HU222572B1 - Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas triciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk - Google Patents

Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas triciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk Download PDF

Info

Publication number
HU222572B1
HU222572B1 HU9602016A HU9602016A HU222572B1 HU 222572 B1 HU222572 B1 HU 222572B1 HU 9602016 A HU9602016 A HU 9602016A HU 9602016 A HU9602016 A HU 9602016A HU 222572 B1 HU222572 B1 HU 222572B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
nitrogen
alkyl
carbon
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9602016A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9602016D0 (en
HUT74590A (en
Inventor
Alexander James Bridges
William Alexander Denny
David Fry
Alan Kraker
Robert Meyer
Gordon William Rewcastle
Howard Daniel Hollis Showalter
Andrew Mark Thompson
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/358,352 external-priority patent/US5679683A/en
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of HU9602016D0 publication Critical patent/HU9602016D0/hu
Publication of HUT74590A publication Critical patent/HUT74590A/hu
Publication of HU222572B1 publication Critical patent/HU222572B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

A találmány az (I) általános képletű epidermális növekedésifaktor-inhibitorokra vonatkozik, (I) ahol a képletben 1. Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, vagy 2. Y és Z egyikének jelentése CH?C– csoport, és a másik jelentése akét aromás gyűrű közötti egyszerű kémiai kötés, vagy 3. Y és Zegyikének jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom, a másikjelentése a két aromás gyűrű közötti egyszerű kémiai kötés; A, B, D ésE mindegyikének jelentése szénatom, vagy az A, B, D és E közül kettőjelentése nitrogénatom, és a további kettő jelentése szénatom, vagybármely két szomszédos helyzetben lévő együttesen a nitrogénatom,oxigénatom vagy kénatom közül választott egyetlen heteroatomot és atovábbi kettő közül az egyik nitrogénatomot és a másik szénatomot vagymindkettő szénatomot, vagy az A, B, D és E közül az egyik kémiaikötést és a többi nitro- génatomot jelent; X jelentése iminocsoportvagy –NR9 általános képletű csoport, amelyben R9 jelentésealkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; n értéke 0,1 vagy 2; ha n értéke 2, akkor R1 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom vagy alkilcsoport bármelyik hídszénatomon, és bármelyikhídszénatom R- és S-konfigurációjú sztereocentrum lehet; R2 jelentésehalogénatom, alkil-, hidroxil-, alkoxi-, nitro-, amino-, mono- vagydialkil-amino-csoport; és m értéke 0, 1, 2 vagy 3; Ar jelentése fenil-vagy naftilcsoport; R3, R4, R5 és R6 közül legfeljebb kettőnek ajelentése hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-,mono- vagy dial- kil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport;hidroxil-, alkoxi-, nitro-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport;és a többi hidrogénatom, vagy abban az esetben, ha az A, B, D és Eközül az egyik jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor az R3, R4, R5vagy R6 közül az e pozícióhoz tartozó nincs jelen; R7 és R8 jelentéseegymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetbenhidroxil-, amino-, mono- vagy dialkil-- amino-csoporttal szubsztituáltalkilcsoport, vagy ha az Y és Z közül az egyik oxigén- vagy kénatomotjelent, akkor az e pozícióhoz tartozó R7 vagy R8 nincs jelen; R10jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport. ŕ

Description

Ar jelentése fenil- vagy naftilcsoport;
R3, R4, R5 és R6 közül legfeljebb kettőnek a jelentése hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport; hidroxil-, alkoxi-, nitro-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoport; és a többi hidrogénatom, vagy abban az esetben, ha az A, B, D és E közül az egyik jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor az R3, R4, Rs vagy Re közül az e pozícióhoz tartozó nincs jelen;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy ha az Y és Z közül az egyik oxigén- vagy kénatomot jelent, akkor az e pozícióhoz tartozó R7 vagy R8 nincs jelen;
R10 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport.
A találmány olyan triciklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek gátolják az epidermális növekedésifaktor-receptort, valamint az ehhez hasonló receptorokat, és különösen ezek tirozin-kináz-enzim-aktivitását.
A rák általában az intracelluláris jelzőrendszer vagy a szignáltranszdukciós (jelátalakító) mechanizmus megbetegedésének a következménye. A sejtek nagyszámú extracelluláris forrásból kapnak olyan instrukciókat, amelyek vagy arra adnak utasítást, hogy sejtosztódás történjen, vagy pedig arra, hogy ne történjen proliferáció. A szignáltranszdukciós rendszer feladata az, hogy fogadja a sejt felületén ezeket az említett és egyéb szignálokat, bejuttassa a szignálokat a sejtbe, majd a jeleket továbbítsa a sejtmaghoz, a sejtvázhoz, a transzport- és a proteinszintézis-mechanizmushoz. A rákot leggyakrabban olyan defektussorozat okozza, amely egyrészt az említett proteinekben jelentkezik, amikor is a proteinek mutáltak, másrészt a sejtben lévő proteinek mennyiségének szabályozásában fejti ki hatását, miáltal a protein túlzott mennyiségben, illetve a szükségesnél kisebb mennyiségben termelődik. Leggyakrabban a sejtben van egy alapvető fontosságú károsodás, amely egy olyan szervi állapothoz vezet, amelynek következtében a sejtmag akkor is észlel egy proliferációra parancsot adó szignált, amikor ez a jel tulajdonképpen nincs is jelen. Ez a legkülönfélébb mechanizmusokon keresztül valósulhat meg. Időnként a sejt akkor is elkezd termelni egy, a saját receptorai számára szolgáló autentikus növekedési faktort, amikor nem kellene; ez az úgynevezett autokrin hurokmechanizmus (autocrine loop mechanism). A szignált tirozin-kinázok segítségével a sejtbe juttató sejtfelületi receptorok mutációi ligand hiányában is aktiválhatják a kinázt, és így olyan szignálok kerülnek továbbításra, amelyek valójában nincsenek is ott. Alternatív módon számos felületi kináz túlexpresszálódhat a sejtfelületen, ami azt eredményezheti, hogy gyenge szignál is indokolatlanul erős válaszreakciót vált ki. A sejten belül több olyan szint van, amelyeknél egy mutáció vagy túlzott expresszió ugyancsak azt eredményezheti, hogy ugyanilyen hamis szignálok kerülnek a sejtbe. A rák még számos egyéb típusú szignálrendszer-defektust is magában foglalhat. A jelen találmány olyan rákbetegségekre vonatkozik, amelyeket az előbbiekben említett három mechanizmus irányít, azaz amely mechanizmusokban szerepet játszanak az epidermális növekedésifaktor-receptor (epidermal growth factor receptor, EGFR)-család tirozin-kináz sejtfelületi receptorai. Ebbe a családba a következő receptorok tartoznak: az epidermális növekedésifaktor (EGF)-receptor (más néven Erb-Bl), az Erb-B2 receptor, valamint ennek szerkezetileg aktív Neu onkoprotein mutánsa, az Erb-B3 receptor és az Erb-B4 receptor. Az alábbiakban ismertetett, találmány szerinti vegyületekkel ezenkívül további más, az epidermális növekedésifaktor-receptorcsalád tagjai által irányított biológiai folyamatok is befolyásolhatók, illetve kezelhetők.
Az epidermális növekedésifaktor-receptor (EGFR) két legfontosabb ligandja az epidermális növekedési faktor (EGF) és az alfa transzformáló növekedési faktor (transforming growth factor alpha, TGF-alfa). A receptoroknak látszólag csak kisebb jelentőségű funkciói vannak a felnőtt humán szervezetekben, azonban a rákbetegségek nagy részében, különösen a vastagbél- és emlőrák esetén egyértelműen részt vesznek a betegség kifejlődésében. Az egymással közeli kapcsolatban álló Erb-B2, Erb-B3 és Erb-B4 receptorok elsődleges ligandjai az úgynevezett Heregulinok családjába tartoznak; egyértelműen bizonyított tény, hogy a rosszindulatú emlőrákban a receptorok mutációja és túlzott expressziója a legnagyobb kockázati tényező. Ezen túlmenően a korábbiakban már az is bizonyítást nyert, hogy az említett receptorcsalád mind a négy tagja a család más tagjaival heterodimer jelzőkomplexeket képezhet, és ez szinergetikus transzformáló kapacitáshoz vezethet, amennyiben a rosszindulatú daganatban a családnak egynél több tagja expresszálódik túlzott mértékben. A humán rosszindulatú daganatok esetén viszonylag gyakori eset a receptorcsalád egynél több tagjának a túlzott expressziója.
A psoriasisnak mint profileratív bőrbetegségnek jelenleg nincs igazán jó gyógymódja. A kezelés során gyakran alkalmaznak rákellenes szereket, például methotrexate-ot, ezeknek azonban veszélyes mellékhatásaik vannak, emellett a toxicitás miatt csak erősen korlátozott dózisokban alkalmazhatók ezek a szerek, ilyen mennyiségekben viszont nem igazán hatásosak. Általános vélemény szerint a psoriasisban a TGF-alfa az elsődlegesen túltermelt növekedési faktor, mivel a TGFalfát túlexpresszáló transzgenikus egerek 50%-ában kifejlődik a psoriasis. Ez arra utal, hogy az epidermális növekedésifaktor-receptor jelzőrendszernek egy jó inhibitora felhasználható antipsoriaticus szerként, előnyösen - de nem szükségszerűen - helyileg (topikálisan) végzett kezelés során.
HU 222 572 Bl
Az epidermális növekedési faktor a vesetubulussejtek esetén potens mitogén. Streptozoicinindukált diabetes korai fázisában lévő egerekben négyszeres növekedést figyeltek meg az epidermális növekedési faktor vizeletben történő szekréciójában és az epidermális növekedési faktor mRNS-ének mennyiségében. Ezenkívül az epidermális növekedésifaktor-receptor fokozott expresszióját tapasztalták a profileratív glomerulonephritisben szenvedő betegek esetén is [Roychaudhury et al., Pathology, 25, 327 (1993)]. A jelen találmány szerinti vegyületek feltehetően felhasználhatók mind a profileratív glomerulonephritis, mind pedig a diabetes által indukált vesebetegségek kezelésére.
A korábbiakban beszámoltak már arról a megfigyelésről is, hogy krónikus pancreatitisben szenvedő betegekben az epidermális növekedésifaktor-receptor és a TGF-alfa expressziója egyaránt nagymértékben fokozódik [Köre et al., Gut, 35,1468 (1994)]. A betegség súlyosabb, a hasnyálmirigy fejrészének megnagyobbodásával tipizált formájában szenvedő betegekben az Erb-B2 receptor túlzott expresszióját is kimutatták [Friess et al., Ann. Surg., 220, 183 (1994)]. A jelen találmány szerinti vegyületeket feltehetően fel lehet használni a pancreatitis kezelésére is.
A blastocyta érésének, a blastocytának az uterinalis endometriumba történő implantációjának és más periimplantációs eseményeknek a folyamatában az uterinalis szövetek epidermális növekedési faktort és TGFalfát termelnek [Taga, Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, 44, 939 (1992)], fokozott mennyiségű epidermális növekedésifaktor-receptorral rendelkeznek [Brown et al., Endocrinology, 124, 2882 (1989)], és a kifejlődő (de még nem kifejlett) blastocyta közelsége révén jól indukálhatok heparinkötő epidermális növekedési faktor termelésére [Das et al., Development, 120, 1071 (1994)]. Ennek következtében a blastocyta meglehetősen nagy TGF-alfa és epidermális növekedésifaktor-receptor-expresszióval rendelkezik [Adamson, Mól. Repród. Dev., 27, 16 (1990)]. A testben az epidermális növekedési faktor szekréciójának elsődleges helyét képező submandubularis mirigy sebészeti úton történő eltávolítása, illetve az anti-EGFR monoklonális antitestekkel végzett kezelés - a blastocytaimplantáció eredményességének csökkentése révén - egerekben egyaránt nagymértékben csökkenti a megtermékenyíthetőséget [Tsutsumi et al., J. Endocrinology, 138, 437 (1993)]. Ennélfogva a találmány szerinti vegyületek feltehetően jól felhasználható fogamzásgátló (contraceptiv) tulajdonságokkal rendelkeznek.
A WO 92/07884 számon 1992. május 14-én közzétett nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben és a WO 92/14716 számon 1992. szeptember 3-án közzétett nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben a rák kezelésében alkalmazott kemoterápiás szerek hatásfokozóiként (potenciátoraiként) felhasználható 2,4-diamino-kinazolin-származékokat ismertetnek.
A WO 92/20642 számon 1992. november 26-án közzétett nemzetközi (PCT) szabadalmi bejelentésben olyan, biszmonociklusos és -biciklusos aril- és heteroarilvegyületeket írnak le, amelyek gátolják az epidermális növekedésifaktor (EGF) és/vagy thrombocytaeredetű növekedésifaktor (piatelet derived growth factor, PDGF) -receptor tirozin-kinázt.
A jelen találmány megoldást nyújt az epidermális növekedési faktor mitogén hatásainak triciklusos pirimidinszármazékok, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékok hatásos mennyiségével történő gátlására.
A találmány tárgya az epidermális növekedési faktor, az Erb-B2 és az Erb-B4 receptor tirozin-kináz inhibitoraiként alkalmazható triciklusos pirimidinszármazékokra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékokra vonatkozik.
A jelen találmány egy tárgyát képezik továbbá az epidermális növekedési faktor által indukált mitogenezis gátlására alacsony dózisokban is alkalmas triciklusos pirimidinszármazékok, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékok. Ezzel összefüggésben a jelen találmány tárgyát képezik a szélsőségesen alacsony toxieitási értékkel rendelkező vegyületek is.
A találmány egy további tárgya olyan, triciklusos pirimidinszármazékokra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékokra vonatkozik, amelyek felhasználhatók az olyan tumorok, különösen emlőrákok szuppresszálására, amelyek esetén a mitogenezis irányításában lényeges szerepet játszanak az epidermális növekedésifaktor-receptorcsalád tagjai.
A találmány egy további tárgya olyan, triciklusos pirimidinszármazékokra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékokra vonatkozik, amelyek az epidermális növekedési faktor által indukált válaszreakciók inhibitoraiként krónikus gyógyászati kezelésekben alkalmazhatók.
A jelen találmány egy további tárgya olyan, triciklusos pirimidinszármazékokra, közelebbről kondenzált heterociklusos pirimidinszármazékokra vonatkozik, amelyek proliferatív túlbuijánzásos betegségekkel, egyebek mellett például az arthritis esetén fellépő synovialis pannus invasióval, a vascularis restenosisszal és az angiogenesisszel szemben felhasználható gyógyszerekként alkalmazhatók. A találmány tárgyát képezi még ezenkívül ezeknek az anyagoknak a pancreatitis és a vesebetegségek esetén, illetve a fogamzásgátlás céljára szolgáló gyógyszerkészítményekben történő felhasználása is.
A találmány tárgyát tehát epidermális növekedésifaktor-gátló hatású (1) általános képletű vegyületek képezik,
ahol a képletben
1. Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, amely esetben a gyűrűszerkezet egy lineárisan kondenzált 6,6,5 vagy 6,6,6 gyűrűatomos triciklus, vagy
HU 222 572 Β1
2. Y és Z egyikének jelentése -CH=C- csoport, és a másik jelentése a két aromás gyűrű közötti egyszerű kémiai kötés, amely esetben a gyűrűszerkezet egy nemlineáris 6,6,5 vagy 6,6,6 gyűrűatomos triciklus, vagy
3. Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom, a másik jelentése a két aromás gyűrű közötti egyszerű kémiai kötés, amely esetben a gyűrűszerkezet egy kondenzált 6,5,5 vagy 6,5,6 gyűrűatomos triciklus;
A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, vagy az A, B, D és E közül kettő nitrogénatomot és a további kettő szénatomot, vagy bármely két szomszédos helyzetben lévő együttesen a nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom közül választott egyetlen heteroatomot és a további kettő közül az egyik nitrogénatomot és a másik szénatomot vagy mindkettő szénatomot, vagy az A, B, D és E közül az egyik kémiai kötést és a többi nitrogénatomot jelent; így egy öttagú, kondenzált gyűrű jön létre;
X jelentése iminocsoport vagy -NR9 általános képletű csoport, amelyben
R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
n értéke 0,1 vagy 2;
ha n értéke 2, akkor R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet bármelyik hídszénatomon, és bármelyik hídszénatom R- és 5-konfigurációjú sztereocentrum lehet;
R2 jelentése halogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitro-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkilj-amino-csoport;
és m értéke 0,1,2 vagy 3;
Ar jelentése fend- vagy naftilcsoport;
R3, R4, R5 és R6 közül legfeljebb kettőnek a jelentése hidrogén-, halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-aminocsoport, és a többi jelentése hidrogénatom, vagy abban az esetben, ha az A, B, D és E közül az egyik jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor az R3, R4, R5 vagy R6 közül az e pozícióhoz tartozó nincs jelen;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ha az Y és Z közül az egyik oxigén- vagy kénatomot jelent, akkor az e pozícióhoz tartozó R7 vagy R8 nincs jelen;
R10 jelentése hidrogénatom, vagy aminocsoport; és amennyiben az R1, R2, R3 vagy R4 szubsztituensek bármelyike királis centrumot tartalmaz, vagy abban az esetben, ha az R1 szubsztituens királis centrumokat hoz létre a kötőatomokon, akkor valamennyi sztereoizomer, akár elkülönítve, akár racém és/vagy diasztereoizomer keverékeik formájában.
A találmány tárgyát képezik önmagukban is a fenti vegyületek közül az új vegyületek, amelyekre érvényesek azok a megkötések, hogy
- az A, B, D és E szimbólumokat tartalmazó gyűrű aromás gyűrű; és
- ha A és B együttes jelentése nitrogénatom, és E jelentése nitrogénatom, továbbá ha Y és Z mindegyikének jelentése heteroatomtól eltérő, valamint ha X jelentése iminocsoport, n értéke 1, R1 jelentése hidrogénatom, és Ar jelentése fenilcsoport, akkor az imidazol-nitrogénatomok egyikének egy, a következők közül választott szubsztituenssel kell rendelkeznie: halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport; és
- ha A, B, D, és E jelentése szénatom, Y jelentése kémiai kötés, Z jelentése oxigén- vagy kénatom, X jelentése iminocsoport, és n értéke 0, akkor Ar jelentése szubsztituálatlan vagy halogénatommal vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoporttól eltérő lehet.
Előnyösen a vegyületek a következő megkötéseknek is eleget tesznek:
- ha az A, B, D és E szubsztituensek jelentése szénatom, Z jelentése oxigén- vagy kénatom, X jelentése iminocsoport és n értéke 0, akkor Ar jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoporttól eltérő;
- ha az A, B, D és E szubsztituensek jelentése szénatom, akkor Y jelentése oxigén- vagy kénatom, X jelentése iminocsoport, és n értéke 0, akkor Árjelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoporttól eltérő.
Az ábrák rövid ismertetése
Az 1. ábra azt mutatja be, hogy az 1. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 2. ábra azt mutatja be, hogy a 6. és a 17. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 3. ábra azt mutatja be, hogy a 8. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 4. ábra azt mutatja be, hogy a 10. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen
HU 222 572 Β1 hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
Az 5. ábra azt mutatja be, hogy a 15. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 6. ábra azt mutatja be, hogy a 25. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 7. ábra azt mutatja be, hogy a 28. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 8. ábra azt mutatja be, hogy a 29. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van A431 humán epidermoid karcinómában az epidermális növekedésifaktor-receptor autofoszforilációjára.
A 9. ábra azt mutatja be, hogy a 6. és a 17. példa szerinti eljárással előállított vegyületnek milyen hatása van az MDA-MB-468 humán emlőkarcinóma lágy agar klónképzésére.
A leírásban alkalmazott nómenklatúra és számozás
Triheteroaromás rendszerek Nómenklatúra
Az összes olyan triciklust, amely egy pirimidingyűrűhöz közvetlenül kondenzált benzolgyűrűt tartalmaz, kinazolinszármazékokként neveztük el. Az egyéb triciklusos vegyületeket olyan pirimidinszármazékokként neveztük el, amelyekben a pirimidingyűrű egy biciklusos maghoz, például indolhoz vagy benzotiofénhez, illetve két különálló monociklus szerint elnevezett heterociklusos rendszerhez, például piridotiofénhez van kondenzálva. Ilyen esetekben az elsőként megadott gyűrű mindig a pirimidingyűrűtől távolabb eső gyűrűt jelöli.
A kondenzált gyűrűs rendszer számozása
A kinazolinszármazékok esetén a kinazolinmag kötéseit az N1-C2 kötésnél kezdve az óra járásával ellentétes irányban látjuk el betűjelzésekkel (azaz a N1-C2 között az a kötés van), és így három kötésnél, nevezetesen az f, g és h kötésnél nyílik lehetőség gyűrűkondenzációra. A C-gyűrű számozását (1-5/6) a legnagyobb atomtömegű heteroatomnál kezdjük; a gyűrűfüzió számozását az a számozott hídfőatom határozza meg, amelyik az óra járásával ellentétes irányban először találkozik a kinazolingyűrű oldalait jelölő betűjelzéssel.
A három kondenzált heteroaromás gyűrűből álló rendszerek esetén mindig az (A) pirimidingyűrűt választjuk gyökérrendszemek, amely az óra járásával ellentétes irányban betűzve a d kötésnél van a B-gyűrűhöz kondenzálva. A központi B-gyűrűt a heteroatomtól kezdve számozzuk (1-től 5/6-ig), mégpedig úgy, hogy a számozás először a B/C gyűrűk találkozásán át vezet, majd ezt követően halad át B/A gyűrűk érintkező felületén. Amikor a heteroatom a gyűrű alján helyezkedik el, a számozást az óra járásával egyező irányban, illetve ha a heteroatom a gyűrű tetején foglal helyet, az óra járásával ellentétes irányban végezhetjük (lásd a fenti ábrát); a gyűrűfúzió számozását az a számozott hídfőatom határozza meg, amelyik az óra járásával egyező irányban először találkozik a pirimidingyűrű oldalait jelölő betűjelzéssel. A C-gyűrű számozását a legmagasabb rendű heteroatomtól kezdve l’-től 5’/6’-ig végezzük, és a számozást - amennyiben jelen van - az alacsonyabb rendű heteroatom irányában, illetve ha nincs jelen másik heteroatom, a legközelebbi gyűrűtalálkozás irányában végezzük. A C-gyűrű kondenzációjának első számát annak a hídfőatomnak a száma adja, amelyik a B-gyűrű számozási rendszerében a legkisebb értékű számmal rendelkezik. Az első zárójelben előbb a B/C hídfőatomok C-gyűrűbeli sorszámát adjuk meg, majd kettőspont után ezt követik ugyanezen atomoknak a B-gyűrűbeli sorszámai. A második zárójelben előbb az A/B hídfőatomoknak a B-gyűrűbeli sorszámait, majd kötőjellel kapcsolva az A-gyűrű közös oldalának a betűjelzését tüntetjük fel. Ennek megfelelően például a fentiekben bemutatott szerkezet egy [5’,4’:2,3][5,6-zZ/ triciklusos rendszer.
A szubsztituensek számozása
Valamennyi példában az (A) pirimidingyűrű alsó nitrogénatomját jelöljük 1-esként, és az összes nem hídfőatomot ettől a ponttól kezdve látjuk el az óra járásával ellentétes irányban egymást követő számokkal, amint az a fentiekben bemutatott 6,6,6-rendszemél a molekulaszerkezeten kívüli számozás esetén látható.
Az előnyös, találmány szerinti megoldások összefoglalása
1. Egy előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0; A, B, D, E, Y és Z jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
HU 222 572 Β1
együttes jelentése kénatom, és A jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Árjelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
2. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, E és D együttes jelentése oxigénatom, A és B, valamint Y és Z jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és Rs jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
3. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, E és D együttes jelentése kénatom, A és B, valamint Y és Z jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
4. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, E és D együttes jelentése nitrogénatom, A és B, valamint Y és Z jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
5. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése oxigénatom, és E jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése oxigénatom, és A jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
6. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése kénatom, és E jelentése nitrogénatom, vagy D és E
7. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése és E jelentése nitrogénatom, Y és Z jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
8. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése oxigénatom, és D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése oxigénatom, és B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
9. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése kénatom, és D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése kénatom, és B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
10. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése, valamint D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése, valamint B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
HU 222 572 Β1
11. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0, A és B együttes jelentése nitrogénatom, valamint D és E jelentése külön-külön nitrogénatom, Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
12. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0, A, B, D és E közül bármelyik kettő jelentése nitrogénatom, a további két szubsztituens jelentése szénatom, Y és Z jelentése szénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
13. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, Xjelentése iminocsoport, Árjelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
14. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése oxigénatom, ugyanakkor a további két szubsztituens jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
15. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése nitrogénatom, ugyanakkor a további két szubsztituens jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoport.
16. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése oxigénatom, és E jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése oxigénatom, és A jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
17. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése kénatom, és E jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése kénatom, és A jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
18. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése nitrogénatom, és E jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
19. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése oxigénatom, és D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése oxigénatom, és B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
20. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése kénatom, és D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése kénatom, és B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
HU 222 572 Bl
21. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése nitrogénatom, és D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése nitrogénatom, és B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
22. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0, A, B, D és E közül bármelyik kettő jelentése nitrogénatom, a további két szubsztituens jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése etilidéncsoport, X jelentése iminocsoport, Árjelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
23. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése kénatom, X jelentése iminocsoport, Árjelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
24. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése oxigénatom, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése kénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő egy magányos elektronpár.
25. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése kénatom, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése kénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
26. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése nitrogénatom, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése kénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
27. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése oxigénatom, és E jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése oxigénatom, és A jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése kénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Árjelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő egy magányos elektronpár.
28. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0, A és B együttes jelentése nitrogénatom, és E jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése kénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
29. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése nitrogénatom, és D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése nitrogénatom, és B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése kénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
30. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport.
31. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése oxigénatom, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
32. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése kénatom, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
33. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E pá8
HU 222 572 Bl rok egyikének együttes jelentése nitrogénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport.
34. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0, A és B együttes jelentése nitrogénatom, és E jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
35. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése nitrogénatom, és D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése nitrogénatom, és B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Árjelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
36. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése oxigénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár. Egy ennek megfelelő gyűrűszerkezetet mutat be például az alábbi általános képlet:
37. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése oxigénatom, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése oxigénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
38. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése kénatom, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése oxigénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom vagy - ahol ez a megfelelő egy magányos elektronpár.
39. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, az A és B vagy D és E párok egyikének együttes jelentése nitrogénatom, és a további két szubsztituens mindegyikének jelentése szénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése oxigénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
40. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0, A és B együttes jelentése nitrogénatom, és E jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése oxigénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, vagy ha a nitrogénatomon van, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
41. Egy másik előnyös, találmány szerinti megoldás értelmében n értéke 0 vagy 1, A és B együttes jelentése nitrogénatom, és D jelentése nitrogénatom, vagy D és E együttes jelentése nitrogénatom, és B jelentése nitrogénatom, valamint Y és Z egyikének jelentése oxigénatom, a másik egyszerű kémiai kötés, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, valamint R5, R6, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy - ahol ez a megfelelő - egy magányos elektronpár.
