KR20200038286A - 단백질 인산화효소 억제제로 작용하는 1h-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린 화합물 - Google Patents

단백질 인산화효소 억제제로 작용하는 1h-피라졸로[4,3-h]퀴나졸린 화합물 Download PDF

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웨이얀 시옹
쳉강 장
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셍커 파마슈티컬스 (지앙수) 엘티디.
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Abstract

하기 화학식 (I)로 표시된 1H-피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 화합물은 세포 증식 기능이상(cell proliferation dysfunction)을 치료하는 데 이용될 수 있고, 세포 사이클린-의존성 인산화효소(cell cyclin-dependent kinase, CDK)에 대한 광범위하고, 강력한 활성의 억제제이다:
화학식 (I):

Description

단백질 인산화효소 억제제로 작용하는 1H-피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 화합물
본 개시내용은 사이클린-의존성 인산화효소(cyclin-dependent kinase, CDK)에 대한 광범위하고 강력한 억제 활성을 갖는 CDK의 억제제로서, 1H-피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 화합물의 한 부류를 제시한다. 본 개시내용의 화합물은 암, 염증 등과 같은 질병의 치료에 효과적이다.
암은 전 세계적으로 사망의 두 번째 주요한 원인이다. 세계 보건기구(World Health Organization)가 발행한 '2014년도 세계 암 보고서 (The World Cancer Report 2014)'에 따르면, 암환자 및 암으로 인한 죽음의 수가 놀랄만큼 증가하고 있다. 새로운 암 사례의 거의 절반이 아시아에서 발생하고, 이들 중 대부분이 중국에서 발생한다. 또한, 이 보고서는 전 세계적으로 암 사례의 수가 2012년 1400만 건에서 2025년 1900만 건으로 가파르게 증가할 것이고, 2035년까지 2400만 건으로 증가할 것이라고 예측하는데, 중국은 이들 중 21.9%를 차지할 것이다. 기관 데이터에 따르면, 지난 30년간 중국에서 암으로 인한 사망률은 80%까지 증가해왔고, 년간 약 260만 건의 암 사례 및 약 180만 건의 사망이 발생한다.
세포 주기는 세포의 활성의 중요한 부분이다. 연구들은 종양이 세포 주기에 관련된 질환의 일종으로 고려되도록, 다양한 악성 종양의 종양 형성(tumorigenesis) 및 진행이 세포 주기 조절 메커니즘의 질환과 밀접하게 관련되어 있다고 밝혀왔다. 1970년대 이래로, 미국과 영국의 세 명의 과학자는 세포 조절에서 사이클린-의존성 인산화효소와 사이클린(cyclin)의 중요한 역할을 성공적으로 발견하여, 2001년 노벨 생리/의학상을 수상했다. 세포 주기 조절 메커니즘의 연구, 특히, 세포 주기 조절에서 CDK의 핵심적인 역할의 발견에서 대단한 진보와 함께, 사이클린-의존성 인산화효소는 최근, 항암제 연구의 핫스팟이 되고 있다. 현재, CDK1, 2, 4, 6 및 7이 세포 주기의 주요 조절자일 것으로 고려된다.
CDK4 및 6의 선택적 억제제에 더하여, CDK1, CDK2, CDK5, CDK9 및 CDK12에 대한 억제 활성을 갖는 디나시클립(Dinaciclib) (SCH-727965, MK-7965)과 같은 pan-CDK 억제제가 임상시험 단계에 진입되었는데, 고형 종양에 대한 표적 요법에서 유망한 항암 활성을 보였다.
다양한 질병의 임상적인 필요성을 충족하기 위해서는 더 많은 CDK 억제제가 필요하다. 더 높은 유효성과 선택적 활성을 갖는 CDK 억제제는 특정한 질병 (예를 들어, 암, 심혈관계 질환, 감염성 질병, 자가면역 질병 등)에 대한 더 좋은 치료학적 이점을 보이므로, 당해분야에서 추구해오고 있는 목표가 되었다.
본 개시내용은 광범위하고 강력한 억제 활성을 갖는 사이클린-의존성 인산화효소(cyclin-dependent kinase, CDK)의 억제제로서, 1H-피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 화합물의 한 부류를 제시한다. 본 개시내용의 화합물은 재협착, 암 및 염증과 같은 세포 증식성 질병의 치료에 효과적이다. 기존의 약물에 비해서, 본 개시내용의 화합물은 약동학적 특성을 더 개선시킬 수 있는데, 기존의 화합물에 비해서 대사 안정성 및 청소율(clearance rate)의 유의한 개선을 포함한다. 더욱이, 본 개시내용의 화합물은 용이하게 합성될 수 있고, 다양한 방법에 의해 환자에게 투여될 수 있다.
한 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물을 제시한다:
화학식 (I)
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
A1은 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
A2는 CR3 또는 N으로부터 선택되며;
A3은 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환되며;
R3은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -O-C1-6 알킬렌-R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-C3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기로 임의로 치환되고;
R4는 H, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R5는 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환되며;
R6은 H, -NH2, -NHC1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬렌-ORa, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기는 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
이때:
R4는 1, 2, 또는 3개의 R'기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R'은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R1-R2 및 R5-R6 각각은, 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 H, -OH, 할로겐, -NO2, 카보닐, -L-CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 알킬렌-ORa, -L-C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, -L-O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 하나 이상의 기에 의해 각각 추가로 임의로 치환되고:
-L-CN, -NO2, 카보닐, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-RbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 알킬렌-ORa, -L-C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, 및 -L-O-C(S)-NRbRc;
Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 함께 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 하기로 이루어진 하나 이상의 기에 의해 각각 추가로 임의로 치환되며:
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴;
L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌- 으로부터 선택되고;
L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌- 으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 또는 2에 해당한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 및 임의적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제시한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제시하는데, 상기 약제학적 조성물은 다른 치료제를 또한 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 다른 치료제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 키트를 제시한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 CDK-매개된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 본 개시내용의 화합물의 용도를 제시한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 CDK-매개된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 조성물을 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 CDK-매개된 질병의 치료 및/또는 예방에 이용하기 위한 본 개시내용의 화합물 또는 조성물을 제시한다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 질병은 암, 심혈관계 질환, 감염성 질병, 만성 염증성 질병, 자가면역 질환 및 기타 세포 증식성 질환을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 세포 증식성 질병을 포함한다. 더욱 구체적으로는, 본원에 기재된 암은 유방암, 신경모세포종, 악성 횡문근종, 고분화성 지방육종 및 역분화성 지방육종, 신경교종, 폐암, 대장암, 위암, 위장관 기질 종양 (GIST), 간세포 암종, 전립선 종양, 육종, 난소암, 자궁 경부암, 췌장암, 흑색종, 갑상선암, 담관 암종, 자궁 내막암, 신장암, 중피종, 림프종, 백혈병, 비-호지킨 림프종, 외투세포 림프종, 역형성 큰세포 림프종, 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 다발성 골수종과 같은 고형 종향 및 혈액학적 악성종양을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 기재된 심혈관계 질환은 재협착, 죽상경화증, 풍선 혈관 성형술에 대해서 이차적인 혈관 평활근 증식 및 내막 과형성증, 및 비정상적인 세포 증식으로 인한 기타 혈관 질환을 포함한다. 본원에 기재된 감염성 질병은 균류, 원생동물 기생충 [예: 열대열 원충], 및 단순 헤르페스 바이러스(HSV) 감염과 같은 DNA 및 RNA 바이러스의 감염을 포함한다. 본원에 기재된 만성 염증성 질병은 예를 들어, 류마티스 관절염이다. 본원에 기재된 기타 세포 증식성 질환은 건선 (각질세포의 과도한 증식을 특징으로 함), 사구체 신염 및 루푸스를 포함한다.
본 개시내용의 다른 목적 및 이점들은 후속적인 특정 양태, 실시예 및 청구범위로부터 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
정의
화학적 정의
특정한 작용기 및 화학적 용어의 정의는 이하에서 더욱 상세히 기재된다.
값의 범위가 나열된 경우에, 상기 범위에 속하는 각각의 값과 하위-범위가 포함되도록 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 및 C5-6 알킬을 포함하도록 의도된다.
"C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 탄화수소기의 라디칼을 의미한다. 몇몇 양태에서, C1-4 알킬이 바람직하다. C1 -6 알킬의 예시는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 3-펜틸 (C5), 펜틸 (C5), 네오펜틸 (C5), 3-메틸-2-부틸 (C5), tert-펜틸 (C5) 및 n-헥실 (C6)을 포함한다. 또한, 용어 "C1-6 알킬"은 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자 (예, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)로 치환되는 헤테로알킬을 포함한다. 알킬기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 알킬의 통상적인 약어는 Me (-CH3), Et (-CH2CH3), iPr (-CH(CH3)2), nPr (-CH2CH2CH3), n-Bu (-CH2CH2CH2CH3) 또는 i-Bu (-CH2CH(CH3)2)을 포함한다.
"C2-6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기의 라디칼을 의미한다. 몇몇 양태에서, C2-4 알케닐이 바람직하다. C2 -6 알케닐의 예시는 비닐 (C2), 1-프로페닐 (C3), 2-프로페닐 (C3), 1-부테닐 (C4), 2-부테닐 (C4), 부타디에닐(butadienyl) (C4), 펜테닐 (C5), 펜타디에닐(pentadienyl) (C5), 헥세닐(hexenyl) (C6) 등을 포함한다. 또한, 용어 "C2-6 알케닐"은 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자 (예, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)에 의해 대체되는 헤테로알케닐을 포함한다. 알케닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
"C2-6 알키닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합, 및 임의적으로 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기의 라디칼을 의미한다. 몇몇 양태에서, C2-4 알키닐이 바람직하다. C2 -6 알키닐의 예시는 에티닐 (C2), 1-프로피닐 (C3), 2-프로피닐 (C3), 1-부티닐 (C4), 2-부티닐 (C4), 펜티닐 (C5), 헥시닐 (C6) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 용어 "C2-6 알키닐"은 하나 이상 (예, 1, 2, 3 또는 4개)의 탄소 원자가 헤테로원자 (예, 산소, 황, 질소, 붕소, 규소, 인)에 의해 대체되는 헤테로알키닐을 포함한다. 알키닐기는 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
"-C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌- 또는 -C2-6 알키닐렌- "은 상기 정의된 "C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐"의 이가기(divalent group)를 의미한다.
"C1-6 알킬렌"은 C1-6 알킬의 다른 수소를 제거함으로써 형성된 이가기를 의미하고, 치환 또는 비치환 알킬렌일 수 있다. 몇몇 양태에서, C1-4 알킬렌은 특히 바람직하다. 비치환 알킬렌기는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 (-CH2CH2CH2-), 부틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 펜틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-), 헥실렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환 알킬렌기, 예를 들어, 하나 이상의 알킬 (메틸)기로 치환된 이들의 예시는 치환 메틸렌 (-CH(CH3)-, -C(CH3)2-), 치환 에틸렌 (-CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-), 치환 프로필렌 (-CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -CH2CH2C(CH3)2-) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"C2-6 알케닐렌"은 다른 수소가 제거되어, 알케닐렌의 이가 라디칼(divalent radical)을 제공하는 C2-6 알케닐기를 의미하고, 치환 또는 비치환 알케닐렌일 수 있다. 몇몇 양태에서, C2-4 알케닐렌이 특히 바람직하다. 예시적 비치환 알케닐렌기는 에테닐렌 (-CH=CH-) 및 프로페닐렌 (예, -CH=CHCH2-, -CH2-CH=CH-)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들어, 하나 이상의 알킬 (메틸) 기로 치환된 예시적 치환 알케닐렌기는 치환 에틸렌 (-C(CH3)=CH-, -CH=C(CH3)-), 치환 프로필렌 (예, -C(CH3)=CHCH2-, -CH=C(CH3)CH2-, -CH=CHCH(CH3)-, -CH=CHC(CH3)2-, -CH(CH3)-CH=CH-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-C(CH3)=CH-, -CH2-CH=C(CH3)-) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"C2-6 알키닐렌"은 다른 수소가 제거되어, 알키닐렌의 이가 라디칼을 제공하는 C2-6 알키닐기를 의미하고, 이는 치환 또는 비치환 알키닐렌일 수 있다. 몇몇 양태에서, C2-4 알키닐렌이 특히 바람직하다. 예시적 알키닐렌기는 에티닐렌
Figure pct00002
, 치환 또는 비치환 프로피닐렌
Figure pct00003
등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로" 또는 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 의미한다.
"C1-6 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐기로 치환된, 상기 기재된 "C1-6 알킬"을 나타낸다. 예시는 과-할로겐화(perhalogenated)를 비롯하여, 모노-, 디-, 폴리-할로겐화 알킬을 포함한다. 모노할로겐 치환기는 기(group)에서 하나의 요오드, 브롬, 염소 또는 불소 원자를 가질 수 있고; 디할로겐 치환기 및 폴리할로겐 치환기는 2개 이상의 동일한 할로겐 원자 또는 상이한 할로겐의 조합을 가질 수 있다. 바람직한 할로알킬기의 예시는 모노플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 할로알킬기는 임의의 이용 가능한 부착 지점(point of attachment)에서, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
"C3-7 사이클로알킬"은 3개 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖고, 헤테로원자를 갖지 않는 비-방향족 사이클릭 탄화수소의 라디칼을 의미한다. 몇몇 양태에서, C3-6 사이클로알킬이 특히 바람직하고, C5-6 사이클로알킬이 더욱 바람직하다. 또한, 사이클로알킬은 본원에 기재된 사이클로알킬이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 기와 융합되고, 부착 지점이 사이클로알킬 고리상에 존재하는 고리계를 포함하며, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 사이클로알킬계의 탄소 원자의 수를 계속 나타낸다. 예시적인 사이클로알킬기는 사이클로프로필 (C3), 사이클로프로페닐 (C3), 사이클로부틸 (C4), 사이클로부테닐 (C4), 사이클로펜틸 (C5), 사이클로펜테닐 (C5), 사이클로헥실 (C6), 사이클로헥세닐 (C6), 사이클로헥사디에닐 (C6), 사이클로헵틸 (C7), 사이클로헵테닐 (C7), 사이클로헵타디에닐 (C7), 사이클로헵타트리에닐 (C7) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
"3- 내지 11-원 헤테로사이클릴"은 고리 탄소 원자 및 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 11-원 비-방향족 고리계의 라디칼을 의미하는데, 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴에서, 원자가(valence)가 허용하는 한, 부착 지점은 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 몇몇 양태에서, 3- 내지 9-원 헤테로사이클릴이 바람직하며, 이는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 5개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 9-원 비-방향족 고리계의 라디칼이다. 몇몇 양태에서, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이 바람직하며, 이는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 7-원 비-방향족 고리계의 라디칼이다. 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 바람직하며, 이는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 비-방향족 고리계의 라디칼이다. 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 바람직하고, 이는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 4- 내지 6-원 비-방향족 고리계의 라디칼이다. 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 더욱 바람직하고, 이는 고리 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 비-방향족 고리계의 라디칼이다. 또한, 헤테로사이클릴은, 상기 기재된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 사이클로알킬기와 융합되고, 부착 지점이 사이클로알킬 고리상에 존재하거나; 또는 상기 기재된 헤테로사이클릴이 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되고, 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리상에 존재하는; 고리계를 포함하고, 이러한 경우에서, 고리원(ring member)의 수는 헤테로사이클릴 고리계의 고리원의 수를 계속 나타낸다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3-원 헤테로사이클릴기는 아지리디닐(aziridinyl), 옥시라닐(oxiranyl) 및 티오레닐(thiorenyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4-원 헤테로사이클릴기는 아제티디닐(azetidinyl), 옥세타닐(oxetanyl) 및 티에타닐(thietanyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 테트라하이드로푸라닐(tetrahydrofuranyl), 디하이드로푸라닐(dihydrofuranyl), 테트라하이드로티오페닐(tetrahydrothiophenyl), 디하이드로티에닐(dihydrothienyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 디하이드로피롤릴(dihydropyrrolyl) 및 피롤릴-2,5-디온을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 디옥솔라닐(dioxolanyl), 옥사설푸라닐(oxasulfuranyl), 디설푸라닐(disulfuranyl), 및 옥사졸리딘-2-온(oxazolidin-2-one)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기는 트리아졸리닐(triazolinyl), 옥사디아졸리닐(oxadiazolinyl), 및 티아디아졸리닐(thiadiazolinyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 피페리딜(piperidyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로피리딜(dihydropyridyl) 및 티아닐(thianyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 피페라지닐(piperazinyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 디티아닐(dithianyl) 및 디옥사닐(dioxanyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기는 트리아지나닐(triazinanyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로사이클릴기는 아제파닐(azepanyl), 옥세파닐(oxepanyl) 및 티에파닐(thiepanyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. C6 아릴과 융합된 예시적인 5-원 헤테로사이클릴기 (또한, 본원에서 "5,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴"로 칭함)는 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 디하이드로벤조푸라닐(dihydrobenzofuranyl), 디하이드로벤조티오페닐(dihydrobenzothiophenyl), 벤족사졸리노닐(benzoxazolinonyl) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. C6 아릴과 융합된 예시적인 6-원 헤테로사이클릴기 (또한, 본원에서 "6,6-바이사이클릭 헤테로사이클릴"로 칭함)는 테트라하이드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라하이드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릴은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
또한, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴은 스피로헤테로사이클릴(spiroheterocyclyl), 즉, 두 개의 고리(예, 헤테로사이클 및 카보사이클)가 탄소 원자를 공유하는 기(group)를 포함하는데, 이때 고리들 중 적어도 하나는 상기에 정의된 헤테로사이클릴이다. 더욱 구체적으로는, 스피로헤테로사이클릴은 두 개의 4-원 고리, 두 개의 5-원 고리, 두 개의 6-원 고리, 하나의 4-원 고리와 하나의 5-원 고리, 하나의 4-원 고리와 하나의 6-원 고리, 또는 하나의 5-원 고리와 하나의 6-원 고리에 의해 형성된 스피로 고리이고, 이때 고리들 중 적어도 하나는 상기 정의된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이다. 1, 2 또는 3개의 O, N 또는 S 헤테로원자를 함유하는 4-원 내지 6-원 헤테로사이클릴이 바람직하다. 1개의 N 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴이 더욱 바람직하다. 특정한 스피로헤테로사이클릴기는 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00004
바람직한 헤테로사이클릴기의 특정한 예시는 다음을 포함한다: 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 디하이드로피라닐(dihydropyranyl), 디하이드로푸라닐, 티아졸리디닐(thiazolidinyl), 디하이드로티아졸릴(dihydrothiazolyl), 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥솔(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxol), 인돌리닐(indolinyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 디하이드로벤조티오펜(dihydrobenzothiophene), 디하이드로벤조푸라닐(dihydrobenzofuranyl), 이소디하이드로벤조피라닐(isodihydrobenzopyranyl), 디하이드로벤조피라닐(dihydrobenzopyranyl), 1,2-디하이드로이소퀴놀린(1,2-dihydroisoquinoline), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 (1,2,3,4-tetrahydroquinoline), 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-3-아자플루오렌 (2,3,4,4a,9,9a-hexahydro-1H-3-azafluorene), 5,6,7-트리하이드로-1,2,4-트리아졸로[3,4-a]이소퀴놀릴(5,6,7-trihydro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolyl), 3,4-디하이드로-2H-벤조[l,4]옥사지닐(3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]oxazinyl), 벤조[l,4]디옥솔, 2,3-디하이드로-lH-lk'-벤조[d]이소티아졸-6-일, 2,3-디-벤조[l,4]디옥시닐(2,3-di-benzo[l,4]dioxinyl), 디하이드로벤조푸란(dihydrobenzofuran), 2-옥소아지리딘-1-일, 2-옥소아제티딘-1-일, 2-옥소피롤리딘-1-일, 2-옥소피페리딘-1-일, 2-옥소아제판-1-일, 2-옥소아조칸-1-일, 2-옥소아조난-1-일, 2-옥소아제칸-1-일, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리디닐, 피페리딘, 아제판(azepane), 아조칸(azocane), 아조난(azonane), 아제칸(azecane), 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디아자스피로[3.3]헵탄, 디아자스피로[3.4]옥탄, 디아자스피로[3.5]노난, 디아자스피로[4.4]노난, 디아자스피로[4.5]데칸, 및 디아자스피로[5.5]운데칸.
