权利要求1的方法，其中n＝0，A、B、D或E中的任何两个为氮，其余两个是碳，Y和Z中之一是亚乙基，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子。
53.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
54.权利要求53的方法，其中化合物具有环结构；
Figure A9519131800112
55.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，其余一对两者都是碳，Y和Z中的一个是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
56.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为硫，其余一对两者都是碳，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
57.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氮，其余一对两者都是碳，Y和Z中的一个是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子或如果在氮上则是低级烷基。
58.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B一起为氧，且E为氮，或者D和E一起为氧且A为氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
59.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为硫且E为氮，或者D和E合在一起为硫且A为氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
60.权利要求59的方法，其中化合物具有环结构：
Figure A9519131800121
61.权利要求1的方法，其中n＝0，A和B合在一起，且E为氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上是低级烷基，或者为孤对电子。
62.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为氧，并且D为氮，或者D和E合在一起为氧并且B为氮，Y和Z中之一是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或孤对电子。
63.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为硫，并且D为氮，或者D和E合在一起为硫且B为氮，Y和Z中的一个是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或孤对电子。
64.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起，并且D为氮，或者D和E合在一起，并且B为氮，Y和Z中的一个是硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或孤对电子。
65.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D和E中的一个为氮，其余三个为碳，Y和Z中的一个为硫，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
66.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可被取代的苯环，并且R5-R8是氢，或如果在氮上时可以是低级烷。
67.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，其余一对都是碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子，或如果在氮上则是低级烷基。
68.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为硫，其余一对都是碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子，或如果在氮上则可以是低级烷基。
69.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氮，其余一对都是碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上则是低级烷基。
70.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为氧，且E为氮，或者D和E合起来为氧且A为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar可被任意取代的苯环，并且R5-R8为氢或为孤对电子，或如果在氮上则是低级烷基。
71.权利要求70的方法，其中化合物具有环结构：
72.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为硫，且E为氮，或者D和E合起来为硫且A为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或为孤对电子，或如果在氮上则是低级烷基。
73.权利要求1的方法，其中n＝0，A和B合起来且E为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar可以任意被取代的苯环，并且R5-R8为氢或如果在氮上则是低级烷基， 或为孤对电子。
74.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起来为氧且D为氮，或者D和E合起来为氧且B为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8为氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
75.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起来为硫，且D为氮，或者D和E合起来为硫且B为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
76.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起，且D为氮，或者D和E合在一起，且B为氮，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基，或适当时为孤对电子。
77.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D或中的一个是氮，其余三个是碳，Y和Z中的一个是氮，X＝NH，Ar是可被任意取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
78.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A-E是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或是孤对电子。
79.权利要求78的方法，其中化合物具有环结构：
80.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合在一起为氧，剩余一对都是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或为孤对电子。
81.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合起来为硫，剩余的一对都是碳，Y或Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
82.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B或D和E中的一对合起来为氮，剩余一对都是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或适当时为孤对电子，或如果在氮上时则是低级烷基。
83.权利要求1.的方法，其中n＝0或1，A和B合起来为氧并且E为氮，或者D和E合起来为氧并且A为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
84.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起来为硫，并且E为氮，或者D和E合起来为硫并且A为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或孤对电子。
85.权利要求84的的方法，其中化合物具有环结构：
86.权利要求1的方法，其中n＝0，A和B合在一起并且E为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢或如果在氮上可以是低级烷基或孤对电子。
87.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合起来为氧并且D为氮，或者D和E合起来为氧并且B为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基或孤对电子。
88.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起为硫并且D为氮，或者D和E合在一起为硫并且B为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基或孤对电子。