A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások összefoglalása
1. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A, B, D, E, Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése metabrómatom, m értéke 1, valamint R3, R4, R5, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
2. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A, B, D, E, Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, n értéke 1, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R1 jelentése (R)-CH3 általános képletű csoport, - R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport -, valamint R2, R3, R4, R5, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
3. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A és B jelentése szénatom, D és E együttes jelentése nitrogénatom, Y és Z jelentése szénatom, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése meto-brómatom, m értéke 1, valamint R4, R5, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
4. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A és B együttes jelentése kénatom, E jelentése nitrogénatom, D, Y és Z jelentése szénatom, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zweía-brómatom, m értéke 1, valamint R4, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
5. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A és B együttes jelentése oxigén9
HU 222 572 Β1 atom, E jelentése nitrogénatom, D, Y és Z jelentése szénatom, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, valamint R4, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
6. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A és B együttes jelentése nitrogénatom, E jelentése nitrogénatom, D, Y és Z jelentése szénatom, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, valamint R4, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
7. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A és B együttes jelentése nitrogénatom, E jelentése nitrogénatom, Y és Z jelentése szénatom, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, R4, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, valamint R6 jelentése metilcsoport.
8. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A és B együttes jelentése nitrogénatom, E jelentése nitrogénatom, Y és Z jelentése szénatom, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, R4, R7 és R8 jelentése hidrogénatom, valamint R5 jelentése metilcsoport.
9. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A és E jelentése nitrogénatom, B, D, Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, valamint R3, R4, R5, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
10. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A és B együttes jelentése nitrogénatom, E jelentése nitrogénatom, Z jelentése etilidéncsoport, Y jelentése szén-szén kötés, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Árjelentése fenilcsoport, R2 jelentése zneto-brómatom, m értéke 1, valamint R4, R6, R7 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
11. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, Z jelentése kénatom, Y jelentése szén-szén kötés, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zneto-brómatom, m értéke 1, valamint R3, R4, R5 és R6 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
12. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, Z jelentése kénatom, Y jelentése szén-szén kötés, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zneto-brómatom, m értéke 1, R5 jelentése nitrocsoport, valamint R3, R4 és R6 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
13. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, Z jelentése kénatom, Y jelentése szén-szén kötés, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, Rs jelentése aminocsoport, valamint R3, R4 és R6 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
14. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, Z jelentése kénatom, Y jelentése szén-szén kötés, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zneto-brómatom, m értéke 1, R6 jelentése metoxicsoport, valamint R3, R4 és R5 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
15. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A jelentése nitrogénatom, D és E együttes jelentése kénatom, Z jelentése kénatom, Y jelentése szén-szén kötés, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, valamint R3 jelentése hidrogénatom.
16. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, Z jelentése nitrogénatom, Y jelentése szén-szén kötés, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Árjelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, valamint R3, R4, R5, R6 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
17. A legelőnyösebb, találmány szerinti megoldások egyikének értelmében A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, Y jelentése nitrogénatom, Z jelentése szén-szén kötés, n értéke 0, X jelentése iminocsoport, Ar jelentése fenilcsoport, R2 jelentése zzieto-brómatom, m értéke 1, valamint R3, R4, R5, R6 és R8 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületeket számos alternatív reakciósor alkalmazásával állíthatjuk elő.
Fel kívánjuk hívni a figyelmet arra, hogy a találmány szerinti triciklusos vegyületek képletében az A, B, D és E szubsztituenseket tartalmazó gyűrű aromás gyűrű. Az „aromás” jelző alatt ebben az esetben azt értjük, hogy valamennyi gyűrűtag részesedik az elektronokból, és a gyűrűtagok között delokalizált elektronok vannak, azaz a gyűrűn belül elektronrezonancia működik.
A találmány szerinti vegyületek előállítási módjai
1. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 1. csoportjának előállítása
HU 222 572 Bl
A kereskedelmi úton beszerezhető 3-amino-2-naftoesav és formamid kondenzációs reakciójával kialakítjuk a kinazolinmagot. A karbonilcsoportot halogeniddé alakítjuk (DMF jelentése ΛζΑ-dimetil-formamid), majd a halogenidet lecseréljük a megfelelő aminoldallánccal. Az ezen az úton előállítható vegyületek reprezentatív példáit az alábbi táblázatban mutatjuk be.
2. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 4. csoportjának előállítása {[3,2-g] izomerek}
A metil-5-metil-2-nitro-benzoátot nitráljuk, majd az izomerek elválasztása után a 2,4-dinitro-benzoát-észtert nyeljük. Ezt a vegyületet metanolos ammóniaoldattal reagáltatva átalakítjuk a megfelelő benzamiddá, majd 35 mind az amid nitrogént, mind a benziles metilcsoportot kondenzációs reakcióban yV.A-dimetil-formamiddifíerc-butilj-acetállal reagáltatjuk. A két nitrocsoportot
Raney-nikkel-katalizátorral végzett redukcióval átalakítjuk aminocsoporttá. Spontán gyűrűzáródás útján kialakul a pírról- és a pirimidongyűrű, és így a kívánt pirrolo[3,2-g/kinazolont nyerjük. Foszforil(V)-kloriddal átalakítjuk a vegyületet a megfelelő kloriddá, majd a klóratomot a kívánt aminnal helyettesítjük.
3. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 5. csoportjának előállítása {[4,5-g] izomerek}
3. HCOOH
HU 222 572 Bl
A [4,5-g/ izomer előállításához a szakember számára ismert módon 7-klór-4-kinazolont nitrálunk a 6-os helyzetben. Az aktivált 7-halogénatomot ezt követően metoxicsoporttal helyettesítjük, a metil-étert hasítjuk, a nitrocsoportot aminocsoporttá redukáljuk, majd hangya- 5 savval végzett ciklizálással kialakítjuk az oxazolgyűrűt. A vegyületet foszfor(V)-szulfiddal, majd metil-jodiddal reagáltatva aktiváljuk a 4-es helyzetet, ezt követően pedig a szintézis befejezéseképpen a 4-metil-tiocsoportot egy megfelelő aminnal helyettesítjük.
4. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 5. csoportjának előállítása {[5,4-g] izomerek}
Az [5,4-g/ izomerek előállításához az ismert 5klór-2,4-dinitro-benzamid klóratomját kálium-hidroxiddal reagáltatva hidroxicsoportra cseréljük, majd a 35 két nitrocsoportot katalitikus úton redukáljuk, és így a megfelelő diamino-hidroxi-benzamidot nyerjük. A vegyületet ortoformiát feleslegével reagáltatjuk, spontán gyűrűzárás útján kialakul az oxazol- és a pirimidinongyűrű, és így a kívánt triciklusos magot nyerjük. A 4oxocsoportot foszforil(V)-kloriddal vagy más alkalmas klórozószerrel aktiváljuk, majd a klóratomot a megfelelő aminnal helyettesítve a kívánt vegyületeket nyerjük.
5. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 6. csoportjának előállítása {[4,5-g] izomerek]
HU 222 572 Β1
A [4,5-g/ izomer előállításához a szakember számára ismert módon 7-klór-4-kinazolont nitrálunk a 6-os helyzetben. Az aktivált 7-halogénatomot ezt követően metiltio-csoporttal helyettesítjük, a metil-tio-étert a megfelelő merkaptoszármazékot eredményező körülmények között 5 hasítjuk, a nitrocsoportot nemkatalitikus módszerrel, például hidrogén-szulfid-ionnal vagy cink/ecetsav rendszerrel reagáltatva redukáljuk, majd ortoformiáttal végzett ciklizálással kialakítjuk a tiazolgyűrűt. A vegyületet foszfor(V)-szulfiddal, majd metil-jodiddal reagáltatva aktiváljuk a 4-es helyzetet, ezt követően pedig a szintézis befejezéseképpen a 4-metil-tio-csoportot egy megfelelő aminnal helyettesítjük.
6. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 6. csoportjának előállítása {[5,4-g] izomerek}
Az [5,4-g/ izomerek előállításához az ismert 5-klór2,4-dinitro-benzamid klóratomját nátrium-tioláttal (NaSH) reagáltatjuk, miközben a 4-es helyzetű nitrocsoport redukálódik, és így egy amino-nitro-benzamid- 35 diszulfid-származékot nyerünk. A vegyületet egy bórhidriddel reagáltatjuk, majd hangyasavas ciklizálással kialakítjuk a tiazolgyűrűt, és így a benzotiazolszármazékot kapjuk. A második nitrocsoportot redukáljuk, majd ortoformiátos gyűrűzárással a kívánt triciklusos pirimidinont nyerjük. A 4-oxocsoportot foszforil(V)-kloriddal vagy más alkalmas klórozószerrel aktiváljuk, majd a klóratomot a megfelelő aminnal helyettesítve a kívánt vegyületeket állítjuk elő.
7. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 7. csoportjának előállítása
HU 222 572 Bl
Az ezen a területen jártas szakember számára ismert módon 7-klór-4-kinazolont a 6-os helyzetben nitrálunk, majd a 7-es klóratomot ammóniával reagáltatjuk. Amennyiben 3//-alkil-szubsztituensre van szükségünk, az ammónia helyett egy megfelelő primer amint alkalma- 5 zunk. A Pearlman-katalizátorral végzett redukció után nyert 6,7-diamino-kinazolont hangyasavval reagáltatjuk, és a gyűrűzárás eredményeként az imidazolokinazolont kapjuk. A vegyületet foszfor(V)-szulfiddal, majd metiljodiddal reagáltatva aktiváljuk a 4-es helyzetet, ezt követően pedig a szintézis befejezéseképpen a 4-metil-tio-csoportot egy megfelelő aminnal helyettesítjük.
8. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 10. csoportjának előállítása {[4,3-g] izomerek}
2,4-Dimetil-anilint diazotálunk, majd a vegyületet benzopirazollá ciklizáljuk. Az így nyert vegyületet nitráljuk, majd krómsavval oxidáljuk, ezt követően pedig a nitrocsoportot Raney-nikkel-katalizátor alkalmazásával redukáljuk. Ennek eredményeként a megfelelő antranilsavszármazékot kapjuk. Ezt a származékot formamidinnel a megfelelő pirimidinonná ciklizáljuk, majd a szokásos módon aktiváljuk és szubsztituáljuk a vegyü35 let 4-es helyzetét.
9. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 10. csoportjának előállítása {[3,4-g] izomerek}
HU 222 572 Β1
2,5-Dimetil-acetanilidet nitrálunk, majd az acetilcsoportot elszappanosítjuk. Az ezt követően végzett diazotálás a kívánt benzopirazolt eredményezi, amit a következő lépésben a megfelelő benzoesavszármazékká oxidálunk. A nitrocsoportot palládium/szén katalizá- 5 tor alkalmazásával végzett katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, majd formamidin-acetáttal végzett gyűrűzárást hajtunk végre. A pirimidinont a szokásos módszerek valamelyikének alkalmazásával aktiváljuk, majd a 4-es helyzetbe bevezetünk egy alkalmas amint, és így a kívánt vegyületet állítjuk elő.
10. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 11. csoportjának előállítása {[4,5-g] izomerek}
A fentiekben a 7. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett eljárásnak megfelelően 6,7-diamino-kinazolint állítunk elő. Ezt a vegyületet diazotálva, majd ciklizálva a triazolokinazolont nyerjük, ezt követően pedig ennek a vegyületnek a karbonilcsoportját a korábbiakban ismertetetteknek megfelelően foszfor(V)-szulfiddal és metil-jodiddal aktiváljuk, majd a megfelelő amin35 nal végzett szubsztitúcióval a kívánt terméket nyerjük.
11. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 12. csoportjának előállítása (A és E jelentése nitrogénatom)
Cl ''NHo
1. HCONHs hno3/h2so4 nh3
HU 222 572 Β1
A fentiekben ismertetett eljárásnak megfelelően 6,7-diamino-kinazolint állítunk elő. Ezt a vegyületet
2,5-dihidroxi-l,4-dioxánnal reagáltatva pirazino-kinazolonná ciklizáljuk, ezt követően a karbonilcsoportot a korábbiakban ismertetetteknek megfelelően foszfor(V)-szulfiddal és metil-jodiddal aktiváljuk, majd a megfelelő aminnal végzett szubsztitúcióval a kívánt terméket nyerjük.
12. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 12. csoportjának előállítása (B és E jelentése nitrogénatom)
H2N
NH<1. cci3cho
NHgOH
2. H2SO4
HOOC.
h2°2,
NaOH' h2n
.COOH
1. HC(NH)NH2
2. POCl3
NH<-
1,3-Diamino-benzolt klorállal és hidroxil-aminnal reagáltatunk, majd az ezt követően tömény kénsavval 30 végrehajtott ciklizálás eredményeként a biszizatin típusú triciklusos vegyületet nyerjük. Ennek a vegyületnek a hidrogén-peroxidos oxidációja a megfelelő szimmetrikus diamino-dikarbonsavat eredményezi. Ezt a származékot formamidinnel kétszeresen ciklizáljuk, majd fősz- 35 foril(V)-kloriddal vagy más, ezzel ekvivalens klórozószerrel a megfelelő dikloriddá alakítjuk át. A kívánt aminnal monoszubsztitúciót hajtunk végre, ezt követően pedig a megmaradt klóratomot hidrogenolizáljuk, illetve egy alkalmas nukleofil reagenssel egy R5 szubsztituenssé alakítjuk át.
13. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 18. csoportjának előállítása {[4,5-f] izomerek}
l. hno3/h2so4
2. híg HC1
3. Pd/C/H2
1. HCOOH
2. P2SS
--->
3. Mel, bázis
4. Ar(CH2)nNH2
HU 222 572 Bl
A 6-acetamido-4-kinazolonnak a nitrálása az 5-nitroszármazékot eredményezi. Az amidot híg sósavoldattal hidrolizáljuk, majd Pearlman-katalizátorral redukciót végzünk, és így az 5,6-diamino-kinazolont nyerjük. Az imidazolgyűrűt hangyasavas reakcióval kiala- 5 kítva az alapgyűrűvázhoz jutunk. Ezt követően a karbonilcsoportot a korábbiakban ismertetetteknek megfelelően foszfor(V)-szulfiddal és metil-jodiddal aktiváljuk, majd a megfelelő aminnal végzett szubsztitúcióval a kívánt terméket nyerjük.
14. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 18. csoportjának előállítása {[4,5-h] izomerek}
1. Pd/C/H2
2. HCOOH ->
3- P2S5 4. Mel, bázis
Ar(CH2)nNH2 ->
A 7-klór-4-kinazolonnak az ezen a területen jártas szakember számára ismert módon történő nitrálása melléktermékként a 8-nitroszármazékot nyerjük. Ezt a vegyületet tisztítjuk, majd a klóratomot alacsony hőmér- 40 sékleten és nyomáson ammóniával helyettesítjük. Az így nyert 5-aminovegyületet ezt követően Pearlman-katalizátor (palládium-hidroxid/szén katalizátor) jelenlétében a 7,8-diamino-kinazolonná redukáljuk. Az imidazolgyűrűt hangyasavas reakcióval kialakítva az alapgyűrűvázhoz jutunk. Ezt követően a karbonilcsoportot a korábbiakban ismertetetteknek megfelelően foszfor(V)-szulfrddal és metil-jodiddal aktiváljuk, majd a megfelelő aminnal végzett szubsztitúcióval a kívánt terméket nyerjük.
15. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 23. csoportjának előállítása {[3,2-d] izomerek} ,CN
1. HSCH2COOEt
NEt3, DMSO, 100 ’C
2. HCONH2
NH
F
HU 222 572 Β1
2-Fluor-benzonitrilt vagy egy alkalmasan szubsztituált 2-fluor-benzonitril-származékot dipoláros aprotikus oldószerben etil-tioglikoláttal és bázissal reagáltatunk, és így egy etil-3-amino-benzotiofén-2-karboxilátot nyerünk. A vegyületet formamiddal a kívánt benzotieno- 5 pirimidinonná ciklizáljuk, majd a karbonilcsoportot szokásosan alkalmazott módszerek segítségével klóratommal helyettesítjük, és a klóratomot ezt követően egy megfelelő aminnal reagáltatva a kívánt vegyületet nyerjük, illetve olyan prekurzorokat nyerünk, amelyeket egyszerűen átalakíthatunk a kívánt végtermékké.
16. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 23. csoportjának előállítása {[3,2-d] izomerek}
A 15. reakcióvázlattal kapcsolatban ismertetett eljárásnak egy változata szerint egy alkalmasan szubsztituált fluor-benzolt a fluoratomhoz képest orio-helyzetben lítiálunk, majd a vegyületet karbonilezzük. Az így 35 nyert aldehidet oximképzéssel és dehidratálással egy alkalmas 2-fluor-benzonitril-származékká alakítjuk át. Alternatív módon eljárhatunk úgy is, hogy a kezdeti aniont karboxilezzük, majd a kapott savat egy amidszármazékon keresztül a kívánt nitrillé alakítjuk át. Ezt a vegyületet illesztjük be ezt követően a 15. reakcióvázlat szerinti reakciósorba azokban az esetekben, ahol olyan származékokra van szükség, amelyeket a 2-fluor-benzonitril szubsztitúciója útján nem lehet előállítani.
17. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 23. csoportjának előállítása {[3,2-d] izomerek}
s' hn U„Ar
HU 222 572 Bl
Kereskedelmi forgalomban megvásárolható 4,6-diklór-pirimidint 2-merkapto-bróm-benzollal monoszubsztituálunk, és így egy diaril-szulfid-származékot nyerünk. Ezt a vegyületet a pirimidingyűrű 5-ös helyzetében lítium-diizopropil-amiddal (LDA) lítiáljuk, majd 5 trimetil-ón-kloriddal reagáltatva egy halogén-sztannánvegyületet állítunk elő. Ezt a származékot intermolekuláris Stille-kapcsolással átalakítjuk a kívánt 4-klór-benzotieno[2,3-<//pirimidinné, amelyből a klóratom helyettesítésével állíthatjuk elő a kívánt végterméket.
18. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 25. csoportjának előállítása {[3’,2’:2,3][4,5-d] izomerek}
Br
1. BuLÍ Et2O
2. S8
3. BrCH2COOMe
OMe
Dietil-éteres közegben, alacsony hőmérsékleten halogén-fém-cserét hajtunk végre 3-bróm-tiofénen, majd a vegyületet kénnel, ezt követően pedig metil-bróm-ace- 35 tattal reagáltatva a metil-(3-tienil-tio)-acetátot állítjuk elő. jV-Metil-formanilid alkalmazásával végzett Vilsmeier-formilezéssel egy 2-formilcsoportot vezetünk be a tienilgyűrűbe, mégpedig anélkül, hogy a reakció közben aldolciklizálódást indukálnánk. Az aldehidet oximmá ala- 40 kítjuk, majd a vegyületet trietil-amin jelenlétében mezilkloriddal reagáltatjuk, és ezt követően dehidratáljuk. Ennek eredményeként a megfelelő nitrilt kapjuk, amit trietil-amin jelenlétében, dimetil-szulfoxidban 100 °C hőmérsékleten végzett melegítéssel metil-3-aminotieno[3,2-ó/tiofén-2-karboxiláttá ciklizálunk. Formamiddal vagy egy ezzel ekvivalens reagenssel végrehajtjuk a pirimidinongyurű kialakítását, ezt követően a 4-oxocsoportot aktiváljuk, majd szokásos módon helyettesítjük, és így a kívánt termékeket nyerjük.
19. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 25. csoportjának előállítása {[3’,2': 2,3][4,5-d] izomerek}
Br 1. LDA EtgO
2. Sg
3. 4,6-diklór-pirimidin
Cl .Br
1. LDA
->
2. Me3SnCl
3. Stille-kapcsolás
HU 222 572 Bl
3-Bróm-tiofént lítium-diizopropil-amiddal a 2-es helyzetben lítiálunk. Az aniont 1 ekvivalens kénnel, majd 1 ekvivalens 4,6-diklór-pirimidinnel reagáltatjuk, és így a tienil-tio-pirimidin-származékot nyeljük. A pirimidingyűrű 5-ös helyzetében lítium-diizopropil-amid- 5 dal szelektíven végzett lítiálás, majd sztannilezés után egy, a Stille-kapcsolás prekurzoraként alkalmazható vegyületet nyerünk. A kapcsolás után a 4-es helyzetű klóratomot a megfelelő aminnal reagáltatjuk, és így a kívánt terméket nyeljük.
20. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek28. csoportjának előállítása {[4’,5’:2,3] [4,5-d] izomerek}
Br
Bn
1. BuLi
->
2. DMF
3. H +
CHO
1. NHgOH
2. MzCl/NEtg
->
3. HSCHgCOOEt NaH, DMSO
N
I
Bn
N—
COOEt nh2 hconh2
NH
,A-Benzil-4,5-dibróm-imidazolt butil-lítiummal lítiálunk, majd Α,Α-dimetil-formamiddal formilezünk. A bróm-aldehid-származékot dimetil-szulfoxidban etiltioglikoláttal és bázissal reagáltatva a kívánt aminotienoimidazolt nyeljük. Ezt a vegyületet ezt követően formamiddal vagy egy ezzel ekvivalens reagenssel ismételten ciklizáljuk, majd a triciklusos pirimidinont a
4-es helyzetében klórozzuk. A 4-klórszármazékot ezt követően egy alkalmas aminnal reagáltatjuk, és így a kívánt terméket nyeljük.
21. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 30. csoportjának előállítása {[3,2-d] izomerek}
Egy alkalmasan szubsztituált antranilsavnitrilszármazékot metil-bróm-acetáttal A-alkilezünk, majd a reakcióterméket kálium-íerc-butoxiddal reagáltatva gyűrűzárást hajtunk végre. A pirrolgyűrű ily módon történő zárásával nyert metil-3-amino-indol-2-karboxilá- 60 tót formamiddal reagáltatjuk, és így kialakítjuk a pirimidinongyűrűt. Az oxocsoportot foszforil(V)-kloriddal klórszármazékká alakítjuk át, majd a klóratomot egy alkalmas aminnal reagáltatva a kívánt vegyületet állítjuk elő.
HU 222 572 Β1
22. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 30. csoportjának előállítása {[2,3-d] izomerek}
1. NCCH2COOMe KOtBu
->
2. RaNi/H2
1. hconh2
2. POC13
3. Ar(CH2)nNH2
Egy 2-fluor-nitro-benzol fluoratomját metil-cianoacetát és kálium-íerc-butoxid reakciójával nyert anionnal helyettesítjük. A nitrocsoportot enyhe körülmények között aminocsoporttá redukáljuk, miközben spontán gyűrűzáródással kialakul a pirrolgyűrű. Ennek eredményeként egy etil-2-amino-indol-3-karboxilátot nye- 25 rünk. Formamiddal végrehajtjuk a pirimidinongyűrű kialakítását, ezt követően a 4-oxocsoportot foszforil(V)kloriddal reagáltatva átalakítjuk a megfelelő klórszármazékká, majd a klóratomot egy megfelelő aminnal szokásos módon helyettesítjük, és így a kívánt terméket nyerjük.
23. reakcióvázlat: Az előnyös vegyületek 36. csoportjának előállítása {[3,2-d] izomerek}
2-Ciano-fenolt metil-bróm-aceáttal O-alkilezünk, majd az így nyert vegyületet egy erős bázissal reagáltatva etil-3-amino-benzofúrán-2-karboxilátot nyerünk. Formamiddal végrehajtjuk a pirimidinongyűrű kialakítását, ezt követően a 4-oxocsoportot Vilsmeier-reagenssel átalakítjuk a megfelelő klórszármazékká, majd a klóratomot egy megfelelő aminnal szokásos módon helyettesítjük, és így a kívánt terméket nyerjük.
Biológia
A találmány szerinti vegyületek a humán epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináznak, valamint az epidermális növekedésifaktor-receptorcsalád más tagjainak, köztük az Erb-B2, az Erb-B3 és az Erb-B4 receptorkináznak potens és szelektív inhibitorai; a vegyületek alkalmasak az emlősökben előforduló proliferatív betegségek kezelésében történő felhasználásra. Ezek az inhibitorok gátolják a mitogenezist a sejtekben azokban az esetekben, ahol a mitogenezist a receptorkinázok ezen családjának egy vagy több tagja irányítja. Normális sejtek esetén erre akkor lehet szükség, ha a mitogenezis megakadályozása a kívánatos, például azokban a sejtekben, ahol ennek a kinázcsaládnak a túlzott expressziója vagy mutációja okoz transzformációt, például a gyógyíthatatlan mellrák esetén, ahol az EGFR, az Erb-B2 és az Erb-B3 túlzott expressziója vagy az Erb-B2-nek a NEU onkoproteinné történő mutációja a celluláris transzformációnak az egyik leglényegesebb tényezője. Mivel az előnyös vegyületek nem túlzottan citotoxikusak és az epidermális növekedésifaktor-receptor-kináz-családdal szembeni nagy specifításuk következtében nem mutatnak potens
HU 222 572 Bl növekedésgátló tulajdonságokat, a vegyületek sokkal tisztább toxicitási profillal rendelkeznek, mint a legtöbb rákellenes és antiproliferatív hatóanyag. A vegyületeknek a jelenleg alkalmazott rákellenes hatóanyagokétól nagymértékben eltérő hatásmódjuk lehetőséget nyújt arra, hogy a vegyületeket több hatóanyaggal végzett gyógyászati kezelésekben alkalmazzuk, ahol a jelenleg hozzáférhető hatóanyagokkal szinergetikus hatás várható.
A találmány szerinti vegyületek nagy affinitással kötődnek a kináz adenozin-trifoszfát (ATP) kötőhelyén, így az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz nagyon hatásos, reverzibilis inhibitorai. Ezek a vegyületek az enzim tirozin-kináz-aktivitása szempontjából igen jelentős, 10 mikrontól és 50 mikrontól közötti IC50-értékekkel rendelkeznek; ezeket az értékeket egy olyan kísérlet során nyertük, amelyben egy ismert epidermális növekedésifaktor-receptor foszforilációs szubsztrát, a PLC-gammal protein foszforilációs helyéről származó peptid foszforilációját vizsgáltuk. Az adatokat az 1. táblázatban mutatjuk be. Megjegyezzük, hogy ahol másra nem utalunk, a %-os értékek tömegszázalékot jelentenek.