"C6-10 아릴"은 6-10개의 고리 탄소 원자를 갖고 헤테로원자를 갖지 않는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 (예, 바이사이클릭) 4n+2 방향족 고리계 (예, 고리 배열에서 6 또는 10개의 공유 π 전자를 가짐)의 라디칼을 의미한다. 몇몇 양태에서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 몇몇 양태에서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 가진다 ("C10 아릴"; 예를 들어, 나프틸, 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸). 또한, 아릴기는 상기 기재된 아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기와 융합되고, 부착 지점이 아릴 고리상에 존재하는 고리계를 포함하고, 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 아릴 고리계의 탄소 원자의 수를 계속 나타낸다. 아릴은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1개 내지 5개의 치환기, 1개 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
"5- 내지 10-원 헤테로아릴"은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리계 (예, 사이클릭 배열에서 6 또는 10개의 공유 π 전자를 갖는)의 라디칼을 의미하고, 각 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 한, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 바이사이클릭계는 1개 또는 2개의 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 또한, 헤테로아릴은 상기 기재된 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴기와 융합되고, 부착 지점이 헤테로아릴 고리상에 존재하는 고리계를 포함한다. 이러한 경우에, 탄소 원자의 수는 헤테로아릴 고리계의 탄소 원자의 수를 계속 나타낸다. 몇몇 양태에서, 5- 내지 6-원 헤테로아릴기가 특히 바람직하고, 이는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5- 내지 6-원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 4n+2 방향족 고리계의 라디칼이다. 하나의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 피롤릴, 푸릴 및 티에닐을 함유하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 (예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴), 및 티아디아졸릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5-원 헤테로아릴기는 테트라졸릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 피리딜을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6-원 헤테로아릴기는 각각 트리아지닐 및 테트라라지닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7-원 헤테로아릴기는 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 인돌릴(indolyl), 이소인돌릴(isoindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 벤조티오페닐(benzothiophenyl), 이소벤조티오페닐(isobenzothiophenyl), 벤조푸라닐(benzofuranyl), 벤조이소푸라닐(benzoisofuranyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤족사졸릴(benzoxazolyl), 벤조이속사졸릴(benzoisoxazolyl), 벤족사디아졸릴(benzoxadiazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조이소티아졸릴(benzoisothiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 인돌리지닐(indolizinyl) 및 푸리닐(purinyl). 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는 나프티리디닐(naphthyridinyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퀴놀릴(quinolyl), 이소퀴놀릴(isoquinolyl), 신놀리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 프탈라지닐(phthalazinyl) 및 퀴나졸리닐(quinazolinyl)을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기, 예를 들어, 1 내지 5개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기 또는 1개의 치환기로 치환될 수 있다.
바람직한 헤테로아릴기의 특정한 예시는 다음을 포함한다: 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴 (4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴), 피라닐, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴 (1,2,4-옥사졸릴, 1,3,4-옥사졸릴, 1,2,5-옥사졸릴), 티아졸릴, 티아디아졸릴 (1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴).
"카보닐"은 단독으로 이용되거나 또는 다른 용어와 병용되는 것(예, 아미노카보닐)과 상관없이 -C(O)-로 표시된다.
"옥소"는 =O로 표시된다.
"티옥소"는 =S로 표시된다.
본원에 정의된 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 기들(groups)로 임의로 치환된다.
탄소 원자상의 예시적인 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3, -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)2Raa, -OP(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)2N(Rbb)2, -OP(=O)2N(Rbb)2, -P(=O)(NRbb)2, -OP(=O)(NRbb)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(NRbb)2, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되지 않는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되며;
또는, 탄소 원자상의 2개의 같은 자리 수소(geminal hydrogen)가 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb 또는 =NORcc 기로 대체되고;
각각의 Raa는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 Raa 기들 중 2개가 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
각각의 Rbb는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기가 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
각각의 Rcc는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기가 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고;
각각의 Rdd는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)2Ree, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 독립적으로 치환되거나, 또는 2개의 같은자리 Rdd 치환기가 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있고;
각각의 Ree는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 아릴, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 독립적으로 치환될 수 있고;
각각의 Rff는 수소, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기가 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rgg 기로 독립적으로 치환되고;
각각의 Rgg는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1 -6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(NH)NH(C1-6 알킬), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2C1 -6 알킬, -SO2OC1 -6 알킬, -OSO2C1 -6 알킬, -SOC1 -6 알킬, -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3, -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1 -6 알킬, -SC(=S)SC1 -6 알킬, -P(=O)2(C1-6 알킬), -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C7 카보사이클릴, C6-C10 아릴, C3-C7 헤테로사이클릴, C5-C10 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기가 결합하여 =O 또는 =S를 형성할 수 있는데; 이때, X- 는 카운터-이온이다.
질소 원자상의 예시적인 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)2Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)2N(Rcc)2, -P(=O)(NRcc)2, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되지 않거나, 또는 질소 원자에 부착된 2개의 Rcc 기가 결합하여 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는데, 이때, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고, 이때 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 기재된 것이다.
그 외 정의
용어 "암"은 다음의 암을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암(bone cancer), 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담관암(biliary tract cancer), 협강(buccal cavity) 및 인두 (입)암, 구순암, 설암, 구강암(oral cavity cancer), 인두암, 소장암, 결장직장(colorectal)암, 대장암, 직장(rectum)암, 뇌 및 중추신경계 암, 교모세포종(glioblastoma), 신경모세포종, 각질자극세포종(keratoacanthoma), 표피모양 암종(epidermoid carcinoma), 큰 세포 암종(large cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 선종(adenoma), 소포 암종(follicular carcinoma), 미분화 암종(undifferentiated carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수 질환(bone marrow disorder), 림프 질환(lymphatic disorder), 호지킨병(Hodgkin's disease), 모발상 세포 암종(hairy cell carcinoma) 및 백혈병.
본원에서 이용된 용어 "치료하는 것(treating)"은 용어가 적용되는 질환(disorder) 또는 병태(condition), 또는 이러한 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행 또는 예방의 역전(reversing), 완화(alleviating), 억제(inhibiting)에 관한 것이다. 본원에서 이용된 명사 "치료"는 치료하는 것의 행위 - 동사(verb)임 - 에 관한 것이고, 후자는 방금 정의된 바와 같다.
본원에서 이용된 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 개시내용의 화합물의 카르복실레이트 및 아미노산 부가염(amino acid addition salt)을 의미하는데, 이들은 신뢰할 수 있는 의학적 판단 내에서 환자의 조직과 접촉하는 데 적합하고, 부적절한 독성, 자극, 알러지 등을 생성하지 않는다. 이들은 합당한 이익/위험 비율(benefit/risk ratio)과 상응하고, 이들의 의도된 용도에 효과적이다. 상기 용어는 가능한 경우에, 본 개시내용의 화합물의 양쪽성 이온 형태(zwitterionic form)를 포함한다.
용어 "염"은 본 개시내용의 화합물에 대한 무기 및 유기산의 상대적으로 비-독성인 부가염을 의미한다. 이들 염은 화합물을 최종적으로 분리 및 정제하는 동안에, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 별도로 반응시킴으로써 생성된 염을 분리함으로써, 인 시츄 (in situ) 제조될 수 있다. 본 개시내용의 화합물이 염기성 화합물인 한, 이들은 다양한 무기산 및 유기산과 복수의 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물 투여에 대해서 약제학적으로 허용가능해야 하지만, 실제로, 염기성 화합물의 약제학적으로 허용 불가능한 염을 반응 혼합물로부터 먼저 분리한 다음, 이들을 알칼리성 제제(alkaline agent)로 단순히 처리하여 유리 염기 화합물로 전환한 후에, 유리 염기를 약제학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환하는 것이 흔히 필요하다. 유리 염기형태를 충분한 양의 통상적인 방식에서 필요한 산과 접촉시켜, 염을 형성함으로써, 염기성 화합물의 산 부가염이 제조된다. 염 형태와 염기를 통상적인 방식으로 접촉시킨 다음, 유리 염기를 분리시킴으로써, 유리 염기가 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 몇몇 물리적 특성에서, 이들 각각의 염의 형태와 다소 상이하다. 그러나, 본 개시내용의 목적을 위해, 염은 이들 각각의 유리 염기에 대해서 여전히 등가이다.
약제학적으로 허용가능함 염기 부가염은 알칼리 금속 및 알칼라인 토금속 수산화물 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민으로 형성된다. 양이온으로 이용된 금속의 예시는 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등을 포함한다. 적합한 아민의 예시는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린, 디에탄올아민(diethanolamine), 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이다.
산성 화합물의 염기 부가염은 유리산 형태를 충분한 양의 필요 염기와 접촉시켜, 통상적인 방식으로 염을 형성함으로써 제조될 수 있다. 염 형태를 산과 통상적인 방식으로 접촉시킨 다음, 유리산을 분리시킴으로써, 유리산은 재생될 수 있다. 유리산 형태는 극성 용매에서의 용해도와 같은 이들의 물리적 특성에서 이들 각각의 염 형태와 다소 상이하다. 그러나, 본 개시내용의 목적을 위해, 염은 이들 각각의 유리산에 여전히 등가이다.
염은 무기산으로부터 제조될 수 있으며, 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트(sulfite), 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로젠 포스페이트, 디하이드로젠 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드(iodide)를 포함한다. 산의 예시는 염산, 질산, 황산, 브롬화수소산(hydrobromic acid), 요오드화수소산(hydroiodic acid), 인산 등을 포함한다. 대표적인 염은 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트(valerate), 올레에이트(oleate), 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트(maleate), 푸마레이트, 숙시네이트(succinate), 타르트레이트(tartrate), 나프탈레이트, 메탄술포네이트, 글루코헵타네이트, 락토바이오네이트(lactobionate), 라우릴 설포네이트, 이세티오네이트(isethionate) 등을 포함한다. 또한, 염은 지방족 모노카르복시산(monocarboxylic acid) 및 디카르복시산, 페닐-치환 알카노산(alkanoic acid), 히드록시알카노산(hydroxyalkanoic acid), 알칸디오산(alkanedioic acid), 방향족산(aromatic acid), 지방족 및 방향족 설폰산 등을 포함하는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 대표적인 염은 아세테이트, 프로피오네이트, 옥타노에이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수버레이트(suberate), 세바케이트(sebacate), 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸 벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 나프토에이트, 베실레이트(besylate), 토실레이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 및 알칼라인 토금속에 기초한 양이온, 예를 들어, 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등; 및 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 비-독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함할 수 있다. 또한, 아미노산의 염, 예를 들어, 아르기닌염, 글루코네이트(gluconate), 갈락투로네이트(galacturonate) 등이 포함된다 (예를 들어, 참고로, Berge S. M. 외, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1- 19를 참조한다).
본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 비-독성 아미드의 예시는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6 알킬 에스테르를 포함한다. 또한, 허용가능한 에스테르는 C5-C7 사이클로알킬 에스테르 및 벤질 에스테르를 비롯하나, 이에 한정되는 것은 아닌 아릴알킬 에스테르를 포함한다. C1-C4 알킬 에스테르가 바람직하다. 본 개시내용의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법, 예를 들어, March' s Advanced Organic Chemistry, 제5판, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001에 따라 제조될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 비-독성 아미드의 예시는 암모니아, 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 일차 C1-C6 알킬아민 및 이차 C1-C6 디알킬아민으로부터 유래된 아미드를 포함한다. 이차 아민의 경우에, 아민은 또한, 하나의 질소 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클의 형태일 수 있다. 암모니아, C1-C3 알킬 일차 아민 및 C1-C2 디알킬 이차 아민으로부터 유래된 아미드가 바람직하다. 본 개시내용의 화합물의 아미드는 통상적인 방법, 예를 들어, March's Advanced Organic Chemistry, 제5판, M. B. Smith & J. March, John Wiley & Sons, 2001에 따라 제조될 수 있다.
용어 "프로드럭"은 생체 내에서 신속하게 전환되어, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해에 의해, 상기 기재된 화학식의 모 화합물(parent compound)을 제공하는 화합물을 의미한다. 상세한 논의는, T. Higuchi 및 V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series and Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987을 참고하고, 상기 문헌은 본원에 참고로 도입되었다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간 [예, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 청소년(paediatric) 대상체 (예, 신생아, 어린이, 청소년) 또는 성인 대상체 (예, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인)] 및/또는 비-인간 동물, 예를 들어, 포유동물, 예를 들어, 영장류 [예, 사이노몰거스 원숭이(cynomolgus monkey), 레서스 원숭이(rhesus monkey)], 소, 돼지, 말, 양, 염소, 설치류, 고양이 및/또는 개를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 양태에서, 대상체는 인간이다. 몇몇 양태에서, 대상체는 비-인간 동물이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환하여 이용될 수 있다.
"질병", "질환" 및 "병태"는 본원에서 상호 교환하여 이용될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 이용된 용어 "치료"는 특정한 질병, 질환, 또는 병태를 앓고 있는 대상체에 대한 효과 - 질병, 질환 또는 병태의 중증도를 감소시키거나, 또는 질병, 질환 또는 병태의 진행을 지연시키거나 또는 늦추는 - 를 포함한다 ("치료학적 치료"). 또한, 상기 용어는 대상체가 특정한 질병, 질환 또는 병태를 앓기 시작하기 전에 발생하는 효과를 포함한다 ("예방적 치료").
일반적으로, 화합물의 "유효량"은 표적 생물학적 반응을 유도하는 데 충분한 양을 의미한다. 통상의 기술자가 이해하는 대로, 본 개시내용의 화합물의 유효량은, 목적하는 생물학적 종점(biological endpoint), 화합물의 약동학, 치료되고 있는 질병, 투여 방식, 및 대상체의 나이, 건강 상태 및 증상과 같은 요인들에 따라서 달라질 수 있다. 유효량은 치료학적 유효량 및 예방적 유효량을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 이용된 화합물의 "치료학적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태의 치료 과정에서 치료학적 이점의 제공, 또는 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 지연 또는 최소화에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은, 치료제가 단독으로 또는 다른 요법들과 함께 이용되는 경우에, 질병, 질환 또는 병태의 치료에서 치료학적 이점을 제공하는 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전반적인 치료를 개선시키거나, 질병 또는 병태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 다른 치료제의 치료학적 효과를 강화하는 양을 포함할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에서 이용된 화합물의 "예방적 유효량"은 질병, 질환 또는 병태의 예방에 충분한 양, 또는 질병, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상의 예방에 충분한 양, 또는 질병, 질환 또는 병태의 재발의 예방에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은, 치료제가 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 이용되는 경우에, 질병, 질환 또는 병태의 예방에서 예방적 이점을 제공하는 치료학적 제제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전반적인 예방을 개선시키는 양, 또는 다른 예방 제제(preventive agent)의 예방적 효과를 강화하는 양을 포함할 수 있다.
"병용" 및 관련 용어는 본 개시내용의 화합물과 다른 치료제의 동시 또는 순차적인 투여를 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 다른 치료제와 동시에 또는 별도의 단위 투여로 순차적으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 치료제와 단일 단위 투여로 동시에 투여될 수 있다.
본원에서 이용된 "본 개시내용의 화합물"은 아래 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물을 의미한다.
화합물은 대체로 표준 명명법을 이용하여 본원에 기재된다. 달리 명시되지 않는 한, 비대칭 중심(들)을 갖는 화합물은 모든 광학 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용에 포함된 모든 이성질체 화합물 및 탄소-탄소 이중결합은 Z 및 E형일 수 있다. 상이한 토토머형으로 존재하는 화합물은, 이들 중 하나가 임의의 특정한 토토머에 한정되지 않으나, 모든 토토머형을 다루는 것으로 의도된다. 일반식(general formula)은 기재와 상수를 포함하며, 특정 화합물에 이용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이러한 화학식에서 각 변수는, 각 존재에서 변수들 중 임의의 한 변수를 독립적으로 정의하는 임의의 다른 변수 및 복수의 변수와 독립적으로 정의된다.
한 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물을 제시한다:
화학식 (I)
Figure pct00005
상기 화학식 (I)에서,
A1은 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
A2는 CR3 또는 N으로부터 선택되며;
A3은 CR3 또는 N으로부터 선택되고;
R1은 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환되며;
R3은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(O)NRbRc, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -O-C1-6 알킬렌-R6, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-C3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선텍되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기로 임의로 치환되고;
R4는 H, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R5는 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환되며;
R6은 H, -NH2, -NHC1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 알킬렌-ORa, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기가 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
이때:
R4는 1, 2, 또는 3개의 R'기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R'은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
R1-R2 및 R5-R6 각각은, 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 H, -OH, 할로겐, -NO2, 카보닐, -L-CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 알킬렌-ORa, -L-C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, -L-O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 하나 이상의 기에 의해 각각 추가로 임의로 치환되고:
-L-CN, -NO2, 카보닐, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-RbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 알킬렌-ORa, -L-C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, 및 -L-O-C(S)-NRbRc;
Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자가 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 함께 형성하고;
Ra, Rb 및 Rc는 하기로 이루어진 하나 이상의 기에 의해 각각 추가로 임의로 치환되며:
C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 및 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴;
L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌- 으로부터 선택되고;
L'은 화학 결합, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌- 으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 또는 2에 해당한다.
A 1 , A 2 및 A 3
특정 양태에서, A1은 CR3이고; 다른 특정 양태에서, A1은 CH이며; 다른 특정 양태에서, A1은 C(OMe)이고; 다른 특정 양태에서, A1은 N이다.
특정 양태에서, A2는 CR3이고; 다른 특정 양태에서, A2는 CH이며; 다른 특정 양태에서, A2는 CR3b이고, R3b는 R3과 동일한 정의를 갖고; 다른 특정 양태에서, A2는 N이다.