89.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A和B合在一起并且D为氮，或者D和E合在-起并且B为氮，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以任意被取代的苯环，并且R5-R8是氢、低级烷基或为孤对电子。
90.权利要求1的方法，其中n＝0或1，A、B、D或E中之一为氮，其余三个是碳，Y和Z中的一个是氧，X＝NH，Ar是可以被任意取代的苯环，并且R5-R8是氢或为孤对电子。
91.权利要求1的方法，其中取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者在连接原子上的R1产生手性中心的情况下，则包括两者各自的及作为外消旋体和/或非对映体混合物的其所有立体异构体。
92.权利要求1的方法，其中化合物选自4-(3-溴苯胺基)苯并〔g〕喹唑啉；4-(〔R〕-1-苯基乙氨基)苯并〔g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)吡咯并〔3，2-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)噁唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)三唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-6N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-8N-甲基咪唑基〔4，5-h〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)吡唑并〔2，3-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，8-氨基-4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)-8-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)噻吩并〔4′，5′：4，5〕噻吩并(3，2-d)嘧啶，4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)吲哚并〔2，3-d〕嘧啶。
93.下列结构式的化合物或其药用盐或水合物：
Figure A9519131800171
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与D和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R1可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基(1-个碳原子)并包括在各接头的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰基(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′-低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自是孤对电子、H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-派嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括其各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体；
条件是含有A-E的环是芳香族的，
并且条件是如果A和B合在一起且E是氮，并且或者Y和Z都不是杂原子，还如果X＝NH，且n＝1，R1＝H及Ar＝Ph，则咪唑氮原子之一必须有一个来自R3-R6基团的取代基而不是孤对电子或氢；
并且条件是如果A-E是碳，Y是键，Z是硫，X＝NH，且n＝0，则Ar不能是未被取代的苯基，未被取代的或被取代的吡啶基，或未被取代的或被取代的嘧啶基。
94.权利要求93的化合物，其进一步的附带条件是：
如果A-E是碳，Y或Z不能都是碳或一个是亚乙基且另一个是化学键，除非R3-R6中的至少一个不是氢；并且
如果A-E是碳，则Y和Z中的一个不能是氮、被氢取代的基团，且另一个是化学键。
95.权利要求2的化合物，其中化合物选自4-(3-溴苯胺基)吡咯并〔3，2-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)恶唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)三唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-6N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-8N-甲基咪唑并〔4，5-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)吡唑并〔2，3-g〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)咪唑并〔4，5-h〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕喹唑啉，4-(3-溴苯胺基)-8-硝基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，8-氨基-4-(3-溴苯胺基)苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)-8-甲氧基苯并噻吩并〔3，2-d〕嘧啶，4-(3-溴苯胺基)噻唑并〔4′，5：4，5〕噻吩并〔3，2-d〕嘧啶。
96.用有效抑制量的下列结构式的化合物或其药用盐或水合物处理需要进行这种处理的哺乳动物，以抑制Erb-B2或Erb-B3或Erb-B4受体酪氨酸激酶的方法：
Figure A9519131800201
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与E和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R′可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基并包括在各接头的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰苯(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′-低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自可以是孤对电子，H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括基各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体。
97.适于作为酪氨酸激酶的表皮生长因子受体家族的抑制剂给药的药物组合物，其包括与药学上可接受的赋形式、稀释剂或载体混合的治疗上有效量的下列结构式的化合物，或其药物盐或水合物：
Figure A9519131800231
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单—杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与D和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R1可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基，并包括在各接头的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)、低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰苯(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′-低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自可以是孤对电子、H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶翁、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括其各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体。
98.用有效肿瘤抑制量的下列结构式的化合物或其药用盐或水合物处理有其需要的哺乳动物，及治疗种瘤的方法：
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单-杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与E和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R′可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基并包括在各接头的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰苯(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′-低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自可以是孤对电子，H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括基各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体。
99.用有效牛披癣抑制量的下列结构式的化合物或其药用盐或水合物处理有其需要的哺乳动物以治疗牛皮癣的方法：