Biológiai adatok Anyagok és módszerek
Az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz tisztítása
A humán epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kinázt az alábbi módszerrel epidermális növekedésifaktor-receptort túlexpresszáló, A431 humán epidermoid karcinómasejtekből izoláltuk. A sejteket forgóhengerekben és olyan, 50% Dulbecco’s Modified Eagle és 50% HAM F-12 (Gibco) tápközegben tenyésztettük, amely 10% magzati borjúszérumot tartalmazott. Kétszeres mennyiségű pufferben hozzávetőleg 109 sejtet lizáltunk; az alkalmazott puffer a következőket tartalmazta: 20 mM 2-[4-(2-hidroxi-etil)-l-piperazinilj-etánszulfonsav (HEPES) (pH 7,4), 5 mM etilénglikol-bisz(2-amino-etil)-éter-X7V,A’,A’-tetraecetsav, 1% Triton X-100, 10% glicerin, 0,1 mM nátrium-ortovanadát, 5 mM nátrium-fluorid, 4 mM pirofoszfát, 4 mM benzamid, 1 mM ditiotreit, 80 pg/ml aprotinin, 40 pg/ml leupeptin és 1 mM fenil-metánszulfonil-fluorid. Tíz percen keresztül 25 000 χ g érték mellett végzett centrifugálás után a felülúszót 2 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten 10 ml olyan búzacsíra agglutinin Sepharose-zal ekvilibráltuk, amelyet előzetesen ekvilibrációs pufferrel ekvilibráltunk (az ekvilibrációs puffer a következőket tartalmazta : 50 mM HEPES, 10% glicerin, 0,1% Triton X-100 és 150 mM nátrium-klorid, pH 7,5). A szennyező proteineket az ekvilibrációs pufferrel készített 1 M nátrium-klorid-oldattal lemostuk a gyantáról, ezt követően az enzimet az ekvilibrációs pufferrel készített 0,5 M TV-acetil-l-D-glükózamin-oldattal, majd 1 mM karbamidoldattal eluáltuk. Az enzimet 0,1 mg/ml epidermális növekedésifaktorkoncentrációval eluáltuk. A Coomassie blue festéses poliakrilamid-gélelektroforézis alapján a receptor homogénnek tűnt.
Az IC5n-értékek meghatározása
Az IC50-értékek meghatározása érdekében végzett enzimvizsgálatokat 0,1 ml össztérfogatban hajtottuk végre; ez a mennyiség a következőket tartalmazta: 25 mM HEPES (pH 7,4), 5 mM magnézium-klorid, 2 mM mangán(II)-klorid, 50 μΜ nátrium-vanadát,
5-10 ng epidermális növekedésifaktor-receptor tirozinkináz, 200 μΜ szubsztrátpeptid {Ac-Lys-His-Lys-LysLeu-Ala-Glu-Gly-Ser-Ala-Tyr472-Glu-Glu-Val-NH2; a Tyr472 a PLC (foszfolipázC)-gamma 1-ben lévő, az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz által foszforilált négy tirozin egyike [Wahl, Μ. I., Nishibe, S., Kim, J. W., Kim, H., Rhee, S. G., Carpenter, G., J. Bioi. Chem., 265, 3944-3948 (1990)); az ezt a helyet körülvevő enzimszekvenciából származó peptidek az enzim kiváló szubsztrátjai}, 1 pCi [32P]ATP-t tartalmazó 10 μΜ ATP. Az inkubálást 10 percen keresztül szobahőmérsékleten végeztük. A reakciót 2 ml 75 mM foszforsav hozzáadásával leállítottuk, majd a peptid megkötése érdekében a keveréket 2,5 cm-es foszfocellulóz szűrőn juttattuk keresztül. A szűrőt 75 mM foszforsavval ötször mostuk, majd 5 ml szcintillációs folyadékkal (Ready gél Beckman) együtt egy ampullába helyeztük.
7. táblázat
Az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz gátlása
A pclda száma EGFRIC50
1. <100pM
2. 21 nM
3. 760 pM
1 4· 44 nM
1 5· 75 pM
6. 6pM
1 7· 4,1 nM
I 8- 30 pM
9. -10 pM
I 10. 1,7 nM
11. 272 nM
12. 29 nM
13. 191 nM
14. 538 nM
15. 1,8 nM
16. 12,3 nM
17. 270 pM
18. 10 nM
1 i9· 40 nM
20. 1,3 μΜ
21. 732 nM
[ 22. 2,11 μΜ
HU 222 572 Bl
1. táblázat (folytatás)
A példa száma EGFRIC50
23. 460 nM
24. 419 nM
I 25· 72 nM
I 26. 132 nM
| 27. 264 nM
I 28. 31 nM
29. 732 nM
30. 4,1 μΜ
31. 220 nM
32. 160 nM
33. 4,3 μΜ
34. 740 nM
Sejtek
Swiss 3T3 egérfibroblasztokat, A431 humán epidermoid karcinómasejteket, MCF-7 sejteket (Michigan Cancer Foundation humán emlókarcinóma-sejtek), SK-MB-231 és MDA-MB-468 sejteket (humán emlőkarcinóma-sejtek) szereztünk be a következő helyről: American Type Culture Collection, Rockville, Maryland, Amerikai Egyesült Államok. A sejteket 10% magzati borjúszérumot tartalmazó 50:50 arányú DMEM (Dulbecco’s modified eagle medium)/F12 (Gibco/BRL) közegben monorétegek formájában tartottuk fenn. Kondicionált médium előállítása érdekében MDA-MB-231 sejteket egy 850 cm2-es forgóhengerben konfluenssé válásig tenyésztettünk, majd a közeget 50 ml szérummentes médiummal helyettesítettük. Három nappal később a kondicionált médiumot eltávolítottuk, részletekben lefagyasztottuk, majd heregulinforrásként az Erb-B2, az Erb-B3 és az Erb-B4 stimulálására használtuk.
Antitestek
A foszfotirozinon létrehozott monoklonális antitesteket a következő helyről szereztük be: Upstate Biotechnology, Inc., Laké Piacid, New York, Amerikai Egyesült Államok. Az anti-EGF receptorantitestek beszerzési helye a következő volt: Oncogene Science, Uniondale, New York, Amerikai Egyesült Államok.
Immunprecipitáció és Western Biot (fehérjekimutatás)
A sejteket 100 mm-es Petri-csészékben (Corning) 100%-os konfluenciáig növesztettük. A sejteket 5 percen keresztül 20 ng/ml EGF-fel (epidermális növekedési faktorral), PDGF-fel (thrombocytaeredetű növekedési faktorral) vagy bFGF-fel (alap fibroblaszt növekedési faktorral) vagy pedig 1 ml MDA-MB-231 sejtekről nyert kondicionált médiummal kezeltük, majd a médiumot eltávolítottuk, majd a monoréteget átkapartuk 1 ml jéghideg lizispufferbe [50 mM HEPES (pH 7,4), 150 mM nátrium-klorid, 10% glicerin, 1% Tritin X-100, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 10 mM nátriumpirofoszfát, 30 mM p-nitro-fenil-foszfát, 1 mM ortovanadát, 50 mM nátrium-fluorid, 1 mM fenil-metánszulfonil-fluorid, 10 pg/ml aprotinin és 10 pg/ml leupeptin]. A lizátumot egy mikro fugacsőbe (a mikrofuga olyan, kisméretű centrifuga, amely 1-2 ml-es centrifugacsöveket fogad be) helyeztük, majd 15 percen keresztül jégen hagytuk ülepedni, ezt követően pedig 10 000 xg mellett 5 percen keresztül centrifugáltuk. A felülúszót egy tiszta mikrofugacsőbe helyeztük, majd a kiválasztott mintákhoz hozzáadtunk 5 pg antitestet. A csöveket 2 órán keresztül 4 °C hőmérsékleten forgattuk, ezt követően hozzáadtunk 25 μΐ protein A Sepharose-t, majd a forgatást legalább további két órán át folytattuk. A protein A Sepharose-t öt alkalommal mostuk [mosófolyadék: 50 mM HEPES (pH 7,5), 150 mM nátrium-klorid, 10% glicerin és 0,02% nátrium-azid]. A precipitátumokat 30 pl Laemmli-pufferrel [Laemmli, Natúré, 727, 680-685 (1970)] felszuszpendáltuk, 5 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a felülúszó előállítása érdekében centrifugáltuk. Teljes sejtextraktumokat állítottunk elő oly módon, hogy a hatlyukú lemezek lyukaiban növesztett sejteket átkapartuk 0,2 ml forró Laemmli-pufferbe. Az extraktumot mikrofugacsőbe helyeztük, majd 5 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Az immunprecipitációból nyert felülúszó teljes mennyiségét vagy a teljes sejtextraktum 35 μΐ-nyi mennyiségét egy 4-20%-os poliakrilamidgélre vittük, majd Laemmli módszere [Laemmli, Natúré, 727, 680- 685 (1970)] szerint elektroforézist hajtottunk végre. A gélben lévő proteineket elektroforetikus úton a nitro-cellulózhoz juttattuk, és a membránt egyszer mostuk [10 mM Tris-puffer (pH 7,2), 150 mM nátrium-klorid, 0,01% azid (TNA)], majd egy éjszakán át 5% bovin-szérumalbumint és 1% ovalbumint tartalmazó TNA-ban (blokkolópufferben) blokkoltuk. A membránt a primer antitesttel (1 pg/ml blokkolópuffer) 2 órán keresztül átitattuk, majd két alkalommal egymást követően TNA-val, 0,05% Tween-20-at és 0,05% Nonidet Ρ-40-et (kereskedelmi forgalomban kapható detergens) tartalmazó TNAval, végül ismét TNA-val mostuk. A membránokat ezt követően 2 órán keresztül 0,1 pCi/ml [125I]-protein A-t tartalmazó blokkolópufferben inkubáltuk, majd a fentieknek megfelelően ismételten mostuk. Miután a foltok megszáradtak, a membránokat filmkazettába töltöttük, majd 1-7 napon keresztül X-AR röntgensugárfilmre exponáltuk. A protein A egy olyan, bakteriális protein, amely specifikusan kötődik bizonyos IgG altípusokhoz, és így jól alkalmazható antitest-antigén komplexek kötésére és izolálására.
A növekedésgátlás vizsgálata x1ο4 sejtet 24 lyukú (1,7x1,6 cm, lapos fenekű) lemezeken a hatóanyagot különböző koncentrációkban tartalmazó vagy hatóanyagot nem tartalmazó 2 ml médiumba oltottuk. A lemezeket nedvesített, 5% széndioxidot tartalmazó levegőatmoszférában 3 napon keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. A sejtnövekedést Coulter Model AM elektronikus sejtszámláló (Coulter Electronics, Inc., Hialeah, Florida, Amerikai Egyesült Államok) alkalmazásával végzett sejtszámlálással határoztuk meg.
HU 222 572 Β1
Az EGF-indukált autofoszforiláció gátlása a 431 epidermoid karcinómasejtekben és a kondicionált médium által indukált autofoszforiláció gátlása SK-BR-3 emlőtumorsejtekben a találmány szerinti vegyületek alkalmazása esetén
Λ példa száma EGFR1C5O nM A431IC50 nM SK-BR-3 IC50 nM
1. <0,1 17 -
6. 0,008 46 55
8. 0,03 26 10
10. 1,7 31 -700
15. 1,8 170 -
17. 0,27 86 23
19. 40 - -1500
25. 72 93 1000
28. 31 630 10
29. 732 109 1100
A mellékelt ábrák között bemutatott, a kísérleti részben ismertetettek szerint kifejlesztett gélek azt igazolják, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásosan blokkolnak bizonyos EGF-stimulált, mitogénjelző eseményeket a teljes sejtben. A gélek bal oldalán feltüntetett számok a kilodalton egységekben megadott molekulatömeg-standardok helyzetét jelzik. A kontrollként jelzett sáv a növekedési szignál EGF-stimuláció nélküli expressziójának nagyságát mutatja, míg az EGF (vagy PDGF vagy b-FGF) jelzésű sáv esetén a növekedési faktor által stimulált szignál nagysága látható. A további sávok az adott hatóanyag meghatározott mennyiségeinek a növekedési faktor által stimulált aktivitásra gyakorolt hatását mutatják be; megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek az epidermális növekedésifaktor-receptor tirozin-kináz-aktivitást gátló képességük révén jelentős hatást fejtenek ki a teljes sejtekben.
(Lásd továbbá az 1-8. ábrán látható eredményeket.)
A tirozin-kináz-inhibitorok antiproliferatív jellemzői [IC50 (nM)]
6. példa 17. példa
B104-1-1 3 200 2 900
SK-BR-3 200 1800
MDA-468 20 000 1 800
B104-1-1: neu onkogénnel transzfektált NIH-3T3 egérfibroblasztok [Stem et al., Science, 234, 321-324(1987)]
SK-BR-3: Erb-B2-t és Erb-B3-at túlexpresszáló humán emlőkarcinóma
MDA-468: epidermális növekedésifaktor-receptort túlexpresszáló humán emlőkarcinóma
Lágy agar klonogén vizsgálatok
A sejtek monorétegeit 1-3 napon keresztül kezeltük a megfelelő vegyülettel, majd felmelegített, szérummentes médiummal hatóanyagmentesre mostuk a rétegeket.
A sejteket tripszinizáltuk, majd 10 000/ml koncentrációban 10% magzati borjúszérumot és 0,4% agarózt tartalmazó DMEM/F12 médiumba oltottuk (a médium hatóanyagot nem tartalmazott). Ennek az oldatnak egy millilitemyi mennyiségét 0,8% agarózt tartalmazó ugyanilyen médium fenékrétegére helyeztük egy 35 mm-es Petri-csészében, majd nedvesített, 5% szén-dioxidot tartalmazó levegőatmoszférában 3 napon keresztül 37 °C hőmérsékleten inkubáltuk. Három hét elteltével a telepeket egy mennyiségi meghatározásra szolgáló képelemző alkalmazásával megszámláltuk (lásd a 9. ábrát).
Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a jelen leírásban ismertetett vegyületeket - a vegyületek aktivitásának fokozása érdekében - más komponensekkel kombinálva is felhasználhatjuk. Az ilyen további komponensek antineoplasztikus anyagok, amilyen például a doxorubicin, a taxol, a ciszplatin stb.
Azt találtuk, hogy a jelen leírásban ismertetett vegyületek mind az Erb-B2, mind pedig az Erb-B4 receptort gátolják, és így - előnyösen a fentiekben említett antineoplasztikus szerekkel kombinálva - szignifikáns mértékben fokozott klinikai aktivitással rendelkeznek [lásd például: J. Basaiga et al., „Antitumor Effects of Doxorubicin in Combination With Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies”, JNCI, 85, 1327 (1993); valamint Z. Fan et al., „Antitumor Effect of Anti-Epidermal Growth Factor Receptor Monoclonal Antibodies Plus Cis Diamminedichloroplatinum on Weíl Established A431 Cell Xenografts”, Cancer Rés., 53, 4637 (1993)].
Kémiai kísérletek
Az alábbiakban az előnyös, találmány szerinti megoldásokat ismertetjük; amennyiben másképpen nem jelezzük, valamennyi hőmérsékleti értéket Celsius-fok (°C) egységben adjuk meg, valamint a részek és százalékok tömegrészeket, illetve tömegszázalékokat jelentenek.
1. példa
4-(3-Bróm-anilino)-benzo[g]kinazolin-hidroklorid
3H-Benzo[g]kinazol-4-on
3,74 g (20 mmol) 3-amino-2-naftoesav és ΛζΑ-dimetil-formamid keverékét nitrogénatmoszféra alatt előbb 30 percen keresztül 135 °C hőmérsékleten, majd 2 órán át 175 °C-on kevertettük. A reakciókeveréket erőteljes keverés közben jeget tartalmazó 50 ml 0,2 M vizes nátrium-hidroxid-oldatra öntöttük, majd a szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, kétszer 25 ml vízzel mostuk, majd vákuumkemencében 60 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként halvány khakiszínű, szilárd anyag formájában és 3,49 g mennyiségben (89%-os kitermeléssel) nyertük a 3H-benzo/g/kinazol-4-ont.
HU 222 572 Β1 •H-NMR (DMSO): δ 12,08 (széles s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,21 (d, J=7 Hz, 1H), 8,10 (d, J=7 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (pentettek látszólagos dublettje, Jd=1,3 Hz, Jp=6,7 Hz, 2H).
4-Klór-benzo[g] kinazolin
3,49 g (18 mmol) 3//-benzo/g/kinazol-4-on és 40 ml foszforil(V)-klorid (POC13) szuszpenzióját nitrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az illékony anyagokat vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot megosztottuk 200 ml kloroform és 50 ml 1 M vizes dinátrium-hidrogén-foszfátoldat között. A szerves fázist 50 grammos szilikagél oszlopra vittük, majd az oszlopot 500 ml 20:80 térfogatarányú etil-acetát/kloroform oldószereleggyel eluáltuk. Az egyesített frakciókat csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így narancssárga, szilárd anyag formájában és 1,20 g mennyiségben (31%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-benzo/g/kinazolint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,04 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,20-8,09 (m, 2H), 7,75-7,60 (m, 2H).
4- (3 -Bróm-an ilino)-benzo[g] kínozol in-hidroklorid
214 mg (1,0 mmol) 4-klór-benzo/g/kinazolin, 213 mg (1,25 mmol) 3-bróm-anilin, 202 mg (2,0 mmol) trietil-amin és 5 ml metoxi-etanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 6 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten melegítettük. Az illékony anyagokat csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a visszamaradt szilárd anyagot metanol alatt eldörzsöltük. A szilárd anyagot etanol és 0,05 M sósavoldat 1:4 térfogatarányú keverékének 50 milliliteréből 0 °C hőmérsékleten átkristályosítottuk (az átkristályosítás során az oldatot celiten szűrtük át). Ennek eredményeként sárgászöld szilárd anyag formájában és 71 mg mennyiségben (18%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-benzo[g/kinazolin-hidrokloridot.
•H-NMR (DMSO): δ 14,0 (széles s, 1H), 9,65 (s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,24 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,18 (enyhén széles s, 1H), 7,9-7,82 (m, 2H), 7,78 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8 Hz, 1H), 7,51 (t, J=8 Hz, 1H).
2. példa
4-[(R)-(l-Fenil-etil)-amino]-benzo[g]kinazolin-hidroklorid
107 mg (0,5 mmol) 4-klór-benzo/g/kinazolin, 72 mg (0,6 mmol) (R)-(l-fenil-etil)-amin, 202 mg (2,0 mmol) trietil-amin és 2 ml metoxi-etanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 90 percen keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. Lehűtés után a reakciókeveréket meghígítottuk 10 ml kloroformmal, majd a keveréket 15 ml 0,2 M sósavoldattal összeráztuk. A sűrű, sárga csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrtük, 5 ml vízzel mostuk, majd vákuum alatt 60 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 122 mg mennyiségben (64%-os kitermeléssel) nyertük a 4-/(7?)-(l-fenil-etil)amino]-benzo/g/kinazolin-hidroklorid-hidrátot.
•H-NMR (DMSO): δ 14,75 (széles s, 1H), 10,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,18 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,82 (t, J=7,6 Hz, 1H),
7,74 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,39 (t, J=7,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J=7,4 Hz, 1H), 5,92 (pentett, J=7,2 Hz, 1H), 1,76 (d, J=7,2 Hz, 3H).
3. példa
4-(3-Bróm-anilino)-pirrolo[3,2-g]kinazolin N-{5-[E,2-(Dimetil-amino)-etenil]-2,4-dinitro-benzoil}-N,N’-dimetil-formamidin
2,25 g (10 mmol) 5-metil-2,4-dinitro-benzamid [Blatt, A. H„ J. Org. Chem., 25, 2030 (1960)] 10 ml AN-dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadtunk 6,2 ml (30 ml) Bredereck-reagenst //erc-butoxibisz(dimetil-amino)-metán]. A reakciókeveréket 2 órán keresztül 55 °C hőmérsékleten kevertettük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt lepároltuk, majd a maradékot vízben szuszpendáltuk. A csapadékot szűrtük, majd vízzel és dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeként 2,76 g mennyiségben (84%-os kitermeléssel) nyertük az N-{5-[E,2-(dimetil-amino)-etenil]-2,4-dinitro-benzoil} -ΛζΑ-dimetil-formamidint.
•H-NMR (DMSO): δ 8,55 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,04 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 5,95 (d, J=13,0 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,00 (m, 9H). 4-Oxo-3H-pirrolo-kinazolin
600 mg (1,79 mmol) N-{5-[E,2-(dimetil-amino)-etenil]-2,4-dinitro-benzoil} -N ’, N ’-dimetil-formamidin, 200 mg Raney-nikkel-katalizátor és 25 ml 25:75 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol oldószerelegy keverékét lengőautoklávban 10,35 MPa (1500 psi) nyomás alatt, szobahőmérsékleten 22 órán keresztül hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtük, majd a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A nyersterméket izopropilalkohol alatt eldörzsöltük, szűrtük, majd izopropil-alkohollal és dietil-éterrel mostuk, ezt követően pedig vákuumkemencében 40 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként csillogó vörös, szilárd anyag formájában és 190 mg mennyiségben (58%-os kitermeléssel) nyertük a 4-oxo-3//-pirrolo-kinazolint.
•H-NMR (DMSO): δ 11,8 (széles s, 1H), 11,6 (széles s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,95 (s, J=3,l Hz, 1H), 7,73 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,58 (d, J=3,4 Hz, 1H). 4-(3-Bróm-anilino)-pirrolo[3,2-g]kinazolin
100 mg (0,54 mmol) 4-oxo-37/-pirrolo-kinazolin és 5 ml foszforil(V)-klorid (POC13) szuszpenzióját nitrogénatmoszféra alatt 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az így nyert sötétvörös oldatot szobahőmérsékletre hűtöttük, majd kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháltuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk és betöményítettük. A maradékként 30 mg mennyiségben nyert vörös, szilárd anyagot további tisztítás nélkül 2 ml olyan 2-propanolban szuszpendáltuk, amely 0,1 ml (0,8 mmol) zn-bróm-anilint tartalmazott. Ezt követően a reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A kapott csillogó sárga csapadékot kiszűrtük, majd vízzel és dietil-éterrel mostuk. Ennek eredményeként 15 mg mennyiségben (8%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-pirrolo[3,2-g/kinazolint.
•H-NMR (DMSO): δ 11,7 (széles s, 1H), 10,5 (széles s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,73 (széles s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,80 (m, 3H), 7,35 (s, 2H), 6,77 (s, 1H).
HU 222 572 Β1
4. példa
4- (3-Bróm-anilino)-tiazolo[5,4-g}kinazolin
5,5’-Ditio-bisz(4-amino-2-nitro-benzamid)
5,00 g (0,020 mmol) 5-klór-2,4-dinitro-benzamid 200 ml 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol oldószereleggyel készített oldatához keverés közben mindaddig vizes-metanolos nátrium-tiolát-oldatot (NaSH) csepegtettünk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás elemzés szerint további reakció már nem történt (a vizes-metanolos nátrium-tiolát-oldat előállítását lásd: Vogel, Elementary Practical Organic Chemistry, Part 1). Az oldatot ezt követően meghígítottuk vízzel, majd metilén-dikloriddal mostuk. A vizes részletet tömény sósavval megsavanyítottuk, etil-acetáttal extraháltuk, majd a szerves extraktumot feldolgoztuk. Az így nyert olajos szilárd anyagot metanollal 3 órán keresztül erőteljesen kevertettük. A kapott csapadékot kiszűrtük, és ennek eredményeként cserszínű por formájában és
3,11 g mennyiségben (64%-os kitermeléssel) nyertük az 5,5’-ditio-bisz(4-amino-2-nitro-benzamid)-ot.
•H-NMR (DMSO): δ 8,88 (széles s, 1H), 8,33 (széles s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 3,6-3,3 (széles s, 2H).
5- Nitro-benzotiazol-6-karboxamid
3,00 g (7,13 mmol) 5,5’-ditio-bisz(4-amino-2-nitro-benzamid) 60 ml metanollal készített, erőteljesen kevert szuszpenziójához hozzáadtunk 0,50 g (0,013 mmol) nátrium-[tetrahidrido-borát](l-)-et. Tíz perc elteltével az oldatot tömény sósavval megsavanyítottuk, majd etilacetáttal extraháltuk és gyorsan feldolgoztuk. Ennek eredményeként instabil, szilárd anyag formájában a 4amino-5-merkapto-2-nitro-benzamidot nyertük, amit azonnal felhasználtunk. A nyersanyagot 50 ml hangyasavban, a keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett enyhén forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 1:19 térfogatarányú oldószerelegy alatt eldörzsöltük, és az el nem reagált diszulfidot kiszűrtük (1,41 g). A szűrletet betöményítettük, majd szilikagélen kromatografáltuk. Eluensként előbb 4:1 térfogatarányú etil-acetát/petroléter oldószerelegyet alkalmaztunk, majd az előfrakciók után a terméket etil-acetáttal eluáltuk. Ennek eredményeként sárga por formájában és 1,31 g mennyiségben (41%-os kitermeléssel) nyertük az 5-nitro-benzotiazol-6-karboxamidot.
•H-NMR (DMSO): δ 9,70 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,25 (széles s, 1H), 7,78 (széles s, 1H). Tiazolo[5,4-g]kinazol-4(3H)-on
0,30 g (1,34 mmol) 5-nitro-benzotiazol-6-karboxamid 25 ml 1:1 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószereleggyel készített oldatát 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében egy órán keresztül 413,7 kPa (60 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Az így nyert 5-amino-benzotiazol-6-karboxamidot azonnal feloldottuk 30 ml etil-ortoformiátban, majd a keveréket 18 órán keresztül visszafolyatás mellett enyhén forraltuk. A lehűtött oldathoz azonos mennyiségű petrolétert adtunk, majd a csapadékot kiszűrtük. Ennek eredményeként cserszínű por formájában és 0,17 g mennyiségben (57%-os kitermeléssel) nyertük a tiazolo[5,4-g/kinazol-4(37/)-ont.
•H-NMR (DMSO): δ 12,30 (széles s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (s, 1H). 4-(3-Bróm-anilino)-tiazolo[5,4-g]kinazolin
0,25 g (1,23 mmol) tiazolo[5,4-g/kinazol-4(377)-on és 20 ml foszforil(V)-klorid szuszpenzióját 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot megosztottuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között, majd a szerves fázist feldolgoztuk. Ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,21 g (0,95 mmol) mennyiségben a 4-klór-tiazolo[4,5-g/kinazolint nyertük, amit azonnal felhasználtunk. A nyerstermék, 0,21 ml (1,90 mmol) 3-bróm-anilin, valamint 20 ml, nyomnyi mennyiségű tömény sósavat tartalmazó, 1:1 térfogatarányú tetrahidrofurán/2-propanol oldószerelegy keverékét 45 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát alatt eldörzsöltük, majd megosztottuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk. Ennek eredményeként 0,19 g mennyiségben (49%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-tiazolo[5,4-g/kinazolint.
•H-NMR (DMSO): δ 10,05 (széles s, 1H), 9,74 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,31 (széles s, 1H), 7,96 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,39 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,33 (d, J=7,7 Hz, 1H).
5. példa
4-(3-Bróm-anilino)-oxazolo[5,4-g]kinazolin
2,4-Dinitro-5-hidroxi-benzamid
5,50 g (0,022 mmol) 5-klór-2,4-dinitro-benzamid 120 ml 1:1 térfogatarányú p-dioxán/metanol oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 20 ml 6 M vizes kálium-hidroxid-oldatot, majd a reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a keveréket tömény sósavval megsavanyítottuk, majd vízzel meghígítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szokásos feldolgozást követően sárga, kocka alakú, szilárd anyag formájában és 4,91 g mennyiségben (98%-os kitermeléssel) nyertük a 2,4-dinitro-5-hidroxi-benzamidot.