특정 양태에서, A3은 CR3이고; 다른 특정 양태에서, A3은 CH이며; 다른 특정 양태에서, A2는 CR3a이고, R3a는 R3과 동일한 정의를 갖고; 다른 특정 양태에서, A3은 CMe이며; 다른 특정 양태에서, A3은 N이다.
R 1
특정 양태에서, R1은 H이고; 다른 특정 양태에서, R1은 할로겐이며; 다른 특정 양태에서, R1은 -CN이고; 다른 특정 양태에서, R1은 -ORa이며; 다른 특정 양태에서, R1은 -SRa이고; 다른 특정 양태에서, R1은 -NRbRc이며; 다른 특정 양태에서, R1은 -C(O)Ra이고; 다른 특정 양태에서, R1은 -C(O)ORa이며; 다른 특정 양태에서, R1은 -C(O)NRbRc이고; 다른 특정 양태에서, R1은 C1-6 알킬이며; 다른 특정 양태에서, R1은 Me이고; 다른 특정 양태에서, R1은 C1-6 할로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R1은 C3-7 사이클로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R1은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이며; 다른 특정 양태에서, R1은 C6-10 아릴이고; 다른 특정 양태에서, R1은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
상기 기재된 R1의 특정 양태에서, 상기 C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소에 의해 임의로 치환되고; 상기 기재된 R1의 특정 양태에서, 상기 C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 티옥소에 의해 임의로 치환된다.
R 2
특정 양태에서, R2는 H이고; 다른 특정 양태에서, R2는 할로겐이며; 다른 특정 양태에서, R2는 -CN이고; 다른 특정 양태에서, R2는 -ORa이며; 다른 특정 양태에서, R2는 -SRa이고; 다른 특정 양태에서, R2는 -NRbRc이며; 다른 특정 양태에서, R2는 -C(O)Ra이고; 다른 특정 양태에서, R2는 -C(O)ORa이며; 다른 특정 양태에서, R2는 -C(O)NRbRc이고; 다른 특정 양태에서, R2는 C1-6 알킬이며; 다른 특정 양태에서, R2는 C1-6 할로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R2는 C3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R2는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R2는 C6-10 아릴이며; 다른 특정 양태에서, R2는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
상기 기재된 R2의 특정 양태에서, C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소에 의해 임의로 치환되고; 상기 기재된 R2의 특정 양태에서, C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 티옥소에 의해 임의로 치환된다.
R2의 더욱 특정한 양태에서, R2는 H, -CN, 5 내지 6-원 헤테로아릴, 및 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고; 다른 더욱 특정한 양태에서, R2는 H, -CN, 5 내지 6-원 헤테로아릴, 및 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환된 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이때, 5 내지 6-원 헤테로아릴 및 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00006
*은 모 중심(parent core)으로의 부착 지점이다.
R2의 더욱 특정한 양태에서, R2는 H, -CN 및 5 내지 6-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이때, 5 내지 6-원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00007
*은 모 중심으로의 부착 지점이다.
R 3
특정 양태에서, R3은 H이고; 다른 특정 양태에서, R3은 할로겐이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -CN이고; 다른 특정 양태에서, R3은 -NO2이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-ORa이고; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-SRa이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-NRbRc이고; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-C(O)Ra이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-C(O)ORa이고; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-C(O)NRbRc이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-S(O)mRa이고; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-S(O)mORa이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -L-S(O)mNRbRc이고; 다른 특정 양태에서, R3은 -O-C1-6 알킬렌-R6이며; 다른 특정 양태에서, R3은 C1-6 알킬이고; 다른 특정 양태에서, R3은 C1-6 할로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -L'-C3-7 사이클로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R3은 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -L'-3- 내지 9-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R3은 -L'-C6-10 아릴이며; 다른 특정 양태에서, R3은 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
상기 기재된 R3의 특정 양태에서, 각각의 기(group)는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 각각의 기는 1개의 R6 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 특정 양태에서, 기들은 2개의 R6 기에 의해 치환되며; 다른 특정 양태에서, 기들은 3개의 R6 기에 의해 치환되고; 다른 특정 양태에서, 기들은 4개의 R6 기에 의해 치환되며; 다른 특정 양태에서, 기들은 5개의 R6 기에 의해 치환된다.
더욱 특정한 양태에서, R3은 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때, 상기 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00008
더욱 특정한 양태에서, R3은 H, -L-ORa, -O-C1-6 알킬렌-R6, C1-6 알킬 또는 -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 이때, 상기 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00009
R 4
특정 양태에서, R4는 H이고; 다른 특정 양태에서, R4는 -C(O)Ra이며; 다른 특정 양태에서, R4는 -C(O)ORa이고; 다른 특정 양태에서, R4는 -C(O)NRbRc이며; 다른 특정 양태에서, R4는 C1-6 알킬이고; 다른 특정 양태에서, R4는 C1-6 할로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R4는 C3-7 사이클로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R4는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이며; 다른 특정 양태에서, R4는 C6-10 아릴이고; 다른 특정 양태에서, R4는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
상기 기재된 R4의 특정 양태에서, 기들(groups)은 1, 2, 또는 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환된다. 특정 양태에서, 기들은 1개의 R' 기에 의해 임의로 치환되고; 다른 특정 양태에서, 기들은 2개의 R' 기에 의해 임의로 치환되며; 다른 특정 양태에서, 기들은 3개의 R' 기에 의해 임의로 치환된다.
상기 기재된 특정 양태에서, R'은 H이고; 다른 특정 양태에서, R'은 할로겐이며; 다른 특정 양태에서, R'은 -CN이고; 다른 특정 양태에서, R'은 -NO2이며; 다른 특정 양태에서, R'은 -ORa이고; 다른 특정 양태에서, R'은 -SRa이며; 다른 특정 양태에서, R'은 -NRbRc이고; 다른 특정 양태에서, R'은 -C(O)ORa이며; 다른 특정 양태에서, R'은 -C(O)NRbRc이고; 다른 특정 양태에서, R'은 C1-6 알킬이며; 다른 특정 양태에서, R'은 C1-6 할로알킬이고; 다른 특정 양태에서, R'은 C3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R'은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R'은 C6-10 아릴이며; 다른 특정 양태에서, R'은 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
R 5
특정 양태에서, R5는 H이고; 특정 양태에서, R5는 할로겐이며; 특정 양태에서, R5는 -CN이고; 특정 양태에서, R5는 -ORa이며; 특정 양태에서, R5는 -SRa이고; 특정 양태에서, R5는 -NRbRc이고; 특정 양태에서, R5는 -C(O)Ra이며; 특정 양태에서, R5는 -C(O)ORa이고; 특정 양태에서, R5는 -C(O)NRbRc이며; 다른 특정 양태에서, R5는 C1-6 알킬이고; 다른 특정 양태에서, R5는 C1-6 할로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R5는 C3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R5는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R5는 C6-10 아릴이며; 다른 특정 양태에서, R5는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이다.
상기 기재된 R5의 특정 양태에서, C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소에 의해 임의로 치환되고; 상기 기재된 R5의 특정 양태에서, C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 티옥소에 이해 임의로 치환된다.
R 6
특정 양태에서, R6은 H이고; 다른 특정 양태에서, R6은 -NH2이며; 다른 특정 양태에서, R6은 -NHC1 -6 알킬이고; 다른 특정 양태에서, R6은 -N(C1-6 알킬)2이며; 다른 특정 양태에서, R6은 C1-6 알킬이고; 다른 특정 양태에서, R6은 C1-6 할로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R6은 -C1-6 알킬렌-ORa이고; 다른 특정 양태에서, R6은 -L-C3-7 사이클로알킬이며; 다른 특정 양태에서, R6은 -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 다른 특정 양태에서, R6은 -L-C6-10 아릴이고; 다른 특정 양태에서, R6은 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴이며; 다른 특정 양태에서, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6은 함께 옥소를 형성한다. 다른 특정 양태에서, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6은 함께 티옥소를 형성한다.
L
특정 양태에서, L은 화학 결합이고; 다른 특정 양태에서, L은 -C1-6 알킬렌- 이며; 다른 특정 양태에서, L은 -C2-6 알케닐렌- 이고; 다른 특정 양태에서, L은 -C2-6 알키닐렌- 이다.
L'
특정 양태에서, L'은 화학 결합이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -O- 이며; 다른 특정 양태에서, L'은 -NH- 이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -C(O)- 이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -C(O)NH- 이며; 다른 특정 양태에서, L'은 -NHC(O)- 이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -C1-6 알킬렌- 이며; 다른 특정 양태에서, L'은 -C2-6 알케닐렌- 이고; 다른 특정 양태에서, L'은 -C2-6 알키닐렌- 이다.
m
특정 양태에서, m은 0이고; 다른 특정 양태에서, m은 1이며; 다른 특정 양태에서, m은 2이다.
상기 기재된 양태들 중 임의의 한 양태에서의 임의의 기술적 해결방안, 또는 이의 임의의 조합은 상기 양태들 중 임의의 한 양태에서의 임의의 기술적 해결방안 또는 이의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 예를 들어, A1의 임의의 기술적 해결방안 또는 이의 임의의 조합은 A2, A3, R1-R6, R', R'', Ra, Rb, Rc, L, L' 및 m 등의 임의의 기술적 해결방안 또는 이의 임의의 조합과 결합될 수 있다. 본 개시내용은 지면을 절약하기 위해 본원에서 철저히 열거되지 않은 이러한 기술적 해결방안의 모든 조합을 포함하도록 의도된다.
더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭, 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 기술적 해결방안 1을 제시한다:
화학식 (I)
Figure pct00010
상기 화학식 (I)에서,
A1은 N이고; A2는 CR3이며; A3은 CR3이고;
R1은 H이며;
R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 임의로 치환되고;
R3은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-C3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 임의로 치환되고;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R5는 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기가 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
이때:
R2 및 R5-R6은 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되며, 이때, R''은 H, 할로겐, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-C1-6 알킬렌-ORa, -C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자가 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 함께 형성하고;
L'은 화학 결합, -C(O)-, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌- 으로부터 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 1의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 2를 제시하는데, 이때,
R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 H, -C(O)Ra, -C(O)ORa 또는 -C(O)NRbRc로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 H 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 -C(O)Ra이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 1 또는 2의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 3을 제시하는데, 이때,
R3은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 임의로 치환되고;
바람직하게는, R3은 H, 할로겐, C1-6 알킬 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 임의로 치환되고;
바람직하게는, R3은 H, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 임의로 치환되며;
바람직하게는, R3은 H 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 임의로 치환된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 1-3 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 4를 제시하는데, 이때,
R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
바람직하게는, R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
바람직하게는, R4는 이소프로필이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 1-4 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 5를 제시하는데, 이때,
R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나; 또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기가 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
바람직하게는, R6은 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되거나; 또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6가 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하며;
바람직하게는, R6은 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 1-5 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 6을 제시하는데, 이때,
R2 및 R6은 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 H, 할로겐, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는, R2는 1, 2, 또는 3개의 R'' 기에 의해 임의로 치환되는데, 이때, R''은 H, 할로겐, -NO2, -CN, -ORa, -SRa 또는 -NRbRc로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, R2는 1, 2, 또는 3개의 R'' 기에 의해 임의로 치환되는데, 이때, R''은 H 또는 -ORa로부터 독립적으로 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 1-6 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 7을 제시하는데, 이때,
Ra는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 1-7 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 8을 제시하는데, 이때,
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자가 함께 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
바람직하게는, Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 특정 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물을 나타내는 기술적 해결방안 9를 제시한다:
화학식 (II)
Figure pct00011
상기 화학식 (II)에서,
R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00012
R3a는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
R3b는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-C1-6 알킬렌-ORa, -C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 10을 제시하는데, 이때,
R2는 H, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 H, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra 또는 C6-10 아릴로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 H, CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 H, -C(O)Ra, -C(O)ORa or -C(O)NRbRc로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 H 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 H, Br, CN, Me, CH3C(O)- 또는 Ph(OMe)2로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 H, CN, Me, CH3C(O)- 또는 Ph(OMe)2로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 H 또는 CH3C(O)- 로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 CH3C(O)- 이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-10 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 11을 제시하는데, 이때,
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00013
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00014
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00015
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00016
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00017
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00018
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00019
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00020
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00021
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00022
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-11 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 12를 제시하는데, 이때,
R3a는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, R3a는 H, F 또는 Me로부터 선택되며;
바람직하게는, R3a는 H이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-12 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 13을 제시하는데, 이때,
R3b는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, R3b는 H, F 또는 Me로부터 선택되고;
바람직하게는, R3b는 H이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-13 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 14를 제시하는데, 이때,
R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는, R3c는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, R3c는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, R3c는 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-14 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 15를 제시하는데, 이때,
R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
바람직하게는, R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, R4는 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
바람직하게는, R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되고;
바람직하게는, R4는 이소프로필이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-15 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 16을 제시하는데, 이때,
R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, 또는 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 -ORa로부터 독립적으로 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-16 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 17을 제시하는데, 이때,
Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-17 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 18을 제시하는데, 이때,
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는, Rb 및 Rc는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물인 기술적 해결방안 19를 제시한다:
화학식 (II)
Figure pct00023
상기 화학식 II에서,
R2는 -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00024
R3a는 H이고;
R3b는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R3c는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-C1-6 알킬렌-ORa, -C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 19의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 20을 제시하는데, 이때,
R2는 -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra 또는 C6-10 아릴로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 C1-6 알킬 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 CN, Me, CH3C(O)- 또는 Ph(OMe)2로부터 선택되며;
바람직하게는, R2는 Me 또는 CH3C(O)- 로부터 선택되고;
바람직하게는, R2는 H이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 19-20 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 21을 제시하는데, 이때,
R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00025
바람직하게는, R3은
Figure pct00026
이고;
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
Figure pct00027
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00028
바람직하게는, R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00029
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 19-21 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 22를 제시하는데, 이때,
R3b는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
바람직하게는, R3b는 H, C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, R3b는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, R3b는 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, R3b는 C1-6 알킬이고;
바람직하게는, R3b는 H 또는 Me이며;
바람직하게는, R3b는 Me로부터 선택되고;
바람직하게는, R3b는 H이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 9-22 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 23을 제시하는데, 이때,
R3c는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, R3c는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
