WO2021043190A1 - 异噁唑并[5,4-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂 - Google Patents

异噁唑并[5,4-h]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂 Download PDF

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WO2021043190A1
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alkyl
alkylene
haloalkyl
heterocyclic group
membered heterocyclic
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程航
熊维艳
余彬
牛伟
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成都赛诺希亚生物科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention provides an isoxazolo[5,4-H]quinazoline compound as a cyclin-dependent kinase (cyclin-dependent kinase, CDK) inhibitor, which has a broad-spectrum and strong inhibitory activity on CDK .
  • CDK cyclin-dependent kinase
  • the compounds of the present invention are effective for treating diseases such as cancer and inflammation.
  • CDK Cyclin-dependent kinase
  • cyclin cyclin
  • CDK can combine with cyclin to form a heterodimer, where CDK is a catalytic subunit, and cyclin is a regulatory subunit, forming various cyclin-CDK complexes, phosphorylating different substrates, and promoting and promoting different phases of the cell cycle. Transformation.
  • CDK inhibitors have become a hot spot in the development of new anti-tumor drugs, and more than 20 CDK inhibitors have entered the clinical stage. Although the preclinical pharmacodynamic results of CDK inhibitors are significant, the results of most clinical trials are not satisfactory. The main problems include lack of efficacy and greater toxicity in solid tumors. Some CDK inhibitor drugs lack selectivity for CDK subtypes, so they have greater toxic side effects.
  • CDK4 and CDK6 are two closely related kinases that combine with Cyclin D in the tumor cell cycle to promote the G1 phase to enter the S phase, which is necessary for the cell cycle process. It has been shown that in human tumors (such as breast cancer and myeloma), the activation of CDK4 and CDK6 leads to cell cycle changes. Inhibition of CDK4 and CDK6 can prevent the inactivation of tumor suppressor protein Rb and interfere with tumor cell cycle progression.
  • CDK4/6 inhibitors in the clinical stage (such as Palbociclib, Dinaciclib, LY2835219 and LEE011).
  • the clinical evaluation of these drugs also includes metastatic breast cancer, ovarian cancer, liposarcoma, non-small cell lung cancer, liver cancer, glioblastoma, melanoma, multiple myeloma and lymphoma.
  • CDK inhibitor compounds Although many CDK inhibitor compounds have been disclosed, more CDK inhibitors (especially CDK4/6 selective inhibitors) are still needed to treat CDK-related diseases.
  • the present invention provides different As cyclin-dependent kinase inhibitors, azolo[5,4-H]quinazoline compounds have strong inhibitory activity.
  • the compounds of the present invention can further improve the pharmacokinetic properties, including metabolic stability and clearance rate, which have significant improvements over existing compounds.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate, hydrate, Polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • a 1 is selected from CR 5 or N;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • a 3 is selected from CR 7 or N;
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; The C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein the C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 3 is selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C( O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-11 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the group optionally Substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • L is selected from chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C 1-6 alkylene-, -C 2-6 Alkenylene-or -C 2-6 alkynylene -;
  • R 5 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 6 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0- 6 alkylene-OR a , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; or two R 8 on the same atom together Form oxo or thio;
  • R a is independently selected from H, -C 0-6 alkylene -CN, -C 0-6 alkylene -NO 2, -C 0-6 alkylene -OR ', - C 0-6 alkylene Group -SR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C(O)OR ', -C 0-6 alkylene-C(O)NR”R”', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene-S(O ) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR"R"', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 Haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl, -C
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-CN, -C 0-6 alkylene-NO 2 , -C 0-6 alkylene-OR', -C 0- 6 alkylene-SR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C( O) OR', -C 0-6 alkylene-C(O)NR"R"', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene- S(O) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR"R"', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl, -C
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycle Group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R" and R"' are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- 7-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group; alternatively, R", R"' and N atom together form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 -R 2 and R 4 -R 8 are optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups, wherein R is independently selected from H, -OH, halogen, -NO 2 , carbonyl, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(S)R a , -C(O)OR a , -C(S)OR a , -C(O)- NR b R c , -C(S)-NR b R c , -OC(O)R a , -OC(S)R a , -OC(S)R a , -N(R b )-C(O)-R a , -N( R b )-C(S)-R a , -S(O) m R a , -S(O) m OR a
  • R a , R b and R c are optionally further substituted with one or more of the following groups:
  • C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl Or 5-10 membered heteroaryl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate, or hydrate thereof , Polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • a 1 is selected from CR 5 or N;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • a 3 is selected from CR 7 or N;
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5- 10-membered heteroaryl; wherein the C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 3 is selected from H, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 1-6 Alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, C 3-7 cycloalkyl group, 3-11 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, the group is optionally substituted by 1 , 2, 3, 4 or 5 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • L is selected from chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C 1-6 alkylene-, -C 2-6 Alkenylene-or -C 2-6 alkynylene -;
  • R 5 is selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 6 is selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene Alkyl-OR a , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; or two R 8 on the same atom together form oxygen Generation or thio;
  • R a is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycle Group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R b and R c are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 Membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group; or, R b , R c and N atom together form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 -R 2 and R 4 -R 8 are optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups, wherein R is independently selected from H, -OH, halogen, -NO 2 , carbonyl, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(S)R a , -C(O)OR a , -C(S)OR a , -C(O)- NR b R c , -C(S)-NR b R c , -OC(O)R a , -OC(S)R a , -OC(S)R a , -N(R b )-C(O)-R a , -N( R b )-C(S)-R a , -S(O) m R a , -S(O) m OR a
  • R a , R b and R c are optionally further substituted with one or more of the following groups:
  • C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl Or 5-10 membered heteroaryl.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention, and optionally a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient, which also contains other therapeutic agents.
  • the present invention provides a kit comprising a compound of the present invention, and other therapeutic agents and a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle.
  • the present invention provides the use of the compound of the present invention in the preparation of a medicament for the treatment and/or prevention of CDK-mediated diseases.
  • the present invention provides a method of treating and/or preventing a CDK-mediated disease in a subject, comprising administering a compound of the present invention or a composition of the present invention to the subject.
  • the present invention provides a compound of the present invention or a composition of the present invention for use in the treatment and/or prevention of CDK-mediated diseases.
  • the disease includes cell proliferative diseases, such as solid tumors such as sarcoma and cancer (such as fibrosarcoma, myxosarcoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteogenic sarcoma, chordoma, angiosarcoma, endothelial sarcoma, Lymphangiosarcoma, lymphatic endothelial sarcoma, synovial tumor, mesothelioma, Ewing's tumor, leiomyosarcoma, rhabdomyosarcoma, colon cancer, pancreatic cancer, breast cancer, ovarian cancer, prostate cancer, squamous cell carcinoma, basal cell Carcinoma, adenocarcinoma, hidradenoma, sebaceous carcinoma, papillary carcinoma, papillary adenocarcinoma, cystadenocarcinoma, medullary carcinoma, bronchial carcinoma, renal cell carcinoma, liver cancer
  • C 1-6 alkyl includes C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 1-6 , C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1 -2 , C 2-6 , C 2-5 , C 2-4 , C 2-3 , C 3-6 , C 3-5 , C 3-4 , C 4-6 , C 4-5 and C 5 -6 alkyl.
  • C 1-6 alkyl refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. In some embodiments, C 1-4 alkyl is preferred. Examples of C 1-6 alkyl groups include: methyl (C 1 ), ethyl (C 2 ), n-propyl (C 3 ), isopropyl (C 3 ), n-butyl (C 4 ), tert-butyl Base (C 4 ), sec-butyl (C 4 ), isobutyl (C 4 ), n-pentyl (C 5 ), 3-pentyl (C 5 ), pentyl (C 5 ), neopentyl ( C 5 ), 3-methyl-2-butyl (C 5 ), tert-amyl (C 5 ) and n-hexyl (C 6 ).
  • C 1-6 alkyl also includes heteroalkyls in which one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, Phosphorus) substitution.
  • the alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • alkyl abbreviations include: Me(-CH 3 ), Et(-CH 2 CH 3 ), iPr(-CH(CH 3 ) 2 ), nPr(-CH 2 CH 2 CH 3 ), n-Bu(-CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ) or i-Bu(-CH 2 CH(CH 3 ) 2 ).
  • C 2-6 alkenyl group refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. In some embodiments, C 2-4 alkenyl is preferred. Examples of C 2-6 alkenyl groups include: vinyl (C 2 ), 1-propenyl (C 3 ), 2-propenyl (C 3 ), 1-butenyl (C 4 ), 2-butenyl (C 4 ), butadienyl (C 4 ), pentenyl (C 5 ), pentadienyl (C 5 ), hexenyl (C 6 ), etc.
  • C 2-6 alkenyl also includes heteroalkenyl groups in which one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, Phosphorus) substitution.
  • Alkenyl groups may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • C 2-6 alkynyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms, at least one carbon-carbon triple bond, and optionally one or more carbon-carbon double bonds. In some embodiments, C 2-4 alkynyl is preferred. Examples of C 2-6 alkynyl groups include but are not limited to: ethynyl (C 2 ), 1-propynyl (C 3 ), 2-propynyl (C 3 ), 1-butynyl (C 4 ), 2-butynyl (C 4 ), pentynyl (C 5 ), hexynyl (C 6 ), etc.
  • C 2-6 alkynyl also includes heteroalkynyl groups in which one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) carbon atoms are heteroatoms (e.g., oxygen, sulfur, nitrogen, boron, silicon, Phosphorus) substitution.
  • An alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents, for example, with 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • -C 1-6 alkylene-, -C 2-6 alkenylene- or -C 2-6 alkynylene- refers to the above-defined "C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene Or C 2-6 alkynyl" divalent group.
  • C 1-6 alkylene group refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C 1-6 alkyl group, and may be a substituted or unsubstituted alkylene group. In some embodiments, C 1-4 alkylene is particularly preferred.
  • the unsubstituted alkylene group includes but is not limited to: methylene (-CH 2 -), ethylene (-CH 2 CH 2 -), propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), butylene Group (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), pentylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), hexylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -) ,and many more.
  • alkylene groups substituted by one or more alkyl groups (methyl) include but are not limited to: substituted methylene (-CH(CH 3 )- , -C(CH 3 ) 2 -), substituted ethylene (-CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )-, -C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2- ), substituted propylene (-CH(CH 3 )CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH(CH 3 )CH 2 -, -CH 2 CH 2 CH(CH 3 ) -, -C(CH 3 ) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 C(CH 3 ) 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 C(CH 3 ) 2 -), etc.
  • C 0-6 alkylene means a chemical bond and "C 1-6 alkylene” as defined above.
  • C 2-6 alkynylene group refers to a divalent group formed by removing another hydrogen of the C 2-6 alkynyl group, and may be a substituted or unsubstituted alkynylene group. In some embodiments, C 2-4 alkynylene groups are particularly preferred. Exemplary alkynylene groups include, but are not limited to, ethynylene (-C ⁇ C-), substituted or unsubstituted propynylene (-C ⁇ CCH 2 -), and the like.
  • Halo or "halogen” refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) and iodine (I).
  • C 1-6 haloalkyl means the above-mentioned "C 1-6 alkyl", which is substituted with one or more halogen groups. Examples include monohalogen substitution, dihalogen substitution, and polyhalogenated alkyl groups including perhalogenation.
  • a single halogen substituent may have one iodine, bromine, chlorine or fluorine atom in the group; two halogen substituents and multiple halogen substituents may have two or more identical halogen atoms or a combination of different halogens.
  • haloalkyl groups examples include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoropropyl, difluorochloromethyl , Dichlorofluoromethyl, difluoroethyl, difluoropropyl, dichloroethyl and dichloropropyl.
  • the haloalkyl group can be substituted at any available point of attachment, for example, 1 to 5 substituents, 1 to 3 substituents, or 1 substituent.
  • C 3-7 cycloalkyl refers to a non-aromatic cyclic hydrocarbon group having 3 to 7 ring carbon atoms and zero heteroatoms.
  • C 3-6 cycloalkyl is particularly preferred, more preferably C 4-6 cycloalkyl, more preferably C 5-6 cycloalkyl.
  • Cycloalkyl also includes ring systems in which the above-mentioned cycloalkyl ring is fused with one or more aryl or heteroaryl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, and in such cases, the number of carbons continues to indicate The number of carbons in the cycloalkyl system.
  • Exemplary cycloalkyl groups include but are not limited to: cyclopropyl (C 3 ), cyclopropenyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclobutenyl (C 4 ), cyclopentyl ( C 5 ), cyclopentenyl (C 5 ), cyclohexyl (C 6 ), cyclohexenyl (C 6 ), cyclohexadienyl (C 6 ), cycloheptyl (C 7 ), cycloheptene Group (C 7 ), cycloheptadienyl (C 7 ), cycloheptatrienyl (C 7 ), etc.
  • 3-11 membered heterocyclic group refers to a group of 3 to 11 membered non-aromatic ring system having ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms, wherein each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, Sulfur, boron, phosphorus and silicon.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom.
  • a 3-9 membered heterocyclic group is preferred, which is a 3 to 9 membered non-aromatic ring system with ring carbon atoms and 1 to 5 ring heteroatoms; in some embodiments, 3-7 membered Heterocyclic group, which is a 3 to 7-membered non-aromatic ring system with ring carbon atoms and 1 to 4 ring heteroatoms; preferably 3-6 membered heterocyclic group, which is a ring system with ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms A 3- to 6-membered non-aromatic ring system of atoms; preferably a 4- to 7-membered heterocyclic group, which is a 4- to 7-membered non-aromatic ring system with ring carbon atoms and 1 to 3 ring heteroatoms; preferably a 4- to 6-membered heterocyclic group Cyclic group, which is a 4- to 6-membered non-aromatic ring system with ring carbon
  • Heterocyclyl also includes a ring system in which the aforementioned heterocyclyl ring is fused with one or more cycloalkyl groups, wherein the point of attachment is on the cycloalkyl ring, or wherein the aforementioned heterocyclyl ring is connected to one or more aryl groups or Heteroaryl fused ring systems in which the point of attachment is on the heterocyclyl ring; and in this case, the number of ring members continues to indicate the number of ring members in the heterocyclyl ring system.
  • Exemplary 3-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: aziridinyl, oxiranyl, and thiorenyl.
  • Exemplary 4-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azetidinyl, oxetanyl, and thietane.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydrothienyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl and pyrrolyl-2, 5-dione.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: dioxolane, oxasulfuranyl, disulfuranyl, and Oxazolidin-2-one.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups containing three heteroatoms include, but are not limited to: triazolinyl, Diazolinyl and thiadiazolinyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridyl, and thianyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: piperazinyl, morpholinyl, dithiocyclohexyl, two alkyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups containing three heteroatoms include, but are not limited to: triazinanyl.
  • Exemplary 7-membered heterocyclic groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azepanyl, oxepanyl, and thieppanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclic groups fused to a C 6 aryl ring include, but are not limited to: indolinyl, isoindolinyl , Dihydrobenzofuranyl, dihydrobenzothienyl, benzo Oxazolinone group, etc.
  • Exemplary 6-membered heterocyclic groups fused to a C 6 aryl ring include, but are not limited to: tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, and many more.
  • the 3-11 membered heterocyclic group also includes a spiro heterocyclic group, that is, a group in which two rings (such as a heterocyclic ring and a carbane) share one carbon atom, and at least one of the rings is a heterocyclic group as defined above.
  • a spiro heterocyclic group that is, a group in which two rings (such as a heterocyclic ring and a carbane) share one carbon atom, and at least one of the rings is a heterocyclic group as defined above.
  • the spiro heterocyclic group is two 4-membered rings, two 5-membered rings, two 6-membered rings, one 4-membered ring and one 5-membered ring, one 4-membered ring and one 6-membered ring, or A spiro ring formed by a 5-membered ring and a 6-membered ring, wherein at least one ring is a 4-6 membered heterocyclic group as defined above, preferably 4 containing 1, 2, or 3 O, N or S heteroatoms
  • the -6 membered heterocyclic group is more preferably a 4-6 membered heterocyclic group containing 1 N heteroatom.
  • Specific spiroheterocyclic groups include but are not limited to:
  • C 6-10 aryl refers to a monocyclic or polycyclic (e.g., bicyclic) 4n+2 aromatic ring system (e.g., having 6-10 ring carbon atoms and zero heteroatoms) (e.g., having a ring arrangement Shared 6 or 10 ⁇ electrons) groups.
  • an aryl group having six ring carbon atoms ( “C 6 aryl”; e.g., phenyl).
  • an aryl group has ten ring carbon atoms ("C 10 aryl”; for example, naphthyl, for example, 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • the aryl group also includes a ring system in which the above-mentioned aryl ring is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclic groups, and the point of attachment is on the aryl ring.
  • the number of carbon atoms continues to indicate The number of carbon atoms in the aryl ring system.
  • 5-10 membered heteroaryl group refers to a 5-10 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system with ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms (for example, having a shared ring arrangement 6 or 10 ⁇ electrons), where each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom.
  • Heteroaryl bicyclic ring systems can include one or more heteroatoms in one or both rings.
  • Heteroaryl groups also include ring systems in which the above-mentioned heteroaryl ring is fused with one or more cycloalkyl or heterocyclic groups, and the point of attachment is on the heteroaryl ring, in this case, the carbon atom The number continues to indicate the number of carbon atoms in the heteroaryl ring system.
  • a 5-6 membered heteroaryl group is particularly preferred, which is a 5-6 membered monocyclic or bicyclic 4n+2 aromatic ring system having ring carbon atoms and 1-4 ring heteroatoms.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: pyrrolyl, furyl, and thienyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: imidazolyl, pyrazolyl, Azolyl, iso Azolyl, thiazolyl and isothiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include but are not limited to: triazolyl, Diazolyl (e.g., 1,2,4- Diazolyl) and thiadiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing four heteroatoms include, but are not limited to: tetrazolyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: pyridyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, but are not limited to: pyridazinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing three or four heteroatoms include, but are not limited to, triazinyl and tetrazinyl, respectively.
  • Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, but are not limited to: azepinyl, oxepinyl, and thiepinyl.
  • Exemplary 5,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzotriazolyl, benzothienyl, isobenzothienyl, benzofuranyl , Benzisofuranyl, benzimidazolyl, benzo Azolyl, benziso Azolyl, benzo Diazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indenazinyl and purinyl.
  • Exemplary 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: naphthyridinyl, pterridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl .
  • Carbonyl whether used alone or in combination with other terms (such as aminocarbonyl), is represented by -C(O)-.
  • alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, carbocyclic group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group as defined herein are optionally substituted groups.
  • substituted whether preceded by the term “optional” or not, means that at least one hydrogen present on the group (for example, a carbon or nitrogen atom) is replaced by an allowable substituent, for example, when substituted Substituents that produce stable compounds, for example, compounds that do not undergo transformation spontaneously (e.g., by rearrangement, cyclization, elimination, or other reactions).
  • a “substituted” group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, and when more than one position in any given structure is substituted, each The substituents at each position are the same or different.
  • substituted includes substitution with all permissible substituents of the organic compound (any substituent described herein that results in the formation of a stable compound).
  • heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and/or any suitable substituents described herein, which satisfy the valence of the heteroatom and result in the formation of a stable moiety.
  • Each of Raa is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclic, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl, or two Raa groups are combined to form a heterocyclic group or Heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group is independently covered by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd groups Group replacement
  • Each of R cc is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclic, heterocyclic, aryl, and heteroaryl, or two R cc groups are combined to form a heterocyclic ring Group or heteroaryl ring, where each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group is independently covered by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R dd group substitution;
  • R ee is independently selected from alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, aryl, heterocyclyl, and heteroaryl, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbon Cyclic, heterocyclic, aryl and heteroaryl are independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg groups;
  • Each of R ff is independently selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclic, heterocyclic, aryl, and heteroaryl, or two R ff groups are combined to form a heterocyclic group Or heteroaryl ring, wherein each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl group is independently covered by 0, 1, 2, 3, 4 or 5 R gg Group substitution
  • cancer refers to any disease caused or caused by inappropriately high levels of cell division, inappropriately low levels of apoptosis, or both.
  • cancers include, but are not limited to, leukemia (such as acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myeloid leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute myelomonocytic leukemia, acute monocytic leukemia, acute red Leukemia, chronic leukemia, chronic myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia), polycythemia vera, lymphoma (Hodgkin's disease, non-Hodgkin's disease), Waldenstrom's macroglobulinemia, heavy chain disease, and solid tumors .
  • leukemia such as acute leukemia, acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myeloid leukemia, acute promyelocytic leukemia, acute myelomonoc
  • treatment relates to reversing, reducing, inhibiting the progression of or preventing the disorder or condition to which the term applies, or one or more symptoms of such a disorder or condition.
  • treatment refers to the act of verb therapy, the latter being as just defined.
  • the term "pharmaceutically acceptable” means that the substance is suitable for contact with patient tissues within the scope of reliable medical judgment, does not produce inappropriate toxicity, irritation, allergic reactions, etc., and has reasonable benefits/risks. They are commensurate and effective for their intended application, including (where possible) the zwitterionic form of the compounds of the invention.
  • salt refers to the relatively non-toxic inorganic and organic acid addition salts of the compounds of the present invention. These salts can be prepared in situ during the final isolation and purification of the compound, or the free base form of the purified compound can be separately reacted with a suitable organic or inorganic acid, and the resulting salt can be isolated.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts are formed with metals or amines, such as alkali metal and alkaline earth metal hydroxides or organic amines.
  • metals used as cations are sodium, potassium, magnesium, calcium and the like.
  • suitable amines are N,N'-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine and procaine.
  • the salt can be sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate prepared from inorganic acid Salt, chloride, bromide, iodide, acid such as hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, etc.
  • Representative salts include: hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, nitrate, acetate, oxalate, valerate, oleate, palmitate, stearate, laurel Acid salt, borate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, naphthoate, Methanesulfonate, glucoheptonate, lactobionate, laurylsulfonate and isethionate, etc.
  • Salts can also be prepared from organic acids, such as aliphatic mono- and di-carboxylic acids, phenyl substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, and the like.
  • organic acids such as aliphatic mono- and di-carboxylic acids, phenyl substituted alkanoic acids, hydroxyalkanoic acids, alkanedioic acids, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, and the like.
  • Representative salts include acetate, propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, horse Lysoate, mandelate, benzoate, chlorobenzoic acid basin, methylbenzoate, dinitrobenzoate, naphthoate, benzenesulfonate, tosylate, phenylethyl Acid salt, citrate, lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts may include cations based on alkali metals and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc., as well as non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, including but not limited to ammonium, tetramethyl Ammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc. Also encompasses salts of amino acids, such as arginine, gluconate, galacturonate, etc. (see, for example, Berge SMet al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1- 19. This is incorporated as a reference).
  • Subjects to be administered include, but are not limited to: humans (ie, men or women of any age group, for example, pediatric subjects (e.g., infants, children, adolescents) or adult subjects (e.g., young Adults, middle-aged adults or older adults)) and/or non-human animals, for example, mammals, for example, primates (for example, cynomolgus monkeys, rhesus monkeys), cows, pigs, horses, sheep , Goats, rodents, cats and/or dogs.
  • the subject is a human.
  • the subject is a non-human animal.
  • the terms "human", “patient” and “subject” are used interchangeably herein.
  • treatment includes the effect that occurs when a subject suffers from a specific disease, disorder, or condition, which reduces the severity of the disease, disorder, or condition, or delays or slows the disease, disorder Or the development of a condition ("therapeutic treatment"), and also includes effects that occur before the subject begins to suffer from a specific disease, disorder, or condition ("prophylactic treatment").
  • the "effective amount" of a compound refers to an amount sufficient to cause a target biological response.
  • the effective amount of the compound of the present invention may vary according to the following factors: for example, the biological target, the pharmacokinetics of the compound, the disease to be treated, the mode of administration, and the subject’s Age health and symptoms.
  • the effective amount includes a therapeutically effective amount and a preventive effective amount.
  • the "therapeutically effective amount” of the compound used herein is an amount sufficient to provide a therapeutic benefit during the treatment of a disease, disorder, or condition, or to cause one or more symptoms associated with the disease, disorder, or condition The amount of delay or minimization.
  • the therapeutically effective amount of a compound refers to the amount of the therapeutic agent when used alone or in combination with other therapies, which provides therapeutic benefits in the treatment of diseases, disorders, or conditions.
  • the term “therapeutically effective amount” may include an amount that improves the overall treatment, reduces or avoids the symptoms or causes of a disease or disorder, or enhances the therapeutic effect of other therapeutic agents.
  • the “prophylactically effective amount” of the compound used herein is an amount sufficient to prevent a disease, disorder, or condition, or an amount sufficient to prevent one or more symptoms related to the disease, disorder, or condition, or prevent a disease , The amount of recurrence of the disorder or condition.
  • the prophylactically effective amount of a compound refers to the amount of the therapeutic agent when used alone or in combination with other agents, which provides a preventive benefit in the process of preventing diseases, disorders or conditions.
  • the term “prophylactically effective amount” may include an amount that improves overall prevention, or an amount that enhances the preventive effect of other preventive agents.
  • Combination and related terms refer to the simultaneous or sequential administration of the compound of the present invention and other therapeutic agents.
  • the compound of the present invention can be administered simultaneously or sequentially in separate unit dosage forms with other therapeutic agents, or simultaneously administered in a single unit dosage form with other therapeutic agents.
  • the compound of the present invention refers to the following compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate, hydrate Compounds, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate, hydrate thereof , Polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • a 1 is selected from CR 5 or N;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • a 3 is selected from CR 7 or N;
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; The C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein the C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 3 is selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C( O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-11 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the group optionally Substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • L is selected from chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C 1-6 alkylene-, -C 2-6 Alkenylene-or -C 2-6 alkynylene -;
  • R 5 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 6 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0- 6 alkylene-OR a , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; or two R 8 on the same atom together Form oxo or thio;
  • R a is independently selected from H, -C 0-6 alkylene -CN, -C 0-6 alkylene -NO 2, -C 0-6 alkylene -OR ', - C 0-6 alkylene Group -SR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C(O)OR ', -C 0-6 alkylene-C(O)NR”R”', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene-S(O ) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR"R"', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 Haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl, -C
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-CN, -C 0-6 alkylene-NO 2 , -C 0-6 alkylene-OR', -C 0- 6 alkylene-SR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C( O) OR', -C 0-6 alkylene-C(O)NR"R"', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene- S(O) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR"R"', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl, -C
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycle Group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R" and R"' are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- 7-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group; alternatively, R", R"' and N atom together form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 -R 2 and R 4 -R 8 are optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups, wherein R is independently selected from H, -OH, halogen, -NO 2 , carbonyl, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(S)R a , -C(O)OR a , -C(S)OR a , -C(O)- NR b R c , -C(S)-NR b R c , -OC(O)R a , -OC(S)R a , -OC(S)R a , -N(R b )-C(O)-R a , -N( R b )-C(S)-R a , -S(O) m R a , -S(O) m OR a
  • R a , R b and R c are optionally further substituted with one or more of the following groups:
  • C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl Or 5-10 membered heteroaryl.
  • the present invention relates to a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate, hydrate thereof , Polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • a 1 is selected from CR 5 or N;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • a 3 is selected from CR 7 or N;
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein said C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5- 10-membered heteroaryl; wherein the C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 3 is selected from H, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O) NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 1-6 Alkyl group, C 1-6 haloalkyl group, C 3-7 cycloalkyl group, 3-11 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, the group is optionally substituted by 1 , 2, 3, 4 or 5 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 Cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • L is selected from chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O)-, -C 1-6 alkylene-, -C 2-6 Alkenylene-or -C 2-6 alkynylene -;
  • R 5 is selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 6 is selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene Alkyl-OR a , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; or two R 8 on the same atom together form oxygen Generation or thio;
  • R a is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycle Group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R b and R c are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 Membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group; or, R b , R c and N atom together form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • n 0, 1 or 2;
  • R 1 -R 2 and R 4 -R 8 are optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups, wherein R is independently selected from H, -OH, halogen, -NO 2 , carbonyl, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(S)R a , -C(O)OR a , -C(S)OR a , -C(O)- NR b R c , -C(S)-NR b R c , -OC(O)R a , -OC(S)R a , -OC(S)R a , -N(R b )-C(O)-R a , -N( R b )-C(S)-R a , -S(O) m R a , -S(O) m OR a
  • R a , R b and R c are optionally further substituted with one or more of the following groups:
  • C 1-6 alkyl C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl Or 5-10 membered heteroaryl.
  • a 1 is CR 5 ; in another specific embodiment, A 1 is CH; in another specific embodiment, A 1 is C(OMe); in another specific embodiment, A 1 is CF; in another specific embodiment, A 1 is N.
  • a 2 is CR 6 ; in another specific embodiment, A 2 is CH; in another specific embodiment, A 2 is CF; in another specific embodiment, A 2 is CMe; In another specific embodiment, A 2 is N.
  • a 3 is CR 7 ; in another specific embodiment, A 3 is CH; in another specific embodiment, A 3 is CMe; in another specific embodiment, A 3 is CF; In another specific embodiment, A 3 is N.
  • R 1 is H; in another specific embodiment, R 1 is D; in another specific embodiment, R 1 is halogen; in another specific embodiment, R 1 is- CN; In another specific embodiment, R 1 is -OR a ; In another specific embodiment, R 1 is -SR a ; In another specific embodiment, R 1 is -NR b R c ; In another specific embodiment, R 1 is -C(O)R a ; in another specific embodiment, R 1 is -C(O)OR a ; in another specific embodiment, R 1 is -C (O) NR b R c ; in another specific embodiment, R 1 is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R 1 is Me; in another specific embodiment, R 1 is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R 1 is C 3-7 cycloalkyl; in another embodiment, R 1 is 3-7 membered heterocyclyl; in another embodiment In the scheme, R 1 is a C 6-10 aryl group; in another specific embodiment
  • the C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo; in the above specific embodiment of R 1 , the C 3-7 Cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclyl is optionally substituted by thio.
  • R 2 is H; in another specific embodiment, R 2 is D; in another specific embodiment, R 2 is halogen; in another specific embodiment, R 2 is- CN; In another specific embodiment, R 2 is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R 2 is C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R 2 is C 3-7 cycloalkyl; in another specific embodiment, R 2 is a 3-7 membered heterocyclic group; in another specific embodiment, R 2 is C 6-10 aryl; in another specific embodiment Where R 2 is a 5-10 membered heteroaryl group.
  • the C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo; in the above specific embodiment of R 2 , the C 3-7 Cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclyl is optionally substituted by thio.
  • R 3 is H; in another specific embodiment, R 3 is D; in another specific embodiment, R 3 is halogen; in another specific embodiment, R 3 is- CN; In another specific embodiment, R 3 is -NO 2 ; In another specific embodiment, R 3 is -OR a ; In another specific embodiment, R 3 is -SR a ; In another In a specific embodiment, R 3 is -NR b R c ; in another specific embodiment, R 3 is -C(O)R a ; in another specific embodiment, R 3 is -C(O)OR a ; in another specific embodiment, R 3 is -C(O)NR b R c ; in another specific embodiment, R 3 is -S(O) m R a ; in another specific embodiment , R 3 is -S(O) m OR a ; in another specific embodiment, R 3 is -S(O) m NR b R c ; in another specific embodiment, R 3 is -OC 1- 6 alkylene-
  • the group is optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 8 groups.
  • the group is substituted with 1 R 8 group; in another specific embodiment, the group is substituted with 2 R 8 groups; in another specific embodiment, the group is substituted with 2 R 8 groups.
  • the group is substituted with 3 R 8 groups; in another specific embodiment, the group is substituted with 4 R 8 groups; in another specific embodiment, the group is substituted with 5 R 8 groups.
  • Group substitution is
  • R 3 is selected from the following groups optionally substituted with 1, 2, 3, 4, or 5 R 8 groups:
  • R 3 is selected from the following groups:
  • R 3 is selected from the following groups:
  • R 4 is H; in another specific embodiment, R 4 is -C(O)R a ; in another specific embodiment, R 4 is -C(O)OR a ; In another specific embodiment, R 4 is -C(O)NR b R c ; in another specific embodiment, R 4 is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R 4 is C 1-6 haloalkyl; in another embodiment, R 4 is C 3-7 cycloalkyl; in another embodiment, R 4 is 3-7 membered heterocyclyl; in another embodiment In the scheme, R 4 is C 6-10 aryl; in another specific embodiment, R 4 is 5-10 membered heteroaryl; in another specific embodiment, R 4 is isopropyl, isobutyl Or cyclopentyl.
  • L is a chemical bond; in another specific embodiment, L is -O-; in another specific embodiment, L is -NH-; in another specific embodiment, L is- C(O)-; in another specific embodiment, L is -C(O)NH-; in another specific embodiment, L is -NHC(O)-; in another specific embodiment, L Is -C 1-6 alkylene-; in another specific embodiment, L is -C 2-6 alkenylene-; in another specific embodiment, L is -C 2-6 alkynylene- .
  • R 5 is H; in a specific embodiment, R 5 is D; in a specific embodiment, R 5 is halogen; in a specific embodiment, R 5 is -CN; In a specific embodiment, R 5 is -OR a ; in a specific embodiment, R 5 is -SR a ; in a specific embodiment, R 5 is -NR b R c ; in a specific embodiment, R 5 is -C(O)R a ; in a specific embodiment, R 5 is -C(O)OR a ; in a specific embodiment, R 5 is -C(O)NR b R c ; In a specific embodiment, R 5 is -S(O) m R a ; in a specific embodiment, R 5 is -S(O) m OR a ; in a specific embodiment, R 5 is -S( O) m NR b R c ; In another specific embodiment, R 5 is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R 5 is
  • R 6 is H; in a specific embodiment, R 6 is D; in a specific embodiment, R 6 is halogen; in a specific embodiment, R 6 is -CN; In a specific embodiment, R 6 is -OR a ; in a specific embodiment, R 6 is -SR a ; in a specific embodiment, R 6 is -NR b R c ; in a specific embodiment, R 6 is -C(O)R a ; in a specific embodiment, R 6 is -C(O)OR a ; in a specific embodiment, R 6 is -C(O)NR b R c ; In a specific embodiment, R 6 is -S(O) m R a ; in a specific embodiment, R 6 is -S(O) m OR a ; in a specific embodiment, R 6 is -S( O) m NR b R c ; in another specific embodiment, R 6 is C 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R 6 is
  • R 7 is H; in a specific embodiment, R 7 is D; in a specific embodiment, R 7 is halogen; in a specific embodiment, R 7 is F; in a specific embodiment, R 7 is F; in particular embodiments, R 7 is -CN; in one particular embodiment, R 7 is -OR a; in one particular embodiment, R 7 is -SR a; in one particular embodiment, R 7 is - NR b R c ; in a specific embodiment, R 7 is -C(O)R a ; in a specific embodiment, R 7 is -C(O)OR a ; in a specific embodiment, R 7 Is -C(O)NR b R c ; in a specific embodiment, R 7 is -S(O) m R a ; in a specific embodiment, R 7 is -S(O) m OR a ; In a specific embodiment, R 7 is -S(O) m NR b R c ; in another specific embodiment, R 7 is -
  • R 8 is H; in a specific embodiment, R 8 is D; in another specific embodiment, R 8 is -NH 2 ; in another specific embodiment, R 8 is -NHC 1-6 alkyl; in another specific embodiment, R 8 is -N(C 1-6 alkyl) 2 ; in another specific embodiment, R 8 is C 1-6 alkyl; in In another specific embodiment, R 8 is C 1-6 haloalkyl; in another specific embodiment, R 8 is -C 0-6 alkylene-OR a ; in another specific embodiment, R 8 Is a C 3-7 cycloalkyl group; in another specific embodiment, R 8 is a 3-7 membered heterocyclic group; in another specific embodiment, R 8 is a C 6-10 aryl group; in another specific embodiment, R 8 is a C 6-10 aryl group; In an embodiment, R 8 is a 5-10 membered heteroaryl group; in another specific embodiment, two R 8 on the same carbon atom together form an oxo group. In another embodiment, R 8 is
  • n is 0; in another specific embodiment, m is 1; in another specific embodiment, m is 2.