•H-NMR (DMSO): δ 8,64 (s, 1H), 8,16 (széles s, 1H), 7,81 (széles s, 1H), 7,13 (s, 1H), 5,80 (széles s, 1H).
4-Oxo-3H-oxazolo[5,4-g]kinazolin
4,00 g (0,018 mmol) 2,4-dinitro-5-hidroxi-benzamid 50 ml 1:1 térfogatarányú metanol/etil-acetát oldószereleggyel készített oldatát 5 tömeg%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 3 órán keresztül 413,7 kPa (60 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. Az így nyert 2,4-diamino-5-hidroxi-benzamidot azonnal felhasználtuk, amelynek során hozzáadtunk 50 ml hangyasavat, majd a kapott oldatot 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsölve cserszínű por formájában és 3,27 g mennyiségben (97%-os kitermeléssel) a nyers 4-oxo37/-oxazolo[5,4-g/kinazolint nyertük, amit azonnal felhasználtunk.
HU 222 572 Β1
4-Klór-oxazolo[5,4-g]kinazolin
0,98 g (5,28 mmol) 4-oxo-3//-oxazolo[5,4-g/kinazolin és 30 ml foszforil(V)-klorid szuszpenzióját erőteljes keverés közben 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket szárazra pároltuk, majd a maradékot megosztottuk etil-acetát és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között. A szerves fázis szokásos feldolgozása után sárga, szilárd anyag formájában és 0,24 g mennyiségben (22%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-oxazolo[5,4-g/kinazolint, amit azonnal felhasználtunk.
4-(3-Bróm-anilino)-oxazolo[5,4-g]kinazolin
0,24 g (1,16 mmol) 4-klór-oxazolo[5,4-g/kinazolin,
0,25 ml (2,33 mmol) 3-bróm-anilin, valamint 40 ml, nyomnyi mennyiségű tömény sósavat tartalmazó, 1:1 térfogatarányú tetrahidrofürán/2-propanol oldószerelegy keverékét 15 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk. A maradékot etil-acetát alatt eldörzsöltük, majd megosztottuk telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és etil-acetát között. A szerves fázist szokásos módon feldolgoztuk. Ennek eredményeként 0,18 g mennyiségben (33%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-oxazolo[5,4-g/kinazolint. Metanolból végzett átkristályosítás után az anyag bomlás közbeni olvadáspontja 232 °C.
6. példa
4-(3-Bróm-anilino)-imidazolo[4,5-g]kinazolin
0,5 g (1,6 mmol) 4-(metil-tio)-6//-imidazo[4,5g/kinazolin [Leonard, N. J., Morrice, A. G., Sprecker, M. A., J. Org. Chem., 40, 356-363 (1975)], 0,35 g (2,0 mmol) 3-bróm-anilin, 0,4 g (1,9 mmol) 3-brómanilin-hidroklorid és 200 ml izopropil-alkohol keverékét egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az így képződött csapadékot kiszűrtük. Ennek eredményeként 0,63 g mennyiségben (72%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-imidazolo[4,5g/kinazolin-hidrokloridot.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,93 (széles s, 1H), 9,01 (s, 1H), 8,66 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,39 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,31 (széles d, J=8,0 Hz, 1H).
7. példa
4-(3-Bróm-anilino)-triazolo[4,5-g]kinazolin-hidroklorid
4-Oxo-3H-triazolo[4,5-g]kinazolin
910 mg (5,7 mmol) 6,7-diamino-4-oxo-3//-kinazolin [Leonard, N. J., Morrice, A. G., Sprecker, M. A., J. Org. Chem., 40, 356-363 (1975)] 250 ml 0,1 M sósavoldattal készített oldatát lehűtöttük 10 °C alatti hőmérsékletre, majd körülbelül 2 perc alatt hozzáadtuk
0,41 g (6 mmol) nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát. Tizenöt perc elteltével az oldatot 0,1 M káliumhidroxid-oldat hozzáadásával semlegesítettük, és az így képződött csapadékot kiszűrtük. Ennek eredményeként 1,01 g mennyiségben (94%-os kitermeléssel) nyertük a 4-oxo-3//-triazolo[4,5-g/kinazolint.
Ή-NMR (DMSO): δ 12,22 (m, 2H), 8,76 (s, 1H),
8,12 (s, 1H), 8,07 (s, 1H).
4- Tioxo-3H-triazolo[4,5-g]kinazolin
0,56 g (3 mmol) 4-oxo-37í-triazolo[4,5-g/kinazolin, 1,3 g (6 mmol) foszfor(V)-szulfid és 20 ml piridin keverékét 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékhoz hozzáadtunk 30 ml forró vizet. Ennek eredményeként egy sárga, szilárd anyag vált ki, amit kiszűrtünk, majd feloldottunk 0,1 M kálium-hidroxid-oldatban. Az oldhatatlan maradékot kiszűrtük, majd a tiszta sárga oldatot híg, vizes sósavoldattal semlegesítettük. Ily módon 0,26 g mennyiségben (43%-os kitermeléssel) nyertük a 4-tioxo-37/-triazolo[4,5-g/kinazolint.
•Η-NMR (DMSO): δ 9,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H),
8,14 (s, 1H).
4-(Metil-tio)-triazolo[4,5-g]kinazolin
0,203 g (1 mmol) 4-tioxo-3//-triazolo[4,5g/kinazolin és 0,15 g (2,7 mmol) kálium-hidroxid 15 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 65 μΐ (1,0 mmol) metil-jodidot, majd a reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük. A metanolt vákuum alatt eltávolítottuk, majd az oldatot híg, vizes sósavoldattal semlegesítettük. Ennek eredményeként 0,12 g mennyiségben (55%-os kitermeléssel) kaptuk a nyers 4-(metiltio)-triazolo[4,5-g/kinazolint.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,96 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 2,74 (s, 3H).
4-(3-Bróm-anilino)-triazolo[4,5-gjkinazolin-hidroklorid
0,30 g (1,38 mmol) 4-(metil-tio)-triazolo[4,5-g/kinazolin, 2,1 mmol 3-bróm-anilin, 2,1 mmol 3-brómanilin-hidroklorid és 400 ml izopropil-alkohol keverékét 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az oldatot betöményítettük. Ennek eredményeként 0,33 g mennyiségben (63%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3bróm-anilino)-triazolo[4,5-g/kinazolin-hidrokloridot.
Ή-NMR (DMSO): δ 12,01 (széles s, 1H), 9,86 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,13 (dd, J=l,9 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J=7,7 Hz, J=l,9 Hz, J=l,5 Hz, 1H), 7,56 (ddd, J=8,0 Hz, J=l,7 Hz, J= 1,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,8 Hz, 1H).
8. példa
4-(3-Bróm-anilino)-8,N-metil-imidazolo[4,5-g]kinazolin
CH3
HU 222 572 Bl
8,N-Metil-3H-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-tion
2,32 g (11,1 mmol) 8//-metil-3H-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-on [Lee, C.-H., Gilchrist, J. H., Skibo, E. B., J. Org. Chem., 57, 4784-4792 (1986)], 3,96 g (17,8 mmol) foszfor(V)-szulfid és 25 ml piridin keverékét 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a piridint csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékhoz hozzáadtunk 50 ml forró vizet. Ennek eredményeként egy szilárd anyag vált ki, amit kiszűrtünk, majd feloldottunk 0,1 M kálium-hidroxid-oldatban. Az oldhatatlan maradékot kiszűrtük, majd a tiszta sárga oldatot híg, vizes ecetsavoldattal semlegesítettük. Ily módon 2,12 g mennyiségben (88%-os kitermeléssel) nyertük a 8,yV-metil-37/-imidazo[4,5-g/kinazolin-4-tiont.
•H-NMR (DMSO): δ 8,91 (s, 1H), 8,53 (s, 1H),
8,12 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 3,93 (s, 3H). 8,N-Metil-4-(metil-tio)-imidazo[4,5-g]kinazolin
1,87 g (8,65 mmol) 8/7-metil-377-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-tion és 0,58 g (10 mmol) kálium-hidroxid 100 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 0,61 ml (9,5 mmol) metil-jodidot, majd a reakciókeveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A precipitálódott terméket kiszűrtük és szárítottuk. Ennek eredményeként
1.89 g mennyiségben (82%-os kitermeléssel) nyertük a 8//-metil-4-(metil-tio)-imidazo[4,5-g/kinazolint.
•H-NMR (DMSO): δ 8,96 (s, 1H), 8,64 (s, 1H),
8,39 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). 4-(3-Bröm-anilino)-8,N-metil-imidazolo[4,5gjkinazolin
1,50 g (6,5 mmol) 8,/V-metil-4-(metil-tio)-imidazo[4,5-g/kinazolin, 1,7 g (10 mmol) 3-bróm-anilin,
2,1 g (10 mmol) 3-bróm-anilin-hidroklorid és 400 ml izopropil-alkohol keverékét 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az így képződött csapadékot, azaz a termék hidrokloridsóját ammónium-hidroxid-oldattal reagáltattuk. Ennek eredményeként 1,22 g mennyiségben (52%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-8JV-metil-imidazolo[4,5-g/kinazolint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,86 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,36 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (széles d, 1H), 3,96 (s, 3H).
9. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6,N-metil-imidazolo[4,5gjkinazolin-hidroklorid
2.4- Dinitro-5-(metil-amino)-benzamid
6,14 g (25 mmol) 5-klór-2,4-dinitro-benzamid [Goldstein, H., Stamm, R., Helv. Chim. Acta, 35, 1330-1333 (1952)] és 20 ml 40 tömeg%-os vizes metil-amin-oldat 80 ml etanollal készített oldatát egy lezárt, nyomásálló edényben 2 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd meghígítottuk vízzel. Ennek eredményeként
5.89 g mennyiségben (98%-os kitermeléssel) nyertük a
2.4- dinitro-5-(metil-amino)-benzamidot.
•H-NMR(DMSO): δ 8,88 (q, J=4,9 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,07 (széles s, 1H), 7,77 (széles s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,07 (d, J=5,0 Hz, 3H).
6,N-Metil-3H-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-on
4,80 g (20 mmol) 2,4-dinitro-5-(metil-amino)-benzamid etanolos szuszpenziójához hozzáadtunk 2,5 ml (66 mmol) hangyasavat, majd a keveréket 5 tömeg%os palládium/szén katalizátor jelenlétében hidrogéneztük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékként nyert nyers sót feloldottuk 100 ml hangyasavban, majd a keveréket 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A hangyasavat csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot minimális mennyiségű 0,1 M sósavoldatban feloldottuk. Az oldatot aktív szénnel derítettük, a keveréket celiten szűrtük, ezt követően a vizes oldatot híg ammónium-hidroxid-oldattal semlegesítettük, majd a keveréket egy éjszakán át állni hagytuk. Ennek eredményeként 2,99 g mennyiségben (75%-os kitermeléssel) nyertük a 6Ar-metil-37í-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-ont.
•H-NMR (DMSO): δ 11,91 (széles s, 12H), 8,50 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,95 (s, 3H). 6,N-Metil-3H-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-tion
2,50 g (12,5 mmol) 6,N-metil-3H-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-on, 5,55 g (25 mmol) foszfor(V)szulfid és 30 ml piridin keverékét 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a piridint csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékhoz hozzáadtunk 50 ml forró vizet, és az így képződött sárga precipitátumot kiszűrtük. A szilárd anyagot feloldottuk 0,1 M vizes kálium-hidroxid-oldatban, az oldhatatlan anyagokat kiszűrtük, majd az oldatot ammónium-kloriddal semlegesítettük. Ennek eredményeként 1,59 g mennyiségben (59%-os kitermeléssel) nyertük a 6,/Vmetil-37/-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-tiont.
•H-NMR (DMSO): δ 13,65 (széles s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 3,99 (s, 3H).
6,N-Metil-4-(metil-tio)-imidazo[4,5-g]kinazolin
1,08 g (5 mmol) 6JV-metil-377-imidazo[4,5-g]kinazolin-4-tion és 0,40 g (7 mmol) kálium-hidroxid 100 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 0,33 ml (5,3 mmol) metil-jodidot. A reakciókeveréket egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a metanolt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a visszamaradt vizes oldatot egy éjszakán át 5 °C hőmérsékleten tartottuk. Ennek eredményeként kristályos anyag formájában és 0,62 g mennyiségben (54%-os kitermeléssel) nyertük a 6//-metil-4-(metil-tio)-imidazo[4,5-g/kinazolint.
•H-NMR (DMSO): δ 8,93 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). 4-(3-Bröm-anilino)-6,N-metil-imidazolo[4,5g] kinazolin-h idroklorid
0,3 g (1,3 mmol) 6,/V-metil-4-(metil-tio)-imidazo[4,5-g/kinazolin, 0,34 g (1,95 mmol) 3-bróm-anilin, 0,41 g (1,95 mmol) 3-bróm-anilin-hidroklorid és 400 ml izopropil-alkohol keverékét 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a kicsapódott szilárd anyagot kiszűrtük, majd etanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 0,43 g mennyiségben (85%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-6,/V-metil-imidazolo[4,5-g/kinazolin-hidrokloridot.
HU 222 572 Bl ’H-NMR (DMSO): δ 11,66 (széles s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,16 (széles s, 1H), 7,89 (széles d, J=7,l Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 4,05 (s, 3H).
10. példa
4-(3-Bröm-anilino)-pirazino[2,3-g]kinazolin
7-Acetamido-6-nitro-3H-kinazolin-4-on
5,90 g (28,6 mmol) 7-amino-6-nitro-37/-kinazolin4-on [Leonard, N. J., Morrice, A. G., Sprecker, M. A., J. Org. Chem., 40, 356-363 (1975)] 300 ml jégecet és 100 ml ecetsavanhidrid keverékével készített oldatát 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd 100 ml vizet adtunk hozzá. Az oldatot kis térfogatra betöményítve 5,37 g mennyiségben (76%-os kitermeléssel) nyertük a 7-acetamido-6-nitro-3//-kinazolin-4-ont.
’H-NMR (DMSO): δ 10,51 (széles s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 2,15 (s, 3H). 7-Acetamido-4-(3-bróm-anilino)-6-nitro-kinazolin
5,00 g (20 mmol) 7-acetamido-6-nitro-3//-kinazolin-4-on és 250 ml foszforil(V)-klorid keverékét 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a foszforil(V)-klorid feleslegét vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot feloldottuk metilén-dikloridban, majd az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldattal mostuk. A szokásos feldolgozás után kapott nyers 4-klórszármazékot a fentiek szerint közvetlenül kapcsoltuk a 3-bróm-anilinnel. Az így nyert hidrokloridsót vizes ammóniumhidroxid-oldattal reagáltatva átalakítottuk a szabad bázissá. Ennek eredményeként 3,60 g mennyiségben (45%-os kitermeléssel) nyertük a 7-acetamido-4-(3bróm-anilino)-6-nitro-kinazolint.
’H-NMR (DMSO): δ 10,56 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,19 (széles s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 2,13 (s, 3H).
7-Amino-4-(3-bróm-anilino)-6-nitro-kinazolin
1,50 g (3,73 mmol) 7-acetamido-4-(3-bróm-anilino)-6-nitro-kinazolin és 2 g kálium-hidroxid 190 ml metanollal és 10 ml vízzel készített oldatát 30 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd az oldószer mennyiségét lecsökkentettük. Ennek eredményeként 1,17 g mennyiségben (87%-os kitermeléssel) nyertük a 7-amino-4-(3-bróm-anilino)-6-nitro-kinazolint.
’H-NMR (DMSO): δ 10,17 (széles s, 1H), 9,43 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,15 (széles s, 1H), 7,86 (d, J=7,l Hz, 1H), 7,42 (széles s, 2H), 7,40-7,31 (m, 2H),
7,12 (s, 1H).
4-(3-Bróm-anilino)-6,7-diamino-kinazolin
0,5 g (1,4 mmol) 7-amino-4-(3-bróm-anilino)-6-nitrokinazolint megfelelő mennyiségű vizes sósavoldatot tartalmazó, az oldhatósághoz elegendő mennyiségű 65%-os vizes etanolban vasporral redukáltunk. Ennek eredményeként 0,30 g mennyiségben (65%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-6,7-diamino-kinazolint.
’H-NMR (DMSO): δ 9,14 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,23 (széles s, 1H), 7,85 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,31-7,14 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,73 (széles s, 2H),
5,13 (széles s, 2H).
4-(3-Bróm-anilino)-pirazino[2,3-g]kinazolin mg (0,27 mmol) 4-(3-bróm-anilino)-6,7-diaminokinazolin, 0,2 g (1,6 mmol) l,4-dioxán-2,3-diol [Venuti, M. C., Synthesis, 61-63 (1982)] és 20 ml metanol keverékét egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertettük, majd a precipitálódott terméket kiszűrtük. Ennek eredményeként 80 mg mennyiségben (83%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-pirazino[2,3-g]kinazolint.
’H-NMR (DMSO): δ 10,45 (széles s, 1H), 9,52 (s, 1H), 9,09 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 9,06 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,32 (széles s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,45-7,34 (m, 2H).
11. példa
4-(3-Bróm-anilino)-imidazolo[4,5-h]kinazolin-hidroklorid
4-(Metil-tio)-imidazo[4,5-h]kinazolin
0,41 g (2 mmol) 3//-imidazo[4,5-/iykinazolin-4-tion [Leonard, N. J., Morrice, A. G., Sprecker, M. A., J. Org. Chem., 40, 356-363 (1975)] és 0,15 g (27 mmol) kálium-hidroxid 50 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 0,13 ml metil-jodidot, ezt követően a reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd a kicsapódott terméket kiszűrtük. Ennek eredményeként 0,35 g mennyiségben (80%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(metil-tio)-imidazo[4,5-Aykinazolint.
’H-NMR (DMSO): δ 13,80 (széles s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J=8,8 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H).
4-(3-Bröm-anilino)-imidazolo[4,5-h]kinazolin-hidroklorid
0,216 g (1 mmol) 4-(metil-tio)-imidazo[4,5Λ/kinazolin, 0,25 g (1,5 mmol) 3-bróm-anilin, 0,31 g (1,5 mmol) 3-bróm-anilin-hidroklorid és 50 ml N-metil-pirrolidon keverékét 2 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk, majd a maradékot etanol alatt eldörzsöltük. A szilárd anyagot metanolból átkristályosítottuk, amelynek eredményeként 0,23 g mennyiségben (61 %-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-imidazolo[4,5-A/kinazolin-hidrokloridot.
’H-NMR (DMSO): δ 11,11 (széles s, 1H), 8,93 (s, 2H), 8,66 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,11 (széles s, 1H), 8,07 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,83 (széles d, J=6,8 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H).
12. példa
4-(3-Bröm-anilino)-imidazolo[4,5-flkinazolin-hidroklorid
4-(Metil-tio)-imidazo[4,5-f!kinazolin
1,01 g (5 mmol) 3//-imidazo[4,5-_/7kinazolin-4-tion [Leonard, N. J., Morrice, A. G., Sprecker, M. A., J.
HU 222 572 Bl
Org. Chem., 40, 356-363 (1975)] és 0,36 g (6,5 mmol) kálium-hidroxid 50 ml 1:1 térfogatarányú metanol/víz oldószereleggyel készített oldatához hozzáadtunk 0,34 ml metil-jodidot, ezt követően a reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A metanolt csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a kicsapódott terméket kiszűrtük. Ennek eredményeként 0,61 g mennyiségben (57%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(metil-tio)-imidazo[4,5-j7kinazolint.
Ή-NMR (DMSO): δ 13,23 (m, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,24 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,9 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H).
4-(3-Bróm-anilino)-imidazolo[4,5-f)kinazolin-hidroklorid
0,43 g (2 mmol) 4-(metil-tio)-imidazo[4,5-j7kinazolin, 0,5 g (3 mmol) 3-bróm-anilin és 0,63 g (3 mmol)
3- bróm-anilin-hidroklorid keverékét 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A kicsapódott hidrokloridsót azonnal vizes ammónium-hidroxid-oldattal reagáltatva átalakítottuk a szabad bázissá, amelyet etanolból átkristályosítottunk. Ennek eredményeként 0,52 g mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3bróm-anilino)-imidazolo[4,5-/7kinazolin-hidrokloridot.
Ή-NMR (DMSO): δ 11,53 (széles s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,53 (dd, J=l,8 Hz, J=l,9 Hz, 1H),
8,15 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,81 (széles d, J=8,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,41 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,32 (széles d, J=7,8 Hz, 1H).
13. példa
4- (Benzil-amino)-benzotieno[3,2-d]pirimidin
111 mg (0,5 mmol) 4-klór-benzotieno[3,2-úf/pirimidin (a vegyület előállítását lásd a 14. példában), 114 mg (1,0 mmol) benzil-amin és 2 ml 2-propanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt 26 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd a csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrtük, 2-propanollal és vízzel mostuk, majd vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként fehér por formájában és 100 mg mennyiségben (68%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(benzil-amino)-benzotieno[3,2-í//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,60 (s, 1H), 8,51 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 8,31 (ddd, J=0,7 Hz, J = l,4 Hz, J=8,0 Hz, 1H), 8,17 (ddd, J=0,7, J= 1,8 Hz, J=8,l Hz, 1H), 7,68 (ddd, J=l,2 Hz, J=7,0 Hz, J=8,l Hz, 1H), 7,59 (ddd, J=l,0 Hz, J=7,0 Hz, J=8,l Hz, 1H), 7,36 (d, J=7,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,24 (t, J=7,2 Hz, 1H), 4,79 (d, J=6,0 Hz, 2H).
14. példa
4-[(R)-(l-Fenil-etil)-amino]-benzotieno[3,2-d]pirimidin
Etil-3-amino-benzotiofén-2-karboxilát
0,61 g (5 mmol) 2-fluor-benzonitril, 0,60 g (5 mmol) etil-tioglikolát, 1,52 g (15 mmol) trietil-amin és 5 ml dimetil-szulfoxid keverékét nitrogénatmoszféra alatt 3 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket 50 ml jeges vízre öntöttük, majd a szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, vízzel mostuk, majd levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésbama, szilárd anyag formájában és 0,78 g mennyiségben (70%-os kitermeléssel) nyertük az etil-3-amino-benzotiofén-2-karboxilátot.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,14 (d, 1=7,7 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,50 (dt, Jd=l,2 Hz, Jt=7,5 Hz, 1H),
7,39 (dt, Jd=l,2 Hz, Jt=7,6 Hz, 1H), 7,17 (széles s, 2H), 4,26 (q, J=7,l Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H). Benzotieno[3,2-d]-3H-4-pirimidinon
764 mg (3,45 mmol) etil-3-amino-benzotiofén-2karboxilát és 2 ml formamid keverékét nitrogénatmoszféra alatt előbb 2 órán keresztül 140 °C hőmérsékleten, majd 20 órán át 180 °C-on melegítettük. Az oldatot hagytuk 25 °C hőmérsékletre hűlni, majd a szuszpenziót meghígítottuk 5 ml etanollal. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, kétszer 5 ml etanollal mostuk, majd levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként nagymértékben kristályos, sötétbarna, szilárd anyag formájában és 0,55 g mennyiségben (79%-os kitermeléssel) nyertük a benzotieno[3,2-í//-3//-4-pirimidinont.
Ή-NMR (DMSO): δ 12,85 (széles s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,67 (dt, Jd=l,6 Hz, Jt=7,5 Hz, 1H), 7,59 (dt, Jd= 1,2 Hz, Jt=7,5 Hz, 1H). 4-Klór-benzotieno[3,2-d]pirimidin
0,44 g (3,5 mmol) oxalil-diklorid 10 ml 1,2-diklór-etánnal készített, nitrogénatmoszféra alatt 25 °C hőmérsékleten kevertetett oldatához cseppenként hozzáadtunk 0,27 g (3,5 mmol) W-dimetil-formamidot. Amikor az erőteljes gázfejlődés abbamaradt, 337 mg (1,53 mmol) benzotieno[3,2-í//-3ff-4-pirimidinont adtunk a keverékhez, majd a reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük. Ezt követően a keveréket 20 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd hagytuk lehűlni. Végül a reakciót 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával állítottuk le. A fázisokat elkülönítettük, majd a vizes réteget háromszor 10 ml metilén-dikloriddal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 10 ml vízzel és 10 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 249 mg mennyiségben (74%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-benzotieno[3,2-í//pirimidint.
Ή-NMR (CDC13): δ 9,09 (s, 1H), 8,53 (dd, J=1,8 Hz, J=7,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,73 (dt, Jt=7,7 Hz, 1H), 7,62 (dt, Jd=l,2 Hz, J,=7,5 Hz, 1H).
4-[(R)-(l-Fenil-etil)-amino]-benzotieno[3,2-d]pirimidin
110,1 mg (0,5 mmol) 4-klór-benzotieno[3,2-í//pirimidin, 74 mg (0,6 mmol) (7?)-(l-fenil-etil)-amin, 111 mg (1,1 mmol) trietil-amin és 2 ml propanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 9 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket hagytuk lehűlni, majd preparatív rétegkromatográfiás úton szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Az így kapott sárga, szilárd anyagot etanolból 0 °C hőmérsékleten átkristályosítottuk. Ennek eredményeként halványsárga, köbös kris30
HU 222 572 Β1 tályok formájában és 75 mg mennyiségben (49%-os kitermeléssel) nyertük a 4-f(7?)-(l-fenil-etil)-amino]-benzotieno[3,2-t//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,53 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,68 (dt, Jd = l,2 Hz, Jt=7,5 Hz, 1H), 7,58 (dt, Jd = l Hz, Jt=7,5 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=1 Hz, J=8 Hz, 1H), 7,31 (t, J=7,7 Hz, 2H), 7,21 (tt, J=1 Hz, J=7,7 Hz, 1H), 5,58 (q, J=7 Hz, 1H), 1,58 (d, J=7 Hz, 3H).
75. példa
4-(3-Bróm-anilino)-benzotieno[3,2-d]pirimidin
110,1 mg (0,5 mmol) 4-klór-benzotieno[3,2-á/pirimidin (a vegyület előállítását lásd a 14. példában), 107,2 mg (0,62 mmol) 3-bróm-anilin, 102,8 mg (1,0 mmol) trietilamin és 2 ml etoxi-etanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 18 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a sötét, olajos maradékot preparatív rétegkromatográfiás úton tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A legnagyobb sávot (Rf 0,40) extraháltuk, és így 147 mg mennyiségben egy sárga, szilárd anyagot nyertünk, amelyet 20 ml etanolból átkristályosítottunk. Ennek eredményeként halványbézs színű, csillogó, lemezes kristályok formájában és 70 mg mennyiségben (39%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-benzotieno[3,2-í//pirimidint.
Ή-NMR (CDClj): δ 8,88 (s, 1H), 8,49 (dd, J=l,7 Hz, J=7,l Hz, 1H), 7,96 (t, J=l,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=l,6 Hz, J=7,0 Hz, 1H), (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,65 (dt, Jd=l,5 Hz, Jt=7 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=l,5 Hz, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (dt, Jd= 1,5 Hz, Jt=7 Hz, 1H), 7,40 (dt, Jd=l,7 Hz, Jt=8 Hz, 1H), 7,28 (t, J=7,8 Hz, 1H),
6,90 (széles s, 1H).