바람직하게는, R3c는 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, R3c는 C1-6 알킬이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 19-23 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 24를 제시하는데, 이때,
R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
바람직하게는, R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
바람직하게는, R4는 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
바람직하게는, R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되고;
바람직하게는, R4는 이소프로필이다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 19-24 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 25를 제시하는데, 이때,
R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, 또는 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는, R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 임의로 치환되고, 이때, R''은 -ORa로부터 독립적으로 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 19-25 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 26을 제시하는데, 이때,
Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
바람직하게는, Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
다른 더욱 특정한 양태에서, 본 개시내용은 기술적 해결방안 19-26 중 임의의 한 해결방안의 화합물을 나타내는 기술적 해결방안 27을 제시하는데, 이때,
Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
바람직하게는, Rb 및 Rc는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으므로, 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 개별적인 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체 (예, cis- 및 trans-이성질체)의 형태일 수 있거나, 또는 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체 이성질체 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 통상의 기술자에게 공지된 방법 - 카이랄 고압 액체 크로마토그래피 (high pressure liquid chromatography, HPLC) 및 카이랄 염(chiral salt)의 형성 및 결정화를 포함 - 에 의해 혼합물로부터 분리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체가 비대칭 합성에 이해 제조될 수 있다.
통상의 기술자는 유기 화합물이 용매 - 이들이 반응되거나 또는 이들이 침전 또는 결정화되는 - 와의 복합체를 형성할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이들 화합물은 "용매화물"로 알려져 있다. 용매가 물인 경우에, 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 모든 용매화물을 망라한다.
용어 "용매화물"은 대개 가용매 분해(solvolysis reaction)에 의해 용매와 회합된 화합물 또는 이의 염의 형태를 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 결정 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하고, 화학양론적 용매화물(stoichiometric solvate) 및 비-화학양론적 용매화물을 더 포함한다. 몇몇 양태에서, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정 고체의 결정 격자 내로 포함되는 경우에, 용매화물은 분리가 가능할 것이다. "용매화물"은 용액-상(solution-phase) 및 분리 가능한 용매화물 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트(ethanolate) 및 메탄올레이트(methanolate)를 포함한다.
용어 "수화물"은 물과 회합된 화합물을 의미한다. 일반적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 내 화합물 분자의 수에 대해서 일정한 비율(definite ratio)이다. 그러므로, 화합물의 수화물은 예를 들어, 일반식 R·x H2O에 의해 나타낼 수 있고, 상기 일반식에서, R은 화합물이고, x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은 예를 들어, 일수화물(monohydrate) (x는 1), 저급 수화물(lower hydrate) [x는 0보다 크고 1보다 작은 수, 예를 들어, 반수화물(hemihydrate) (R·0.5 H2O)] 및 다수화물(polyhydrate) [x는 1보다 큰 수, 예를 들어, 이수화물 (R·2 H2O) 및 육수화물 (R·6 H2O)]을 포함하는, 수화물의 하나보다 많은 유형을 형성할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 비결정형 또는 결정형일 수 있다 (다형체). 또한, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 결정형으로 존재할 수 있다. 그러므로, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물의 모든 비결정형 또는 결정형을 이의 범위내에 포함한다. 용어 "다형체"는 특정한 결정 패킹 배열 (crystal packing arrangement)의 화합물 (또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정형을 의미한다. 모든 다형체는 동일한 원소 조성을 가진다. 상이한 결정형은 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 녹는점, 밀도, 경도, 결정 형태, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재-결정화 용매(Recrystallization solvent), 결정화의 속도, 보관 온도 및 기타 요인들은 하나의 결정형이 우세하도록할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
또한, 개시내용은 화학식 (I)에 기재된 화합물과 등가이나, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상적인 원자의 원자량 또는 원자 번호와 상이한 원자량 또는 원자 번호를 갖는 원자에 의해 대체된 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예시는 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 개시내용의 화합물, 이의 프로드럭 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용가능한 염은 모두 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본 개시내용의 특정한 통위원소로 표지된 화합물, 예를 들어, 방사성 동위원소 (예, 3H 및 14C)를 포함하는 것은 조직 내 약물 및/또는 기질 분포의 측정에 이용될 수 있다. 3H인 삼중수소 및 14C 동위원소인 탄소-14는 제조 및 검출이 용이하기 때문에, 특히 바람직하다. 또한, 2H인 중수소와 같은 더 무거운 동위원소에 의해 대체된 것은 더 높은 대사 안정성으로 인한 치료학적 이점, 예를 들어, 생체 내 반감기의 연장 또는 투여 필요량의 감소를 제공할 수 있으므로, 몇몇 경우들에서 바람직할 수 있다. 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 이용하여, 실시예 및 제조예에서 개시된 아래의 반응식 및/또는 절차에서 동위원소가 표지되지 않은 시약을 대체함으로써, 본 개시내용의 화학식 (I)의 동위원소가 표지된 화합물 및 이의 프로드럭은 일반적으로 제조될 수 있다.
더욱이, 프로드럭은 또한 본 개시내용의 맥락 내에 포함된다. 본원에서 이용된 용어 "프로드럭"은, 예를 들어, 혈액에서의 가수분해 반응에 의해 생체 내에서 의학적 효과를 지니는 활성형으로 전환되는 화합물을 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 프로드럭은 T. Higuchi 및 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 및 D. Fleisher, S. Ramon 및 H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130에 기재되어 있고, 이들 문한은 참고로 본원에 포함된다.
프로드럭은 본 개시내용의 임의의 공유결합된 화합물이고, 프로드럭이 환자에게 투여되는 경우에, 생체 내에서 모 화합물을 방출한다. 프로드럭은 변형들이 생체 내에서 통상적인 조작 또는 분해에 의해서 절단되어, 모 화합물을 수득할 수 있는 방식으로 작용기를 변형시킴으로써 통상적으로 제조된다. 프로드럭은 예를 들어, 히드록실, 아미노 또는 설프히드릴기가 임의의 기에 결합된 본 개시내용의 화합물을 포함하는데, 환자에게 투여되는 경우에, 절단되어 히드록실, 아미노 또는 설프히드릴기를 형성할 수 있다. 따라서, 프로드럭의 대표적인 예시는 화학식 (I)의 화합물의 히드록실, 아미노 또는 설프히드릴 작용기의 아세테이트/아세트아미드, 포르메이트/포름아미드 및 벤조에이트/벤즈아미드 유도체를 포함한다 (그러나, 이에 한정되는 것은 아님). 또한, 카르복시산 (-COOH)인 경우에, 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르 등과 같은 에스테르가 이용될 수 있다. 에스테르 자체는 이들 자체에서 활성일 수 있고/일 수 있거나, 인체에서 생체 내 조건하에 가수분해 가능할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 생체 내에서 가수분해 가능한 에스테르기는 인체에서 용이하게 분해되어 이의 모산(parent acid) 또는 염을 방출할 수 있는 기를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 제형을 제시한다. 이들 형태 모두는 본 개시내용에 속한다.
본원에 개시된 바람직한 화합물은 다음의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다:
화학식 I-1
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, 및
화학식 I-82
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.
약제학적 조성물, 제형 및 키트
다른 측면에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 (또한, "활성 성분"으로 칭함) 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제시한다. 어떤 양태에서, 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물의 유효량을 포함한다. 어떤 양태에서, 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물의 치료학적 유효량을 포함한다. 어떤 양태에서, 약제학적 조성물은 본 개시내용의 화합물의 예방적 유효량을 포함한다.
본 개시내용에서 이용하기 위한 약제학적으로 허용가능한 부형제는 함께 제형화된 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 아쥬반트(adjuvant) 또는 비히클(vehicle)을 의미한다. 본 개시내용의 조성물에 이용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트, 또는 비히클은 다음을 포함한다 (그러나, 이에 한정되는 것은 아님): 이온 교환체(ion exchanger), 알루미나(alumina), 알루미늄 스테아레이트(aluminum stearate), 레시틴(lecithin), 혈청 단백질 (예, 인간 혈청 단백질), 완충제 (예, 포스페이트), 글리신, 소르브산(sorbic acid), 포타슘 소르베이트(potassium sorbate), 포화 식물성 지방산(saturated plant fatty acid)의 부분 글리세리드(partial glyceride)의 혼합물, 물, 염 또는 전해질[예, 프로타민 설페이트(protamine sulfate)], 디소듐 하이드로겐 포스페이트(disodium hydrogen phosphate), 포타슘 하이드로겐 포스페이트(potassium hydrogen phosphate), 소듐 클로라이드(sodium chloride), 아연 염(zinc salt), 실리카 겔(silica gel), 마그네슘 트리실리케이트(magnesium trisilicate), 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 셀룰로오스-기반 물질(cellulose-based material), 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리아크릴레이트(polyacrylate), 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린(lanolin).
또한, 본 개시내용은 키트 [예, 약제학적 팩(pharmaceutical pack)]를 포함한다. 제시되는 키트는 본 개시내용의 화합물, 다른 치료제(들), 및 본 개시내용의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함유하는 제1 용기 및 제2 용기(예, 바이알, 앰플, 보틀, 주사기, 및/또는 분산가능한 패키지 또는 다른 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 제시되는 키트는 또한, 본 개시내용의 화합물 및/또는 다른 치료제(들)를 희석하거나 또는 현탁시키기 위한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제3 용기를 임의로 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 제1 용기에 제공된, 본 개시내용의 화합물 및 제2 용기에 제공된 다른 치료제(들)가 결합되어 단일 투여 형태를 형성한다.
투여
본 개시내용에 의해 제시된 약제학적 조성물은 다음을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아닌 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다: 경구 투여(oral administration), 비-경구 투여(parenteral administration), 흡입 투여(inhalation administration), 국소 투여(topical administration), 직장 투여(rectal administration), 비강내 투여(nasal administration), 협측 투여, 질내 투여(vaginal administration), 임플란트 또는 다른 투여 수단에 의한 투여. 예를 들어, 본원에서 이용되는 비-경구 투여는 피하 투여(subcutaneous administration), 피내 투여(intradermal administration), 정맥내 투여(intravenous administration), 근육내 투여(intramuscular administration), 관절-내 투여(intra-articular administration), 동맥내 투여(intra-arterial administration), 윤활막내 투여(intrasynovial administration), 흉골내 투여(intrasternal administration), 뇌실내 투여(intracerebroventricular administration), 병변내 투여(intralesional administration), 및 두개내 주사(intracranial injection) 또는 주입 기법 (infusion technique)을 포함한다.
일반적으로, 본원에서 제시되는 화합물은 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은, 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개별적인 환자의 나이, 체중, 및 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 상황을 감안하여, 의사에 의해 통상적으로 결정될 것이다.
본 개시내용에 기재된 병태를 예방하는 데 이용되는 경우에, 본원에 제시된 화합물은 통상적으로 의사의 권고에 기초하여, 병태를 발달시킬 위험에 처한 환자에 투여될 것이고, 상기 기재된 투여 레벨로 의사의 감독하에 투여될 것이다. 특정한 병태를 발달시킬 위험에 처한 대상체는 병태의 가족력을 갖는 이들, 또는 병태의 발달에 특히 감수성인 것으로 유전학적 검사 또는 스크리닝에 의해 확인된 이들을 일반적으로 포함한다.
또한, 본원에서 제시된 약제학적 조성물은 만성적으로 투여될 수 있다 ("만성적 투여"). 만성적 투여는 이의 화합물 또는 약제학적 조성물이 장시간, 예를 들어, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 5년 등 동안에 투여되는 것을 의미하거나, 또는 무기한으로, 예를 들어, 대상체의 여생 동안에 지속적으로 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 만성적 투여는 혈중 상기 화합물의 일정한 레벨을 장시간 동안, 예를 들어, 치료창(therapeutic window) 내에서 제공하도록 의도된다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 다양한 투약 방법을 이용하여 추가로 전달될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 양태에서, 약제학적 조성물은 볼루스 주사(bolus injection)에 의해 투여되어, 예를 들어, 혈중 화합물의 농도를 유효 레벨로 증가시킬 수 있다. 볼루스 용량은 신체 전반에서 활성성분의 목적하는 전신 레벨에 달려있다. 예를 들어, 근육내 또는 피하 볼루스 용량은 활성 성분의 서방을 허용하는 반면에, 혈관에 직접적으로 전달되는 볼루스 [예, IV 정맥내 점적을 통해]는 혈중 활성성분의 농도를 유효 수준으로 빠르게 상승시키는 훨씬 더 빠른 전달을 허용한다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 지속적인 주입의 형태로, 예를 들어, IV 정맥내 점적을 통해 투여됨으로써, 대상체의 신체에서 활성성분의 정상 상태 농도(steady state concentration)를 제공할 수 있다. 또한, 다른 양태에서, 약제학적 조성물의 볼루스 용량이 먼저 투여된 후에, 지속적인 주입에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 대용량 액체 용액 또는 현탁액 또는 대용량 파우더의 형태일 수 있다. 더욱 통상적으로는, 그러나, 정확한 투약을 용이하게 하기 위해, 조성물은 단위 투여 형태로 제시된다. 용어 "단위 투여 형태"는 인간 환자 및 기타 포유동물을 위한 단일 투여로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 의미하며, 각 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께, 목적하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 소정의 양의 활성성분을 함유한다. 통상적인 단위 투여 형태는 액체 조성물의 미리 채워진, 미리-측정된 앰플 또는 주사기, 또는 고체 조성물인 경우에, 알약, 정제, 캡슐제 등을 포함한다. 이러한 조성물에서, 상기 화합물은 일반적으로 미량 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량%, 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40중량%)일 것이고, 나머지 성분은 다양한 담체 또는 부형제 및 목적하는 투약 형태의 형성에 유용한 가공 보조제일 것이다.
경구 투여의 경우, 대표적인 계획은 일일 1회 내지 5회 및, 특히, 2회 내지 4회 및, 통상적으로 3회의 경구 용량(oral dose)이다. 이들 투약 패턴을 이용하여, 각 용량은 본 개시내용의 화합물 약 0.01 내지 약 20 mg/kg을 제공하며, 바람직한 용량은 각각 약 0.1 내지 약 10 mg/kg, 및 특히 약 1 내지 약 5 mg/kg을 제공한다.
경피 용량(transdermal dose)은 일반적으로 주사 용량(injection dose)을 이용하여 달성되는 혈액 레벨과 유사하거나 또는 이보다 낮은 혈액 레벨을 제공하기 위해 선택되며, 대개, 약 0.01 내지 약 20중량%, 바람직하게는, 약 0.1 내지 20중량%, 바람직하게는, 약 0.1 내지 약 10중량%, 및 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15중량%의 양이다.
주사 용량 레벨은 모두 약 1시간 내지 120시간 동안, 특히, 24시간 내지 96시간 동안 약 0.1 mg/kg/hr 내지 최소 10 mg/kg/hr의 범위에 이른다. 정상 상태(steady state)의 충분한 레벨을 달성하기 위해, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 또는 그 이상의 미리-로딩된 볼루스(preloading bolus)가 또한 투여될 수 있다. 40 내지 80 kg의 인간 환자의 경우, 최대 전체 용량은 약 2 g/일을 초과해서는 안된다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 적합한 수성 또는 비-수성 담체, 버퍼, 현탁제 및 분산제, 착색제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 고형은 예를 들어, 유사한 특성을 갖는 다음의 성분들 또는 화합물들 중 임의의 것을 포함할 수 있다: 결합제, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 트래거캔스 검(tragacanth gum) 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어, 전분 또는 젖당; 붕해제, 예를 들어, 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예를 들어, 콜로이드성 이산화 규소(colloidal silicon dioxide); 감미제, 예를 들어, 수크로오스 또는 사카린; 또는 향미제, 예를 들어, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 착향료(orange flavoring).
주사가능한 조성물은 통상적으로 주사가능한 멸균 염수 또는 포스페이트-완충 식염수, 또는 당해분야에 공지된 기타 주사가능한 부형제에 기초한다. 이전에 기재된 대로, 이러한 조성물에서, 활성성분은 통상적으로 미량 성분, 대개, 약 0.05 내지 10중량%이고, 나머지는 주사가능한 부형제 등 일 것이다.
경피 조성물은 활성 성분들을 함유하는 국소 연고 또는 크림으로 통상적으로 제형화된다. 연고로 제형화되는 경우에, 활성 성분은 통상적으로 파라핀 또는 수-혼화성 연고 베이스(water miscible ointment base)와 배합될 것이다. 대안적으로는, 활성 성분은 예를 들어, 수-중-유형 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화될 수 있다. 이러한 경피 제형은 당해분야에 공지되어 있고, 일반적으로 다른 성분을 포함하여, 제형 또는 활성 성분의 안정적인 피부 침투(dermal penetration)를 강화시킨다. 모든 이러한 공지된 경피 제형 및 성분은 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 경피 장치(transdermal device)에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 경피 투여는 리저버 형(reservoir type) 또는 다공성막 형(porous membrane type)의 패치, 또는 복수의 고체 기질의 패치를 이용하여 달성될 수 있다.
경구 투여, 주사 또는 국소 투여용 조성물의 상기 기재된 성분들은 단지 대표적인 것이다. 다른 물질들과 처리 기법 등이 Remington's Pharmaceutical Sciences의 섹션 8, 제17판, 1985, 펜실베니아, 이스턴 소재의 Mack Publishing Company에 기재되어 있고, 상기 문헌은 본원에 참고로 포함된다.
또한, 본 개시내용의 화합물은 서방형으로 또는 서방형 전달 시스템으로부터 투여될 수 있다. 대표적인 서방형 물질의 기재는 Remington's Pharmaceutical Sciences에서 찾을 수 있다.
또한, 본 개시내용은, 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 제형에 관한 것이다. 한 양태에서, 제형은 물을 포함한다. 다른 양태에서, 제형은 사이클로덱스트린 유도체(cyclodextrin derivative)를 포함한다. 가장 통상적인 사이클로덱스트린은, 메틸화, 하이드록시알킬화, 아실화, 및 설포알킬 에테르 치환을 포함하나 이들에 한정되지 않는, 결합 당 모이어티(linked sugar moiety)에, 하나 이상의 치환기를 각각 임의로 포함하는 6, 7 및 8개의 α-l,4-결합 포도당 단위체로 이루어진 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 및 γ-사이클로덱스트린이다. 몇몇 양태에서, 사이클로덱스트린은 설포알킬에테르 β-사이클로덱스트린, 예를 들어, 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린인데, 이는 또한 캡티솔(Captisol)로 공지되어 있다. 예를 들어, US 제5,376,645호를 참고한다. 몇몇 양태에서, 제형은 헥사프로필-β-사이클로덱스트린 (예, 수 중 10-50%)을 포함한다.
치료
본 개시내용은 포유동물 (사람을 포함)에서 다음의 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제시한다: 세포 증식성 질환, 예를 들어, 암, 죽상 경화증에 관련된 혈관 평활근 과형성증(vascular smooth muscle hyperplasia), 수술로 인한(postoperative) 혈관 협착증(vascular stenosis), 재협착 및 자궁내막증; 바이러스 감염, 예를 들어, 헤르페스와 같은 DNA 바이러스 및 HIV와 같은 RNA 바이러스, 및 균류 감염을 포함하는 감염; 자가면역 질병, 예를 들어, 건선; 및 류마티스 관절염, 루푸스, I형 당뇨병, 당뇨병성 신증(diabetic nephropathy), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 사구체 신염과 같은 염증; 숙주 대 이식편 병(host versus graft disease)을 비롯한 장기 이식 거부. 상기 방법은 포유동물에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 암과 같은 비정상적인 세포 증식의 치료에 유용한 본 개시내용의 화합물을 더 제시한다. 본 개시내용은 다음으로부터 선택된 암을 비롯한 비정상적인 세포 증식을 치료하는 방법을 더 제시하고: 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 식도암, 위암, 피부암, 폐암, 골암(bone cancer), 결장암, 췌장암, 갑상선암, 담관암(biliary tract cancer), 협강(buccal cavity) 및 인두 (입)암, 구순암, 설암, 구강암, 인두암, 소장암, 결장직장암(colorectal cancer), 대장암, 직장암(rectum cancer), 뇌 및 중추신경계 암, 교모세포종(glioblastoma), 신경모세포종, 각질자극세포종(keratoacanthoma), 표피모양 암종(epidermoid carcinoma), 큰 세포 암종(large cell carcinoma), 선암(adenocarcinoma), 선종(adenoma), 소포 암종(follicular carcinoma), 미분화 암종(undifferentiated carcinoma), 유두 암종(papillary carcinoma), 정상피종(seminoma), 흑색종, 육종, 방광암, 간암, 신장암, 골수 질환(bone marrow disorder), 림프 질환(lymphatic disorder), 호지킨병, 모발상 세포 암종(hairy cell carcinoma) 및 백혈병, 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 조성물의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또한, 본 개시내용은 혈관 평활근 세포의 증식으로 인해 야기된 질병을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 혈관 평활근 세포의 증식 및 이동을 효과적으로 억제한다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 조성물을, 혈관 평활근의 증식 및/또는 이동의 억제에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 통풍(gout)을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 더 제시하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 조성물을, 병태의 치료에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용은 다낭성 신장병(polycystic kidney disease)을 비롯한, 신장병을 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법을 더 제시하며, 상기 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 본 개시내용의 화합물 또는 이의 조성물의 양을, 병태의 치료에 충분한 양으로 투여하는 단계를 포함한다.
CDK 및 다른 인산화효소에 대한 이들의 억제 활성으로 인해, 본 개시내용의 화합물은 또한, 시험관 내 및 생체 내에서 이들 인산화효소의 작용 메커니즘을 연구하기 위한 유용한 연구 도구이다.