  • any technical solution or any combination of any of the above specific embodiments can be combined with any technical solution or any combination of other specific embodiments.
  • a 1 may be A 2
  • a 3 any one of R 1 -R 8, R ', R a, R b, R c, L and m is an aspect thereof Combine any combination.
  • the present invention is intended to include all the combinations of these technical solutions, limited to space, and will not be listed one by one.
  • the present invention provides a compound of the following general formula:
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, among which, Represents a double bond.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein A 1 is N.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein A 1 is CR 5 .
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein A 2 is CR 6 .
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein A 3 is CH.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably Ground, R 1 is H or D.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably Ground, R 2 is H or D.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, among which,
  • R 3 is selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C( O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-11 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the group optionally Substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R 8 groups;
  • R 3 is selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclic group, said group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R 8 groups ;
  • R 3 is selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 5-6 membered heterocyclic group, said group is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups;
  • R 3 is selected from H, D, -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -S( O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 4-6 cycloalkyl or 5-6 member Heterocyclic group, said group is optionally substituted with 1 R 8 group;
  • R 3 is selected from H, D, -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -S( O) m R a , -S(O) m OR a or -S(O) m NR b R c , or the following groups optionally substituted with 1, 2, 3, 4 or 5 R 8 groups :
  • R 3 is selected from the following groups:
  • R 3 is selected from the following groups:
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, among which,
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl ;
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, where L is a chemical bond.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, among which,
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1- 6 haloalkyl; preferably, wherein R 5 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 5, R 6 and R 7 are independently selected from H, D, halo, -C (O) R a, -C (O) OR a, -C (O) NR b R c, -S ( O) m R a, -S ( O) m oR a , or -S (O) m NR b R c; preferably wherein R 5 is selected from H or D;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; Preferably, wherein R 5 is selected from H or D;
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently selected from H, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; preferably, R 5 , R 6 and R 7 is independently selected from H or D;
  • R 7 is H.
  • the present invention provides a compound of general formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvate thereof , Hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, among which,
  • R 8 is selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0- 6 alkylene-OR a , C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group; or two R 8 on the same atom together form oxo or thio;
  • R 8 is selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -C 0 -6 alkylene-OR a ; or two R 8 on the same atom together form oxo or thio;
  • R 8 is selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or Two R 8 on the same atom together form oxo or thio;
  • R 8 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvent Compounds, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • each group is as defined above;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • a 3 is selected from CR 7 ;
  • L is selected from a chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)- or -C 1-6 alkylene-;
  • R 3 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-11 membered heterocyclic group, and the group is optionally substituted by 1 , 2 or 3 R 8 groups; preferably, R 3 is a 5-6 membered heterocyclic group containing at least one N atom, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups; preferably, R 3 is piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or piperidinyl, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 6 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene Alkyl-OR a , C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group; or two R 8 on the same atom together form oxo or thio;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • a 3 is selected from CR 7 ;
  • L is selected from a chemical bond or CH 2 ;
  • R 3 is selected from a 5-6 membered heterocyclic group, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups; preferably, the 5-6 membered heterocyclic group is piperazinyl, morpholinyl, thio Morpholinyl or piperidinyl;
  • R 4 is selected from iPr, iBu or cyclopentyl
  • R 6 is H or Me
  • R 7 is H or Me
  • R 8 is selected from H, Me, Et, iPr, iBu, NEt 2 , oxo or cyclopropyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-2), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvent Compounds, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • each group is as defined above;
  • each group is as defined above;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • L is selected from a chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)- or -C 1-6 alkylene-;
  • R 3 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-11 membered heterocyclic group, and the group is optionally substituted by 1 , 2 or 3 R 8 groups; preferably, R 3 is a 5-6 membered heterocyclic group containing at least one N atom, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups; preferably, R 3 is piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or piperidinyl, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 6 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene Alkyl-OR a , C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group; or two R 8 on the same atom together form oxo or thio;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • L is selected from a chemical bond or CH 2 ;
  • R 3 is selected from a 5-6 membered heterocyclic group, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups; preferably, the 5-6 membered heterocyclic group is piperazinyl, morpholinyl, thio Morpholinyl or piperidinyl;
  • R 4 is selected from iPr, iBu or cyclopentyl
  • R 6 is H or Me
  • R 8 is selected from H, Me, Et, iPr, iBu, NEt 2 , oxo or cyclopropyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-3), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvent Complexes, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • each group is as defined above;
  • each group is as defined above;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • L is selected from a chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)- or -C 1-6 alkylene-;
  • R 3 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-11 membered heterocyclic group, and the group is optionally substituted by 1 , 2 or 3 R 8 groups; preferably, R 3 is a 5-6 membered heterocyclic group containing at least one N atom, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups; preferably, R 3 is piperazinyl or piperidinyl, which is optionally substituted with 1 or 2 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 6 is selected from H, halogen or -CN
  • R 8 is selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or -C 0-6 alkylene Alkyl -OR a ; or two R 8 on the same atom together form oxo or thio;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • L is selected from a chemical bond or CH 2 ;
  • R 3 is selected from a 5-6 membered heterocyclic group, the group is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups; preferably, the 5-6 membered heterocyclic group is piperazinyl or piperidinyl ;
  • R 4 is selected from iPr, iBu or cyclopentyl
  • R 6 is H
  • R 8 is selected from H, Me, Et, iPr, iBu, NEt 2 or oxo.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-4), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, diastereomer, racemate, solvent Complexes, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • each group is as defined above;
  • each group is as defined above;
  • a 2 is selected from CR 6 or N;
  • L is selected from a chemical bond, -O-, -NH-, -C(O)- or -C 1-6 alkylene-;
  • R 3 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-11 membered heterocyclic group, and the group is optionally substituted by 1 , 2 or 3 R 8 groups; preferably, R 3 is a 5-6 membered heterocyclic group containing at least one N atom, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups; preferably, R 3 is piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl or piperidinyl, which is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 6 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene Alkyl-OR a , C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group; or two R 8 on the same atom together form oxo or thio;
  • R 3 is selected from a 5-6 membered heterocyclic group, the group is optionally substituted by 1 or 2 R 8 groups; preferably, the 5-6 membered heterocyclic group is piperazinyl or morpholinyl ;
  • R 8 is selected from H or Et.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-5) or (I-5-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is -NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 or 4-7 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2 or 3 R 8 groups;
  • L is selected from a chemical bond, -C(O)-, -C(O)NH- or -NHC(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 5 is selected from H, D, halogen, OR a , -NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a or -S(O) m NR b R c ;
  • R 6 is selected from H, D, halo, -S (O) m R a , -S (O) m OR a , or -S (O) m NR b R c;
  • R 7 is selected from H, D, halo, -S (O) m R a , -S (O) m OR a , or -S (O) m NR b R c;
  • R 8 is independently selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups, wherein R is independently selected from H, -OH, halogen, -NO 2 , carbonyl, -CN, -OR a , -SR a or -NR b R c ;
  • R a is independently selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-S(O) m R', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or -C 0-6 alkylene-3-7-membered heterocyclic group; or, R b , R c and N atom Together to form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 haloalkyl;
  • n 0, 1, or 2.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-5) or (I-5-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR a ;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR a ;
  • R 3 is -NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 or 5-6 membered heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 R 8 groups;
  • L is selected from a chemical bond, -C(O)-, -C(O)NH- or -NHC(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 5 is selected from H, D, halogen or OR a ;
  • R 6 is selected from H, D or halogen
  • R 7 is selected from H, D or halogen
  • R 8 is independently selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups, wherein R is independently selected from H, -OH, halogen, -NO 2 , carbonyl, -CN, -OR a , -SR a or -NR b R c ;
  • R a is independently selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-S(O) m R', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or -C 0-6 alkylene-3-7-membered heterocyclic group; or, R b , R c and N atom Together to form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 haloalkyl;
  • n 0, 1, or 2.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-5) or (I-5-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H or D
  • R 2 is selected from H or D
  • R 3 is selected from -NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , piperazinyl or morpholinyl, said group is optionally substituted by one R 8 group;
  • L is selected from chemical bond or -C(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 5 is selected from H, D, F or OMe
  • R 6 is selected from H, D or F
  • R 7 is selected from H, D or F
  • R 8 is independently selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is optionally substituted with 1, 2 or 3 R groups, wherein R is independently selected from H, -OH, halogen, -NO 2 , carbonyl, -CN, -OR a , -SR a or -NR b R c ;
  • R a is independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-S(O) m R', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or -C 0-6 alkylene-3-7-membered heterocyclic group; or, R b , R c and N atom Together to form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 haloalkyl;
  • n 0, 1, or 2.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-6) or (I-6-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is -NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 or 4-7 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2 or 3 R 8 groups;
  • L is selected from a chemical bond, -C(O)-, -C(O)NH- or -NHC(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 6 is selected from H, D, halo, -S (O) m R a , -S (O) m OR a , or -S (O) m NR b R c;
  • R 7 is selected from H, D, halo, -S (O) m R a , -S (O) m OR a , or -S (O) m NR b R c;
  • R 8 is independently selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R a is independently selected from H, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-S(O) m R', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or -C 0-6 alkylene-3-7-membered heterocyclic group; or, R b , R c and N atom Together to form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 1-6 haloalkyl;
  • n 0, 1, or 2.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-6) or (I-6-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR a ;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR a ;
  • R 3 is -OC 1-6 alkylene-R 8 or 5-6 membered heterocyclyl optionally substituted with 1 or 2 R 8 groups;
  • L is selected from a chemical bond, -C(O)-, -C(O)NH- or -NHC(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 6 is selected from H, D or halogen
  • R 7 is selected from H, D or halogen
  • R 8 is independently selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R a is independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-6) or (I-6-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H or D
  • R 2 is selected from H or D
  • R 3 is selected from -OC 1-6 alkylene-R 8 , piperazinyl or morpholinyl, said group is optionally substituted with one R 8 group;
  • L is selected from chemical bond or -C(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 6 is selected from H, D or F
  • R 7 is selected from H, D or F
  • R 8 is independently selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-7) or (I-7-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is a 5-6 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2 or 3 R 8 groups;
  • L is selected from a chemical bond, -C(O)-, -C(O)NH- or -NHC(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 8 is independently selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R a is independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-7) or (I-7-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR a ;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR a ;
  • R 3 is a 5-6 membered heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 R 8 groups;
  • L is selected from a chemical bond, -C(O)-, -C(O)NH- or -NHC(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 8 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a is independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-7) or (I-7-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H or D
  • R 2 is selected from H or D
  • R 3 is piperazinyl or morpholinyl optionally substituted with 1 R 8 group;
  • L is selected from chemical bond or -C(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 8 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-8) or (I-8-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is a 5-6 membered heterocyclic group optionally substituted with 1, 2 or 3 R 8 groups;
  • L is selected from a chemical bond, -C(O)-, -C(O)NH- or -NHC(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 8 is independently selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R a is independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-8) or (I-8-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR a ;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN or -OR a ;
  • R 3 is a 5-6 membered heterocyclic group optionally substituted with 1 or 2 R 8 groups;
  • L is selected from a chemical bond, -C(O)-, -C(O)NH- or -NHC(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 8 is independently selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a is independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-8) or (I-8-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H or D
  • R 2 is selected from H or D
  • R 3 is piperazinyl or morpholinyl optionally substituted with 1 R 8 group;
  • L is selected from chemical bond or -C(O)-;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R 8 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-9) or (I-9-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; The C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; wherein the C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group is optionally substituted by oxo or thio;
  • R 3 is selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C( O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , -OC 1-6 alkylene-R 8 , C 1 -6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-11 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the group optionally Substituted by 1, 2, 3, 4 or 5 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, D, -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3 -7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 5 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 6 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N (C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0- 6 alkylene-OR a , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl; or two R 8 on the same atom together Form oxo or thio;
  • R a is independently selected from H, -C 0-6 alkylene -CN, -C 0-6 alkylene -NO 2, -C 0-6 alkylene -OR ', - C 0-6 alkylene Group -SR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C(O)OR ', -C 0-6 alkylene-C(O)NR”R”', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene-S(O ) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR"R"', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 Haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl, -C
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-CN, -C 0-6 alkylene-NO 2 , -C 0-6 alkylene-OR', -C 0- 6 alkylene-SR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C( O) OR', -C 0-6 alkylene-C(O)NR"R"', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene- S(O) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR"R"', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl, -C
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycle Group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R" and R"' are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- 7-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group; alternatively, R", R"' and N atom together form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • n 0, 1, or 2.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-9) or (I-9-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C( O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclic group, said group is optionally substituted with 1, 2 or 3 R 8 groups;
  • R 4 is selected from H, D, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 5 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 6 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, D, -NH 2 , -NHC 1-6 alkyl, -N(C 1-6 alkyl) 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or the same atom
  • the two R 8 on the together form oxo or thio;
  • R a is independently selected from H, -C 0-6 alkylene -OR ', - C 0-6 alkylene group -SR', - C 0-6 alkylene group -NR "R”', - C 0 -6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C(O)OR', -C 0-6 alkylene-C(O)NR”R”', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene-S(O) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR”R” ', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or -C 0 -6 alkylene-3-7 membered heterocyclic group;
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-OR', -C 0-6 alkylene-SR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C(O)OR', -C 0-6 alkylene-C(O)NR”R”' , -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene-S(O) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR "R"', C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or -C 0-6 alkylene-3-7-membered heterocyclic group; alternatively, R b , R
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycle Group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R" and R"' are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- 7-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group; alternatively, R", R"' and N atom together form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • n 0, 1, or 2.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-9) or (I-9-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 2 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is selected from H, D, halogen, -CN, -NO 2 , -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C( O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , C 3-7 cycloalkyl or 4-7 membered heterocyclic ring Group, said group is optionally substituted with 1 or 2 R 8 groups;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 5 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 6 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 7 is selected from H, D, halogen, -CN, -OR a , -SR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m oR a, -S (O) m NR b R c, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • R 8 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a is independently selected from H, -C 0-6 alkylene -OR ', - C 0-6 alkylene group -SR', - C 0-6 alkylene group -NR "R”', - C 0 -6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C(O)OR', -C 0-6 alkylene-C(O)NR”R”', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene-S(O) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR”R” ', C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or -C 0-6 alkylene-3-7 membered heterocyclic group;
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-OR', -C 0-6 alkylene-SR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O)R', -C 0-6 alkylene-C(O)OR', -C 0-6 alkylene-C(O)NR”R”' , -C 0-6 alkylene-S(O) m R', -C 0-6 alkylene-S(O) m OR', -C 0-6 alkylene-S(O) m NR "R"', C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or -C 0-6 alkylene-3-7-membered hetero Cyclic group; or, R b , R c and N atom together form a 3-7 membered heterocycl
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycle Group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group;
  • R" and R"' are independently selected from H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl, 3- 7-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group; alternatively, R", R"' and N atom together form a 3-7 membered heterocyclic group;
  • n 0, 1, or 2.
  • the present invention provides a compound of general formula (I-9) or (I-9-1), or a pharmaceutically acceptable salt, enantiomer, or diastereomer Forms, racemates, solvates, hydrates, polymorphs, prodrugs or isotopic variants, and mixtures thereof, wherein,
  • R 1 is selected from H or D
  • R 2 is selected from H or D
  • R 3 is selected from H, D, -OR a , -NR b R c , -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a , -S(O) m NR b R c , C 4-6 cycloalkyl or 5-6 membered heterocyclic group, the group is optionally divided by 1 R 8 group substitution;
  • R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-7 membered heterocyclic group;
  • R 5 is selected from H, D, halogen, -OR a , -SR a or -NR b R c ;
  • R 6 is selected from H, D, halogen, -C(O)R a , -C(O)OR a , -C(O)NR b R c , -S(O) m R a , -S(O) m OR a or -S(O) m NR b R c ;
  • R 7 is selected from H, D, halo, -C (O) R a, -C (O) OR a, -C (O) NR b R c, -S (O) m R a, -S (O) m OR a or -S(O) m NR b R c ;
  • R 8 is selected from H, D, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R a is independently selected from H, -C 0-6 alkylene -OR ', - C 0-6 alkylene group -NR “R”', - C 0-6 alkylene -C (O) R ' , -C 0-6 alkylene-S(O) m R', C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkyl or- C 0-6 alkylene-3-7 membered heterocyclic group;
  • R b and R c are independently selected from H, -C 0-6 alkylene-OR', -C 0-6 alkylene-NR"R"', -C 0-6 alkylene-C(O ) R', -C 0-6 alkylene-S(O) m R', C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C 0-6 alkylene-C 3-7 cycloalkane Group or -C 0-6 alkylene-3-7 membered heterocyclic group; or, R b , R c and N atom together form a 5-6 membered heterocyclic group;
  • R' is independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl
  • R" and R"' are independently selected from H, C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl; or, R", R"' and N atom together form a 5-6 membered heterocyclic group;
  • n 0, 1, or 2.
  • the compounds of the present invention may include one or more asymmetric centers, and thus may exist in various stereoisomeric forms, for example, enantiomeric and/or diastereomeric forms.
  • the compounds of the present invention may be individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers (such as cis and trans isomers), or may be in the form of a mixture of stereoisomers, Including racemate mixtures and mixtures rich in one or more stereoisomers.
  • the isomers can be separated from the mixture by methods known to those skilled in the art, including: chiral high pressure liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts; or the preferred isomers can be separated by Prepared by asymmetric synthesis.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • an organic compound can form a complex with a solvent, which reacts in the solvent or precipitates or crystallizes out of the solvent. These complexes are called “solvates”. When the solvent is water, the complex is called “hydrate”. The present invention covers all solvates of the compounds of the present invention.