16. példa
4-(3-Bróm-anilino)-8-nitro-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin
2-Fluor-5-nitro-benzonitril
12,11 g (0,10 mól) 2-fhior-benzonitril és 50 ml tömény kénsav nitrogénatmoszféra alatt 0 °C hőmérsékleten kevertetett oldatához 30 perc alatt cseppenként hozzáadtunk 30 ml 1:1 térfogatarányú 70 tömeg%-os salétromsav/tömény kénsav elegyet. A reakciókeveréket további 3 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertettük, ezt követően a sárga oldatot 400 g jégre öntöttük, a szilárd anyagot Büchner-tölcséren kiszűrtük, négyszer 50 ml vízzel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként halványsárga, kristályos anyag formájában és 15,43 g mennyiségben (93%-os kitermeléssel) nyertük a 2-fluor-5-nitro-benzonitrilt.
Ή-NMR (CDClj): δ 8,56 (dd, J = 2,8 Hz, J=5,5 Hz, 1H), 8,51 (ddd, J=2,8 Hz, J=4,4 Hz, J=9,l Hz, 1H), 7,44 (dd, J=7,8 Hz, J=9, 0 Hz, 1H). Etil-2-amino-5-nitro-benzotiofén-2-karboxilát
1,664 g (10 mmol) 2-fluor-5-nitro-benzonitril, 1,21 g (10 mmol) etil-tioglikolát, 3,06 g (30 mmol) trietil-amin és 5 ml dimetil-szulfoxid keverékét nitrogénatmoszféra alatt 100 °C hőmérsékleten kevertettük. A sötét, narancssárga-vörös reakciókeveréket 50 ml jeges vízre öntöttük, majd a szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, vízzel mostuk, majd vákuumkemencében 60 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként ragyogó narancssárga, szilárd anyag formájában és 2,675 g mennyiségben (100%-os kitermeléssel) nyertük az etil-2-amino-5-nitro-benzotiofén-2-karboxilátot.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,23 (d, J=2,l Hz, 1H), 8,28 (dd, J=2,3 Hz, J=8,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J=9,0 Hz, 1H),
7,45 (széles s, 2H), 4,29 (q, J=7,l Hz, 2H), 1,30 (t, J=7,l Hz, 3H).
8-Nitro-benzo[b]tieno[3,2-d]-3H-4-pirimidinon
2,66 g (10 mmol) etil-2-amino-5-nitro-benzotiofén-2-karboxilát és 10 ml formamid keverékét nitrogénatmoszféra alatt 4 órán keresztül 190 °C hőmérsékleten melegítettük. Két óra elteltével precipitáció indult meg. Az oldatot hagytuk 25 °C hőmérsékletre hűlni, majd a szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, kétszer 5 ml etanollal mostuk és vákuumkemencében 60 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként nagymértékben kristályos, narancssárga-barna anyag formájában és 1,91 g mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyertük a 8-nitro-benzo/Z>ytieno[3,2-í//-3/7-4-pirimidinont.
Ή-NMR (DMSO): δ 13,00 (széles s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,45 (s, 3H).
4-Klór-8-n itro-benzo[b]tieno[3,2-d]pirim idin
1,27 g (10 mmol) oxalil-diklorid 25 ml 1,2-diklór-etánnal készített, nitrogénatmoszféra alatt 25 °C hőmérsékleten kevertetett oldatához cseppenként hozzáadtunk 0,75 g (10,3 mmol) A/TV-dimetil-formamidot. Amikor az erőteljes gázfejlődés abbamaradt, a keverékhez hozzáadtunk 1,236 g (5 mmol) 8-nitro-benzo/ő/tieno[3,2-</7-377-4-pirimidinont, majd a reakciókeveréket refluxhőmérsékletre melegítettük. A keveréket 40 percen keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd forrón celiten szűrtük keresztül. A szokásos feldolgozást követően kapott nyersterméket 0 °C hőmérsékleten átkristályosítottuk. Ennek eredményeként világosbarna, szilárd anyag formájában és 759 mg mennyiségben (57%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-8-nitro-benzo/i>ytieno[3,2-<7/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,24 (s, 1H), 8,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 8,57, 8,53 (dublett AB kvartettje, Jab=9,0 Hz, Jd=2,0 Hz, 1H, 1H).
4-(3-Bróm-anilino)-8-nitro-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin
266 mg (1,0 mmol) 4-klór-8-nitro-benzo/ó/tieno[3,2-í//pirimidin, 187,4 mg (1,1 mmol) 3-bróm-anilin, 200 mg (2,0 mmol) trietil-amin és 4 ml 1-propanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt kevertetve 48 órán keresztül 110 °C hőmérsékleten melegítettük, miközben a
HU 222 572 Β1 reakciókeverék egy sűrű pasztává alakult. A keveréket ezt követően 0 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a szilárd anyagot Büchner-tölcséren kiszűrtük és levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként csillogó sárga, szilárd anyag formájában és 275 mg mennyiségben (69%os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-8-nitro-benzo/ó/tieno[3,2-í//pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 10,12 (széles s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,88 (d, J=l,8 Hz, 1H), 8,54, 8,52 (dublett AB kvartettje, JAb=7,5 Hz, Jd=0 Hz, 1,8 Hz, 1H, 1H), 8,18 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 1,5 Hz, J=7,7 Hz, 1H), 7,37, 7,34 (dublett AB kvartettje, Jab-7,7 Hz, Jd=7,7 Hz, 1,5 Hz, 1H, 1H).
17. példa
8-Amino-4-(3-bróm-anilino)-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin
nh2 mg (0,24 mmol) 4-(3-bróm-anilino)-8-nitro-benzo/ó/tieno[3,2-í//pirimidin (a vegyület előállítását lásd a 16. példában) és 75 ml tetrahidrofiirán keverékét 5 mg Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében 3 órán keresztül 358,5 kPa (52 psi) nyomás alatt hidrogéneztük. A reakciókeveréket leszűrtük, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt kis térfogatra töményítettük. A maradékot preparatív rétegkromatográfiás úton szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 5:95 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A 0,28 Rfértékű sávot extrahálva sárga, szilárd anyag formájában és 47,2 mg mennyiségben (53%-os kitermeléssel) nyertük a 8-amino-4-(3-bróm-anilino)-benzo/7>ytieno[3,2-í7/pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 9,66 (széles s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,18 (t, J=l,9 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J=l,2 Hz, J=2,0 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J=8,l Hz, 1H), 7,27 (ddd, J=l,2 Hz, J=l,8 Hz, J=8,0 Hz, 1H), 7,02 (dd, J=2,3 Hz, J=8,5 Hz, 1H), 5,47 (széles s, 2H).
18. példa
4-(3-Bróm-anilino)-9-metoxi-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-hidroklorid
2-Fluor-6-metoxi-benzaldoxim
334 mg (4,76 mmol) hidroxil-amin-hidrokloridot szobahőmérsékleten részletekben hozzáadtunk 395 mg (4,7 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldatához. Ehhez az oldathoz cseppenként hozzáadtuk 725 mg (4,7 mmol) 2-fluor-6-metoxi-benzaldehid [a vegyületet 3-fluor-anizolból a következő helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: Tetrahedron Letters, 33,1499 (1992)] és 10 ml etanol keverékét. Az így nyert reakciókeveréket 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük. A csapadékot kiszűrtük, majd vákuumkemencében egy éjszakán át körülbelül 50 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 720 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) nyertük a 2-fluor-6-metoxi-benzaldoximot.
•H-NMR (DMSO): δ 11,44 (s, 1H), 8,16 (s, 1H),
7,40 (m, 1H), 6,85-6,95 (m, 2H), 3,84 (s, 3H). 2-Fluor-6-metoxi-benzonitril
714 mg (4,2 mmol) 2-fluor-6-metoxi-benzaldoxim 3,6 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd az illékony komponenseket csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A bézs színű, szilárd maradékot vákuumkemencében 50 °C hőmérsékleten szárítottuk, és így 635 mg mennyiségben (84%-os kitermeléssel) nyertük a 2fluor-6-metoxi-benzonitrilt.
•H-NMR (DMSO): δ 7,8-7,7 (m, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).
Metil-3-amino-4-metoxi-benzotiofén-2-karboxilát
176 mg (4,4 mmol) olajos nátrium-hidrid-szuszpenzió 5 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 25 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0,18 ml (1,9 mmol) metil-tioglikolátot. Amikor a gázfejlődés befejeződött, a keverékhez egy részletben hozzáadtuk 266 mg (1,76 mmol) 2-fluor-6-metoxi-benzonitril 5 ml dimetilszulfoxiddal készített oldatát. Három óra elteltével a reakciókeveréket jeges vízre öntöttük, a bézs színű csapadékot vákuumszűréssel kiszűrtük, majd mostuk és ezt követően levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként 345 mg mennyiségben (83%-os kitermeléssel) nyertük a metil-3amino-4-metoxi-benzotiofén-2-karboxilátot.
•H-NMR (DMSO): δ 7,44-7,37 (m, 2H), 7,00 (széles s, 2H), 6,90 (d, 5=1,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,76 (s, 3H).
9-Metoxi-4-oxo-3H-benzotieno[3,2-d]pirimidin
202 mg (0,85 mmol) metil-3-amino-4-metoxi-benzotiofén-2-karboxilát és 2 ml formamid keverékét egy órán keresztül 135 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a hőmérsékletet 190 °C-ra emeltük. Nyolc óra elteltével a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük. Lehűlés közben fekete, szilárd anyag vált ki, amit kiszűrtünk, majd levegőn szárítottunk. Ennek eredményeként 45 mg mennyiségben (22,5%-os kitermeléssel) nyertük a 9-metoxi-4-oxo-3//-benzotieno[3,2-<7/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 12,0 (széles s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,70-7,55 (m, 2H), 7,10 (d, 5=1,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H).
4-Klór-9-metoxi-benzotieno[3,2-d]pirimidin
0,15 ml (1,68 mmol) oxalil-diklorid 4,5 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0,125 ml (1,7 mmol) N,Ndimetil-formamidot. A gázfejlődés befejeződése után a keverékhez hozzáadtunk 73,2 mg (0,32 mmol) 9-metoxi-4-oxo-3//-benzotieno[3,2-(//pirimidint. Az így kapott reakciókeveréket 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd szobahőmérsékletre hűtöttük. A képződött fekete kátrányt kiszűrtük. A szűrletet csök32
HU 222 572 Bl ken tett nyomás alatt szárazra pároltuk, majd vízzel kevertük össze. Ennek során egy sárga, szilárd anyag képződött, amit kiszűrtünk, majd vízzel mostunk és levegőn szárítottunk. Ennek eredményeként 53 mg mennyiségben (66%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-9-metoxi-benzotieno[3,2-£//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,17 (s, 1H), 7,82-7,78 (m, 2H), 7,3-7,2 (m, 1H), 4,06 (s, 3H). 4-(3-Bróm-anilino)-9-metoxi-benzo[b]tieno[3,2-d]pirimidin-hidroklorid mg (0,21 mmol) 4-klór-9-metoxi-benzotieno[3,2-d/pirimidin, 3 ml 2-metoxi-etanol és 0,03 ml (0,28 mmol) 3-bróm-anilin keverékét egy órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük. A hűtés ideje alatt sárga, szilárd csapadék vált ki. A szilárd anyagot kiszűrtük és vákuumkemencében körülbelül 50 °C hőmérsékleten egy éjszakán keresztül szárítottuk. Ennek eredményeként 60 mg mennyiségben (68%os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-9-metoxi-benzo/b/tieno[3,2-aypirimidin-hidrokloridot.
Ή-NMR (DMSO): δ 11,14 (széles s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,07 (d, J=l,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,44 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H).
19. példa
4-(3-Bróm-anilino)-tiazolo[4 ',5': 4,5]tieno[3,2-d]pirimidin
NH Br
mg (0,29 mmol) 5-klór-tiazolo[4’,5’:4,5]tieno[3,2-t//pirimidin [a vegyületet a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: Athmani and Iddon, Tetrahedron, 48, 7689 (1992)], 0,033 ml (0,3 mmol) 3-bróm-anilin és 3 ml 2-metoxi-etanol keverékét 2,5 órán keresztül 95 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük. A csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrtük, ezt követően pedig preparatív rétegkromatográfiás úton szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. A legnagyobb sávot 20:80 térfogatarányú metanol/kloroform oldószereleggyel extraháltuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és ennek eredményeként 25 mg mennyiségben (23%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-tiazolo[4’,5 ’: 4,5]tieno[3,2-űf/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,98 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,82 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,38-7,31 (m, 2H).
20. példa
4-(3-Klór-anilino)-pirido[3 ',2’: 4,5]tieno[3,2-d]pirimidin
Etil-3-amino-pirido[3,2-b]tiofén-2-karboxilát
0,12 ml (1,1 mmol) etil-tioglikolát, 0,06 g (1,5 mmol) nátrium-hidrid és 1 ml dimetil-szulfoxid keverékéhez nitrogénatmoszféra alatt, 25 °C hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,14 g (1,0 mmol) 3-ciano2-klór-piridin 2 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. A reakciókeveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertettük, majd feldolgoztuk. Ennek során a reakciókeveréket keverés közben jeges vízre öntöttük, majd az így képződött halványsárga csapadékot Büchner-tölcséren kiszűrtük és vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként 197 mg mennyiségben (89%-os kitermeléssel) nyertük az etil-3-amino-pirido[3,2-ó/tiofén-2-karboxilátot.
Ή-NMR (DMSO): δ 8,68 (dd, J=4,6 Hz, J=l,6 Hz, 1H), 8,54 (dd, J=8,2 Hz, J= 1,6 Hz, 1H),
7,46 (dd, J=8,2 Hz, J=4,5 Hz, 1H), 7,31 (széles s, 2H), 4,3 (q, J=7,l Hz, 2H), 1,29 (t, J=7,l Hz, 3H). 3H-Pirido[3 ',2': 4,5]tieno[3,2-d]pirimidin-4-on
0,92 g (4,14 mmol) etil-3-amino-pirido[3,2-ó/tiofén-2-karboxilát és 10 ml formamid keverékét előbb egy órán keresztül 135 °C hőmérsékleten melegítettük, majd a hőmérséklet értékét 4 órán át 190 °C-on tartottuk. Ezt követően a reakciókeveréket 25 °C hőmérsékletre hűtöttük, amelynek során csapadék képződött. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, majd vízzel mostuk, ezt követően pedig vákuumkemencében 60 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 0,62 g mennyiségben (72,6%-os kitermeléssel) nyertük a 3//-pirido[3’,2’ :4,5]tieno[3,2-í//pirimidin-4-ont.
Ή-NMR (DMSO): δ 13,0 (széles s, 1H), 8,86 (dd, J=4,6 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=8,0 Hz, J= 1,6 Hz, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,68 (dd, J=8,l Hz, J=4,6 Hz, 1H). 4-Klór-pirido[3 ’,2‘: 4,5]tieno[3,2-d]pirimidin
1,3 ml (15 mmol) oxalil-diklorid 75 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, 25 °C hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtunk 1,1 ml (15 mmol) Α,/V-dimetil-formamidot. A gázfejlődés befejeződése után a keverékhez hozzáadtunk 0,61 g (3,0 mmol) 3//-pirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2í//pirimidin-4-ont, majd a hőmérséklet értékét 85 °C-ra emeltük. A reakciókeveréket két órán keresztül 85 °C hőmérsékleten kevertettük, majd 25 °C-ra hűtöttük. A keveréket kloroformmal extraháltuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 0,64 g mennyiségben (96%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-pirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2-<//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,3 (széles s, 1H), 9,0 (d, J=l,7 Hz, 1H), 8,9 (dd, J=7,3 Hz, J=0,8 Hz, 1H), 7,8 (dd, J=4,7 Hz, J=0,8 Hz, 1H).
4-(3-Klór-anilino)-pirido[3 ’,2’: 4,5]tieno[3,2-d]pirimidin
0,12 g (0,54 mmol) 4-klór-pirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2-í//pirimidin, 0,06 ml (0,5 mmol) 3-klór-anilin és
HU 222 572 Bl ml 2-etoxi-etanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 3 órán keresztül 135 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, miközben a keverékből szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagot kiszűrtük, acetonnal mostuk, majd vákuumkemencében körülbelül 80 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 46 mg mennyiségben (27%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3klór-anilino)-pirido[3’,2’: 4,5]tieno[3,2-d/pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,97 (s, 1H), 8,88 (dd, J=4,
Hz, J=l,7 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (dd, J=8,0 Hz, J=l,7 Hz, 1H), 8,08 (t, J=2,0 Hz, 2H), 7,79 (ddd, J = 8,3 Hz, J=2,0 Hz, J = 0,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,0 Hz, J=4,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,19 (ddd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, J=0,8 Hz, 1H).
21. példa
4-(3-Bróm-anilino)-pirido[3 ',2 ’: 4,5]tieno[3,2-d]pirimidin mg (0,32 mmol) 4-klór-pirido[3’,2’:4,5]tieno[3,2-d/pirimidin (a vegyület előállítását lásd a 20. példában), 0,04 ml (0,37 mmol) 3-bróm-anilin és 5 ml
2-etoxi-etanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 3 órán keresztül 135 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, miközben a keverékből szilárd anyag vált ki. A szilárd anyagot kiszűrtük, acetonnal mostuk, majd vákuumkemencében körülbelül 80 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 45 mg mennyiségben (39,4%-os kitermeléssel) nyertük a 4(3-bróm-anilino)-pirido[3’,2’ :4,5]tieno[3,2-í//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,96 (s, 1H), 8,88 (dd, J=4,6 Hz, J=l,7 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,72 (dd, J=8,0 Hz, J=1,7 Hz, 1H), 8,20 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, J=l,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J=8,0 Hz, J=4,7 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H).
22. példa
4-Anilino-indolo[3,2-d]pirimidin
240 mg (1,0 mmol) 4-klór-indolo[3,2-í//pirimidinhidroklorid [Monge, A., Palop, J. A., Goni, T., Martinez-Crespo, F., Recalde, I., J. Hét. Chem., 23, 647-679 (1986)] és 0,273 ml (3 mmol) anilin 1 ml etanollal készített oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A fonalás ideje alatt a reakciókeverék sűrű szuszpenzióvá vált. A reakciókeveréket ezt követően 25 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd meghígítottuk 4 ml etanollal. A keveréket szűrtük, majd a kiszűrt nyersterméket 15 ml vízzel és 15 ml etanollal mostuk. Ily módon 274 mg mennyiségben egy cserszínű, szilárd anyagot kaptunk, amit Ύ,Ύ-dimetil-formamid/víz oldószerelegyből átkristályosítottunk. Ennek eredményeként 82 mg mennyiségben (27%-os kitermeléssel) nyertük a 4-anilino-indolo[3,2-í//pirimidint.
Ή-NMR (DMSO): δ 12,79 (széles s, 1H), 11,04 (széles s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,27 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,24 (t, J=7,4 Hz, 1H).
23. példa
4-(Benzil-amino)-indolo[3,2-d]pirimidin
240 mg (1 mmol) 4-klór-indolo[3,2-<//pirimidin-hidroklorid és 1 ml benzil-amin keverékét vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 5 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként nyert olajos, félszilárd anyagot feloldottuk 20 ml etil-acetátban, majd az oldatot 20 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, háromszor 15 ml vízzel és 20 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. Az oldatot ezt követően vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A maradékot metilén-diklorid alatt eldörzsöltük, és ennek eredményeként 190 mg mennyiségben (69%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(benzil-amino)-indolo[3,2-£//pirimidint.
Ή-NMR (CDC13): δ 10,58 (széles s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,08 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,47-7,14 (m, 8H), 4,82 (d, J=5,6 Hz, 2H), 2,41 (széles s, 1H).
24. példa
4-[(R)-(l-Fenil-etil)-amino]-indolo[3,2-d]pirimidinhidroklorid
240 mg (1 mmol) 4-klór-indolo[3,2-d/pirimidin-hidroklorid és 1 ml (7?J-(+)-(a-metil-benzil)-amin keverékét vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 5 órán keresztül 150 °C hőmérsékleten kevertettük. Ezt követően a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, és így maradékként egy olajat nyertünk. Az olajat feloldottuk 20 ml etil-acetátban, majd a keveréket 16 órán keresztül kevertettük. A keverés ideje alatt képződött csapadékot kiszűrtük, etil-acetáttal mostuk, majd vákuumkemencében 90 °C hőmérsékleten szárítottuk. Ennek eredményeként 37 mg mennyiségben (11%-os kitermeléssel) nyertük a 4-f(K)-(l-fenil-etil)amino]-indolo[3,2-í//pirimidin-hidrokloridot.
Ή-NMR (DMSO): δ 10 (s, 1H), 9,14 (széles s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,63-7,59 (m, 1H), 7,50 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,38-7,24 (m, 4H), 5,59 (p, J=7,0 Hz, 1H), 1,64 (d, J=7,0 Hz, 3H).
25. példa
4-(3-Bróm-anilino)-indolo[3,2-d]pirimidin-hidroklorid
240 mg (1 mmol) 4-klór-indolo[3,2-<//pirimidin-hidroklorid, 0,33 ml (3 mmol) 3-bróm-anilin és 3 ml etanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket szűrtük, majd a kiszűrt szilárd anyagot etanollal mos34
HU 222 572 Bl tűk, ezt követően pedig MA-dimetil-formamidból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 288 mg mennyiségben (77%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-indolo[3,2-t//pirimidin-hidrokloridot.
‘H-NMR (DMSO): δ 12,73 (s, 1H), 11,42 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,28 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,84-7,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,40-7,47 (m, 3H).
26. példa
4-(3-Bróm-anilino)-5,N-metil-indolo[3,2-d]pirimidinhidroklorid
218 mg (1 mmol) 4-klór-5JV-metil-indolo[3,2-rf7pirimidin [a vegyületet a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: Kadushkin, A. V., Nesterova, I. N., Golovko, T. V., Nikolaeva, I. S., Pushkina, T. V., Fomina, A. N., Sokolova, A. S., Chemov, V. A., Granik, V. G., Khim.-Farm. Zh., 24, 18-22 (1990)] és 0,33 ml (3 mmol) 3-bróm-anilin 7 ml 0,5 tömeg% hidrogén-klorid-gázt tartalmazó 2-propanollal készített oldatát 3 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket 25 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük. A kiszűrt anyagot 2-propanollal mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként csillogó sárga, szilárd anyag formájában és 379 mg mennyiségben (97%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)5JV-metil-indolo[3,2-£(/pirimidin-hidrokloridot.
Ή-NMR (DMSO): δ 9,80 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,34 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 2H), 7,79-7,68 (m, 3H), 7,45-7,41 (m, 3H), 4,27 (s, 3H).
27. példa
4-Anilino-indolo[2,3-d]pirimidin
240 mg (1 mmol) 4-klór-indolo[2,3-í//pirimidin [a vegyületet a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: R. G. Glushkov et al., Khim.-Farm. Zh., 1 (9), 25-32 (1967)], 0,27 ml (3 mmol) anilin és 1 ml etanol keverékét 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot etil-acetát alatt eldörzsöltük. Az így nyert cserszínű port kiszűrtük és hideg etanollal mostuk. A nyersterméket aceton/petroléter oldószerelegy alkalmazásával átkristályosítottuk, és ennek eredményeként 49 mg mennyiségben (19%-os kitermeléssel) nyertük a 4-anilino-indolo[2,3-J/pirimidint.
‘H-NMR (DMSO): δ 8,84 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,7 Hz, 2H), 7,52-7,08 (m, 6H).
28. példa
4-(3-Bróm-anilino)-indolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid
240 mg (1 mmol) 4-klór-indolo[2,3-ű7pirimidin-hidroklorid, 0,33 ml (3 mmol) 3-bróm-anilin és 3 ml etanol keverékét 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük, etanollal mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 248 mg mennyiségben (73%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-indolo[2,3-í//pirimidinhidrokloridot.
‘H-NMR (DMSO): δ (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,42 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,08 (t, J=l,9 Hz, 1H),
7,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,46 (dt, Jd=l,0 Hz, Jt=7,6 Hz, 1H), 7,36-7,27 (m, 3H).
29. példa
4-(3-Bróm-anilino)-9,N-metil-indolo[2,3-d]pirimidinhidroklorid
ch3
220 mg (1 mmol) 4-klór-9,A-metil-indolo[3,2-£//pirimidin [a vegyületet a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: Portnov, Yu. N., Bulaga, S. N., Zabrodnyaya, V. G., Smimov, L. D., Khim. Geterotsikl. Soedein., 3, 400-402 (1991)] és 0,33 ml (3 mmol) 3-bróm-anilin 7 ml 0,5 tömeg% hidrogén-klorid-gázt tartalmazó 2-propanollal készített oldatát 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot 50 ml kloroformban szuszpendáltuk, 25 ml 1 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal és kétszer 20 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként kloroformot alkalmaztunk. Ennek eredményeként egy halvány cserszínű habot nyertünk, ami állás közben 25 °C hőmérsékleten lassan kristályosodott. A nyersterméket körülbelül 30 ml diizopropil-éterből átkristályosítottuk, és így fehér, szilárd pelyhek formájában és 220 mg mennyiségben (65%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-9JV-metil-indolo[2,3-ű?7pirimidin-hidrokloridot.
30. példa
4-(3-Bróm-anilino)-9,N-[2-(dietil-amino)-etil]-pirimido[3,2-d] indol-dihidroklorid 4-Klór-9,N-[2-(dietil-amino)-etil]-indolo[3,2-d]pirimidin
407 mg (2 mmol) 4-klór-indolo[3,2-í//pirimidin-hidroklorid, 413 mg (2,4 mmol) 2-(dietil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 1,95 g (6 mmol) vízmentes cézium-karbonát, 1,5 g 4 Á (0,4 nm) molekulaszita és 6 ml aceton keverékét nitrogénatmoszféra alatt 1,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően celiten szűrtük keresztül, a szűrőpogácsát
HU 222 572 Β1 négyszer 10 ml acetonnal mostuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként nyert viszkózus, ámbraszínű olajat feloldottuk 20 ml metilén-dikloridban, az oldatot kétszer 25 ml vízzel mostuk, ezt követően vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáltuk, amelynek során eluensként 4:96 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 495 mg mennyiségben (82%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-9,7V-[2-(dietilamino)-etil]-indolo[3,2-£//pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 8,79 (s, 1H), 8,41 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,66-7,58 (m, 2H), 7,46-7,42 (m, 1H), 4,57 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,90 (t, J=7,l Hz, 2H), 2,63 (d, J=7,0 Hz, 4H), 0,99 (t, J=7,0 Hz, 6H). 4-(3-Bróm-anilino)-9,N-[2-(dietil-amino)-etil]-pirimido[3,2-d]indol-dihidroklorid
240 mg (1 mmol) 4-klór-9JV-[2-(dietil-amino)-etil]indolo[3,2-í//pirimidin és 0,33 ml (3 mmol) 3-brómanilin 7 ml 0,5 tömeg% hidrogén-klorid-gázt tartalmazó 2-propanollal készített oldatát 6 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, majd a maradékot 75 ml kloroformban szuszpendáltuk, 50 ml 1 tömeg%os vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 50 ml vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen oszlopkromatografáltuk, amelynek során eluensként 2:98 térfogatarányú metanol/kloroform oldószerelegyet alkalmaztunk. Ennek eredményeként halványsárga olaj formájában és 411 mg mennyiségben (93%-os kitermeléssel) a szabad bázist nyertük. A szabad bázist feloldottuk 5 ml meleg etanolban, majd hozzáadtunk 2 ml hidrogén-klorid-gázzal előzetesen telített etanolt. Ily módon a 4-(3-bróm-anilino)-9//-[2-(dietilamino)-etil]-pirimido[3,2-í//indol-dihidrokloridot állítottuk elő.