본 개시내용의 화합물은 암 (예, 백혈병 및 폐암, 유방암, 전립선암 및 흑색종을 비롯한 피부암) 및 건선, HSV, HIV, 재협착, 및 죽상 경화증을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아닌 기타 증식성 질병의 치료에 유용하다. 본 개시내용의 화합물을 이용하여 암을 치료하기 위해, 이러한 치료를 필요로 하는, 예를 들어, 암 또는 다른 증식성 질환을 앓고 있는 환자에게 본 개시내용의 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료학적 유효량이 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 유효량은, 평균 일일 용량이 환자의 체중 1 킬로그램 당 화합물 0.01 mg 내지 50 mg, 바람직하게는, 환자의 체중 1 킬로그램 당 화합물 0.1 mg 내지 25 mg인, 단일 또는 다중 용량으로 일반적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 본 개시내용의 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게, 환자 당 약 1 mg 내지 약 3500 mg, 바람직하게는, 10 mg 내지 1000 mg의 일일 투여량 범위로 투여될 수 있다. 예를 들어, 환자 당 일일 투여량은 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 mg일 수 있다. 일일, 일주 (또는 며칠 간격으로) 또는 간헐적인 스케줄(intermittent schedule)로 일회 이상 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 매주 하루(예, 매주 월요일) 일회 이상, 지속적으로 또는 몇 주 동안, 예를 들어, 4-10주 동안 투여될 수 있다. 대안적으로는, 투여는 며칠(예, 2-10 일) 동안 지속된 후에, 며칠 동안 (예, 1-30일) 화합물의 투여가 없을 수 있고, 사이클은 무기한으로 반복되거나, 또는 소정의 횟수, 예를 들어, 4-10회 동안에 반복될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 5일 동안 매일 투여된 다음에, 9일 동안 간헐적으로 투여된 다음에, 5일 동안 매일 투여된 다음에, 9일 동안 간헐적으로 투여될 수 있고 등등, 이러한 사이클은 무기한으로 반복되거나, 또는 4-10회 반복된다.
병용 요법
본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 병용 요법으로서 유용할 수 있는 하나 이상의 추가의 약제학적 제제와 동시에, 또는 그 이전에, 또는 이에 후속적으로, 투여될 수 있다. 약제학적 제제는 치료학적 활성 제제를 포함한다. 또한, 약제학적 제제는 예방적 활성 제제를 포함한다. 약제학적 제제는 약제학적 화합물 [예를 들어, 미국 식품 의약국에 의해서, 연방 규정집(Code of Federal Regulations, CFR)에서 제공된, 인간 또는 수의과에 승인된 화합물], 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당, 다당류, 핵 단백질, 뮤코 단백질(mucoprotein), 지질 단백질, 합성 폴리펩티드 또는 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민 및 세포와 같은 소유기분자(small organic molecule)를 포함한다. 몇몇 양태에서, 추가의 약제학적 제제는 본원에 기재된 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 약제학적 제제이다. 각각의 추가의 약제학적 제제는 약제학적 제제에 의해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 수 있다. 또한, 추가의 약제학적 제제는 서로 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께, 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 상이한 용량으로 별도로 투여될 수 있다. 이러한 요법에서 이용된 특정한 병용물은, 본 개시내용의 화합물과 추가의 약제학적 제제(들)의 양립성 및/또는 달성될 목적하는 치료학적 및/또는 예방적 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 병용되는 추가의 약제학적 제제(들)은 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 레벨을 초과하지 않는 레벨에서 이용될 것으로 예측된다. 몇몇 양태에서, 병용된 수준은 개별적으로 이용된 수준보다 낮을 것이다.
추가의 약제학적 제제는 항-증식 제제, 항암제, 항-혈관신생 제제, 항-염증성 제제, 면역억제제, 항-박테리아 제제, 항-바이러스 제제, 심혈관계 제제, 지질-강하 제제, 항-비만 제제, 항-알러지 제제, 피임 제제(contraceptive agent) 및 진통제(analgesics)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 한 양태에서, 추가의 약제학적 제제는 항-증식 제제이다. 한 양태에서, 추가의 약제는 항암제이다. 한 양태에서, 추가의 약제는 항-백혈병 제제이다. 한 양태에서, 추가의 약제학적 제제는 아비트렉세이트(ABITREXATE) (메토트렉세이트), ADE, 아드리아마이신(Adriamycin) RDF (독소루비신 하이드로클로라이드), 암보클로린(Ambochlorin) (클로람부실), 아라논(ARRANON) (넬라라빈), 아제라(ARZERRA) [오파투무맙(ofatumumab)], 보술리프(BOSULIF) [보수티닙(bosutinib)], 부설펙스(BUSULFEX) [부설판(busulfan)], 캠파스(CAMPATH) [알렘투주맙(alemtuzumab)], 세루비딘(CERUBIDINE)[다우노루비신 하이드로클로라이드 (daunorubicin hydrochloride)], 클라펜(CLAFEN) (사이클로포스파미드), 클로파렉스(CLOFAREX) [클로파라빈(clofarabine)], 클로라(CLOLAR) (클로파라빈), CVP, 사이토사-U(CYTOSAR-U)[시타라빈 (cytarabine)], 사이톡산(CYTOXAN) (사이클로포스파미드), 에르위나제(ERWINAZE) [아스파라기나제 에르위니아 크리소게늄(asparaginase erwinia chrysogenum)], 플루다라(FLUDARA) (플루다라빈 포스페이트), 폴렉스(FOLEX) (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 가지바(GAZYVA) [오비누투주맙(obinutuzumab)], 글리벡(GLEEVEC) [이마티닙 메실레이트(imatinib mesylate)], 하이퍼-CVAD, 아이클루시그(ICLUSIG) [포스파티닙 하이드로클로라이드(ponatinib hydrochloride)], 임브루비카(IMBRUVICA)[이브루티닙 (ibrutinib)], 류케란(LEUKERAN) (클로람부실), 린폴리진(LINFOLIZIN) (클로람부실), 마르퀴보(MARQIBO) [빈크리스틴 설페이트 리포솜(vincristine sulfate liposome)], 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트(MEXATE) (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 미톡산트론 하이드로클로라이드(Mitoxantrone Hydrochloride), 머스타젠(MUSTARGEN) [메클로레타민 하이드로클로라이드(mechlorethamine hydrochloride)], 미레란(MYLERAN) (부설판), 네오사(NEOSAR) (사이클로포스파미드), 온카스파(ONCASPAR) [페가스파가제(pegaspargase)], 퓨리네톨(PURINETHOL) (머캅토퓨린), 퓨릭산(PURIXAN) (머캅토퓨린), 루비도마이신(Rubidomycin) [다우노루비신 하이드로클로라이드(daunorubicin hydrochloride)], 스프라이셀(SPRYCEL) (다사티닙), 신리보(SYNRIBO) [오마세탁신 메페숙시네이트(omacetaxine mepesuccinate)], 타라빈(TARABINE) PFS (시타라빈), 타시그나(TASIGNA) (닐로티닙), 트린다(TREANDA) [벤다무스틴 하이드로클로라이드(bendamustine hydrochloride)], 트리세녹스(TRISENOX) [아르세닉 트리옥사이드(arsenic trioxide)], 빈카사르(VINCASAR) PFS [빈크리스틴 설페이트(vincristine sulfate)], 자이델릭(ZYDELIG) [이델라리십(idelalisib)] 또는 이들의 병용물이다. 한 양태에서, 추가의 약제학적 제제는 항-림프종 약물이다. 한 양태에서, 추가의 약제는 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), ABVD, ABVE, ABVE-PC, 애드세트리스(ADCETRIS) [브렌툭시맙 베도틴(brentuximab vedotin)], 아드리아마이신 PFS (독소루비신 하이드로클로라이드), 아드리아마이신 RDF (독소루비신 하이드로클로라이드), 암보클로린(AMBOCHLORIN) (클로람부실), 암보크롤린(AMBOCLORIN) (클로람부실), 아라논 [넬라라빈(nelarabine)], 베아코프(BEACOPP), 베세눔(BECENUM) 카르무스틴(carmustine), 벨레오닥(BELEODAQ)[벨리노스타트 (belinostat)], 벡사(BEXXAR)[토시투모맙(tositumomab) 및 요오드-I 131 토시투모맙 (iodine-I 131 tositumomab)], BICNU (카르무스틴), 블레녹산(BLENOXANE) [블레오마이신(bleomycin)], 카무브리스(CARMUBRIS) [카르무스틴(carmustine)], CHOP, 클라펜(CLAFEN) (사이클로포스파미드), COPP, COPP-ABV, CVP, 사이톡산 (사이클로포스파미드), 데포시트(DEPOCYT) [시타라빈 리포솜(cytarabine liposome)], DTIC-DOME [다카바진(dacarbazine)], 에포크(EPOCH), 폴렉스 (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 폴로틴(FOLOTYN) [프랄라트렉세이트(pralatrexate)], 하이퍼-CVAD, ICE, 임브루비카(IMBRUVICA) [이브루티닙(ibrutinib)], 인트론 A (재조합 인터페론 alfa-2b), 이스토닥스(ISTODAX) [로미뎁신 (romidepsin)], 류케란(LEUKERAN) (클로람부실), 린폴리진(LINFOLIZIN) (클로람부실), 로무스틴(Lomustine), 마툴란(MATULANE) [프로카바진 하이드로클로라이드(procarbazine hydrochloride)], 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), MOPP, 모조빌(MOZOBIL)[플레릭사포 (plerixafor)], 머스타젠 (메클로레타민 하이드로클로라이드), 네오사 (사이클로포스파미드), OEPA, 온탁(ONTAK) [데닐류킨 디프티톡스 (denileukin diftitox)], OPPA, R-CHOP, 레블리미드(REVLIMID)[레날리도민 (lenalidomine)], 리툭산(RITUXAN)[리툭시맙 (rituximab)], 스탠포드 V(STANFORD V) , 트린다 (벤다무스틴 하이드로클로라이드), VAMP, 벨반(VELBAN) (빈블라스틴 설페이트), 벨케이드(VELCADE)[보르테조밉 (bortezomib)], 벨사르(VELSAR) (빈블라스틴 설페이트), 빈카사르 PFS (빈블라스틴 설페이트), 제발린(ZEVALIN) [이브리투모밥 튜세탄(ibritumomab tiuxetan)], 졸린자(ZOLINZA)[보리노스타트 (vorinostat)], 자이델릭 (이델라리십) 또는 이들의 병용물이다. 한 양태에서, 추가의 약제학적 제제는 레블리미드[레날리도마이드 (lenalidomide)], 다코젠(DACOGEN)[데시타빈 (decitabine)], 비다자(VIDAZA) [아자시티딘(azacitidine)], 사이토사-U (시타라빈), 이다마이신(IDAMYCIN) [이다루비신(idarubicin)], 세루비딘 (다우노루비신), 류케란 (클로람부실), 네오사 (사이클로포스파미드), 플루다라 (플루다라빈), 류스타틴(LEUSTATIN) [클라드리빈(cladribine)] 또는 이들의 병용물이다. 한 양태에서, 추가의 약제학적 제제는 아비트렉세이트 (메토트렉세이트), 아브락산(ABRAXANE) [파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자(paclitaxel albumin stabilized nanoparticles)], AC, AC-T, ADE, 아드리아마이신 PFS (독소루비신 하이드로클로라이드), 아드루실(ADRUCIL) [플루오로우라실(fluorouracil)], 아피니토(AFINITOR) [에버롤리무스(everolimus)], 아피니토 디스퍼즈(AFINITOR DISPERZ) (에버롤리무스), 알다라(ALDARA) [이미퀴모드(imiquimod)], 알림타(ALIMTA) [페메트렉시드 디소듐(pemetrexed disodium)], 아레디아(AREDIA) [파미드로네이트 디소듐(pamidronate disodium)], 아리미덱스(ARIMIDEX) [아나스트로졸(anastrozole)], 아로마신(AROMASIN) [엑스메스탄(exemestane)], 아바스틴(AVASTIN) [베바시주맙(bevacizumab)], 베세눔 (카르무스틴), BEP, BICNU (카르무스틴), 블레녹산 (블레오마이신), CAF, 캄토사(CAMPTOSAR) [이리노테칸 하이드로클로라이드(irinotecan hydrochloride)], 카폭스(CAPOX), 카프렐사(CAPRELSA) [반데타닙(vandetanib)], 카보플라틴-탁솔(CARBOPLATIN-TAXOL), 카무브리스 (카르무스틴), 카소덱스(CASODEX) [비칼루타미드(bicalutamide)], 씨앤유(CEENU) (로무스틴), 세루비딘 (다우노루비신 하이드로클로라이드), 서바릭스(CERVARIX) (재조합 HPV 이가 백신), 클라펜 (사이클로포스파미드), CMF, 코메트리크(COMETRIQ) [카바티닙-s-말레이트(carbatinib-s-malate)], 코스메겐(COSMEGEN) [닥티노마이신(dactinomycin)], 사이포스(CYFOS) [이포스파미드(ifosfamide)], 사이람자(CYRAMZA) [라무시루맙(ramucirumab)], 사이토사-U (시타라빈), 사이톡산 (사이클로포스파미드), 다코젠 (데시타빈), 데가렐릭스(DEGARELIX), 독실(DOXIL) (독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 독소루비신 하이드로클로라이드, DOX-SL (독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), DTIC-DOME (다카바진), 에퓨덱스(EFUDEX) (플루오로우라실), 엘렌스(ELLENCE) [에피루비신 하이드로클로라이드(epirubicin hydrochloride)], 엘록사틴(ELOXATIN) [옥살리플라틴(oxaliplatin)], 얼비툭스(ERBITUX) (세툭시맙), 에리벳지(ERIVEDGE) [비스모데깁(vismodegib)], 에리벳지 [에토포시드 포스페이트(etoposide phosphate)], 에바셋(EVACET) (독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 파레스톤(FARESTON) [토레미펜(toremifene)], 파슬로덱스(FASLODEX) [풀베스트란트(fulvestrant)], FEC, 페마라(FEMARA) [레트로졸(letrozole)], 플루오로플렉스(FLUOROPLEX) (플루오로우라실), 폴렉스(FOLEX) (메토트렉세이트), 폴렉스 PFS (메토트렉세이트), 폴피리(FOLFIRI), 폴피리-베바시주맙(FOLFIRI-BEVACIZUMAB), 폴피리-세툭시맙(FOLFIRI-CETUXIMAB), 폴피리녹스(FOLFIRINOX), 폴폭스(FOLFOX), FU-LV, 가다실(GARDASIL) [재조합 인간 유두종 바이러스(recombinant human papillomavirus, HPV) 4가 백신], 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈-옥살리플라틴, 젬자(GEMZAR) (젬시타빈 하이드로클로라이드), 질로트립(GILOTRIF) [알파티닙 디말레에이트(alfatinib dimaleate)], 글리벡 (이마티닙 메실레이트), 글리아델(GLIADEL) [카르무스틴 임플란트(carmustine implant)], 글리아델 웨이퍼(GLIADEL WAFER) (카르무스틴 임플란트), 허셉틴(HERCEPTIN) [트라스투주맙(trastuzumab)], 하이캄틴(HYCAMTIN) [토포테칸 하이드로클로라이드(topotecan hydrochloride)], 아이펙스(IFEX) (이포스파미드), 이포스파미듐(IFOSFAMIDUM) (이포스파미드), 인라이타(INLYTA) [악시티닙(axitinib)], 인트론 A (재조합 인터페론 alfa-2b), 이레사(IRESSA) [게피티닙(gefitinib)], 익셈프라(IXEMPRA) [익사베필론(ixabepilone)], 자카피(JAKAFI) [룩소리티닙 포스페이트(ruxolitinib phosphate)], 제브타나(JEVTANA) [카바지탁셀(cabazitaxel)], 카드실라(KADCYLA) [아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine)], 키트루다(KEYTRUDA) [펨브롤리주맙(pembrolizumab)], 키프롤리스(KYPROLIS) [카르필조밉(carfilzomib)], 리포독스(LIPODOX) (독소루비신 하이드로클로라이드 리포솜), 루프론(LUPRON) [류프로렐린 아세테이트(leuprorelin acetate)], 푸르폰 데포(DEPOT) (류프로렐린 아세테이트), 루프론 데포-3 개월 (류프로렐린 아세테이트), 루프론 데포-4 개월 (류프로렐린 아세테이트), 루프론 데포-PED (류프로렐린 아세테이트), 메게이스(MEGACE) [메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)], 메키니스트(MEKINIST) [트라메티닙(trametinib)], 메타졸라스톤(METHAZOLASTONE) [테모졸로미드(temozolomide)], 메토트렉세이트 LPF (메토트렉세이트), 멕세이트 (메토트렉세이트), 멕세이트-AQ (메토트렉세이트), 미톡산트론 하이드로클로라이드, 미토자이트렉스(MITOZYTREX) (미토마이신-c), 모조빌 (플레릭사포), 머스타젠 (메클로레타민 하이드로클로라이드), 무타마이신(MUTAMYCIN) (미토마이신-c), 마일로사(MYLOSAR) (아자시티딘), 나벨빈(NAVELBINE) [비노렐빈 타르트레이트(vinorelbine tartrate)], 네오사 (사이클로포스파미드), 넥사바(NEXAVAR) [소라페닙 토실레이트(sorafenib tosylate)], 놀바덱스(NOLVADEX) [타목시펜 시트레이트(tamoxifen citrate)], 노발덱스(NOVALDEX) (타목시펜 시트레이트), OFF, PAD, 파라플랫(PARAPLAT) [카보플라틴(carboplatin)], 파라플라틴(PARAPLATIN) (카보플라틴), PEG-인트론 [페그인터페론 alfa-2b(peginterferon alfa-2b)], 페메트렉시드 디소듐, 퍼제타(PERJETA) [퍼투주맙(pertuzumab)], 플래티놀(PLATINOL) [시스플라틴(cisplatin)], 플래티놀-AQ (시스플라틴), 포말리스트(POMALYST) [포말리도마이드(pomalidomide)], 프레드니손(Prednisone), 프로류킨(PROLEUKIN) [알데스류킨(aldesleukin)], 프롤리아(PROLIA) [데노수맙(denosumab)], 프로벤지(PROVENGE) [시푸류셀-t(sipuleucel-t)], 레블리미드 (레날리도마이드), 루비도마이신 (다우노루비신 하이드로클로라이드), 스프라이셀 (다사티닙), 스티바가(STIVARGA) [레고라페닙(regorafenib)], 수텐트(SUTENT) [수니티닙 말레이트(sunitinib malate)], 실라트론(SYLATRON) (페그인터페론 alfa-2b), 실반트(SYLVANT) (세툭시맙), 시노비르(SYNOVIR) (탈리도마이드), TAC, 타핀라(TAFINLAR) [다브라페닙(dabrafenib)], 타라빈 PFS (시타라빈), 타세바(TARCEVA) [일로티닙 하이드로클로라이드(erlotinib hydrochloride)], 타시그나(TASIGNA) [닐로티닙(nilotinib)], 탁솔 (파클리탁셀), 탁소티어(TAXOTERE) (도세탁셀), 테모다(TEMODAR) [테모졸로미드(temozolomide)], 탈로미드(THALOMID) (탈리도마이드), 토포사(TOPOSAR) [에토포시드(etoposide)], 토리셀(TORISEL) [템시롤리무스(temsirolimus)], TPF, 트리세녹스 (아르세닉 트리옥사이드), 타이커브(TYKERB) [라파티닙 디토실레이트(lapatinib ditosylate)], 벡티빅스(VECTIBIX) [파니투무맙(panitumumab)], VEIP, 벨반 (빈블라스틴 설페이트), 벨케이드 (보르테조밉), 벨사르 (빈블라스틴 설페이트), 베페시드(VEPESID) [에토포시드(etoposide)], 비아두(VIADUR) (류프로렐린 아세테이트), 비다자 (아자시티딘), 빈카사르 PFS (빈크리스틴 설페이트), 보트리엔트(VOTRIENT) [파조파닙 하이드로클로라이드(pazopanib hydrochloride)], 웰코보린(WELLCOVORIN) [류코보린 칼슘(leucovorin calcium)], 잴코리(XALKORI) [크리조티닙(crizotinib)], 젤로다(XELODA) (카페시타빈), 젤록스(XELOX), 엑스지바(XGEVA) [데노수맙(denosumab)], 조피고(XOFIGO) (라듐 223 디클로라이드), 엑스탄디(XTANDI) [엔잘루타미드(enzalutamide)], 여보이(YERVOY) [이필리무맙(ipilimumab)], 잘트랩(ZALTRAP) [지브-애플리버셉트(ziv-aflibercept)], 젤보라프(ZELBORAF) [베무라페닙(vemurafenib)], 졸라덱스(ZOLADEX) [고세렐린 아세테이트(goserelin acetate)], 조메타(ZOMETA) [졸레드론산(zoledronic acid)], 지카디아(ZYKADIA) [세리티닙(ceritinib)], 지티가(ZYTIGA) [아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate)], 또는 이들의 병용물이다.
한 양태에서, 추가의 약제학적 제제는 항-바이러스 제제이다. 한 양태에서, 추가의 약제학적 제제는 후성유전적 조절자 (epigenetic modulator) 또는 전사 조절자 [예, DNA 메틸전이효소 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소 억제제 (HDAC 억제제), 리신 메틸전이효소 억제제], 항-유사분열 약물(anti-mitotic drug) [예, 탁산(taxane) 및 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)], 호르몬 수용체 조절자 (예, 에스트로겐 수용체 조절자 및 안드로겐 수용체 조절자), 세포 신호전달 경로 억제제 (예, 티로신 인산화효소 억제제), 단백질 안정성의 조절자 (예, 프로테아좀 억제제), Hsp90 억제제, 글루코코르티코이드, 올-트랜스 레티노산(all-trans retinoic acid), 및 분화를 촉진하는 기타 제제로부터 선택된다. 한 양태에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약제학적 조성물은 수술, 방사선 요법, 이식 (예, 줄기세포 이식, 골수 이식), 면역요법 및 화학요법을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아닌 항암요법과 병용하여 투여될 수 있다.
[ 실시예 ]
본원에 청구된 방법 및 화합물을 어떻게 실시하고, 제조하며, 평가하는지에 대한 완전한 개시내용 및 기재를 통상의 기술자에게 제공하기 위해, 다음의 실시예가 제공되고, 이들 실시예는 단지 설명적인 것으로 의도되며, 본 발명의 범위를 한정하지 않는다.
본원에 개시된 화합물의 제조 프로토콜은 예를 들어, 하기 반응식 1에서 제시된다.
[반응식 1]
Figure pct00112
화학식 I의 화합물은 상기에 나타낸 일반 반응식에 따라서 제조할 수 있었다. 먼저, 화합물 (1)을 촉매 4-메틸벤젠술폰산이 존재하는 경우에 에탄올과 반응시켜, 에놀 에테르 중간체 (2)를 수득하고, 이를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 에나민 중간체 (3)를 수득한다. (3)을 알킬히드라진 하이드로클로라이드와 반응시켜, 이미다졸 고리를 형성하여, 중간체 (4)를 수득한다. 이 후에, 생성되는 생성물을 다시 한번 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시켜, 에나민 중간체 (5)를 수득한다. 이어서, (5)를 S-메틸이소티오우레아 하이드로클로라이드와 반응시켜, 피리미딘 고리를 형성하여, 트리사이클릭 중간체 (6)를 수득한다. (6)을 망간 산화물과 반응시켜, 방향족 중간체 (7)를 형성한다. (7)을 N-브로모숙시미드(N-bromosuccimide)와 촉매 AIBN이 존재하는 경우에 반응시켜, (8)을 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매하에서, (8)을 대응하는 크로스-커플링 반응(cross-coupling reaction)시켜, 각각 (9), (10), (11) 및 (12)를 수득한다. 중간체 (7- 12)의 메틸티오기를 데이비스 산화제(Davis oxidant)로 산화시켜, 메틸설피닐 중간체 (13)을 수득한다. 화합물 (13)을 아민 (14)과 커플링시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.
[ 실시예 1]
1-이소프로필-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H- 피라졸로[4,3-h]퀴나졸린 -8-아민 하이드로클로라이드 (I- 1)의 제조
Figure pct00113
1-이소프로필-1,4,5,6- 테트라하이드로 -7H- 인다졸 -7-온 (4a)
조 중간체(crude intermediate) 3 (25 g, 128.2 mmol)을 메탄올 (500 mL) 중에 용해시켰고, 이에 빙초산(glacial acetic acid) (50 mL) 및 이소프로필히드라진 하이드로클로라이드 (42.5 g, 384.6 mmol)를 실온에서 추가했고, 혼합물을 상기 온도에서 10시간 동안 교반시켰다(stirring). 반응의 완료 후에, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거하였고, 생성되는 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 10:1), 화이트 색상의 고체를 표제 화합물 4a로 수득하였다 (18.5 g, 103.8 mmol, 81%). 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 7.37 (s, 1H), 5.44 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.75 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.55 (dd, J = 7.1, 5.6 Hz, 2H), 2.09 (p, J = 6.3 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
(Z)-6-((디메틸아미노)메틸렌)-1-이소프로필-1,4,5,6- 테트라하이드로 -7H-인다졸-7-온 (5a)
N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 4a (18 g, 101.1 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (67.1 mL, 505.3 mmol)의 용액을 120 °C에서 13시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 감압하에서 농축시켜, 브라운 색상의 오일을 표제 화합물 5a (20.5 g, 87.9 mmol, 87%)로, 조질(crude)로서 수득하였는데, 이는 추가의 정제 없이 다음 반응에서 이용될 수 있다. LC -MS (ESI), for C13H20N3O [M+H]+: m/z = 234.2.
1-이소프로필-8-( 메틸티오 )-4,5- 디하이드로 -1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (6a)
5a (20 g, 85.8 mmol) 및 S-메틸이소티오우레아 설페이트 (73.6 g, 257.4 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (600 mL) 중에 현탁시켰고, 혼합물을 110 °C까지 가열시켜, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 감압하에서 농축시켜, 용매의 대부분을 제거하였다. 생성되는 잔류물은 에틸 아세테이트 (300mL) 및 물 (500 mL)을 추가함으로써 희석시켰고, 수층을 분리하였으며, 에틸 아세테이트로 추출했다 (3 Х 150 mL). 유기상을 합쳐, 브라인으로 세척했고 (2 Х 100 mL), 무수 소듐 설페이트를 통해 건조시켰으며, 여과시켰고, 농축하여, 생성되는 잔류물을 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 1:1 내지 0:1), 브라운 색상의 고체를 표제 화합물 6a로서 수득하였다 (9.6 g, 36.9 mmol, 43%). 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 8.32 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.84 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 8.1, 5.9 Hz, 2H), 2.78 (ddd, J = 8.5, 6.3, 1.7 Hz, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS (ESI), for C13H17N4S [M+H]+: m/z = 261.2.
1-이소프로필-8-( 메틸티오 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (7a)
6a (9.5 g, 36.5 mmol)를 아세토니트를 (150 mL) 중에 용해시켰고, 이에 2-아이오독시벤조산(2-iodoxybenzoic acid) (20.4 g, 73.0 mmol)을 추가하였으며, 혼합물을 75 °C까지 가열시켰고, 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 여과시켰고, 농축시켰다. 생성되는 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 라이트 옐로우 색상의 고체를 표제 화합물 7a로서 수득하였다 (7.64 g, 29.6 mmol, 81%). 1 H NMR (600 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LC-MS (ESI), for C13H15N4S [M+H]+: m/z = 259.1.