  • solvate refers to a compound or a salt form thereof combined with a solvent, usually formed by a solvolysis reaction. This physical association may include hydrogen bonding.
  • solvents include water, methanol, ethanol, acetic acid, DMSO, THF, ether and the like.
  • Suitable solvates include pharmaceutically acceptable solvates and further include stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. In some cases, the solvate will be able to separate, for example, when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of a crystalline solid.
  • “Solvate” includes a solvate in a solution state and an isolable solvate. Representative solvates include hydrates, ethanolates, and methanolates.
  • hydrate refers to a compound that binds to water. Generally, the ratio of the number of water molecules contained in the hydrate of a compound to the number of molecules of the compound in the hydrate is determined. Therefore, a hydrate of a compound can be represented by, for example, the general formula R ⁇ x H 2 O, where R is the compound, and x is a number greater than zero.
  • a given compound can form more than one type of hydrate, including, for example, monohydrate (x is 1), lower hydrate (x is a number greater than 0 and less than 1, for example, hemihydrate (R ⁇ 0.5 H 2 O)) and polyhydrates (x is a number greater than 1, for example, dihydrate (R ⁇ 2 H 2 O) and hexahydrate (R ⁇ 6 H 2 O)).
  • monohydrate x is 1
  • lower hydrate x is a number greater than 0 and less than 1, for example, hemihydrate (R ⁇ 0.5 H 2 O)
  • polyhydrates x is a number greater than 1, for example, dihydrate (R ⁇ 2 H 2 O) and hexahydrate (R ⁇ 6 H 2 O)).
  • the compounds of the invention may be in amorphous or crystalline form (polymorphs).
  • the compounds of the present invention may exist in one or more crystalline forms. Therefore, the present invention includes all amorphous or crystalline forms of the compounds of the present invention within its scope.
  • polymorph refers to a crystalline form (or a salt, hydrate or solvate thereof) of a compound in a specific crystal packing arrangement. All polymorphs have the same elemental composition. Different crystalline forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, density, hardness, crystal shape, photoelectric properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors can cause one crystalline form to dominate.
  • Various polymorphs of the compound can be prepared by crystallization under different conditions.
  • the present invention also includes isotopically-labeled compounds (isotopic variants), which are equivalent to those described in formula (I), but one or more atoms whose atomic mass or mass number is different from the atomic mass or mass number common in nature Replaced.
  • isotopes that can be introduced into the compounds of the present invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, and 18 respectively. O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • Tritium, i.e. 3 H and carbon-14, i.e. 14 C isotopes are particularly preferred because they are easy to prepare and detect. Further, substituted with heavier isotopes such as deuterium, i.e.
  • Isotopically-labeled compounds of formula (I) of the present invention and their prodrugs can generally be prepared in this way.
  • readily available isotope-labeled reagents are used instead of non-isotopes. Labeled reagents.
  • prodrugs are also included in the context of the present invention.
  • the term "prodrug” as used herein refers to a compound that is converted into its active form with a medical effect by, for example, hydrolysis in the blood in the body.
  • Pharmaceutically acceptable prodrugs are described in T. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, ASSymposium Series Vol. 14, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, and D. Fleisher, S. Ramon, and H. Barbra "Improved oral drug delivery: solubility limits overcome by the use of prodrugs", Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19(2) 115-130, each introduced This article serves as a reference.
  • the present invention also provides a pharmaceutical preparation comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a therapeutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. All these forms belong to the present invention.
  • Preferred compounds of the present invention include but are not limited to the compounds listed below, or their pharmaceutically acceptable salts, enantiomers, diastereomers, racemates, solvates, hydrates, polymorphs Types, prodrugs or isotopic variants, and their mixtures:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention (also referred to as an "active ingredient") and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the pharmaceutical composition comprises an effective amount of a compound of the invention.
  • the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the pharmaceutical composition comprises a prophylactically effective amount of a compound of the invention.
  • the pharmaceutically acceptable excipient used in the present invention refers to a non-toxic carrier, adjuvant or vehicle that does not destroy the pharmacological activity of the compound formulated together.
  • Pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants or vehicles that can be used in the composition of the present invention include (but are not limited to) ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (such as human serum white Protein), buffer substances (such as phosphate), glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixture of saturated plant fatty acids, water, salt or electrolyte (such as protamine sulfate), disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate , Sodium chloride, zinc salt, silica gel, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulose-based substances, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, wax, polyethylene-polyoxypropylene- Block polymers, polyethylene glycol and
  • kits e.g., pharmaceutical packaging.
  • the kit provided may include the compound of the present invention, other therapeutic agents, and first and second containers (for example, vials, ampoules, bottles, syringes, and/or dispersible packages or other containers) containing the compound of the present invention and other therapeutic agents. Suitable container).
  • the provided kit may also optionally include a third container, which contains pharmaceutical excipients for diluting or suspending the compound of the present invention and/or other therapeutic agents.
  • the compound of the invention and the other therapeutic agent provided in the first container and the second container are combined to form a unit dosage form.
  • parenteral administration includes subcutaneous administration, intradermal administration, intravenous administration, intramuscular administration, intraarticular administration, intraarterial administration, intrasynovial administration, intrasternal administration , Intracerebrospinal membrane administration, intralesional administration, and intracranial injection or infusion technology.
  • an effective amount of the compound provided herein is administered.
  • the doctor can determine the amount of the compound actually administered .
  • the compound of general formula I can be prepared according to the above general reaction formula.
  • the aldoxime obtained by the reaction of aldehyde (1) and hydroxylamine is reacted with NCS to obtain intermediate (2).
  • intermediate (2) It reacts differently with 1,3-cyclohexanedione Azole ring to produce 6,7-dihydrobenzo[d]iso Oxazole-4-(5H)-one (3).
  • (3) is reacted with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal to obtain intermediate (4).
  • Intermediate (4) reacts with O-methyl isourea sulfate to close the pyrimidine ring to obtain 2-methoxy-5,6-dihydroiso Azolo[5,4-H]quinazoline (5).
  • the intermediate (5) is chlorinated to prepare the chloro compound (9).
  • R 3' represents a protective group R a protected (e.g. Boc) 3, which was deprotected to give the formula (I ') compound; or when the protecting group without 3 R, compound R 3 'is the R 3, of formula (Ia' compound) is the formula (I ').
  • an aqueous hydroxylamine solution (25.4 mL, 50%) was added dropwise to a water (300 mL) solution of isobutyraldehyde 1a (20 g, 0.278 mol). After dripping, warm to room temperature and react for 12 hours. The reaction solution was extracted three times with dichloromethane (200 mL), the organic layers were combined, dried (anhydrous sodium sulfate), filtered with suction, and concentrated.
  • 7b (1.9 g, 7.28 mmol, total yield of seven steps 6.3%) was prepared from isovaleraldehyde 1b (10 g, 116.1 mmol) in 7 steps.
  • 7c (0.82g, 3.0mmol, total yield of seven steps 5.9%) was prepared from cyclopentanaldehyde 1c (5g, 51.0mmol) through 7-step reaction.
  • the Caliper Mobility Shift Assay method was used to detect the inhibitory effect of the compound on the kinase CDK4/cyclin D3.
  • the final concentration of the compound test is 10 concentrations starting from 1 ⁇ M and 3 times diluted.
  • the positive control well contains 10 ⁇ L of kinase solution and 5 ⁇ L of 5% DMSO).
  • Inhibition rate % (average conversion rate of positive control%-sample conversion rate%)/(average conversion rate of positive control%-average conversion rate of negative control%).
  • the negative control wells represent the conversion rate readings of the wells without enzyme activity; the positive control wells represent the conversion rate readings of the wells without compound inhibition.

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Abstract

通式(I)的异噁唑并[5,4-H]喹唑啉类化合物，它们可用于治疗细胞增殖障碍，是有效的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。

Description

异噁唑并[5,4-H]喹唑啉类化合物作为蛋白激酶抑制剂 发明领域
本发明提供一种异噁唑并[5,4-H]喹唑啉类化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)抑制剂，其对CDK具有广谱、强烈的抑制活性。本发明的化合物有效用于治疗癌症、炎症等疾病。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)和细胞周期蛋白(cyclin)是细胞周期调控中的重要因子。CDK可以和cyclin结合形成异二聚体，其中CDK为催化亚基，cyclin为调节亚基，形成各种cyclin-CDK复合物，使不同底物磷酸化，对细胞周期不同的时相起推进和转化作用。
近十来年来，CDK抑制剂成为抗肿瘤新药开发的一个热点，有超过20个CDK抑制剂进入临床阶段。尽管CDK抑制剂临床前药效学结果显著，但是多数临床试验结果不尽人意。主要问题包括在实体瘤中缺乏疗效和毒性较大。部分CDK抑制剂药物对CDK亚型缺乏选择性，因此产生了较大的毒副作用。
CDK4和CDK6是两个密切相关的激酶，在肿瘤细胞周期中与Cyclin D结合促使G1期进入S期，是细胞周期进程所必需的。已经证明在人体肿瘤中(如乳腺癌和骨髓瘤)，CDK4和CDK6激活导致细胞周期改变发生。而抑制CDK4和CDK6，可阻止肿瘤抑制蛋白Rb的失活和干扰肿瘤细胞周期进展。
目前，有多个选择性CDK4/6抑制剂处于临床阶段(如Palbociclib、Dinaciclib、LY2835219和LEE011)。这些药物的临床评价还包括转移性乳腺癌、卵巢癌、脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、多发性骨髓瘤和淋巴瘤等。
虽然有许多CDK抑制剂类化合物已经被公开，但是仍然需要更多CDK抑制剂(特别是CDK4/6选择性抑制剂)来治疗与CDK有关的疾病。
发明内容
本发明提供了异
Figure PCTCN2020113139-appb-000003
唑并[5,4-H]喹唑啉类化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，具有强烈的抑制活性。此外，与已有药物相比，本发明的化合物能进一步提高药代动力学性质，包括代谢稳定性和清除率方面比已有的化合物会有重大改进。
在一个方面，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000004
其中：
Figure PCTCN2020113139-appb-000005
表示单键或双键；
A 1选自CR 5或N；
A 2选自CR 6或N；
A 3选自CR 7或N；
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 2选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
R 4选自H、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C 1-6亚烷基-、-C 2-6亚烯基-或-C 2-6亚炔基-；
并且其中，
R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
m代表0、1或2；
并且，
R 1-R 2和R 4-R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-NR bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c、-O-C(S)-NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：
-CN、-NO 2、羰基、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-R bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c或-O-C(S)-NR bR c；
R a、R b和R c任选进一步被一个或多个以下基团取代：
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
在另一个方面，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000006
其中：
Figure PCTCN2020113139-appb-000007
表示单键或双键；
A 1选自CR 5或N；
A 2选自CR 6或N；
A 3选自CR 7或N；
R 1选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 2选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 3选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
R 4选自H、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C 1-6亚烷基-、-C 2-6亚烯基-或-C 2-6亚炔基-；
并且其中，
R 5选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
R a独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R b和R c独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
m代表0、1或2；
并且，
R 1-R 2和R 4-R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-NR bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c、-O-C(S)-NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：
-CN、-NO 2、羰基、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-R bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c或-O-C(S)-NR bR c；
R a、R b和R c任选进一步被一个或多个以下基团取代：
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明化合物，和任选地药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本发明提供了含有本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明化合物，和其它治疗剂以及药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂的试剂盒。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物在制备用于治疗和/或预防CDK介导的疾病的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供了在受试者中治疗和/或预防CDK介导的疾病的方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或本发明组合物。
在另一个方面，本发明提供了本发明化合物或本发明组合物，其用于治疗和/或预防CDK介导的疾病。
在具体实施方案中，所述疾病包括细胞增殖性疾病，例如实体瘤如肉瘤和癌(如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、胚胎性癌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
由随后的具体实施方案、实施例和权利要求，本发明的其它目的和优点将对于本领域技术人员显而易见。
定义
化学定义
下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。
当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C 1-6烷基”包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-5、C 2-4、C 2-3、C 3-6、C 3-5、C 3-4、C 4-6、C 4-5和C 5-6烷基。
应该理解，当本文描述时，任何下面所定义的部分可以被许多取代基取代，而且相应的定义在下面列出的它们的范围内，包括这种取代部分。除非另作说明，否则，术语“取代”如下面所定义。
“C 1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。在一些实施方案中，C 1-4烷基是优选的。C 1-6烷基的例子包括：甲基(C 1)、乙基(C 2)、正丙基(C 3)、异丙基(C 3)、正丁基(C 4)、叔丁基(C 4)、仲丁基(C 4)、异丁基(C 4)、正戊基(C 5)、3-戊基(C 5)、戊基(C 5)、新戊基(C 5)、3-甲基-2-丁基(C 5)、叔戊基(C 5)和正己基(C 6)。 术语“C 1-6烷基”还包括杂烷基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烷基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。常规烷基缩写包括：Me(-CH 3)、Et(-CH 2CH 3)、iPr(-CH(CH 3) 2)、nPr(-CH 2CH 2CH 3)、n-Bu(-CH 2CH 2CH 2CH 3)或i-Bu(-CH 2CH(CH 3) 2)。
“C 2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C 2-4烯基是优选的。C 2-6烯基的例子包括：乙烯基(C 2)、1-丙烯基(C 3)、2-丙烯基(C 3)、1-丁烯基(C 4)、2-丁烯基(C 4)、丁二烯基(C 4)、戊烯基(C 5)、戊二烯基(C 5)、己烯基(C 6)，等等。术语“C 2-6烯基”还包括杂烯基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。烯基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“C 2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、至少一个碳-碳叁键以及任选地一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃基团。在一些实施方案中，C 2-4炔基是优选的。C 2-6炔基的例子包括但不限于：乙炔基(C 2)、1-丙炔基(C 3)、2-丙炔基(C 3)、1-丁炔基(C 4)、2-丁炔基(C 4)，戊炔基(C 5)、己炔基(C 6)，等等。术语“C 2-6炔基”还包括杂炔基，其中一或多个(例如，1、2、3或4个)碳原子被杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)替代。炔基基团可以被一或多个取代基任选取代，例如，被1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基取代。
“-C 1-6亚烷基-、-C 2-6亚烯基-或-C 2-6亚炔基-”指的是上述定义的“C 1-6烷基、C 2-6烯基或C 2-6炔基”的二价基团。
“C 1-6亚烷基”是指除去C 1-6烷基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的亚烷基。在一些实施方案中，C 1-4亚烷基是特别优选的。未取代的所述亚烷基包括但不限于：亚甲基(-CH 2-)、亚乙基(-CH 2CH 2-)、亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亚戊基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)、亚己基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)，等等。示例性的取代的所述亚烷基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的所述亚烷基，包括但不限于：取代的亚甲基(-CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2-)、取代的亚乙基(-CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2-)、取代的亚丙基(-CH(CH 3)CH 2CH 2-、-CH 2CH(CH 3)CH 2-、-CH 2CH 2CH(CH 3)-、-C(CH 3) 2CH 2CH 2-、-CH 2C(CH 3) 2CH 2-、-CH 2CH 2C(CH 3) 2-)，等等。
“C 0-6亚烷基”表示化学键和如上定义的“C 1-6亚烷基”。
“C 2-6亚烯基”是指除去C 2-6烯基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的亚烯基。在一些实施方案中，C 2-4亚烯基是特别优选的。示例性的未取代的所述亚烯基包括但不限于：亚乙烯基(-CH＝CH-)和亚丙烯基(例如，-CH＝CHCH 2-、-CH 2-CH＝CH-)。示例性的取代的所述亚烯基，例如，被一个或多个烷基(甲基)取代的亚烯基，包括但不限于：取代的亚乙基(-C(CH 3)＝CH-、-CH＝C(CH 3)-)、取代的亚丙烯基(-C(CH 3)＝CHCH 2-、-CH＝C(CH 3)CH 2-、-CH＝CHCH(CH 3)-、-CH＝CHC(CH 3) 2-、-CH(CH 3)-CH＝CH-、-C(CH 3) 2-CH＝CH-、-CH 2-C(CH 3)＝CH-、-CH 2-CH＝C(CH 3)-)，等等。
“C 2-6亚炔基”是指除去C 2-6炔基的另一个氢而形成的二价基团，并且可以是取代或未取代的亚炔基。在一些实施方案中，C 2-4亚炔基是特别优选的。示例性的所述亚炔基包括但不限于：亚乙炔基(-C≡C-)、取代或未取代的亚丙炔基(-C≡CCH 2-)，等等。
“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
“C 1-6卤代烷基”表示上述“C 1-6烷基”，其被一个或多个卤素基团取代。例子包括单卤素取代、二卤素取代和包括全卤代的多卤素取烷基。一个单卤素取代基在基团中可能有一个碘、溴、氯或氟原子；二个卤素取代基和多个卤素取代基可能有两个或更多相同的卤素原子或不同卤素的联合。优选的卤代烷基例子包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。卤代烷基基团可以在任何可用的连接点上被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基。