•H-NMR (DMSO): δ 10,64 (széles s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,52 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,80 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,58 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,2 Hz, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 4,90 (t, J=7,0 Hz, 2H), 3,51 (dd, J= 12,8 Hz, J=6,5 Hz, 2H), 3,31-3,28 (m, 4H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 6H).
31. példa
4-(3-Bróm-anilino)-6-metoxi-indolo[2,3-d]pirimidin
Etil-ciano-(5-metoxi-2-nitro-fenil)-acetát
10,9 ml (102,4 mmol) etil-ciano-acetát 170 ml vízmentes tetrahidroíuránnal készített jéghideg oldatához nitrogénatmoszféra alatt hozzáadtunk 12,07 g (107,5 mmol) kálium-terc-butoxidot. A képződött fehér szuszpenziót 15 percen keresztül kevertettük, majd hozzáadtunk 8,86 g (51,2 mmol) 3-fluor-4-nitro-anizolt [a vegyületet a következő szakirodalmi helyen ismertetett eljárás szerint állítottuk elő: Halípenny, J. C., Horwell, D. C., Hughes, J., Hunter, J. C., Rees, D. C., J. Med. Chem., 33, 286-291 (1990)]. A szuszpenziót 1,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot ezt követően vízre öntöttük, majd a vizes keveréket tömény sósavval pH 2 értékig megsavanyítottuk. A keveréket dietil-éterrel háromszor extraháltuk, majd a szerves fázisokat egyesítettük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként nyert olajat 2 napon keresztül 40 Pa (0,3 mmHg) értékű csökkentett nyomás alatt tartottuk. Az olajat ezt követően feloldottuk metilén-dikloridban, majd szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként metilén-dikloridot alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként körülbelül 93-96%-os tisztaságú világossárga olaj formájában és 14,5 g mennyiségben az etil-ciano-(5-metoxi-2nitro-fenil)-acetátot állítottuk elő.
•H-NMR (CDC13): δ 8,29 (d, J=9,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J=9,2 Hz, J=2,7 Hz, 1H), 5,69 (s, 1H), 4,31 (q, J=7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etil-2-amino-5-metoxi-lH-indol-3-karboxilát
13,2 g (46,3 mmol) 93-95%-os tisztaságú etilciano-(5-metoxi-2-nitro-fenil)-acetát 185 ml jégecettel készített oldatához egyetlen adagban hozzáadtunk 12,1 g (185 mmol) cinkport. A keveréket 45 percen keresztül 55 °C hőmérsékleten melegítettük, majd további 4 g cinkport adtunk hozzá. Újabb 105 perces melegítés után a barna reakciókeveréket gyorskromatográfiás szilikagélrétegen szűrtük keresztül. A réteget ecetsavval igen alaposan átmostuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk metiléndiklorid és víz között. A szerves fázist 5 tömeg%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mostuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot szilikagélen vékonyréteg-kromatográfiás úton analizáltuk, amelynek során eluensként 3:1 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A vékonyréteg-kromatogram szerint a maradék két tennék körülbelül 1:1 arányú keveréke volt. Ezt követően a maradékot szilikagélen gyorskromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként egymás után 100:0, 95:5 és 90:10 térfogatarányú metiléndiklorid/etil-acetát oldószerelegyeket alkalmaztunk. A nagyobb Rrértékű terméket tiszta formában tartalmazó frakciókat egyesítettük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A szilárd maradékot íerc-butilmetil-éterben ultrahangos kezelésnek vetettük alá (szonikáltuk). A szilárd anyagot kiszűrtük, és így szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 2,07 g mennyiségben a tiszta etil-2-amino-5-metoxi-l/f-indol-3-karboxilátot nyertük. Az anyalúg és a vegyes frakciók egyesítése után végzett ismételt kromatográfiás tisztítás további 120 mg mennyiségben eredményezte a terméket. A kívánt vegyületet összesen 2,19 g mennyiségben (20%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
•H-NMR (DMSO): δ 10,44 (széles s, D2O-val cserélhető, 1H), 7,11 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d,
J=8,4 Hz, 1H), 6,61 (széles s, D2O-val cserélhető, 2H),
6,48 (dd, J=8,4 Hz, J=2,7 Hz, 1H), 4,20 (q, J=7,0 Hz,
2H), 3,71 (s, 3H), 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H).
HU 222 572 Β1
6-Metoxi-3H-indolo[2,3-d]pirimidin-4-on
2,15 g (9,2 mmol) etil-2-amino-5-metoxi-lH-indol3- karboxilát, 0,5 g (9,3 mmol) nátrium-metanolát és 200 ml formamid oldatát nitrogénatmoszféra alatt 1,5 órán keresztül 220 °C hőmérsékleten melegítettük. Az oldatot lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd 2,5 napos tárolás után szűrtük. Az oldószert Kugelrohrdesztilláció útján 107 Pa (0,8 mmHg) nyomás alatt és 95 °C hőmérsékleten eltávolítottuk. A visszamaradt szilárd anyagot vízzel mostuk, majd 35 ml forró A,A-dimetil-formamiddal melegítettük. A meleg szuszpenziót gyorskromatográfiás szilikagélrétegen forrón átszűrtük. A lehűlt szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként nyert szilárd anyagot körülbelül 30 ml metanolban ultrahangos kezelésnek vetettük alá. A szilárd anyagot kiszűrtük, metanollal mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként körülbelül 83%-os tisztasággal és 1,72 g mennyiségben (72%-os kitermeléssel) nyertük a 6-metoxi-3//-indolo[2,3-c//pirimidin-4-ont.
lH-NMR (DMSO): δ 12,16 (széles s, D2O-val cserélhető, 1H), 12,04 (széles s, D2O-val cserélhető, 1H), 8,08 (d, J=3,4 Hz, D2O-val szinguletté cserélhető, 1H),
7,46 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=8,8 Hz, J=2,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H).
4- Klör-6-metoxi-indolo[2,3-d]pirimidin
800 mg (3,08 mmol) körülbelül 83%-os tisztaságú 6-metoxi-3//-indolo[2,3-<//pirimidin-4-on és 7 ml foszforil(V)-klorid szuszpenzióját 6 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítettük. A szuszpenziót ezt követően csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékként nyert szilárd anyagot egy órán keresztül 133 Pa (1 mmHg) értékű csökkentett nyomás alatt tartottuk. A szilárd anyagot egy -78 °C hőmérsékletű fürdővel lehűtöttük, majd cseppenként hideg vizet adtunk hozzá. A fürdőt eltávolítottuk, és a fagyott szilárd anyagot hagytuk fokozatosan megolvadni. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd hideg vízzel alaposan mostuk, ezt követően pedig szárítottuk. Ennek eredményeként 733 mg mennyiségben (80%-os kitermeléssel) nyertük a körülbelül 80%-os tisztaságú 4-klór-6-metoxi-indolo[2,3-í//pirimidint.
iH-NMR (DMSO): δ 12,64 (széles s, D2O-val cserélhető, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,28 (dd, J=8,9 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H).
4-(3-Bróm-anilino)-6-metoxi-indolo[2,3-d]pirimidin
107 mg (0,37 mmol) 80%-os tisztaságú 4-klór-6-metoxi-indolo[2,3-í//pirimidin, 0,15 ml (1,4 mmol) 3-brómanilin, 1 ml A, A-dimetil-acetamid és 1 csepp 8,5 M 2-propanolos hidrogén-klorid-oldat keverékét nitrogénatmoszféra alatt 5 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően az oldatot vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékként nyert olajos szilárd anyagot 5 tömeg%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat alatt eldörzsöltük. A szilárd anyagot kiszűrtük, és előbb vízzel, ezt követően pedig etil-acetáttal mostuk. A szilárd anyagot feloldottuk minimális mennyiségű meleg A,A-dimetil-formamidban, majd szűrtük. A szűrletet preparatív rétegkromatográfiás úton szilikagélen kromatografálva tisztítottuk, amelynek során eluensként 3:2 térfogatarányú metilén-diklorid/etil-acetát oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó sávot feldolgoztuk, majd a kapott anyagot etil-acetátban ultrahanggal kezeltük. A szilárd anyagot kiszűrtük, metanollal mostuk, majd szárítottuk. Ennek eredményeként 0,7 ekvivalens vízzel hidratált formában és 39 mg mennyiségben (28%-os kitermeléssel) nyertük a tiszta 4-(3-bróm-anilino)-6-metoxiindolo[2,3-d/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 11,99 (széles s, D2O-val cserélhető, 1H), 8,97 (széles s, D2O-val cserélhető, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,36-7,24 (m, 2H), 7,08 (dd, J=8,7 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H).
32. példa
2-Amino-4-(3-bróm-anilino)-indolo[2,3-d]pirimidin
Etil-2-guanidino-indol-3-karboxilát-hidroklorid
2,04 g (10,0 mmol) etil-2-amino-indol-3-karboxilát, 534 mg (12,7 mmol) cián-amid, 1 ml tömény sósav és 91 ml dioxán szuszpenzióját 48 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Miután a reakciókeverék 25 °C hőmérsékletre hűlt, szűrtük, és a kiszűrt szilárd anyagot vízmentes dietil-éterrel alaposan mostuk, majd levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként szürkésfehér, szilárd anyag formájában és 1,08 g mennyiségben (38%-os kitermeléssel) nyertük az etil-2-guanidino-indol-3-karboxilát-hidrokloridot. Olvadáspont: >250 °C. 2-Amino-4-oxo-3H-indolo[2,3-d]pirimidin
1,00 g (3,5 mmol) etil-2-guanidino-indol-3-karboxilát-hidroklorid, 1,5 g nátrium-hidroxid és 50 ml víz keverékét 6 órán keresztül visszafolyatás mellett enyhén forraltuk, majd 5 tömeg%-os sósavoldat hozzáadásával az oldat pH-értékét 1-re állítottuk be. Az így nyert keveréket celiten szűrtük, majd a szűrőréteget vízzel mostuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük, majd háromszor 25 ml etil-acetáttal extraháltuk, ezt követően szilárd nátrium-karbonáttal meglúgosítottuk. A lassan képződött cserszínű csapadékot kiszűrtük, vízzel mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként halvány cserszínű kristályok formájában és 561 mg mennyiségben (78%-os kitermeléssel) nyertük a 2-amino-4-oxo-3A-indolo[2,3-í//pirimidint. Olvadáspont: >275 °C.
2-Amino-4-klór-indolo[2,3-d]pirimidin-hidroklorid
490 mg (2,5 mmol) 2-amino-4-oxo-3A-indolo[2,3ű7pirimidin, 7 ml (75 mmol) foszforil(V)-klorid és 13 ml dioxán szuszpenzióját 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd a reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékot etanol alatt eldörzsöltük, szűrtük, majd a szilárd anyagot 10:1 térfogatarányú etanol/etil-acetát oldószereleggyel mostuk. Ennek eredményeként szürke, szilárd anyag formájában és 170 mg mennyiségben (27%-os kitermeléssel) nyertük a 2-amino-4-klór-indolo[2,3-ű(/pirimidin-hidrokloridot. Olvadáspont: > 250 °C. 2-Amino-4-(3-bróm-anilino)-indolo[2,3-d]pirimidin
123 mg (0,6 mmol) 2-amino-4-klór-indolo[2,3-ú?/pirimidin-hidroklorid, 0,3 ml (2,8 mmol) 3-bróm-anilin
HU 222 572 Bl és 6 ml 2-propanol keverékét 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a reakciókeveréket celitrétegen szűrtük át, majd a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük és megosztottuk 25 ml etil-acetát és 25 ml víz között. A vizes fázist további kétszer 20 ml etil-acetáttal extraháltuk, majd a mosófolyadékokat és a szerves fázisokat egyesítettük, 25 ml 1 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, kétszer 40 ml vízzel és 40 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, ezt követően pedig vízmentes nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az oldatot csökkentett nyomás alatt szárazra pároltuk, amelynek eredményeként cserszínű por formájában 105 mg nyersterméket kaptunk. A szilárd anyagot feloldottuk minimális mennyiségű metanolban, az oldatot szűrtük, majd a terméket preparatív rétegkromatográfiás úton szilikagélen tovább tisztítottuk, amelynek során eluensként 1:1 térfogatarányú etil-acetát/metilén-diklorid oldószerelegyet alkalmaztunk (Rf 0,40). A terméket etil-acetáttal extraháltuk az szilikagélről, majd a meleg oldat térfogatát minimális értékre csökkentettük, celiten átszűrtük, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk. Az olajos szilárd maradékot feloldottuk minimális mennyiségű 2-propanolban, majd az oldatot 18 órán keresztül 3 °C hőmérsékleten hagytuk kristályosodni. A kristályokat vákuumszűréssel kinyertük, kis mennyiségű hideg 2-propanollal mostuk, majd vákuum alatt szárítottuk. Ennek eredményeként 34 mg mennyiségben (17%-os kitermeléssel) nyertük a 2-amino-4-(3bróm-anilino)-indolo[2,3-d/pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ (széles s), 8,57 (s, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,94 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,34-7,12 (m, 5H), 6,41 (széles s, 2H).
33. példa
4-(3-Bróm-anilino)-9,N-[2-(dietil-amino)-etil]-6-metoxi-indolo[2,3-d]pirimidin-dihidroklorid
4-Klór-6-metoxi-9H-[2-(dietil-amino)-etil]-indolo[2,3-d]pirimidin
773 mg (2,5 mmol) körülbelül 80%-os tisztaságú 4klór-6-metoxi-indolo[2,3-<//pirimidin, 582 mg (3,4 mmol) 2-(dietil-amino)-etil-klorid-hidroklorid, 2,3 g (7,1 mmol) vízmentes cézium-karbonát, 2,1 g 4 Á (0,4 nm) molekulaszita és 12 ml 2:1 térfogatarányú aceton/A,A-dimetil-formamid oldószerelegy keverékét nitrogénatmoszféra alatt 16,5 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket ezt követően celiten szűrtük keresztül, a szűrőpogácsát acetonnal alaposan mostuk, a szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítettük és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként nyert viszkózus olajat megosztottuk metilén-diklorid és víz között. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként nyert olajat gyorskromatográfiás úton szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként 98:2 térfogatarányú metilén-diklorid/metanol oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntöttük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. Ennek eredményeként sárga olaj formájában és 667 mg mennyiségben (80%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-6-metoxi9//-[2-(dietil-amino)-etil]-indolo[2,3-d/pirimidint.
•H-NMR (CDClj): δ 8,75 (s, 1H), 7,87 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,9 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 4,50 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,86 (t, J=7,l Hz, 2H), 2,59 (q, J=7,l Hz, 4H), 0,96 (t, J=7,l Hz, 6H).
4-(3-Bróm-anilino)-9,N-[2-(dietil-amino)-etil]-6-metoxi-indolo[2,3-d]pirimidin-dihidroklorid
660 mg (1,98 mmol) 4-klór-6-metoxi-9H-[2-(dietilamino)-etil]-indolo[2,3-í//pirimidin, 0,52 ml (4,8 mmol)
3- bróm-anilin, 0,25 ml 8,5 M 2-propanolos hidrogénklorid-oldat és 4 ml Λζ/V-dimetil-acetamid oldatát nitrogénatmoszféra alatt 2 órán keresztül 120 °C hőmérsékleten melegítettük. A reakciókeveréket csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékot megosztottuk metilén-diklorid és 1 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A metilén-dikloridos fázist vízzel mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk és csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként nyert olajat gyorskromatográfiás úton szilikagélen tisztítottuk, amelynek során eluensként előbb tiszta etil-acetátot, majd 95:5:1 térfogatarányú etil-acetát/metanol/trietil-amin oldószerelegyet alkalmaztunk. A terméket tartalmazó frakciókat összeöntöttük, majd csökkentett nyomás alatt betöményítettük. A maradékként kapott olajat egy éjszakán át szobahőmérsékleten tároltuk. A félszilárd anyaghoz 8,5 M 2-propanolos hidrogén-klorid-oldatot adtunk, majd a keveréket néhány órán keresztül szobahőmérsékleten tartottuk. Ezt követően a szilárd anyagot kiszűrtük, 2-propanollal mostuk és szárítottuk. Ennek eredményeként a 727 mg mennyiségben (65%-os kitermeléssel) előállított 4-(3bróm-anilino)-9,A-[2-(dietil-amino)-etil]-6-metoxi-indolo[2,3-d/pirimidint 0,9 ekvivalens vízzel hidratált, 2,1 ekvivalens hidrogén-kloridot tartalmazó só formájában nyertük.
•H-NMR (DMSO): δ 10,55 (széles s, D2O-val cserélhető, 1H), 9,28 (széles s, D2O-val cserélhető, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,02 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,21 (dd, J=8,9 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 5,30 (széles s, D2O-val cserélhető, 3H), 4,85 (t, J=7,2 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,48 (dd, J=12,2 Hz, J=6,4 Hz, 2H), 3,35-3,21 (m, 4H), 1,23 (t, J=7,2 Hz, 6H).
34. példa
4- (3-Bróm-anilino)-benzofurano[3,2-d]pirimidin Metil-2-(2-ciano-fenoxi)-acetát
2,38 g (20 mmol) és 2,78 g (20,1 mmol) kálium-karbonát 100 ml acetonnal készített oldatához nitrogénatmoszféra alatt, 25 °C hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtunk 1,95 ml (20 mmol) metilbróm-acetátot. A reakciókeveréket 24 órán keresztül kevertettük, majd a szilárd anyagot kiszűrtük, és a szűrletet csökkentett nyomás alatt betöményítettük, majd a maradékot vákuumkemencében szárítottuk. Ennek eredményeként bézs színű szilárd anyag formájában és
3,82 g mennyiségben (100%-os kitermeléssel) nyertük ametil-2-(2-ciano-fenoxi)-acetátot.
HU 222 572 Β1 •H-NMR (DMSO): δ 7,76 (dd, J = 7,6 Hz, J=l,7 Hz, 1H), 7,64 (dt, Jd=l,6 Hz, Jt=8,0 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 5,04 (széles s, 2H), 3,70 (s, 3H). Metil-3-amino-benzo[b]furán-2-karboxilát
3,82 g (20 mmol) metil-2-(2-ciano-fenoxi)-acetát 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát nitrogénatmoszféra alatt, 25 °C hőmérsékleten keverés közben cseppenként hozzáadtuk 0,84 g (21 mmol) nátrium-hidrid és 10 ml dimetil-szulfoxid szuszpenziójához. Tíz perc elteltével a reakciókeveréket jeges vízre öntöttük, majd dietil-éterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és ennek eredményeként sárga szilárd anyag formájában és 2,15 g mennyiségben (56%-os kitermeléssel) nyertük a metil-3-amino-benzo/úyfiirán-2-karboxilátot.
Ή-NMR (DMSO): δ 7,95 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J=3,4 Hz, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 6,40 (széles s, 2H), 3,80 (s, 3H).
3H-Benzofurano[3,2-d]pirimidin-4-on
0,28 g (1,36 mmol) metil-3-amino-benzo/ű/furán2-karboxilát 5 ml formamiddal készített oldatát előbb 4 órán keresztül 135 °C hőmérsékleten melegítettük, majd ezt követően a hőmérséklet értékét 170 °C-ra emeltük. A reakciókeveréket további négy órán keresztül 170 °C hőmérsékleten tartottuk, majd 25 °C-ra hűtöttük, miközben egy mélybíbor csapadék vált ki. A szilárd anyagot vákuumszűréssel kiszűrtük és levegőn szárítottuk. Ennek eredményeként 118 mg mennyiségben (46,6%-os kitermeléssel) nyertük a 3/f-benzofurano[3,2-í//pirimidin-4-ont.
•H-NMR (DMSO): δ 13,0 (széles s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,05 (d, J=8,l Hz, 1H), 7,84 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,68 (t, 3=1]7 Hz, 1H), 7,51 (t, 3=1,1 Hz, 1H). 4-Klór-benzofurano[3,2-d]pirimidin
0,28 ml (3,1 mmol) oxalil-diklorid 15 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 25 °C hőmérsékleten cseppenként hozzáadtunk 0,23 ml (3,1 mmol) N,Ndimetil-formamidot. A gázfejlődés befejeződése után a keverékhez hozzáadtunk 113 mg (0,61 mmol) 3/í-benzofurano[3,2-(//pirimidin-4-ont. Az így nyert reakciókeveréket egy órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keveréket 25 °C hőmérsékletre hűtöttük, vizet adtunk hozzá, majd a kapott keveréket kloroformmal extraháltuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítottuk, és ennek eredményeként sárga, szilárd anyag formájában és 116 mg mennyiségben (93%-os kitermeléssel) nyertük a 4-klór-benzofurano[3,2-</7pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 9,08 (s, 1H), 8,30 (d, J=8,l Hz, 1H), 8,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,90 (dt, Jd=l,3 Hz, Jt=7,l Hz, 1H), 7,64 (dt, Jd=l,0 Hz, Jt=7,8 Hz, 1H).
4-(3-Bröm-anilino)-benzofurano[3,2-d]pirimidin
116 mg (0,57 mmol) 4-klór-benzofurano[3,2-<//pirimidin, 0,07 ml (0,6 mmol) 3-bróm-anilin és 2-etoxi-etanol keverékét nitrogénatmoszféra alatt, keverés közben 3 órán keresztül 135 °C hőmérsékleten melegítettük. A keverék a lehűtés ideje alatt precipitálódott. A szilárd anyagot kiszűrtük, majd etanolból átkristályosítottuk. Ennek eredményeként 15,7 mg mennyiségben (8%-os kitermeléssel) nyertük a 4-(3-bróm-anilino)-benzofürano[3,2-í//pirimidint.
•H-NMR (DMSO): δ 10,35 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,34 (t, J=1,9 Hz, 1H), 8,17 (ddd, J=7,2 Hz, J=l,2 Hz, J=0,7 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J=8,2 Hz, J=2,2 Hz, J=l,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,77 (dt, Jd=l,4 Hz, J,=7,2 Hz, 1H), 7,56 (dt, Jd=0,8 Hz, Jt=8,0 Hz, 1H), 7,34 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, J= 1,0 Hz, 1H).
A találmány szerinti kompozíciókat az orális és parenterális dózisformák legszélesebb körében állíthatjuk elő, illetve alkalmazhatjuk. A különböző dózisformák hatóanyagként egy, a fentiekben meghatározott inhibitort tartalmaznak.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításához alkalmazott, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagok szilárd vagy folyadék-halmazállapotúak lehetnek. A szilárd formájú készítmények közé tartoznak - egyebek mellett - például a porok, a tabletták, a diszpergálható granulátumok, a kapszulák, az ostyák, valamint a kúpok. A szilárd hordozóanyag egy vagy több olyan anyagból állhat, amely egyúttal hígítószerként, ízesítőanyagként, szolubilizálószerként, lubrikánsként, szuszpendálószerként, kötőanyagként, a tabletta szétesését elősegítő szerként vagy kapszulázóanyagként is funkcionálhat. A porokban a hordozóanyag egy finoman eloszlatott szilárd anyag, amely a finoman eloszlatott hatóanyaggal alkot keveréket. A tablettákban a hatóanyag egy olyan hordozóanyaggal van összekeverve, amely hordozóanyag rendelkezik azokkal a kötőtulajdonságokkal, amelyek a kívánt forma és méret kialakításához szükségesek. A porok és a tabletták az aktív vegyületet előnyösen 5 vagy 10 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. Az alkalmas hordozóanyagok között megemlíthetők például a következők: magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaó vaj és más, ezekhez hasonló anyagok. A „készítmény” definícióba beleértjük a hatóanyagnak egy kapszulázóanyaggal mint hordozóval készült formáját is. Az ennek megfelelő kapszulában a hatóanyag önmagában vagy más hordozóanyagokkal együtt a kapszulázóanyaggal (hordozóanyaggal) van körülvéve. Hasonlóképpen ebbe a körbe tartoznak az ostyák is. A tablettákat, ostyákat és kapszulákat orális beadásra alkalmas szilárd dózisformákként használhatjuk fel.
A folyadék formájú készítmények magukban foglalják az oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat, például a vizes vagy vizes propilénglikolos oldatokat. A parenterális injekciók céljára szolgáló folyékony készítményeket vizes polietilénglikololdatban történő oldással formálhatjuk. Az orális beadás céljaira szolgáló vizes
HU 222 572 Bl oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben oldjuk, majd kívánság szerint alkalmas színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket és sűrítőszereket adunk az oldathoz. Az orális beadás céljaira szolgáló vizes szuszpenziókat úgy állíthatjuk elő, hogy a finoman eloszlatott hatóanyagot vízben szuszpendáljuk valamely szuszpendálószer, azaz olyan viszkózus anyag jelenlétében, amilyenek például a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, jól ismert szuszpendálószerek.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységdózis formájában vannak. Ebben a formában a készítmény az inhibitor és egyéb rákellenes anyagok megfelelő mennyiségeit egyedileg vagy kombinációban, például keverék formában tartalmazó egységdózisokra van osztva. Az egységdózisforma lehet egy olyan csomagolt készítmény, amely a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, például csomagolt tabletták, kapszulák és fiolákban vagy ampullákban lévő porok formájában. Az egységdózisforma lehet önmagában egy kapszula, tabletta vagy ostya, illetve ezeknek egy megfelelő darabszámú mennyiségét tartalmazó csomagolt forma. Ezenkívül az egységdózis osztott forma is lehet, amelynek egyik részében egy inhibitor van jelen, míg a másik része egyéb rákellenes anyagokat tartalmaz; ilyen lehet például egy osztható kapszula, egy osztott formájú csomag vagy egy kétrészes ampulla, fiola stb.
Az egységdózisformában lévő inhibitor mennyisége az adott alkalmazásnak és a hatóanyag erősségének megfelelően változtatható. Az egységdózisok körülbelül 0,01 mg/kg és 100,0 mg/kg, előnyösen 0,03 mg/kg és legfeljebb 1,0 mg/kg közötti mennyiségben tartalmazzák az inhibitort.
A gyógyszerkészítményeket előnyösen parenterális vagy orális beadásra alkalmas formákban állítjuk elő. A szabad bázisok és szabad savak vagy gyógyszerészetileg elfogadható sók formájában lévő hatóanyagok oldatait például úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív vegyületeket vízben egy felületaktív anyaggal, például (hidroxi-propil)-cellulózzal keverjük össze. A diszperziókat hasonló módon glicerinben, folyékony polietilénglikolokban, ezek keverékeiben és olajokban állíthatjuk elő. Szokásos tárolási és felhasználási körülmények között az említett készítmények a mikroorganizmusok növekedésének megakadályozása érdekében egy tartósítószert is tartalmaznak.