1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13a)
7a (7.3 g, 28.3 mmol)를 클로로포름 (150 mL) 중에 용해시켰고, 이에 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘 (8.9 g, 34.0 mmol)을 추가하였으며, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켰고, 조질을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/아세톤 = 2:1 내지 0:1), 오프 화이트 색상의 고체를 표제 화합물 13a로서 수득하였다 (7.1 g, 25.8 mmol, 91%). LC -MS (ESI), for C13H15N4OS [M+H]+: m/z = 275.1.
Tert -부틸 4-(6-((1-이소프로필-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 -8-일)아미노)피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 (I-1a)
13a (82.2 mg, 0.3 mmol) 및 tert-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카르복실레이트 14a (83.5 mg, 0.3 mmol)를 자일렌 (0.6 mL) 중에 현탁시켰고, 분위기를 아르곤으로 3회 교체하였으며, 혼합물을 130°C로 21시간 동안에 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 소량의 에틸 아세테이트를 추가하였고, 교반을 약 2시간 동안 지속하였는데, 이 기간 동안에 옐로우 색상의 고체가 반응 혼합물로부터 침전되어 나왔다(precipitated out). 혼합물을 흡인 여과시켰고, 생성되는 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트 (2:1, 2 Х 2 mL)로 세척하였으며, 진공에서 건조시켜 라이트 옐로우 색상의 파우더를 표제 화합물 I-1a로 수득하였다 (30.7 mg, 21.1%). 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.18 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.31 (m, 2H), 6.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 4H), 3.25 - 3.04 (m, 4H), 1.69 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.50 (s, 9H).
1-이소프로필-N-(5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 -8-아민 하이드로클로라이드 (I-1)
I-1a (20 mg, 0.041 mmol)를 디클로로메탄/메탄올 (1:1, 2 mL) 중에 용해시켰고, 이에 HCl (4M, 1,4-디옥산 용액, 0.82 mL)을 추가하였으며, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 후에, 이를 감압하에서 농축시켰고, 생성되는 조질을 에틸 아세테이트 중에서 1시간 동안 교반시켰고, 여과시켜 옐로우 색상의 파우더를 표제 화합물 I-1로 수득하였다 (17.2 mg, 99%). 1 H NMR (400 MHz,물-d 2 , ppm) δ 9.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.01 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.90 (dq, J = 13.1, 6.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 4H), 3.47 - 3.31 (m, 4H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
[표 1: 실시예 I-2 내지 I-34]
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-2 (12.9 mg, 29.4 μmol, 21%), I-3 (11.7 mg, 26.6 μmol, 19%), I-10 (11.1 mg, 25.2 μmol, 18%), I-11 (13.6 mg, 30.8 μmol, 22%), I-12 (10.4 mg, 23.8 μmol, 17%), I-13 (14.6 mg, 32.2 μmol, 23%), I-14 (12.7 mg, 28.8 μmol, 20%), I-22 (9.8 mg, 22.4 μmol, 16%), I-25 (8.4 mg, 18.2 μmol, 13%), I-26 (5.8 mg, 12.6 μmol, 9%), 및 I-27 (4.7 mg, 9.8 μmol, 7%)을 13a (39.0 mg, 0.14 mmol) 및 14 계열(series) (2 당량)로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 합성법을 참조하여, 화합물 I-4 (14.6 mg, 36.4 μmol, 26%), I-5 (18.1 mg, 43.4 μmol, 31%), I-6 (15.7 mg, 37.8 μmol, 27%), I-7 (19.2 mg, 46.2 μmol, 33%), I-8 (18.1 mg, 42.0 μmol, 30%), I-9 (15.7 mg, 36.4 μmol, 26%), I-15 (15.8 mg, 40.6 μmol, 29%), I-16 (16.4 mg, 40.6 μmol, 29%), I-17 (18.7 mg, 44.8 μmol, 32%), I-18 (12.4 mg, 30.8 μmol, 22%), I-19 (14.1 mg, 35.0 μmol, 25%), I-20 (14.6 mg, 35.0 μmol, 25%), I-21 (11.7 mg, 28.0 μmol, 20%), I-23 (18.4 mg, 47.6 μmol, 34%), I-24 (5.4 mg, 12.6 μmol, 9%), I-28 (6.7 mg, 15.4 μmol, 11%), I-29 (5.1 mg, 11.2 μmol, 8%), I-30 (3.2 mg, 7.0 μmol, 5%), I-31 (6.5 mg, 12.6 μmol, 9%), I-32 (11.8 mg, 30.8 μmol, 22%), I-33 (7.9 mg, 21.0 μmol, 15%), 및 I-34 (9.4 mg, 23.8 μmol, 17%)를 13a (39.0 mg, 0.14 mmol) 및 14 계열 (2 당량)으로부터 제조하였다.
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
중간체 1- 사이클로펜틸 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13b)의 제조
Figure pct00123
실시예 1의 13a의 합성법을 참고하여, 화합물 13b (0.76 g, 2.53 mmol, 19%)를 3 (2.6 g, 13.3 mmol)으로부터 다섯 반응 단계를 통해 제조하였다. LC -MS (ESI), for C15H17N4OS [M+H]+: m/z = 301.1.
[표 2: 실시예 I-35 내지 I-44]
Figure pct00124
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-35 (15.5 mg, 34.5 μmol, 23%), I-36 (13.3 mg, 28.5 μmol, 19%), 및 I-37 (10.4 mg, 22.5 μmol, 15%)을 13b (45.0 mg, 0.15 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 합성법을 참조하여, 화합물 I-38 (12.8 mg, 30.0 μmol, 20%), I-39 (17.2 mg, 39.0 μmol, 26%), I-40 (21.2 mg, 46.5 μmol, 31%), I-41 (13.0 mg, 28.5 μmol, 19%), I-42 (11.8 mg, 28.5 μmol, 19%), I-43 (13.5 mg, 31.5 μmol, 21%), 및 I-44 (10.3 mg, 24.0 μmol, 16%)를 13b (45.0 mg, 0.15 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00125
Figure pct00126
중간체 1-에틸-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13c)의 제조
Figure pct00127
실시예 1의 13a의 합성법을 참조하여, 화합물 13c (0.53 g, 2.05 mmol, 21%)를 다섯 반응 단계를 통해서 3 (1.9 g, 9.74 mmol)으로부터 제조하였다. 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.60 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI), for C12H13N4OS [M+H]+: m/z = 261.1.
[표 3: 실시예 I-45 내지 I-52]
Figure pct00128
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-45 (6.8 mg, 16.5 μmol, 11%), I-46 (12.2 mg, 28.5 μmol, 19%), 및 I-47 (8.4 mg, 19.5 μmol, 13%)을 13c (39.0 mg, 0.15 mmol) 및 14 계열 (2 당량)으로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 합성법을 참조하여, 화합물 I-48 (12.1 mg, 30.0 μmol, 20%), I-49 (14.4 mg, 34.5 μmol, 23%), I-50 (12.4 mg, 33.0 μmol, 22%), I-51 (15.7 mg, 39.0 μmol, 26%), 및 I-52 (11.1 mg, 28.5 μmol, 19%)를 13c (39.0 mg, 0.15 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00129
중간체 1- 사이클로프로필 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13d)의 제조
Figure pct00130
실시예 1의 13a의 합성법을 참조하여, 화합물 13d (312.8 mg, 1.15 mmol, 14%)를 다섯 반응 단계를 통해서 3 (1.6 g, 8.2 mmol)으로부터 제조하였다. 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11 (td, J = 7.1, 3.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.41 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 2H), 1.22 - 1.14 (m, 2H). LC-MS (ESI), for C13H13N4OS [M+H]+: m/z = 273.1.
[표 4: 실시예 I-53 내지 I-60]
Figure pct00131
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-53 (8.2 mg, 19.5 μmol, 15%), 및 I-54 (7.4 mg, 16.9 μmol, 13%)를 13d (35.0 mg, 0.13 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 합성법을 참조하여, 화합물 I-55 (10.2 mg, 24.7 μmol, 19%), I-56 (9.7 mg, 23.4 μmol, 18%), I-57 (12.8 mg, 29.9 μmol, 23%), I-58 (10.6 mg, 27.3 μmol, 21%), I-59 (10.4 mg, 26.0 μmol, 20%), 및 I-60 (12.0 mg, 29.9 μmol, 23%)을 13d (35.0 mg, 0.13 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00132
Figure pct00133
중간체 4- 브로모 -1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13e)의 제조
Figure pct00134
4- 브로모 -1-이소프로필-8-( 메틸티오 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (8)
7a (2.5 g, 9.69 mmol), N-브로모숙시미드 (1.7 g, 9.69 mmol) 및 아조비스이소부티로니트릴(azobisisobutyronitrile) (478.0 mg, 2.91 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중에 현탁시켰고, 분위기를 아르곤으로 3회 교체하였다. 반응물을 100 °C까지 가열시켰고, 10시간 동안 교반시켰다. 감압하에서 농축시켜 대부분의 용매를 제거한 후에, 생성되는 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 3:1), 라이트 옐로우 색상의 파우더를 표제 화합물 8로 수득하였다 (682 mg, 2.03 mmol, 21%). 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.22 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.26 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
4- 브로모 -1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13e)
13a의 합성법을 참조하여, 표제 화합물 13e (532 mg, 1.51 mmol, 78%)를 8 (650 g, 1.93 mmol) 및 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘 (605 mg, 2.32 mmol, 1.2 당량)으로부터 제조하였다. LC -MS (ESI), for C13H14BrN4OS [M+H]+: m/z = 353.1, 355.1.
[표 5: 실시예 I-61 내지 I-65]
Figure pct00135
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-61 (7.8 mg, 15.6 μmol, 13%), 및 I-62 (6.9 mg, 13.2 μmol, 11%)를 13e (42.2 mg, 0.12 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 합성법을 참조하여, 화합물 I-63 (9.8 mg, 20.4 μmol, 17%), I-64 (9.5 mg, 19.2 μmol, 16%), 및 I-65 (11.8 mg, 25.2 μmol, 21%)를 13e (42.2 mg, 0.12 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00136
중간체 1-이소프로필-4- 메틸 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13f)의 제조
Figure pct00137
1-이소프로필-4- 메틸 -8-( 메틸티오 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (9)
8 (500 mg, 1.49 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (6 mL) 중에 현탁시켰고, 이에 트리메틸보록신 (THF 중 3.5M, 2 mL), 포타슘 카보네이트 (4.3 g, 31.2 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드 (220.0 mg, 0.30 mmol) 및 탈이온수 (3.6 mL)를 연속적으로 추가하였으며, 분위기를 아르곤으로 3회 교체하였다. 반응 혼합물을 100 °C로 가열시켰고, 10시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (150 mL)을 추가함으로써 반응 혼합물을 희석시켰고, 유기층을 분리하였으며, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 Х 100 mL). 유기상을 합쳤고, 물 (50 mL) 및 브라인 (50 mL)으로 재차 세척하였으며, 무수 소듐 설페이트를 통해 건조시켰고, 흡인 여과시켰으며, 농축시켰고, 생성되는 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 분리하여, 브라운 색상의 파우더를 표제 화합물 9로 수득하였다 (360 mg, 1.32 mmol, 89%). 1 H NMR (600 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 6.44 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
1-이소프로필-4- 메틸 -8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13f)
13a의 합성법을 참조하여, 표제 화합물 13f (옐로우 색상의 고체, 340 mg, 1.18 mmol, 90%)를 9 (355 mg, 1.31 mmol) 및 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘 (410 mg, 1.57 mmol, 1.2 당량)으로부터 제조하였다. LC -MS (ESI), for C14H17N4OS [M+H]+: m/z = 289.1.
[표 6: 실시예 I-66 내지 I-70]
Figure pct00138
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-66 (12.6 mg, 28.8 μmol, 20%), 및 I-67 (13.4 mg, 29.4 μmol, 21%)을 13f (40.0 mg, 0.14 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 합성법을 참조하여, 화합물 I-68 (9.3 mg, 22.4 μmol, 16%), I-69 (15.7 mg, 36.4 μmol, 26%), 및 I-70 (8.5 mg, 21.0 μmol, 15%)을 13f (40.0 mg, 0.14 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00139
중간체 1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 -4- 카보니트릴 (13g)의 제조
Figure pct00140
1-이소프로필-8-(메틸티오)-1H-피라졸로[4,3-H]퀴나졸린-4-카보니트릴 (10)
8 (360 mg, 1.07 mmol)을 아세토니트릴 (10 mL) 중에 용해시켰고, 이에 시안화 제1구리(cuprous cyanide) (192 mg, 2.14 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (243 mg, 0.21 mmol)을 추가하였으며, 분위기를 아르곤으로 3회 교체하였다. 반응물을 100 °C로 가열시켰고, 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 셀라이트 케이크(celite cake)로 흡인 여과시켰고, 여과물을 농축시켰으며, 생성되는 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1), 옐로우 색상의 파우더를 표제 화합물 10으로 수득하였다 (233 mg, 0.824 mmol, 77%). 1 H NMR (600 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.44 (dq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.79 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 -4- 카보니트릴 (13g)
13a의 합성법을 참조하여, 표제 화합물 13g (라이트 옐로우 색상의 고체, 224 mg, 0.75 mmol, 93%)를 10 (230 mg, 0.81 mmol) 및 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘 (254 mg, 0.97 mmol, 1.2 당량)으로부터 제조하였다. LC -MS (ESI), for C14H14N5OS [M+H]+: m/z = 300.1.
[표 7: 실시예 I-71 내지 I-74]
Figure pct00141
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-71 (4.2 mg, 9.4 μmol, 7%), 및 I-72 (3.7 mg, 8.0 μmol, 6%)를 13g (40 mg, 0.134 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 합성법을 참조하여, 화합물 I-73 (6.5 mg, 14.7 μmol, 11%), 및 I-74 (5.0 mg, 12.1 μmol, 9%)를 13g (40 mg, 0.134 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00142
4-(1- 부톡시비닐 )-1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13h)의 제조
Figure pct00143
4-(1- 부톡시비닐 )-1-이소프로필-8-( 메틸티오 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (11)
8 (240 mg, 0.45 mmol), 비닐 n-부틸 에테르 (0.54 mL, 3.75 mmol), 팔라듐 아세테이트 (40 mg, 0.18 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (82.4 mg, 0.2 mmol) 및 트리에틸아민 (75 μL, 0.54 mmol)을 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트 (10 mL) 중에 현탁시켰고, 분위기를 아르곤으로 3회 충분히 교체했다. 반응물을 100 °C로 가열시켰고, 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시켰고, 셀라이트 케이크로 흡인 여과시켰으며, 여과물을 농축시켰고, 생성되는 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마톡래피에 의해 분리하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1), 브라운 색상의 파우더를 표제 화합물 11로 수득하였다 (121 mg, 0.34 mmol, 76%). 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.25 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.44 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.42 - 1.35 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
4-(1- 부톡시비닐 )-1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13h)
13a의 합성법을 참조하여, 표제 화합물 13h (라이트 옐로우 색상의 고체, 142.9 mg, 0.384 mmol, 95%)를 11 (120 mg, 0.337 mmol) 및 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘 (106 mg, 0.404 mmol, 1.2 당량)으로부터 제조하였다. LC -MS (ESI), for C19H25N4O2S [M+H]+: m/z = 373.1.
[표 8: 실시예 I-66 내지 I-70]
Figure pct00144
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-75 (3.7 mg, 8.0 μmol, 11%), 및 I-76 (2.5 mg, 5.1 μmol, 7%)을 13h (27 mg, 72.5 μmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 합성법을 참조하여, 화합물 I-77 (4.2 mg, 9.4 μmol, 13%), I-78 (3.7 mg, 8.0 μmol, 11%), 및 I-79 (4.4 mg, 10.2 μmol, 14%)를 13h (27 mg, 72.5 μmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00145
4-(3,5- 디메톡시페닐 )-1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13i)
Figure pct00146
8 (200 mg, 0.595 mmol), 3,5-디메톡시페닐 보론산 (217 mg, 1.19 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 및 포타슘 카보네이트 (132 mg, 0.18 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중에 현탁시켰고, 분위기를 아르곤으로 3회 충분히 교체시켰다. 반응물을 100 °C로 가열시켰고, 10시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에, 이를 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시켰고, 셀라이트 케이크로 흡인 여과시켰으며, 여과물을 농축시켰고, 생성되는 잔류물을 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2:1), 브라운 색상의 파우더를 표제 화합물 12 (200 mg, 0.51 mmol, 85%)로 수득하였다. 1 H NMR (400 MHz, 클로로포름-d, ppm) δ 9.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.57 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.41 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.6 Hz, 6H)
4-(3,5- 디메톡시페닐 )-1-이소프로필-8-( 메틸설피닐 )-1H- 피라졸로[4,3-H]퀴나졸린 (13i)
13a의 합성법을 참조하여, 표제 화합물 13i (라이트 옐로우 색상의 고체, 167.0 mg, 0.41 mmol, 85%)를 12 (180 mg, 0. 46 mmol) 및 2-페닐설포닐-3-페닐옥사지리딘 (144 mg, 0.55 mmol, 1.2 당량)으로부터 제조하였다. LC -MS (ESI), for C21H23N4O3S [M+H]+: m/z = 411.1.
[표 2: 실시예 I-80 내지 I-82]
Figure pct00147
실시예 1의 I-1의 합성법을 참조하여, 화합물 I-80 (6.4 mg, 11.4 μmol, 9%)을 13i (50 mg, 0.127 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
실시예 1의 I-1a의 방법을 참조하여, 화합물 I-81 (4.9 mg, 8.9 μmol, 7%), 및 I-82 (4.7 mg, 8.9 μmol, 7%)를 13i (50 mg, 0.127 mmol) 및 14 계열 (2 당량)로부터 제조하였다.
Figure pct00148
[ 실시예 83]
생화학적 인산화효소 억제 테스트의 효능 측정(Potency determination). 인산화효소 활성 테스트 및 IC 50 측정.
먼저, 10 ng의 재조합 CDK4/사이클린 D1 (Life Technologies PV4204)을 인산화효소 버퍼 (20 mM Tris pH7.5, 10mM MgCl2, 0.01% NP-40, 2 mM DTT) 중에 희석시켰고, 실온에서 30분 동안 명시된 농도의 억제제와 함께 배양시켰다. 인산화효소 반응을 1 μg (1.5 μM)의 재조합 망막모세포종 단백질(recombinant retinoblastoma protein), 5 μM ATP 및 10 μCi γ-32P-ATP를 추가함으로써 억제시켰다. 반응물을 30 °C에서 20분 동안 배양시켰고, 2 x 램리 샘플 버퍼(Laemmli sample buffer)를 추가하여 종결시켰으며, 95 °C에서 3분 동안 가열시켰고, 생성되는 용액을 12% 아크릴아미드 SDS-PAGE 중에 용해시켰고, 자기방사법(autoradiography)을 수행하였다. 대응하는 인산화된 기질 단백질 밴드(band)를 농도계(densitometer) (Bio-Rad)를 이용하여 정량했다. 생성되는 농도 값을 Prism 4 Graphpad 소프트웨어를 이용하여 로그 약물 농도의 함수로 플로팅했다. IC50 값을 가변 기울기(variable slope)를 갖는 비-선형 회귀 곡선을 플로팅함으로써 측정했다.
CDK6/사이클린 D1에 대한 본원에 개시된 화합물의 억제 활성을 유사한 방식에 의해 테스트했다.
본 개시내용의 가장 대표적인 화합물의 효소 억제 활성의 결과가 아래의 표에 제시된다. 화합물을 IC50의 10-배가 넘는, 시작 농도 10 μM로부터 3-배 연속희석으로 테스트했다. 대조 화합물인 스타우로스포린(staurosporine)을 IC50의 10-배가 넘는, 시작 농도 20 μM로부터 4-배 연속희석으로 테스트했다. 이들 반응은 10 μM ATP가 존재하는 경우에 발생했다.
[표]
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
본 개시내용의 화합물의 대부분이 이들의 효소 억제 활성의 관점에서, CDK6/사이클린 D1 및 CDK4/사이클린 D1 사이에서 선택성을 또한 가진다는 것을 언급할 가치가 있다. 예를 들어, CDK6/사이클린 D1에 대한 화합물 I-6, I-9, I-18, I-37, I-75, I-77, I-78 및 I-79의 선택성은 CDK4/사이클린 D1에 대한 선택성의 10배를 초과하고; CDK6/사이클린 D1에 대한 화합물 I-68 및 I-69의 선택성은 CDK4/사이클린 D1에 대한 선택성의 5배를 초과하며; CDK6/사이클린 D1에 대한 화합물 I-45, I-48, I-50, I-56, I-58, I-66, I-71, I-73, I-74, I-80, I-81 및 I-82의 선택성은 CDK4/사이클린 D1에 대한 선택성의 약 3배이고; CDK6/사이클린 D1에 대한 화합물 I-46, I-47, I-49, I-51, I-53, I-54, I-55, I-62, I-67, I-72 및 I-76의 선택성은 CDK4/사이클린 D1에 대한 선택성의 약 2배이다.
본 개시내용이 특정한 바람직한 양태를 참조하여 상세히 기재되었으나, 본 개시내용의 특정한 양태가 이들 기재에 한정된다고 결론 내릴 수 없다. 통상의 기술자는 몇몇 간단한 추론 또는 대용이 본 개시내용의 사상을 벗어나지 않고 행해질 수 있으며, 이는 본 개시내용의 범위 내에 속하는 것으로 간주되어야 한다는 것을 인식할 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체(variant), 및 이들의 혼합물:
    화학식 (I)
    Figure pct00152