“C 3-7环烷基”是指具有3至7个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一些实施方案中，C 3-6环烷基是特别优选的，更优选C 4-6环烷基，更优选C 5-6环烷基。环烷基还包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基包括但不限于：环丙基(C 3)、环丙烯基(C 3)、环丁基(C 4)、环丁烯基(C 4)、环戊基(C 5)、环戊烯基(C 5)、环己基(C 6)、环己烯基(C 6)、环已二烯基(C 6)、环庚基(C 7)、环庚烯基(C 7)、环庚二烯基(C 7)、环庚三烯基(C 7)，等等。
“3-11元杂环基”是指具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至11元非芳香环系的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，优选3-9元杂环基，其为具有环碳原子和1至5个环杂原子的3至9元非芳香环系；在一些实施方案中，优选3-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至7元非芳香环系；优选3-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；优选4-7元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至7元非芳香环系；优选4-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的4至6元非芳香环系；更优选5-6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环上，或其中上述杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和
Figure PCTCN2020113139-appb-000008
唑烷-2-酮。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、
Figure PCTCN2020113139-appb-000009
二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基、二
Figure PCTCN2020113139-appb-000010
烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的与C 6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并
Figure PCTCN2020113139-appb-000011
唑啉酮基，等等。示例性的与C 6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是6,6-双环杂环基)包括但不限 于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。
3-11元杂环基还包括螺杂环基，即两个环(例如杂环和碳烷)共享一个碳原子的基团，其中至少一个环为上文所定义的杂环基。更具体地，所述螺杂环基为两个4元环、两个5元环、两个6元环、一个4元环和一个5元环、一个4元环和一个6元环、或者一个5元环和一个6元环形成的螺环，其中至少一个环为上文定义的4-6元杂环基，优选含有1个、2个或3个O、N或S杂原子的4-6元杂环基更优选含有1个N杂原子的4-6元杂环基。具体的螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2020113139-appb-000012
“C 6-10芳基”是指具有6-10个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C 6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C 10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳原子数目。
“5-10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实施方案中，5-6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环或双环的4n+2芳族环体系。示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、
Figure PCTCN2020113139-appb-000013
唑基、异
Figure PCTCN2020113139-appb-000014
唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、
Figure PCTCN2020113139-appb-000015
二唑基(例如，1,2,4-
Figure PCTCN2020113139-appb-000016
二唑基)和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的 含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于：氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并
Figure PCTCN2020113139-appb-000017
唑基、苯并异
Figure PCTCN2020113139-appb-000018
唑基、苯并
Figure PCTCN2020113139-appb-000019
二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
“羰基”无论单独使用或与其他术语连用(如氨基羰基)，表示为-C(O)-。
“氧代”表示＝O。
“硫代”表示＝S。
本文定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基等为任选取代的基团。通常，术语“取代的”，不论前面是否有术语“任选”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另外说明，否则，“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基(导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基)进行的取代。对于本发明，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或本文描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价且导致形成稳定的部分。
示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR aa、-ON(R bb) 2、-N(R bb) 2、-N(R bb) 3 +X -、-N(OR cc)R bb、-SH、-SR aa、-SSR cc、-C(＝O)R aa、-CO 2H、-CHO、-C(OR cc) 2、-CO 2R aa、-OC(＝O)R aa、-OCO 2R aa、-C(＝O)N(R bb) 2、-OC(＝O)N(R bb) 2、-NR bbC(＝O)R aa、-NR bbCO 2R aa、-NR bbC(＝O)N(R bb) 2、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR bb)OR aa、-OC(＝NR bb)R aa、-OC(＝NR bb)OR aa、-C(＝NR bb)N(R bb) 2、-OC(＝NR bb)N(R bb) 2、-NR bbC(＝NR bb)N(R bb) 2、-C(＝O)NR bbSO 2R aa、-NR bbSO 2R aa、-SO 2N(R bb) 2、-SO 2R aa、-SO 2OR aa、-OSO 2R aa、-S(＝O)R aa、-OS(＝O)R aa、-Si(R aa) 3、-OSi(R aa) 3、-C(＝S)N(R bb) 2、-C(＝O)SR aa、-C(＝S)SR aa、-SC(＝S)SR aa、-SC(＝O)SR aa、-OC(＝O)SR aa、-SC(＝O)OR aa、-SC(＝O)R aa、-P(＝O) 2R aa、-OP(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(R aa) 2、-OP(＝O)(OR cc) 2、-P(＝O) 2N(R bb) 2、-OP(＝O) 2N(R bb) 2、-P(＝O)(NR bb) 2、-OP(＝O)(NR bb) 2、-NR bbP(＝O)(OR cc) 2、-NR bbP(＝O)(NR bb) 2、-P(R cc) 2、-P(R cc) 3、-OP(R cc) 2、-OP(R cc) 3、-B(R aa) 2、-B(OR cc) 2、-BR aa(OR cc)、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(R bb) 2、＝NNR bbC(＝O)R aa、＝NNR bbC(＝O)OR aa、＝NNR bbS(＝O) 2R aa、＝NR bb或＝NOR cc取代；
R aa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R aa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R bb的每个独立地选自：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、-C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、 -C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R bb基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R cc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R cc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代；
R dd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OR ee、-ON(R ff) 2、-N(R ff) 2,、-N(R ff) 3 +X -、-N(OR ee)R ff、-SH、-SR ee、-SSR ee、-C(＝O)R ee、-CO 2H、-CO 2R ee、-OC(＝O)R ee、-OCO 2R ee、-C(＝O)N(R ff) 2、-OC(＝O)N(R ff) 2、-NR ffC(＝O)R ee、-NR ffCO 2R ee、-NR ffC(＝O)N(R ff) 2、-C(＝NR ff)OR ee、-OC(＝NR ff)R ee、-OC(＝NR ff)OR ee、-C(＝NR ff)N(R ff) 2、-OC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffC(＝NR ff)N(R ff) 2、-NR ffSO 2R ee、-SO 2N(R ff) 2、-SO 2R ee、-SO 2OR ee、-OSO 2R ee、-S(＝O)R ee、-Si(R ee) 3、-OSi(R ee) 3、-C(＝S)N(R ff) 2、-C(＝O)SR ee、-C(＝S)SR ee、-SC(＝S)SR ee、-P(＝O) 2R ee、-P(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(R ee) 2、-OP(＝O)(OR ee) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代，或者两个偕R dd取代基可结合以形成＝O或＝S；
R ee的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代；
R ff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个R ff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R gg基团取代；
R gg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO 2、-N 3、-SO 2H、-SO 3H、-OH、-OC 1-6烷基、-ON(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 2、-N(C 1-6烷基) 3 +X -、-NH(C 1-6烷基) 2 +X -、-NH 2(C 1-6烷基) +X -、-NH 3 +X -、-N(OC 1-6烷基)(C 1-6烷基)、-N(OH)(C 1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC 1-6烷基、-SS(C 1-6烷基)、-C(＝O)(C 1-6烷基)、-CO 2H、-CO 2(C 1-6烷基)、-OC(＝O)(C 1-6烷基)、-OCO 2(C 1-6烷基)、-C(＝O)NH 2、-C(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-OC(＝O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)(C 1-6烷基)、-N(C 1-6烷基)C(＝O)(C 1-6烷基)、-NHCO 2(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(＝O)NH(C 1-6烷基)、-NHC(＝O)NH 2、-C(＝NH)O(C 1-6烷基)、-OC(＝NH)(C 1-6烷基)、-OC(＝NH)OC 1-6烷基、-C(＝NH)N(C 1-6烷基) 2、-C(＝NH)NH(C 1-6烷基)、-C(＝NH)NH 2、-OC(＝NH)N(C 1-6烷基) 2、-OC(NH)NH(C 1-6烷基)、-OC(NH)NH 2、-NHC(NH)N(C 1-6烷基) 2、-NHC(＝NH)NH 2、-NHSO 2(C 1-6烷基)、-SO 2N(C 1-6烷基) 2、-SO 2NH(C 1-6烷基)、-SO 2NH 2、-SO 2C 1-6烷基、-SO 2OC 1-6烷基、-OSO 2C 1-6烷基、-SOC 1-6烷基、-Si(C 1-6烷基) 3、-OSi(C 1-6烷基) 3、-C(＝S)N(C 1-6烷基) 2、C(＝S)NH(C 1-6烷基)、C(＝S)NH 2、-C(＝O)S(C 1-6烷基)、-C(＝S)SC 1-6烷基、-SC(＝S)SC 1-6烷基、-P(＝O) 2(C 1-6烷基)、-P(＝O)(C 1-6烷基) 2、-OP(＝O)(C 1-6烷基) 2、-OP(＝O)(OC 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 7碳环基、C 6-C 10芳基、C 3-C 7杂环基、C 5-C 10杂芳基；或者两个偕R gg取代基可结合形成＝O或＝S；其中，X -为反离子。
示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-OR aa、-N(R cc) 2、-CN、-C(＝O)R aa、-C(＝O)N(R cc) 2、-CO 2R aa、-SO 2R aa、-C(＝NR bb)R aa、-C(＝NR cc)OR aa、-C(＝NR cc)N(R cc) 2、-SO 2N(R cc) 2、-SO 2R cc、-SO 2OR cc、-SOR aa、 -C(＝S)N(R cc) 2、-C(＝O)SR cc、-C(＝S)SR cc、-P(＝O) 2R aa、-P(＝O)(R aa) 2、-P(＝O) 2N(R cc) 2、-P(＝O)(NR cc) 2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个R cc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R dd基团取代，且其中R aa、R bb、R cc和R dd如上所述。
其它定义
本文所用的“癌症”指由不恰当的高水平的细胞分裂、不恰当的低水平的细胞凋亡或两者引起或者导致的任何疾病。癌症示例包括但不限于白血病(如急性白血病、急性淋巴细胞白血病、急性髓细胞白血病、急性粒细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性粒单核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(霍奇金病、非霍奇金病)、华氏巨球蛋白血症、重链病和实体瘤。
本文所用的术语“治疗”涉及逆转、减轻、抑制该术语适用的障碍或病症的进展或者预防之，或者这类障碍或病症的一种或多种症状。本文所用的名词“治疗”涉及动词治疗的动作，后者是如刚才所定义的。
本文所用的术语“药学上可接受的”表示所述物质在可靠的医学判断范围内适用于与患者组织接触，不会产生不恰当的毒性、刺激作用、变态反应等，与合理的益处/风险比相称，就它们的预期应用而言是有效的，包括(可能的话)本发明化合物的两性离子形式。
术语“盐”表示本发明化合物的相对无毒的无机与有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间被原位制备，或者单独使经过纯化的化合物游离碱形式与适合的有机或无机酸反应，再分离所生成的盐。
药学上可接受的碱加成盐是与金属或胺生成的，例如碱金属与碱土金属氢氧化物或有机胺。用作阳离子的金属的实例有钠、钾、镁、钙等。适合的胺的实例有N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因。
盐可以是从无机酸制备的硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物，酸例如盐酸、硝酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等。代表性盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和羟乙磺酸盐等。盐也可以是从有机酸制备的，例如脂肪族一元与二元羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香族酸、脂肪族与芳香族磺酸等。代表性盐包括乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盆、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。药学上可接受的盐可以包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半 乳糖醛酸盐等(例如参见Berge S.M.et al.，"Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.，1977；66:1-19，引入此作为参考)。
给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。
“疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。
除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症的发展(“治疗性治疗”)，还包括在受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用(“预防性治疗”)。
通常，化合物的“有效量”是指足以引起目标生物反应的数量。正如本领域普通技术人员所理解的那样，本发明化合物的有效量可以根据下列因素而改变：例如，生物学目标、化合物的药代动力学、所治疗的疾病、给药模式以及受试者的年龄健康情况和症状。有效量包括治疗有效量和预防有效量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“治疗有效量”是在治疗疾病、障碍或病症的过程中足以提供治疗益处的量，或使与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状延迟或最小化的量。化合物的治疗有效量是指单独使用或与其它疗法联用时，治疗剂的量，它在治疗疾病、障碍或病症的过程中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以包括改善总体治疗、降低或避免疾病或病症的症状或病因、或增强其它治疗剂的治疗效果的量。
除非另作说明，否则，本文使用的化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症的量，或足以预防与疾病、障碍或病症有关的一或多种症状的量，或防止疾病、障碍或病症复发的量。化合物的预防有效量是指单独使用或与其它药剂联用时，治疗剂的量，它在预防疾病、障碍或病症的过程中提供预防益处。术语“预防有效量”可以包括改善总体预防的量，或增强其它预防药剂的预防效果的量。
“组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明化合物和其它治疗剂。例如，本发明化合物可以与其它治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与其它治疗剂一起在单一单位剂型中同时给药。
具体实施方案
本文中，“本发明化合物”指的是以下的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物。
化合物一般在这里描述使用标准的命名法。具有非对称中心的化合物，应该明白(除非另有说明)所有的光学异构体及其混合物均包含在内。此外，除非另有规定，本发明所包括的所有异构体化合物与碳碳双键可能以Z和E的形式出现。在不同的互变异构形式存在的化合物，一个所述化合物并不局限于任何特定的互变异构体，而是旨在涵盖所有的互变异构形式。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构 体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000020
其中：
Figure PCTCN2020113139-appb-000021
表示单键或双键；
A 1选自CR 5或N；
A 2选自CR 6或N；
A 3选自CR 7或N；
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 2选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
R 4选自H、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C 1-6亚烷基-、-C 2-6亚烯基-或-C 2-6亚炔基-；
并且其中，
R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
m代表0、1或2；
并且，
R 1-R 2和R 4-R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-NR bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c、-O-C(S)-NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：
-CN、-NO 2、羰基、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-R bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c或-O-C(S)-NR bR c；
R a、R b和R c任选进一步被一个或多个以下基团取代：
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
在一个实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000022
其中：
Figure PCTCN2020113139-appb-000023
表示单键或双键；
A 1选自CR 5或N；
A 2选自CR 6或N；
A 3选自CR 7或N；
R 1选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 2选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 3选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
R 4选自H、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C 1-6亚烷基-、-C 2-6亚烯基-或-C 2-6亚炔基-；
并且其中，
R 5选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
R a独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R b和R c独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
m代表0、1或2；
并且，
R 1-R 2和R 4-R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-NR bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c、-O-C(S)-NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 1-6烷基、C 1-6卤代烷 基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：
-CN、-NO 2、羰基、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-R bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c或-O-C(S)-NR bR c；
R a、R b和R c任选进一步被一个或多个以下基团取代：
C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
Figure PCTCN2020113139-appb-000024
在一个具体实施方案中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000025
表示单键；在另一个具体实施方案中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000026
表示双键。
A 1、A 2和A 3
在一个具体实施方案中，A 1为CR 5；在另一个具体实施方案中，A 1为CH；在另一个具体实施方案中，A 1为C(OMe)；在另一个具体实施方案中，A 1为CF；在另一个具体实施方案中，A 1为N。
在一个具体实施方案中，A 2为CR 6；在另一个具体实施方案中，A 2为CH；在另一个具体实施方案中，A 2为CF；在另一个具体实施方案中，A 2为CMe；在另一个具体实施方案中，A 2为N。
在一个具体实施方案中，A 3为CR 7；在另一个具体实施方案中，A 3为CH；在另一个具体实施方案中，A 3为CMe；在另一个具体实施方案中，A 3为CF；在另一个具体实施方案中，A 3为N。
R 1
在一个具体实施方案中，R 1为H；在另一个具体实施方案中，R 1为D；在另一个具体实施方案中，R 1为卤素；在另一个具体实施方案中，R 1为-CN；在另一个具体实施方案中，R 1为-OR a；在另一个具体实施方案中，R 1为-SR a；在另一个具体实施方案中，R 1为-NR bR c；在另一个具体实施方案中，R 1为-C(O)R a；在另一个具体实施方案中，R 1为-C(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R 1为-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R 1为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 1为Me；在另一个具体实施方案中，R 1为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 1为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R 1为3-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R 1为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R 1为5-10元杂芳基。
在R 1的上述具体实施方案中，所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代取代；在R 1的上述具体实施方案中，所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被硫代取代。
R 2
在一个具体实施方案中，R 2为H；在另一个具体实施方案中，R 2为D；在另一个具体实施方案中，R 2为卤素；在另一个具体实施方案中，R 2为-CN；在另一个具体实施方案中，R 2为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 2为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 2为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中， R 2为3-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R 2为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R 2为5-10元杂芳基。
在R 2的上述具体实施方案中，所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代取代；在R 2的上述具体实施方案中，所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被硫代取代。
R 3
在一个具体实施方案中，R 3为H；在另一个具体实施方案中，R 3为D；在另一个具体实施方案中，R 3为卤素；在另一个具体实施方案中，R 3为-CN；在另一个具体实施方案中，R 3为-NO 2；在另一个具体实施方案中，R 3为-OR a；在另一个具体实施方案中，R 3为-SR a；在另一个具体实施方案中，R 3为-NR bR c；在另一个具体实施方案中，R 3为-C(O)R a；在另一个具体实施方案中，R 3为-C(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R 3为-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R 3为-S(O) mR a；在另一个具体实施方案中，R 3为-S(O) mOR a；在另一个具体实施方案中，R 3为-S(O) mNR bR c；在另一个具体实施方案中，R 3为-O-C 1-6亚烷基-R 8；在另一个具体实施方案中，R 3为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 3为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 3为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R 3为3-11元杂环基；在另一个具体实施方案中，R 3为3-9元杂环基；在另一个具体实施方案中，R 3为4-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R 3为5-6元杂环基；在另一个具体实施方案中，R 3为哌嗪基或吗啉基；在另一个具体实施方案中，R 3为哌嗪基；在另一个具体实施方案中，R 3为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R 3为5-10元杂芳基。
在R 3的上述具体实施方案中，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代。在一个具体实施方案中，所述基团被1个R 8基团取代；在另一个具体实施方案中，所述基团被2个R 8基团取代；在另一个具体实施方案中，所述基团被3个R 8基团取代；在另一个具体实施方案中，所述基团被4个R 8基团取代；在另一个具体实施方案中，所述基团被5个R 8基团取代。
在更具体的实施方案中，R 3选自任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代的以下基团：
Figure PCTCN2020113139-appb-000027
其中*表示连接位置。
在更具体的实施方案中，R 3选自以下基团：
Figure PCTCN2020113139-appb-000028
Figure PCTCN2020113139-appb-000029
其中*表示连接位置；
在更具体的实施方案中，R 3选自以下基团：
Figure PCTCN2020113139-appb-000030
其中*表示连接位置。
R 4
在一个具体实施方案中，R 4为H；在另一个具体实施方案中，R 4为-C(O)R a；在另一个具体实施方案中，R 4为-C(O)OR a；在另一个具体实施方案中，R 4为-C(O)NR bR c；在另一个具体实施方案中，R 4为C 1-6烷基； 在另一个具体实施方案中，R 4为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 4为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R 4为3-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R 4为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R 4为5-10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，R 4为异丙基、异丁基或环戊基。
L
在一个具体实施方案中，L为化学键；在另一个具体实施方案中，L为-O-；在另一个具体实施方案中，L为-NH-；在另一个具体实施方案中，L为-C(O)-；在另一个具体实施方案中，L为-C(O)NH-；在另一个具体实施方案中，L为-NHC(O)-；在另一个具体实施方案中，L为-C 1-6亚烷基-；在另一个具体实施方案中，L为-C 2-6亚烯基-；在另一个具体实施方案中，L为-C 2-6亚炔基-。
R 5
在一个具体实施方案中，R 5为H；在一个具体实施方案中，R 5为D；在一个具体实施方案中，R 5为卤素；在一个具体实施方案中，R 5为-CN；在一个具体实施方案中，R 5为-OR a；在一个具体实施方案中，R 5为-SR a；在一个具体实施方案中，R 5为-NR bR c；在一个具体实施方案中，R 5为-C(O)R a；在一个具体实施方案中，R 5为-C(O)OR a；在一个具体实施方案中，R 5为-C(O)NR bR c；在一个具体实施方案中，R 5为-S(O) mR a；在一个具体实施方案中，R 5为-S(O) mOR a；在一个具体实施方案中，R 5为-S(O) mNR bR c；在另一个具体实施方案中，R 5为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 5为C 1-6卤代烷基。
R 6
在一个具体实施方案中，R 6为H；在一个具体实施方案中，R 6为D；在一个具体实施方案中，R 6为卤素；在一个具体实施方案中，R 6为-CN；在一个具体实施方案中，R 6为-OR a；在一个具体实施方案中，R 6为-SR a；在一个具体实施方案中，R 6为-NR bR c；在一个具体实施方案中，R 6为-C(O)R a；在一个具体实施方案中，R 6为-C(O)OR a；在一个具体实施方案中，R 6为-C(O)NR bR c；在一个具体实施方案中，R 6为-S(O) mR a；在一个具体实施方案中，R 6为-S(O) mOR a；在一个具体实施方案中，R 6为-S(O) mNR bR c；在另一个具体实施方案中，R 6为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 6为C 1-6卤代烷基。
R 7
在一个具体实施方案中，R 7为H；在一个具体实施方案中，R 7为D；在一个具体实施方案中，R 7为卤素；在一个具体实施方案中，R 7为F；在一个具体实施方案中，R 7为-CN；在一个具体实施方案中，R 7为-OR a；在一个具体实施方案中，R 7为-SR a；在一个具体实施方案中，R 7为-NR bR c；在一个具体实施方案中，R 7为-C(O)R a；在一个具体实施方案中，R 7为-C(O)OR a；在一个具体实施方案中，R 7为-C(O)NR bR c；在一个具体实施方案中，R 7为-S(O) mR a；在一个具体实施方案中，R 7为-S(O) mOR a；在一个具体实施方案中，R 7为-S(O) mNR bR c；在另一个具体实施方案中，R 7为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 7为C 1-6卤代烷基。