Az injekciós felhasználásra alkalmas gyógyszerészeti fonnák közé tartoznak a steril vizes oldatok vagy diszperziók, valamint az azonnal felhasználható steril injektálható oldatok vagy diszperziók számára szolgáló steril porok. Valamennyi esetben a készítményformának sterilnek és oly mértékben folyékonynak kell lennie, ami könnyű injektálhatóságot biztosít. A gyártási és tárolási körülmények között a készítménynek stabilnak kell lennie, ugyanakkor a kompozíciót megfelelő módon védeni kell a mikroorganizmusok, például a baktériumok és gombák szennyező hatásaival szemben. A hordozó például egy oldószer vagy egy, például vizet, etanolt, poliolt (például glicerint, propilénglikolt, folyékony polietilénglikolt stb.) vagy ezek keverékeit tartalmazó diszperziós közeg, illetve egy növényi olaj lehet. A megfelelő fluiditás fenntartását például lecitin alkalmazásával, diszperziók esetén a kívánt részecskeméret fenntartásával, valamint felületaktív anyagok alkalmazásával biztosíthatjuk. A mikroorganizmusok hatásaival szembeni védelem érdekében különféle antibakteriális és antifúngális szereket, például paragent, klór-butanolt, fenolt, szorbinsavat, thimerosalt stb. alkalmazhatunk. Számos esetben előnyös, ha a készítmény izotóniás szereket, például cukrokat vagy nátrium-kloridot is tartalmaz. Az injektálható kompozíciók hosszan tartó felszívódásának érdekében például zselatint alkalmazhatunk.
A steril, injektálható oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagok megfelelő mennyiségeit beépítjük a fentiekben felsorolt egyéb összetevőket tartalmazó alkalmas oldószerbe, majd a keveréket szűréssel sterilizáljuk. A diszperziókat általában úgy állítjuk elő, hogy a különféle, sterilizált hatóanyagokat beépítjük egy olyan, steril vivőanyagba, amely az alap diszperziós közeget és a fentiekben felsorolt egyéb összetevőket tartalmazza. A steril, injektálható oldatok előállítására szolgáló steril porok esetében az előnyös előállítási eljárások a vákuumszárításos és a fagyasztva szárításos módszereket foglalják magukban, amelyek során a hatóanyagokat és a további kívánt összetevőket tartalmazó porokat az említett komponensek - előzetesen szűréssel sterilizált - közös oldataiból állítjuk elő.
A jelen leírásban alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható hordozó” kifejezés magában foglalja az oldószereket, a diszperziós közegeket, bevonószereket, az antibakteriális vagy antifüngális szereket, az izotóniás anyagokat, a felszívódást időben elnyújtó szereket stb. Az ilyen közegeknek vagy szereknek a gyógyszerészetileg aktív vegyületekkel történő felhasználása a szakterületen jól ismert. Az adott hatóanyaggal inkompatibilis anyagok kivételével bármely szokásosan alkalmazott közeg vagy szer felhasználható a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben. A kompozíciókba további hatóanyagokat is beépíthetünk.
Az egyszerű beadás és az egyenletes adagolás érdekében különösen előnyösen dózisegységformákban lévő parenterális kompozíciókat állítunk elő. A jelen leírásban alkalmazott „dózisegységforma” kifejezés olyan, fizikailag különálló egységekre vonatkozik, amelyek lehetővé teszik, hogy a kezelendő emlősnek egyenletes adagokat adhassunk be. Valamennyi egység a kívánt gyógyszerészeti hordozó mellett a kívánt terápiás hatás eléréséhez szükséges, előre meghatározott mennyiségben tartalmazza a hatóanyagokat. A találmány szerinti új dózisegységformák részleteit a következő paraméterek szabják meg: (a) a hatóanyagok egyedi jellemzői és az adott esetben elérendő terápiás hatás, valamint (b) a megbetegedett élő alany betegségének kezelésére szolgáló hatóanyagok elegyí illetőségének belső korlátái.
Az alapvető hatóanyagokat egy alkalmas, gyógyszerészetileg elfogadható hordozónak az egyszerű és hatásos kezeléshez szükséges mennyiségeivel összekeverve formáljuk a fentiekben ismertetett egységdózisformák40
HU 222 572 Β1 ká. Egy egységdózisforma az alapvető hatóanyagot, például az inhibitort körülbelül 0,5 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségben, előnyösen körülbelül 0,1 mg és körülbelül 50 mg közötti mennyiségben tartalmazza. A kezelendő emlős alanyok számára a naponként parenterális dózisok az inhibitort összesen 0,01 mg/kg és 10 mg/kg közötti mennyiségben tartalmazzák. Az előnyös napi dózistartomány 0,1 mg/kg és 1,0 mg/kg közötti értékű.
Az orális dózisok esetén az emlős alany egy testtömegkilogrammjára vonatkoztatott naponkénti mennyiség 0,01 -100 mg, előnyösen 0,1 mg/kg és 10 mg/kg közötti nagyságú.
A fentiekben ismertetett inhibitorok általánosan ismert, gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például alkálifémsókat és más bázikus sókat vagy savaddíciós sókat stb. képezhetnek. A hatóanyagok közé tartoznak azok a sók is, amelyekről a szakterületen ismert, hogy az alapvegyületekkel vagy ezek hidrátjaival lényegében ekvivalens hatást fejtenek ki.
A jelen leírásban ismertetett hatóanyagok alkalmasak további, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós és/vagy bázikus sók kialakítására. Valamennyi ilyen sóforma a találmány oltalmi körébe tartozik.
A hatóanyagok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói közé tartoznak a nemtoxikus szervetlen savakból, például hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, hidrogén-fluoridból, foszforossavból stb. származó sók, valamint a nemtoxikus szerves savakból, például alifás mono- és dikarbonsavakból, fenilcsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavakból, hidroxicsoporttal szubsztituált alkánkarbonsavakból, alkándikarbonsavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból származó sók. Az ilyen sók közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: szulfát-, piroszulfát-, hidrogén-szulfát-, szulfit-, hidrogén-szulfit-, nitrát-, foszfát-, monohidrogén-foszfát-, dihidrogén-foszfát-, metafoszfát-, pirofoszfát-, klorid-, bromid-, jodid-, acetát-, trifluor-acetát-, propionát-, kaprilát-, izobutirát-, oxalát-, malonát-, szukcinát-, szuberát-, szebacát-, fúmarát-, maleát-, fenil-glikolát-, benzoát-, klór-benzoát-, metil-benzoát-, dinitro-benzoát-, ftalát-, benzolszulfonát-, toluolszulfonát-, fenil-acetát-, citrát-, laktát-, maleát-, tartarát-, metánszulfonátsók stb. Alkalmazhatók továbbá az aminosavak sói, például az argininátsók, továbbá a glükonsavak sói, így a glükonát- és a galakturonátsók is. [A sókkal kapcsolatos további részletek találhatók például a következő szakirodalmi helyen: Berge, S. M. et al., „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)].
A bázikus vegyületek savaddíciós sóit hagyományos módon például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis formájában lévő vegyületet a kívánt savnak a só kialakításához elegendő mennyiségével érintkeztetjük. Előnyösen a hatóanyagot úgy alakítjuk savaddíciós sóvá, hogy a vegyületet a kívánt sav vizes oldatával reagáltatjuk, mégpedig oly módon, hogy a keverék pHértéke 4-nél kisebb legyen. Az oldatot átjuttatjuk egy Cl8 patronon, ahol a vegyület abszorbeálódik, ezt követően a patront vízzel bőségesen mossuk, majd a vegyületet egy poláros szerves oldószerrel, például metanollal, acetonitrillel stb. eluáljuk. Ezt követően csökkentett nyomás alatt végrehajtott bepárlással a vegyületet izoláljuk, majd liofilizáljuk. A szabad bázist úgy regenerálhatjuk, hogy a sóformát egy bázissal reagáltatjuk, majd a szabad bázist szokásos módszerek alkalmazásával izoláljuk. A szabad bázis bizonyos fizikai jellemzők vonatkozásában eltérő viselkedést mutat, mint a megfelelő sóforma, például más a poláros oldószerekben mutatott oldhatósága, de egyébként a találmány céljait tekintve a sók ugyanolyan értékűek, mint a megfelelő szabad bázisok.
A gyógyszerészetileg elfogadható bázisaddíciós sókat fémekkel vagy aminokkal, például alkálifémekkel és alkáliföldfémekkel vagy szerves aminokkal alakítjuk ki. Az alkalmazott fémek közé tartoznak az olyan kationok, amilyen például a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumion stb. Az alkalmas aminok példái közé tartoznak - egyebek mellett - például a következők: Λ/TV-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexil-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin és prokain. [A bázikus sókkal kapcsolatos további részletek találhatók például a következő szakirodalmi helyen: Berge, S. M. et al., „Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977)].
A savas vegyületek bázisaddíciós sóit hagyományos módon például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad sav formájában lévő vegyületet a kívánt bázisnak a só kialakításához elegendő mennyiségével érintkeztetjük. Előnyösen a hatóanyagot úgy alakítjuk bázisaddíciós sóvá, hogy a vegyületet a kívánt bázis vizes oldatával reagáltatjuk, mégpedig oly módon, hogy a keverék pHértéke 9-nél nagyobb legyen. Az oldatot átjuttatjuk egy Cl8 patronon, ahol a vegyület abszorbeálódik, ezt követően a patront vízzel bőségesen mossuk, majd a vegyületet egy poláros szerves oldószerrel, például metanollal, acetonitrillel stb. eluáljuk. Ezt követően csökkentett nyomás alatt végrehajtott bepárlással a vegyületet izoláljuk, majd liofilizáljuk. A szabad savat úgy regenerálhatjuk, hogy a sóformát egy savval reagáltatjuk, majd a szabad savat szokásos módszerek alkalmazásával izoláljuk. A szabad sav bizonyos fizikai jellemzők vonatkozásában eltérő viselkedést mutat, mint a megfelelő sóforma, például más a poláros oldószerekben mutatott oldhatósága, de egyébként a találmány céljait tekintve a sók ugyanolyan értékűek, mint a megfelelő szabad savak.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek szolvatálatlan és szolvatált formákban, köztük hidratált formákban egyaránt létezhetnek. A szolvatált fonnák, köztük a hidratált formák ugyanolyan értékűek, mint a szolvatálatlan formák. A vegyületek szolvatált formái, köztük a hidratált formái ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek egy vagy több királis (aszimmetria-) centrumot is tartalmazhatnak. Az aszimmetriás szénatomok (R)- vagy (S)-, illetve D- vagy L-konfigurációban lehetnek. A találmány
HU 222 572 Bl magában foglalja az összes enantiomer-, illetve epimerformát, valamint ezek megfelelő keverékeit is.
Az előzőekben az előnyös megoldások ismertetésén keresztül írtuk le a találmányt. Természetesen további más megoldások megvalósítására is lehetőség van. E helyen nincs szándékunkban külön említést tenni a találmány valamennyi lehetséges ekvivalens formájáról. Nyilvánvaló, hogy a leírás során alkalmazott kifejezések, illetve definíciók elsősorban leiró, nem pedig korlátozó jellegűek. Anélkül, hogy a találmány szellemétől és oltalmi körétől eltávolodnánk, számos változtatás eszközölhető; az ilyen megoldások ugyancsak a jelen találmány részét képezik.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Egy (I) általános képletű vegyület vagy a vegyületnek egy gyógyszerészetileg elfogadható sója vagy hidrátja, ahol a képletben
    1. Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, vagy
  2. 2. Y és Z egyikének jelentése -CH=C- csoport, és a másik jelentése a két aromás gyűrű közötti egyszerű kémiai kötés, vagy
  3. 3. Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom, a másik jelentése a két aromás gyűrű közötti egyszerű kémiai kötés;
    A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, vagy az A, B, D és E közül kettő jelentése nitrogénatom, és a további kettő jelentése szénatom, vagy bármely két szomszédos helyzetben lévő együttesen a nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom közül választott egyetlen heteroatomot és a további kettő közül az egyik nitrogénatomot és a másik szénatomot vagy mindkettő szénatomot, vagy az A, B, D és E közül az egyik kémiai kötést és a többi nitrogénatomot jelent;
    X jelentése iminocsoport vagy -NR9 általános képletű csoport, amelyben
    R9 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 0, 1 vagy 2;
    ha n értéke 2, akkor R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet bármelyik hídszénatomon, és bármelyik hídszénatom R- és S-konfigurációjú sztereocentrum lehet;
    R2 jelentése halogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, amino-, mono- vagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-csoport; és m értéke 0, 1, 2 vagy 3;
    Ar jelentésé fenil- vagy naftilcsoport;
    R3, R4, R5 és R6 közül legfeljebb kettőnek a jelentése hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)amino-csoport; és a többi hidrogénatom, vagy abban az esetben, ha az A, B, D és E közül az egyik jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor az R3, R4, R5 vagy Re közül az e pozícióhoz tartozó nincs jelen;
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ha az Y és Z közül az egyik oxigén- vagy kénatomot jelent, akkor az e pozícióhoz tartozó R7 vagy R8 nincs jelen;
    R10 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport; és amennyiben az R1, R2, R3 vagy R4 szubsztituensek bármelyike királis centrumot tartalmaz, vagy abban az esetben, ha az R1 szubsztituens királis centrumokat hoz létre a kötőatomokon, akkor valamennyi sztereoizomer, akár elkülönítve, akár racém és/vagy diasztereoizomer keverékeik formájában;
    azzal a megkötéssel, hogy
    - az A, B, D és E szimbólumokat tartalmazó gyűrű aromás gyűrű; és
    - ha A és B együttes jelentése nitrogénatom, és E jelentése nitrogénatom, továbbá ha Y és Z mindegyikének jelentése heteroatomtól eltérő, valamint ha X jelentése iminocsoport, n értéke 1, R1 jelentése hidrogénatom, és Ar jelentése fenilcsoport, akkor az imidazol-nitrogénatomok egyikének egy, a következőkből választott szubsztituenssel kell rendelkeznie: halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di(l— 4 szénatomos alkil)-amino-csoport; és
    - ha A, B, D, és E jelentése szénatom, Y jelentése kémiai kötés, Z jelentése oxigén- vagy kénatom, X jelentése iminocsoport, és n értéke 0, akkor Ar jelentése halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoporttól eltérő.
    2. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyaggal, hígítószerrel vagy hordozóval összekeverve valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületnek - ahol A, B, D, E, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ar, n és m jelentése az
    1. igénypont szerinti - vagy a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy hidrátjának gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza.
    HU 222 572 Bl
    3. Egy (I) általános képletű vegyületnek
    - amelynek képletében
    1. Y és Z mindegyikének jelentése szénatom, vagy
    2. Y és Z egyikének jelentése -CH=C- csoport, és a másik jelentése a két aromás gyűrű közötti egyszerű kémiai kötés, vagy
    3. Y és Z egyikének jelentése nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom, a másik jelentése a két aromás gyűrű közötti egyszerű kémiai kötés;
    A, B, D és E mindegyikének jelentése szénatom, vagy az A, B, D és E közül kettő jelentése nitrogénatom, és a további kettő jelentése szénatom, vagy bármely két szomszédos helyzetben lévő együttesen a nitrogénatom, oxigénatom vagy kénatom közül választott egyetlen heteroatomot és a további kettő közül az egyik nitrogénatomot és a másik szénatomot vagy mindkettő szénatomot, vagy az A, B, D és E közül az egyik kémiai kötést és a többi nitrogénatomot jelent;
    X jelentése iminocsoport vagy -NR9 általános képletű csoport, amelyben
    R9 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    n értéke 0,1 vagy 2;
    ha n értéke 2, akkor R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet bármelyik hídszénatomon, és bármelyik hídszénatom R- és 5-konfigurációjú sztereocentrum lehet;
    R2 jelentése halogénatom, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, nitrocsoport, amino-, mono- vagy di( 1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoport; és m értéke 0,1,2 vagy 3;
    Ar jelentése fenil- vagy naflilcsoport;
    R3, R4, R5 és R6 közül legfeljebb kettőnek a jelentése hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport; hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino-, mono- vagy di(l-4 szénatomos alkil)amino-csoport; és a többi hidrogénatom, vagy abban az esetben, ha az A, B, D és E közül az egyik jelentése oxigén- vagy kénatom, akkor az R3, R4, R5 vagy R6 nitrogénatom, illetve közülük az e pozícióhoz tartozó nincs jelen;
    R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, adott esetben hidroxil-, amino-, mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy ha az Y és Z közül az egyik oxigén- vagy kénatomot jelent, akkor az e pozícióhoz tartozó R7 vagy R8 nincs jelen;
    R10 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport; és amennyiben az R1, R2, R3 vagy R4 szubsztituensek bármelyike királis centrumot tartalmaz, vagy abban az esetben, ha az R1 szubsztituens királis centrumokat hoz létre a kötőatomokon, akkor valamennyi sztereoizomer, akár elkülönítve, akár racém és/vagy diasztereoizomer keverékeik formájában vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható sójának vagy hidrátjának alkalmazása tirozin-kinázok epidermális növekedésifaktor-receptorcsaládjának inhibitoraként beadható gyógyszerkészítmény előállítására.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, Y, Z, Rí, R2, R3, R4, R3, R6, R7, R8, Ar, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, alkalmazása fogamzásgátló készítmény előállítására.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, Y, Z, R«, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ar, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, alkalmazása Erb-B2 vagy Erb-B3 vagy Erb-B4 receptor tirozin-kináz gátlására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  6. 6. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, Y, Z, Rí, R2, R3, R4, R3, R6, R7, R8, Ar, n és m jelentése a 3. igénypontban megadott, alkalmazása rák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Ar, n és m jelentése az 3. igénypontban megadott, alkalmazása psoriasis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R3, R6, R7, R8, Ar, n és m jelentése az 3. igénypontban megadott, alkalmazása blastocyta implantáció megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  9. 9. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R3, R6, R7, R8, Ar, n és m jelentése az 3. igénypontban megadott, alkalmazása pancreatitis kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. A 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol A, B, D, E, Y, Z, Rl, R2, R3, R4, R3, R6, R7, R8, Ar, n és m jelentése az 3. igénypontban megadott, alkalmazása vesebetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
HU9602016A 1994-01-25 1995-01-23 Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas triciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk HU222572B1 (hu)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18674594A 1994-01-25 1994-01-25
US18673594A 1994-01-25 1994-01-25
US08/358,352 US5679683A (en) 1994-01-25 1994-12-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
PCT/US1995/000911 WO1995019970A1 (en) 1994-01-25 1995-01-23 Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602016D0 HU9602016D0 (en) 1996-09-30
HUT74590A HUT74590A (en) 1997-01-28
HU222572B1 true HU222572B1 (hu) 2003-08-28

Family

ID=27392144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602016A HU222572B1 (hu) 1994-01-25 1995-01-23 Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas triciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6596726B1 (hu)
EP (1) EP0741711A1 (hu)
JP (1) JP3965439B2 (hu)
CN (1) CN1137100C (hu)
AU (1) AU686339B2 (hu)
BG (1) BG63432B1 (hu)
CZ (1) CZ197196A3 (hu)
FI (1) FI114098B (hu)
GE (1) GEP20002330B (hu)
HR (1) HRP950033A2 (hu)
HU (1) HU222572B1 (hu)
IL (1) IL112248A0 (hu)
MD (1) MD1616G2 (hu)
MX (1) MX9602109A (hu)
NO (1) NO307182B1 (hu)
NZ (1) NZ281404A (hu)
PL (1) PL315632A1 (hu)
SK (1) SK89596A3 (hu)
WO (1) WO1995019970A1 (hu)

Families Citing this family (382)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2109796T3 (es) * 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
US5476851A (en) * 1994-09-08 1995-12-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo[3,4-g]quinoxaline compounds which inhibit PDGF receptor protein tyrosine kinase
TW321649B (hu) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1996029331A1 (de) * 1995-03-20 1996-09-26 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazochinazoline, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE69609602T2 (de) * 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
DK0836605T3 (da) * 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
SK285141B6 (sk) 1996-02-13 2006-07-07 Astrazeneca Uk Limited Použitie chinazolínového derivátu, chinazolínový derivát, spôsob jeho prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ho obsahuje
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9603097D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
EP0885198B1 (en) 1996-03-05 2001-12-19 AstraZeneca AB 4-anilinoquinazoline derivatives
EP0892789B2 (en) 1996-04-12 2009-11-18 Warner-Lambert Company LLC Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9607729D0 (en) * 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69734513T2 (de) * 1996-06-24 2006-07-27 Pfizer Inc. Phenylamino-substituierte tricyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
CA2262421C (en) 1996-08-23 2007-10-02 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
EP0863144A4 (en) * 1996-08-30 2001-04-11 Kyowa Hakko Kogyo Kk IMIDAZOCHINAZOLINE
WO1998014450A1 (en) 1996-10-02 1998-04-09 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
AU5330698A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
US6002008A (en) * 1997-04-03 1999-12-14 American Cyanamid Company Substituted 3-cyano quinolines
US5929080A (en) * 1997-05-06 1999-07-27 American Cyanamid Company Method of treating polycystic kidney disease
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
US6251912B1 (en) 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
US6323209B1 (en) 1997-11-06 2001-11-27 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
ID27600A (id) 1998-06-02 2001-04-12 Osi Pharm Inc KOMPOSISI PIROLO (2,3d) PIRIMIDIN DAN PENGGUNAANNYA
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
ES2457396T3 (es) 1998-09-29 2014-04-25 Wyeth Holdings Llc 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas
ID30250A (id) * 1998-12-22 2001-11-15 Warner Lambert Co Kemoterapi kombinasi
US6432979B1 (en) 1999-08-12 2002-08-13 American Cyanamid Company Method of treating or inhibiting colonic polyps and colorectal cancer
WO2001032626A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Smithkline Beecham P.L.C. Isoquinoline and quinazoline derivatives having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor activity
ES2306306T3 (es) 1999-11-05 2008-11-01 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de quinazolina.
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
US6838484B2 (en) 2000-08-24 2005-01-04 University Of Tennessee Research Foundation Formulations comprising selective androgen receptor modulators
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
EP1345889A1 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Wyeth Method for the regioselective preparation of substituted benzo g]quinoline-3-carbonitriles and benzo g]quinazolines
OA12589A (en) 2001-01-05 2006-06-08 Abgenix Inc Antibodies to insulin-like growth factor i receptor.
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
WO2003037898A1 (en) * 2001-10-31 2003-05-08 Bayer Healthcare Ag Pyrimido [4,5-b] indole derivatives
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003048120A2 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
JP2003183283A (ja) * 2001-12-18 2003-07-03 Takeda Chem Ind Ltd 縮合インドール化合物、その製造法および用途
AU2002357621A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof
US6916804B2 (en) 2001-12-20 2005-07-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
EP1477481B1 (en) 2002-01-28 2009-07-22 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
US7078409B2 (en) 2002-03-28 2006-07-18 Beta Pharma, Inc. Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
WO2004046147A1 (ja) * 2002-11-18 2004-06-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ポリヌクレオチド誘導体及びその利用
MXPA05006676A (es) 2002-12-19 2005-08-16 Pfizer Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y procedimientos para su uso.
NZ541861A (en) 2003-02-26 2009-05-31 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
EP1637523A4 (en) * 2003-06-18 2009-01-07 Ube Industries PROCESS FOR PRODUCING A PYRIMIDIN-4-ONE COMPOUND
GB0315966D0 (en) * 2003-07-08 2003-08-13 Cyclacel Ltd Compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
MXPA06002296A (es) 2003-08-29 2006-05-22 Pfizer Tienopiridina-fenilacetamidas y sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7291733B2 (en) 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
UA83881C2 (en) 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
CA2557433C (en) * 2004-02-19 2013-05-14 Rexahn Corporation Quinazoline derivatives and therapeutic use thereof
GEP20105024B (en) 2004-06-02 2010-06-25 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic compound
WO2006008639A1 (en) 2004-07-16 2006-01-26 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
WO2006023843A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel heterocycles
WO2006021884A2 (en) 2004-08-26 2006-03-02 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2006055268A2 (en) * 2004-10-27 2006-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidothienoindazoles capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
US20090155247A1 (en) * 2005-02-18 2009-06-18 Ashkenazi Avi J Methods of Using Death Receptor Agonists and EGFR Inhibitors
US20060188498A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Genentech, Inc. Methods of using death receptor agonists and EGFR inhibitors
EP2444099A1 (en) 2005-03-31 2012-04-25 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins
GEP20115226B (en) 2005-04-26 2011-06-10 Pfizer P-cadherin antibodies
UA94060C2 (ru) 2005-09-07 2011-04-11 Эмджен Фримонт Инк. Моноклональное антитело, которое специфически связывает alk-1
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
KR20090047391A (ko) * 2006-04-07 2009-05-12 데벨로겐 악틴게젤샤프트 약제학적 조성물을 위한 Ｍｎｋ1/Ｍｎｋ2 억제 활성을 갖는티에노피리미딘
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
NL2000613C2 (nl) 2006-05-11 2007-11-20 Pfizer Prod Inc Triazoolpyrazinederivaten.
DE102006029573A1 (de) * 2006-06-22 2007-12-27 Bayer Schering Pharma Ag Neue Quinazoline als Kinase-Inhibitoren
ATE522625T1 (de) 2006-09-12 2011-09-15 Genentech Inc Verfahren und zusammensetzungen zur diagnose und behandlung von lungenkrebs mittels pdgfra-, kit- oder kdg-gen als genmarker
JP5357763B2 (ja) 2006-11-06 2013-12-04 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用
CA2683559C (en) 2007-04-13 2019-09-24 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Methods for treating cancer resistant to erbb therapeutics
US20100160339A1 (en) * 2007-05-21 2010-06-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Treating pancreatitis
US8618121B2 (en) 2007-07-02 2013-12-31 Cancer Research Technology Limited 9H-pyrimido[4,5-B]indoles, 9H-pyrido[4',3':4,5]pyrrolo[2,3-D]pyridines, and 9H 1,3,6,9 tetraaza-fluorenes as CHK1 kinase function inhibitors
WO2009026303A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Human c-fms antigen binding proteins
US7982035B2 (en) 2007-08-27 2011-07-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Tricyclic compounds having antimitotic and/or antitumor activity and methods of use thereof
US7960400B2 (en) 2007-08-27 2011-06-14 Duquesne University Of The Holy Ghost Tricyclic compounds having cytostatic and/or cytotoxic activity and methods of use thereof
WO2009033094A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
WO2009067543A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 The Regents Of The University Of Colorado Treatment of histone deacetylase mediated disorders
AR069869A1 (es) * 2007-12-21 2010-02-24 Exelixis Inc Derivados de benzofuro[3,2-d]pirimidinas inhibidores de proteinquinasas,composiciones farmaceuticas que los comprenden y usos de los mismos en el tratamiento del cancer.