    상기 화학식 (I)에서,
    A1은 N이고;
    A2는 CR3이며;
    A3은 CR3이고;
    R1은 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않으며;
    R3은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-C3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기로 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R5는 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않으며;
    R6은 H, -NH2, -NHC1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기가 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
    이때:
    R4는 1, 2, 또는 3개의 R'기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R'은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    R1-R2 및 R5-R6 각각은, 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, -OH, 할로겐, -NO2, 카보닐, -L-CN, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 알킬렌-ORa, -L-C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, -L-O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며; 이때, 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, -L-C3-7 사이클로알킬, -L-3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, -L-C6-10 아릴, 또는 -L-5- 내지 10-원 헤테로아릴은 하기로 이루어진 하나 이상의 기에 의해 각각 추가로 치환되거나 또는 치환되지 않고:
    -L-CN, -NO2, 카보닐, -L-ORa, -L-SRa, -L-NRbRc, -L-C(O)Ra, -L-C(S)Ra, -L-C(O)ORa, -L-C(S)ORa, -L-C(O)-NRbRc, -L-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)Ra, -L-O-C(S)Ra, -L-N(Rb)-C(O)-Ra, -L-N(Rb)-C(S)-Ra, -L-S(O)mRa, -L-S(O)mORa, -L-S(O)mNRbRc, -L-N(Rb)-S(O)m-Ra, -L-N(Rb)-S(O)m-RbRc, -L-N(Rb)-C(O)ORa, -L-N(Rb)-C(S)ORa, -L-O-C1-6 알킬렌-ORa, -L-C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -L-N(Rb)-C(O)-NRbRc, -L-N(Rb)-C(S)-NRbRc, -L-O-C(O)-NRbRc, 및 -L-O-C(S)-NRbRc;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자가 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 함께 형성하고;
    L은 화학 결합, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌- 으로부터 선택되며;
    L'은 화학 결합, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌- 으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 또는 2에 해당한다.
  2. 제1항에 있어서,
    A1은 N이고;
    A2는 CR3이며;
    A3은 CR3이고;
    R1은 H이며;
    R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고; 이때, 상기 C3-7 사이클로알킬 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 옥소 또는 티옥소에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R3은 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -L'-C3-7 사이클로알킬, -L'-3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, -L'-C6-10 아릴, 또는 -L'-5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R5는 H, 할로겐, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되거나;
    또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기가 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
    이때:
    R2 및 R5-R6은 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않으며, 이때, R''기는 H, 할로겐, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-C1-6 알킬렌-ORa, -C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, -C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자가 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 함께 형성하고;
    L'은 화학 결합, -C(O)-, -C1-6 알킬렌-, -C2-6 알케닐렌-, 또는 -C2-6 알키닐렌- 으로부터 선택되며;
    또는,
    A1은 N이고;
    A2는 CR3이며;
    A3은 CR3이고;
    R1은 H이며;
    R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R5는 H이고;
    R6은 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되거나;
    또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기가 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
    이때:
    R2 및 R6은 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자가 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 함께 형성하고;
    바람직하게는,
    A1은 N이고;
    A2는 CR3이며;
    A3은 CR3이고;
    R1은 H이며;
    R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R5는 H이고;
    R6은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되거나;
    또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기가 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
    이때:
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -NO2, -CN, -ORa, -SRa, 또는 -NRbRc;로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자가 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 함께 형성하고;
    바람직하게는,
    A1은 N이고;
    A2는 CR3이며;
    A3은 CR3이고;
    R1은 H이며;
    R2는 H, 할로겐, -CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra, 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로겐, C1-6 알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R4는 C1-6 알킬, 또는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R5는 H이며;
    R6은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되거나;
    또는, 동일한 탄소 원자에 존재하는 2개의 R6 기가 옥소 또는 티옥소를 함께 형성하고;
    이때:
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''기는 H 또는 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는, Rb, Rc 및 N 원자가 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 함께 형성하고;
    또는,
    A1은 N이고;
    A2는 CR3이며;
    A3은 CR3이고;
    R1은 H이며;
    R2는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, 또는 -C(O)NRbRc로부터 선택되고;
    R3은 H, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
    R5는 H이고;
    R6은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    이때:
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    A1은 N이고;
    A2는 CR3이며;
    A3은 CR3이고;
    R1은 H이며;
    R2는 -C(O)Ra이고;
    R3은 H 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되는데, 이들 각각은 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R6 기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고;
    R4는 이소프로필이며;
    R5는 H이고;
    R6은 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    이때:
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물:
    화학식 (II)
    Figure pct00153