R 8
在一个具体实施方案中，R 8为H；在一个具体实施方案中，R 8为D；在另一个具体实施方案中，R 8为-NH 2；在另一个具体实施方案中，R 8为-NHC 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 8为-N(C 1-6烷基) 2；在另一个具体实施方案中，R 8为C 1-6烷基；在另一个具体实施方案中，R 8为C 1-6卤代烷基；在另一个具体实施方案中，R 8为-C 0-6亚烷基-OR a；在另一个具体实施方案中，R 8为C 3-7环烷基；在另一个具体实施方案中，R 8为3-7元杂环基；在另一个具体实施方案中，R 8为C 6-10芳基；在另一个具体实施方案中，R 8为5-10元杂芳基；在另一个具体实施方案中，同一个碳原子上的两个R 8一起形成氧代。在另一个具体实施方案中，同一个碳原子上的两个R 8一起形成硫代。
m
在一个具体实施方案中，m为0；在另一个具体实施方案中，m为1；在另一个具体实施方案中，m为2。
以上任一具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合，可以与其它具体实施方案中的任一技术方案或其任意组合进行组合。例如，A 1的任一技术方案或其任意组合，可以与A 2、A 3、R 1-R 8、R’、R a、R b、R c、L和m的任一技术方案或其任意组合进行组合。本发明旨在包括所有这些技术方案的组合，限于篇幅，不再一一列出。
在具体实施方案中，本发明提供了以下通式化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000031
Figure PCTCN2020113139-appb-000032
其中各基团定义如上文所述。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000033
表示双键。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，A 1为N。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，A 1为CR 5。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，A 2为CR 6。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，A 3为CH。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R 1选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R 1为H或D。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R 2选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R 2为H或D。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、 -S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
优选地，R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或4-7元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；
优选地，R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或5-6元杂环基，所述基团任选地被1或2个R 8基团取代；
优选地，R 3选自H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 4-6环烷基或5-6元杂环基，所述基团任选地被1个R 8基团取代；
优选地，R 3选自H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c，或任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代的以下基团：
Figure PCTCN2020113139-appb-000034
其中*表示连接位置；
优选地，R 3选自以下基团：
Figure PCTCN2020113139-appb-000035
Figure PCTCN2020113139-appb-000036
其中*表示连接位置；
优选地，R 3选自以下基团：
Figure PCTCN2020113139-appb-000037
其中*表示连接位置。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
优选地，R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
优选地，R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，L为化学键。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，其中R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
优选地，R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a 或-S(O) mNR bR c；优选地，其中R 5选自H或D；
优选地，R 5、R 6和R 7独立地选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，其中R 5选自H或D；
优选地，R 5、R 6和R 7独立地选自H、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R 5、R 6和R 7独立地选自H或D；
优选地，R 7为H。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
优选地，R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-C 0-6亚烷基-OR a；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
优选地，R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
优选地，R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000038
其中，各基团如上文所定义；
优选地，其为通式(I-1-1)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000039
其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000040
表示单键或双键；
A 2选自CR 6或N；
A 3选自CR 7；
L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-或-C 1-6亚烷基-；
R 3选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-11元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；优选地，R 3为至少含有一个N原子的5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取 代；优选地，R 3为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基，其任选地被1或2个R 8基团取代；
R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 6选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
优选地，其为通式(I-1-1)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000041
其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000042
表示单键或双键；
A 2选自CR 6或N；
A 3选自CR 7；
L选自化学键或CH 2；
R 3选自5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，所述5-6元杂环基为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基；
R 4选自iPr、iBu或环戊基；
R 6为H或Me；
R 7为H或Me；
R 8选自H、Me、Et、iPr、iBu、NEt 2、氧代或环丙基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-2)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000043
其中，各基团如上文所定义；
优选地，其为通式(I-2-1)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000044
其中，各基团如上文所定义；
优选地，其为通式(I-2-2)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000045
其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000046
表示单键或双键；
A 2选自CR 6或N；
L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-或-C 1-6亚烷基-；
R 3选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-11元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；优选地，R 3为至少含有一个N原子的5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，R 3为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基，其任选地被1或2个R 8基团取代；
R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 6选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
优选地，其为通式(I-2-2)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000047
其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000048
表示单键或双键；
A 2选自CR 6或N；
L选自化学键或CH 2；
R 3选自5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，所述5-6元杂环基为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基；
R 4选自iPr、iBu或环戊基；
R 6为H或Me；
R 8选自H、Me、Et、iPr、iBu、NEt 2、氧代或环丙基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-3)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000049
其中，各基团如上文所定义；
优选地，其为通式(I-3-1)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000050
其中，各基团如上文所定义；
优选地，其为通式(I-3-2)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000051
其中，
A 2选自CR 6或N；
L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-或-C 1-6亚烷基-；
R 3选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-11元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；优选地，R 3为至少含有一个N原子的5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，R 3为哌嗪基或哌啶基，其任选地被1或2个R 8基团取代；
R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 6选自H、卤素或-CN；
R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-C 0-6亚烷基-OR a；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
优选地，其为通式(I-3-2)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000052
其中，
A 2选自CR 6或N；
L选自化学键或CH 2；
R 3选自5-6元杂环基，所述基团任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，所述5-6元杂环基为哌嗪基或哌啶基；
R 4选自iPr、iBu或环戊基；
R 6为H；
R 8选自H、Me、Et、iPr、iBu、NEt 2或氧代。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-4)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000053
其中，各基团如上文所定义；
优选地，其为通式(I-4-1)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000054
其中，各基团如上文所定义；
优选地，其为通式(I-4-2)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000055
其中，
A 2选自CR 6或N；
L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-或-C 1-6亚烷基-；
R 3选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-11元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；优选地，R 3为至少含有一个N原子的5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，R 3为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基，其任选地被1或2个R 8基团取代；
R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 6选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
优选地，其为通式(I-4-3)化合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000056
其中，
R 3选自5-6元杂环基，所述基团任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，所述5-6元杂环基为哌嗪基或吗啉基；
R 8选自H或Et。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-5)或(I-5-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构 体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000057
其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000058
表示单键或双键；
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3为任选地被1、2或3个R 8基团取代的-NR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8或4-7元杂环基；
L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 5选自H、D、卤素、OR a、-NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
R 6选自H、D、卤素、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
R 7选自H、D、卤素、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a或-NR bR c；
R a独立地选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6卤代烷基；
m代表0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-5)或(I-5-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000059
表示单键或双键；
R 1选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
R 2选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
R 3为任选地被1或2个R 8基团取代的-NR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8或5-6元杂环基；
L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 5选自H、D、卤素或OR a；
R 6选自H、D或卤素；
R 7选自H、D或卤素；
R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a或-NR bR c；
R a独立地选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6卤代烷基；
m代表0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-5)或(I-5-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000060
表示单键或双键；
R 1选自H或D；
R 2选自H或D；
R 3选自-NR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、哌嗪基或吗啉基，所述基团任选地被1个R 8基团取代；
L选自化学键或-C(O)-；
R 4选自C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 5选自H、D、F或OMe；
R 6选自H、D或F；
R 7选自H、D或F；
R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a或-NR bR c；
R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6卤代烷基；
m代表0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-6)或(I-6-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000061
其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000062
表示单键或双键；
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3为任选地被1、2或3个R 8基团取代的-NR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8或4-7元杂环基；
L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 6选自H、D、卤素、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
R 7选自H、D、卤素、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R a独立地选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6卤代烷基；
m代表0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-6)或(I-6-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000063
表示单键或双键；
R 1选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
R 2选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
R 3为任选地被1或2个R 8基团取代的-O-C 1-6亚烷基-R 8或5-6元杂环基；
L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 6选自H、D或卤素；
R 7选自H、D或卤素；
R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-6)或(I-6-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其 中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000064
表示单键或双键；
R 1选自H或D；
R 2选自H或D；
R 3选自-O-C 1-6亚烷基-R 8、哌嗪基或吗啉基，所述基团任选地被1个R 8基团取代；
L选自化学键或-C(O)-；
R 4选自C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6选自H、D或F；
R 7选自H、D或F；
R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-7)或(I-7-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000065
其中，
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3为任选地被1、2或3个R 8基团取代的5-6元杂环基；
L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-7)或(I-7-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R 1选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
R 2选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
R 3为任选地被1或2个R 8基团取代的5-6元杂环基；
L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-7)或(I-7-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R 1选自H或D；
R 2选自H或D；
R 3为任选地被1个R 8基团取代的哌嗪基或吗啉基；
L选自化学键或-C(O)-；
R 4选自C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-8)或(I-8-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000066
其中，
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3为任选地被1、2或3个R 8基团取代的5-6元杂环基；
L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-8)或(I-8-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R 1选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
R 2选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
R 3为任选地被1或2个R 8基团取代的5-6元杂环基；
L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-8)或(I-8-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构 体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
R 1选自H或D；
R 2选自H或D；
R 3为任选地被1个R 8基团取代的哌嗪基或吗啉基；
L选自化学键或-C(O)-；
R 4选自C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-9)或(I-9-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000067
其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000068
表示单键或双键；
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 2选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
R 4选自H、D、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
m代表0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-9)或(I-9-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000069
表示单键或双键；
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或4-7元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；
R 4选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7 元杂环基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
m代表0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-9)或(I-9-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000070
表示单键或双键；
R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 3-7环烷基或4-7元杂环基，所述基团任选地被1或2个R 8基团取代；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
m代表0、1或2。
在更具体的实施方案中，本发明提供了通式(I-9)或(I-9-1)的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
Figure PCTCN2020113139-appb-000071
表示单键或双键；
R 1选自H或D；
R 2选自H或D；
R 3选自H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 4-6环烷基或5-6元杂环基，所述基团任选地被1个R 8基团取代；
R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
R 5选自H、D、卤素、-OR a、-SR a或-NR bR c；
R 6选自H、D、卤素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
R 7选自H、D、卤素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；
R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成5-6元杂环基；
R’独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者，R”、R”’与N原子一起形成5-6元杂环基；
m代表0、1或2。
本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，且因此可以存在多种立体异构体形式，例如，对映异构体和/或非对映异构体形式。例如，本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体)，或者可为立体异构体的混合物的形式，包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本领域技术人员将理解，有机化合物可以与溶剂形成复合物，其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时，复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可 包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成，例如，结晶形式，且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下，所述溶剂合物将能够分离，例如，当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此，化合物的水合物可用例如通式R·x H 2O代表，其中R是该化合物，和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型，包括，例如，单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数，例如，半水合物(R·0.5 H 2O))和多水合物(x为大于1的数，例如，二水合物(R·2 H 2O)和六水合物(R·6 H 2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(多晶型)。此外，本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此，本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物(同位素变体)，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如 3H和 14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即 3H和碳-14、即 14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。进而，被更重的同位素取代，例如氘、即 2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
此外，前药也包括在本发明的上下文内。本文所用的术语“前药”是指在体内通过例如在血液中水解转变成其具有医学效应的活性形式的化合物。药学上可接受的前药描述于T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series的Vol.14，Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，以及D.Fleisher、S.Ramon和H.Barbra“Improved oral drug delivery：solubility limitations overcome by the use of prodrugs”，Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130，每篇引入本文作为参考。
本发明还提供药物制剂，包含治疗有效量的式(I)化合物或其治疗学上可接受的盐和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。所有这些形式都属于本发明。
优选的本发明化合物包括但不限于下面列举的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
Figure PCTCN2020113139-appb-000072
Figure PCTCN2020113139-appb-000073
药物组合物、试剂盒和给药
在另一方面，本发明提供了药物组合物，其包含本发明化合物(还称为“活性组分”)和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含预防有效量的本发明化合 物。
用于本发明的药学上可接受的赋形剂是指不会破坏一起调配的化合物的药理学活性的无毒载剂、佐剂或媒剂。可以用于本发明组合物中的药学上可接受的载剂、佐剂或媒剂包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人类血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白)、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
本发明还包括试剂盒(例如，药物包装)。所提供的试剂盒可以包括本发明化合物、其它治疗剂，以及含有本发明化合物、其它治疗剂的第一和第二容器(例如，小瓶、安瓿瓶、瓶、注射器和/或可分散包装或其它合适的容器)。在一些实施方案中，提供的试剂盒还可以任选包括第三容器，其含有用于稀释或悬浮本发明化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。在一些实施方案中，提供在第一容器和第二容器中的本发明化合物和其它治疗剂组合形成一个单位剂型。
本发明提供的药物组合物可以通过许多途径给药，包括但不限于：口服给药、肠胃外给药、吸入给药、局部给药、直肠给药、鼻腔给药、口腔给药、阴道给药、通过植入剂给药或其它给药方式。例如，本文使用的肠胃外给药包括皮下给药、皮内给药、静脉内给药、肌肉内给药、关节内给药、动脉内给药、滑膜腔内给药、胸骨内给药、脑脊髓膜内给药、病灶内给药、和颅内的注射或输液技术。
通常，给予有效量的本文所提供的化合物。按照有关情况，包括所治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度，等等，可以由医生确定实际上给予的化合物的量。
实施例
提供以下实施例以便为本领域技术人员提供如何实施、制备和评估本文请求保护的方法和化合物的完整公开和说明，旨在仅仅示例本发明而非限制本发明的范围。
本发明化合物的制备方案例如反应式1所示。
反应式1
Figure PCTCN2020113139-appb-000074
通式I化合物可以按照以上一般反应式加以制备。首先，将醛(1)和羟胺反应所得的醛肟与NCS反应，得中间体(2)。(2)与1,3-环己二酮反应关异
Figure PCTCN2020113139-appb-000075
唑环，制得6,7-二氢苯并[d]异
Figure PCTCN2020113139-appb-000076
唑-4-(5H)-酮(3)。然后，将(3)与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应，得到中间体(4)。中间体(4)与O-甲基异脲硫酸盐反应关嘧啶环，得2-甲氧基-5,6-二氢异
Figure PCTCN2020113139-appb-000077
唑并[5,4-H]喹唑啉(5)。之后，(5)经二氧化锰的氧化芳构化及随后的氯代，制备得到氯代物(7)。将化合物(7)与胺(8)偶联，得到式(Ia)化合物，其中R 3’表示保护基(例如Boc)保护的R 3，其经脱保护得到式(I)化合物；或者当R 3上无需保护基时，R 3’即为R 3，式(Ia)化合物即为式(I)化合物。
反应式2
Figure PCTCN2020113139-appb-000078
中间体(5)经氯代后制备得到氯代物(9)。将化合物(9)与胺(8)偶联，得到式(Ia’)化合物，其中R 3’表示保护基(例如Boc)保护的R 3，其经脱保护得到式(I’)化合物；或者当R 3上无需保护基时，R 3’即为R 3，式(Ia’) 化合物即为式(I’)化合物。
实施例I-1
9-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)异
Figure PCTCN2020113139-appb-000079
唑并[5,4-H]喹唑啉-2-胺盐酸盐(I-1)
Figure PCTCN2020113139-appb-000080
1)：(Z)-N-羟基异丁酰亚胺氯(2a)
于冰水浴下，向异丁醛1a(20g，0.278mol)的水(300mL)溶液中滴加羟胺水溶液(25.4mL,50％)。滴毕，升至室温，反应12小时。以二氯甲烷(200mL)萃取反应液三次，合并有机层，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得粗品(20.4g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，并于冰水浴下，分四次加入N-氯代丁二酰亚胺(34.4g,0.258mmol)，升至室温，继续反应24小时。加入乙醚(600mL)稀释反应液，再分别以水(80mL)洗三次，饱和食盐水(80mL)洗一次，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩得淡黄色油状物即为标题化合物粗品2a(26g)。LC-MS(ESI)，C 4H 9ClNO[M+H] +:m/z＝122.0，124.1。该粗品可不经进一步纯化，直接用于下一步反应。
2)：3-异丙基-6,7-二氢苯并[d]异
Figure PCTCN2020113139-appb-000081
唑-4-(5H)-酮(3a)
在冰浴中，向上步骤粗品2a(26g)和1,3-环己二酮(36g,0.322mol)的无水乙醇(300mL)溶液滴加乙醇钠(109.6g，20％乙醇溶液)。滴毕，升至室温，继续反应直至薄层层析监测显示原料反应完全。缓慢滴加氯化氢(1M水溶液)，调节反应液PH≈8。减压浓缩，所得粗品经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20:1至10:1)得淡黄色固体即为标题化合物3a(15.9g，89.0mmol，三步收率32％)。 1H NMR(600MHz，氯仿-d，ppm)δ3.35(hept,J＝6.9Hz,1H),2.96(t,J＝6.3Hz,2H),2.51(dd,J＝7.2,5.7Hz,2H),2.20(p,J＝6.4Hz,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H)。
3)：(Z)-5-((二甲基氨基)亚甲基)-3-异丙基-6,7-二氢苯并[d]异
Figure PCTCN2020113139-appb-000082
唑-4-(5H)-酮(4a)
将3a(14.0g,78.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(51.9mL,0.391mol)的N,N-二甲基甲酰胺(104mL)溶液在100℃下搅拌反应12小时。待反应液冷却至室温后，减压浓缩所得褐色油状物即为标题化合物4a(17.3g)，此粗品可不经进一步纯化直接用于下一步反应。LC-MS(ESI)，C 13H 19N 2O 2[M+H] +:m/z＝235.2。
4)：9-异丙基-2-甲氧基-5,6-二氢异
Figure PCTCN2020113139-appb-000083
唑并[5,4-H]喹唑啉(5a)
将上步骤粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入O-甲基异脲硫酸盐(38.5g,156.4mmol)和无水乙酸钾(15.3g,156.4mmol)，然后加热至90℃，搅拌12小时。待反应液冷却至室温后，加入约200mL水稀释，并用乙酸乙酯(400mL)萃取三次。合并后的有机相依次用水(80mL)洗三次，饱和食盐水(80mL)洗一次，再经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩后经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)，所得淡黄色固体即为标题化合物5a(8.2g,33.6mmol,两步收率43％)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d,ppm)δ8.26(s,1H),4.01(s,3H),3.65(p,J＝6.7Hz,1H),3.06(d,J＝1.2Hz,4H),1.44(d,J＝6.9Hz,6H)。
5)：9-异丙基-2-甲氧基异
Figure PCTCN2020113139-appb-000084
唑并[5,4-H]喹唑啉(6a)
将二氧化锰(26.6g,306mmol)加入5a(7.5g,30.6mmol)的苯(400mL)溶液中，升温至60℃，搅拌反应24小时。反应液经硅藻土饼抽滤，乙酸乙酯(300mL)洗涤，减压浓缩。所得残液经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4:1)，得淡黄色固体即为标题化合物6a(5.3g,21.7mmol,71％)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d,ppm)δ9.25(s,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,1H),4.19(s,3H),3.96(dq,J＝14.6,7.2Hz,1H),1.62(d,J＝6.9Hz,6H)。
6)：2-氯-9-异丙基异
Figure PCTCN2020113139-appb-000085
唑并[5,4-H]喹唑啉(7a)
于冰水浴下，向6a(5.0g,20.6mmol)的DMF(120mL)溶液中缓慢滴加三氯氧磷(11.5mL,123.6mmol)。滴毕，反应升至100℃反应1小时。再次将反应移至冰浴，以乙酸乙酯(600mL)稀释，并在剧烈搅拌下缓慢滴加氢氧化钠水溶液(1M)调pH至8左右，分出有机相，依次以水(80mL)洗三次，饱和食盐水(80mL)洗一次，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩，所得残液经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得淡黄色固体即为标题化合物7a(2.7g,10.9mmol,53％)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d,ppm)δ9.33(s,1H),8.03(d,J＝9.9Hz,1H),7.86(d,J＝9.9Hz,1H),4.00(p,J＝7.7,7.3Hz,1H),1.61(d,J＝7.8Hz,6H)。
7)：4-(6-((9-异丙基异
Figure PCTCN2020113139-appb-000086
唑并[5,4-H]喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(I-1a)
向4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯8a(168.6mg,0.606mmol)的甲苯(0.8mL)溶液中，缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(0.606mL,1M的THF溶液,LiHMDS)。在室温下搅拌反应30分钟后，加入7a(50mg,0.202mmol)，继续搅拌反应4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，并以二氯甲烷(8mL)萃取3次，合并有机相，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得残液经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50:1)，得淡黄色固体即为标题化合物I-1a(71.0mg,0.145mmol,72％)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d,ppm)δ9.13(s,1H),8.50(d,J＝9.0Hz,1H),8.16–7.93(m,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),4.07(p,J＝6.9Hz,1H),3.64(t,J＝5.1Hz,2H),3.14(t,J＝5.0Hz,2H),1.63(d,J＝6.9Hz,6H),1.56(s,9H)。
8)：9-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)异
Figure PCTCN2020113139-appb-000087
唑并[5,4-H]喹唑啉-2-胺(I-1)
将I-1a(14.7mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N,0.16mL)，室 温搅拌2小时后，抽滤，所得滤渣经油泵真空干燥至恒重，所得黄色粉末即为标题化合物I-1(盐酸盐,11.9mg,93％)。 1H NMR(400MHz,甲醇-d,ppm)δ9.17(s,1H),8.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(m,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),3.97(p,J＝6.9Hz,1H),3.61(t,J＝5.0Hz,2H),3.11(t,J＝5.0Hz,2H),1.59(d,J＝7.0Hz,6H)；LC-MS(ESI)，C 21H 24N 7O[M+H] +:m/z＝390.1。
表1实施例I-2至I-17
Figure PCTCN2020113139-appb-000088
Figure PCTCN2020113139-appb-000089
Figure PCTCN2020113139-appb-000090
Figure PCTCN2020113139-appb-000091
参考实施例I-1中I-1的合成方法，由7a(50mg,202.0μmmol)制备得到化合物I-2(盐酸盐,60.3mg,137.4μmmol,68％)，I-3(盐酸盐,45.2mg,103.0μmmol,51％)，I-14(盐酸盐,67.7mg,159.6μmmol,79％)，I-15(盐酸盐,47.3mg,111.1μmmol,55％)，I-16(盐酸盐,16.9mg,38.4μmmol,19％)。
参考实施例I-1中I-1a的合成方法，由7a(50mg,202.0μmmol)制备得到化合物I-4(38.1mg,94.5μmmol,46.8％)，I-5(68.7mg,164.7μmmol,81.6％)，I-6(56.4mg,130.8μmmol,64.8％)，I-7(38.5mg,89.3μmmol,44.2％)，I-8(45.4mg,116.4μmmol,57.6％)，I-9(50.4mg,116.9μmmol,57.9％)，I-10(30.0mg,69.9μmmol,34.6％)，I-11(50.2mg,112.8μmmol,55.8％)，I-12(57.3mg,132.9μmmol,65.8％)，I-13(17.4mg,40.4μmmol,20.0％)，I-17(15.1mg,34.5μmmol,17.1％)。
中间体2-氯-9-异丁基-异
Figure PCTCN2020113139-appb-000092
唑并[5,4-H]喹唑啉(7b)的制备
Figure PCTCN2020113139-appb-000093
参考实施例I-1中7a的合成方法，由异戊醛1b(10g,116.1mmol)经7步反应制备得到7b(1.9g,7.28mmol,七步总收率6.3％)。
3b LC-MS(ESI)，C 11H 16NO 2[M+H] +:m/z＝194.1。
4b LC-MS(ESI)，C 14H 21N 2O 2[M+H] +:m/z＝249.2。
5b  1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J＝1.1Hz,1H),3.98(d,J＝1.2Hz,3H),3.05(d,J＝1.0Hz,4H),2.91(d,J＝1.3Hz,2H),2.26(ddd,J＝14.3,7.2,6.0Hz,1H),0.97(dd,J＝6.6,1.2Hz,6H)。
6b  1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.24(s,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.63(d,J＝8.9Hz,1H),4.19(s,3H),3.26(d,J＝7.2Hz,2H),2.54(dp,J＝13.7,6.8Hz,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,6H)。
7b  1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.32(s,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),3.26(d,J＝7.0Hz,2H),2.45(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.09(d,J＝6.7Hz,6H)。
表2实施例I-18至I-21
Figure PCTCN2020113139-appb-000094
Figure PCTCN2020113139-appb-000095
参考实施例I-1中I-1的合成方法，由7b(50mg,192.0μmmol)制备得到化合物I-18(盐酸盐,65.8mg,149.8μmmol,78％)。
参考实施例I-1中I-1a的合成方法，由7b(50mg,192.0μmmol)制备得到化合物I-19(51.1mg,122.4μmmol,63.8％)，I-20(68.4mg,158.7μmmol,82.7％)，I-21(53.3mg,131.9μmmol,68.7％)。
中间体2-氯-9-环戊基异
Figure PCTCN2020113139-appb-000096
唑并[5,4-H]喹唑啉(7c)的制备
Figure PCTCN2020113139-appb-000097
参考实施例I-1中7a的合成方法，由环戊甲醛1c(5g,51.0mmol)经7步反应制备得到7c(0.82g,3.0mmol,七步总收率5.9％)。
3c  1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.01(t,J＝6.3Hz,2H),2.53(dd,J＝7.2,5.7Hz,2H),2.46(dq,J＝13.3,6.6Hz,2H),2.38(dq,J＝13.3,6.6Hz,2H),2.22(p,J＝6.7Hz,1H),2.09(td,J＝13.8,6.8Hz,2H),1.95(d,J＝8.1Hz,4H)。
4c LC-MS(ESI)，C 15H 21N 2O 2[M+H] +:m/z＝261.3。
5c  1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(s,1H),3.98(s,3H),3.05(d,J＝12Hz,4H),3.26(d,J＝7.2Hz,2H),2.40(dq,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.32(m,1H),2.12(td,J＝13.2,6.4Hz,2H),1.91(d,J＝8.0Hz,4H)。
6c  1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.24(s,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.9Hz,1H),4.21(s,3H),3.93(p,J＝6.4Hz,1H),2.48(dq,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.21(td,J＝13.2,6.4Hz,2H),2.01(d,J＝7.2Hz,4H)。
7c  1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.33(s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.01(m, 1H),2.50(dq,J＝13.0,6.0Hz,2H),2.25(td,J＝13.0,6.0Hz,2H),2.08(d,J＝7.2Hz,4H)。
表3实施例I-22至I-23
Figure PCTCN2020113139-appb-000098
参考实施例I-1中I-1的合成方法，由7c(50mg,192.0μmmol)制备得到化合物I-22(盐酸盐,65.8mg,149.8μmmol,78％)。
参考实施例I-1中I-1a的合成方法，由7c(50mg,192.0μmmol)制备得到化合物I-23(51.1mg,122.4μmmol,63.8％)。
实施例I-24
9-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢异
Figure PCTCN2020113139-appb-000099
唑并[5,4-h]喹唑啉-2-胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2020113139-appb-000100
1)：2-氯-9-异丙基-5,6-二氢异
Figure PCTCN2020113139-appb-000101
唑并[5,4-H]喹唑啉(7d)
于冰水浴下，向5a(600mg,2.45mmol)的DMF(15mL)溶液中缓慢滴加三氯氧磷(2.28mL,24.5mmol)。滴毕，反应升至100℃反应3小时。再次将反应移至冰浴，以乙酸乙酯(100mL)稀释，并在剧烈搅拌下缓慢滴加氢氧化钠水溶液(1M)调PH至8左右，分出有机相，依次以水(20mL)洗三次，饱和食盐水(30mL)洗一次，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩，所得残液经闪式硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得淡黄色固体即为标题化合物7d(294.0mg,1.18mmol,48％)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d,ppm)δ8.34(s,1H),3.63(p,J＝6.9Hz,1H),3.12(s,4H),1.43(d,J＝6.9Hz,6H)。
2)：4-(6-(((9-异丙基-5,6-二氢异
Figure PCTCN2020113139-appb-000102
唑并[5,4-H]喹唑啉-2-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯(I-24a)
向4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯8a(84.9mg,0.305mmol)的甲苯(0.8mL)溶液中，缓慢滴加双三甲基硅基胺基锂(0.305mL,1M的THF溶液,LiHMDS)。在室温下搅拌反应30分钟后，加入7d(50.5mg,0.203mmol)，继续搅拌反应4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭反应，并以二氯甲烷(8mL)萃取3次，合并有机相，干燥(无水硫酸钠)，抽滤，浓缩。所得残液经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50:1)，得淡黄色固体即为标题化合物I-24a(65.8mg,0.134mmol,66.6％)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d,ppm)δ8.22(s,1H),7.93(s,1H),7.32(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),7.26(s,1H),3.65(m,1H),3.60(t,J＝5.1Hz,4H),3.09(t,J＝5.1Hz,4H),3.03(s,2H),1.49(s,9H),1.43(d,J＝6.9Hz,6H)。
3)：9-异丙基-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-5,6-二氢异
Figure PCTCN2020113139-appb-000103
唑并[5,4-H]喹唑啉-2-胺(I-24)
将I-24a(65.8mg,0.134mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4N,0.67mL)，室温搅拌2小时后，抽滤，所得滤渣经油泵真空干燥至恒重，所得黄色粉末即为标题化合物I-24(盐酸盐,53.2mg,93％)。 1H NMR(400MHz,甲醇-d,ppm)δ8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.29(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),7.18(s,1H),3.68(p,J＝7.0Hz,1H),3.57(t,J＝5.1Hz,4H),3.05(t,J＝5.1Hz,4H),2.99(s,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,6H)。
表4实施例I-25至I-26
Figure PCTCN2020113139-appb-000104
参考实施例I-24中I-24a的合成方法，由7d(50mg,200.8μmol)制备得到化合物I-25(60.3mg,143.8μmmol,71.6％)，I-26(45.2mg,115.2μmmol,57.4％)。
实施例I-27
9-异丙基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异
Figure PCTCN2020113139-appb-000105
唑并[5,4-H]喹唑啉-2-胺(I-27)的制备
Figure PCTCN2020113139-appb-000106
1)：4-(4-((9-异丙基异
Figure PCTCN2020113139-appb-000107
唑并[5,4-H]喹唑啉-2-基)氨基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(I-27a)
于室温下，向7a(40mg,0.162mmol)和8b(89.8mg,0.324mmol)的1,4-二氧六环(1.5mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(29.7mg,20mol％)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(23.4mg,40.5μmol)。加毕，置换氩气两次，升温至100℃封管反应4小时。待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)和半饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)稀释，分出有机层，水层以乙酸乙酯(5mL)萃取3次，合并有机层，饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。所得残液经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80:1至20:1)得淡黄色固体即为标题化合物I-27a(29.8mg,61.0μmol,37.7％)。 1H NMR(400MHz,氯仿-d,ppm)δ9.04(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.71–7.65(m,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.06–6.95(m,2H),4.03(p,J＝6.9Hz, 1H),3.63(t,J＝5.1Hz,4H),3.13(t,J＝5.2Hz,4H),1.57(d,J＝7.0Hz,6H),1.49(s,9H)。
2)：9-异丙基-N-(4-(哌嗪-1-基)苯基)异
Figure PCTCN2020113139-appb-000108
唑并[5,4-H]喹唑啉-2-胺(I-27)
将I-27a(20.0mg,0.041mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,0.15mL)，室温搅拌2小时后，抽滤，所得滤渣经油泵真空干燥至恒重，所得黄色粉末即为标题化合物I-27(盐酸盐，22.0mg)。LC-MS(ESI)，C 22H 25N 6O[M+H] +:m/z＝389.1。
表5实施例I-28至I-37
Figure PCTCN2020113139-appb-000109
Figure PCTCN2020113139-appb-000110
Figure PCTCN2020113139-appb-000111
参考实施例I-27中I-27的合成方法，由7a(30mg,0.121mmol)制备得到化合物I-33(盐酸盐,11.2mg,25.4μmmol,21％)。
参考实施例I-27中I-27a的合成方法，由7a(30mg,0.121mmol)制备得到化合物I-28(18.0mg,39.9μmmol,33％),I-29(15.4mg,36.3μmmol,30％),I-30(15.7mg,32.7μmmol,27％),I-31(6.2mg,13.3μmmol,11％)，I-32(7.5mg,16.9μmmol,14％),I-34(22.6mg,49.6μmmol,41％),I-35(23.3mg,49.6μmmol,36％),I-36(15.6mg,35.1μmmol,29％),I-37(43.8mg,113.8μmmol,56.3％)。
表6实施例I-38至实施例I-39
Figure PCTCN2020113139-appb-000112
Figure PCTCN2020113139-appb-000113
参考实施例I-24中I-24的合成方法，由7d(30mg,0.120mmol)制备得到化合物I-38(盐酸盐,12.3mg,27.8μmmol,23％)。
参考实施例I-24中I-24a的合成方法，由7d(30mg,0.120mmol)制备得到化合物I-39(18.0mg,37.5μmmol,31％)。
实施例I-40
3-((9-异丙基异
Figure PCTCN2020113139-appb-000114
唑并[5,4-h]喹唑啉-2-基)氨基)苯磺酰胺(I-40)的制备
Figure PCTCN2020113139-appb-000115
将7a(30mg,0.121mmol)与8c(41.6mg,0.242mmol)的1,4-二氧六环(1.5mL)溶液置换氩气两次，加入三氟乙酸(13.5μL,0.182mmol)。升温至100℃封管反应8小时。待反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(5mL)和半饱和碳酸氢钠水溶液(8mL)稀释，分出有机层，水层以乙酸乙酯(5mL)萃取3次，合并有机层，饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。所得残液经闪式硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝80:1至10:1)得淡黄色固体即为标题化合物3-((9-异丙基异
Figure PCTCN2020113139-appb-000116
唑并[5,4-h]喹唑啉-2-基)氨基)苯磺酰胺I-40(29.6mg,77.4μmol,32％)。 1H NMR(400MHz,二甲亚砜-d,ppm)δ10.42(s,1H),9.40(s,1H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(dt,J＝7.8,1.4Hz, 1H),4.07(p,J＝6.9Hz,1H),1.47(d,J＝6.8Hz,6H)。
表7实施例I-41至I-44
Figure PCTCN2020113139-appb-000117
参考实施例I-40中I-40的合成方法，由7a(40mg,0.162mmol)制备得到化合物I-41(39.6mg,77.8μmmol, 48％),I-42(19.5mg,47.0μmmol,29％),I-43(21.6mg,50.2μmmol,31％),I-44(27.9mg,71.3μmmol,44％)。
生物学实施例
激酶活性测试
利用Caliper Mobility Shift Assay方法检测化合物对激酶CDK4/细胞周期蛋白D3的抑制效果。化合物测试终浓度为1μM起始、3倍稀释的10个浓度。384孔反应板中分别加入5μL的5倍终浓度化合物和10μL终浓度为10nM的CDK4/细胞周期蛋白D3激酶溶液，室温预孵育10分钟(阴性对照孔含10μL激酶缓冲液和5μL 5％DMSO；阳性对照孔含10μL的激酶溶液和5μL 5％DMSO)。加入10μL终浓度为250μM的ATP和相应的底物肽混合溶液起始反应，室温反应150分钟。加入30μl含EDTA的终止检测液停止激酶反应。用Caliper EZ Reader读取转化率。抑制率％＝(阳性对照转化率均值％-样品转化率％)/(阳性对照转化率均值％-阴性对照转化率均值％)。其中：阴性对照孔代表没有酶活孔的转化率读数；阳性对照孔代表没有化合物抑制孔的转化率读数。以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism5的log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。计算公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
以类似方法测试本发明化合物对CDK6/细胞周期蛋白D3和CDK2/细胞周期蛋白A2的IC50值。
本发明中的最具代表性化合物的酶抑制活性的结果如下表所示。
Figure PCTCN2020113139-appb-000118
Figure PCTCN2020113139-appb-000119
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (42)

  1. 通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100001
    其中：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100002
    表示单键或双键；
    A 1选自CR 5或N；
    A 2选自CR 6或N；
    A 3选自CR 7或N；
    R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
    R 2选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
    R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
    R 4选自H、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C 1-6亚烷基-、-C 2-6亚烯基-或-C 2-6亚炔基-；
    并且其中，
    R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷 基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
    m代表0、1或2；
    并且，
    R 1-R 2和R 4-R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-NR bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c、-O-C(S)-NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：
    -CN、-NO 2、羰基、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-R bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c或-O-C(S)-NR bR c；
    R a、R b和R c任选进一步被一个或多个以下基团取代：
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
  2. 通式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100003
    其中：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100004
    表示单键或双键；
    A 1选自CR 5或N；
    A 2选自CR 6或N；
    A 3选自CR 7或N；
    R 1选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
    R 2选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
    R 3选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
    R 4选自H、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C 1-6亚烷基-、-C 2-6亚烯基-或-C 2-6亚炔基-；
    并且其中，
    R 5选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    R a独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R b和R c独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    m代表0、1或2；
    并且，
    R 1-R 2和R 4-R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、 -N(R b)-S(O) m-NR bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c、-O-C(S)-NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个以下基团取代：
    -CN、-NO 2、羰基、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(S)R a、-C(O)OR a、-C(S)OR a、-C(O)-NR bR c、-C(S)-NR bR c、-O-C(O)R a、-O-C(S)R a、-N(R b)-C(O)-R a、-N(R b)-C(S)-R a、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-N(R b)-S(O) m-R a、-N(R b)-S(O) m-R bR c、-N(R b)-C(O)OR a、-N(R b)-C(S)OR a、-O-C 1-6亚烷基-OR a、-C(O)-C 1-6亚烷基-NR bR c、-N(R b)-C(O)-NR bR c、-N(R b)-C(S)-NR bR c、-O-C(O)-NR bR c或-O-C(S)-NR bR c；
    R a、R b和R c任选进一步被一个或多个以下基团取代：
    C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基。
  3. 根据权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100005
    表示双键。
  4. 根据权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，A 1为N。
  5. 根据权利要求1-3中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，A 1为CR 5。
  6. 根据权利要求1-5中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，A 2为CR 6。
  7. 根据权利要求1-6中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，A 3为CH。