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与D和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R1可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基并包括在各接头的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)、低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰基(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′-低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自可以是孤对电子、H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括其各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体。
100.用有效胚细胞植入抑制量的下列结构式的化合物或其药用盐或水合物处理有其需要的哺乳动物以阻止胚细胞植入的方法：
Figure A9519131800301
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与D和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R1可以独自是连接碳原子上的H或低级烷其并包括在各接头的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)、低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰基(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′-低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自可以是孤对电子、H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括其各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体。
101.包含与避孕上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合避孕有效量的下列结构式的化合物或其药用盐或水合物的避孕组合物：
Figure A9519131800321
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单一杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与D和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R1可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基，并包括在各接头的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)、低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰基(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、 环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′-低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自可以是孤对电子、H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括其各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体。
102.用有效量的下列结构式的化合物或其药用均或水合物处理有其需要的哺乳动物的治疗胰腺炎的方法：
Figure A9519131800341
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单—杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与D和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R′可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基(1-4个碳原子)并包括在各接头上的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰苯(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′一低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自可以是孤对电子，H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶翁、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括基各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体。
103.用有效肾病抑制量的下列结构式的化合物或其药用盐或水合物处理有其需要的哺乳动物以治疗肾病的方法：
其中：1)在环结构是线性稠合的6，6(5或6)元三环的情况下，Y和Z都是C(碳)，都是N或一个是N另一个是C，或者2)当环结构是非线性6，6(5或6)元三环时，Y和Z中的一个是C＝C，C＝N，而Y和Z中的另一个只是两个芳香环之间的键，或者3)当环结构是稠合的6，5(5或6)元三环时，则Y和Z中的一个是N、O或S，而Y或Z中的另一个只是两个芳香环间的键；
A、B、D和E可以都是碳，或者其中多达两个可以是氮，这样其余的原子必须是碳，或者A-E中的任何两个相邻位置可以是形成五元稠环单—杂原子即N、O或S，在这种情况下两个剩余原子必须是碳，并且除了A和B合起来并分别与E和E是所有三个氮原子外，其他的可以是碳或氮；
X＝O、S、NH或NR9，从而R9＝低级烷基(1-4个碳原子)、OH、NH2、低级烷氧基(1-4个碳原子)或低级单烷基氨基(1-4个碳原子)；
R1＝H或低级烷基；
n＝0、1或2；
如果n＝2，R′可以独自是连接碳原子上的H或低级烷基并包括在各接头的R和S立构中心；
R2是低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、硝基、卤素、低级全氟烷基(1-4个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子；-O-C(O)-R)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、羟甲基、低级酰基(1-4个碳原子；-C(O)R)、氰基、低级硫代烷基(1-4个碳原子)低级亚磺酰烷基(1-4个碳原子)、低级磺酰烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、亚磺酰环烷基(3-8个碳原子)、磺酰环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级烷氧基羰基(1-4个碳原子)、环烷氧基羰苯(3-8个碳原子)、低级链烯基(2-4个碳原子)、环烯基(4-8个碳原子)、低级炔基(2-4个碳原子)，或两个R2在一起可形成5-7元碳环；
m＝0－3，其中Ar是苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基；
R3、R4、R5和R6各自是不存在、H、低级烷基(1-4个碳原子)、环烷基(3-8个碳原子)、低级烷氧基(1-4个碳原子)、环烷氧基(3-8个碳原子)、羟基、低级酰氧基(1-4个碳原子)、氨基、低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)、低级单或二环烷基氨基(3-8个碳原子)、低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)、碳酰氧基(-OC(O)OR)——其中R是1-4个碳原子的烷基或3-8个碳原子的环烷基；
或者脲基或硫代脲基，或N或O连接的尿烷，其中任何一个基团均可被单或二低级烷基(1-4个碳原子)或环烷基(3-8个碳原子)取代；
低级硫代烷基(1-4个碳原子)、硫代环烷基(3-8个碳原子)、巯基、低级链烯基(2-4个碳原子)肼基、N′-低级烷基肼基(1-4个碳原子)、低级酰氨基(1-4个碳原子)、羟氨基、低级O-烷基羟氨基(1-4个碳原子)，或者合起来可以是亚甲一、乙烯一或丙烯二氧基，或者合在一起形成稠合的四氢吡咯、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或巯基吗啉代环；
R7和R8可以各自可以是孤对电子，H或低级烷基(1-4个碳原子)；
在含有这样的一个部分的R3-R8中的任何取代基上的任何低级烷基取代基均可被一个或多个羟基、氨基、低级单烷基氨基、低级二烷基氨基、N-吡咯烷基、N-哌啶基、N-吡啶鎓、N-吗啉代、N-巯基吗啉代或N-哌嗪子基基团所取代；
如果A至E中的一个或两个是N，而且如果R3-R6中的任何一个是在与N原子中的一个相邻的C原子上，则该取代基不能是OH或SH；
R10是H或低级烷基(1-4个碳原子)、氨基或低级单或二烷基氨基(1-4个碳原子)；
如果取代基R1、R2、R3或R4中的任何一个含有手性中心，或者当R1在连接原子上产生手性中心的情况下，则包括基各自的及作为外消旋和/或非对映异构体混合物的其所有立体异构体。
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