    상기 화학식 (II)에서,
    R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00154


    R3a는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R3b는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-C1-6 알킬렌-ORa, -C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Figure pct00155


    R3a는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R3b는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, 또는 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra, 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00156


    R3a는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3b는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 -ORa로부터 독립적으로 선택되고;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    Rb 및 Rc는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    바람직하게는,
    R2는 H, Br, CN, Me, CH3C(O)-, 또는 Ph(OMe)2로부터 선택되며;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00157


    R3a는 H, F, 또는 Me로부터 선택되고;
    R3b는 H, F, 또는 Me로부터 선택되며;
    R4는 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로펜틸로부터 선택되고;
    또는,
    R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00158


    R3a는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3b는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-C1-6 알킬렌-ORa, -C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 H, 할로겐, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00159


    R3a는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R3b는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, 또는 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 H, 할로겐, CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra, 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00160


    R3a는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3b는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    R3c, R3d, R3e 및 R3f는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 H, Br, CN, Me, CH3C(O)-, 또는 Ph(OMe)2로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00161


    R3a는 H, F, 또는 Me로부터 선택되고;
    R3b는 H, F, 또는 Me로부터 선택되며;
    R4는 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로펜틸로부터 선택되고;
    또는,
    R2는 H, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00162


    R3a는 H이고;
    R3b는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3c, R3d 및 R3e는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-C1-6 알킬렌-ORa, -C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 H, -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00163


    R3a는 H이고;
    R3b는 H, 할로겐, -CN, -NO2, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3c, R3d 및 R3e는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, 또는 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 H, CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra, 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00164


    R3a는 H이고;
    R3b는 H, 할로겐, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되며;
    R3c, R3d 및 R3e는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 H, CN, Me, CH3C(O)-, 또는 Ph(OMe)2로부터 선택되고;
    R3은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00165


    R3a는 H이고;
    R3b는 H, F, 또는 Me로부터 선택되며;
    R4는 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로펜틸로부터 선택되고;
    또는,
    R2는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, 또는 -C(O)NRbRc로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00166


    R3a는 H이고;
    R3b는 H이며;
    R3c는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, 또는 -C(O)NRbRc로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00167


    R3a는 H이고;
    R3b는 H이며;
    R3c는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 -C(O)Ra이고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00168


    R3a는 H이고;
    R3b는 H이며;
    R3c는 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R4는 이소프로필이며;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    바람직하게는,
    R2는 CH3C(O)- 이며;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00169


    R3a는 H이며;
    R3b는 H이고;
    R4는 이소프로필이다.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물인 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 및 이들의 혼합물:
    화학식 (II)
    Figure pct00170


    상기 화학식 (II)에서,
    R2는 -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00171


    R3a는 H이고;
    R3b는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3c는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''는 H, 할로겐, -CN, -NO2, -ORa, -SRa, -NRbRc, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(O)ORa, -C(S)ORa, -C(O)-NRbRc, -C(S)-NRbRc, -O-C(O)Ra, -O-C(S)Ra, -N(Rb)-C(O)-Ra, -N(Rb)-C(S)-Ra, -O-C1-6 알킬렌-ORa, -C(O)-C1-6 알킬렌-NRbRc, -N(Rb)-C(O)-NRbRc, -N(Rb)-C(S)-NRbRc, -O-C(O)-NRbRc, -O-C(S)-NRbRc, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, 또는 C2-6 알키닐로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 -CN, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00172


    R3a는 H이고;
    R3b는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3c는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 또는 3- 내지 11-원 헤테로사이클릴로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 H, 할로겐, -CN, -NO2, 또는 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 CN, C1-6 알킬, -C(O)Ra, 또는 C6-10 아릴로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00173


    R3a는 H이고;
    R3b는 H이며;
    R3c는 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬로부터 선택되며;
    R2는 1, 2, 또는 3개의 R''기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않고, 이때, R''은 -ORa로부터 독립적으로 선택되며;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 CN, Me, CH3C(O)-, 또는 Ph(OMe)2로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00174


    R3a는 H이고;
    R3b는 H이며;
    R4는 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, 또는 사이클로펜틸로부터 선택되고;
    또는,
    R2는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R3은
    Figure pct00175
    이며;

    R3a는 H이고;
    R3b는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3c는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    R3은
    Figure pct00176
    이며;

    R3a는 H이고;
    R3b는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3c는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
    Ra는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 C1-6 알킬 또는 -C(O)Ra로부터 선택되고;
    R3은
    Figure pct00177
    이며;

    R3a는 H이고;
    R3b는 H이며;
    R3c는 C1-6 알킬이고;
    R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되며;
    Ra는 H 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고;
    Rb 및 Rc는 H 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    바람직하게는,
    R2는 Me 또는 CH3C(O)- 로부터 선택되고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00178


    R3a는 H이고;
    R3b는 H이며;
    R4는 이소프로필 또는 사이클로펜틸로부터 선택되고;
    또는,
    R2는 H이며;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00179


    R3a는 H이고;
    R3b는 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R3c는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C3-7 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R4는 이소프로필이며;
    바람직하게는,
    R2는 H이고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00180


    R3a는 H이고;
    R3b는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되며;
    R3c는 C1-6 알킬 또는 C1-6 할로알킬로부터 선택되고;
    R4는 이소프로필이며;
    바람직하게는,
    R2는 H이고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00181


    R3a는 H이고;
    R3b는 C1-6 알킬이며;
    R3c는 C1-6 알킬이고;
    R4는 이소프로필이며;
    바람직하게는,
    R2는 H이고;
    R3은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    Figure pct00182


    R3a는 H이고;
    R3b는 Me이며;
    R4는 이소프로필이다.
  5. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체:
    화학식 I-1
    Figure pct00183


    화학식 I-2
    Figure pct00184


    화학식 I-3
    Figure pct00185


    화학식 I-4
    Figure pct00186


    화학식 I-5
    Figure pct00187


    화학식 I-6
    Figure pct00188


    화학식 I-7
    Figure pct00189


    화학식 I-8
    Figure pct00190


    화학식 I-9
    Figure pct00191


    화학식 I-10
    Figure pct00192


    화학식 I-11
    Figure pct00193


    화학식 I-12
    Figure pct00194


    화학식 I-13
    Figure pct00195


    화학식 I-14
    Figure pct00196


    화학식 I-15
    Figure pct00197


    화학식 I-16
    Figure pct00198


    화학식 I-17
    Figure pct00199


    화학식 I-18
    Figure pct00200


    화학식 I-19
    Figure pct00201


    화학식 I-20
    Figure pct00202


    화학식 I-21
    Figure pct00203


    화학식 I-22
    Figure pct00204


    화학식 I-23
    Figure pct00205


    화학식 I-24
    Figure pct00206


    화학식 I-25
    Figure pct00207


    화학식 I-26
    Figure pct00208


    화학식 I-27
    Figure pct00209


    화학식 I-28
    Figure pct00210


    화학식 I-29
    Figure pct00211


    화학식 I-30
    Figure pct00212


    화학식 I-31
    Figure pct00213


    화학식 I-32
    Figure pct00214


    화학식 I-33
    Figure pct00215


    화학식 I-34
    Figure pct00216


    화학식 I-35
    Figure pct00217


    화학식 I-36
    Figure pct00218


    화학식 I-37
    Figure pct00219


    화학식 I-38
    Figure pct00220


    화학식 I-39
    Figure pct00221


    화학식 I-40
    Figure pct00222


    화학식 I-41
    Figure pct00223


    화학식 I-42
    Figure pct00224


    화학식 I-43
    Figure pct00225


    화학식 I-44
    Figure pct00226


    화학식 I-45
    Figure pct00227


    화학식 I-46
    Figure pct00228


    화학식 I-47
    Figure pct00229


    화학식 I-48
    Figure pct00230


    화학식 I-49
    Figure pct00231


    화학식 I-50
    Figure pct00232


    화학식 I-51
    Figure pct00233


    화학식 I-52
    Figure pct00234


    화학식 I-53
    Figure pct00235


    화학식 I-54
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    , 및

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    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제;를 포함하는 약제학적 조성물로서, 임의적으로, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 치료제를 더 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  7. CDK-매개된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭, 또는 동위원소 변형체의 용도.
  8. 대상체에서 CDK-매개된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법은, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체; 또는 제6항에 기재된 약제학적 조성물;을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
  9. CDK-매개된 질병의 치료 및/또는 예방에 이용하기 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 용매화물, 수화물, 다형체, 프로드럭 또는 동위원소 변형체, 또는 제6항에 기재된 약제학적 조성물.
  10. 제7항, 제8항, 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 CDK-매개된 질병은 암, 심혈관계 질환(cardiovascular disorder), 감염성 질병(infectious disease), 만성 염증성 질병(chronic inflammatory disease), 자가면역 질환, 및 기타 세포 증식성 질환(cell proliferative disorder)을 포함하나, 이들에 한정되는 것은 아닌 세포 증식성 질환을 포함하고;
    더욱 구체적으로는, 상기 암은 유방암, 신경모세포종(neuroblastoma), 악성 횡문근종(malignant rhabdomyoma), 고분화성 지방육종(well-differentiated liposarcoma) 및 역분화성 지방육종(dedifferentiated liposarcoma), 신경교종(glioma), 폐암, 대장암, 위암, 위장관 기질 종양(gastrointestinal stromal tumor, GIST), 간세포 암종(hepatocellular carcinoma), 전립선 종양(prostatic tumor), 육종(sarcoma), 난소암(ovarian cancer), 자궁 경부암(cervical cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 흑색종(melanoma), 갑상선암(thyroid cancer), 담관 암종(carcinoma of bile duct), 자궁 내막암(endometrial cancer), 신장암, 중피종(mesothelioma), 림프종, 백혈병, 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 외투세포 림프종(mantle cell lymphoma), 역형성 큰세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)과 같은, 고형 종양(solid tumor) 및 혈액학적 악성종양(hematological malignancy)을 포함하나, 이에 한정되지 않으며;
    더욱 구체적으로는, 상기 심혈관계 질환은 예를 들어, 재협착(restenosis), 죽상경화증(atherosclerosis), 풍선 혈관 성형술(balloon angioplasty)에 대해서 이차적인(secondary) 혈관 평활근 증식(vascular smooth muscle proliferation) 및 내막 과형성증(intimal hyperplasia), 및 비정상적인 세포 증식으로 인한 기타 혈관 질환이고;
    더욱 구체적으로는, 상기 감염성 질병은 균류, 원생동물 기생충(protozoan paracite) [예: 열대열 원충(Plasmodium falciparum)], 및 단순 헤르페스 바이러스(herpes simplex virus, HSV) 감염과 같은 DNA 및 RNA 바이러스의 감염을 포함하며;
    더욱 구체적으로는, 상기 만성 염증성 질병은 예를 들어, 류마티스 관절염이고;
    더욱 구체적으로는, 상기 기타 세포 증식성 질환은 건선(psoriasis) [각질세포(keratinocyte)의 과도한 증식을 특징으로 함], 사구체 신염(glomerulonephritis), 및 루푸스(lupus) 등을 포함하는 것인, 용도, 방법, 또는 화합물 또는 약제학적 조성물.
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