  8. 根据权利要求1-7中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R 1选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R 1为H或D。
  9. 根据权利要求1-8中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，R 2选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R 2为H或D。
  10. 根据权利要求1-9中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
    优选地，R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或4-7元杂 环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；
    优选地，R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或5-6元杂环基，所述基团任选地被1或2个R 8基团取代；
    优选地，R 3选自H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 4-6环烷基或5-6元杂环基，所述基团任选地被1个R 8基团取代；
    优选地，R 3选自H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c，或任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代的以下基团：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100006
    其中*表示连接位置；
    优选地，R 3选自以下基团：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100007
    其中*表示连接位置；
    优选地，R 3选自以下基团：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100008
    其中*表示连接位置。
  11. 根据权利要求1-10中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    优选地，R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    优选地，R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基。
  12. 根据权利要求1-11中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，L为化学键。
  13. 根据权利要求1-12中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，其中R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    优选地，R 5、R 6和R 7独立地选自H、D、卤素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；优选地，其中R 5选自H或D；
    优选地，R 5、R 6和R 7独立地选自H、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，其中R 5选自H或D；
    优选地，R 5、R 6和R 7独立地选自H、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；优选地，R 5、R 6和R 7独立地选自H或D；
    优选地，R 7为H。
  14. 根据权利要求1-13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外 消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    优选地，R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-C 0-6亚烷基-OR a；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    优选地，R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    优选地，R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  15. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100009
    其中，各基团如权利要求1-14所定义；
    优选地，其为通式(I-1-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100010
    其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100011
    表示单键或双键；
    A 2选自CR 6或N；
    A 3选自CR 7；
    L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-或-C 1-6亚烷基-；
    R 3选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-11元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；优选地，R 3为至少含有一个N原子的5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，R 3为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基，其任选地被1或2个R 8基团取代；
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 6选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    优选地，其为通式(I-1-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100012
    其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100013
    表示单键或双键；
    A 2选自CR 6或N；
    A 3选自CR 7；
    L选自化学键或CH 2；
    R 3选自5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，所述5-6元杂环基为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基；
    R 4选自iPr、iBu或环戊基；
    R 6为H或Me；
    R 7为H或Me；
    R 8选自H、Me、Et、iPr、iBu、NEt 2、氧代或环丙基。
  16. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-2)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100014
    其中，各基团如权利要求1-14所定义；
    优选地，其为通式(I-2-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100015
    其中，各基团如权利要求1-14所定义；
    优选地，其为通式(I-2-2)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100016
    其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100017
    表示单键或双键；
    A 2选自CR 6或N；
    L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-或-C 1-6亚烷基-；
    R 3选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-11元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；优选地，R 3为至少含有一个N原子的5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，R 3为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基，其任选地被1或2个R 8基团取代；
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 6选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    优选地，其为通式(I-2-2)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100018
    其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100019
    表示单键或双键；
    A 2选自CR 6或N；
    L选自化学键或CH 2；
    R 3选自5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，所述5-6元杂环基为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基；
    R 4选自iPr、iBu或环戊基；
    R 6为H或Me；
    R 8选自H、Me、Et、iPr、iBu、NEt 2、氧代或环丙基。
  17. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-3)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100020
    其中，各基团如权利要求1-14所定义；
    优选地，其为通式(I-3-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100021
    其中，各基团如权利要求1-14所定义；
    优选地，其为通式(I-3-2)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100022
    其中，
    A 2选自CR 6或N；
    L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-或-C 1-6亚烷基-；
    R 3选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-11元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；优选地，R 3为至少含有一个N原子的5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，R 3为哌嗪基或哌啶基，其任选地被1或2个R 8基团取代；
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 6选自H、卤素或-CN；
    R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基或-C 0-6亚烷基-OR a；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    优选地，其为通式(I-3-2)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100023
    其中，
    A 2选自CR 6或N；
    L选自化学键或CH 2；
    R 3选自5-6元杂环基，所述基团任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，所述5-6元杂环基为哌嗪基或哌啶基；
    R 4选自iPr、iBu或环戊基；
    R 6为H；
    R 8选自H、Me、Et、iPr、iBu、NEt 2或氧代。
  18. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-4)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100024
    其中，各基团如权利要求1-14所定义；
    优选地，其为通式(I-4-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100025
    其中，各基团如权利要求1-14所定义；
    优选地，其为通式(I-4-2)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100026
    其中，
    A 2选自CR 6或N；
    L选自化学键、-O-、-NH-、-C(O)-或-C 1-6亚烷基-；
    R 3选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-11元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；优选地，R 3为至少含有一个N原子的5-6元杂环基，其任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，R 3为哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基，其任选地被1或2个R 8基团取代；
    R 4选自H、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 6选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    优选地，其为通式(I-4-3)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100027
    其中，
    R 3选自5-6元杂环基，所述基团任选地被1或2个R 8基团取代；优选地，所述5-6元杂环基为哌嗪基或吗啉基；
    R 8选自H或Et。
  19. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-5)或(I-5-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100028
    其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100029
    表示单键或双键；
    R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3为任选地被1、2或3个R 8基团取代的-NR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8或4-7元杂环基；
    L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 5选自H、D、卤素、OR a、-NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
    R 6选自H、D、卤素、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
    R 7选自H、D、卤素、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
    R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a或-NR bR c；
    R a独立地选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6卤代烷基；
    m代表0、1或2。
  20. 根据权利要求19的通式(I-5)或(I-5-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100030
    表示单键或双键；
    R 1选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
    R 2选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
    R 3为任选地被1或2个R 8基团取代的-NR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8或5-6元杂环基；
    L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 5选自H、D、卤素或OR a；
    R 6选自H、D或卤素；
    R 7选自H、D或卤素；
    R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a或-NR bR c；
    R a独立地选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚 烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6卤代烷基；
    m代表0、1或2。
  21. 根据权利要求19的通式(I-5)或(I-5-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100031
    表示单键或双键；
    R 1选自H或D；
    R 2选自H或D；
    R 3选自-NR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、哌嗪基或吗啉基，所述基团任选地被1个R 8基团取代；
    L选自化学键或-C(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 5选自H、D、F或OMe；
    R 6选自H、D或F；
    R 7选自H、D或F；
    R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8任选地被1、2或3个R基团取代，其中R独立地选自H、-OH、卤素、-NO 2、羰基、-CN、-OR a、-SR a或-NR bR c；
    R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6卤代烷基；
    m代表0、1或2。
  22. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-6)或(I-6-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100032
    其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100033
    表示单键或双键；
    R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3为任选地被1、2或3个R 8基团取代的-NR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8或4-7元杂环基；
    L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 6选自H、D、卤素、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
    R 7选自H、D、卤素、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
    R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R a独立地选自H、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 1-6卤代烷基；
    m代表0、1或2。
  23. 根据权利要求22的通式(I-6)或(I-6-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100034
    表示单键或双键；
    R 1选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
    R 2选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
    R 3为任选地被1或2个R 8基团取代的-O-C 1-6亚烷基-R 8或5-6元杂环基；
    L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 6选自H、D或卤素；
    R 7选自H、D或卤素；
    R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  24. 根据权利要求22的通式(I-6)或(I-6-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100035
    表示单键或双键；
    R 1选自H或D；
    R 2选自H或D；
    R 3选自-O-C 1-6亚烷基-R 8、哌嗪基或吗啉基，所述基团任选地被1个R 8基团取代；
    L选自化学键或-C(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6选自H、D或F；
    R 7选自H、D或F；
    R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  25. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外 消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-7)或(I-7-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100036
    其中，
    R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3为任选地被1、2或3个R 8基团取代的5-6元杂环基；
    L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  26. 根据权利要求25的通式(I-7)或(I-7-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 1选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
    R 2选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
    R 3为任选地被1或2个R 8基团取代的5-6元杂环基；
    L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  27. 根据权利要求25的通式(I-7)或(I-7-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 1选自H或D；
    R 2选自H或D；
    R 3为任选地被1个R 8基团取代的哌嗪基或吗啉基；
    L选自化学键或-C(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  28. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-8)或(I-8-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100037
    其中，
    R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3为任选地被1、2或3个R 8基团取代的5-6元杂环基；
    L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 8独立地选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  29. 根据权利要求28的通式(I-8)或(I-8-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 1选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
    R 2选自H、D、卤素、-CN或-OR a；
    R 3为任选地被1或2个R 8基团取代的5-6元杂环基；
    L选自化学键、-C(O)-、-C(O)NH-或-NHC(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 8独立地选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R a独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  30. 根据权利要求28的通式(I-8)或(I-8-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    R 1选自H或D；
    R 2选自H或D；
    R 3为任选地被1个R 8基团取代的哌嗪基或吗啉基；
    L选自化学键或-C(O)-；
    R 4选自C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基。
  31. 根据权利要求1-14中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其为通式(I-9)或(I-9-1)化合物：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100038
    其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100039
    表示单键或双键；
    R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
    R 2选自H、D、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；其中所述C 3-7环烷基或3-7元杂环基任选被氧代或硫代取代；
    R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、-O-C 1-6亚烷基-R 8、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-11元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基，所述基团任选地被1、2、3、4或5个R 8基团取代；
    R 4选自H、D、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-OR a、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-CN、-C 0-6亚烷基-NO 2、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基、-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基、-C 0-6亚烷基-C 6-10芳基或-C 0-6亚烷基-5-10元杂芳基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳 基或5-10元杂芳基；
    R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
    m代表0、1或2。
  32. 根据权利要求31的通式(I-9)或(I-9-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100040
    表示单键或双键；
    R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或4-7元杂环基，所述基团任选地被1、2或3个R 8基团取代；
    R 4选自H、D、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、D、-NH 2、-NHC 1-6烷基、-N(C 1-6烷基) 2、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者同一个原子上的两个R 8一起形成氧代或硫代；
    R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
    m代表0、1或2。
  33. 根据权利要求31的通式(I-9)或(I-9-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、 外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100041
    表示单键或双键；
    R 1选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 2选自H、D、卤素、-CN、-OR a、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 3选自H、D、卤素、-CN、-NO 2、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 3-7环烷基或4-7元杂环基，所述基团任选地被1或2个R 8基团取代；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 5选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 6选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 7选自H、D、卤素、-CN、-OR a、-SR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-SR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-C(O)OR’、-C 0-6亚烷基-C(O)NR”R”’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mOR’、-C 0-6亚烷基-S(O) mNR”R”’、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成3-7元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；
    R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基、3-7元杂环基、C 6-10芳基或5-10元杂芳基；或者，R”、R”’与N原子一起形成3-7元杂环基；
    m代表0、1或2。
  34. 根据权利要求31的通式(I-9)或(I-9-1)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及它们的混合物，其中，
    Figure PCTCN2020113139-appb-100042
    表示单键或双键；
    R 1选自H或D；
    R 2选自H或D；
    R 3选自H、D、-OR a、-NR bR c、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a、-S(O) mNR bR c、C 4-6环烷基或5-6元杂环基，所述基团任选地被1个R 8基团取代；
    R 4选自C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-7环烷基或3-7元杂环基；
    R 5选自H、D、卤素、-OR a、-SR a或-NR bR c；
    R 6选自H、D、卤素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
    R 7选自H、D、卤素、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR bR c、-S(O) mR a、-S(O) mOR a或-S(O) mNR bR c；
    R 8选自H、D、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R a独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；
    R b和R c独立地选自H、-C 0-6亚烷基-OR’、-C 0-6亚烷基-NR”R”’、-C 0-6亚烷基-C(O)R’、-C 0-6亚烷基-S(O) mR’、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-C 0-6亚烷基-C 3-7环烷基或-C 0-6亚烷基-3-7元杂环基；或者，R b、R c与N原子一起形成5-6元杂环基；
    R’独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；
    R”和R”’独立地选自H、C 1-6烷基或C 1-6卤代烷基；或者，R”、R”’与N原子一起形成5-6元杂环基；
    m代表0、1或2。
  35. 化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，其中所述化合物选自：
    Figure PCTCN2020113139-appb-100043
    Figure PCTCN2020113139-appb-100044
    Figure PCTCN2020113139-appb-100045
  36. 药物组合物，其含有权利要求1-35中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，和药学上可接受的赋形剂。
  37. 根据权利要求36的药物组合物，其还含有其它治疗剂。
  38. 试剂盒，其包括
    第一容器，其中含有权利要求1-35中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体；和任选地，第二容器，其中含有其它治疗剂；和任选地，第三容器，其中含有用于稀释或悬浮所述化合物和/或其它治疗剂的药用赋形剂。
  39. 权利要求1-35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体在制备用于治疗和/或预防CDK介导的疾病的药物中的用途。
  40. 一种在受试者中治疗和/或预防CDK介导的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者给药权利要求1-35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体或权利要求36或37的药物组合物。
  41. 权利要求1-35中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体或权利要求36或37的药物组合物，其用于治疗和/或预防CDK介导的疾病。
  42. 权利要求39的用途或权利要求40的方法或权利要求41的化合物或组合物的用途，其中所述CDK介导的疾病包括细胞增殖性疾病，包括但不限于细胞增殖性疾病，例如实体瘤如肉瘤和癌(如纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤因氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺瘤、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、胚胎性癌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和成视网膜细胞瘤)。
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