TWI472339B (zh) 2008-01-30 2015-02-11 Genentech Inc 包含結合至ｈｅｒ２結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物
KR20110017431A (ko) 2008-06-10 2011-02-21 아보트 러보러터리즈 신규한 트리사이클릭 화합물
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
CA2742986C (en) 2008-11-07 2015-03-31 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
CN104447995A (zh) 2009-03-20 2015-03-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 双特异性抗-her抗体
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
ES2750598T3 (es) 2009-09-03 2020-03-26 Bristol Myers Squibb Co Quinazolinas como inhibidores de los canales iónicos de potasio
JP2013510871A (ja) 2009-11-12 2013-03-28 ジェネンテック， インコーポレイテッド 樹状突起棘の密度を促す方法
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
CR20170159A (es) 2009-12-01 2017-06-26 Abbvie Inc Nuevos compuestos tricíclicos
RU2012132278A (ru) 2010-01-12 2014-02-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические гетероциклические соединения, содержащие их композиции и способы их применения
US8754072B2 (en) 2010-02-12 2014-06-17 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CN102892779B (zh) 2010-02-18 2016-12-21 基因泰克公司 神经调节蛋白拮抗剂及其在治疗癌症中的用途
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
BR112012023382A2 (pt) 2010-03-17 2018-05-15 F Hoffmann La Roche Ag T compostos, composições e métodos de uso de imidazopiridina.
MX2012011887A (es) 2010-04-16 2012-11-30 Genentech Inc Foxo 3a como biomarcador predictivo para la eficacia del inhibidor de la via de quinasa pi3k/akt.
JP2013538042A (ja) 2010-06-16 2013-10-10 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション エンドプラスミンに対する抗体およびその使用
AU2011295919A1 (en) 2010-08-31 2013-03-07 Genentech, Inc. Biomarkers and methods of treatment
WO2012035039A1 (en) 2010-09-15 2012-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Azabenzothiazole compounds, compositions and methods of use
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
WO2012066061A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines and pyrazolopyridines and their use as tyk2 inhibitors
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
WO2012085176A1 (en) 2010-12-23 2012-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic pyrazinone compounds, compositions and methods of use thereof as janus kinase inhibitors
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
BR112013023050A8 (pt) 2011-03-09 2018-09-25 G Pestell Richard antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um antagonista de ccr5, método para determinar se um indivíduo humano tendo câncer de próstata está sofrendo de ou sob o risco de desenvolver metástase, para identificar um composto candidato, para produzir in vitro células epiteliais primárias, para diagnosticar câncer de próstata, para selecionar um tratamento para um indivíduo tendo um câncer/tumor de próstata, linhagem de célula, e, modelo animal
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
CN103889976A (zh) 2011-08-12 2014-06-25 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 吲唑化合物、组合物及使用方法
BR112014003431A2 (pt) 2011-08-17 2017-06-13 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, agente farmacêutico, uso do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo que tem câncer e método de aumento de tempo para recorrência de tumor
AU2012298510B2 (en) 2011-08-19 2016-10-27 Diaxonhit DYRK1 inhibitors and uses thereof
CN104024432B (zh) 2011-08-31 2017-02-22 基因泰克公司 诊断性标志物
JP2014526538A (ja) 2011-09-20 2014-10-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー イミダゾピリジン化合物、組成物及び使用方法
BR112014006840A2 (pt) 2011-09-22 2017-04-04 Pfizer derivados de pirrolopirimidina e purina
JP2014531213A (ja) 2011-09-30 2014-11-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるｅｇｆｒキナーゼ阻害薬に対する応答
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
KR20140076602A (ko) 2011-11-08 2014-06-20 화이자 인코포레이티드 항-m-csf 항체를 사용한 염증성 장애의 치료 방법
RU2641693C2 (ru) 2011-11-09 2018-01-22 Кансер Ресёрч Текнолоджи Лимитед Соединения 5-(пиридин-2-иламино)-пиразин-2-карбонитрила и их терапевтическое применение
AU2012346540C1 (en) 2011-11-30 2019-07-04 Genentech, Inc. ErbB3 mutations in cancer
SG11201404241SA (en) * 2012-01-27 2014-08-28 Univ Montreal Pyrimido[4,5-b]indole derivatives and use thereof in the expansion of hematopoietic stem cells
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
JP2015514710A (ja) 2012-03-27 2015-05-21 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｈｅｒ３阻害剤に関する診断及び治療
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CA2873743C (en) 2012-05-14 2022-12-06 Prostagene, Llc Using modulators of ccr5 for treating cancer
RU2659786C2 (ru) 2012-05-15 2018-07-04 Кансер Ресёрч Текнолоджи Лимитед 5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил, его терапевтические применения
JP2015518842A (ja) 2012-05-21 2015-07-06 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換ピロロピリミジン
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
DK2909181T3 (da) 2012-10-16 2017-11-20 Tolero Pharmaceuticals Inc PKM2-modulatorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
BR112015018418A2 (pt) 2013-02-22 2017-07-18 Hoffmann La Roche métodos para tratar câncer, para aumentar a eficácia de um tratamento, para adiar e/ou prevenir o desenvolvimento de câncer, para aumentar a sensibilidade a um terapêutico direcionado, para estender o período de sensibilidade, para estender a duração de resposta a um terapêutico direcionado e produto farmacêutico
EP2961412A4 (en) 2013-02-26 2016-11-09 Triact Therapeutics Inc CANCER THERAPY
CN105246511A (zh) 2013-03-06 2016-01-13 豪夫迈·罗氏有限公司 治疗和预防癌症药物抗性的方法
US20140275092A1 (en) 2013-03-13 2014-09-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo compounds and uses thereof
JP2016516046A (ja) 2013-03-14 2016-06-02 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの治療方法及びがん薬物耐性を阻止する方法
EP2968540A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Combinations of a mek inhibitor compound with an her3/egfr inhibitor compound and methods of use
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
KR20150130451A (ko) 2013-03-15 2015-11-23 제넨테크, 인크. 암 치료 방법 및 항암제 내성 예방을 위한 방법
US20160051556A1 (en) 2013-03-21 2016-02-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method and Pharmaceutical Composition for use in the Treatment of Chronic Liver Diseases Associated with a Low Hepcidin Expression
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
EP3041474B1 (en) 2013-09-05 2020-03-18 Genentech, Inc. Antiproliferative compounds
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
AR097894A1 (es) 2013-10-03 2016-04-20 Hoffmann La Roche Inhibidores terapéuticos de cdk8 o uso de los mismos
SG11201602572YA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Kura Oncology Inc Inhibitors of erk and methods of use
WO2015051302A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions and methods for treating cancers
BR112016008477A2 (pt) 2013-10-18 2017-10-03 Genentech Inc Corpos, ácido nucleico, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica e usos do anticorpo
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
CN112353943A (zh) 2013-12-17 2021-02-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂和紫杉烷治疗癌症的方法
EP3527587A1 (en) 2013-12-17 2019-08-21 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy comprising ox40 binding agonists and pd-l1 binding antagonists
RU2016141385A (ru) 2014-03-24 2018-04-28 Дженентек, Инк. Лечение рака антагонистами с-мет и их корреляция с экспрессией hgf
CA2943262A1 (en) 2014-03-31 2015-10-08 Genentech, Inc. Anti-ox40 antibodies and methods of use
BR112016022345A2 (pt) 2014-03-31 2017-10-10 Genentech Inc terapia de combinação compreendendo agentes antiangiogênese e agonistas de ligação de ox40
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015156674A2 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
RS59617B1 (sr) 2014-04-30 2020-01-31 Pfizer Cikloalkil-vezani diheterociklični derivati
CA2952069C (en) 2014-06-16 2022-06-14 University Of Rochester Small molecule anti-scarring agents
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3473271B1 (en) 2014-07-31 2022-07-20 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JP6814730B2 (ja) 2014-09-05 2021-01-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド 治療用化合物およびその使用
JP2017529358A (ja) 2014-09-19 2017-10-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんの処置のためのｃｂｐ／ｅｐ３００阻害剤およびｂｅｔ阻害剤の使用
JP6783230B2 (ja) 2014-10-10 2020-11-11 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒストンデメチラーゼのインヒビターとしてのピロリドンアミド化合物
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
WO2016073282A1 (en) 2014-11-06 2016-05-12 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ox40 binding agonists and tigit inhibitors
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40943A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
WO2016077375A1 (en) 2014-11-10 2016-05-19 Genentech, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
EP3632915A1 (en) 2014-11-27 2020-04-08 Genentech, Inc. 4,5,6,7-tetrahydro-1 h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-3-amine compounds as cbp and/or ep300 inhibitors
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
WO2016106340A2 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Genentech, Inc. Compositions and methods for treating and diagnosing chemotherapy-resistant cancers
SG11201704852SA (en) 2014-12-24 2017-07-28 Genentech Inc Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
EP3240908A2 (en) 2014-12-30 2017-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Methods and compositions for prognosis and treatment of cancers
JP6659703B2 (ja) 2015-01-09 2020-03-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド ピリダジノン誘導体および癌の処置におけるそれらの使用
WO2016112284A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. (piperidin-3-yl)(naphthalen-2-yl)methanone derivatives and related compounds as inhibitors of the histone demethylase kdm2b for the treatment of cancer
WO2016112251A1 (en) 2015-01-09 2016-07-14 Genentech, Inc. 4,5-dihydroimidazole derivatives and their use as histone demethylase (kdm2b) inhibitors
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
EP3250552B1 (en) 2015-01-30 2019-03-27 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41598A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Constellation Pharmaceuticals Inc Composés thérapeutiques de pyridazine et leurs utilisations
MX2017012805A (es) 2015-04-07 2018-04-11 Genentech Inc Complejo de unión a antígenos con actividad agonista y métodos de uso.
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
HRP20201900T4 (hr) 2015-05-12 2024-06-07 F. Hoffmann - La Roche Ag Terapeutski i dijagnostički postupci kod raka
CN107849073B (zh) 2015-05-18 2020-04-03 特雷罗药物股份有限公司 具有增加的生物利用度的阿伏西地前药
WO2016196298A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnolstic methods for cancer
JP6954844B2 (ja) 2015-06-05 2021-10-27 エマ−ケベック 造血幹細胞を培養するため及び／又は造血幹細胞を前駆体へ分化させるための方法及びその使用
WO2016200836A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies
WO2016200835A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies and pd-1 axis binding antagonists
CA2986263A1 (en) 2015-06-17 2016-12-22 Genentech, Inc. Methods of treating locally advanced or metastatic breast cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
JP6946270B2 (ja) 2015-08-26 2021-10-06 ファンダシオン デル セクトル プーブリコ エスタタル セントロ ナショナル デ インベスティゲーショネス オンコロジカス カルロス ３（エフ エス ピー クニオ） タンパク質キナーゼ阻害剤としての縮合三環化合物
CA2994858C (en) 2015-09-25 2024-01-23 Genentech, Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use
US11780848B2 (en) 2015-10-16 2023-10-10 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1- carboxamide and solid state forms thereof
US11365198B2 (en) 2015-10-16 2022-06-21 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US11524964B2 (en) 2015-10-16 2022-12-13 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
EP3362455A1 (en) 2015-10-16 2018-08-22 AbbVie Inc. PROCESSES FOR THE PREPARATION OF (3S,4R)-3-ETHYL-4-(3H-IMIDAZO[1,2-a]PYRROLO[2,3-e]-PYRAZIN-8-YL)-N-(2,2,2-TRIFLUOROETHYL)PYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE AND SOLID STATE FORMS THEREOF
US11512092B2 (en) 2015-10-16 2022-11-29 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-a]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-n-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
US10550126B2 (en) 2015-10-16 2020-02-04 Abbvie Inc. Processes for the preparation of (3S,4R)-3-ethyl-4-(3H-imidazo[1,2-A]pyrrolo[2,3-e]-pyrazin-8-yl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidine-1-carboxamide and solid state forms thereof
KR20180100125A (ko) 2015-12-03 2018-09-07 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. Mtap 널 암을 치료하기 위한 mat2a 억제제
ES2907574T3 (es) 2015-12-16 2022-04-25 Genentech Inc Proceso para la preparación de compuestos inhibidores de pi3k triciclicos y métodos para su utilización para el tratamiento del cáncer.
AU2017205089B2 (en) 2016-01-08 2023-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of treating CEA-positive cancers using PD-1 axis binding antagonists and anti-CEA/anti-CD3 bispecific antibodies
MX2018010361A (es) 2016-02-29 2019-07-08 Genentech Inc Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer.
KR102380150B1 (ko) 2016-03-08 2022-03-29 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Gitr 항체, 방법, 및 용도
RU2625316C1 (ru) * 2016-04-13 2017-07-13 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) 2-АМИНОЗАМЕЩЕННЫЕ 6-МЕТОКСИ-4-ТРИФТОРМЕТИЛ-9Н-ПИРИМИДО[4,5b]ИНДОЛЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ И ПРЕДШЕСТВЕННИКИ
EP3443004A1 (en) 2016-04-14 2019-02-20 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-rspo3 antibodies and methods of use
JP2019515670A (ja) 2016-04-15 2019-06-13 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんをモニタリングし治療するための方法
CA3018406A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
EP3443350B1 (en) 2016-04-15 2020-12-09 H. Hoffnabb-La Roche Ag Methods for monitoring and treating cancer
EP4067347B1 (en) 2016-05-24 2024-06-19 Genentech, Inc. Heterocyclic inhibitors of cbp/ep300 for the treatment of cancer
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
US20200129519A1 (en) 2016-06-08 2020-04-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
MA45463A (fr) 2016-06-22 2019-05-01 Univ Vanderbilt Modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique de l'acétylcholine m4
WO2018027204A1 (en) 2016-08-05 2018-02-08 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic anitibodies having agonistic activity and methods of use
CN109476748B (zh) 2016-08-08 2023-05-23 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的治疗和诊断方法
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
JP7099725B2 (ja) * 2016-11-07 2022-07-12 ヴァンダービルト ユニヴァーシティ ムスカリン性アセチルコリンレセプターｍ４のポジティブアロステリック調節因子
EP3534901B1 (en) 2016-11-07 2022-06-22 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor m4
MA46899A (fr) 2016-11-07 2021-04-14 Univ Vanderbilt Modulateurs allostériques positifs du récepteur muscarinique de l'acétylcholine m4
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
JOP20190154B1 (ar) 2016-12-22 2022-09-15 Amgen Inc بنز أيزو ثيازول، أيزو ثيازولو [3، 4-b] بيريدين، كينازولين، فثالازين، بيريدو [2، 3-d] بيريدازين ومشتقات بيريدو [2، 3-d] بيريميدين على هيئة مثبطات kras g12c لمعالجة سرطان الرئة، أو سرطان البنكرياس أو سرطان القولون والمستقيم
CN106699755B (zh) * 2017-01-10 2018-09-21 清华大学深圳研究生院 一种氮杂吖啶类化合物及其制备方法与用途
KR20190134631A (ko) 2017-03-01 2019-12-04 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
WO2018189220A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag An interleukin-2 immunoconjugate, a cd40 agonist, and optionally a pd-1 axis binding antagonist for use in methods of treating cancer
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
AU2018304458B2 (en) 2017-07-21 2021-12-09 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
KR20200037366A (ko) 2017-08-11 2020-04-08 제넨테크, 인크. 항-cd8 항체 및 이의 용도
CN111373055A (zh) 2017-09-08 2020-07-03 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
EP4141005B1 (en) 2017-09-08 2024-04-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2019084395A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 University Of Virginia Patent Foundation COMPOUNDS AND METHODS FOR REGULATING, LIMITING OR INHIBITING AVIL EXPRESSION
EP3707510B1 (en) 2017-11-06 2024-06-26 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
TW201930311A (zh) 2017-12-05 2019-08-01 泛德比爾特大學 蕈毒鹼型乙醯膽鹼受體m4之正向別構調節劑
US11376254B2 (en) 2017-12-05 2022-07-05 Vanderbilt University Positive allosteric modulators of the muscarinic acetylcholine receptor M4
CA3092108A1 (en) 2018-02-26 2019-08-29 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019213526A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
CN108676009B (zh) * 2018-05-14 2020-04-21 武汉九州钰民医药科技有限公司 作为her2酪氨酸激酶抑制剂的嘧啶衍生物及其应用
AU2019275404A1 (en) 2018-05-21 2020-12-03 Nanostring Technologies, Inc. Molecular gene signatures and methods of using same
MA52765A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
MA52780A (fr) 2018-06-11 2021-04-14 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
MA51848A (fr) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
AU2019288728A1 (en) 2018-06-23 2021-01-14 Genentech, Inc. Methods of treating lung cancer with a pd-1 axis binding antagonist, a platinum agent, and a topoisomerase ii inhibitor
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
JP2021535169A (ja) 2018-09-03 2021-12-16 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｔｅａｄモジュレーターとして有用なカルボキサミドおよびスルホンアミド誘導体
MX2021003214A (es) 2018-09-19 2021-05-12 Genentech Inc Metodos terapeuticos y de diagnostico para el cancer de vejiga.
EP4249917A3 (en) 2018-09-21 2023-11-08 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic methods for triple-negative breast cancer
US20210393632A1 (en) 2018-10-04 2021-12-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
CN113196061A (zh) 2018-10-18 2021-07-30 豪夫迈·罗氏有限公司 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法
CA3117221A1 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Amgen Inc. Improved synthesis of key intermediate of kras g12c inhibitor compound
AU2019384118A1 (en) 2018-11-19 2021-05-27 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP2022515198A (ja) 2018-12-19 2022-02-17 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＦＧＦＲチロシンキナーゼの阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物
WO2020131674A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Array Biopharma Inc. 7-((3,5-dimethoxyphenyl)amino)quinoxaline derivatives as fgfr inhibitors for treating cancer
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
CN113226473A (zh) 2018-12-20 2021-08-06 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020163589A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
CA3127502A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3931565A4 (en) 2019-02-27 2023-04-12 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd METHODS AND AGENTS FOR ASSESSING T LYMPHOCYTE FUNCTION AND PREDICTING RESPONSE TO THERAPY
KR20210133237A (ko) 2019-02-27 2021-11-05 제넨테크, 인크. 항-tigit 및 항-cd20 또는 항-cd38 항체로 치료를 위한 투약
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
KR20220004744A (ko) 2019-05-03 2022-01-11 제넨테크, 인크. 항-pd-l1 항체를 이용하여 암을 치료하는 방법
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CN114144414A (zh) 2019-05-21 2022-03-04 美国安进公司 固态形式
CN110156792A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 广州暨南生物医药研究开发基地有限公司 一种嘧啶并吲哚化合物及其制备方法和应用
CN112300279A (zh) 2019-07-26 2021-02-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 针对抗cd73抗体和变体的方法和组合物
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
JP2022542392A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤としてのピリジン誘導体
AU2020324963A1 (en) 2019-08-02 2022-02-24 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
CN110437149B (zh) * 2019-08-20 2021-01-29 大连民族大学 抗肿瘤活性的天然萘基异喹啉类化合物及其组合物、应用
US20230192853A1 (en) 2019-09-04 2023-06-22 Genentech, Inc. Cd8 binding agents and uses thereof
WO2021062085A1 (en) 2019-09-27 2021-04-01 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN114728936A (zh) 2019-10-29 2022-07-08 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗癌症的双功能化合物
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
CN115066613A (zh) 2019-11-06 2022-09-16 基因泰克公司 用于治疗血液癌症的诊断和治疗方法
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
EP4058435A1 (en) 2019-11-13 2022-09-21 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
AR120456A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
MX2022005708A (es) 2019-11-14 2022-06-08 Amgen Inc Sintesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras.
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
AU2020403145A1 (en) 2019-12-13 2022-07-07 Genentech, Inc. Anti-Ly6G6D antibodies and methods of use
WO2021127404A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021194481A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies
EP4096646A1 (en) 2020-01-27 2022-12-07 Genentech, Inc. Methods for treatment of cancer with an anti-tigit antagonist antibody
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
WO2021202959A1 (en) 2020-04-03 2021-10-07 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2021222167A1 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
IL299039A (en) 2020-06-16 2023-02-01 Genentech Inc Methods and preparations for the treatment of triple-negative breast cancer
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
WO2021257124A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Genentech, Inc. Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
EP4189121A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for lymphoma
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
AU2021347232A1 (en) 2020-09-23 2023-04-27 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CA3193952A1 (en) 2020-10-05 2022-04-14 Bernard Martin Fine Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
TW202229291A (zh) * 2020-12-07 2022-08-01 大陸商北京泰德製藥股份有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途
US20230107642A1 (en) 2020-12-18 2023-04-06 Erasca, Inc. Tricyclic pyridones and pyrimidones
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
PE20231505A1 (es) 2021-02-12 2023-09-26 Hoffmann La Roche Derivados de tetrahidroazepina biciclicos para el tratamiento del cancer
TWI807787B (zh) * 2021-04-19 2023-07-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 苯並嘧啶三環衍生物及製備方法和應用
MX2023013084A (es) 2021-05-05 2023-11-17 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer.
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
CA3221390A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Erasca, Inc. Sulfur-containing heteroaromatic tricyclic kras inhibitors
WO2022266206A1 (en) 2021-06-16 2022-12-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
EP4384522A1 (en) 2021-08-10 2024-06-19 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20230203062A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
US20230202984A1 (en) 2021-11-24 2023-06-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023191816A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023219613A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2023240058A2 (en) 2022-06-07 2023-12-14 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024015897A1 (en) 2022-07-13 2024-01-18 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024020432A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024033457A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033388A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033389A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydrothiazepine derivatives
WO2024033458A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic tetrahydroazepine derivatives
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
WO2024085242A2 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Kawasaki Institute Of Industrial Promotion Non-fouling or super stealth vesicle
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2949466A (en) 1958-03-04 1960-08-16 Parke Davis & Co Pyrimidine compounds and means of producing the same
US3812127A (en) 1966-10-31 1974-05-21 Pfizer 4-(quinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid esters
GB1199768A (en) 1966-10-31 1970-07-22 Pfizer & Co C Nitrogen Heterocycles and process for their preparation
US3517005A (en) 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3702849A (en) 1967-10-26 1972-11-14 Pfizer 4-(isoquinolin-1-yl) piperazine-1-carboxylic acid esters
CH530412A (de) 1968-07-15 1972-11-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von (1)Benzothieno-(2,3-d)pyrimidinen
US3755583A (en) * 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
FR2137271B1 (hu) 1971-05-11 1973-05-11 Progil
US3971783A (en) 1973-03-07 1976-07-27 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives as cardiac stimulants
GB1417029A (en) 1973-03-07 1975-12-10 Pfizer Ltd Quinazoline-derived amines
SE435380B (sv) 1976-06-15 1984-09-24 Pfizer Forfarande for framstellning av kinazolinforeningar
US4466965A (en) 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
EP0126087A1 (en) 1982-09-24 1984-11-28 Beecham Group Plc Amino-azabicycloalkyl derivatives as dopamine antagonists
IN157280B (hu) 1983-07-15 1986-02-22 Hoechst India
DE3669315D1 (de) 1985-03-14 1990-04-12 Sankyo Co Phenoxyalkylaminopyrimidinderivate, deren herstellung und diese enthaltende insektizide und akarizide zusammensetzungen.
US5141941A (en) 1988-11-21 1992-08-25 Ube Industries, Ltd. Aralkylamine derivatives, and fungicides containing the same
GB8912336D0 (en) 1989-05-30 1989-07-12 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5034393A (en) 1989-07-27 1991-07-23 Dowelanco Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives
JPH03173872A (ja) 1989-09-14 1991-07-29 Ube Ind Ltd アミノピリミジン誘導体、その製造方法及び殺虫・殺菌剤
GB9022644D0 (en) 1990-10-18 1990-11-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
ES2074867T3 (es) 1990-11-06 1995-09-16 Pfizer Derivados de quinazolina para potenciar la actividad antitumoral.
JP2762430B2 (ja) 1991-01-18 1998-06-04 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン類の製法
HUT64755A (en) 1991-02-20 1994-02-28 Pfizer Process for the production of 2,4-diamino-quinazoline derivatives and of medical preparatives containing them
AU658646B2 (en) * 1991-05-10 1995-04-27 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
DE4131029A1 (de) 1991-09-18 1993-07-29 Basf Ag Substituierte pyrido (2,3-d) pyrimidine als antidots
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
US5187168A (en) 1991-10-24 1993-02-16 American Home Products Corporation Substituted quinazolines as angiotensin II antagonists
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP3173872B2 (ja) 1992-05-15 2001-06-04 オリンパス光学工業株式会社 光学素子成形用型および該成形用型を用いた光学素子の成形方法
JPH0641134A (ja) 1992-07-21 1994-02-15 Nippon Soda Co Ltd ピリミドプテリジン誘導体及びその製造方法
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
TW444018B (en) 1992-12-17 2001-07-01 Pfizer Pyrazolopyrimidines
JPH06220059A (ja) 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
DE4308014A1 (de) 1993-03-13 1994-09-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Kondensierte Stickstoffheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide

Also Published As

Publication number Publication date
FI962855A (fi) 1996-09-13
NO963093D0 (no) 1996-07-24
IL112248A0 (en) 1995-03-30
CN1139430A (zh) 1997-01-01
MX9602109A (es) 1997-05-31
WO1995019970A1 (en) 1995-07-27
JPH09508126A (ja) 1997-08-19
CN1137100C (zh) 2004-02-04
NO307182B1 (no) 2000-02-21
BG100615A (bg) 1997-02-28
HU9602016D0 (en) 1996-09-30
MD960211A (en) 1998-04-30
PL315632A1 (en) 1996-11-25
NZ281404A (en) 1999-05-28
NO963093L (no) 1996-07-24
GEP20002330B (en) 2000-12-25
AU686339B2 (en) 1998-02-05
EP0741711A1 (en) 1996-11-13
HUT74590A (en) 1997-01-28
SK89596A3 (en) 1997-08-06
FI962855A0 (fi) 1996-07-15
FI114098B (fi) 2004-08-13
JP3965439B2 (ja) 2007-08-29
AU1833495A (en) 1995-08-08
MD1616G2 (ro) 2001-11-30
HRP950033A2 (en) 1997-10-31
MD1616F2 (en) 2001-02-28
CZ197196A3 (en) 1997-07-16
BG63432B1 (bg) 2002-01-31
US6596726B1 (en) 2003-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222572B1 (hu) Az epidermális növekedési faktor receptor család tirozin-kinázainak gátlására alkalmas triciklusos vegyületek, ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US5679683A (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
KR100421156B1 (ko) 단백질티로신키나제매개세포증식을억제하기위한피리도[2,3-d]피리미딘
CA2214219C (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidines for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US6344459B1 (en) Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
US6084095A (en) Substituted pyrido[3,2-d]pyrimidines capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
CZ286160B6 (cs) 6-Arylpyrido[2,3-d]pyrimidiny a naftyridiny a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US6624171B1 (en) Substituted aza-oxindole derivatives
RU2158127C2 (ru) Способы ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, азотсодержащие трициклические соединения, фармацевтическая композиция, предназначенная для введения ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, erb-b2, erb-b3 или erb-b4, и противозачаточная композиция
KR20020005606A (ko) 티아졸로인돌리논 화합물
CA2177392C (en) Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030710

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees